專利名稱：一種含丹參的中藥粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的中藥，特別涉及一種含丹參的中藥粉針劑。
背景技術(shù)：
隨著生活水平的提高、世界人口老齡化及發(fā)病群體的年輕化，心腦血管病人逐年增加，已經(jīng)成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時(shí)缺血、缺氧所引起的，以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是指由于冠狀動(dòng)脈硬化或痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90％。
目前治療心絞痛的方法以擴(kuò)張血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血為主。應(yīng)用的傳統(tǒng)西藥為硝酸酯、亞硝酸酯類、β-受體阻制劑、鈣拮抗劑等，但是均存在較大的毒副作用，不宜長(zhǎng)期服用，多為癥狀性的治療而對(duì)病程進(jìn)展無(wú)較大作用。例如服用硝酸甘油后有時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭脹、頭內(nèi)跳痛、心跳加快，甚至昏厥[參見(jiàn)新編藥物學(xué)[第14版)264頁(yè)]，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)有致嚴(yán)重低血壓[參見(jiàn)中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志1997；7(4)42；陜西醫(yī)學(xué)雜志1996；25(5)315]、易產(chǎn)生耐受性[參見(jiàn)南方護(hù)理雜志1996；3(5)7～9]等問(wèn)題，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。
雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現(xiàn)代人極少應(yīng)用。目前市場(chǎng)上復(fù)方丹參制劑有片劑、膠囊、滴丸等制劑出售，但普通片劑、膠囊生產(chǎn)工藝較落后，在療效方面較差；滴丸制劑起效快，也能適合心血管病人的急救之需。但現(xiàn)有市場(chǎng)上適合急救之用的復(fù)方丹參制劑較少，不能滿足臨床急救的需要。注射劑型在工藝質(zhì)量療效毒性等方面要求高，其研制具有較高的難度，但復(fù)方丹參注射劑型在臨床急救方面具有廣闊的前景，研制質(zhì)量高療效好的復(fù)方丹參注射劑型就成為醫(yī)藥工作者追求的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定而有效的含丹參的注射劑，特別是粉針劑。
本發(fā)明通過(guò)以下方案予以實(shí)施本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)步驟實(shí)現(xiàn)的以丹參、三七和冰片，或者丹參、三七和降香油為原料藥，按照以下步驟進(jìn)行制備(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成提取物；(2)加水使提取物液溶解，加入冰片或經(jīng)包合的降香油，加入骨架材料，溶解；(3)超濾；(4)超濾液冷凍干燥或噴霧干燥，制成粉針劑。
上述原料藥的重量百分比為丹參20％～97％、三七2％～79％、冰片或降香油0.2％～3％；優(yōu)選為丹參63.0％～94％、三七4.0％～35.0％、冰片或降香油0.5％～2.0％；更優(yōu)選為丹參75.2％～90％、三七9％～23.5％、冰片或降香油0.5％～1.3％；最佳為丹參82.87％、三七16.21％、冰片或降香油0.92％。上述原料藥的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明技術(shù)步驟(1)中，可用一般的提取方法進(jìn)行提取，例如用水、醇、醇水對(duì)丹參和三七進(jìn)行混合或者分別單獨(dú)提取，其中的醇一般為低級(jí)醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等，提取液濃縮成浸膏得到提取物。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，經(jīng)包合的降香油是指，加入0.2％～0.8％β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌溶解，濾過(guò)，制成降香油包合物溶液。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，骨架材料選自但不限于甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠、山梨醇、甘氨酸鈉、磷酸二氫鈉、氨基乙酸中的一種或多種；優(yōu)選甘露醇、氯化鈉、葡萄糖或乳糖；最佳為甘露醇或乳糖。提取物與骨架材料的重量比為1∶0.1～1∶1.2，優(yōu)選柴胡提取物與骨架材料的重量比為1∶0.2～1∶1.0。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，除了骨架材料外，還可以有抗氧劑或pH調(diào)節(jié)劑，或兩者均有?？寡鮿┻x自但不限于亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種；提取物與抗氧劑的重量比為1∶0.0001～1∶0.005。pH調(diào)節(jié)劑選自但不限于鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽等重的一種或幾種；提取物與pH調(diào)節(jié)劑的重量比為1∶0.02～1∶0.07。
本發(fā)明技術(shù)步驟(3)中，在超濾之前進(jìn)行粗濾或者不進(jìn)行粗濾。初步澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進(jìn)行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進(jìn)行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTCl+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質(zhì)。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應(yīng)用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的超濾；優(yōu)選不進(jìn)行濃縮即進(jìn)行下一步的超濾。
