專利名稱：安息香類貧鈾促排劑、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型貧鈾促排劑，更具體涉及一種基于四羥基脫氧安息香衍生物的新型水溶性貧鈾促排劑。本發(fā)明還涉及所述貧鈾促排劑的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
海灣戰(zhàn)爭(zhēng)中，貧鈾穿甲彈和貧鈾坦克裝甲首次在戰(zhàn)場(chǎng)上亮相，引起了廣泛關(guān)注。高密度的金屬貧鈾是從天然鈾中富集供生產(chǎn)核武器和核反應(yīng)堆用鈾(235U)后剩余下的副產(chǎn)物。經(jīng)富集后，天然鈾中40％的放射性被去除，剩下的鈾稱為貧鈾(DU)。
DU是低水平放射性重金屬，它的化學(xué)毒性與所有形式的鈾相同，也與其他一些重金屬相似。而它的低水平輻射特性帶來(lái)了人們對(duì)在戰(zhàn)爭(zhēng)和非戰(zhàn)爭(zhēng)條件下使用DU的潛在健康危害的關(guān)注。DU具有與鉛、鎢等其它一些重金屬相似的性質(zhì)。在某些情況下，作戰(zhàn)人員通過(guò)吸入或食入DU灰塵，和/或被DU彈片致傷，可能導(dǎo)致體內(nèi)DU攝入水平高于規(guī)定的安全標(biāo)準(zhǔn)水平。雖然貧鈾的放射性比環(huán)境中其他許多來(lái)自天然源和人工源的放射性物質(zhì)要低，但是由于輻射致癌的隨機(jī)性，貧鈾的照射具有潛在的致癌危險(xiǎn)。貧鈾的重金屬(化學(xué))毒性可導(dǎo)致腎損傷。與放射效應(yīng)相比，DU的化學(xué)毒性對(duì)健康的影響更為重要。
據(jù)報(bào)道，在伊拉克南部地區(qū)已觀察到癌癥發(fā)生率顯著增高，包括高比率的兒童白血病和淋巴瘤，與戰(zhàn)前水平相比，生育障礙也增高。許多美國(guó)海灣戰(zhàn)爭(zhēng)退伍軍人從1991年后感到身體衰弱，患上被統(tǒng)稱為“海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥”的疾病，多種毒性物質(zhì)，包括DU的毒性作用是導(dǎo)致這些退伍軍人發(fā)病的主要原因。對(duì)可能存在較嚴(yán)重DU損傷的數(shù)百名退伍軍人進(jìn)行醫(yī)學(xué)健康隨訪調(diào)查表明，雖不能明確其健康問(wèn)題與他們?cè)趹?zhàn)場(chǎng)上受DU的影響有直接關(guān)系，但內(nèi)分泌失衡與神經(jīng)功能失調(diào)與其攝入的DU劑量間存在一定程度的相關(guān)性。
目前，已有的可用于體內(nèi)促排鈾的藥物主要有碳酸氫鈉、促排靈(二乙烯三胺五乙酸三鈉鈣)、氨烷基次膦酸型絡(luò)合劑、喹胺酸、Tiron[鈦鐵試劑]、海藻酸鈉、金屬硫蛋白等，但是效果都不是很理想，在臨床上用于人的資料還不多見。因此尋找符合1、毒性低，安全范圍寬；2、在體內(nèi)生理pH條件下，能夠與鈾化合物形成高穩(wěn)定性絡(luò)合物，并且易溶、易擴(kuò)散和可透過(guò)生物膜，以利于鈾類化合物排出體外；3、不影響體內(nèi)物質(zhì)正常代謝，或發(fā)生其他有害于身體的化學(xué)反應(yīng)；4、在體內(nèi)保持有效濃度的時(shí)間較長(zhǎng)等條件的新型促排劑具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)狀況，本發(fā)明的發(fā)明人在貧鈾促排劑領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛深入的研究，以期開發(fā)一種滿足上述條件的新型促排劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)在安息香母體上引入磺酸基團(tuán)，可以得到全新的水溶性貧鈾促排劑，該類促排劑的鈾促排能力強(qiáng)，毒性低且可以肌肉注射。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種基于安息香母體的新型可肌注貧鈾促排劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述新型貧鈾促排劑的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供上述新型貧鈾促排劑的用途。
本發(fā)明一方面提供了一種下式(I)所示的安息香衍生物 其中M代表氫或金屬陽(yáng)離子。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備式(I)的安息香衍生物的方法，包括如下步驟a)使鄰苯三酚與對(duì)羥基苯乙酸在三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下反應(yīng)，得到式(I’)的2，3，4，4’-四羥基脫氧安息香 b)將式(I’)化合物在濃硫酸存在下磺化，和c)任選地，使步驟b)的磺化產(chǎn)物與下式(II)所示的化合物反應(yīng)M-Hal其中M代表金屬陽(yáng)離子，而Hal代表鹵素原子。
