專利名稱：治療炎性疾病的酞嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酞嗪衍生物的新穎藥物用途，尤其用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療，進(jìn)而尤其用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或疼痛的治療；以及新穎的酞嗪衍生物、它們的制備方法、它們?cè)谌嘶騽?dòng)物體治療方法中的應(yīng)用、單獨(dú)或結(jié)合一種或更多其他藥學(xué)活性化合物的疾病治療用途，疾病尤其是如上所述的由眼部新血管形成導(dǎo)致的疾病，例如與衰老有關(guān)的黃斑變性或糖尿病性視網(wǎng)膜病，或其他響應(yīng)于酪氨酸激酶抑制的疾病，例如增殖性疾病，例如腫瘤疾?。贿€涉及這樣的疾病在哺乳動(dòng)物、尤其是人中的治療方法和這樣一種單獨(dú)的化合物或結(jié)合一種或更多其他藥學(xué)活性化合物在藥物制劑(藥劑)制備中的用途，該藥劑用于尤其是如上所述的疾病或增殖性疾病、例如腫瘤疾病的治療。
背景技術(shù)：
有兩種過程，即在正在發(fā)育的胚胎中從正在分化的內(nèi)皮細(xì)胞或成血管細(xì)胞重新形成血管(血管發(fā)生)和新毛細(xì)管從現(xiàn)有血管的生長(zhǎng)(血管生成)，參與動(dòng)物器官與組織的血管系統(tǒng)發(fā)育以及在血管生成的過渡期，例如在月經(jīng)周期、妊娠或傷口愈合期間。另一方面，已知大量疾病與失調(diào)的血管生成有關(guān)，例如由眼部新血管形成導(dǎo)致的疾病、例如視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，與衰老有關(guān)的黃斑變性，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，血管瘤，炎性疾病、例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病、尤其是關(guān)節(jié)炎、例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，尤其是瘤性疾病、例如所謂的實(shí)體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。
最近的發(fā)現(xiàn)顯示，調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育與正常生長(zhǎng)以及多種病理異常與疾病期間血管系統(tǒng)及其組分的生長(zhǎng)與分化的網(wǎng)絡(luò)中心在于稱為“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”(＝VGEF)及其細(xì)胞受體的血管生成因子(參見Breier，G.等《細(xì)胞生物學(xué)趨勢(shì)》6，454-6 ，引用在此作為參考文獻(xiàn))。
VEGF是二聚的、與二硫化物連接的46-kDa糖蛋白，涉及“血小板衍生生長(zhǎng)因子”(PDGF)。它是由正常細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的，是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促分裂原，在體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)(例如兔角膜)中顯示血管生成活性，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞是趨化性的，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的纖溶酶原活化劑，后者然后參與毛細(xì)管形成期間細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解性降解。已知大量VEGF的同種型顯示可比性生物學(xué)活性，但是區(qū)別于分泌它們的模式細(xì)胞和它們的肝素結(jié)合能力。另外，VEGF家系存在其他成員，例如“胎盤生長(zhǎng)因子”(PLGF)和VEGF-C。
不過，VEGF受體是跨膜受體酪氨酸激酶，具有一個(gè)帶有七個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。已知有各種類型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量人腫瘤、尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌表達(dá)高水平的VEGF及其受體。這便引出了一種假說，由腫瘤細(xì)胞釋放的VEGF可能以旁分泌方式刺激毛細(xì)血管的生長(zhǎng)和腫瘤內(nèi)皮的增殖，從而通過提高血液供應(yīng)而加速腫瘤生長(zhǎng)。增加了的VEGF表達(dá)也許能夠解釋神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者腦水腫的發(fā)生。通過抑制VEGF表達(dá)或VEGF活性的研究，已經(jīng)獲得VEGF作為體內(nèi)腫瘤血管生成因子的作用的直接證據(jù)。這是利用抑制VEGF活性的抗體、抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的顯性失活VEGFR-2突變體或者利用反義-VEGF RNA工藝來實(shí)現(xiàn)的。所有方法都減少了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系或其他腫瘤細(xì)胞系的體內(nèi)生長(zhǎng)，這是抑制腫瘤血管生成的結(jié)果。
低氧以及大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，例如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)。血管生成被視為那些生長(zhǎng)超過約1-2mm最大直徑的腫瘤的絕對(duì)先決條件；達(dá)到這個(gè)限度，氧和養(yǎng)分可以通過擴(kuò)散供應(yīng)給腫瘤細(xì)胞。每種腫瘤因此在達(dá)到一定大小后，它的生長(zhǎng)依賴于血管生成，而與它的起源和產(chǎn)生原因無關(guān)。
有三種主要機(jī)理在血管生成抑制劑的抗腫瘤活性中扮演重要作用1)抑制血管、尤其是毛細(xì)管向無血管靜息腫瘤內(nèi)的生長(zhǎng)，其結(jié)果是由于在編程性細(xì)胞死亡與增殖之間所達(dá)到的平衡而不存在凈腫瘤生長(zhǎng)；2)由于進(jìn)出腫瘤的血流的不存在而防止腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而避免正常順血管排列的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周圍組織發(fā)揮旁分泌生長(zhǎng)刺激作用。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，下述式I的酞嗪衍生物具有有利的藥理學(xué)特性，例如抑制VEGF受體酪氨酸激酶的活性和VEGF-依賴性細(xì)胞增殖，或者治療尤其是炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或疼痛，或者其他上述與下述疾病。
式I化合物例如可能實(shí)現(xiàn)意外的新治療方法，尤其對(duì)這樣的疾病來說，在其治療和預(yù)防中，血管生成和/或VEGF受體酪氨酸激酶的抑制作用顯示出有益效果。
發(fā)明的完整說明按照本發(fā)明，現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，如下定義的式I化合物具有在炎性風(fēng)濕性與類風(fēng)濕性疾病治療中的用途，尤其是與風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病有關(guān)的炎癥，例如炎性病變、狀態(tài)、事件和疾病，以及它們的后遺癥或癥狀；和/或疼痛的治療。
本發(fā)明涉及炎性疾病的治療，尤其是炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病，進(jìn)而尤其是關(guān)節(jié)炎的治療，優(yōu)選為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和/或疼痛或者(尤其是在式I的新化合物的情況下)任何其他上述與下述疾病的治療，使用式I化合物 其中r是0至2，n是0至3，R1和R2a)各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基；
b)一起構(gòu)成子式I*的橋， 其中的鍵是經(jīng)由兩個(gè)末端C原子實(shí)現(xiàn)的，m是0至4；或c)一起構(gòu)成子式I**的橋， 其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其它各自是CH，鍵是經(jīng)由原子T1和T4實(shí)現(xiàn)的；G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低級(jí)亞烷基、C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亞氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-NH-CH2-；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N；Q是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是氫、芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲?；?、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺酰、烷基苯基磺酰，或者(或者在本發(fā)明的更廣泛的方面，另外)選自由脲基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷磺酰、吡唑基、低級(jí)烷基吡唑基和C2-C7烯基組成的組；其中—如果存在一個(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；并且其中子式I*中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療；優(yōu)選地，用于藥物制劑的制備，該藥物制劑用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療；用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療的藥物制劑，包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體；所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛治療中的用途；或治療方法，包括將所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)需要接受這種治療的溫血?jiǎng)游锝o藥，用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物在藥物制劑制備中的用途，該藥物制劑用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療；用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療的藥物制劑，包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體；所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛治療中的用途；或治療方法，包括將所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)需要接受這種治療的溫血?jiǎng)游锝o藥，用于炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療。
本發(fā)明還涉及新穎的式I化合物，尤其是這樣的式I化合物
其中r是0至2，n是0至2，R1和R2a)各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基；b)一起構(gòu)成子式I*的橋，其中的鍵是經(jīng)由兩個(gè)末端C原子實(shí)現(xiàn)的，m是0至4；或c)一起構(gòu)成子式I**的橋，其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其它各自是CH，鍵是經(jīng)由原子T1和T4實(shí)現(xiàn)的；G代表i)C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的C2-C6亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亞氨基(-NH-)、-C(＝O)-、-CHF-或-CF2-；或ii)C2-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷基的話，或iii)C1-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷氧基或鹵素的話；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N，而且α)若G是C2-C6亞烯基或被酰氧基或羥基取代的C3-C6亞烯基，或β)若Q是低級(jí)烷氧基或鹵素，則T只是N；Q是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是氫、芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲?；?、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺?；蛲榛交酋?，其中—如果存在一個(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；而且其中子式I*中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其鹽。
本發(fā)明還涉及式IA(歸入式I)化合物 其中r是0或1，n是0至3，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋， 其中Z1和Z2各自是氫，或者一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式IA中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；A、B、D和E是CH，而T是N；Q是低級(jí)烷基；G是低級(jí)亞烷基、羥基-亞甲基(-CH(OH)-)、-CHF-、-CF2-或-C(＝O)-；Ra和Ra’各自是氫；X是亞氨基；Y是苯基，它被一個(gè)或更多、尤其是一至三個(gè)、進(jìn)而尤其是1或2個(gè)取代基取代，取代基選自低級(jí)烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基；脲基；低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基；鹵代低級(jí)烷硫基，尤其是三氟甲硫基；鹵代低級(jí)烷磺酰，尤其是三氟甲磺酰；吡唑基或低級(jí)烷基吡唑基，尤其是吡唑-3-基或1-甲基-吡唑-3-基；N-低級(jí)烷基-氨基甲?；绕涫荖-叔丁基-氨基甲?；涣u基；低級(jí)烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基或叔丁氧基羰基；C2-C7烯基，尤其是乙烯基；鹵素，尤其是氟、氯、溴或碘；鹵代低級(jí)烷基，尤其是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基；和氨磺酰；或者是萘基；喹啉基，尤其是喹啉-6-基；低級(jí)烷基吡啶基，尤其是5-甲基-吡啶-2-基或6-甲基-吡啶-2-基；低級(jí)烷基嘧啶基，尤其是4-甲基嘧啶-2-基或6-叔丁基嘧啶-4-基；鹵代低級(jí)烷基吡啶基，尤其是5-三氟甲基吡啶-2-基；低級(jí)烷氧基吡啶基，尤其是5-甲氧基吡啶-2-基；二低級(jí)烷基吡啶基，尤其是2，6-二甲基吡啶-4-基或4，6-二甲基吡啶-2-基；二低級(jí)烷基嘧啶基，尤其是2，6-二甲基嘧啶-4-基；或鹵代吡啶基，尤其是5-溴吡啶-2-基或6-氯吡啶-3-基；或者是被低級(jí)烷基取代的環(huán)己基，尤其是4-叔丁基環(huán)己基；或其N-氧化物，其中一個(gè)或更多氮原子攜帶氧原子；或其鹽；或者尤其是化合物在類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病和/或疼痛治療中的用途。
上文和下文所用的通用術(shù)語優(yōu)選地在本文所公開的上下文中具有下列含義，除非另有指示前綴“低級(jí)”表示具有至多且包括最多7個(gè)、尤其是至多且包括最多4個(gè)碳原子的原子團(tuán)，該原子團(tuán)是直鏈的，或者是支鏈的，具有一個(gè)或多個(gè)分支。
在化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時(shí)，也表示單一的化合物、鹽等。
任何不對(duì)稱的碳原子(例如在式I化合物[或其N-氧化物]中，n＝1且R是低級(jí)烷基)可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選為(R)-或(S)-構(gòu)型。雙鍵或環(huán)上的取代基可以存在順式(＝Z-)或反式(＝E-)?；衔镆虼丝梢砸援悩?gòu)混合物或純異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選地以對(duì)映體-純的非對(duì)映體的形式存在。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可能的互變體。
本文所用的“治療”(或“在治療中的用途”)除非另有所述，包括用于炎癥、尤其是炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病、病變、狀態(tài)或事件和/或疼痛的減輕、改善或控制。還包括干預(yù)這種炎癥后遺癥或癥狀的減輕、改善或控制，例如變性(例如細(xì)胞、滑膜或組織的變性)或者尤其是腫脹、滲出或積液，或疼痛。本文中，術(shù)語“治療”進(jìn)一步被理解為涵蓋用于逆轉(zhuǎn)、限制或控制任何指定疾病、病變、狀態(tài)、事件等的進(jìn)展，包括疾病緩和作用。如果任何所述疾病、病變、狀態(tài)或事件與疼痛有關(guān)，那么術(shù)語“治療”優(yōu)選地涵蓋除疼痛以外的至少一種其他后遺癥或癥狀的減輕、改善或控制(包括暫時(shí)或永久的除去)，例如腫脹、積液、滲出或變性，更優(yōu)選為所有癥狀，最優(yōu)選為各疾病、刺激或表現(xiàn)的總體臨床狀況。
式I化合物特別適用于治療炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病，尤其是在運(yùn)動(dòng)器官中的表現(xiàn)，例如各種炎性類風(fēng)濕性疾病，尤其是(1)慢性多關(guān)節(jié)炎(＝類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(非常優(yōu)選))，包括青少年關(guān)節(jié)炎或牛皮癬關(guān)節(jié)病，(2)副腫瘤性綜合征或腫瘤誘發(fā)的炎性疾病，(3)混濁的積液，(4)膠原性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎、皮膚肌炎、系統(tǒng)性硬皮病或混合型膠原性疾病，(5)傳染病后關(guān)節(jié)炎(在受到影響的身體部位上或其中不能找到活的病原生物)，或(6)血清反應(yīng)陰性椎關(guān)節(jié)炎，例如關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎；或者進(jìn)一步的(7)脈管炎，(8)肉樣瘤病，或(9)關(guān)節(jié)??；或其任意組合。
優(yōu)選的所要治療的炎癥實(shí)例是(a)滑膜炎癥，例如滑膜炎，包括在《Dorland氏圖解醫(yī)學(xué)詞典》第26版pub.W.B.Saunders and Co.1301頁中列舉的滑膜炎的任何特定形式，特別是粘液囊炎和化膿性滑膜炎，就其不是由晶體誘發(fā)的來說。這樣的滑膜炎癥例如可以是疾病繼發(fā)的或者是與疾病有關(guān)的，例如關(guān)節(jié)炎，例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或畸形性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明進(jìn)一步適用于系統(tǒng)治療(b)腱附著與腱鞘部位的關(guān)節(jié)或運(yùn)動(dòng)器官的炎癥，例如炎性疾病或狀態(tài)。這樣的炎癥例如可以是疾病繼發(fā)的或者是與疾病有關(guān)的，或者(在廣義的發(fā)明中)與手術(shù)干預(yù)有關(guān)，例如如上(a)下列舉的，確切地包括植入內(nèi)因病、肌筋膜綜合征和tendomyosis。
本發(fā)明進(jìn)而尤其適用于治療(c)結(jié)締組織的炎癥，例如炎性疾病或狀態(tài)。這樣的疾病或狀態(tài)確切地包括皮膚肌炎和肌炎。
綜上不言而喻的是，本發(fā)明進(jìn)一步被理解為涵蓋任何如上所述疾病或狀態(tài)的治療、例如療法，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、皮膚肌炎等，例如用于炎性病變或事件和與之有關(guān)或繼發(fā)的后遺癥的減輕或控制，例如用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，例如用于減輕或控制關(guān)節(jié)炎癥或積液。
在炎性疾病的情況下，對(duì)仍然存在活的病原體、例如病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或寄生物等的疾病的治療應(yīng)當(dāng)首先針對(duì)導(dǎo)致疾病的病原體的除去，然后再用式I化合物或其鹽治療，否則存在致病性病原體保持完整的危險(xiǎn)。此時(shí)僅用式I化合物或其鹽治療可能是禁忌的，目的是避免存活或致病性感染的進(jìn)一步蔓延。這在如下所述的與抗炎糖皮質(zhì)甾結(jié)合的情況下也是如此。
按照本發(fā)明，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)式I化合物或其鹽的系統(tǒng)給藥可用作抗炎糖皮質(zhì)甾、例如可的松等療法的替代療法。例如用在任何方式的如上文所述的治療中。
術(shù)語“治療”如果沒有別的定義的話，因此也具體指的是I.治療需要接受治療的受治療者風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性炎癥和/或疼痛的方法，例如治療任何如上文所述的病變、狀態(tài)、事件或疾病，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)需要接受這種治療的人給藥；II.為接受抗炎糖皮質(zhì)甾療法的受治療者提供這種糖皮質(zhì)甾療法的替代療法的方法，例如用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性炎性疾病和/或疼痛的治療或者在這種治療中，尤其是任何如上文所述的病變、狀態(tài)、事件或疾病，該方法包括將有效量、例如抗炎糖皮質(zhì)甾節(jié)省量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述受治療者系統(tǒng)給藥；III.治療需要接受治療的受治療者炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的方法，例如治療任何如上文所述的病變、狀態(tài)、事件或疾病，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗炎糖皮質(zhì)甾一起系統(tǒng)給藥。
當(dāng)如上述III下進(jìn)行共同給藥時(shí)，藥物物質(zhì)、即式I化合物和抗炎糖皮質(zhì)甾可以先后或同時(shí)或基本上同時(shí)給藥，例如采用固定的復(fù)合劑型。
在進(jìn)一步的方面中，如果沒有別的定義的話，本發(fā)明在使用術(shù)語“治療”時(shí)還提供IV.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于下述，或者用于藥物組合物的制備，該藥物組合物用于下述；或包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的用途，用于下述a)炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病和/或疼痛、例如任何如上文所述的炎性病變、狀態(tài)、事件或疾病和/或疼痛的治療；b)在炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療中，例如在任何如上文所述的炎性病變、狀態(tài)、事件或疾病和/或疼痛的治療中作為抗炎糖皮質(zhì)甾療法的替代療法；或c)在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的治療中，例如在任何如上文所述的炎性病變、狀態(tài)、事件或疾病和/或疼痛的治療中與抗炎糖皮質(zhì)甾一起共同給藥；以及V.系統(tǒng)給藥用藥物劑型，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及抗炎糖皮質(zhì)甾。
式I中的指數(shù)r優(yōu)選為0或1。