本發(fā)明技術(shù)步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側(cè)基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯(cuò)流過(guò)濾，也可采用死端過(guò)濾，但優(yōu)選錯(cuò)流過(guò)濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5小時(shí)～2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當(dāng)料液原液被濃縮1/12～1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min～10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學(xué)清洗周期為0.5個(gè)月～2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過(guò)程中，既可單獨(dú)使用周期性壓力波動(dòng)或者周期性流量波動(dòng)或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動(dòng)和周期性流量波動(dòng)聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
本發(fā)明技術(shù)步驟(4)中的冷凍干燥步驟為先將濾液預(yù)凍至-50℃～-30℃，保溫1～5小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下，15～30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10～-3℃，再在2～10小時(shí)內(nèi)將溫度升至15～50℃，繼續(xù)保持3～10小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。優(yōu)選為先將濾液預(yù)凍至-40℃～-35℃，保溫1～3小時(shí)，抽真空至壓力10Pa～15Pa并保持該真空狀態(tài)，在20～25小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-7～-4℃，再在3～6小時(shí)將溫度升15～40℃，繼續(xù)保持3～6小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
本發(fā)明技術(shù)步驟(4)中的噴霧干燥步驟為將濾液泵入噴嘴，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)噴氣壓力，在噴氣壓力為190～500kPa，抽力550～600kPa，進(jìn)口溫度160℃～290℃，出口溫度在60℃～95℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥；樣品被噴入干燥室，微小顆粒的干燥品被送到旋風(fēng)臺(tái)，使?jié)駳夂透煞鄯蛛x，干粉收于收集器中，在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。優(yōu)選參數(shù)為噴氣壓力為250～400kPa，抽力560～590kPa，進(jìn)口溫度200℃～250℃，出口溫度在65℃～80℃。
上述包合物溶液或冰片、骨架材料也可不經(jīng)超濾而直接溶于提取物超濾液中冷凍干燥或噴霧干燥。
也可將上述提取物、骨架材料和經(jīng)包合的降香油在超濾后制成水針劑，即所述步驟(4)中不經(jīng)干燥步驟，直接將濾液制成水針。
為考察本發(fā)明藥物的穩(wěn)定性，我們用加速實(shí)驗(yàn)法對(duì)本發(fā)明粉針劑和現(xiàn)有技術(shù)的丹參注射液的藥液澄明度或水溶性、pH值等方面進(jìn)行了對(duì)比考察。
實(shí)驗(yàn)例一(一)藥物(1)以丹參、三七和冰片為原料制成的本發(fā)明粉針劑(簡(jiǎn)稱粉針1)；(2)以丹參、三七和降香油為原料制成的本發(fā)明粉針劑(簡(jiǎn)稱粉針2)；(3)現(xiàn)有技術(shù)的丹參注射液依照衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)Z20-34(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-3766-98)制成(簡(jiǎn)稱現(xiàn)有注射液)。
(二)實(shí)驗(yàn)方法1.將上述藥物同置于37℃恒溫恒濕箱中，每隔一個(gè)月抽樣檢查一次，共放3個(gè)月。檢查項(xiàng)目如下(2)澄明度檢查燈檢看水針和現(xiàn)有注射液是否有沉淀物；分別取粉針1和粉針2各0.5g，加2ml蒸餾水溶解后，燈檢觀察是否有沉淀物產(chǎn)生。(2)藥液pH值檢查用25型酸度計(jì)測(cè)定藥液pH值?，F(xiàn)有注射液直接測(cè)定；粉針1和粉針2則分別取0.5g，分別加2m1蒸餾水溶解后，再進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表1。
2.將粉針1和粉針2置于冰箱(約10℃)中連續(xù)考察6個(gè)月，考察澄明度與pH值的變化情況。結(jié)果見(jiàn)表2。
(三)結(jié)果表1

表2


由上述測(cè)定結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明藥物的穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)藥物的穩(wěn)定性。中藥注射液一般在受熱的情況下，易破壞，在冷的環(huán)境下，因溶解度減少而產(chǎn)生沉淀。但本發(fā)明粉針劑不因在冷的環(huán)境下而影響其溶解性或澄明度。
實(shí)驗(yàn)例二 本發(fā)明藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)性冠心病心絞痛的影響1 材料與方法1.1 實(shí)驗(yàn)材料 粉針1、粉針2、現(xiàn)有注射液同實(shí)驗(yàn)例一的藥物，粉針1和粉針2在注射前用蒸餾水溶解。Wistar種大鼠，雌雄各半，體重(Wt)280±20g，昆明種小鼠，雌雄各半，Wt20±2g。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法1.2.1 急性心肌缺血測(cè)定取ECG標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)正常的大鼠36只，隨機(jī)分為4組，采用尾靜脈注射給藥；粉針1組、粉針2組給藥量為5.0g生藥/kg，現(xiàn)有注射液組給藥量為1ml/kg，正常對(duì)照組給予生理鹽水1ml/kg；隨后立即經(jīng)大鼠腹部皮下注射垂體后葉素20u/kg，即刻描記1、3、5、10、20和30min的ECG，比較給藥前后ECG的J點(diǎn)上升或ST段抬高幅度、持續(xù)時(shí)間和ST段抬高毫伏數(shù)(∑ST)的差別。
