專利名稱：含有雙核鉑配合物的藥物組合物及其抗腫瘤應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙核鉑配合物的藥物組合物和在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，癌癥在美國已經(jīng)成為最主要的死亡因素，在我國癌癥死亡率在城市中占各種死因的首位。因而我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發(fā)的最重要的戰(zhàn)略性課題之一，研究新型的具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長期的目標和任務(wù)。60年代Rosenberg等發(fā)現(xiàn)順式-二氯二氨合鉑(II)即順鉑具有強烈抑制細菌分裂的作用，靶分子主要是核酸，從此掀起了研究小分子金屬配合物用作抗腫瘤藥物的熱潮。1979年經(jīng)美國食品和醫(yī)藥管理局(FDA)批準，順鉑成為第一個用于臨床治療某些癌癥的金屬配合物藥物?，F(xiàn)今順鉑已成為世界上用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一，其在美國的年銷售額近5億美元，除治療睪丸腫瘤及卵巢癌外，順鉑還用于黑色素瘤、頭頸部癌和非小細胞肺癌(NSCLC)等十幾個癌種。到目前為止除順式1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑(II)即碳鉑，于1986年獲批準廣泛地應(yīng)用于臨床外。近幾年分別有另外3個鉑配合物在少數(shù)幾個國家獲批準上市順式-草酸(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)，即草酸鉑或奧沙利鉑，在法國和其他歐洲國家獲批準用于治療結(jié)(直)腸癌等；順式-乙醇酸二氨合鉑(II)，即奈達鉑或254-S在日本獲批準用于治療頭頸部腫瘤等；環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺合鉑(II)，即樂鉑在德國獲批準用于治療食道癌等。盡管這些藥物在治療癌癥方面起到非常重要作用，但是它們有一些毒副作用，患者會產(chǎn)生抗藥反應(yīng)，抗腫瘤譜不廣等。其原因在于這些藥物分子太小，只能識別2到3個堿基部分，特異性不夠高，容易損傷正常細胞的DNA；而且由于小，有利于它們與靶分子結(jié)合的作用力也不多；它們與DNA單加合(即只發(fā)生脫掉一個Cl-的水解而與DNA結(jié)合)后，會引起DNA結(jié)構(gòu)變化(如從B型變?yōu)閆型)，變化后的結(jié)構(gòu)與藥物的作用效率降低很多。
為了克服這些缺點，近年來雙核以及多核鉑配合物被嘗試用作抗腫瘤藥物，研究結(jié)果表明該類配合物在用作抗腫瘤藥物方面具有良好的發(fā)展前景。Farrell的實驗室在這方面做了大量工作，他們發(fā)現(xiàn)雙核鉑配合物1、2和3對一些已對順鉑產(chǎn)生抗藥性的鼠與人類的腫瘤都表現(xiàn)出特別有效的活性。其中1998年6月進入I期臨床實驗的三核鉑配合物BBR3464特別引人注目，它的抗腫瘤活性比順鉑更為顯著，劑量只需順鉑的1/10，對耐受順鉑的腫瘤也有活性，現(xiàn)已經(jīng)進入臨床II期?，F(xiàn)有的雙核鉑類配合物都是以二胺作為橋基形成的單橋配合物，本發(fā)明涉及的鉑配合物是雙碘橋雙核鉑類配合物，國內(nèi)外尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供一類新的具有藥用價值的鉑配合物；本發(fā)明目的之二是提供目的一所述配合物在制備治療癌癥的藥物方面的用途。
本發(fā)明的鉑配合物，分子式為[PtA2I2]，其分子結(jié)構(gòu)式為
取代基A為式中取代基A由NRR1R2表示，式中R、R1或R2獨立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團；優(yōu)選的R、R1或R2獨立選自氫、取代或未取代支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴；更優(yōu)選的R、R1或R2獨立選自氫、環(huán)狀脂肪族烴；本發(fā)明特別優(yōu)選的鉑配合物化學名稱是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)己胺)合二鉑(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)戊胺)合二鉑(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丁胺)合二鉑(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丙胺)合二鉑(II)，化合物e二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)庚胺)合二鉑(II)，化合物f二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)辛胺)合二鉑(II)，化合物g二(μ-碘)·af-二碘·二(二甲胺)合二鉑(II)，化合物h二(μ-碘)·af-二碘·二(正丙胺)合二鉑(II)，，化合物i二(μ-碘)·af-二碘·二(異丙胺)合二鉑(II)，化合物j二(μ-碘)·af-二碘·二(正丁胺)合二鉑(II)，化合物k二(μ-碘)·af-二碘·二(2-甲基丙胺)合二鉑(II)；本發(fā)明優(yōu)選的鉑配合物，化學名稱是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)己胺)合二鉑(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)戊胺)合二鉑(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丁胺)合二鉑(