專利名稱：青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及抗瘧疾藥物青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片及其制備方法，尤其是青蒿琥酯口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿素是從中藥菊科植物黃花蒿中提取和分離出來的一個具有具有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯化合物。青蒿素衍生物是由青蒿素半合成的，例如蒿甲醚、二氫青蒿素、青蒿琥脂。臨床上主要用于惡性瘧、間日瘧的治療和兇險性瘧疾搶救。主要通過改變瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)來影響瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)。其作用機制可能主要是干擾表膜-線粒體的功能作用于食物泡膜阻斷營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，從而迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，最終導(dǎo)致瘧原蟲損失大量胞質(zhì)而死亡。
近年來，研究表明，青蒿素以及其衍生物還有免疫調(diào)節(jié)作用，用來紅斑狼瘡等免疫疾病，抗腫瘤作用，抗血吸蟲作用等。
隨著WHO對抗瘧工作的日漸重視及青蒿素以及青蒿素衍生物臨床療效的確切，青蒿素以及青蒿素衍生物得到越來越多的國際認(rèn)同以及WHO的推薦，市場需求有上升的趨勢，現(xiàn)在大概以每年20-30％的幅度增長。
目前僅有上青蒿素以及青蒿素衍生物只有注射劑和片劑上市，為了提高病人的順應(yīng)性，特別為了方便老人和嬰孩給藥；在急性瘧疾發(fā)作時，便于患者自救，有必要提供一種順應(yīng)好的快捷方便的新劑型。本發(fā)明提供了一種青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片，在口腔內(nèi)迅速崩解，口感良好，服用方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種服藥方便、口感良好和穩(wěn)定性好青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片以及其制備方法。用來治療瘧疾、吸血蟲等疾病。
本發(fā)明的口腔崩解片，主要由有效劑量的藥理活性物質(zhì)和不影響活性物質(zhì)的惰性輔料組成，藥理活性物質(zhì)包括青蒿素以及青蒿素衍生物以及它們的混合物，輔料至少包括填充劑和崩解劑，另外還包括粘合劑、潤滑劑、矯味劑、酸味劑等。青蒿素衍生物選自青蒿琥酯、青蒿素、蒿甲醚、二氫青蒿素或者它們的混合物，優(yōu)選青蒿琥酯。
崩解劑選自微晶纖維素、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，或它們的混合物，優(yōu)選微晶纖維素和低取代羥丙甲基纖維素的混合物。微晶纖維素與低取代羥丙甲基纖維素比例為1∶1-5∶1，優(yōu)選比例為1∶1-3∶1。崩解劑的用量為片重5-50％；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等藥學(xué)中可以接受的潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸；填充劑為片重的10-60％，選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或者其它糖類和多元醇類、或者它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。甜味劑選自糖精，甜菊甙、阿司巴坦等藥劑學(xué)中可以接受的甜味劑或它們的混合物；酸味劑選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸等藥劑學(xué)中可以接受的酸味劑或者它們的混合物。
本發(fā)明的口腔崩解片在口腔內(nèi)崩解的時限小于60秒，進一步優(yōu)選的時限小于30秒。
本發(fā)明具體通過以下措施和方法來實現(xiàn)。
本發(fā)明的口腔崩解片各主要成分的重量百分比主藥 5-70％糖類或者多元醇 10-80％崩解劑(微晶纖維素與低取代羥丙甲基纖維素) 5-50％甜味劑 適量酸味劑 適量潤滑劑 適量香精 適量制備方法方法1直接壓片將糖類或者多元醇類噴霧干燥，過篩分級，得流動性好，可以直接壓片的輔料。將主藥、直接壓片糖類或多元醇、崩解劑、甜味劑、酸味劑、香精、潤滑劑，等混合均勻、壓片。
方法2濕法制粒壓片將藥物和輔料粉碎、過100目篩、混合均勻，用適當(dāng)?shù)臐駶檮┖驼澈蟿┲屏＃娓?，整粒，外加適量的崩解劑、潤滑劑、助流劑等，最后壓片。
崩解時間的考察自愿者將片劑置于舌尖，用秒表直到完全崩解的時間。
硬度采用片劑四用測定儀考察片劑的硬度。
以下實施例不限于此。
具體實施例方式
實施例1處方(按1000片計)單位g 50mg/片

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、糖精、檸檬酸、低取代羥丙基甲基纖維素過100目，用75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羥丙基甲基纖維以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，壓片。
實施例2處方(按1000片計)單位g，100mg/片

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、糖精、檸檬酸、低取代羥丙基甲基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羥丙基甲基纖維以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，壓片。
實施例3處方(按1000片計)單位g，25mg/片

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、糖精、檸檬酸、低取代羥丙基甲基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羥丙基甲基纖維以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，壓片。
實施例4處方(按1000片計)單位g，20mg/片

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、糖精、檸檬酸、低取代羥丙基甲基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羥丙基甲基纖維以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，壓片。
權(quán)利要求
1.一種口腔崩解片，由有效劑量的藥理活性物質(zhì)和不影響活性物質(zhì)的惰性輔料組成，藥理活性物質(zhì)包括青蒿素以及青蒿素衍生物以及它們的混合物，輔料至少包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、酸味劑、粘合劑中的填充劑和崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿素衍生物為青蒿琥酯、青蒿素、蒿甲醚、二氫青蒿素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的青蒿素衍生物為青蒿琥酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述主藥為片重5-70％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的崩解劑選自微晶纖維素、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，或它們的混合物，優(yōu)選微晶纖維素和低取代羥丙甲基纖維素的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述，微晶纖維素與低取代羥丙甲基纖維素比例為1∶1-5∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的微晶纖維素與低取代羥丙甲基纖維素比例優(yōu)選為1∶1-3∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述崩解劑的用量為片重5-50％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述崩解劑用量的最優(yōu)范圍10-30％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述，潤滑劑優(yōu)選硬脂酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的填充劑選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或者其它糖類和多元醇類、或者它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。
13根據(jù)權(quán)利要求12所述，甘露醇為片重的10-80％，優(yōu)選范圍為15-60％。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甜味劑，選自糖精、甜菊甙、阿司巴坦等藥劑學(xué)中可以接受的甜味劑或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸味劑選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸等藥劑學(xué)中可以接受的酸味劑或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片在口腔內(nèi)崩解的時限小于60秒。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的口腔崩解片在口腔內(nèi)崩解的時限小于30秒。
18.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片的方法，其特征是將青蒿素或青蒿素衍生物，優(yōu)選青蒿琥酯，與填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、酸味劑混合均勻，采用濕法制粒壓片或者直接壓片而得。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗瘧疾藥物青蒿素和青蒿素衍生物口腔崩解片及其制備方法，尤其是青蒿琥酯口腔崩解片及其制備方法，為患者提供一種服藥方便、口感良好和穩(wěn)定性好青蒿素類藥物的口腔崩解片。
文檔編號A61P33/06GK1768755SQ20041009274
公開日2006年5月10日 申請日期2004年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月7日
發(fā)明者王顯著, 張彥 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 桂林南藥股份有限公司