式I中的指數(shù)n優(yōu)選為0或1，或者它是2或3。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成子式I*中的橋。指數(shù)m優(yōu)選為0、1或2。特別地，m優(yōu)選為0或1，最優(yōu)選為0。
子式I**中，環(huán)成員T2或T3優(yōu)選為氮，每個(gè)其他環(huán)成員是CH。
關(guān)于式I中的環(huán)成員A、B、D、E和T，不超過3個(gè)可以是N，其余是CH。至于新穎的式I化合物，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，環(huán)成員A或B之一、尤其是環(huán)成員A是N，其余是CH。
如果G是二價(jià)基團(tuán)-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，那么各自的亞甲基與環(huán)成員A、B、D和E鍵合到環(huán)上，而雜原子(O、S或NH)鍵合到式I中的酞嗪環(huán)上。
低級(jí)亞烷基(在式I和IA中)、C2-C6亞烷基和C2-C6亞烯基G可以是支鏈的或優(yōu)選為非支鏈的，確切地是亞甲基(其中涵蓋了低級(jí)亞烷基)或C2-C4亞烷基或C2-C4亞烯基，尤其是亞乙基(-CH2-CH2-)、亞乙烯基(-CH＝CH-)、亞丙烯基(-CH＝CH-CH2-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)或亞丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。G特別優(yōu)選為亞甲基或(尤其在新穎的式I化合物中)亞乙基、亞乙烯基或亞丙基。在C2-C6亞烯基G中，雙鍵上的取代基優(yōu)選以E-(＝反式-)式存在。
被酰氧基取代的低級(jí)亞烷基、尤其是C2-C6亞烷基或C3-C6亞烯基中的酰基優(yōu)選為芳基羰基氧基，其中的芳基是如下所定義的，特別是苯甲酰氧基，或低級(jí)烷酰氧基，尤其是苯甲酰氧基；在新穎的式I化合物中，被酰氧基取代的C2-C6亞烷基確切地是被苯甲酰氧基取代的亞乙基，而在其他用于炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病和/或疼痛治療的式I化合物中，被苯甲酰氧基取代的亞甲基是尤其優(yōu)選的。
被羥基取代的低級(jí)亞烷基尤其是羥基亞甲基；被羥基取代的C2-C6亞烷基優(yōu)選為羥基亞乙基(CH2-CH(OH))。
低級(jí)烷基尤其是C1-C4烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基，或者尤其是甲基或乙基。
芳基優(yōu)選為具有6至14個(gè)碳原子的芳族原子團(tuán)，尤其是苯基、萘基、芴基或菲基，上述定義的原子團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或更多、優(yōu)選為至多三個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基尤其選自氨基、一-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲?；?、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲酰基(尤其是N-甲基氨基甲?；騈-叔丁基氨基甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺酰、低級(jí)烯基(例如乙烯基)、苯基、低級(jí)烷硫基(例如甲硫基)、低級(jí)烷酰基(例如乙?；?、低級(jí)烷基巰基(例如甲基巰基(-S-CH3))、鹵代-低級(jí)烷基巰基(例如三氟甲基巰基(-S-CF3))、低級(jí)烷基磺酰、鹵代-低級(jí)烷基磺酰(尤其例如三氟甲磺酰)、二羥基硼基(-B(OH)2)、雜環(huán)基、和與環(huán)中相鄰C-原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基(例如亞甲二氧基)，或者作為替代選擇或進(jìn)一步地選自由脲基或氨磺酰組成的組；例如，芳基是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基彼此獨(dú)立地選自氨基；低級(jí)烷酰氨基，尤其是乙酰氨基；鹵素，尤其是氟、氯、溴或碘；低級(jí)烷基，尤其是甲基以及乙基、丙基或叔丁基；鹵代低級(jí)烷基，尤其是三氟甲基；羥基；低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基以及乙氧基；苯基-低級(jí)烷氧基，尤其是芐氧基；氰基；或(除了前述取代基以外或作為替代選擇的)C8-C12烷氧基(尤其是正癸氧基)、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?例如正甲基-或正叔丁基氨基甲?；?、低級(jí)烷酰基(例如乙?；?、苯氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基(例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)、低級(jí)烷氧基羰基(例如甲氧基-、叔丁氧基-或乙氧基羰基)、低級(jí)烷基巰基(例如甲基巰基)、鹵代-低級(jí)烷基巰基(例如三氟甲基巰基)、羥基-低級(jí)烷基(例如羥甲基或1-羥甲基)、低級(jí)烷基磺酰(例如甲磺酰)、鹵代-低級(jí)烷基磺酰(例如三氟甲磺酰)、苯基磺酰、二羥基硼基(-B(OH)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、與兩個(gè)相鄰C-原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基(例如亞甲二氧基)，或者作為替代選擇或除前述取代基以外的脲基、乙烯基、吡唑-3-基和1-甲基吡唑-3-基，尤其優(yōu)選的是(尤其關(guān)于如上文和下文所述新穎的式I化合物)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氯或溴)和鹵代低級(jí)烷基(尤其是三氟甲基)的取代基。在其中Y是芳基的情況下，特別優(yōu)選的是該芳基是苯基，并且優(yōu)選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；鹵素，特別是氟、氯、溴或碘；低級(jí)烷氧基，特別是乙氧基；和鹵代低級(jí)烷基，特別是三氟甲基；關(guān)于被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的具體優(yōu)選，取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，特別是甲基或叔丁基；鹵素，特別是氯；和鹵代低級(jí)烷基，特別是三氟甲基；或者(尤其在新穎的式I化合物中)該芳基是萘基，尤其是2-萘基。
雜芳基優(yōu)選為在所鍵合的環(huán)中不飽和的雜環(huán)原子團(tuán)，優(yōu)選為單環(huán)的或者在廣義上為二環(huán)的或三環(huán)的；其中至少在與式I分子原子團(tuán)鍵合的環(huán)中，相應(yīng)芳基原子團(tuán)的一個(gè)或更多、優(yōu)選為一至四個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)碳原子被雜原子取代，雜原子選自由氮、氧和硫組成的組，所鍵合的環(huán)優(yōu)選地具有4至12個(gè)、尤其是5至7個(gè)環(huán)原子；雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或更多、尤其是1至3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由如上芳基取代基所定義的取代基組成的組；尤其是這樣的雜芳基原子團(tuán)，選自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、低級(jí)烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基和呋咱基，這些取代基每個(gè)經(jīng)由環(huán)鍵合到至少一個(gè)雜原子和式I分子原子團(tuán)上，這些原子團(tuán)每個(gè)是未取代的或者(優(yōu)選地在新穎的式IA化合物的情況下)被一至兩個(gè)原子團(tuán)取代，取代基選自由低級(jí)烷基(尤其是甲基或叔丁基)、低級(jí)烷氧基(尤其是甲氧基)和鹵素(尤其是溴或氯)組成的組；吡啶基是尤其優(yōu)選的；也尤其優(yōu)選的(尤其在新穎的式IA化合物的情況下)是喹啉基，尤其是喹啉-6-基；低級(jí)烷基吡啶基，尤其是5-甲基吡啶-2-基或6-甲基吡啶-2-基；低級(jí)烷基嘧啶基，尤其是4-甲基嘧啶-2-基或6-叔丁基嘧啶-4-基；鹵代-低級(jí)烷基吡啶基，尤其是5-三氟甲基吡啶-2-基；低級(jí)烷氧基吡啶基，尤其是5-甲氧基吡啶-2-基；二低級(jí)烷基吡啶基，尤其是2，6-二甲基吡啶-4-基或4，6-二甲基吡啶-2-基；二低級(jí)烷基嘧啶基，尤其是2，6-二甲基嘧啶-4-基；或鹵代-吡啶基，尤其是5-溴吡啶-2-基或6-氯吡啶-3-基。吡啶基Y優(yōu)選為3-或4-吡啶基。
一-或二取代的氨基尤其是被一個(gè)或兩個(gè)原子團(tuán)取代的氨基，取代基彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，例如甲基；羥基-低級(jí)烷基，例如2-羥基乙基；苯基-低級(jí)烷基；低級(jí)烷?；?，例如乙?；槐郊柞；?；取代的苯甲?；渲械谋交訄F(tuán)是未取代的或者尤其被一個(gè)或更多、優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自硝基或氨基，或者也選自鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；桶被柞；?；和苯基-低級(jí)烷氧基羰基，其中的苯基原子團(tuán)是未取代的或者尤其被一個(gè)或更多、優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自硝基或氨基，或者也選自鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；桶被柞；粌?yōu)選為N-低級(jí)烷基氨基(例如N-甲氨基)、羥基-低級(jí)烷基氨基(例如2-羥基乙氨基)、苯基-低級(jí)烷基氨基(例如芐氨基)、N，N-二低級(jí)烷基氨基、N-苯基低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基苯氨基、低級(jí)烷酰氨基(例如乙酰氨基)，或者取代基選自由苯甲酰氨基和苯基-低級(jí)烷氧基羰基氨基組成的組，其中的苯基原子團(tuán)各自是未取代的或者尤其被硝基或氨基取代，或者也被鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；虬被柞；〈蛘咦鳛樘娲x擇或除前述原子團(tuán)以外而被氨基羰基氨基取代。
鹵代或鹵素首先是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
烷基優(yōu)選地具有最多12個(gè)碳原子，尤其是低級(jí)烷基，尤其是甲基，或者也是乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
取代的烷基是如剛才所定義的烷基，尤其是低級(jí)烷基，優(yōu)選為甲基；其中可以存在一個(gè)或更多、尤其至多三個(gè)取代基，主要選自鹵素，尤其是氟，也選自氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷酰氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基和苯基-低級(jí)烷氧基羰基。三氟甲基是尤其優(yōu)選的。在新穎的式I化合物中，甲基是尤其優(yōu)選的。
醚化的羥基尤其是C8-C20烷氧基(例如正癸氧基)、低級(jí)烷氧基(優(yōu)選的)(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基)、苯基-低級(jí)烷氧基(例如芐氧基)，或者也是苯氧基，或者作為替代選擇或除前述基團(tuán)以外的鹵代低級(jí)烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其是低級(jí)烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)或苯基-低級(jí)烷氧基羰基氧基(例如芐氧基羰基氧基)。
酯化的羧基尤其是低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基或進(jìn)一步的甲氧基羰基)、苯基-低級(jí)烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷?；紫仁峭榛驶?，尤其是低級(jí)烷?；缫阴；?。
N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；绕湓谀┒说由媳?個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自由低級(jí)烷基(尤其是甲基)、苯基-低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基組成的組。
烷基苯硫基尤其是低級(jí)烷基苯硫基。
烷基苯基亞磺酰尤其是低級(jí)烷基苯基亞磺酰。
鹵代-低級(jí)烷硫基優(yōu)選為三氟甲硫基。
鹵代-低級(jí)烷磺酰優(yōu)選為三氟甲磺酰。
吡唑基優(yōu)選為吡唑-3-基，低級(jí)烷基吡唑基優(yōu)選為1-甲基吡唑-3-基。
C2-C7烯基優(yōu)選為乙烯基。
未取代或取代的環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C8環(huán)烷基，它是未取代或取代的，與芳基的情形相同，尤其是如苯基所定義的。環(huán)己基和廣義上的環(huán)戊基或環(huán)丙基是優(yōu)選的。
新穎的式I化合物中的Z優(yōu)選為氨基、羥基-低級(jí)烷基氨基(例如2-羥基乙氨基)、低級(jí)烷酰氨基(例如乙酰氨基)、硝基苯甲酰氨基(例如3-硝基苯甲酰氨基)、氨基苯甲酰氨基(例如4-氨基苯甲酰氨基)、苯基-低級(jí)烷氧基羰基氨基(例如芐氧基羰基氨基)或鹵素(例如溴)；優(yōu)選地僅存在一個(gè)取代基(m＝1)，尤其是剛才所提到的之一，尤其是鹵素。其中R1與R2一起構(gòu)成子式I*的橋的式I化合物、尤其是其中Z不存在(m＝0)的式IA化合物是非常優(yōu)選的。
雜環(huán)基尤其是五或六元雜環(huán)系統(tǒng)，具有1或2個(gè)雜原子，選自由氮、氧和硫組成的組，它可以是不飽和的或者是全飽和或部分飽和的，是未取代的，或者尤其被低級(jí)烷基(例如甲基)取代；選自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基吡唑-3-基是優(yōu)選的。
被與兩個(gè)相鄰C-原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基(例如亞甲二氧基)取代的苯基形式的芳基優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基苯基。
子式I*中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵。優(yōu)選地，二者同時(shí)是單鍵或雙鍵。尤其優(yōu)選的是二者同時(shí)是雙鍵。
由式I和式IA中R1與R2所構(gòu)成的橋是子式I*、I**或I***，它們與鍵合R1與R2的碳原子一起構(gòu)成具有6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
式I或IA化合物的N-氧化物優(yōu)選為這樣一種N-氧化物，其中酞嗪環(huán)氮或帶有環(huán)成員A、B、D和E的環(huán)中的氮攜帶氧原子，或若干所述氮原子攜帶氧原子。
鹽尤其是式I或IA化合物(或其N-氧化物)的藥學(xué)上可接受的鹽。
這樣的鹽例如是從具有堿性氮原子的式I或IA化合物(或其N-氧化物)優(yōu)選地與有機(jī)或無機(jī)酸所生成的酸加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。適合的無機(jī)酸例如氫鹵酸，例如氫氯酸；硫酸；或磷酸。適合的有機(jī)酸例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、葡萄糖一羧酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸，丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、1-或3-羥基萘-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-環(huán)己基氨磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨磺酸或其他有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。
在帶負(fù)電原子團(tuán)的存在下，例如羧基或磺基，鹽還可以是與堿生成的，例如金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣的鹽，或者與氨或適合的有機(jī)胺所生成的銨鹽，例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或者與雜環(huán)堿的鹽，例如N-乙基哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。
在同一分子內(nèi)堿基和酸基的存在下，式I或IA化合物(或其N-氧化物)也可以生成內(nèi)鹽。
出于分離或純化目的，使用藥學(xué)上不可接受的鹽也是可能的，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(酌情是藥物制劑的形式)才會(huì)達(dá)到治療用途，因此它們是優(yōu)選的。
鑒于游離形式的新化合物與其鹽形式之間的密切關(guān)系，作為適當(dāng)與權(quán)宜之計(jì)，上文和下文中任何對(duì)游離化合物的引用被理解為也指相應(yīng)的鹽，包括那些能夠作為中間體使用的鹽，例如在新化合物的純化或鑒定中。
式I和式IA化合物(或其N-氧化物)具有寶貴的藥理學(xué)特性，如上文和下文所述。
式I化合物、尤其是新穎的化合物和式IA化合物作為VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑的功效可以證明如下抗VEGF-受體酪氨酸激酶活性試驗(yàn)試驗(yàn)是利用Flt-1 VEGF-受體酪氨酸激酶進(jìn)行的。詳細(xì)操作如下將30μl激酶(10ng Flt-1的激酶結(jié)構(gòu)域，Shibuya等《致癌基因》5，519-24 )在20mMTris-HCl pH 7.6中的溶液、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM氯化鎂(MgCl2)與3μg/ml poly(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，Switzerland)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲基亞砜和0至50μM供試化合物一起在室溫下恒溫15分鐘。然后加入10μl 0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH 7使反應(yīng)終止。利用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)，將20μl試樣點(diǎn)在PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，將后者置入Millipore微量滴定過濾歧管內(nèi)，與真空連接。液體完全排除后，將膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴液中連續(xù)洗滌4次，每次恒溫10分鐘，同時(shí)搖動(dòng)，然后封裝在惠普TopCount歧管內(nèi)，加入10μlMicroscint(β-閃爍計(jì)數(shù)液；Packard USA)后測(cè)量放射性。通過每種化合物在三種濃度(通常為0.01、0.1和1μM)下的抑制百分率的線性回歸分析，測(cè)定IC50值。優(yōu)選地，這里發(fā)現(xiàn)抑制濃度(IC50，相對(duì)沒有式I的抑制物質(zhì)的對(duì)照而言的50％最大抑制)在10nmol/升至100μmol/升的范圍內(nèi)，尤其在10至2000nmol/升的范圍內(nèi)。
式I化合物、尤其是新穎的式I或式IA化合物的抗腫瘤功效可以體內(nèi)證明如下裸鼠異種移植模型中的體內(nèi)活性將雌性BALB/c裸鼠(8-12周齡，例如Novartis Animal Farm，Sisseln，Switzerland)保持在無菌條件下，隨意飲水和進(jìn)食。腫瘤是這樣誘導(dǎo)的，將腫瘤細(xì)胞(人上皮細(xì)胞系A(chǔ)-431；美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，USA，目錄號(hào)ATCC CRL 1555；來自85歲婦女的細(xì)胞系；表皮樣癌細(xì)胞系)皮下注射到載體小鼠內(nèi)。在治療開始之前，所得腫瘤通過至少三次連續(xù)的移植術(shù)。在Forene(Abbott，Switzerland)麻醉下，利用13-標(biāo)準(zhǔn)度量套針將腫瘤碎片(約25mg)皮下植入動(dòng)物左側(cè)脅腹。一旦腫瘤的平均體積達(dá)到100mm3，立即開始用供試化合物治療。最后一次治療后24小時(shí)和每周兩到三次測(cè)量腫瘤生長(zhǎng)，即測(cè)定兩條垂直軸的長(zhǎng)度。按照公開的方法計(jì)算腫瘤體積(參見Evans等《英國(guó)癌癥雜志》45，466-8 )?？鼓[瘤功效被確定為治療動(dòng)物腫瘤體積的平均增加除以未治療動(dòng)物(對(duì)照)腫瘤體積的平均增加，乘以100后，以T/C％表示。腫瘤消退(以％給出)被報(bào)告為關(guān)于治療開始時(shí)平均腫瘤體積的最小平均腫瘤體積。供試化合物每日通過管飼法給藥。
作為細(xì)胞系A(chǔ)-431的替代選擇，還可以按相同方式使用其他細(xì)胞系，例如-MCF-7乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 22；另見《國(guó)立癌癥研究所雜志》(Bethesda)51，1409-16 )；-MDA-MB 468乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 132；另見《體外》14，911-15 )；-MDA-MB 231乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 26；另見《國(guó)立癌癥研究所雜志》(Bethesda)53，661-74 )；-Colo 205結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 222；另見《癌癥研究》38，1345-55 )；-HCT 116結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 247；另見《癌癥研究》41，1751-6 )；-DU145前列腺癌細(xì)胞系DU145(ATCC No.HTB 81；另見《癌癥研究》37，4049-58 )；和-PC-3前列腺癌細(xì)胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；另見《癌癥研究》40，524-34 )。
例如在50mg/kg小鼠下可以觀察到體內(nèi)的腫瘤抑制作用。
利用細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步確認(rèn)VEGF-誘導(dǎo)KDR-受體自磷酸化作用的抑制將永久表達(dá)人VEGF受體(KDR)的轉(zhuǎn)化CHO細(xì)胞接種在6孔細(xì)胞培養(yǎng)皿的培養(yǎng)液(含10％牛胎血清＝FCS)中，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)，直至它們匯合約80％。然后將供試化合物稀釋在培養(yǎng)液(無FCS，含0.1％牛血清白蛋白)中，加入到細(xì)胞中。(對(duì)照組包含無供試化合物的培養(yǎng)液)。在37℃下培養(yǎng)兩小時(shí)后，加入重組VEGF；最終的VEGF濃度為20ng/ml。進(jìn)一步在37℃下培養(yǎng)五分鐘后，細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌兩次，立即溶解在100μl/孔的溶胞緩沖液中。然后將溶胞產(chǎn)物離心，以除去細(xì)胞核，利用商業(yè)上的蛋白質(zhì)測(cè)定法(BIORAD)測(cè)定上清液的蛋白質(zhì)濃度。然后立即使用溶胞產(chǎn)物，或者如果必要的話貯藏在-20℃下。
進(jìn)行夾心式ELISA，以測(cè)量KDR-受體磷酸化作用將KDR的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制備)固定在黑色ELISA平皿(OptiPlateTMHTRF-96，Packard)上。然后洗滌平皿，將剩余的游離蛋白結(jié)合位點(diǎn)用1％BSA的PBS溶液飽和。然后將溶胞產(chǎn)物(20μg蛋白質(zhì)每孔)用與堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20AP，Transduction Laboratories)在4℃下培養(yǎng)過夜。然后利用發(fā)光AP底物(CDP-Star，即用型，Emerald II；TROPIX)證實(shí)抗磷酸酪氨酸抗體的結(jié)合。在Packard Top Count微量平皿閃爍計(jì)數(shù)器(Top Count)中測(cè)量發(fā)光。陽性對(duì)照(用VEGF刺激)信號(hào)與陰性對(duì)照(未用VEGF刺激)信號(hào)之間的差異相當(dāng)于VEGF-誘導(dǎo)KDR-受體磷酸化作用(＝100％)。計(jì)算供試物質(zhì)的活性，以VEGF-誘導(dǎo)KDR-受體磷酸化作用的％抑制表示，其中將誘導(dǎo)一半最大抑制的物質(zhì)濃度定義為ED50(50％抑制的有效劑量)。這里，式I化合物的ED50優(yōu)選地在1nM至20μM的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1nM至500nM。
