專利名稱：氨氯地平和阿替洛爾的復(fù)方降壓制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種復(fù)方氨氯地平，用于制備新型抗高血壓藥。
背景技術(shù)：
最近的研究表明，在15歲以上地人群高血壓病的發(fā)生率為18.8％，我國的高血壓病人達1.6億。高血壓的直接并發(fā)癥有腦血管意外、腎功能衰竭、心力衰竭等。并有大量證據(jù)表明，高血壓患者容易并發(fā)冠心病。這些并發(fā)癥，大多可致死、至殘?？傮w上講，高血壓人群的平均壽命較正常人群縮短15～20年。惡性高血壓如不經(jīng)治療，可在一年內(nèi)死亡。國外的一些大規(guī)模的研究表明高血壓病人的收縮壓每降低10-14mmHg和舒張壓每降低5-6mmHg，可使腦卒中減少2/5，冠心病減少1/6，人群總的主要心血管事件減少1/3。我們國家?guī)醉椗R床研究表明，收縮壓每降低9mmHg和舒張壓每降低4mmHg，可使腦卒中減少36％，冠心病減少3％，人群總的主要心血管事件減少34％。因此，世界各國都在大力研究高血壓病，研制抗高血壓藥物。
理想的抗高血壓藥應(yīng)具備以下三方面的條件。
1、療效確切。包括降壓作用確切，能穩(wěn)定降壓，具有終末器官保護作用，覆蓋面要廣，對絕大部分高血壓病人應(yīng)有效。
2、病人依從性好。要求藥物的不良反應(yīng)要少，即毒性低、副作用輕、病人能很好地耐受，生活質(zhì)量不受影響。此外，要求服用方便，最好每天一次。
3、價格低廉。要使社會能夠承受抗高血壓治療所產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔。
用高效、低毒、經(jīng)濟來衡量，目前所有的抗高血壓藥物均只能符合其中的一兩條。例如目前常用的一些廉價藥物，多數(shù)是短效藥(而短效藥將在以后陸續(xù)被淘汰)，多數(shù)沒有明確的器官保護作用，多數(shù)不能穩(wěn)定降壓，有些反而使血壓波動性增高。而目前上市或進口的一些新產(chǎn)品，療效不錯，但價格昂貴，無法推廣。當前臨床四類一線藥物的聯(lián)合應(yīng)用比較廣泛，雖然也取得了較好的療效，但加重了病人的經(jīng)濟負擔，且劑量過大，病人服藥次數(shù)、粒數(shù)過多，病人依從性差，增大了發(fā)生毒副作用的可能性。
根據(jù)上述情況和我們的體會，單藥很難同時具備以上3點。因此，研制新的復(fù)方降壓藥勢在必行。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將氨氯地平(amlodipine，Aml)與阿替洛爾(atenolol，Ate)組合成復(fù)方制劑。經(jīng)實驗研究，確定在每制劑單位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)0.5~5mg，阿替洛爾在5~25mg范圍內(nèi)，兩者的含量(以氨氯地平計)為1∶10～2∶10，最佳比例為1∶10。該新型復(fù)方降壓制劑充分利用了鈣離子拮抗劑和β受體阻斷劑藥物之間的協(xié)同作用，在最佳劑量范圍內(nèi)，通過多靶點作用達到協(xié)同降壓效果，不僅具有單獨使用氨氯地平的同等降壓功效，而且降低了氨氯地平的服用劑量達2.5~5倍，減少了副作用，改善了患者的順應(yīng)性。動物實驗證明，這種組合不僅在主要藥效學方面(降壓)有很強的協(xié)同作用，在穩(wěn)定血壓(降低血壓波動性)和器官保護方面也有很好的協(xié)同作用，因而可用于制備新型的復(fù)方抗高血壓藥物。
具體實施例方式
1.急性抗高血壓動物實驗。
本實驗采用計算機化清醒自由活動大鼠血壓連續(xù)監(jiān)測技術(shù)，觀察氨氯地平和阿替洛爾單次給藥對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)第24小時的血壓控制的協(xié)同作用。二藥的協(xié)同作用采用“概率和法”。概率和法(probability sum test)又叫q檢驗。試驗結(jié)果表明，當氨氯地平與阿替洛爾以1∶10的比例聯(lián)用時，具有明顯的協(xié)同作用。氨氯地平和阿替洛爾對SHR給藥后第24小時的血壓降低具有協(xié)同作用，這種協(xié)同作用發(fā)生在當阿替洛爾∶氨氯地平為10∶1時(表2)。
表1.阿替洛爾和氨氯地平單用和合用對一小時血壓和心動間期的影響。第一天和第二天分別指給藥當天和給藥后第二天；一小時指9:00-10:00；Ate指阿替洛爾；Aml指氨氯地平。數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SD。*P＜0.05第二天vs第一天。
表2.阿替洛爾(Ate)和氨氯地平(Aml)協(xié)同降壓作用的判定。PATE＝2/8指阿替洛爾組共有8只SHR，
其中2只為有效反應(yīng)者，余6只為無效反應(yīng)者，其余類推。
2.長期抗高血壓實驗。
本實驗采用計算機化清醒自由活動大鼠血壓連續(xù)監(jiān)測技術(shù)，觀察氨氯地平和阿替洛爾長期給藥對降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)24小時血壓和血壓波動性的協(xié)同作用。試驗發(fā)現(xiàn)，長期治療對血壓和血壓波動性的降低2藥有顯著的協(xié)同作用(表5)。結(jié)論氨氯地平和阿替洛爾以1∶10的比例長期(4個月)治療對SHR的24小時血壓和血壓波動性的降低均具有協(xié)同作用。
表3.阿替洛爾和氨氯地平長期(4個月)治療對SHR血壓和心動間期的影響。數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SD。
*P＜0.05，**P＜0.01 vs對照組。
