專利名稱：一種中藥口腔粘貼片及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項發(fā)明涉及一種中藥口腔粘貼片及其制備，具體涉及含有血竭或龍血竭的粘貼片及其制備。
背景技術(shù)：
口腔粘膜潰瘍是常見的口腔粘膜病損，常發(fā)生于口腔非角化區(qū)，如唇、頰、口腔粘膜等處?？谇粷円卜Q口瘡，常見于青春期人群，女性患者比例較高，特別是復(fù)發(fā)性口瘡，患病率可達(dá)人群的20％?？谇徽衬兊陌l(fā)病原因復(fù)雜，可能與免疫學(xué)異常、精神因素、遺傳、感染、營養(yǎng)、消化系統(tǒng)疾病及其功能紊亂、內(nèi)分泌、局部創(chuàng)傷以及微循環(huán)障礙等相關(guān)?？谇粷兊娘@著特征是反復(fù)發(fā)作，潰瘍數(shù)目由少到多，部位由前到后，多發(fā)于口腔粘膜、牙齦、舌體上下與側(cè)面及咽喉部，潰爛面大如黃豆、小如米粒，表面附著白色潰爛腐膜，輕者可數(shù)月發(fā)生一次，重者間歇期逐漸縮短，逐年加重，甚至潰爛，此起彼伏數(shù)年，數(shù)十年不愈，嚴(yán)重影響正常的工作和生活狀態(tài)。
鑒于口腔潰瘍的發(fā)病原因復(fù)雜，目前尚沒有較為理想的治療辦法，近年臨床上常使用地塞米松、甲硝唑口腔粘貼片治療口腔潰瘍，但是由于口腔潰瘍病因復(fù)雜，地塞米松、甲硝唑適應(yīng)癥明確，應(yīng)用范圍有限，并且這2種藥物毒副作用較大，不能長期使用。

發(fā)明內(nèi)容
血竭是植物在受到致病菌侵染或外來刺激與傷害后，產(chǎn)生防衛(wèi)反應(yīng)形成地一種植物防衛(wèi)素。血竭很早便在中醫(yī)當(dāng)中應(yīng)用，最早的文字記載為可以追溯到南北朝沈懷撰寫的《南越志》(公元5世紀(jì)60年代)，該書稱之為“麒麟竭”。中醫(yī)認(rèn)為血竭性味甘、溫、咸、平，歸心、肝經(jīng)，具有活血化瘀、止血補血、生肌斂瘡之功效；主要用于外傷出血、潰瘍不斂、跌打損傷、瘀滯作痛等癥。
血竭過去一直依靠進(jìn)口，從上世紀(jì)70年代陸續(xù)在云南、廣西、海南等地發(fā)現(xiàn)血竭資源，之后隨著基礎(chǔ)研究的深入，國產(chǎn)血竭逐漸替代進(jìn)口藥材，國產(chǎn)血竭又稱為龍血竭，以區(qū)別于進(jìn)口品種?，F(xiàn)代研究表明血竭具有明顯的抗炎、抗菌以及促進(jìn)傷口愈合的作用。
相關(guān)研究資料顯示血竭對口腔潰瘍具有良好的治療作用(卜向紅，等.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000；18115)，目前應(yīng)用血竭治療口腔潰瘍的制劑載體有膜劑和散劑，但是由于血竭特殊的理化性質(zhì)以及劑型工藝所限，這些劑型均不同程度存在著與潰瘍面接觸不好，藥物釋放受限，接觸時間短，或是刺激性強等問題。
經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)將血竭制成口腔粘貼片，可以有效解決藥物與創(chuàng)面的接觸性能，延長藥物與患處的滯留時間，顯著提高血竭對口腔潰瘍的治療效果，同時血竭粘貼片的刺激性明顯降低，粘貼片是血竭治療口腔粘膜潰瘍理想的制劑載體。
在血竭口腔粘貼片處方當(dāng)中添加具有可溶性的生物粘附性高分子材料，按照常規(guī)制劑方法制成口腔粘貼片，經(jīng)過預(yù)試結(jié)合相關(guān)粘貼片的研究資料，發(fā)現(xiàn)與血竭具有良好相容性高分子生物材料有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、卡波普(Carbopol)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素，在某些處方當(dāng)中使用不同比例的上述材料可以獲得最好的粘附時間。
血竭粘貼片的制備按照下述制劑處方血竭 20gHPMC 5g卡波普934P 15g制成1000片制法取血竭微粒化處理，過300目篩，將主藥細(xì)粉與輔料混合均勻，直接壓片，即得口腔粘貼片。
參照相關(guān)文獻(xiàn)制備血竭膜劑(卜向紅，等.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000；18115)，比較血竭膜劑與粘貼片在生物粘附力以及粘附時間上的區(qū)別。

血竭口腔粘貼片治療效果評價將血竭粘貼片應(yīng)用于臨床，對照藥物分別為醋酸地塞米松粘貼片和血竭膜，比較潰瘍癥狀改善、潰瘍愈合時間長短、刺激性方面的指標(biāo)，具體結(jié)果如下表