式I或IA化合物或其N-氧化物也在不同程度上抑制其他參與由營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的酪氨酸激酶，例如Abl激酶，來自Src家系的激酶，尤其是c-Src激酶、Lck和Fyn；或廣義上的EGF家系激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；胰島素樣生長(zhǎng)因子受體激酶(IGF-1激酶)，尤其是PDGF-受體酪氨酸激酶家系的成員，例如PDGF-受體激酶、CSF-1受體激酶、Kit-受體激酶和VEGF-受體激酶，尤其是KDR和Flk，和angiopoetin 1與2受體Tek；或廣義上的絲氨酸/蘇氨酸激酶，所有這些都在哺乳動(dòng)物細(xì)胞、包括人細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用。利用桿狀病毒系統(tǒng)，采用各酪氨酸激酶可以進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)定，以GST-融合蛋白表示。各激酶是經(jīng)由谷胱甘肽-瓊脂糖柱純化的，用于測(cè)定化合物的IC50。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)抑制的測(cè)量方法例如可以與EGF-R蛋白激酶相同(參見House等《歐洲生物化學(xué)雜志》140，363-7 )。利用本身已知的方法可以分離erbB2激酶，測(cè)定其活性(參見Akiyama等《科學(xué)》232，1644 )。
特別是還可以發(fā)現(xiàn)對(duì)PDGF-受體激酶的抑制作用，這是按照Trinks等所述的方法測(cè)定的(參見《醫(yī)藥化學(xué)雜志》37(7)1015-27 )。
作為炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病的實(shí)例，式I化合物在關(guān)節(jié)炎治療中的有用性可以證明如下熟知的大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型(Pearson《實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)會(huì)志》91，95-101(1956))用于試驗(yàn)式I化合物或其鹽的抗關(guān)節(jié)炎活性。佐劑性關(guān)節(jié)炎可以用兩種不同的給藥方案治療(i)用佐劑致免疫的開始時(shí)間(預(yù)防性給藥)；或(ii)從關(guān)節(jié)炎反應(yīng)已經(jīng)建立的第15天開始(治療性給藥)。優(yōu)選地使用治療性給藥方案。在另一組中例如將SDZ115-155(＝DUP697)給藥，供對(duì)比。
詳細(xì)地說，在雄性Wistar大鼠(每組5只，重約200g，由Iffa Credo，F(xiàn)rance提供)尾根部i.d.(皮內(nèi))注射含有0.6mg凍干的熱殺死的結(jié)核分枝桿菌的0.1ml礦物油。從第15天到第22天，將大鼠用供試化合物(3、10或30mg/kg p.o.每天一次)或載體(水)處理(治療性給藥方案)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，借助微型測(cè)徑器測(cè)量跗骨關(guān)節(jié)的腫脹。參照載體處理的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物(0％抑制)和載體處理的正常動(dòng)物(100％抑制)計(jì)算爪子腫脹的抑制百分率。
這里，式I化合物如果按30mg/kg劑量給藥，則顯示20至100％的活性，更優(yōu)選為25至90％抑制。
下列痛覺(疼痛)模型可以顯示式I化合物抗疼痛的活性。該模型中，向足部施加壓力，直至動(dòng)物叫出聲或者從加壓墊中撤出足部，測(cè)量由平面內(nèi)酵母注射導(dǎo)致的痛覺過敏。該模型對(duì)COX抑制劑是敏感的，使用3mg/kg的雙氯芬酸作為陽性對(duì)照。
方法(在治療前2小時(shí))測(cè)量誘導(dǎo)雄性Sprague Dawley大鼠(重約180g，由Iffa Credo，F(xiàn)rance提供)叫出聲或撤出爪子所需的基線壓力，然后向后爪內(nèi)平面內(nèi)注射100μl 20％酵母水懸液。2小時(shí)后(0小時(shí)時(shí)間點(diǎn))使大鼠p.o.口服供試化合物(3、10或30mg/kg)、雙氯芬酸(3mg/kg)或載體(鹽水)，給藥后1和2小時(shí)重復(fù)壓力試驗(yàn)。利用由Ugo Basile，Italy提供的標(biāo)準(zhǔn)儀器，將在這些時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)化合物治療大鼠叫出聲或爪撤出所需的壓力與載體處理動(dòng)物進(jìn)行比較。
在Randall-Selitto試驗(yàn)中，供試式I化合物在給藥后1和2小時(shí)都抑制爪痛覺過敏，劑量?jī)?yōu)選為30mg/kg p.o.，抑制率優(yōu)選為10至100％，證明化合物具有止痛活性。
在這些研究的基礎(chǔ)上，式I化合物驚人地適合于炎性(尤其是風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性)疾病和/或疼痛的治療。根據(jù)本發(fā)明的式I、尤其是IA化合物(或其N-氧化物)還顯示抗其他尤其依賴于蛋白激酶的病癥的治療功效，尤其是增殖性疾病。
在它們作為VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑的功效的基礎(chǔ)上，式I化合物、尤其是新穎的式IA化合物主要抑制血管的生長(zhǎng)，因此例如有效對(duì)抗大量與失調(diào)血管生成的疾病，尤其是由眼部新血管形成導(dǎo)致的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病，或與衰老有關(guān)的黃斑變性，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，例如血管瘤，腎小球膜細(xì)胞增殖機(jī)能紊亂，例如慢性或急性腎疾病，例如糖尿病性腎病、alignant腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征或移植排斥，或者尤其是炎性腎疾病，例如腎小球性腎炎，尤其是腎小球膜增殖性腎小球性腎炎，溶血性尿毒癥綜合征，糖尿病性腎病，高血壓性腎硬化，粉瘤，動(dòng)脈再狹窄，自體免疫疾病，急性炎癥，纖維變性機(jī)能紊亂(例如肝硬變)，糖尿病，神經(jīng)變性機(jī)能紊亂，尤其是瘤性疾病(實(shí)體腫瘤，以及白血病和其他“液體腫瘤”，尤其是表達(dá)c-kit、KDR或fit-1的那些)，尤其例如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌(尤其是小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌或卡波濟(jì)氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，尤其適合于防止腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。
式I、尤其是式IA化合物(或其N-氧化物)可以單獨(dú)給藥或者結(jié)合一種或更多其他治療劑給藥，可能的聯(lián)合療法采取固定組合的形式，或者本發(fā)明化合物與一種或更多其他治療劑的給藥是交錯(cuò)的或彼此獨(dú)立的，或者是固定組合與一種或多種其他治療劑的聯(lián)合給藥。確切地說，式I、尤其是IA化合物(或其N-氧化物)例如在腫瘤治療的情況下，可以另外結(jié)合化學(xué)療法、放射療法、免疫療法、外科手術(shù)或這些的組合給藥。長(zhǎng)期治療同樣是可能的，因?yàn)槿缟纤鲈谄渌委煵呗缘谋尘跋率禽o助性療法。其他可能的治療是在腫瘤消退之后、或者甚至在化學(xué)預(yù)防性療法之后維持患者的體質(zhì)，例如處于危險(xiǎn)中的患者。
關(guān)于可能的組合，治療劑尤其是一種或多種抗增殖的、細(xì)胞抑制性或細(xì)胞毒性化合物，例如化學(xué)治療劑或選自下組的若干聚胺生物合成酶抑制劑；蛋白激酶抑制劑，尤其是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，例如蛋白激酶C，或酪氨酸蛋白激酶，例如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶；細(xì)胞因子；負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，例如TGF-β或IFN-β；芳化酶(aromatase)抑制劑；和經(jīng)典的細(xì)胞抑制劑。
其他組合模式參見上述術(shù)語“治療”下。
根據(jù)本發(fā)明的化合物不僅用于人的預(yù)防、優(yōu)選為治療，而且用于其他溫血?jiǎng)游锏闹委?，例如商業(yè)上有用的動(dòng)物，例如嚙齒動(dòng)物，例如小鼠、兔或大鼠，或豚鼠。這樣一種化合物還可以在上述試驗(yàn)系統(tǒng)中用作參照系，以便與其他化合物進(jìn)行比較。
本發(fā)明一般涉及式IA化合物(或其N-氧化物)的用途，用于VEGF-受體酪氨酸激酶活性的抑制。
式I、尤其是IA化合物(或其N-氧化物)還可以用于診斷目的，例如將已經(jīng)從溫血?jiǎng)游铩八拗鳌?、尤其是人中獲得的腫瘤植入小鼠，以試驗(yàn)它們用這樣一種化合物治療后的生長(zhǎng)減少，目的是研究它們對(duì)所述化合物的敏感性，從而提高可能的原始宿主瘤性疾病治療方法的檢測(cè)和測(cè)定。
關(guān)于下文提到的優(yōu)選的式I、尤其是IA化合物的基團(tuán)，取代基定義可以合理地采用上文提到的一般定義，例如用更具體的定義或者尤其是以優(yōu)選為特征的定義代替更一般的定義；在每種情況下，前述作為優(yōu)選或例證的定義是優(yōu)選的。
關(guān)于在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或疼痛治療中的用途，尤其是在PCT申請(qǐng)WO 98/35958中提到的式I化合物包括在本發(fā)明中；因此將WO 98/35958作為參考文獻(xiàn)。
尤其優(yōu)選的是式I化合物在風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性炎性疾病、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或疼痛、尤其是如上文和下文所詳細(xì)定義的疾病治療中的用途，其中r是0至2，n是0至3，R1和R2a)各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基；b)一起構(gòu)成子式I*的橋，其中的鍵是經(jīng)由兩個(gè)末端C原子實(shí)現(xiàn)的，m是0至4；或c)一起構(gòu)成子式I**的橋，其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其它各自是CH，鍵是經(jīng)由原子T1和T4實(shí)現(xiàn)的；G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低級(jí)亞烷基、C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亞氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-NH-CH2-；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N；Q是低級(jí)烷基，尤其是甲基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是氫、芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；且Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；被柞；?、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺酰、烷基苯基磺酰，或者(或者在發(fā)明的更廣泛的方面，另外)選自由脲基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷磺酰、吡唑基、低級(jí)烷基吡唑基和C2-C7烯基組成的組；其中—如果存在一個(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；其中子式I*中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子。
更優(yōu)選的是式I下化合物在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或疼痛治療中的用途，其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低級(jí)烷基，尤其是甲基，或(ii)一起構(gòu)成子式I*的橋，其中的鍵是經(jīng)由兩個(gè)末端C原子實(shí)現(xiàn)的，或(iii)一起構(gòu)成子式I**的橋，其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其它各自是CH，鍵合是經(jīng)由T1和T4實(shí)現(xiàn)的；A、B、D和E彼此獨(dú)立地是N或CH，其限定條件是不超過2個(gè)這些原子團(tuán)是N；T是氮；G是低級(jí)亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧(-O-)、硫(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q是低級(jí)烷基，尤其是甲基；R是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是芳基、吡啶基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且
Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲?；?、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺?；蛲榛交酋＃渲小绻嬖谝粋€(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；其中如果存在的話，以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；優(yōu)選地其限定條件是，如果Y是吡啶基或未取代的環(huán)烷基，X是亞氨基，而且其余原子團(tuán)是如上所定義的，G選自由低級(jí)亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、氧和硫組成的組；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
從PCT申請(qǐng)WO 98/35958可知這類化合物、它的合成和其他用途，該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考文獻(xiàn)。
進(jìn)而更優(yōu)選的是在WO 98/35958中優(yōu)選的式I下化合物在炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)溫性疾病、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或疼痛治療中的用途。
最優(yōu)選地，關(guān)于在風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性炎性疾病、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或疼痛治療中的用途，選擇下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(尤其是其琥珀酸鹽)；[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇(WO 98/35958中的實(shí)施例78)；和1-(4-氯苯胺基)-4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]酞嗪(WO 98/35958中的實(shí)施例65)。
本發(fā)明還涉及新穎的式I、尤其是式IA化合物。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中r是0至2，
n是0至2，R1和R2a)各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基；b)一起構(gòu)成子式I*的橋，其中的鍵是經(jīng)由兩個(gè)末端C原子實(shí)現(xiàn)的，m是0至4；或c)一起構(gòu)成子式I**的橋，其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其它各自是CH，鍵是經(jīng)由原子T1和T4實(shí)現(xiàn)的；G代表i)C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的C2-C6亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亞氨基(-NH-)、-C(＝O)-、-CHF-或-CF2-；或ii)C2-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷基的話，或iii)C1-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷氧基或鹵素的話；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N，而且α)若G是C2-C6亞烯基或被酰氧基或羥基取代的C3-C6亞烯基，或β)若Q是低級(jí)烷氧基或鹵素，則T只是N；Q是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是氫、芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺?；蛲榛交酋＃渲小绻嬖谝粋€(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；其中子式I*中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其鹽。
更優(yōu)選這樣的式I化合物，其中r是0至2，n是0至2，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0至4，G是C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞烷基羥基或被酰氧基取代的C3-C6亞烯基，或-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧(-O-)、硫(-S-)或亞氨基(-NH-)；或者除了迄今提到的部分以外或作為替代選擇，是-C(＝O)-、-CHF-或-CF2-；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N，而且若G是C2-C6亞烯基或是被酰氧基或羥基取代的C3-C6亞烯基，則T只是N；Q是低級(jí)烷基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是氫、芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且Z是一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲?；-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺?；蛲榛交酋?，其中—如果存在一個(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；其中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；
或其鹽。
還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中r是0至2，n是0至2，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0至4，G是C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的C2-C6亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧(-O-)、硫(-S-)或亞氨基(-NH-)；A、B、D和E獨(dú)立地是N或CH，其條件是不超過2個(gè)這些原子團(tuán)是N，T是CH；Q是低級(jí)烷基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是芳基、雜芳基、或未取代或取代的環(huán)烷基；并且Z是氨基、一或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲酰基、N-一取代或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰、烷基苯基亞磺酰、苯基磺酰、苯基-低級(jí)烷基磺酰或烷基苯基磺酰，其中—如果存在一個(gè)以上的原子團(tuán)Z(m≥2)—取代基Z是彼此獨(dú)立地加以選擇的；其中以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其鹽。
同樣優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中r是0或1，n是0或1，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，
m是0或1，B、E、D和T各自是CH，而A是N；G是C2-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；Q是甲基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是苯基，它是未取代的或者獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自氨基、低級(jí)烷酰氨基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、氰基、低級(jí)烯基、C8-C12烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲?；⒌图?jí)烷?；?、苯氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰、鹵代-低級(jí)烷基磺酰、苯基磺酰、二羥基硼基、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和與兩個(gè)相鄰C原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基；Z是氨基、N-低級(jí)烷基氨基、羥基-低級(jí)烷基氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、N-苯基低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基苯基氨基、低級(jí)烷酰氨基、或選自苯甲酰氨基和苯基低級(jí)烷氧基羰基氨基的取代基，其中的苯基原子團(tuán)各自是未取代的或者被硝基、鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；虬被柞；〈换蛘呤躯u素；以波浪線表示的鍵各自是雙鍵或各自也是單鍵；或其鹽。
另外，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中r是0或1，n是0或1，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0，
B、E、D和T各自是CH，而A是N；G是C2-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；Q是甲基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是苯基，它是未取代的或者獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自氨基、低級(jí)烷酰氨基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、氰基、低級(jí)烯基、C8-C12烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)烷酰基、苯氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰、鹵代-低級(jí)烷基磺酰、苯基磺酰、二羥基硼基、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和與兩個(gè)相鄰C原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基；以波浪線表示的鍵各自是雙鍵或各自也是單鍵；或其鹽。