1.2.1 常壓耐缺氧測(cè)定 取小鼠36只，隨機(jī)分為4組，用腹腔注射給藥，粉針1組、粉針2組給藥量為5.0g生藥/kg，現(xiàn)有注射液組給藥量為1ml/kg，正常對(duì)照組給予生理鹽水1ml/kg。各組給藥30min后再經(jīng)皮下注射鹽酸異丙腎上腺素注射液20mg/kg，15min后將各組取1只小鼠同時(shí)放人內(nèi)置氫氧化鈉和氯化鈣各50g的800ml密封玻璃容器內(nèi)，以吸收C02和水蒸汽。密封容器蓋，啟動(dòng)秒表，記錄各鼠存活時(shí)間，并計(jì)算其存活時(shí)間延長(zhǎng)百分率。
1.2.3 血清肌酸磷酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)測(cè)定 取大鼠36只，隨機(jī)分為4組，各組每鼠每日10AM皮下注射鹽酸異丙腎上腺素注射液2mg/kg，連續(xù)3日；每次皮下注射20min后，采用尾靜脈給藥，粉針1組、粉針2組給藥量為5.0g生藥/kg，現(xiàn)有注射液組給藥量為1ml/kg，正常對(duì)照組給予生理鹽水1ml/kg，連續(xù)4日，并于第4日給藥后20min斷頭取血，測(cè)定LDH和CK。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量用x±s表示，顯著性檢驗(yàn)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，當(dāng)p＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果各組急性心肌缺血ECG變化見(jiàn)表3。各組常壓耐缺氧變化見(jiàn)表4；各組CK和LDH變化見(jiàn)表5。
表3 急性心肌缺血ECG變化比較(x±s)

注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01與現(xiàn)有注射液組比較△P＜0.05表4 常壓耐缺氧變化比較

注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01與現(xiàn)有注射液組比較△P＜0.05表5 各組CK和LDH變化比較(x±s，HU/L)

注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01與現(xiàn)有注射液組比較△P＜0.05本研究結(jié)果提示，本發(fā)明藥物對(duì)抗垂體后葉素影響的冠狀動(dòng)脈痙攣造成的心肌缺血性ECG改變，改善冠脈循環(huán)，從而使Sr段上移、T波抬高和心率減慢；能顯著延長(zhǎng)心肌耐缺氧存活時(shí)間，增加心肌耐缺氧能力，從而對(duì)心肌缺氧有一定的保護(hù)作用；抑制心肌CK和四髓的溢出，減輕缺血造成的心肌細(xì)胞損傷，從而減少心肌缺血范圍。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。這些實(shí)施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例一原料藥采用丹參450g、三七140g、降香油8g。
降香油中加入0.5％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。用乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，用紗布將此提取液過(guò)濾，收集濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入甘露醇49g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-40℃，保溫3小時(shí)，抽真空至壓力13Pa并保持該真空狀態(tài)，20小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-7℃，再在5小時(shí)內(nèi)將溫度升至30℃，繼續(xù)保持3小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例二原料藥采用丹參558g、三七34g、降香油8g。
降香油中加入0.5％β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。將粗粉碎的丹參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，得丹參提取液。用70％乙醇提取三七，得三七提取液。將上述丹參提取液和三七提取液合并，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入甘露醇18g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-50℃，保溫4小時(shí)，抽真空至壓力10Pa并保持該真空狀態(tài)，15小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10℃，再在5小時(shí)內(nèi)將溫度升至40℃，繼續(xù)保持4小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用死端過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例三原料藥采用丹參360g、三七232g、降香油8g。
降香油中加入0.5％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。用80％乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液，上清液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入乳糖50g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-35℃，保溫2小時(shí)，抽真空至壓力15Pa并保持該真空狀態(tài)，25小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10℃，再在5小時(shí)內(nèi)將溫度升至20℃，繼續(xù)保持5小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例四原料藥采用丹參500克，三七94克，降香油6克。
