專利名稱：四氫原小檗堿類化合物在制藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及四氫原小檗堿類化合物在制藥中的用途，具體涉及四氫原小檗堿類化合物在制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
精神活性物質(zhì)依賴簡稱藥物依賴或成癮，是指為追求藥物所致的愉悅感和欣快感，避免藥物戒斷所誘發(fā)的精神和軀體癥狀，不計后果地強(qiáng)制性使用藥物的病態(tài)行為。因?yàn)樗幬锬軌蛘T發(fā)依賴者產(chǎn)生強(qiáng)烈的心癮，使其無法戒除藥物，反復(fù)發(fā)生復(fù)吸。藥物依賴和復(fù)吸作為一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重大醫(yī)學(xué)和社會問題。目前治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸的方法包括藥物替代療法，如用美沙酮替代海洛因、服用長效拮抗劑，如服用納曲酮、心理行為干預(yù)等。由于其發(fā)病機(jī)制至今不明，目前的治療方法療效均很有限。四氫原小檗堿類化合物是從中藥千金藤屬植物延胡索中提取的生物堿，其中的左旋千金藤啶堿(l-spd)，為白色粉末，易溶于酸性溶液。臨床主要用于鎮(zhèn)痛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供四氫原小檗堿類化合物在制藥中的新用途，具體涉及四氫原小檗堿類化合物在制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸藥物中的應(yīng)用，所述的四氫原小檗堿類化合物可優(yōu)先選用左旋千金藤啶堿(l-spd)或四氫帕馬丁(l-thp)。
所述的左旋千金藤啶堿具有下式的結(jié)構(gòu)， 本發(fā)明以四氫原小檗堿類化合物包括左旋千金藤啶堿和四氫帕馬丁(市購)進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸，結(jié)果顯示，在安全劑量范圍內(nèi)，四氫原小檗堿類化合物本身沒有成癮性，不能形成依賴；能夠降低成癮藥物的獎賞效應(yīng)；能夠抑制成癮藥物誘發(fā)的復(fù)吸；也能夠抑制與成癮相關(guān)的環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸。
本發(fā)明可以四氫原小檗堿類化合物尤其是其中的左旋千金藤啶堿和四氫帕馬丁為有效成分制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸的藥物，可采用常規(guī)的制備工藝，制備成不同的藥物劑型供患者使用，如制成口服液、膠囊、粉劑、或針劑等。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，采用大鼠自身給藥動物模型，以不同的藥物濃度從靜脈給予大鼠，同時與生理鹽水組和可卡因組對照，觀察大鼠是否形成穩(wěn)定踏板。結(jié)果顯示左旋千金藤啶堿不能使大鼠形成穩(wěn)定踏板。
采用大鼠自身給藥動物模型，先從靜脈給予可卡因0.5mg/kg/次，使大鼠形成穩(wěn)定的踏板(連續(xù)三天踏板數(shù)變化在20％以內(nèi))，然后以不同的藥物濃度從靜脈給予大鼠來替代可卡因，同時與生理鹽水替代可卡因?qū)φ眨^察藥物組大鼠是否表現(xiàn)出與生理鹽水組大鼠同樣的消退樣行為。結(jié)果顯示左旋千金藤啶堿替代可卡因后，產(chǎn)生與生理鹽水組相同的消退樣行為。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明左旋千金藤啶堿本身不具備成癮性，不能形成依賴。
采用大鼠自身給藥動物模型，先從靜脈給予可卡因1mg/kg/次，使大鼠形成穩(wěn)定的踏板(連續(xù)三天踏板數(shù)變化在20％以內(nèi))，然后在大鼠踏板前20分鐘腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg，同時與腹腔注射生理鹽水組對照，觀察大鼠踏板反應(yīng)。結(jié)果顯示用左旋千金藤啶堿20mg/kg預(yù)處理后的大鼠踏板數(shù)上升，大鼠每次踏板之間的時間間隔減少。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿降低了可卡因的獎賞效應(yīng)，而不影響成癮大鼠本身的活動。
采用大鼠自身給藥動物模型，先從靜脈給予可卡因0.5mg/kg/次，使大鼠形成穩(wěn)定的踏板(連續(xù)三天踏板數(shù)變化在20％以內(nèi))，然后進(jìn)行消退訓(xùn)練，當(dāng)大鼠的踏板數(shù)減少到穩(wěn)定踏板的10％以下后進(jìn)行可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示腹腔注射5mg/kg的可卡因可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即踏板行為復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg可以明顯抑制5mg/kg的可卡因誘發(fā)的大鼠覓藥行為，但是腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg不會誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。