具體優(yōu)選這樣的式I化合物，其中r是0，n是0，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0，B、D和E各自是CH，而A或T各自是N；G是亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基；Y是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵素、低級(jí)烷基和鹵代-低級(jí)烷基組成的組；以波浪線表示的鍵是雙鍵；或其鹽。
進(jìn)一步尤其優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式涉及這樣的化合物，其中r是0，n是0，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0，G是亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；A是N，而B、D、E和T是CH；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基；Y是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自由低級(jí)烷基、鹵素和三氟甲基組成的組；以波浪線表示的鍵是單鍵或雙鍵；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其鹽。
本發(fā)明還涉及上示式IA化合物(歸入式I)，其中r是0至2，尤其是0或1，n是0至3，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋， 其中Z1和Z2各自是氫，或者一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式IA中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；A、B、D和E是CH，而T是N；Q是甲基(優(yōu)選地與A和/或D鍵合)；G是-C(＝O)-、-CHF-或-CF2-；Ra和Ra’各自是氫；X是亞氨基；
Y是4-氯苯基、4-叔丁基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-甲基-6-乙基-苯基、3-異丙基-5-甲基-苯基、3-脲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-4-乙基-苯基、3-(三氟-甲硫基)-苯基、6-氯-3-(三氟甲基磺酰)-苯基、3-(N-甲基氨基甲?；?苯基、4-(N-叔丁基氨基甲?；?-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-([1-甲基-吡唑]-3-基)-苯基、4-(叔丁氧基羰基)-苯基、3，5-雙(甲氧基羰基)-苯基、3-乙烯基-苯基、3，4-或3，5-雙(三氟甲基)-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基-苯基、4-溴-3-異丙基-苯基、4-溴-3-正丙基-苯基、3-碘-4-甲基苯基、4-碘-3-異丙基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、4-碘-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-(2，2，2-三氟乙基)-苯基、3-碘-5-三氟甲基-苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基或4-氨磺酰-苯基，或者(尤其當(dāng)n不是0時(shí))是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基-苯基、3-乙基-苯基、2-甲基苯基、3-或4-三氟甲基-苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或3-氟-5-三氟甲基-苯基，或者是2-萘基、喹啉-6-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、6-叔丁基-嘧啶-4-基、5-三氟甲基-吡啶2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-4-基或4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、5-溴-吡啶-2-基或6-氯-吡啶-3-基，或者是4-叔丁基環(huán)己基；或其N-氧化物，其中一個(gè)或更多氮原子攜帶氧原子；或其鹽。
本發(fā)明還涉及上示式IA化合物(歸入式I)，其中r是0至2，尤其是0或1，n是0至3，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋，其中Z1和Z2各自是氫，或者一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基；
鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式IA中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；A、B、D和E是CH，而T是N；Q是甲基(優(yōu)選地與A和/或D鍵合)；G是亞甲基或羥基亞甲基；Ra和Ra’各自是氫；X是亞氨基；Y是3-異丙基-5-甲基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3，4-雙(三氟甲基)-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基-苯基、4-溴-3-異丙基-苯基、4-溴-3-正丙基-苯基、3-碘-4-甲基苯基、4-碘-3-異丙基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、4-碘-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-(2，2，2-三氟乙基)-苯基、3-碘-5-三氟甲基-苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基或4-氨磺酰-苯基，或者(當(dāng)n不是0時(shí))是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基-苯基、3-乙基-苯基、2-甲基苯基、3-或4-三氟甲基-苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基或3-氟-5-三氟甲基-苯基，或者是2-萘基、喹啉-6-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、6-叔丁基-嘧啶-4-基、5-三氟甲基-吡啶2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-4-基或4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、5-溴-吡啶-2-基或6-氯-吡啶-3-基，或者是4-叔丁基環(huán)己基；或其N-氧化物，其中一個(gè)或更多氮原子攜帶氧原子；或其鹽。
最具體優(yōu)選如上所述的式IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自由下列化合物組成的組1-(3-溴-4-甲基苯胺基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪(參見下述實(shí)施例13h)；[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基]-(吡啶-4-基)酮；和[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基]-(1-氧吡啶-4-基)甲醇。
具體優(yōu)選這樣的式IA化合物，其中r是0，n是0，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋，其中Z1和Z2之一是氫，另一個(gè)是甲基；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式IA中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；A、B、D和E是CH，而T是N；G是亞甲基；X是亞氨基；Y是4-氯苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3-碘-4-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基或4-溴-3-三氟甲基-苯基；或其N-氧化物，其中一個(gè)或更多氮原子攜帶氧原子；或其鹽。
還具體優(yōu)選這樣的式IA化合物，其中r是1，n是0，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋，其中Z1和Z2各自是氫；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式IA中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；A、B、D和E是CH，而T是N；G是亞甲基；X是亞氨基；Y是4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基苯基或4，5-雙(三氟甲基)-苯基；或其N-氧化物，其中一個(gè)或更多氮原子攜帶氧原子；或其鹽。
一種優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式是由式I化合物所代表的，其中r是0或1，n是0或1，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0或1；G代表i)C2-C6亞烯基、被酰氧基或羥基取代的C2-C6亞烷基或C3-C6亞烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧(-O-)、硫(-S-)、亞氨基(-NH-)、-C(＝O)-、-CHF-或-CF2-；或ii)C2-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷基的話，或iii)C1-C6亞烷基，如果Q是低級(jí)烷氧基或鹵素的話；A、B、D、E和T獨(dú)立地是N或CH，其條件是至少一個(gè)并且不超過三個(gè)這些原子團(tuán)是N，而且α)若G是C2-C6亞烯基或被酰氧基或羥基取代的C3-C6亞烯基，或β)若Q是低級(jí)烷氧基或鹵素，則T只是N；Q是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧或硫；Y是苯基，它是未取代的或者獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自氨基、低級(jí)烷酰氨基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、氰基、低級(jí)烯基、C8-C12烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲酰基、低級(jí)烷?；?、苯氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基巰基、鹵代-低級(jí)烷基巰基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰、鹵代-低級(jí)烷基磺酰、苯基磺酰、二羥基硼基、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和與兩個(gè)相鄰C原子鍵合的低級(jí)亞烷二氧基；Z是氨基、N-低級(jí)烷基氨基、羥基-低級(jí)烷基氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、n-苯基低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基苯基氨基、低級(jí)烷酰氨基、或選自苯甲酰氨基和苯基低級(jí)烷氧基羰基氨基的取代基，其中的苯基原子團(tuán)各自是未取代的或者被硝基、鹵素、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；虬被柞；〈?；或者是鹵素；其中以波浪線表示的鍵各自代表雙鍵或在廣義上也代表單鍵；或其鹽。
另一種優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式是由式I化合物所代表的，其中r是1，n是0，R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋，m是0；G是亞甲基；T是N，而A、B、D和E是CH；Q是低級(jí)烷氧基或鹵素；X是亞氨基；Y是苯基，它被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和三氟甲基組成的組；以波浪線表示的鍵是雙鍵；或所述化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或更多N原子攜帶氧原子；或其鹽。
具體優(yōu)選的式I化合物例如下列實(shí)施例中提高的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是實(shí)施例中具體提高的化合物或其鹽，但是實(shí)施例11的化合物本身除外。
還尤其優(yōu)選的是所有這樣的式I化合物，它們?cè)趯?shí)施例9所述試驗(yàn)中具有低于10μM的IC50，非常特別優(yōu)選的是IC50小于1μM的那些。
非常優(yōu)選的是被稱為1-(3-甲基苯胺基)-4-[2-(吡啶-3-基)-乙基]酞嗪的化合物(其中涉及式I的符號(hào)具有下列含義R2和R3一起構(gòu)成子式I*的橋；r＝n＝m＝0；A＝N；B＝D＝E＝T＝CH；G＝CH2-CH2；X＝NH；Y＝3-甲基苯基)；或其鹽。
本發(fā)明化合物可以按照本身已知用于其他化合物的方法加以制備，尤其是a)關(guān)于其中G是-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-、-O-、-S-或-NH-的式I化合物的制備，將式II化合物 其中A、B、D、E、T、G、Q、R1和R2是如式I化合物所定義的，L是離核基團(tuán)(nucleofugal leaving group)，與式III化合物反應(yīng)，H-X-(CRaRa’)n-Y (III)其中n、Ra、Ra’、X和Y是如式I化合物所定義的；b)關(guān)于其中G是低級(jí)亞烷基、尤其是C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、或低級(jí)亞烷基、尤其是C2-C6亞烷基或被酰氧基或羥基取代的C3-C6亞烯基的式I化合物的制備，在堿的存在下，將式IV化合物 其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的，R4是H或烷基，
與式V化合物反應(yīng)， 其中r、A、B、D、E、T和Q是如式I化合物所定義的，R5、R6和R7獨(dú)立地是烷基或H，j代表0與5之間的整數(shù)，Ph是苯基，將所得式I化合物與G＝-CR4＝CR7-(CR5R6)j-反應(yīng)，如果需要這么做的話，例如通過側(cè)基金屬催化氫化或水的加成，可能的話隨后?；?，生成不同的式I化合物；c)關(guān)于其中G是-CH2-O-CH2-的式I化合物的制備，在堿的存在下，將式IV*化合物 其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的，與式VI化合物反應(yīng)， 其中r、A、B、D、E、T和Q是如式I化合物所定義的，Hal是鹵素；d)關(guān)于其中G是-CH2-S-CH2-的式I化合物的制備，將式IV**化合物
其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的，R8是烷基、例如甲基，或烷基芳基、例如甲苯基，與式VII化合物反應(yīng)， 其中r、A、B、D、E、T和Q是如式I所定義的，M+是含有單電荷的金屬陽離子，例如鈉或鉀陽離子；e)關(guān)于其中G是-CH2-NHCH2-的式I化合物的制備，在氫和催化劑的存在下，將式IV***化合物 其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的，與式V*化合物反應(yīng)， 其中r、A、B、D、E、T和Q是如式I所定義的，其中在式I至VII、IV*、IV**、IV***和V*化合物中，不參與反應(yīng)的官能團(tuán)必要的話以被保護(hù)的形式存在，再除去任何所存在的保護(hù)基團(tuán)，而如果存在成鹽基團(tuán)并且鹽形式的反應(yīng)是可能的話，所述起始化合物也可以以鹽的形式存在；而且，如果需要的話，將可以獲得的式I化合物或其N-氧化物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物或其N-氧化物，將游離的式I化合物或其N-氧化物轉(zhuǎn)化為鹽，將可以獲得的式I化合物或其N-氧化物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀異構(gòu)化合物或其N-氧化物的混合物分離為個(gè)別的異構(gòu)體。
其中G是亞甲基且Q是鹵素或低級(jí)烷氧基的式I化合物是按照與WO 98/35958實(shí)施例中和第22與23頁上所述制備方法類似的方法制備的，其中在如WO 98/35958中所定義的式(VI)中，基團(tuán)Q是鹵素或低級(jí)烷氧基。
方法變例的詳細(xì)說明在下述方法的詳細(xì)說明中，r、n、A、B、D、E、T、G、Q、Ra、Ra’、R1、R2、X和Y是如式I化合物所定義的，另有規(guī)定的除外。
很多式I化合物以及它們的鹽、各原料和中間體可以如WO98/35958所述獲得，或者按照WO 98/35958所述方法或與其類似的方法制備，該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考文獻(xiàn)。
方法a)式II化合物中，離核基團(tuán)L尤其是鹵素，首先是溴，尤其是氯或碘。
式II化合物與式III化合物之間的反應(yīng)發(fā)生在適合的惰性極性溶劑中，尤其是醇，例如低級(jí)醇，例如甲醇、丙醇，或者尤其是乙醇或正丁醇，或者發(fā)生在熔化物中，而不加入溶劑，尤其在反應(yīng)參與者之一以液體形式存在的情況下。反應(yīng)發(fā)生在高溫下，優(yōu)選為約60℃至所用溶劑的回流溫度，例如在回流條件下，或者在大約70與大約120℃之間的溫度下。式III化合物也可以使用鹽的形式，例如與強(qiáng)酸的酸加成鹽，酸例如氫鹵酸，例如氫氯酸鹽，或者可以將相應(yīng)的酸、例如氫氯酸加入到適合的溶劑中，例如醚，例如二噁烷。如果L是碘，那么反應(yīng)優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在惰性溶劑中，例如甲苯，在堿的存在下，尤其是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀，在催化量的四(三苯膦)鈀的存在下，在高溫下，例如180至115℃。
方法b)式IV中，R4可以是氫或烷基。確切地，R4是低級(jí)烷基或氫。
式V中，磷上的苯基原子團(tuán)也可以是被任意取代的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，磷上的苯基原子團(tuán)是未取代的。還可以使用相應(yīng)的砷化合物代替所述磷化合物。式V中的Hal-是碘，尤其是氯或溴。
作為堿，例如可以使用堿金屬氫化物、例如氫化鈉，堿金屬氨化物、例如氨基化鈉，烷基鋰化合物、例如丁基鋰，堿金屬醇化物、例如乙醇鈉或甲醇鈉，堿金屬碳酸鹽、例如碳酸鈉，或堿土金屬碳酸鹽、例如碳酸鎂。
反應(yīng)優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在沒有水和氧的存在下，在適合的溶劑中，例如二甲基亞砜，例如在-10℃與+80℃之間的溫度下，優(yōu)選為0℃與40℃之間，例如在室溫下。
如果需要的話，可以隨后進(jìn)行通過側(cè)基金屬催化的氫化作用，該作用可以發(fā)生在單純?nèi)軇┲?，例如水、醇、乙酸乙酯、二噁烷或四氫呋喃、這些溶劑的混合物，或者不用溶劑。
優(yōu)選地使用元素氣態(tài)氫作為烯烴的反應(yīng)參與者。反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在常壓或至多200atm的氫壓下，在10℃與100℃之間的溫度下。
確切地說，作為催化劑可以使用鉑、鈀和鎳以及包含這些元素的化合物，例如氧化鈀或氧化鉑。催化劑可以與基材鍵合，例如活性碳、硫酸鋇、硫酸鍶、碳酸鈣或氧化鋁，或者可以是用酸或堿提取參與者而從二元合金制備的金屬泡沫，例如阮內(nèi)鎳。
如果需要的話，可以隨后進(jìn)行水的加成作用，該作用是這樣發(fā)生的，首先使烯烴與汞化合物反應(yīng)，例如乙酸汞，然后與硼氫化鈉反應(yīng)，或者在酸的存在下，例如硫酸或硝酸，使烯烴與水反應(yīng)。
方法c)反應(yīng)優(yōu)選地發(fā)生在溶劑中，例如二甲基亞砜或二氯甲烷，反應(yīng)溫度在0℃與所用溶劑的沸點(diǎn)之間。所用的堿例如可以是氫氧化鉀、HgO與HBF4的混合物、或碳酸銀或氧化銀?；蛘撸絀V*化合物也可以被去質(zhì)子化，生成相應(yīng)的醇化物，然后發(fā)生與鹵素化合物VI的反應(yīng)。在兩種情況下，加入相轉(zhuǎn)移催化劑都能夠促進(jìn)反應(yīng)。
方法d)反應(yīng)優(yōu)選地發(fā)生在適合的極性溶劑中，反應(yīng)溫度在0℃與所用溶劑的沸點(diǎn)之間。加入相轉(zhuǎn)移催化劑也可以促進(jìn)反應(yīng)。
或者，可以使用相應(yīng)的硫醇代替式VII化合物。在這種情況下，反應(yīng)優(yōu)選地按已知方式發(fā)生，即在非極性溶劑中，例如苯，優(yōu)選地在DBU(1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下。
方法e)反應(yīng)優(yōu)選地這樣發(fā)生，在惰性溶劑中，例如醇，例如甲醇，在0℃與100℃之間的溫度下，優(yōu)選地在50℃與90℃之間，在攪拌著的高壓反應(yīng)釜內(nèi)，在50至150atm氫壓下，尤其在80至120atm氫壓下。作為催化劑可以使用方法b中所述的側(cè)基金屬催化劑之一。阮內(nèi)鎳的使用是尤其優(yōu)選的。
另外的方法步驟另外的方法步驟是根據(jù)需要進(jìn)行的，其中不應(yīng)參與反應(yīng)的起始化合物官能團(tuán)可以以未保護(hù)的形式存在，或者例如可以被一種或更多上文提到的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。然后按照所述方法之一，完全或部分除去保護(hù)基團(tuán)。
如果式II至VII化合物中的一個(gè)或更多其他官能團(tuán)、例如羧基、羥基、氨基或巰基是被保護(hù)的或者需要保護(hù)，因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)參與反應(yīng)，所以它們是常用在肽化合物、頭孢菌素和青霉素以及核酸衍生物與糖合成中的形式。保護(hù)基團(tuán)可以已經(jīng)以前體的形式存在，應(yīng)當(dāng)保護(hù)有關(guān)官能團(tuán)不發(fā)生多余的次級(jí)反應(yīng)，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似的反應(yīng)。在某些情況下，除了這種保護(hù)作用以外，保護(hù)基團(tuán)還可以進(jìn)行選擇性、通常為立體選擇性反應(yīng)過程。這是保護(hù)基團(tuán)所特有的，使它們通常容易被溶劑分解、還原、光解或酶活性除去，也就是沒有所不需要的次級(jí)反應(yīng)，例如在類似于生理?xiàng)l件的條件下，并且它們?cè)诮K產(chǎn)物中是不存在的。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道或者能夠容易確定哪些保護(hù)基團(tuán)適合于上文和下文中提到的反應(yīng)。
官能團(tuán)被這些保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)作用、保護(hù)基團(tuán)本身和它們的裂解反應(yīng)例如描述在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中，例如J.F.W.McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，Wiley，NewYork 1981；《肽》第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，Londonand New York 1981；″Methoden der organischen Chemie″(《有機(jī)化學(xué)方法》)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(《氨基酸、肽、蛋白質(zhì)》)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel1982；和in Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″(《碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物》)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
優(yōu)選地按照所述方法引入實(shí)施例中提到的保護(hù)基團(tuán)，并在必要時(shí)除去之。
具有成鹽基團(tuán)的式I化合物(或其N-氧化物)的鹽可以按本身已知的方式制備。式I化合物或其N-氧化物的酸加成鹽因此可以通過酸處理或適合的陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個(gè)酸分子的鹽(例如式I化合物[或其N-氧化物]的二鹵化物)也可以轉(zhuǎn)化為每個(gè)化合物具有一個(gè)酸分子的鹽(例如一鹵化物)；可以這樣進(jìn)行，加熱至熔化，或者例如在高真空高溫、例如130至170℃下加熱固體，從每分子式I化合物(或其N-氧化物)中排出一分子酸。