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丙胺)合二鉑(II)本發(fā)明的鉑配合物可以采用以下方法制備(參照文獻J.Inorg.Biochem.51(1993)677-687；Can.J.Chem.64(1986)1894-1896)①將氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以10～40毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在20～40℃下反應(yīng)20～50分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以20～40毫升/分鐘的注入量加入取代基A到濾液中，在20～50℃下反應(yīng)20～50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌，然后真空條件下烘干，氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶取代基A＝1mmol∶8～12mmol∶2～4mmol；②在步驟①所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液，在25～80℃下，攪拌25～100小時，過濾，過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶劑洗滌，然后真空烘干，步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶0.8～2.0ml∶15～35.0ml；本發(fā)明的鉑配合物的制備方法可以用下列化學反應(yīng)式表示反應(yīng)式I
反應(yīng)式II
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明鉑配合物的藥物組合物，本發(fā)明所述鉑配合物還可包括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物必要時可含有藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是注射劑型，如凍干粉針劑，注射液，大輸液，小水針，注射用乳劑等。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥物制劑時，可按照制劑學常規(guī)技術(shù)制備。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥物制劑時，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20?；蚱?br> 本發(fā)明的藥物組合物，可以是單位劑量形式，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的鉑配合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)0.1-1000mg，占單位制劑總重量的0.1-99.9％，其余為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明的鉑配合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)可以是它們的堿金屬、堿土金屬或銨類物質(zhì)的鹽，如果必要，也可以是酸式鹽，如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等藥學上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明所用原料的純度只要達到化學純以上即可，來源均可從市場購得。下述實例1～6中取樣量均采用毫摩爾數(shù)量級。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所合成的目標配合物體外具有明顯的抑癌作用，活性與順鉑相當或明顯好于順鉑，而且與順鉑有較小的交叉抗藥性，其與腫瘤細胞DNA的鍵合量明顯高于順鉑。可以應(yīng)用其治療癌癥。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。
試驗實例1發(fā)明所述配合物與順鉑體外抗腫瘤活性的比較細胞株人急性早幼粒白血病細胞(HL-60)、人胃癌細胞(BGC-823)、人結(jié)腸癌細胞(HCT-8)、人乳腺癌細胞(MCF-7)和人膀胱癌細胞(EJ)；所試藥品編號為(a)、(b)、(c)、(d)和順鉑。
測試方法①改良的MTT法取處于對數(shù)生長期的人急性早幼粒白血病細胞HL-60，將細胞濃度調(diào)整為2×104個/ml，加入96孔培養(yǎng)板，90μl/孔，在培養(yǎng)箱中放置待貼壁后再加藥。陰性對照為等體積的生理鹽水，陽性對照為順鉑。每個孔分別加入10μl不同濃度的樣品。陰性對照為等體積的生理鹽水，陽性對照為順鉑，加樣組和對照組均設(shè)4個復孔，細胞在溫度37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中，分別孵育48小時之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μl/孔。繼續(xù)培養(yǎng)4小時后，加入三聯(lián)液[10％SDS-5％異丁醇-0.012mol/L HCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置過夜后，分別用酶標儀(Bio-Rad3550，美國)在570nm波長下測定各孔的OD值。