降香油中加入0.5％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入低分子右旋糖酐25g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；將超濾液泵入噴嘴，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)噴氣壓力，在噴氣壓力為190kPa，抽力550kPa，進(jìn)口溫度200℃，出口溫度在80℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥；收集干粉于收集器中，在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例五原料藥采用丹參290克，三七306克，降香油6克。
降香油中加入0.5％β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入氯化鈉12g和山梨醇30g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；將超濾液泵入噴嘴，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)噴氣壓力，在噴氣壓力為190kPa，抽力550kPa，進(jìn)口溫度200℃，出口溫度在80℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥；收集干粉于收集器中，在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為80000的磺化聚醚砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用死端過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例六原料藥采用丹參210克，三七380克，降香油4克。
降香油中加入0.5％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入水解明膠30g和亞硫酸鈉0.25g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-40℃，保溫4小時(shí)，抽真空至壓力12Pa并保持該真空狀態(tài)，24小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10℃，再在5小時(shí)內(nèi)將溫度升至28℃，繼續(xù)保持6小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例七原料藥采用丹參558g、三七34g、冰片8g。
用乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，用紗布將此提取液過(guò)濾，收集濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘氨酸鈉6g和乙二胺四乙酸二鈉0.15g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-50℃，保溫2小時(shí)，抽真空至壓力12Pa并保持該真空狀態(tài)，30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-6℃，再在2小時(shí)內(nèi)將溫度升至30℃，繼續(xù)保持3小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為6000的聚砜酰胺膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例八原料藥采用丹參593g、三七64g、冰片3.4g。
將粗粉碎的丹參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，得丹參提取液。用70％乙醇提取三七，得三七提取液。將上述丹參提取液和三七提取液合并，靜置，用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘露醇16g和谷氨酸0.1g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-30℃，保溫5小時(shí)，抽真空至壓力12Pa并保持該真空狀態(tài)，24小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-6℃，再在5小時(shí)內(nèi)將溫度升至40℃，繼續(xù)保持3小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的聚偏氟乙烯膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用死端過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例九原料藥采用丹參360g、三七232g、冰片8g。
用80％乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液，上清液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入葡萄糖22g和硫代硫酸鈉0.05g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-40℃，保溫3小時(shí)，抽真空至壓力15Pa并保持該真空狀態(tài)，25小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-4℃，再在3小時(shí)內(nèi)將溫度升至15℃，繼續(xù)保持6小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為將此液體用截留分子量為50000的聚丙烯腈膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例十原料藥采用丹參411克，三七80克，冰片4.6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入氨基乙酸6g和焦亞硫酸鈉0.1g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液先預(yù)凍至-43℃，保溫3小時(shí)，抽真空至壓力13Pa并保持該真空狀態(tài)，25小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-5℃，再在3小時(shí)內(nèi)將溫度升至15℃，繼續(xù)保持5小時(shí)，將干粉在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例十一原料藥采用丹參290克，三七306克，冰片6