本發(fā)明再一方面提供了式(I)的安息香衍生物在制備貧鈾促排藥品或保健品中的用途。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的式(I)所示的安息香衍生物中，M優(yōu)選代表金屬陽(yáng)離子，更優(yōu)選堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子，進(jìn)一步優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋇離子，最優(yōu)選鈉離子。
因此，在本發(fā)明的式(I)所示的安息香衍生物中，最優(yōu)選下式(Ia)所示化合物 其化學(xué)命名為5，3’，5’-三磺酸基-2，3，4，4’-四羥基脫氧安息香三鈉鹽。
在本發(fā)明的式(I)所示的安息香衍生物的制備方法中，步驟a)通常在三氟化硼乙醚絡(luò)合物作為溶劑的條件下進(jìn)行。該溶劑的用量為100-500ml/mol原料，優(yōu)選150-400ml/mol原料，更優(yōu)選200-300ml/mol原料。
步驟a)的反應(yīng)通常在惰性氣氛如氮?dú)狻鍤獾认略?0-150℃，優(yōu)選50-130℃，更優(yōu)選60-100℃的溫度下進(jìn)行1-10小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)，更優(yōu)選2-6小時(shí)。
對(duì)步驟a)的反應(yīng)壓力并沒(méi)有特殊限制，但通常在常壓下進(jìn)行。
在所述步驟a)中，對(duì)羥基苯乙酸和鄰苯三酚通常以等摩爾量進(jìn)行反應(yīng)，但其中任一種也可以過(guò)量使用，例如以1∶5-5∶1，優(yōu)選1∶2-2∶1的摩爾比使用。
在本發(fā)明方法的步驟b)中，使用濃硫酸將步驟a)中所得產(chǎn)物—式(I’)的2，3，4，4’-四羥基脫氧安息香磺化。對(duì)濃硫酸的用量并沒(méi)有特殊限制，只要能夠?qū)⑺霉腆w產(chǎn)物完全溶解并稍微過(guò)量即可。對(duì)步驟b)的反應(yīng)溫度也沒(méi)有特殊限制，但通常在室溫下進(jìn)行，當(dāng)然也可以適當(dāng)加熱。
步驟c)的反應(yīng)涉及步驟b)的磺化產(chǎn)物的成鹽且通常按如下方式進(jìn)行在磺化產(chǎn)物的水溶液中加入足量的固體M-Hal，直到M-Hal達(dá)到飽和為止，靜置后即可析出目標(biāo)產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(Ia)所示的安息香衍生物按如下方式得到
本發(fā)明的式(I)所示的安息香衍生物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在2，3，4，4’-四羥基脫氧安息香的基礎(chǔ)上引入磺酸基，從而提供了一種水溶性的可以高效絡(luò)合鈾的結(jié)構(gòu)。與現(xiàn)有的貧鈾促排劑比較，它具有可肌注，促排能力強(qiáng)，低毒性等特點(diǎn)。
本發(fā)明的安息香衍生物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的安息香衍生物經(jīng)過(guò)肌肉注射給藥可明顯減少貧鈾在大鼠心、肺、肝、脾、腎、肌肉、血清、睪丸、胸腺中的含量。在實(shí)驗(yàn)期間，對(duì)照組大鼠有28.6％于第五天死亡，而用藥的大鼠沒(méi)有死亡現(xiàn)象發(fā)生，這說(shuō)明本發(fā)明的化合物為低毒化合物。
本發(fā)明的安息香衍生物可用于制備促排貧鈾的藥品和保健品。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)指出，這些實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的例證，不應(yīng)該理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1式(Ia)化合物的合成稱取7.6g(0.05mol)對(duì)羥基苯乙酸和6.3g(0.05mol)焦性沒(méi)食子酸(鄰苯三酚)置于50ml三口燒瓶中，加入25ml新蒸的BF3Et2O溶液，在N2保護(hù)下于80℃反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾，回收大部分的BF3Et2O，將殘余物倒入500ml冰水中，靜置，過(guò)濾，濾出的沉淀用稀NaHCO3水溶液洗滌，得棕色粗產(chǎn)品，產(chǎn)率92.4％。粗產(chǎn)品用乙醇/水重結(jié)晶，得淡黃色固體。產(chǎn)率73.5％；m.p.190.9～192.2℃；IR(KBr，v，cm-1)3433.6(-OH)，1643.5(-CO-)，1610.8(ph-)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz，δ，ppm)4.13(s，2H，-COCH2-)，6.41(d，1H，J＝8.85Hz，H5)，6.70(d，2H，J＝8.05Hz，H3’和H5’)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz，H2’和H6’)，9.49(d，1H，J＝8.9Hz，H6)，8.65(s，1H，-OH)，9.30(s，1H，-OH)，10.14(s，1H，-OH)，12.60(s，1H，-OH)；ESI(-)-MS m/z261[M+1]，260[M+]，153，107，79，77，51。