②SRB方法取處于對數(shù)生長期的人胃癌細胞BGC-823，人膀胱癌細胞EJ，人乳腺癌細胞MCF-7和人結(jié)腸癌細胞HCT-8，將細胞濃度調(diào)整為2×104個/ml(BGC-823)，3×104個/ml(EJ)，6×104個/ml(MCF-7)和5×104個/ml(HCT-8)加入96孔培養(yǎng)板，180μl/孔，培養(yǎng)過夜后再加藥。陰性對照為等體積的生理鹽水，陽性對照為順鉑。每個孔分別加入20μl不同濃度的樣品。加樣組和對照組均設(shè)4個復孔，細胞在溫度37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中，分別孵育48小時之后，棄去培養(yǎng)液，加入100μl/孔10％的三氯乙酸，4℃固定1小時，棄去三氯乙酸，流動水洗五遍后，加入100μl/孔0.4％的SRB溶液，室溫放置10分鐘，棄去SRB，用1％的乙酸溶液洗至浮色褪掉，晾干，加入100μl/孔10mM的Tris溶液，分別用酶標儀(Bio-Rad 3550，美國)在540nm波長下測定各孔的OD值。
數(shù)據(jù)處理細胞存活率(％)＝加藥孔的實際OD值/陰性對照孔的OD值；細胞抑制率(％)＝100％-細胞存活率(％)；在測試濃度范圍內(nèi)通過軟件計算其IC50。
實驗結(jié)果詳見表1。
結(jié)論四個配合物對HL-60，BGC-823，HCT-8，MCF-7和EJ五種人的腫瘤細胞株的增殖抑制作用都明顯好于順鉑。
表1鉑配合物的體外抗腫瘤活性(n＝3)IC50(μM)(x±s)名稱HCT-8 BGC-823 EJ HL-60MCF-7cisplatin 7.07±0.69 6.12±0.56 4.15±0.35 2.45±0.35 14.56±0.36a 1.02±0.21 4.00±0.35 0.98±0.02 0.02±0.009 1.70±0.21b 1.98±0.58 4.50±0.89 1.35±0.36 0.10±0.004 2.13±0.35c 2.58±0.35 5.23±0.69 2.01±0.20 0.56±0.05 3.21±0.32d 5.36±0.39 6.00±0.65 3.58±0.36 1.51±0.35 4.89±0.68試驗實例2發(fā)明所述配合物體外對耐受順鉑和對順鉑敏感的腫瘤細胞的增殖影響細胞株對順鉑敏感的鼠L1210白血病細胞(L1210/0)；耐受順鉑的鼠L1210白血病細胞(L1210/DDP)；所試藥品編號為(a)、(b)、(c)、(d)和順鉑。
重復試驗實例1，只是改用L1210/0和L1210/DDP。
數(shù)據(jù)處理重復試驗實例1。
實驗結(jié)果詳見表2結(jié)論四個配合物與順鉑表現(xiàn)出較低的抗藥性。
表2鉑配合物對L1210/0和L1210/DDP白血病細胞的活性IC50(μM)(x±s)名稱L1210/0 L1210/DDP順鉑0.10±0.008 16.58±1.36a 0.009±0.005 0.058±0.003b 0.04±0.001 0.96±0.08c 0.08±0.004 1.56±0.20d 0.12±0.055.78±0.56試驗實例3發(fā)明所述鉑類配合物與腫瘤細胞的DNA鍵合量研究細胞株人急性早幼粒白血病細胞(HL-60)；所試藥品編號為(a)、(b)、(c)、(d)和順鉑。
測試方法取指數(shù)生長期的HL-60細胞，稀釋成5.0×105個/ml細胞懸液，接種在培養(yǎng)瓶中，每瓶10ml，加入鉑類配合物和順鉑，使其終濃度為10、25、50和100μM，在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)4個小時，收集細胞，用基因組片DNA提取試劑盒提取收集細胞的DNA，其中一部分DNA用等離子體質(zhì)譜進行鉑的定量，另一部分用紫外分光光度計進行DNA的定量，最后計算出每克DNA鍵合多少納摩爾鉑。
實驗結(jié)果見表3。
結(jié)論四個配合物與人急性早幼粒白血病細胞(HL-60)的DNA鍵合量(以1/2 Pt/DNA計算)都明顯高于順鉑；表3鉑配合物與人急性早幼粒白血病細胞(HL-60)DNA的鍵合量名稱Pt/DNA(nmol/g)10μM 25μM50μM100μM順鉑45.30±3.2589.69±5.89 153.96±10.25644.78±23.56a 590.65±25.69 1679.89±85.69 2568.78±78.58 3684.57±102.35b 501.32±32.14 1587.46±65.32 2456.85±102.21 3002.47±114.35c 402.35±20.12 1200.35±54.35 2134.58±74.56 2465.89±54.87d 189.68±10.54 878.65±68.791421.35±86.32 1846.54±98.10
本發(fā)明的配合物具有一定的脂溶性和水溶性，易為人體吸收，在體外實驗中對癌細胞有強烈的抑制作用，比類似產(chǎn)品療效更強，毒性更小，而且與順鉑有較小的交叉抗藥性，顯示出良好的應(yīng)用價值，特別適合制備成抗腫瘤的藥物。
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明
具體實施例方式實施例1發(fā)明所述配合物(a) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入環(huán)己胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)己胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反應(yīng)40分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，攪拌25小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶30ml實施例2發(fā)明所述配合物(b) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以30毫升/分鐘的注入量加入環(huán)戊胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)戊胺＝1mmol∶8.5mmol∶2.5mmol，在25℃下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在40℃