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘露醇55g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；將超濾液泵入噴嘴，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)噴氣壓力，在噴氣壓力為190kPa，抽力550kPa，進(jìn)口溫度200℃，出口溫度在80℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥；收集干粉于收集器中，在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的酚酞側(cè)基聚芳砜膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用死端過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例十二原料藥采用丹參210克，三七380克，冰片4克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使提取物溶解，加入冰片，再加入乳糖32g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；將超濾液泵入噴嘴，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)噴氣壓力，在噴氣壓力為190kPa，抽力550kPa，進(jìn)口溫度200℃，出口溫度在80℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥；收集干粉于收集器中，在無(wú)菌條件下分裝于滅菌注射用瓶中，封口即得。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例十三原料藥采用丹參278克，三七316克，降香油6克。
降香油中加入0.5％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液，攪拌溶解，濾過(guò)，制成包合物溶液。將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液。濾液與包合物溶液合并，加入乳糖18g，溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液制成水針。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為40000的聚酰亞胺膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾；超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
實(shí)施例十四原料藥采用丹參410g、三七182g、冰片8g。
用80％乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。上清液中加入甘露醇18g和冰片8g，加水溶解，粗濾過(guò)，濾液超濾；超濾液制成水針。
上述超濾的條件為濾液用截留分子量為50000的聚砜酰胺膜進(jìn)行超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾；超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過(guò)程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5小時(shí)、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來(lái)反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
權(quán)利要求
1.一種含丹參的中藥粉針劑，以丹參、三七和冰片，或者丹參、三七和降香油為原料藥制成，其特征在于其制備的工藝步驟為(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成提取物；(2)加水使提取物溶解，加入冰片或經(jīng)包合的降香油，加入骨架材料，溶解；(3)超濾；(4)超濾液冷凍干燥或噴霧干燥，制成粉針劑。所述步驟(2)中，骨架材料選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠、山梨醇、甘氨酸鈉、磷酸二氫鈉、氨基乙酸中的一種或多種；提取物與骨架材料的重量比為1∶0.1～1∶1.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥粉針劑，其特征在于，所述步驟(2)中骨架材料選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、乳糖中的一種或多種，提取物與骨架材料的重量比為1∶0.2～1∶1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥粉針劑，其特征在于，所述步驟(2)中骨架材料選自甘露醇、乳糖中的一種或兩種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥粉針劑，其特征在于，所述步驟(2)中除骨架材料外，還有抗氧劑或pH調(diào)節(jié)劑，或者兩者均有。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥粉針劑，其特征在于，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種，提取物與抗氧劑的重量比為1∶0.0001～1∶0.005；所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種，提取物與pH調(diào)節(jié)劑的重量比為1∶0.02～1∶0.07。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在所述步驟(1)得到的是丹參和三七混合制成的乙醇提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在所述步驟(1)為丹參、三七藥材加水煎煮二次，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，適當(dāng)濃縮后加入乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，濾過(guò)，濃縮，得提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在所述步驟(1)為丹參、三七藥材加入適量碳酸氫鈉，加水煎煮二次，濾過(guò)，濾渣棄去，合并濾液，適當(dāng)濃縮后加入乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，濾過(guò)，濃縮，得提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(3)超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中藥粉針劑，其特征在于所述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超濾膜的截留分子量為10000～70000。