鹽通?？梢赞D(zhuǎn)化為游離化合物，例如通過用適合的堿性試劑處理，例如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，通常為碳酸鉀或氫氧化鈉。
借助適合的分離方法，立體異構(gòu)混合物、例如非對(duì)映體混合物可以按本身已知的方式分離為它們對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體。例如借助分步結(jié)晶、色譜、溶劑分配和類似操作，非對(duì)映體混合物可以分離為它們各自的非對(duì)映體。這種分離可以發(fā)生在起始化合物之一或式I化合物本身的水平上。對(duì)映體可以通過非對(duì)映體鹽的生成加以分離，例如通過與對(duì)映體純的手性酸成鹽或者借助色譜法，例如HPLC，并使用具有手性配體的色譜底物。
式I化合物可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的N-氧化物。反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，利用適合的氧化劑，優(yōu)選為過氧化物，例如間氯過苯甲酸或Oxone(美國(guó)DuPont公司商標(biāo)；一過硫酸鉀三合鹽)，在適合的溶劑中，例如鹵代烴，通常為氯仿或二氯甲烷，或者例如低級(jí)烷烴羧酸，通常為乙酸，優(yōu)選地在0℃與反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，尤其在約室溫下。
其中R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋且其中的Z是低級(jí)烷酰氨基的式I化合物(或其N-氧化物)可以水解為對(duì)應(yīng)的氨基化合物(Z＝氨基)，例如在水溶液中用無機(jī)酸水解，尤其是氫氯酸(HCl)，還可能加入其他溶劑，優(yōu)選地在高溫下反應(yīng)，例如在回流下。
其中R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋且其中的Z是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基和苯基-低級(jí)烷基的原子團(tuán)取代的氨基的式I化合物(或其N-氧化物)可以轉(zhuǎn)化為在氨基上被相應(yīng)取代的化合物，例如通過與低級(jí)烷基鹵化物的反應(yīng)，如果必要的話是羥基被保護(hù)的(參見方法a))羥基-低級(jí)烷基鹵化物或苯基-低級(jí)烷基鹵化物，反應(yīng)條件如方法a)下所述。關(guān)于在氨基Z上引入2-羥基-低級(jí)烷基取代基，基于環(huán)氧化物(例如環(huán)氧乙烷)的加成也是可能的。加成作用尤其發(fā)生在水溶液中和/或極性溶劑的存在下，通常為醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇，醚，通常為二噁烷，酰胺，通常為二甲基甲酰胺，或酚，通常為苯酚，以及在非水性條件下，在非極性溶劑中，通常為苯和甲苯，或者在苯/水乳液中，適合在酸性或堿性催化劑的存在下，例如堿溶液，通常為氫氧化鈉溶液，或者在固相催化劑的存在下，通常為氧化鋁，其中已經(jīng)摻入肼，在醚中，例如二乙醚，一般在約0℃至相應(yīng)反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選地在20℃與回流溫度之間，如果必要的話在加壓條件下，例如在密封的試管內(nèi)，由此也可以超過沸點(diǎn)，和/或在惰性氣體下，通常為氮或氬。氨基Z與低級(jí)烷醛、苯基-低級(jí)烷醛或羥基-低級(jí)烷醛(如果必要的話羥基是被保護(hù)的)的還原性烷基化作用也是可能的。還原性烷基化作用優(yōu)選地發(fā)生在氫化條件下，在催化劑的存在下，尤其是貴金屬催化劑，通常為鉑或尤其是鈀，它優(yōu)選地與載體鍵合，例如碳，或者在重金屬催化劑的存在下，通常為阮內(nèi)鎳，在常壓或0.1至10兆帕(MPa)的壓力下，或者發(fā)生在還原條件下，利用復(fù)合氫化物，通常為硼烷，尤其是堿性氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉，在適合的酸的存在下，優(yōu)選為相對(duì)弱的酸，通常為低級(jí)烷烴羧酸或尤其是磺酸，例如對(duì)甲苯磺酸；在慣用的溶劑中，例如醇，例如甲醇或乙醇，或醚，例如環(huán)醚，例如四氫呋喃，在有或沒有水的存在下。
在其中R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋的式I化合物(或其N-氧化物)中，氨基Z可以通過酰基化作用轉(zhuǎn)化生成被低級(jí)烷?；⒈郊柞；⑷〈谋郊柞；虮交?低級(jí)烷氧基羰基取代的氨基，其中的苯基原子團(tuán)是未取代或取代的。相應(yīng)的酸包含游離羧基或者以其反應(yīng)性酸衍生物存在，例如活化衍生酯或反應(yīng)性酸酐，以及反應(yīng)性環(huán)狀酰胺。反應(yīng)性酸衍生物也可以是就地生成的。活化酯尤其是在所要酯化的原子團(tuán)的鍵合碳原子上是不飽和的酯，例如乙烯基酯類型，通常為乙烯基酯(例如可通過適當(dāng)酯與乙酸乙烯酯的再酯化作用獲得；活化乙烯基酯法)、氨基甲?；?例如可通過用異噁唑鎓試劑處理相應(yīng)的酸而獲得；1，2-噁唑鎓或Woodward法)或1-低級(jí)烷氧基乙烯基酯(例如可通過用低級(jí)烷氧基乙炔處理相應(yīng)的酸而獲得；乙氧基乙炔法)，或者脒基類型的酯，通常為N，N’-二取代的脒基酯(例如可通過用適合的N，N’-二取代的碳二亞胺處理相應(yīng)的酸而獲得，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或尤其是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺；碳二亞胺法)或N，N-二取代的脒基酯(例如可通過用N，N-二取代的氨腈處理相應(yīng)的酸而獲得；氨腈法)，適合的芳基酯，尤其是被親電取代基適當(dāng)取代的苯基酯(例如可通過在縮合劑的存在下，通常為N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，用適當(dāng)取代的苯酚處理相應(yīng)的酸而獲得，例如4-硝基苯酚、4-甲磺?；椒印?，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮苯酚；活化芳基酯法)、氰甲基酯(例如可通過在堿的存在下，用氯乙腈處理相應(yīng)的酸而獲得；氰甲基酯法)、硫代酸酯(尤其是例如被硝基取代的苯硫基酯)(例如可通過用例如被硝基取代的苯硫酚處理相應(yīng)的酸而獲得，并且借助于酸酐或碳二亞胺法；活化硫代酸酯法)或尤其是氨基或酰氨基酯(例如可通過用N-羥基氨基或N-羥基酰氨基化合物處理相應(yīng)的酸而獲得，例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，例如按照酸酐或碳二亞胺法；活化N-羥基酯法)。還可以使用內(nèi)酯，例如γ-內(nèi)酯。酸的酸酐可以是對(duì)稱的，或者優(yōu)選為這些酸的混合酸酐，例如與無機(jī)酸、通常為酰鹵、尤其是酰氯(例如可通過用亞硫酰氯、五氯化磷、光氣或草酰氯處理相應(yīng)的酸而獲得；酰氯法)、疊氮化物(例如可從相應(yīng)的酸酯經(jīng)由相應(yīng)的酰肼并用亞硝酸處理而獲得；疊氮化物法)所形成的酸酐、與碳酸半酯所形成的酸酐，例如碳酸-低級(jí)烷基半酯(尤其是氯碳酸甲酯)(例如可通過用氯碳酸-低級(jí)烷基酯或1-低級(jí)烷氧基羰基-2-低級(jí)烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應(yīng)的酸而獲得；混合的O-烷基碳酸酐法)或與二鹵代、尤其是二氯代磷酸所形成的酸酐(例如可通過用磷酰氯處理相應(yīng)的酸而獲得；磷酰氯法)、與其他磷酸衍生物(例如可利用苯基-N-苯基磷酰氨基氯或通過烷基磷酸酰胺的反應(yīng)而獲得，反應(yīng)在磺酸酐和/或減少外消旋作用的添加劑的存在下，通常為N-羥基苯并三唑，或者在氰基膦酸二乙酯的存在下)或亞磷酸衍生物所形成的酸酐，或者與有機(jī)酸所形成的酸酐，例如與有機(jī)碳酸(例如可通過用適當(dāng)取代的低級(jí)烷烴或苯基-低級(jí)烷烴羧酸酰鹵處理相應(yīng)的酸而獲得，通常為苯乙酰基、新戊酰基或三氟乙酰氯；混合的羧酸酸酐法)或與有機(jī)磺酸(例如可通過用適合的有機(jī)磺酰鹵處理相應(yīng)的酸的鹽、通常為堿金屬鹽而獲得，通常為低級(jí)烷烴或芳基，例如甲烷或?qū)妆交酋Ｂ?；混合的磺酸酸酐?所形成的混合酸酐，以及對(duì)稱的酸酐(例如可通過在碳二亞胺或1-二乙氨基丙炔的存在下的相應(yīng)的酸的縮合作用而獲得；對(duì)稱酸酐法)。適合的環(huán)狀酰胺尤其是具有芳族特征的五元二氮雜環(huán)酰胺，通常為具有亞咪唑基的酰胺，例如咪唑(例如可通過用N，N’-羰基二咪唑處理相應(yīng)的酸而獲得；咪唑法)或吡唑，例如3，5-二甲基吡唑(例如可通過用乙酰丙酮處理酰基肼而獲得；吡唑化物法)。如上所述，作為?；瘎┦褂玫聂人嵫苌镆部梢允蔷偷厣傻摹＠纾琋，N’-二取代的脒基酯可以是這樣就地生成的，在適合的N，N’-二取代的碳二亞胺的存在下，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或特別是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺，使式I原料與作為酰化劑使用的酸的混合物反應(yīng)。作為?；瘎┦褂玫乃岬陌被蝓０被ヒ部梢栽谒；氖絀原料的存在下這樣生成，在N，N’-二取代的碳二亞胺的存在下，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，和N-羥基胺或N-羥基酰胺的存在下，例如N-羥基琥珀酰亞胺，酌情在適合的堿的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，使相應(yīng)的酸與氨基原料的混合物反應(yīng)?；罨饔靡部梢酝ㄟ^與N，N，N’，N’-四烷基脲鎓化合物的反應(yīng)而就地實(shí)現(xiàn)，通常為O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯、O-(1，2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(在有或沒有1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯-(1，5-5)的存在下)或O-(3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三唑啉-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯。最后，羧酸的磷酸酐可以這樣就地制備，在磺酸酐的存在下，通常為4-甲苯磺酸酐，將烷基磷酸酰胺、通常為六甲基磷酸三酰胺與鹽反應(yīng)，例如四氟硼酸鹽，例如四氟硼酸鈉，或者與另一種六甲基磷酸三酰胺反應(yīng)，通常為苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟化物。如果需要的話，加入有機(jī)堿，優(yōu)選為叔胺，例如三低級(jí)烷基胺，尤其是乙基二異丙胺，或首先是三乙胺，和/或雜環(huán)堿，例如4-二甲氨基吡啶或優(yōu)選為N-甲基嗎啉或吡啶?？s合作用優(yōu)選地在惰性、非質(zhì)子傳遞的、優(yōu)選為非水性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，通常為羧酰胺，例如甲酰胺或二甲基甲酰胺；鹵代烴，例如二氯甲烷、四氯甲烷或氯苯；酮，例如丙酮；環(huán)醚，例如四氫呋喃或二噁烷；酯，例如乙酸乙酯；或腈，例如乙腈，或它們的混合物，酌情在低溫或高溫下進(jìn)行，例如在約-40℃至約+100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約-10℃至約+70℃，以及在使用芳基磺酰酯時(shí)為約+100℃至+200℃，尤其在10與30℃之間的溫度下，酌情在惰性氣體下進(jìn)行，例如氮或氬。水性、通常為醇性溶劑、例如乙醇，或芳族溶劑、例如苯或甲苯也是可能。
其中R1和R2一起構(gòu)成子式I*的橋的式I化合物中的硝基Z可以還原為氨基，例如用金屬還原或者通過選擇性氫化；例如在高溫下，例如30與60℃之間，在水/醇混合物中，通常為甲醇/水，與鎂/鋁硫酸鹽反應(yīng)(參見《合成通訊》25[2]，4025-8 )；在低于室溫的溫度下，例如約0℃，在酰胺中，通常為二甲基甲酰胺，與鋅/硼氫化物反應(yīng)；在高溫下，例如25至35℃，在水/鹵代烴混合物中，例如水/二氯甲烷混合物，與1，1’-二辛基-4，4’-聯(lián)吡啶鎓二溴化物/連四硫酸鈉/碳酸鉀反應(yīng)(參見《四面體快報(bào)》34(46)，7445-6(1993))；在0與40℃之間的優(yōu)選溫度下，在醇中，通常為甲醇/水，與硼氫化鈉在氯化物形式的Amberlyte IRA-400離子交換劑上反應(yīng)(參見《合成通訊》19(5/6)，805-11(1989))；在10與35℃之間的優(yōu)選溫度下，在鹵代烴/醇混合物中，例如二氯甲烷/甲醇，與硼氫化鉀反應(yīng)(參見《合成通訊》19(17)，3047-50(1989))；在二噁烷中與硼氫化鈉反應(yīng)；在四氫呋喃中與硼烷反應(yīng)；在甲酸銨的存在下，在0至35℃的優(yōu)選溫度下，在醇中，在Pd/C的存在下氫化(參見《四面體快報(bào)》25(32)，3415-8(1989))；在醚中，通常為四氫呋喃，與四氯化鈦/氫化鋰鋁或四氯化鈦/鎂反應(yīng)(參見《Bull.Chem.Soc.Belg.》97[1]，51-3 )；或者在高溫下，優(yōu)選在回流下，與氯化鐵銨/水反應(yīng)(《合成通訊》22，3189-95 )。
在其中G是被酰氧基取代的低級(jí)烷基且其他原子團(tuán)如式I下所定義的式I化合物中，?；訄F(tuán)可以通過水解作用除去，生成相應(yīng)的其中G是被羥基取代的低級(jí)亞烷基的式I化合物。水解作用優(yōu)選地在平常條件下進(jìn)行，通常在酸或堿的存在下，例如HCl或NaOH，在水溶液中或在適合的溶劑或溶劑混合物中。
也可以通過脫氫作用從其中G是被羥基取代的亞甲基或C2-C6亞烷基的式I化合物制備其中G是亞甲基或C2-C6亞烷基的式I化合物。還可以通過氫化作用從其中G是C2-C6亞烯基的式I化合物制備其中G是C2-C6亞烷基的式I化合物。反應(yīng)優(yōu)選地在上述條件下發(fā)生催化氫化作用。
其中G是亞甲基的式I化合物可以如下轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的其中G是羥甲基或-C(＝O)-的式I、尤其是IA化合物，在空氣的存在下或者在富含氧的氣氛下，在醇中，例如甲醇，在木炭上通過氧化作用，例如通過加熱，例如沸騰。
其中G是亞甲基的式I、尤其是IA化合物可以如下轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的其中G是-CHF-或-CF2-的式I化合物，例如按照《四面體快報(bào)》32，1779(1991)所述方法，與親電子氟反應(yīng)，也就是說，優(yōu)選地在惰性氣體下，例如在N2-氣氛中，在例如冷卻至0至約-80℃下，例如在約-78℃下，將所要轉(zhuǎn)化的式I化合物在適當(dāng)溶劑、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中的溶液優(yōu)選地滴加到雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀在適當(dāng)溶劑、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中的溶液中；然后緩慢加入2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑在相同溶劑中的溶液，使它們?cè)谙嗤臏囟确秶鷥?nèi)反應(yīng)。
一般方法條件這里描述的所有方法步驟都可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選地在具體提到的條件下，在沒有或者通常在有溶劑或稀釋劑的存在下，它們優(yōu)選地對(duì)所用試劑是惰性的并且能夠溶解試劑，在沒有或有催化劑、縮合劑或中和劑的存在下，例如離子交換劑，通常為陽離子交換劑，例如H+型，因反應(yīng)和/或反應(yīng)劑而異在低溫、常溫或高溫下，例如在-100℃至約190℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約-80℃至約150℃，例如在-80至60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或者在所用溶劑的沸點(diǎn)下，在大氣壓下或者在密閉容器內(nèi)，如果需要的話在壓力下，和/或在惰性氣氛中，例如氬或氮。
鹽可以存在于所有起始化合物和中間體中，如果它們含有成鹽基團(tuán)的話。鹽也可以存在于這些化合物的反應(yīng)期間，只要反應(yīng)不因此受到干擾即可。
在所有反應(yīng)階段，所出現(xiàn)的異構(gòu)混合物可以分離為它們各自的異構(gòu)體，例如非對(duì)映體或?qū)τ丑w，或者分離為任意異構(gòu)體混合物，例如外消旋物或非對(duì)映體混合物，通常如“另外的方法步驟”所述。
在某些情況下，通常在脫氫作用中，有可能實(shí)現(xiàn)立體選擇反應(yīng)，例如使各異構(gòu)體的回收更加容易。
可供選擇并適合于有關(guān)反應(yīng)的溶劑例如包括水；酯，通常為低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，例如乙酸二乙酯；醚，通常為脂族醚，例如二乙醚，或環(huán)醚，例如四氫呋喃；液體芳族烴，通常為苯或甲苯；醇，通常為甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，通常為乙腈；鹵代烴，通常為二氯甲烷；酰胺，通常為二甲基甲酰胺；堿，通常為雜環(huán)含氮堿，例如吡啶；羧酸，通常為低級(jí)烷烴羧酸，例如乙酸；羧酸酐，通常為低級(jí)烷烴酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，通常為環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如水溶液，方法說明中另有規(guī)定除外。這些溶劑混合物還可以用于例如色譜或分配等操作。
本發(fā)明還涉及下列形式的方法，其中一種方法開始于可在任意階段作為中間體得到的化合物，并進(jìn)行所缺少的步驟，或者在任意階段暫停方法，或者在反應(yīng)條件下生成原料，或者使用所述原料的反應(yīng)性衍生物或鹽的形式，或者生成可借助本發(fā)明方法得到的化合物，并就地加工所述化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，一種方法開始于這樣的原料，它們生成如上所述優(yōu)選的化合物，特別是尤其優(yōu)選的，主要優(yōu)選的和/或首先優(yōu)選的。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I化合物(或其N-氧化物)是按照實(shí)施例中所定義的方法和方法步驟制備的。
還可以獲得式I化合物(或其N-氧化物)、包括它們的鹽在內(nèi)的水合物形式，或者它們的晶體例如可以包括用于結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物的形式存在)。
藥物制劑、方法和用途本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含式I化合物(或其N-氧化物)作為活性成分，并且尤其能夠用于治療本文開頭提到的疾病。對(duì)溫血?jiǎng)游?、尤其是人來說，用于腸內(nèi)給藥、例如鼻、頰、直腸或尤其是口服給藥的組合物和用于腸胃外給藥、例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥的組合物是尤其優(yōu)選的。組合物包含單獨(dú)的活性成分(式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)，或者優(yōu)選地以及藥學(xué)上可接受的載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于所要治療的疾病和動(dòng)物種類、年齡、體重和個(gè)體條件、個(gè)體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和給藥方式。
本發(fā)明還涉及用在人或動(dòng)物體的預(yù)防或尤其是治療方法中的藥物組合物，涉及其制備方法(尤其是用于腫瘤治療的組合物形式)，還涉及治療腫瘤疾病的方法，尤其是上述的那些，其中尤其使用新穎的式I、尤其是式IA化合物。
本發(fā)明還涉及制備藥物制劑的方法以及式I化合物(或其N-氧化物)在藥物制劑制備中的用途，該藥物制劑包含式I化合物(或其N-氧化物)作為活性組分(活性成分)。
如果需要的話，所述藥物制劑還可以包含其他活性組分，例如細(xì)胞抑制劑，和/或與已知的治療方法結(jié)合使用，例如激素給藥或輻射。
優(yōu)選的藥物制劑適合于對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥，尤其是人或商業(yè)上有用的哺乳動(dòng)物，它們患有炎性類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病和/或疼痛，或者患有響應(yīng)于血管生成抑制作用或VEGF-受體酪氨酸激酶抑制作用的疾病，例如牛皮癬或尤其是瘤性疾病，該藥物制劑包含抑制血管生成或VEGF-受體酪氨酸激酶有效量的式I化合物(或其N-氧化物)，如果存在成鹽基團(tuán)的話或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
同樣優(yōu)選這樣的藥物組合物，它用于預(yù)防或尤其是治療需要接受治療的溫血?jiǎng)游?、尤其是人或商業(yè)上有用的哺乳動(dòng)物的類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病和/或疼痛或瘤性及其他增殖性疾病，人或動(dòng)物尤其患有這樣一種疾病，該組合物包含在預(yù)防或尤其是治療上有效對(duì)抗所述疾病的量的式I新化合物(或其N-氧化物)作為活性成分。
藥物組合物包含大約1％至大約95％活性成分，單劑給藥劑型在優(yōu)選的實(shí)施方式中包含大約20％至大約90％活性成分，非單劑類型的劑型在優(yōu)選的實(shí)施方式中包含大約5％至大約20％活性成分。單位劑型例如是包衣與未包衣的片劑、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊劑。實(shí)例是含有約0.05g至約1.0g活性物質(zhì)的膠囊劑。
本發(fā)明的藥物組合物是按本身已知的方式制備的，例如借助常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或凍干過程。
優(yōu)選采用活性成分的溶液，以及懸液或分散系，尤其是等滲的水溶液、分散系或懸液，例如在包含單獨(dú)的活性成分或活性成分和載體的凍干組合物的情況下，可以在使用前制備。藥物組合物可以是滅菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且是按本身已知的方式制備的，例如借助常規(guī)的溶解和凍干過程。
油懸液包含植物油、合成油或半合成油作為油組分，習(xí)慣上用于注射。這樣的組分確切地是液體脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrasol″(Gatte-fossé，Paris)和/或″Miglyol 812″(Hüls AG，Germany)，但是尤其是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，進(jìn)而尤其是花生油。
注射制劑的制造通常在無菌條件下進(jìn)行，例如灌裝在安瓿內(nèi)，密封容器。
用于口服給藥的藥物組合物例如可以這樣獲得，將活性成分與一種或更多固體載體混合，如果需要將所得混合物造粒，加工該混合物或顆粒，如果需要的話，形成片劑或片芯，根據(jù)需要包埋在另外的賦形劑中。
適合的載體尤其是填充劑，例如糖，例如蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣；以及粘合劑，例如淀粉，例如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，和/或崩解劑，例如上述淀粉、以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。另外的賦形劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽和/或聚乙二醇或其衍生物。
可以在片芯上提供適合的包衣，根據(jù)需要為腸溶衣，包衣尤其使用濃的糖溶液，其中可以包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者在適合的有機(jī)溶劑中的包衣溶液，或者關(guān)于腸溶衣的制備，使用適合的纖維素制劑的溶液，例如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。可以向片劑或片劑包衣中加入染劑或色素，例如用以表示活性成分的不同劑量。
可口服給藥的藥物組合物還包括由明膠組成的硬膠囊劑以及由明膠和增塑劑、例如甘油或山梨糖醇組成的密封的軟膠囊劑。硬膠囊劑可以含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑、例如玉米淀粉、粘合劑和/或滑動(dòng)劑和根據(jù)需要的穩(wěn)定劑的混合物。軟膠囊劑中，活性成分優(yōu)選地溶解或懸浮在適合的液體賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇、或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可以向其中加入穩(wěn)定劑和去污劑。
適合的可直腸給藥的藥物組合物例如是栓劑，由活性成分與栓劑基質(zhì)的組合組成。