表4.阿替洛爾和氨氯地平長期治療對SHR 24小時血壓和心動間期波動性的影響。數(shù)據(jù)為平均數(shù)
±SD。*P＜0.05；**P＜0.01 vs對照組。
表5.阿替洛爾和氨氯地平單用和合用對24小時血壓波動性的影響。Ate指阿替洛爾；Aml指氨氯地平。PATE＝4/10指阿替洛爾組共有10只SHR，其中4只為有效反應(yīng)者，余6只為無效反應(yīng)者，其余類推。P與q詳見方法學部分。
3.長期治療的器官保護作用。
連續(xù)給藥4個月并測量血壓等血流動力學指標后，處死動物。取出心、腎、主動脈、腦等主要器官做大體測量和各種病理學檢查。結(jié)果表明，無論是反映左心室肥厚、主動脈肥厚、腎小球損傷的各項指標以及總的終末器官損傷評分，阿替洛爾與氨氯地平單用均未能顯示顯著的改善作用，而聯(lián)合用藥對各項指標均有不同程度的改善作用(表6，7)。用q值試驗也顯示良好的協(xié)同作用(表8)。實驗結(jié)論。阿替洛爾與氨氯地平聯(lián)合(10∶1)長期(4個月)治療對SHR的終末器官具有協(xié)同保護作用。表6阿替洛爾和氨氯地平長期給藥對心臟的協(xié)同保護作用。數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SD。*P＜0.05，**P＜0.01 vs對照組。HW心臟重；BW體重；LVW左心室重；RVW右心室重；LVT左心室厚；RVT右心室厚。
表7.阿替洛爾和氨氯地平長期給藥對腎臟和血管的協(xié)同保護作用。數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SD。*P＜0.05，**P＜0.01 vs對照組。AW主動脈重；Length長度；RKW右腎重；BW體重；RCT腎皮質(zhì)厚；RMT腎髓質(zhì)厚；GSS腎小球硬化指數(shù)。
表8.阿替洛爾和氨氯地平長期治療對SHR器官保護的協(xié)同作用。Ate指阿替洛爾；Aml指氨氯地平。PAte＝2/10指阿替洛爾組共有10只SHR，其中2只為有效反應(yīng)者，余8只為無效反應(yīng)者，其余類推。指標的縮寫見表6，7注解。
下面結(jié)合實例詳細說明本發(fā)明，這些實例只是用于舉例說明目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍
實施實例
每劑量單位
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)阿替洛爾1∶10
輔料(包括賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等)適量
制成片劑或膠囊
工藝流程
將主藥與各個輔料分別過篩，按照處方量稱取主藥與賦形劑，混合均勻，加入崩解劑，混勻，加入黏合劑制軟材，過篩制粒。顆粒干燥。整粒，加入潤滑劑，混勻，壓片或者裝膠囊。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方降壓制劑，其特征在于，每個制劑內(nèi)含有氨氯地平、阿替洛爾以及藥學上可接受的載體，所述的氨氯地平為苯磺酸鹽、馬來酸鹽、藥學上可接受的其它鹽類或其混合物。所述苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)與阿替洛爾的含量比為1∶10～2∶10。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于含有苯磺酸氨氯地平。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，在每制劑單位含苯磺酸氨氯地平0.5～5mg，阿替洛爾在5～25mg范圍內(nèi)，所述苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)與阿替洛爾的含量最佳比為1∶10。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于每制劑單位含有苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)1～2mg，含阿替洛爾10～20mg。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為片劑、膠囊、軟膠囊、顆粒劑。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述制劑為緩釋劑型或非緩釋劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型復(fù)方降壓制劑，它含有氨氯地平、阿替洛爾以及藥學上可接受的載體，所述的氨氯地平包括苯磺酸鹽、馬來酸鹽以及藥學上可接受的其它鹽類，或其混合物。在每制劑單位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)0.5～5mg，阿替洛爾在5～25mg范圍內(nèi)，兩者的最佳含量(以氨氯地平計)比例為氨氯地平∶阿替洛爾＝1∶10。該新型復(fù)方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，在最佳劑量范圍內(nèi)，通過多靶點協(xié)同降壓作用，不僅具有單獨使用氨氯地平的同等降壓效果，而且降低了氨氯地平的服用劑量2.5～5倍，減少了副作用，改善了患者的順應(yīng)性。
文檔編號A61P9/12GK1785185SQ20041009683
公開日2006年6月14日 申請日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者蘇定馮, 張宇, 徐立平, 宋鴻鵬, 殷安凡, 吳濤 申請人:北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司