下，攪拌30小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶25ml實施例3發(fā)明所述配合物(c) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丁胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)丁胺＝1mmol∶11mmol∶2.2mmol，在25℃下反應(yīng)25分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在35℃下，攪拌30小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.2ml∶28ml實施例4發(fā)明所述配合物(d) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丙胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)丙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，攪拌32小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶0.9ml∶30ml實施例5發(fā)明所述配合物(e) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以27毫升/分鐘的注入量加入環(huán)庚胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)庚胺＝1mmol∶10mmol∶3.0mmol，在25℃下反應(yīng)25分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在48℃下，攪拌50小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶28ml實施例6發(fā)明所述配合物(f) 及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25℃下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入環(huán)辛胺到濾液中，三者的反應(yīng)摩爾比為氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶環(huán)辛胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，攪拌40小時，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1∶1的乙醇-水混合溶劑洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶30ml。
表4配合物的元素分析數(shù)據(jù)配合物 顏色實驗值(理論值)(％)C N H Pt13.21 2.50 2.29 35.48a 棕紅(13.15)(2.56)(2.39)(35.60)11.36 2.64 2.21 36.78b 棕紅(11.24)(2.62)(2.08)(36.53)9.35 2.78 1.87 37.65c 棕紅(9.24) (2.69)(1.74)(37.52)7.03 2.87 1.42 38.68d 棕紅(7.12) (2.77)(1.39)(38.56)14.89 2.51 2.71 34.73e 棕紅(14.96)(2.49)(2.69)(34.71)16.58 2.52 2.95 33.90f 棕紅(16.68)(2.43)(2.97)(33.86)
表5配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)(cm-1，KBr壓片)配合物υNHδNHυPt-I(t) υPt-I(b) υPt-N3236 140a1570175 48032001603245 142b152018047532011653235 145c155118247632001603245 143d1530184 48531581653239 142e1585172 47531981623261 144f1571170 4803200163*tterminal mode；bbridge mode表6配合物的核磁共振氫譜(以CDCl3為溶劑)配合物化學位移(δ，ppm)NH CH(mehine) CH(alkyl)a3.30(br，4H)3.10(br，2H)1.10-2.40(m，20H)b3.45(br，4H)3.25(br，2H)1.50-2.30(m，16H)c3.87(br，4H)3.45(br，2H)1.55-2.40(m，12H)d3.58(br，4H)2.68(br，2H)0.62-0.86(m，8H)e3.31(br，4H)3.12(br，2H)1.12-2.40(m，24H)f3.29(br，4H)3.18(br，2H)1.20-2.40(m，28H)
實施例7膠囊劑的制備處方化合物a240g微晶纖維素素 40g滑石粉 1.4％3％聚維酮乙醇溶液 適量共制成1000粒將化合物a粉碎，過80目篩，取處方量化合物a與處方量微晶纖維素混合均勻，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團，手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，充于1號膠囊中，即得每粒含240mg化合物a膠囊。
實施例8片劑處方化合物b480g微晶纖維素 40g滑石粉 1.4％3％聚維酮乙醇溶液 適量共制成1000片將化合物b粉碎，過80目篩，取處方量化合物b與處方量微晶纖維素混合均勻，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團，手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，壓片。
實施例9顆粒劑處方化合物c120g