從上述臨床數(shù)據(jù)可以看到，血竭口腔粘貼片的3日治愈率與膜劑相比具有顯著的提高，這與口腔粘貼片與潰瘍面接觸時間長密切相關(guān)；此外，從上述試驗數(shù)據(jù)可以看到血竭口腔粘貼片的治療效果優(yōu)于地塞米松粘貼片。
刺激性方面所有病例均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是血竭粘貼片的用藥順應(yīng)性明顯優(yōu)于其他藥物，藥片與創(chuàng)面接觸基本不出現(xiàn)刺激性，血竭膜劑的刺激性相對最強。
在中國專利(受理號為2004100463673)，我們公開了一種血竭的磷脂復(fù)合物，在該項發(fā)明研究當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)血竭制成磷脂復(fù)合物后具有較好的吸收特性，參照該項發(fā)明，制成血竭磷脂復(fù)合物，再制成粘貼片。
本項研究公開的口腔粘貼片還包括雙層片，具體為一層為含藥層，另外一層為保護(hù)層，以避免藥物向口腔粘膜的對側(cè)釋放，并且增加藥物在潰瘍面的停留時間。保護(hù)層選擇不溶于水的材料，如丙烯酸樹脂、二氧化鈦等制得，涂于片劑單側(cè)即得。
在血竭口腔粘貼片的研制當(dāng)中我們發(fā)現(xiàn)，往片劑處方中加入適量的清涼劑可以緩解口腔潰瘍的癥狀，如減輕疼痛，以及消除潰瘍導(dǎo)致的口臭，清涼劑可以選擇天然冰片、梅片、薄荷醇或是薄荷腦。
實施例1制劑處方血竭 20gHPMC 5g卡波普 15g制成1000片制法取血竭微粒化處理，過300目篩，將主藥細(xì)粉與輔料混合均勻，直接壓片，即得口腔粘貼片。
實施例2制劑處方血竭磷脂復(fù)合物 300gHPMC 35g卡波普 55g硬脂酸鎂 1.5g制成1000片制法取血竭，制成磷脂復(fù)合物，粉碎，過300目篩，將主藥細(xì)粉與輔料混合均勻，制粒，烘干，往干顆粒當(dāng)中加入硬脂酸鎂，直接壓片，即得口腔粘貼片。
實施例3制劑處方龍血竭 50gHPMC 100g卡波普 155g乳糖 45g滑石粉 3.0g制成1000片制法取龍血竭，進(jìn)行微?；幚恚砣∑渌o料混合均勻，直接壓片即得。
實施例4制劑處方龍血竭 5.0g天然冰片 1.0g羥丙基纖維素 15g卡波普 23g制成1000片制法取龍血竭與冰片混合均勻；將輔料HPMC和卡波普混合均勻，以倍比稀釋法將主藥與輔料混合，壓片，即得。
實施例5制劑處方(雙層片)血竭 50.0g薄荷腦 50.0g十二烷基硫酸鈉 1.0gHPMC 10g卡波普934P 20g甘露醇 10g微粉硅膠 1.0g制成1000片制法取血竭、薄荷腦，加入十二烷基硫酸鈉，進(jìn)行微?；幚恚煌⒘；魉幃?dāng)中加入其他輔料，混合均勻，直接壓片，得到含藥層；取丙烯酸樹脂4.0g，加入二氧化鈦0.8g，鄰苯二甲酸二辛酯、色素適量，以95％乙醇溶解，混勻，用噴膜機(jī)將保護(hù)層涂布于含藥層表面，干燥，即得雙層片。
實施例6制劑處方血竭20.0g吐溫-80 1.0g羧甲基纖維素鈉 5g卡波普934P 20g微晶纖維素 5.0g微粉硅膠1.0g制成1000片制法取血竭，與羧甲基纖維素鈉以及微晶纖維素混合均勻，噴入吐溫-80溶液，濕法制粒，干燥得到干顆粒；將上述干顆粒與卡波普混合均勻，加入微粉硅膠，壓片，即得。
權(quán)利要求
1.一種中藥口腔粘貼片，其特征在于每單元劑量粘貼片當(dāng)中含有主藥血竭或龍血竭5～300毫克，具有粘附作用的生物材料5～300毫克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于每單元劑量的制劑當(dāng)中包含有其他藥學(xué)上可以接受的賦形劑3～200毫克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述粘貼片能夠粘附于口腔潰瘍創(chuàng)面，粘附時間不低于30分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述的所述血竭或龍血竭可以經(jīng)過微?；幚?，或是制成復(fù)合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述具有粘附作用的生物材料可以選自羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述其他藥學(xué)上可以接受的賦形劑包括填充劑、助流劑，填充劑可以選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物；助流劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或6所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述其他藥學(xué)上可以接受的賦形劑包括助溶劑，助溶劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、吐溫-80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述粘貼片包括普通單層片，或雙層片。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于所述雙層片包括含藥的粘附層和不溶于水的保護(hù)層。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片，其特征在于制劑中含有一定比例的清涼劑，每單元劑量片劑含有1～50毫克清涼劑；清涼劑可以選自冰片、薄荷醇、薄荷腦當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥口腔粘貼片在口腔潰瘍防治當(dāng)中的應(yīng)用。
全文摘要
本項發(fā)明公開一種中藥口腔粘貼片，該制劑系以血竭或龍血竭為主藥，加入具有粘附作用的生物材料制成的口腔粘貼片。血竭為中藥治療創(chuàng)傷性疾病的要藥，制成粘貼片后應(yīng)用于治療口腔潰瘍(口瘡)，可以極大延長藥物在口腔潰瘍創(chuàng)面的停留時間，顯著提高血竭對口腔潰瘍的治療效果，明顯降低藥物對粘膜的刺激性。
文檔編號A61P1/00GK1650989SQ200410098630
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者胡少勇 申請人:胡少勇