取2.6g(10mmol)前面所得產(chǎn)物投入到10ml濃硫酸中，室溫?cái)嚢?0分鐘，固體逐漸溶解，溶液變成深黃色。取少量反應(yīng)液滴于水中，無(wú)不溶物出現(xiàn)，說(shuō)明反應(yīng)已完全。將此反應(yīng)物緩慢小心傾倒入40ml冰水中，攪拌。然后在濾液中加入固體NaCl，劇烈攪拌，直到加入的NaCl不再溶解。靜置，生成白色絮狀沉淀，過(guò)濾，飽和食鹽水洗滌。用5％NaCl溶液重結(jié)晶，得白色針狀晶體4.3g(產(chǎn)率78％)。IR(KBr，v，cm-1)3441.4(-OH)，1642.5(-CO-)；結(jié)構(gòu)另經(jīng)X射線衍射驗(yàn)證。
實(shí)施例2化合物(Ia)對(duì)大鼠貧鈾急性中毒的促排實(shí)驗(yàn)取二級(jí)雄性Wistar大鼠28只，體重200±20g，隨機(jī)分為4組，每組7只。每只大鼠分別腹腔注射1mg/mL的貧鈾溶液1mL急性染毒，染毒后除對(duì)照組外，其余3組分別用去離子水配制的不同濃度的化合物(Ia)溶液肌肉注射低劑量組(20mg/mL)、中劑量組(40mg/mL)、高劑量組(80mg/mL)。每天0.5mL，連續(xù)注射5天。最后一次給藥24小時(shí)后將動(dòng)物處死。取其心、肺、肝、脾、腎、肌肉、血清、睪丸、胸腺。
以上生物樣品經(jīng)下述過(guò)程處理取臟器放入20mL的錐形瓶中，剪碎，放到電爐烤至不冒煙為止。然后放到馬福爐控溫在400℃灼燒。取出后放在電爐上用硝酸和過(guò)氧化氫處理，向烤好的樣品中加入過(guò)硫酸銨，加水溶解，轉(zhuǎn)入到10mL的容量瓶中，用NaOH調(diào)節(jié)pH值在3～5之間，然后加水至刻度線。搖勻，用MUA型微量鈾分析儀(北京羽綸科技有限責(zé)任公司)測(cè)其含鈾量。結(jié)果見表1。
表1大鼠臟器鈾含量

表1(續(xù))

權(quán)利要求
1.一種下式(I)所示的安息香衍生物 其中M代表氫或金屬陽(yáng)離子。
2.如權(quán)利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物，其中M代表金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子，更優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋇離子，最優(yōu)選鈉離子。
3.如權(quán)利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物，為下式(Ia)所示化合物
4.一種制備如權(quán)利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物的方法，包括如下步驟a)使鄰苯三酚與對(duì)羥基苯乙酸在三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下反應(yīng)，得到式(I’)的2，3，4，4’-四羥基脫氧安息香 b)將式(I’)化合物在濃硫酸存在下磺化，和c)任選地，使步驟b)的磺化產(chǎn)物與下式(II)所示的化合物反應(yīng)M-Hal其中M代表金屬陽(yáng)離子，而Hal代表鹵素原子。
5.如權(quán)利要求4所要求的制備方法，其中步驟a)中鄰苯三酚與對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比為1∶5-5∶1，優(yōu)選1∶2-2∶1，更優(yōu)選1∶1。
6.如權(quán)利要求4或5所要求的制備方法，其中步驟a)中三氟化硼乙醚絡(luò)合物的用量為100-500ml/mol原料，優(yōu)選150-400ml/mol原料，更優(yōu)選200-300ml/mol原料。
7.如權(quán)利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物在制備貧鈾促排藥品或保健品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型貧鈾促排劑、其制備方法和用途。本發(fā)明的貧鈾促排劑為水溶性的四羥基脫氧安息香衍生物，通過(guò)以對(duì)羥基苯乙酸和焦性沒(méi)食子酸(鄰苯三酚)為原料在BF
文檔編號(hào)A61P39/02GK1785971SQ200410096778
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者延璽, 鄭澤寶, 朱茂祥, 楊陟華 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)