適合于腸胃外給藥的水溶液尤其是水溶性形式活性成分的水溶液，例如水溶性鹽的形式，或者是水性注射懸液，含有增加粘性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉或葡聚糖，和根據(jù)需要的穩(wěn)定劑?；钚猿煞?、適當(dāng)時(shí)與賦形劑一起可以以凍干產(chǎn)物的形式存在，給藥前制成溶液。這些用于腸胃外給藥的溶液還可以作為輸注溶液使用。
優(yōu)選的防腐劑例如是抗氧化劑，例如抗壞血酸，或者是殺微生物劑，例如山梨酸或苯甲酸。
本發(fā)明同樣涉及上述病理狀況之一的治療過程或方法，尤其是炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛，或(尤其在新穎的式I化合物的情況下)響應(yīng)于VEGF-受體酪氨酸激酶抑制作用或血管生成抑制作用的疾病，尤其是相應(yīng)的瘤性疾病或者以及牛皮癬。式I化合物(或其N-氧化物)可以將其本身或以藥物組合物的形式優(yōu)選地按有效對(duì)抗所述疾病的量對(duì)需要治療的溫血?jiǎng)游铩⒗缛祟A(yù)防性或治療性給藥，尤其使用化合物的藥物組合物形式。在體重約70kg的個(gè)體情況下，本發(fā)明化合物的每日給藥劑量從大約0.1g至大約5g，優(yōu)選地從大約0.5g至大約2g。
本發(fā)明尤其也涉及式I化合物(或其N-氧化物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是所述優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽本身或其與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑形式的用途，用于治療以及預(yù)防一種或更多上述疾病，優(yōu)選為炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛、或(尤其在新穎的式I化合物的情況下)響應(yīng)于VEGF-受體酪氨酸激酶抑制作用或血管生成抑制作用的疾病，尤其是瘤性疾病或者以及牛皮癬，首先只要所述疾病響應(yīng)于VEGF-受體酪氨酸激酶或血管生成的抑制作用。
本發(fā)明尤其也涉及式I化合物(或其N-氧化物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是所述優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制劑制備中的用途，該藥物制劑用于治療以及預(yù)防一種或更多上述疾病，尤其是風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性炎性疾病和/或疼痛、或(尤其在新穎的式I化合物的情況下)瘤性疾病或者以及牛皮癬，首先只要該疾病響應(yīng)于VEGF-受體酪氨酸激酶或血管生成的抑制作用。
在每種情況下所用優(yōu)選的劑量、組成和藥物制劑(藥品)的制備如上文所述。
原料新的原料和/或過渡產(chǎn)物及其制備方法同樣是本發(fā)明的主題。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用這樣的原料，并選擇反應(yīng)條件，以便得到優(yōu)選的化合物。
式II至VII原料是已知的，能夠按照已知方法制備，或者是商業(yè)上可得到的；特別是它們能夠利用實(shí)施例所述方法加以制備。
在原料的制備中，如果必要的話，不參與反應(yīng)的現(xiàn)有官能團(tuán)應(yīng)當(dāng)被保護(hù)起來。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)、它們的引入和它們的除去如上文或?qū)嵤├?。代替各自的原料和過渡產(chǎn)物的是，還可以使用它們的鹽進(jìn)行反應(yīng)，只要存在成鹽基團(tuán)并且與鹽的反應(yīng)也是可能的即可。在上文和下文使用術(shù)語原料的情況下，在合理和可能的限度內(nèi)始終包括它們的鹽。
其中G是-CH2-O、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧、硫或亞氨基且其余符號(hào)如式I下所定義的式II化合物例如可以這樣制備，優(yōu)選地在類似于方法a)下關(guān)于式II化合物與式III化合物反應(yīng)所述的條件下，將式VIII化合物 其中L*是離核基團(tuán)，尤其是鹵素，例如溴，R1和R2是如式I化合物所定義的，與式VII化合物反應(yīng)，
其中G是-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-、或廣義上的氧、硫或亞氨基，A、B、D、E、T、Q和r是如式I化合物所定義的。反應(yīng)生成式II*化合物 其中R1和R2以及A、B、D、E、T、Q和r是如式I化合物所定義的，其中G是-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-、或廣義上的氧、硫或亞氨基。
從該化合物可以如下制備對(duì)應(yīng)的式II化合物，關(guān)于L＝Cl的引入，利用無機(jī)酰氯引入如式II下所定義的離去基團(tuán)L，例如磷酰氯(POCl3)、光氣(COCl2)或亞硫酰氯(SOCl2)，或另一種適合于式II*化合物反應(yīng)的試劑，生成式II化合物。
式VII至VIII原料是已知的、能夠按照已知方法制備的或商業(yè)上可得到的；特別是它們能夠利用實(shí)施例所述方法加以制備。
式V化合物可以這樣獲得，在20℃與110℃之間的溫度下，特別是60℃至80℃，在惰性溶劑中，例如甲苯，將三芳基膦與式VI*化合物反應(yīng)，其中A、B、D、E、T、Q、r、R5、R6、R7、j和Hal是如式V化合物所定義的。
式IV化合物例如可以通過下列反應(yīng)順序獲得。在20℃與80℃之間的溫度下，例如50℃，在適合的溶劑中，例如乙腈或二噁烷，或這些溶劑的混合物，將式IX化合物
其中R1和R2是如式I化合物所定義的，與無機(jī)酰氯反應(yīng)，例如磷酰氯(POCl3)、光氣(COCl2)或亞硫酰氯(SOCl2)，最初生成式X化合物， 該式X化合物然后與式III化合物反應(yīng)，反應(yīng)條件優(yōu)選地類似于方法a)下關(guān)于式II化合物與式III化合物反應(yīng)所述的那些。然后生成式XI化合物， 在適合的溶劑中，例如乙腈和三氟乙酸，在60℃與100℃之間的溫度下，例如80℃，在鐵(II)化合物的存在下，例如硫酸亞鐵(II)，將其用2，4，6-三低級(jí)烷基-1，3，5-三噁烷或1，3，5-三噁烷和烷基氫過氧化物(例如叔丁基氫過氧化物)轉(zhuǎn)化，生成式XII化合物，
其中R1、R2、X、Y、n、Ra和Ra’是如式I化合物所定義的，其中R4是H或低級(jí)烷基。在75℃與110℃之間的溫度下，優(yōu)選為90至100℃，式XII化合物在含水酸、例如10％含水硫酸中的反應(yīng)得到式IV化合物。
其中G是-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-NH-CH2-的式I化合物的制備例如可以發(fā)生在從式IV化合物開始的每種情況下，其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的。
式IV化合物按已知方式與還原劑、例如氫化鋰鋁在適合的溶劑、例如二乙醚或四氫呋喃中的反應(yīng)得到方法c)中的式IV*化合物，用于制備其中G是-CH2-O-CH2-的式I化合物。
式IV*化合物可以與烷基磺酰氯、例如甲磺酰氯反應(yīng)，或者與烷基芳基磺酰氯、例如甲苯磺酰氯反應(yīng)，生成式IV**化合物，后者如方法d)下所述，可以用于制備其中G是-CH2-S-CH2-的式I化合物。
式IV化合物與氨按已知方式的反應(yīng)得到式XIII化合物， 其中n、Ra、Ra’、X、Y、R1和R2是如式I化合物所定義的。該化合物與還原劑、例如氫化鋰鋁在所述條件下的反應(yīng)或者與硼氫化鈉的反應(yīng)得到方法e)中的式IV***化合物，用于制備其中G是-CH2-N-CH2-的式I化合物。
原料是已知的、能夠按照已知方法制備的或商業(yè)上可得到的；特別是它們能夠利用等同或類似于實(shí)施例所述的方法加以制備。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例下列實(shí)施例充當(dāng)闡述發(fā)明，但不限制發(fā)明的范圍。
溫度是按攝氏度測(cè)量的。除非另有指示，反應(yīng)發(fā)生在室溫下。Rf值表示有關(guān)物質(zhì)展開距離與溶劑前沿展開距離之間的差異，是利用所述溶劑系統(tǒng)，在硅膠薄層板(Merck，Darmstadt，Germany)上通過薄層色譜法測(cè)定的。
HPLC梯度Grad20-100表示含20％→100％a)的b)達(dá)13分鐘+5分鐘100％a)；Grad5-40表示含5％→40％a)的b)達(dá)7.5分鐘+7分鐘40％a)。
溶劑系統(tǒng)a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。柱子(250×4.6mm)裝有反相材料C18-Nucleosil(平均粒徑5μm，硅膠是用十八烷基硅烷共價(jià)衍生的，Macherey&Nagel，Düren，Germany)。UV檢測(cè)215nm下的吸收。保留時(shí)間(tR)以分鐘表示。流速1ml/分鐘。
其他所用簡(jiǎn)稱和縮寫具有下列定義abs. 絕對(duì)(不含水的溶劑)an.calc. 元素分析中的元素計(jì)算(理論)比an.meas. 元素分析中的元素實(shí)測(cè)比DIPE 二異丙醚DMSO 二甲基亞砜乙醚 二乙醚EtOAc 乙酸乙酯FAB-MS快速原子轟擊質(zhì)譜sat. 飽和h 小時(shí)HV高真空min 分鐘RT室溫RE旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器m.p. 熔點(diǎn)鹽水 飽和氯化鈉溶液THF 四氫呋喃(經(jīng)Na/二苯酮蒸餾)TFA 三氟乙酸
TLC 薄層色譜實(shí)施例1E-1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基)酞嗪和Z-1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪在N2氣氛下，將178mg NaH(60％油懸液；4.45mmol)用己烷洗滌3次，加入6ml DMSO，混合物加熱至70℃達(dá)30min(氣體放出)。在RT下，混合物用4ml DMSO稀釋，分批加入，1.58g(4.05mmol)三苯基(吡啶-3-基甲基)氯化鏻(參見1.1)，將紅黑色溶液攪拌10min。然后將1.07g(4.06mmol)1-(3-甲基苯胺基)酞嗪-4-甲醛(關(guān)于制備參加實(shí)施例1e)用10ml DMSO沖洗到反應(yīng)混合物中，在RT下攪拌。21h后，將反應(yīng)混合物倒在水/EtOAc上，分離出含水相，用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌三次，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/甲苯3∶1)得到E-異構(gòu)體，然后是Z-異構(gòu)體。
E-異構(gòu)體TLC(EtOAc)Rf＝0.32；HPLC20-100tR＝6.2；1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，HN)，8.89(d，1H)，8.52(m，2H)，8.44(dd，1H)，8.23(dt，1H)，8.12(d，J＝15.8Hz，HCvinyl)，7.93(m，2H)，7.80(d，J＝15.8Hz，HCvinyl)，7.75(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.78(d，1H)，2.26(s，3H)；FAB-MS(M+H)+＝339；an.calc.(C22H18N4·0.1 H2O)C 77.67％，H 5.39％，N 16.47％；meas.C 77.62％，H 5.55％，N 16.25％.Z-異構(gòu)體TLC(EtOAc)Rf＝0.25；HPLC20-100tR＝5.9；1H-NMR(DMSO-d6)9.18(s，HN)，8.62(d，1H)，8.36(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.97(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(dt，1H)，7.26-7.15(m，3H)，7.03(d，J＝12.2Hz，HCvinyl)，6.86(d，1H)，2.33(s，3H)；FAB-MS(M+H)+＝339.
原料是如下制備的1a)三苯基(吡啶-3-基甲基)氯化鏻向冰冷卻的55.8g(195mmol)Na2CO3·10H2O在200ml水與100ml甲苯中的2-相混合物中分批加入21.3g(133mmol)鹽酸3-氯甲基吡啶?；旌衔镌?℃下攪拌，直至得到澄清溶液，分離出含水相，混合物用50ml甲苯萃取兩次。甲苯相干燥(Na2SO4)，在RE中蒸發(fā)(10mbar，30℃)至體積約為原來的一半。向微黃色溶液中加入68.1g(259mmol)三苯膦，混合物在70℃、N2氣氛下攪拌數(shù)天。標(biāo)題化合物在此過程中沉淀出來。濾出，用甲苯和己烷洗滌。
1H-NMR(DMSO-d6)8.47(m，1HPy)，8.18(sb，1HPy)，7.91(m，3H)，7.72(m，12H)，7.37(m，1HPy)，7.26(m，1HPy)，5.33(d，J＝15Hz，H2C)；FAB-MS(M-Cl)+＝354；an.calc.(C24H21NClP·0.17H2O)C 73.36％，H 5.47％，N 3.56％，Cl 9.02％，P 7.88％，H2O 0.78％；meas.C 73.11％，H 5.43％，N3.82％，Cl 9.49％，P 7.98％，H2O 0.77％.
b)鹽酸1-氯酞嗪將50g(342mmol)酞嗪酮、1370ml乙腈、66ml(0.72mol)POCl3與85ml 4N HCl的二噁烷懸液在50℃下攪拌8h。所得溶液冷卻至RT，蒸發(fā)至體積約為0.8l，用1.2l DIPE稀釋。過濾并用DIPE洗滌，得到標(biāo)題化合物FAB-MS(M+H)+＝165/167.
1c)1-(3-甲基苯胺基)酞嗪在N2氣氛下，將30g(149mmol)鹽酸1-氯酞嗪的0.6l正丁醇溶液與16.2ml(149mmol)間甲苯胺混合，在65℃下攪拌1h。將溶液蒸發(fā)濃縮，使殘余物在二氯甲烷/MeOH 10∶1與Na2CO3溶液(80g；0.5lH2O)之間分配。含水相用二氯甲烷/MeOH 10∶1萃取兩次，有機(jī)相用Na2CO3溶液(80g；0.5l H2O)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml沸騰的二氯甲烷/丙酮1∶1，趁熱過濾，部分蒸發(fā)。然后加入DIPE，引起標(biāo)題化合物結(jié)晶，濾出，用DIPE洗滌m.p.176-177℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.12(s，HN)，9.08(s，1H)，8.59(m，1H)，7.99(m，3H)，7.76(s，1H)，7.73(d，1H)，7.24(t，1H)，6.86(d，1H)，2.32(s，3H)；FAB-MS(M+H)+＝236；an.calc.(C15H13N3·0.05H2O)C 76.28％，H 5.59％，N 17.79％；meas.C 76.04％，H 5.53％，N17.68％.
1d)1-(3-甲基苯胺基)-4-([1，3，5]三噁烷-2-基)酞嗪向9.6g(40.8mmol)1-(3-甲基苯胺基)酞嗪與173g 1，3，5-三噁烷的570ml乙腈懸液中加入3.12ml(40.8mmol)三氟乙酸、11.0ml(80％tBuOOtBu溶液；87.4mmol)tBuOOH和190mg(0.68mmol)FeSO4·7H2O，混合物在80℃下攪拌17h。將冷卻后的反應(yīng)混合物在RE中部分蒸發(fā)，用EtOAc和水稀釋，用1N NaOH調(diào)至堿性pH。分離出含水相，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。加入DIPE結(jié)晶后，柱色譜(SiO2；EtOAc/甲苯1∶3；作為在二氯甲烷/丙酮9∶1中的溶液使用)得到標(biāo)題化合物；m.p.161℃；DC(EtOAc/甲苯1∶3)Rf＝0.27；1H-NMR(DMSO-d6)9.27(s，HN)，8.74(m，1H)，8.61(m，1H)，8.00(m，2H)，7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，7.25(t，1H)，6.89(d，1H)，6.39(s，1H)，5.47(d，2H)，5.41(d，2H)，2.33(s，3H)；FAB-MS(M+H)+＝324；anal.calc.(C18H17N3O3)C 66.86％，H 5.30％，N 13.00％；meas.C 66.83％，H 5.36％，N 12.81％.
1e)1-(3-甲基苯胺基)酞嗪-4-甲醛將3.15g(9.74mmol)1-(3-甲基苯胺基)-4-([1，3，5]三噁烷-2-基)酞嗪的150ml H2SO4(10％H2O溶液)懸液在100℃下攪拌7h。將懸液冷卻至RT，用NaOH(20％H2O溶液)調(diào)至堿性pH，濾出所沉淀出來的標(biāo)題化合物，用水洗滌；1H-NMR(DMSO-d6)10.17(s，HCO)，9.84(s，HN)，9.02(d，1H)，8.67(d，1H)，8.03(m，2H)，7.8-7.6(2 sb，2H)，7.30(t，1H)，6.98(d，1H)，2.36(s，3H)；FAB-MS(M-H)+＝262.
實(shí)施例21-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪在12ml EtOAc與5ml THF的混合物中，在0.1g Pd/C(10％)的存在下氫化0.33g(0.98mmol)1-(3-甲基苯胺基)-4-[2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪(E/Z混合物)。經(jīng)由C鹽過濾，蒸發(fā)，柱色譜(SiO2；EtOAc)并從乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.136℃；DC(EtOAc)Rf＝0.15；1H-NMR(DMSO-d6，120℃)8.66(s，HN)，8.53(m，1H)，8.50(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.15(sb，1H)，7.92(sb，2H)，7.69(m，3H)，7.26(m，1H)，7.22(dd，1H)，6.85(d，1H)，3.53(t，2H)，3.22(t，2H)，2.36(s，3H)；FAB-MS(M+H)+＝341；an.calc.(C22H20N4)C 77.62％，H 5.92％，N16.46％；meas.C 77.30％，H 6.10％，N 16.34％.
實(shí)施例31-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-4-基)乙烯基]酞嗪在N2氣氛下，將58mg NaH(60％油懸液；1.45mmol)用己烷洗滌3次，加入2ml DMSO，混合物加熱至80℃達(dá)30min(氣體放出)。在RT下，利用3ml DMSO加入572mg(1.32mmol)三苯基(吡啶-4-基甲基)溴化鏻(制備P.Earsky，S.Hunig，I.Stemmler和D.Scheutzow《Lieb.Ann.Chem.》1980，291)，混合物攪拌10min。然后向反應(yīng)混合物中加入350mg(1.33mmol)1-(3-甲基苯胺基)酞嗪-4-甲醛(關(guān)于制備參見實(shí)施例1e)，在RT下攪拌。3h后，混合物再次加熱至60℃達(dá)30min，倒在水上，用EtOAc萃取3次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌三次，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)濃縮。柱色譜(SiO2；甲苯/丙酮2∶1)得到標(biāo)題化合物的E/Z混合物(約5∶3)；TLC(甲苯/丙酮1∶1)Rf＝0.34；HPLC20-100tR＝5.7/6.1；1H-NMR(DMSO-d6)inter alia 9.24和9.19(2s，1H)，2.35和2.32(2s，H3C)；FAB-MS(M+H)+＝339.
實(shí)施例41-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪將260mg(0.96mmol)1-氯-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、188mg(0.96mmol)3-三氟甲基-4-氯苯胺的3ml乙醇溶液與0.24ml 4N HCl的二噁烷溶液在80℃下攪拌2h。向冷卻后的反應(yīng)溶液中加入4.3ml水和0.93ml sat.NH3溶液，混合物在RT下攪拌3h。濾出標(biāo)題化合物，用少量乙腈和水洗滌m.p.164-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.53(s，HN)，8.57(m，3H)，8.35(m，3H)，8.02(m，2H)，7.77(dt，1H)，7.70(d，1H)，7.32(dd，1H)，3.55(m，2H)，3.18(m，2H)；FAB-MS(M+H)+＝429.
原料是如下制備的4a)酞嗪-1(2H)-酮-4-羧酸將400g(3.12mol)萘與96.05g(0.695mol)K2CO3在6.66l水中的混合物加熱至60℃。滴加75℃的2480g(15.69mol)KMnO4的13.30l水溶液，偶爾冷卻(70℃)。繼續(xù)攪拌而不加熱，直至放熱平息下來(約2h)，然后恢復(fù)加熱至80℃達(dá)5h。冷卻至RT后，混合物通過C鹽過濾，殘余物用水洗滌。向淺黃色澄清濾液中加入288g(2.21mol)硫酸肼，混合物加熱至70℃達(dá)2h。冷卻后的反應(yīng)溶液用濃HCl溶液調(diào)至pH 1，此時(shí)產(chǎn)物沉淀出來。冷卻至15℃，經(jīng)由真空吸濾過濾器過濾，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物m.p.256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.57(d，1H)，8.30(d，1H)，7.95(m，2H)；FAB-MS(M+H)+＝191.
4b)4-羥甲基酞嗪-1(2H)-酮排除水分后，在約10℃下，將155ml(1.19mol)氯甲酸異丁酯的620ml THF溶液滴加到207g(1.089mol)酞嗪-1(2H)-酮-4-羧酸的6l THF與166ml(1.188mol)三乙胺懸液中。在RT下攪拌3h后，過濾混合物，殘余物用0.5l THF洗滌。將黃色濾液冷卻至15℃，然后加入93g(2.46mol)硼氫化鈉，懸液在RT下攪拌約8h。為了完成還原作用，加入另10g硼氫化鈉，混合物加熱至40℃達(dá)5h。然后在15℃下滴加0.5l水，最后是0.5l 5N HCl，渾濁的溶液攪拌30min。反應(yīng)混合物用3l EtOAc和2l半飽和的鹽水稀釋，分離出含水相，用2l EtOAc萃取3次。有機(jī)相用半飽和的鹽水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)濃縮。在90℃水中攪拌，冷卻，過濾，得到標(biāo)題化合物；m.p.199-201℃；1H-NMR(DMSO-d6)12.52(s，HN)，8.25(d，1H)，8.11(d，1H)，7.9(m，2H)，5.49(t，HO)，4.68(d，2H)；FAB-MS(M+H)+＝177.
4c)酞嗪-1(2H)-酮-4-甲醛在N2氣氛下，將50g(284mmol)4-羥甲基酞嗪-1(2H)-酮溶于900ml DMSO與119ml(851mmol)三乙胺。加入90.3g(567mmol)三氧化硫-吡啶配合物的733ml DMSO溶液，混合物攪拌約2h。反應(yīng)完成后(TLC控制)，將混合物倒在含2kg冰的2l 5％Na2CO3溶液與5l EtOAc的混合物中，然后攪拌。分離出所得懸液的含水相，用2l EtOAc萃取兩次。第一有機(jī)相包含結(jié)晶產(chǎn)物，過濾出來，用水和EtOAc洗滌。從濾液中分離出有機(jī)相，與第二和第三有機(jī)相一起用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物與上述結(jié)晶產(chǎn)物合并，在EtOAc中攪拌，加入己烷，然后過濾。得到標(biāo)題化合物；m.p.262-265℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.82(s，HCO)，8.88(d，1H)，8.27(d，1H)，7.95(m，2H)；FAB-MS(M+H)+＝175，(M+H+MeOH)+＝207.
4d)E/Z-4-[2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪-1(2H)-酮在N2氣氛下，將723mg NaH(60％油懸液；18.1mmol)用己烷洗滌兩次，加入21ml DMSO，混合物加熱至70℃達(dá)20min(氣體放出)。冷卻至RT后，混合物用15ml DMSO稀釋，分批加入6.71g(17.2mmol)三苯基(吡啶-3-基甲基)氯化鏻(關(guān)于制備參見1a)，將黑黃色溶液攪拌10min(維蒂希試劑)。第二只燒瓶備有3.0g(17.2mmol)酞嗪-1(2H)-酮-4-甲醛的39ml DMSO溶液，處在惰性氣體下。加入上述維蒂希試劑，然后洗入少量DMSO。在RT下攪拌75min后，將混合物倒在水/EtOAc上，分離出含水相，再用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，合并，用1N Hcl萃取兩次，然后棄去。酸性含水相立即用sat.Na2CO3溶液調(diào)至堿性pH，用EtOAc萃取三次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)濃縮。得到標(biāo)題化合物，為E/Z混合物TLC(EtOAc)Rf＝0.18/0.22；HPLC5-40tR＝9.2/9.6；FAB-MS(M+H)+＝250.
