專利名稱：帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的凍干制劑新劑型，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride)化學(xué)名為2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氫-1H-苯并異喹啉-1-酮鹽酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)為 鹽酸帕洛諾司瓊是瑞士Helsinn Healthcare公司研制開(kāi)發(fā)的5-羥色胺3受體拮抗劑，2003年9月在美國(guó)上市其注射劑(水針劑)，商品名是AloxiTM，臨床上主要用于治療癌癥化療、放療時(shí)的嘔吐反應(yīng)。鹽酸帕洛諾司瓊是一種強(qiáng)效、高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑，其特點(diǎn)是對(duì)5-羥色胺3受體親和力高、阻斷作用強(qiáng)，毒副作用小，在體內(nèi)生物衰期較長(zhǎng)(大約40h)，對(duì)延遲期嘔吐比現(xiàn)有其它5-羥色胺3受體拮抗劑有效，是一種安全、有效、作用持久的止吐劑。
到目前為止，國(guó)外上市的鹽酸帕洛諾司瓊注射劑僅有注射液一種劑型，但注射液存在穩(wěn)定性較差的問(wèn)題，不利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。而凍干制劑比水針更穩(wěn)定、更易長(zhǎng)期保存。
國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有帕洛諾司瓊粉針劑的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
由于帕洛諾司瓊或其可藥用鹽在注射液中穩(wěn)定性較差，給生產(chǎn)、貯存和使用帶來(lái)不便。本發(fā)明將帕洛諾司瓊或其可藥用鹽制成注射使用的凍干制劑，能避免帕洛諾司瓊或其可藥用鹽注射液在生產(chǎn)、貯存過(guò)程中穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，改善了制劑穩(wěn)定性，使藥品貯存期延長(zhǎng)，產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。
本發(fā)明的目的是1.為帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽提供一種化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)都穩(wěn)定的凍干制劑劑型，即提供一種鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑，在該凍干制劑中帕洛諾司瓊的劑量是0.25mg/支。
2.本發(fā)明的帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽凍干制劑含有鹽酸帕洛諾司瓊和凍干賦形劑，所含凍干賦形劑可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。賦形劑優(yōu)選乳糖。
3.本發(fā)明的帕洛諾司瓊凍干制劑，尤其是帕洛諾司瓊的鹽酸鹽，含有鹽酸帕洛諾司瓊和凍干賦形劑，所含凍干賦形劑可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，優(yōu)選乳糖。凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。
4.本發(fā)明還提供了鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的制備方法在該制備方法中將鹽酸帕洛諾司瓊及適量?jī)龈少x形劑配制成溶液，并用0.1M HCL調(diào)節(jié)pH至3.70～3.99，除熱原、除菌，冷凍干燥制得成品。
本發(fā)明具體內(nèi)容為鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑，由鹽酸帕洛諾司瓊及適量?jī)龈少x形劑配制成溶液，冷凍干燥而成，每支西林瓶含帕洛諾司瓊0.25mg。制備方法為凍干賦形劑加注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌除熱原，過(guò)濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入鹽酸帕洛諾司瓊，溶解，用0.1M HCL調(diào)節(jié)pH至3.70～3.99，加水至配制量，0.22u混合纖維素酯微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝于西林瓶中，冷凍干燥成粉針劑，真空下加瓶塞，鋁蓋封口，貼簽即得。
處方篩選1.溶液pH值調(diào)節(jié)配制含帕洛諾司瓊0.25mg/ml溶液，定容前用0.1M HCL調(diào)節(jié)pH值為3.92，加水至刻度定容，取上述溶液1ml置于5ml西林瓶中，冷凍干燥，所得凍干制劑配制成含帕洛諾司瓊0.05mg/ml水溶液，測(cè)得pH值為3.95。
2.溶液滲透壓調(diào)節(jié)根據(jù)鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的用藥特點(diǎn)，即臨用前取一支鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑用5ml滅菌注射用水溶解完全以后靜脈注射使用，制備鹽酸帕洛諾司瓊冷凍干燥之前，需要調(diào)節(jié)溶液滲透壓與血漿滲透壓相等。由于賦形劑本身也是一種滲透壓調(diào)節(jié)劑，所以我們可以在賦形劑用量篩選時(shí)同時(shí)進(jìn)行滲透壓調(diào)節(jié)。
3.賦形劑的篩選賦形劑選擇的目的在于使鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤豪鋬龈稍飼r(shí)易于成形。配制成含賦形劑的鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤?，以一定體積分裝于5ml西林瓶中，使每瓶中帕洛諾司瓊劑量為0.25mg，冷凍干燥，觀察凍干成形情況。結(jié)果見(jiàn)表1
表1 賦形劑選擇

上述結(jié)果顯示，各組樣品均具有較好的凍干成形性，并且凍干制劑復(fù)溶后所得濃度為0.05mg/ml帕洛諾司瓊?cè)芤旱臐B透壓符合臨床用藥的滲透壓規(guī)定。
4.針用活性炭除熱原通過(guò)試驗(yàn)證明，針用活性炭對(duì)帕洛諾司瓊有強(qiáng)烈吸附，導(dǎo)致加炭后的溶液中帕洛諾司瓊的含量下降顯著，由于本品中所含主藥規(guī)格很小，每瓶?jī)H含帕洛諾司瓊0.25mg。因此，可以通過(guò)控制環(huán)境及試驗(yàn)器具、并將凍干制劑輔料用活性炭除熱原，以確保成品無(wú)熱原。
以下通過(guò)實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)施例1將處方量葡萄糖加適量注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌，過(guò)濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入精確稱取的鹽酸帕洛諾司瓊0.25g(以堿基計(jì)算)，溶解，用0.1MHCL調(diào)節(jié)pH至3.70～3.99，加水至配制量1000ml，即帕洛諾司瓊濃度為0.25mg/ml，用0.22u混合纖維素酯微孔濾膜過(guò)濾除菌，按每瓶1ml分裝于西林瓶中，冷凍干燥成粉針劑，真空下加瓶塞，鋁蓋封口，貼簽即得。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是鹽酸帕洛諾司瓊采用凍干制劑型比水針劑型穩(wěn)定性更好。將本發(fā)明的鹽酸帕洛諾司瓊粉針劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察。結(jié)果顯示，粉針劑外觀、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，本品穩(wěn)定性較好。
權(quán)利要求
1.一種帕洛諾司瓊凍干制劑，其特征在于含有帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽和凍干賦形劑。
2.權(quán)利要求1中所述的帕洛諾司瓊水溶性可藥用鹽為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的帕洛諾司瓊的劑量范圍是0.01～0.50mg，最佳劑量是0.25mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于凍干賦形劑選自蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，優(yōu)選乳糖。凍干制劑中賦形劑與帕洛諾司瓊的重量比例的范圍是200∶1～60∶1。
5.一種鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑的制備方法，其特征在于，它是將鹽酸帕洛諾司瓊與凍干賦形劑混合形成的水溶液去除熱原和細(xì)菌，冷凍干燥制成凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的凍干制劑，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊凍干制劑及其制備方法。該凍干制劑能避免帕洛諾司瓊或其可藥用鹽注射液在生產(chǎn)、貯存過(guò)程中穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，改善了制劑穩(wěn)定性，使藥品貯存期延長(zhǎng)，產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1768750SQ20041009274
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月7日
發(fā)明者楊翼翔, 牟才華 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司