采用大鼠自身給藥動物模型，先從靜脈給予可卡因(0.5mg/kg/次)，使大鼠形成穩(wěn)定的踏板(連續(xù)三天踏板數(shù)變化在20％以內(nèi))，然后進(jìn)行消退訓(xùn)練，當(dāng)大鼠的踏板數(shù)減少到穩(wěn)定踏板的10％以下后進(jìn)行環(huán)境線索誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示環(huán)境線索即聲、光的刺激可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即踏板行為復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿5、10、20mg/kg可以抑制環(huán)境線索誘發(fā)的大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制環(huán)境線索誘發(fā)的大鼠覓藥行為復(fù)燃。
采用大鼠條件性位置偏愛動物模型，連續(xù)6天腹腔給予大鼠嗎啡10mg/kg，使大鼠形成對嗎啡的條件性位置偏愛，然后進(jìn)行消退訓(xùn)練，當(dāng)大鼠的條件性位置偏愛消退以后進(jìn)行嗎啡誘發(fā)大鼠條件性位置偏愛復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示腹腔注射1mg/kg的嗎啡可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即條件性位置偏愛復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg可以明顯抑制1mg/kg的嗎啡誘發(fā)的大鼠覓藥行為，但是腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg不會誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。
采用大鼠自身給藥動物模型，先從靜脈給予嗎啡0.5mg/kg/次，使大鼠形成穩(wěn)定的踏板(連續(xù)三天踏板數(shù)變化在20％以內(nèi))，然后進(jìn)行消退訓(xùn)練，當(dāng)大鼠的踏板數(shù)減少到穩(wěn)定踏板的10％以下后進(jìn)行嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示腹腔注射1mg/kg的嗎啡可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即踏板行為復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg可以明顯抑制1mg/kg的嗎啡誘發(fā)的大鼠覓藥行為，但是腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg不會誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。


圖1為左旋千金藤啶堿(l-spd)不能使大鼠形成穩(wěn)定踏板結(jié)果。
圖2為左旋千金藤啶堿(l-spd)替代可卡因后產(chǎn)生與生理鹽水組相同的消退樣行為。
圖3為左旋千金藤啶堿(l-spd)使大鼠的踏板數(shù)上升。
圖4為左旋千金藤啶堿(l-spd)減少大鼠踏板間隔時間。
圖5為左旋千金藤啶堿(l-spd)抑制可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。
圖6為左旋千金藤啶堿抑制環(huán)境線索誘發(fā)的大鼠覓藥行為復(fù)燃。
圖7為左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠條件性位置偏愛復(fù)燃。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1左旋千金藤啶堿抑制可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃1、實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠，體重200±30g，中國科學(xué)院上海分院實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
2、實(shí)驗(yàn)材料藥物可卡因、左旋千金藤啶堿，實(shí)驗(yàn)時分別溶于生理鹽水和0.05M稀硫酸液，供實(shí)驗(yàn)用。大鼠自身給藥箱購于美國Med associates公司。
3、實(shí)驗(yàn)方法SD大鼠禁食24h，進(jìn)行食物踏板訓(xùn)練，踏板一次可以得到一粒40mg食丸，每日訓(xùn)練2h。SD大鼠食物踏板滿足50次/h后進(jìn)行頸靜脈插管術(shù)。術(shù)后休息4天，每天給予肝素4次防止靜脈堵塞。然后進(jìn)行可卡因踏板訓(xùn)練，踏板一次可以得到可卡因0.5mg/kg，每日訓(xùn)練2h。如果連續(xù)3天踏板變化≤20％，改為大鼠踏板五次才可以得到可卡因1mg/kg，每日訓(xùn)練2h。如果連續(xù)3天踏板變化≤20％，對大鼠進(jìn)行消退訓(xùn)練，踏板時只能得到生理鹽水，如果踏板少于可卡因訓(xùn)練時踏板的10％，即可進(jìn)行左旋千金藤啶堿抑制可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為4組，生理鹽水組、可卡因(5mg/kg)組、左旋千金藤啶堿(20mg/kg)+可卡因(5mg/kg)組、左旋千金藤啶堿(20mg/kg)組。注射方式均為腹腔注射。左旋千金藤啶堿先于可卡因20分鐘注射，注射可卡因后立即放入自身給藥箱。