4e)4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪-1(2H)-酮在0.5gPd/C10％的存在下，在70ml甲醇/THF 1∶1中氫化2.66g(10.7mmol)E/Z-4-[2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪-1(2H)-酮，得到澄清溶液。通過C鹽過濾催化劑，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物TLC(EtOAc)Rf＝0.13；HPLC5-40tR＝9.1；1H-NMR(CDCl3)10.40(s，HN)，8.55(d，1H)，8.48(m，2H)，7.81(m，3H)，7.57(dt，1H)，7.22(m，1H)，3.26(m，2H)，3.13(m，2H)；FAB-MS(M+H)+＝252.
4f)1-氯-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪排除空氣后，將2.4g(9.55mmol)4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪-1(2H)-酮的36ml乙腈溶液與2.18ml(23.8mmol)磷酰氯與4.75ml4N HCl的二噁烷溶液混合，在60℃下攪拌3.5h。冷卻至RT后，濾出產(chǎn)物的鹽酸鹽，用CH3CN洗滌。將晶體溶于約10ml H2O，與15ml H2O和1.5ml sat.NH3溶液混合，立即用EtOAc萃取3次。有機(jī)相的干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物；FAB-MS(M+H)+＝270.
實(shí)施例5下列化合物可以類似于上述方法加以制備

*原料是如下制備的5a)5-氯-3-三氟甲基硝基苯
(另見EP 0516 297 A1)向棕色的90g(374mmol)4-氨基-3-氯-5-硝基三氟化苯(Maybridge；Tintagel/England)的500ml乙醇溶液中歷經(jīng)30min滴加56.7ml硫酸96％(放熱)?；旌衔锛訜嶂?5℃后，歷經(jīng)1h分批加入64.53g(935mmol)亞硝酸鈉(氣體放出)。在75℃下攪拌2.5h后，冷卻至RT。將反應(yīng)混合物倒在1.5l冰水上，用乙醚萃取四次。有機(jī)相用0.1N HCl、sat.NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到棕色的油。柱色譜(SiO2；己烷)得到標(biāo)題化合物，為油1H-NMR(DMSO-d6)8.62(m，1H)，8.46(m，2H)，F(xiàn)AB-MS(M-NO2)+＝179.
5b)5-氨基-3-氯三氟甲苯在10.17g阮內(nèi)鎳的存在下，在1l甲醇中氫化92g(0.408mol)5-氯-3-三氟甲基硝基苯。反應(yīng)混合物通過C鹽/活性炭過濾，殘余物用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，得到油性標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)6.80(m，3H)，5.92(s，H2N)；FAB-MS(M+H)+＝196.
實(shí)施例6反式與順式1-(4-叔丁基環(huán)己氨基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基)酞嗪在N2氣氛下，將500mg(1.85mmol)1-氯-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪和1.25g(8mmol)4-叔丁基環(huán)己胺(反式/順式混合物)在150℃下加熱2.5h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯、水和濃NH3溶液稀釋(＝1ml)，然后分離出含水層，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，濃縮。色譜法(SiO2；乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇10∶1)得到標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體，然后是順式異構(gòu)體。反式1-(4-叔丁基環(huán)己氨基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪m.p.155-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.50(s，1H)，8.38(d，1H)，8.35(d，1H)，8.06(d，1H)，7.83(m，2H)，7.74(d，1H)，7.30(m，1H)，6.89(d，HN)，4.08(m，1H)，3.38(t，2H)，3.10(t，2H)，2.12(m，2H)，1.81(m，2H)，1.35(q，2H)，1.14(q，2H)，1.07(m，1H)，0.88(s，9H)；FAB-MS(M+H)+＝389.順式1-(4-叔丁基環(huán)己基氨基)4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪1H-NMR(DMSO-d6)8.48(m，2H)，8.38(d，1H)，8.08(m，1H)，7.84(m，2H)，7.73(m，1H)，7.29(m，1H)，6.49(d，HN)，4.33(sb，1H)，3.39(m，2H)，3.10(m，2H)，2.18(d，2H)，1.6-1.4(m，6H)，1.06(m，1H)，0.87(s，9H)；FAB-MS(M+H)+-＝389.
實(shí)施例7將1-氯-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪與過量3-氯芐胺一起加熱，能夠制備1-(3-氯芐氨基)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪 實(shí)施例81-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪將321mg(1.13mmol)1-氯-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪、243mg(1.24mmol)3-三氟甲基-4-氯苯胺的6ml乙醇溶液與0.28ml 4N HCl的二噁烷溶液在60℃下攪拌100min。將冷卻后的反應(yīng)溶液倒在2mlsat.NH3溶液與20ml水的混合物上，立即用EtOAc萃取3次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)濃縮。經(jīng)過柱色譜(SiO2；EtOAc/丙酮9∶1)并在EtOAc/DIPE中攪拌，得到標(biāo)題化合物m.p.165-166℃；TLC(EtOAc/丙酮9∶1)Rf＝0.21；1H-NMR(DMSO-d6)9.50(s，HN)，8.58(m，2H)，8.47(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.01(m，2H)，7.67(m，2H)，7.30(dd，1H)，3.22(t，2H)，2.76(t，2H)，2.11(quint.，2H)；FAB-MS(M+H)+＝443；an.calc.(C23H18N4ClF3)C 62.38％，H 4.10％，N 12.65％，Cl 8.01％，F(xiàn)12.87％；meas.C 62.41％，H 4.07％，N 12.58％，Cl 7.99％，F(xiàn) 12.84％.
原料是如下制備的8a)3-(吡啶-3-基)丙-1-酮將6.08g(20mmol)(甲酰亞甲基)三苯基正膦(Fluka；Buchs/Switzerland)與2.14g(20mmol)新蒸餾的3-吡啶甲醛在200ml苯中的混合物在80℃下攪拌3h。另加入0.30g(甲酰亞甲基)三苯基正膦后，混合物另在80℃下攪拌3h。冷卻后的苯溶液用250ml、100ml、最后是50ml 0.1N HCl萃取。酸性H2O相最后用150ml乙醚萃取，棄去有機(jī)相。向合并后的酸性H2O相覆蓋浮于上層的150ml乙醚，用100ml 1N NaOH調(diào)至堿性pH。分離出H2O相，用EtOAc萃取3次，每次150ml。有機(jī)相的干燥(Na2SO4)和部分蒸發(fā)，得到0.4l 3-(吡啶-3-基)丙烯-1-酮的EtOAc溶液。在5％Pd/C的存在下氫化上述溶液，過濾催化劑，蒸發(fā)和柱色譜(SiO2；EtOAc)得到標(biāo)題化合物；TLC(EtOAc)Rf＝0.30；FAB-MS(M+H)+＝136.
8b)E/Z-3-[3-(吡啶-3-基)亞丙基]異苯并呋喃-1(3H)-酮在N2氣氛下，將0.87g(6.44mmol)3-(吡啶-3-基)丙-1-酮溶于14ml THF，在0℃下與2.78g(6.44mmol)1，3-二氫-3-酮基-1-異苯并呋喃基三苯基氯化鏻(關(guān)于制備H.Kunzek和K.Ruhimann，J.Organomet.Chem.1972，42，391)和0.90ml(6.44mmol)三乙胺混合。在0℃下3h后，進(jìn)行過濾，殘余物用EtOAc洗滌，棄去。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過色譜(SiO2；EtOAc/甲苯1∶1)。得到標(biāo)題化合物的E/Z混合物，被少量氧化三苯膦污染；TLC(己烷/EtOAc 1∶2)Rf＝0.15；FAB-MS(M+H)+＝252.
8c)4-[2-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪-1(2H)-酮將1.2g(4.8mmol)E/Z-3-[3-(吡啶-3-基)亞丙基]異苯并呋喃-1(3H)-酮與15ml水合肼的15ml THF乳液在80℃下攪拌2h(油溶解)。冷卻后的反應(yīng)混合物用50ml EtOAc稀釋，分離出含水相，用50mlEtOAc萃取兩次，棄去。有機(jī)相用20ml 1N HCl萃取3次，同樣棄去。合并后的HCl萃取液用1N NaOH調(diào)至堿性pH，用EtOAc萃取3次，每次50ml。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，從EtOAc/DIPE中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物； m.p.142℃；1H-NMR(CDCl3)10.45(s，HN)，8.47(m，3H)，7.8(m，3H)，7.53(dt，1H)，7.22(dd，1H)，2.98(t，2H)，2.77(t，2H)，2.15(quin.，2H)；FAB-MS(M+H)+＝266；anal.calc.(C16H15N3O)C 72.43％，H 5.70％，N 15.84％；meas.C 72.04％，H5.68％，N 15.47％.
8d)1-氯-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪排除空氣后，將771mg(2.9mmol)4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪-1(2H)-酮的14ml乙腈溶液與1.11g(7.25mmol)磷酰氯和1.45ml 4NHCl的二噁烷溶液混合，在45℃下攪拌36h。然后加入50ml水，反應(yīng)混合物用sat.Na2CO3溶液調(diào)至堿性pH，立即用EtOAc萃取3次。有機(jī)相的干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物；FAB-MS(M+H)+＝284.
實(shí)施例9下列化合物是按照類似于實(shí)施例8所述的方式制備的


實(shí)施例10抗Flt-1 VEGF-受體酪氨酸激酶活性試驗(yàn)如上文所述利用Flt-1 VEGF-受體酪氨酸激酶進(jìn)行試驗(yàn)。在它們已經(jīng)精確測(cè)定的限度內(nèi)，下面給出所測(cè)定的IC50值實(shí)施例的標(biāo)題化合物 IC50(μmol)1(E異構(gòu)體) 0.7151(Z異構(gòu)體) 4.920.31731D 1.46
實(shí)施例11軟膠囊劑如下制備5000粒軟膠囊，每粒含有0.05g前述或隨后實(shí)施例中提到的式I化合物之一作為活性成分組成活性成分250g月桂二醇2升制備方法將粉碎后的活性成分懸浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefoss éS.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)中，在濕粉碎機(jī)中研磨至粒徑為約1至3μm。然后利用膠囊填充機(jī)將0.419g混合物裝入軟膠囊內(nèi)。
實(shí)施例12如本文或WO 98/35958所述方法或類似方法、或上文與下文實(shí)施例所述，制備下列化合物

供應(yīng)商1Fluka；2Bayer；3Merck；4JRD Fluorochemicals；5Maybridge；6Butt Park；7ICN；8Aldrich；9在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)實(shí)施例131-(5-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪將27.9g(109mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(WO 98/35958中的實(shí)施例67A.1)與21.4g(109mmol)5-氨基-3-氯三氟甲苯(實(shí)施例5b)的500ml乙醇與27.4ml 4N HCl/二噁烷懸液在80℃下攪拌3h。冷卻后，反應(yīng)混合物用0.3l乙醚稀釋，過濾，用乙醚洗滌。然后將其余固體溶于水和EtOAc，借助NH3溶液調(diào)至堿性pH，在室溫下攪拌15min，然后過濾，用乙醚洗滌(→粗產(chǎn)物)。從濾液中除去水層，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物與上述粗產(chǎn)物合并，將固體溶于乙酸乙酯和甲醇。加入約100gSiO2，然后蒸發(fā)，將粉末裝上硅膠柱，用乙酸乙酯、隨后用乙酸乙酯與甲醇的混合物(98∶2→95∶5，v/v)洗脫。將所得部分溶于乙酸乙酯/甲醇，部分蒸發(fā)，加入乙醚/己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.231-232℃；An.calc.(C21H14N4ClF3)C 60.81％，H 3.40％，N 13.51％，Cl8.55％，F(xiàn) 13.74％；An meas.C 60.8％，H 3.4％，N 13.5％，Cl 8.5％，F(xiàn) 13.8％；1H-NMR(DMSO-d6)9.63(s，HN)，8.60(d，1H)，8.56(s，1H)，8.44(d，2H)，8.39(s，1H)，8.16(d，1H)，8.03(t，1H)，7.97(t，1H)，7.43(s，1H)，7.32(d，2H)，4.63(s，2H)；FAB-MS(M+H)+＝415.
實(shí)施例14類似于實(shí)施例13，得到下列式I化合物(有些是所分離的鹽；鹽在表中已標(biāo)出)

1在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)2分離到鹽的形式(HCl)3原料是如下獲得的14q.1)3-溴-4-乙基苯胺在1g阮內(nèi)鎳的存在下，在100ml甲醇中氫化4.45g(19mmol)3-溴-4-乙基硝基苯(《大分子》1995，28，5618)，過濾、濃縮和色譜(SiO2；二氯甲烷)后得到標(biāo)題化合物FAB-MS(M+H)+＝201.
14r.1)3-溴-4-叔丁基苯胺如實(shí)施例14q.1)所述氫化3-溴-4-叔丁基硝基苯(Maybridge)。
14s.1)4-氨基-2-溴-4-苯甲酸如實(shí)施例14q.1)所述氫化2-溴-4-硝基苯甲酸(Specs)。
4分離到鹽的形式(2CF3COOH)5MeOH作為溶劑實(shí)施例151-[(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-4-(4-吡啶基-甲基)酞嗪
向308mg(2.5mmol)4-氨基-2，6-二甲基嘧啶與694mg(2.0mmol)1-碘-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的20ml甲苯懸液中加入415mg(3.0mmol)K2CO3和231mg(0.20mmol)四(三苯膦)鈀，混合物在RT下攪拌1h，然后在110℃下攪拌17h。過濾熱的反應(yīng)混合物，用甲苯和石油醚洗出其余固體，棄去。冷卻后，產(chǎn)物從濾液中結(jié)晶出來。過濾，用甲苯/石油醚洗滌，從沸騰的二噁烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p 232-233℃；An.calc.(C20H18N6·0.10H2O)C 69.79％，H 5.33％，N 24.42％，H2O 0.52％；An.meas.C 69.78％，H 5.32％，N 24.20％，H2O 0.5％；FAB-MS(M+H)+＝343.
原料是如下制備的15a)1-碘-4-(4-吡啶基-甲基)酞嗪排除空氣后，將12.8g(50mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(WO98/35958中的實(shí)施例67A.1)與25g(166.8mmol)碘化鈉的0.31丙酮懸液與20ml氫碘酸(55％HI水溶液；144mmol)混合，在RT暗處下攪拌6天。過濾，用丙酮洗滌。將其余固體懸浮在1l水中，用100ml1M Na2CO3溶液中和，攪拌10min，過濾，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物An.calc.(C14H10N3I·0.05 H2O)C 48.31％，H 2.92％，N 12.07％，I 36.46％，H2O 0.26％；An.meas..C 48.60％，H 3.10％，N 12.08％，I 36.28％，H2O 0.28％；FAB-MS(M+H)+＝348.
實(shí)施例16類似于實(shí)施例15所述操作，得到下列式I化合物(有些是所分離的鹽；鹽在表中已標(biāo)出)
1在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)2分離到CF3COOH-鹽實(shí)施例171-(3，5-二甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-6-甲基酞嗪和1-(3，5-二甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-7-甲基酞嗪將440mg(1.63mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)-6-甲基酞嗪與1-氯-4-(4-吡啶甲基)-7-甲基酞嗪、208mg(1.71mmol)3，5-二甲基苯胺、60ml乙醇與0.40ml HCl(4N二噁烷溶液)的混合物加熱至80℃達(dá)3h。在RT下，將溶液倒在150ml水和4.5ml 25％NH3溶液上。然后濾出所沉淀出來的產(chǎn)物，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物，為約2∶3混合物An.calc..(C23H22N4·0.65H2O)C 75.44％，H 6.41％，N 15.30％；An.meas.C75.34％，H 6.45％，N 14.95％；1H NMR(DMSO-d6)δ6-甲基衍生物8.91(s，HN)，8.49(d，HC)，8.43(d，2HC)，7.90(s，HC)，7.78(d，HC)，7.57(s，2HC)，7.31(d，2HC)，6.66(s，HC)，4.53(s，H2C)，2.51(s，H3C)，2.28(s，2H3C)，δ7-甲基衍生物8.87(s，HN)，8.43(d，2HC)，8.41(s，HC)，7.97(d，HC)，7.72(d，HC)，7.59(s，2HC)，7.28(d，2HC)，6.66(s，HC)，4.53(s，H2C)，2.55(s，H3C)，2.28(s，2H3C)；FAB MS(M+H)+＝355.
原料是如下制備的17a3-羥基-5-甲基-2-(吡啶-4-基)茚-1-酮將47.5g(293mmol)4-甲基鄰苯二甲酸酐與28.6ml(293mmol)4-甲基吡啶的混合物加熱至165℃達(dá)18h。所得物料在190ml沸騰的乙醇中攪拌，過濾，用乙醇和二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物An.calc.(C15H11NO2)C 75.94％，H 4.67％，N 5.90％，O 13.49％；An.meas.C 75.60％，H4.64％，N 6.02％，O 13.60％；1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(d，2H)，8.14(d，2H)，7.34(m，2H)，7.29(s，1H)，2.38(s，3H)；FAB MS(M+H)+＝238.
17b4-(吡啶-4-基)甲基-6-甲基-2.H.-酞嗪-1-酮和4-(吡啶-4-基)甲基-7-甲基-2.H.-酞嗪-1-酮在25ml一水合肼中加熱7.0g(29.5mol)3-羥基-5-甲基-2-(吡啶-4-基)茚-1-酮至110℃達(dá)16h，得到棕色的油，在冷卻至RT期間從中生成沉淀。過濾，用水和二乙醚洗滌，得到區(qū)域異構(gòu)體的≈1∶1混合物An.calc.(C15H13N3O·0.16H2O)C 70.88％，H5.28％，N 16.53％，O 7.30％，H2O 1.13％；An meas.C 70.99％，H 5.43％，N 16.78％，O6.99％，H2O 1.16％；1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(sb，HN)，8.45(d，2H)，8.14(d，HC6-Me)，8.06(s，HC7-Me)，7.80(d，HC7-Me；NOE on signals at 7.69，7.29和4.30ppm)，7.74(s，HC6-Me；NOE on signals at 7.31，4.31 and 2.46ppm)，7.69(d，HC7-Me)，7.64(d，HC6-Me)，7.31(d，2HC6-Me)，7.29(d，2HC7-Me)，4.31(s，H2C6-Me)，4.30(s，H2C7-Me)，2.47(s，H3C7-Me)，2.46(s，H3C6-Me)；FAB MS(M+H)+＝252.
17c1-氯-4-(4-吡啶基甲基)-6-甲基酞嗪和1-氯-4-(4-吡啶基甲基)-7-甲基酞嗪如實(shí)施例8d)所述從4-(吡啶-4-基)甲基-6-甲基-2.H.-酞嗪-1-酮和4-(吡啶-4-基)甲基-7-甲基-2.H.-酞嗪-1-酮的≈1∶1混合物進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為區(qū)域異構(gòu)體混合物1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(m，2H)，8.20，8.09和7.95(m，s，m，3H)，7.34 and 7.30(2d，2H)，4.72(s，2H)，2.60和2.59(2s，3H)；FABMS(M+H)+＝270.
實(shí)施例18類似于實(shí)施例17所述操作，得到下列化合物(有些是所分離的鹽；鹽在表中已標(biāo)出)
1在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)2二鹽酸鹽實(shí)施例19反式與順式1-(4-叔丁基環(huán)己氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪將1.0g(3.91mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(WO 98/35958中的實(shí)施例67.A1)與1.82g(11.7mmol)4-叔丁基環(huán)己胺(反式/順式混合物)的混合物在120℃下攪拌過夜。然后使冷卻后的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與飽和含水碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為反式/順式混合物FAB MS(M+H)+＝375。通過反相中壓色譜(CH3CN/H2O/痕量TFA)分離異構(gòu)體，得到順式異構(gòu)體(m.p.64-65℃)，然后是反式異構(gòu)體(m.p.132-134℃)。
實(shí)施例20類似于實(shí)施例19所述操作，得到下列化合物(有些是所分離的鹽；鹽在表中已標(biāo)出)

1在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)2琥珀酸鹽3制備參見《藥物研究》19(1969)，140實(shí)施例21[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)酮 在開口的容器內(nèi)，在沸騰的甲醇中加熱1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(WO 98/35958中的實(shí)施例4)與木炭的混合物達(dá)約7天，引起1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的亞甲基橋的部分氧化。冷卻至RT后，未起變化的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪結(jié)晶出來，可以濾出。濃縮濾液，經(jīng)過色譜法(SiO2；二氯甲烷/甲醇98∶2)得到[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)酮和外消旋的[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇(參見WO 98/35958中的實(shí)施例78)。
(吡啶-4-基)酮1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(bs，1H，HN)，8.79(d，2H，吡啶)，8.71(d，1H)，8.63(d，1H)，8.07(m，2H)，7.97(d，2H，氯苯胺基)，7.77(d，2H.吡啶)，7.45(d，2H，氯苯胺基)；IR(KBr)3287，3139，3066,1667(CO)，1620cm-1；FAB MS(M+H)+＝361.