微晶纖維素 40g滑石粉 1.4％3％聚維酮乙醇溶液 適量共制成250袋將化合物c粉碎，過80目篩，取處方量化合物c與處方量微晶纖維素混合均勻，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團，手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，裝袋。
實施例10注射用凍干粉針的制備化合物a20g甘露醇 100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的化合物a，攪拌至溶解；再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷凍干燥(預凍，使溫度下降至-40℃，兩小時后以每分鐘0.15℃的升溫速率將溫度升至-5℃，在此溫度下升華干燥10小時，再以每分鐘0.4℃的升溫速率將溫度升至40℃，在此溫度下干燥7～10小時)；⑤壓蓋，貼標簽，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例11注射液的制備化合物b20g甘露醇 100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的化合物b，攪拌至溶解；再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林瓶中，壓蓋，貼標簽，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例12注射液的制備化合物c8g甘露醇 100g
工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的化合物c，攪拌至溶解；再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林瓶中，壓蓋，貼標簽，包裝，檢驗合格后即得成品。
權(quán)利要求
1.一類鉑配合物，其特征在于，分子式為[Pt(A)I2]2，結(jié)構(gòu)式為 式中取代基A代表NRR1R2基團，其中R、R1或R2獨立選自氫，取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴，芳基，非芳族或芳族的雜環(huán)基團。
2.權(quán)利要求1的鉑配合物，其特征在于，其中R、R1或R2獨立選自氫，取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴。
3.權(quán)利要求1的鉑配合物，其特征在于，其中R、R1或R2獨立選自氫，或者環(huán)狀脂肪族烴。
4.權(quán)利要求1的鉑配合物，具體的化合物是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)己胺)合二鉑(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)戊胺)合二鉑(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丁胺)合二鉑(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丙胺)合二鉑(II)，化合物e二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)庚胺)合二鉑(II)，化合物f二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)辛胺)合二鉑(II)，化合物g二(μ-碘)·af-二碘·二(二甲胺)合二鉑(II)，化合物h二(μ-碘)·af-二碘·二(正丙胺)合二鉑(II)，化合物i二(μ-碘)·af-二碘·二(異丙胺)合二鉑(II)，化合物j二(μ-碘)·af-二碘·二(正丁胺)合二鉑(II)，化合物k二(μ-碘)·af-二碘·二(2-甲基丙胺)合二鉑(II)。
5.權(quán)利要求1的鉑配合物，具體的化合物是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)己胺)合二鉑(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)戊胺)合二鉑(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丁胺)合二鉑(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(環(huán)丙胺)合二鉑(II)。
6.以權(quán)利要求1-5任何一項鉑配合物為活性成分的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，是適合藥用的任何劑型。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，是注射劑。
9.權(quán)利要求1-8所述的任何一項鉑配合物或藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1的鉑配合物的制備方法，其特征在于經(jīng)過以下反應(yīng)步驟式中取代基A代表NRR1R2基團，其中R、R1或R2獨立選自氫，取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴，芳基，非芳族或芳族的雜環(huán)基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙核鉑配合物，含有雙核鉑配合物的藥物組合物及其抗腫瘤應(yīng)用，本發(fā)明的雙核鉑配合物結(jié)構(gòu)通式如上，式中取代基A為氨、胺或取代胺、雜環(huán)胺或芳香族的雜環(huán)胺，或者由NRR
文檔編號A61K31/282GK1634018SQ200410091159
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者張金超, 楊夢蘇 申請人:張金超, 楊夢蘇