4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果腹腔注射5mg/kg的可卡因可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即踏板行為復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg可以明顯抑制5mg/kg的可卡因誘發(fā)的大鼠覓藥行為，但是腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg不會誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制可卡因誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。
實(shí)施例2左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃1、實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠，體重200±30g，中國科學(xué)院上海分院實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
2、實(shí)驗(yàn)材料藥物 嗎啡、左旋千金藤啶堿，實(shí)驗(yàn)時分別溶于生理鹽水和0.05M稀硫酸液，供實(shí)驗(yàn)用。條件位置偏愛箱由30×30×30cm兩個箱體構(gòu)成，中間有一小隔板分開，抽開小隔板后大鼠可以在兩箱體間自由活動。兩箱體一邊為黑色箱體，底面粗糙，一邊為白色箱體，底面光滑。
3、實(shí)驗(yàn)方法SD大鼠先在箱體中自由活動15分鐘，第二天進(jìn)行自然偏愛測試，時間15分鐘。取沒有自然偏愛的大鼠進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。連續(xù)6天8:00am腹腔給予大鼠嗎啡10mg/kg后隨機(jī)將大鼠關(guān)在一側(cè)箱中50分鐘，2:00pm腹腔給予大鼠生理鹽水后關(guān)在另一側(cè)箱中50分鐘。第七天檢測偏愛是否形成。形成偏愛的大鼠進(jìn)行3周時間的消退訓(xùn)練，消退成功后進(jìn)行左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為4組，生理鹽水組、嗎啡(1mg/kg)組、左旋千金藤啶堿(20mg/kg)+嗎啡(1mg/kg)組、左旋千金藤啶堿(20mg/kg)組。注射方式均為腹腔注射。左旋千金藤啶堿先于嗎啡20分鐘注射，注射嗎啡后立即關(guān)入原來偏愛的箱中50分鐘，第二天檢測條件性位置偏愛是否復(fù)燃。
4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果腹腔注射1mg/kg的嗎啡可以誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的覓藥行為即條件性位置偏愛復(fù)燃，而預(yù)先腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg可以明顯抑制1mg/kg的嗎啡誘發(fā)的大鼠覓藥行為，但是腹腔注射左旋千金藤啶堿20mg/kg不會誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。結(jié)果表明左旋千金藤啶堿抑制嗎啡誘發(fā)大鼠覓藥行為復(fù)燃。
權(quán)利要求
1.四氫原小檗堿類化合物在制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是所述的四氫原小檗堿類化合物是左旋千金藤啶堿。
3.權(quán)利要求2所述的左旋千金藤啶堿在制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的應(yīng)用，其特征是其中所述的藥物其藥物劑型是口服液、膠囊、粉劑、或針劑。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及四氫原小檗堿類化合物的藥用用途，具體涉及四氫原小檗堿類化合物在制備治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以四氫原小檗堿類化合物左旋千金藤啶堿和四氫帕馬丁進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸，結(jié)果顯示，在安全劑量范圍內(nèi)，四氫原小檗堿類化合物本身沒有成癮性，不能形成依賴；能夠降低成癮藥物的獎賞效應(yīng)；能夠抑制成癮藥物誘發(fā)的復(fù)吸；也能夠抑制與成癮相關(guān)的環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸。本發(fā)明可以左旋千金藤啶堿和四氫帕馬丁為有效成分制備成不同的藥物劑型供患者使用，治療精神活性物質(zhì)依賴復(fù)吸。
文檔編號A61K9/10GK1795854SQ20041009928
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者馬蘭, 丁亞杰, 康林, 劉冠華, 王偉, 周雨青 申請人:復(fù)旦大學(xué)