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(3)超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的中藥粉針劑，其特征在于，在所述超濾的過(guò)程中單獨(dú)或者聯(lián)合采用下述方法周期性壓力波動(dòng)、周期性流量波動(dòng)、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動(dòng)的壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動(dòng)的流速波動(dòng)差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時(shí)～2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(4)中的冷凍干燥步驟為先將濾液預(yù)凍至-50℃～-30℃，保溫1～5小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下，15～30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10～-3℃，再在2～10小時(shí)內(nèi)將溫度升至15～50℃，繼續(xù)保持3～10小時(shí)，即得粉針干粉。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(4)中的冷凍干燥步驟為先將濾液預(yù)凍至-40℃～-35℃，保溫1～3小時(shí)，抽真空至壓力10Pa～15Pa并保持該真空狀態(tài)，在20～25小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-7～-4℃，再在3～6小時(shí)將溫度升15～40℃，繼續(xù)保持3～6小時(shí)，即得粉針干粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一權(quán)利要求所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(4)中的噴霧干燥步驟為將濾液泵入噴嘴，在噴氣壓力為190～500kPa，抽力550～600kPa，進(jìn)口溫度160℃～290℃，出口溫度在60℃～95℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥，即得粉針干粉。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的中藥粉針劑，其特征在于所述步驟(4)中的噴霧干燥步驟為將濾液泵入噴嘴，在噴氣壓力為250～400kPa，抽力560～590kPa，進(jìn)口溫度200℃～250℃，出口溫度在65℃～80℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥，即得粉針干粉。
17.一種含丹參的中藥粉針劑的制備方法，其特征在于該方法以丹參、三七和冰片，或者丹參、三七和降香油為原料，包括如下工藝步驟(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成提取物；(2)加水使提取物液溶解，加入冰片或經(jīng)包合的降香油，加入骨架材料，溶解；(3)超濾；(4)超濾液冷凍干燥或噴霧干燥，制成粉針劑。所述步驟(2)中，骨架材料選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠、山梨醇、甘氨酸鈉、磷酸二氫鈉、氨基乙酸中的一種或多種；柴胡提取物與骨架材料的重量比為1∶0.1～1∶1.2；或者還有抗氧劑或pH調(diào)節(jié)劑，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種，柴胡提取物與抗氧劑的重量比為1∶0.0001～1∶0.005；所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種，柴胡提取物與pH調(diào)節(jié)劑的重量比為1∶0.02～1∶0.07。所述步驟(4)中的冷凍干燥步驟為先將濾液預(yù)凍至-50℃～-30℃，保溫1～5小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下，15～30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至-10～-3℃，再在2～10小時(shí)內(nèi)將溫度升至15～50℃，繼續(xù)保持3～10小時(shí)，即得粉針干粉。所述步驟(4)中的噴霧干燥步驟為將濾液泵入噴嘴，在噴氣壓力為190～500kPa，抽力550～600kPa，進(jìn)口溫度160℃～290℃，出口溫度在60℃～95℃的狀態(tài)下進(jìn)行噴霧干燥，即得粉針干粉。
18.一種含丹參的中藥水針劑，它以丹參、三七和冰片，或者丹參、三七和降香油為原料藥制成，其特征在于它是由以下步驟制備而成(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成提取物；(2)加水使提取物液溶解，加入骨架材料和冰片或經(jīng)包合的降香油，溶解；(3)超濾；(4)超濾液制成水針；所述步驟(2)中，骨架材料選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠、山梨醇、甘氨酸鈉、磷酸二氫鈉、氨基乙酸中的一種或多種；提取物與骨架材料的重量比為1∶0.1～1∶1.2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含丹參的中藥粉針劑，它以丹參、三七和冰片或降香油為原料藥，其制備工藝步驟為(1)將丹參和三七混合或單獨(dú)制成提取物(2)加水使提取物溶解，加入冰片或經(jīng)包合的降香油，加入骨架材料，溶解；(3)超濾；(4)超濾液冷凍干燥或噴霧干燥，制成粉針劑。本發(fā)明的粉針劑穩(wěn)定而有效。
文檔編號(hào)A61K31/045GK1785250SQ20041009388
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者李旭, 鄭永鋒 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司