外消旋的[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇m.p.197-197.5dec；1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(bs，1H，HN)，8.57(d，1H)，8.49(d，2H，吡啶)，8.22(d，1H)，8.00(d，2H，氯苯氨基)，7.93(m，1H)，7.84(m，1H)，7.41(d，2H，吡啶)；7.40(d，2H，氯苯氨基)，6.77(d，1H，HO)，6.30(d，1H，HC-OH)；IR(KBr)3386(OH)，3122，2852，1619，1600，1521，1493，1406cm-1；FAB MS(M+H)+＝363.
實(shí)施例22外消旋的[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](1-氧吡啶-4-基)甲醇向400mg(1.1mmol)外消旋的[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇(WO 98/35958中的實(shí)施例78)的20ml二氯甲烷與20ml甲醇溶液中加入1.6g(2.6mmol)OXONE(過一硫酸鉀)的40ml水溶液。兩相混合物在RT下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。重新將所得殘余物溶于50ml二氯甲烷與20ml水后，分離出含水層，用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相用水洗滌兩次，棄去。向含水相(pH＝1-2)加入1N NaOH使其呈堿性，得到沉淀，濾出，用水洗滌。色譜法(SiO2；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇99∶1，再97∶3，再95∶5，再9∶1)得到粗化合物。經(jīng)過反相MPLC(Merck Lichroprep RP18；水/乙腈+TFA)、部分濃縮、加入NaHCO3、過濾沉淀和用水洗滌，最后得到標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，HN)，8.60(d，1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，2H)，8.00(d，2H)，8.00(t，1H)，7.91(t，1H)，7.40(d，4H)，6.80(d，HO)，6.30(d，1H)；13C NMR(DMSO-d6)153.9，152.8，141.6，140.0，138.7，132.0，128.7，126.1，125.7，125.8，124.4，123.2，122.7，119.5，73.3；FAB MS(M+H)+＝379.
實(shí)施例231-(3-溴-5-三氟甲基苯胺基)-4-(2-甲基吡啶-4-基甲基)酞嗪將200mg(0.74mmol)1-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基甲基)酞嗪、187mg(0.78mmol)3-溴-5-三氟甲基苯胺、3ml乙醇與0.18ml HCl(4N二噁烷溶液)的混合物加熱至60℃達(dá)90h。在RT下，加入8ml水和0.3ml 25％NH3溶液。然后將正在沉淀的溶液用乙酸乙酯和水稀釋，分離出含水相，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，部分濃縮。一旦加入DIPE和己烷，即有標(biāo)題化合物結(jié)晶出來m.p.184-185℃；An.calc.(C22H16N4BrF3)C 55.83％，H 3.41％，N 11.84％，Br 16.88％，F(xiàn) 12.04％；An.meas..C 55.9％，H 3.5％，N 11.4％，Br 16.8％，F(xiàn) 12.0％；1H NMR(DMSO-d6)δ9.62(s，HN)，8.71(s，1H)，8.62(d，1H)，8.46(s，1H)，8.31(d，1H)，8.15(d，1H)，8.0(m，2H)，7.56(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12(d，1H)，4.58(s，H2C)，2.38(s，H3C)；MS(M+H)+＝473/475.
原料是如下制備的23a3-(2-甲基吡啶-4-基亞甲基)-3.H.-異苯并呋喃-1-酮向冰冷卻的2.3g(19mmol)2-甲基吡啶-4-甲醛(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1996，39，3929)的40ml THF溶液中加入6.0g(14mmol)1，3-二氫-3-酮基-1-異苯并呋喃基三苯基氯化鏻(《有機(jī)金屬化學(xué)雜志》1972，42，391)和2.65ml(19mmol)Et3N。2.5h后，濾出沉淀，用乙酸乙酯洗滌，棄去。加入13g SiO2后，濃縮濾液，將所得粉末放置在硅膠柱上。用甲苯/丙酮3∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物FAB MS(M+H)+＝238.
23b4-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-2.H.-酞嗪-1-酮加熱2.55g(10.7mol)3-(2-甲基吡啶-4-基亞甲基)-3.H.-異苯并呋喃-1-酮、40ml一水合肼與40ml THF的混合物至80℃達(dá)28h，得到澄清溶液。用水和乙酸乙酯稀釋后，分離出含水層，用乙酸乙酯萃取兩次，棄去。有機(jī)相用鹽水洗滌，用2批1N HCl萃取，也棄去。向酸性層加入1N NaOH使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取3次，棄去。最后的乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，部分濃縮。加入己烷后，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來m.p.195-196℃；FAB MS(M+H)+＝252.
23c1-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基甲基)酞嗪類似于實(shí)施例8d)所述從4-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-2.H.-酞嗪-1-酮進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物m.p.122-123℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(m，3H)，8.14(m，2H)，7.19(s，1H)，7.13(d，1H)，4.71(s，H2C)，2.38(s，H3C)；FAB MS(M+H)+＝270.
實(shí)施例24類似于實(shí)施例23所述操作，得到下列化合物
1在計(jì)算值的±0.4％內(nèi)實(shí)施例25外消旋的1-(4-氯苯胺基)-4-(吡啶-4-基氟甲基)酞嗪在N2氣氛下，將7.02ml(4.65mmol；15％甲苯溶液)雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀溶于78ml THF，然后冷卻至-78℃。滴加537.5mg(1.55mmol)1-(4-氯苯胺基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪(參見WO98/35958)的30ml THF溶液。所得黑色溶液另攪拌30min，然后緩慢加入1.00g(4.65mmol)2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑(Fluka；Buchs，Switzerland)的30ml THF溶液。反應(yīng)溶液緩慢變?yōu)槌赛S色。在-78℃下3h后，加入1ml乙酸的5ml THF溶液。將反應(yīng)混合物倒在稀NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用2批水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。經(jīng)過色譜法(SiO2；EtOAc/二氯甲烷2∶1至EtOAc至EtOAc/EtOH 9∶1至4∶1)和從乙腈/丙酮中結(jié)晶，最后得到標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，HN)，8.65(d，1H)，8.61(d，2H)，8.16(d，1H)，8.03(t，1H)，7.99(t，1H)，7.96(d，2H)，7.43(d，2H)，7.40(d，2H)，7.34(s，1H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-50.7；FAB-MS(M+H)+＝365.
實(shí)施例261-(4-氯苯基甲氨基)-4-(2-甲基吡啶-4-基甲基)酞嗪可以類似于上述方法加以制備。
實(shí)施例27鹽酸1-(4-乙基-3-溴苯胺基)-4-[(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪將100mg(0.35mmol)1-氯-4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪、73mg(0.35mmol)3-溴-4-乙基苯胺(實(shí)施例14q.1)的3ml乙醇溶液與88μl 4N HCl的二噁烷溶液在85℃下攪拌6h。過濾所得冷卻后的懸液，用乙醇洗滌m.p.164-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.92(d，1H)，8.77(s，1H)，8.54(d，1H)，8.38(d，1H)，8.24(m，2H)，8.00(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45(d，1H)，3.65(t，2H)，3.25(t，2H)，2.72(q，2H)，2.67(s，3H)，1.19(t，3H)；FAB-MS(M+H)+＝447/449.
原料是如下制備的27a)三苯基-(6-甲基吡啶-3-基-甲基)氯化鏻如實(shí)施例1a)所述從5-氯甲基-2-甲基吡啶(《藥學(xué)文獻(xiàn)》1975，308，359)制備1H-NMR(DMSO-d6)inter alia 5.24(d，J＝15.6Hz，H2C)，2.38(s H3C).
27b)E/Z-4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪-1(2H)-酮如實(shí)施例4d)所述通過三苯基-(6-甲基吡啶-3-基)氯化鏻和酞嗪-1(2H)-酮-4-甲醛的維蒂希反應(yīng)制備HPLC5-40tR＝11.7/12.2.
27c)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪-1(2H)-酮在150mg Pd/C 10％的存在下，在10ml甲醇中氫化250mg(0.95mmol)E/Z-4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪-1(2H)-酮，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)12.48(s，HN)，8.32(s，1H)，8.24(d，1H)，8.04(d，1H)，7.92(t，1H)，7.83(t，1H)，7.57(m，1H)，7.14(d，1H)，3.21(t，2H)，2.98(t，2H)，2.39(s H3C).
27d)1-氯-4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪在N2氣氛下，將217mg(0.818mmol)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪-1(2H)-酮的3.3ml乙腈溶液與187μl(2.04mmol)磷酰氯和0.41ml 4N HCl的二噁烷溶液混合，在60℃下攪拌9h。冷卻至RT后，加入2.6ml H2O、然后是0.5ml sat.NH3和5ml H2O。立即用3批EtOAc萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物；FAB-MS(M+H)+＝284.
實(shí)施例28反式1-(4-異丙基-環(huán)己氨基)-4-[(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪如實(shí)施例6所述從1-氯-4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]酞嗪和反式4-異丙基環(huán)己胺進(jìn)行制備(《藥物研究》19(1969)，140)HPLC20-100tR＝11.1；FAB-MS(M+H)+＝389.
實(shí)施例291-(3-溴-4-甲基苯胺基)-4-(4-氧吡啶基-甲基)酞嗪向0.90g(2.22mmol)1-(3-溴-4-甲基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(實(shí)施例14h)的40ml二氯甲烷與40ml甲醇溶液中加入3.23g(5.25mmol)OXONE(過一硫酸鉀)的40ml水與40ml甲醇溶液。在RT下攪拌5h后，向兩相混合物中加入Na2CO3溶液。分離出含水層，用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物的TFA溶液經(jīng)過反相MPLC(Merck Lichroprep RP-18；水/乙腈+TFA)，部分濃縮，加入NaHCO3，用EtOAc萃取，濃縮，最后得到標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，HN)，8.59(d，1H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，8.10(d，2H)，7.94(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.3(m，3H)，4.55(s，2H)，2.32(s，H3C)；FAB MS(M+H)+＝421/423.
實(shí)施例30[4-(3-溴-4-甲基苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)酮和外消旋的[4-(3-溴-4-甲基苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇在RT下，將1.22g(3mmol)1-(3-溴-4-甲基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(實(shí)施例14h)與336mg(3mmol)叔丁基鉀在10ml DMSO中的混合物在開口的容器中攪拌10天。然后將黃色混合物用EtOAc和水稀釋，分離出含水層，用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，部分濃縮。加入10g SiO2后，殘余物在真空中干燥，將所得粉末放置在SiO2-柱頂部。用二氯甲烷/EtOAc(5∶1→1∶1→EtOAc)洗脫，得到[4-(3-溴-4-甲基苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)酮(A)，然后是外消旋的[4-(3-溴-4-甲基苯胺基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇(B)。Am.p.249-250℃；FAB MS(M+H)+＝419/421.Bm.p.240℃；FAB MS(M+H)+＝421/423.
實(shí)施例31類似于WO 98/35958所述方法，尤其是如實(shí)施例和第22與23頁方法c)下所述，制備下列化合物


實(shí)施例32大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型用于試驗(yàn)WO 98/35958實(shí)施例1化合物、即二鹽酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的抗關(guān)節(jié)炎活性。在誘發(fā)關(guān)節(jié)炎后第15天開始治療性給藥方案。
方法在雄性Wistar大鼠(每組5只，重約200g，Iffa Credo，F(xiàn)rance)尾根部i.d.(皮內(nèi))注射含有0.6mg凍干的熱殺死的結(jié)核分枝桿菌的0.1ml礦物油。從第15天到第22天，將大鼠用供試化合物(3、10或30mg/kg p.o.每天一次)或載體(水)處理(治療性給藥方案)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，借助微型測(cè)徑器測(cè)量跗骨關(guān)節(jié)的腫脹。參照載體處理的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物(0％抑制)和載體處理的正常動(dòng)物(100％抑制)計(jì)算爪子腫脹的抑制百分率。
供試化合物顯示在治療性大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型中對(duì)爪子腫脹具有劑量相關(guān)性抑制作用(從第15天開始給藥7天)，這從下表中可以看出(作為對(duì)比，使用SDZ 115-155＝DUP697)
化合物 劑量 腫脹的％抑制(mg/kg)115-155 3 53.8±2.7二鹽酸1-(4-氯苯胺基)-4- 3 0.8±4.0(4-吡啶甲基)酞嗪“10 12.4±5.0“30 37.0±2.3實(shí)施例33大鼠炎性痛覺過敏模型由于觀察到WO 98/35958實(shí)施例1標(biāo)題化合物、即二鹽酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪減少在佐劑性關(guān)節(jié)炎模型中接受口服給藥的大鼠的總體不適體驗(yàn)，也在單純的痛覺(疼痛)模型中進(jìn)行了試驗(yàn)。該模型中，向足部施加壓力，直至動(dòng)物叫出聲或者從加壓墊中撤出足部，測(cè)量由平面內(nèi)酵母注射導(dǎo)致的痛覺過敏。該模型對(duì)COX抑制劑是敏感的，使用3mg/kg的雙氯芬酸作為陽性對(duì)照。
方法(在治療前2小時(shí))測(cè)量誘導(dǎo)雄性Sprague Dawley大鼠(重約180g，由Iffa Credo，F(xiàn)rance提供)叫出聲或撤出爪子所需的基線壓力，然后向后爪內(nèi)平面內(nèi)注射100μl 20％酵母水懸液。2小時(shí)后(0小時(shí)時(shí)間點(diǎn))使大鼠p.o.口服供試化合物(3、10或30mg/kg)、雙氯芬酸(3mg/kg)或載體(鹽水)，給藥后1和2小時(shí)重復(fù)壓力試驗(yàn)。將在這些時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)化合物治療大鼠叫出聲或爪撤出所需的壓力與載體處理動(dòng)物進(jìn)行比較。利用來自Ugo Basile，Italy的標(biāo)準(zhǔn)儀器測(cè)量爪壓力試驗(yàn)中的壓力(Randall-Selitto)。
在Randall-Selitto試驗(yàn)中，劑量為30mg/kg p.o.的供試化合物在給藥后1和2小時(shí)都抑制爪痛覺過敏，證明化合物具有止痛活性。
詳細(xì)結(jié)果可以從下表中推出化合物 劑量 腫脹的％抑制(mg/kg)載體 0 239±13雙氯芬酸 3 323±14
二鹽酸1-(4-氯苯胺基)-4- 3 255±15(4-吡啶甲基)酞嗪“ 10 254±3“ 30 357±2權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中r是0或1，n是0至2，R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋， 其中Z1和Z2各自是氫或者Z1和Z2中的一個(gè)是氫而另一個(gè)是甲基；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；Q是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；G代表i)-C(＝O)-、-CHF-或-CH＝CH-；或ii)-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，如果Q是低級(jí)烷基的話；或iii)-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-，如果Q是低級(jí)烷氧基或鹵素的話；以及B、D、E和T各自是CH而且A是N，或者A、B、D和E各自是CH而且T是N，其條件是α)若G是-CH＝CH-，或β)若Q是低級(jí)烷氧基或鹵素，則T只是N；其中若T是N，該氮原子可任選攜帶一個(gè)氧原子；Ra和Ra’各自獨(dú)立地是H；X是亞氨基；Y是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、脲基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷硫基、鹵代-低級(jí)烷基磺酰、吡唑基、低級(jí)烷基吡唑基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；⒘u基、低級(jí)烷氧基羰基、C2-C7烯基、鹵素、鹵代-低級(jí)烷基、氨磺?；Ⅳ然土u基低級(jí)烷基；被低級(jí)烷基取代的環(huán)己基；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基和鹵素；被低級(jí)烷基單取代或二取代的嘧啶基；萘基；或喹啉基；并且其中前綴“低級(jí)”表示具有至多且包括最多7個(gè)碳原子的原子團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中G是-C(＝O)-、-CHF-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-；B、D、E和T各自是CH而且A是N，或者A、B、D和E各自是CH而且T是N，其條件是若G是-CH＝CH-，則T只是N；其中若T是N，該氮原子可任選攜帶一個(gè)氧原子；以及Q是低級(jí)烷基；或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中r是0，n是0，R1和R2一起構(gòu)成子式I***的橋，其中Z1和Z2各自是氫；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；G是亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；B、D、E和T各自是CH而且A是N，或者A、B、D和E各自是CH而且T是N，其條件是若G是-CH＝CH-，則T只是N；以及Y是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、低級(jí)烷基和鹵代-低級(jí)烷基組成的組；或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中r是0；n是0；R1和R2一起構(gòu)成子式I***所示的橋，其中Z1和Z2各自是氫；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；G是亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；B、D、E和T各自是CH而且A是N；以及Y是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、鹵素和三氟甲基組成的組；或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中r是1，n是0，R1和R2一起構(gòu)成子式I***所示的橋，其中Z1和Z2各自是氫；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；G是亞甲基；A、B、D和E各自是CH而且T是N；其中該氮原子T可任選攜帶一個(gè)氧原子；Q是低級(jí)烷氧基或鹵素；以及Y是苯基，它被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和三氟甲基組成的組；或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基)酞嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自由下列化合物組成的組E-1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基)酞嗪，Z-1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基)酞嗪，1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基)酞嗪，1-(3-甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-4-基)乙烯基]酞嗪，1-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪，1-(4-氯苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪，1-(3-氯芐氨基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪，1-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，1-(4-氯苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，1-(3-氯-5-三氟甲基苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，和1-(4-叔丁基苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，或各自其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中n是0至3；A、B、D和E各自是CH而且T是N；其中該氮原子T可任選攜帶一個(gè)氧原子；Q是甲基；G是-C(＝O)-或-CHF-；以及Y是4-氯苯基、4-叔丁基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-甲基-6-乙基-苯基、3-異丙基-5-甲基-苯基、3-脲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-4-乙基-苯基、3-(三氟-甲硫基)-苯基、6-氯-3-(三氟甲基磺酰)-苯基、3-(N-甲基氨基甲?；?苯基、4-(N-叔丁基氨基甲?；?-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-([1-甲基-吡唑]-3-基)-苯基、4-(叔丁氧基羰基)-苯基、3，5-雙(甲氧基羰基)-苯基、3-乙烯基-苯基、3，4-或3，5-雙(三氟甲基)-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基-苯基、4-溴-3-異丙基-苯基、4-溴-3-正丙基-苯基、3-碘-4-甲基苯基、4-碘-3-異丙基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、4-碘-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-(2，2，2-三氟乙基)-苯基、3-碘-5-三氟甲基-苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基或4-氨磺酰-苯基，或者是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基-苯基、3-乙基-苯基、2-甲基苯基、3-或4-三氟甲基-苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或3-氟-5-三氟甲基-苯基，或者是2-萘基、喹啉-6-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、6-叔丁基-嘧啶-4-基、5-三氟甲基-吡啶2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-4-基或4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、5-溴-吡啶-2-基或6-氯-吡啶-3-基，或者是4-叔丁基環(huán)己基；或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中G是亞甲基或羥基亞甲基；以及Y是3-異丙基-5-甲基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3，4-雙(三氟甲基)-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基-苯基、4-溴-3-異丙基-苯基、4-溴-3-正丙基-苯基、3-碘-4-甲基苯基、4-碘-3-異丙基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、4-碘-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-(2，2，2-三氟乙基)-苯基、3-碘-5-三氟甲基-苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基或4-氨磺酰-苯基，或者，當(dāng)n不是0時(shí)，是4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基-苯基、3-乙基-苯基、2-甲基苯基、3-或4-三氟甲基-苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基或3-氟-5-三氟甲基-苯基，或者是2-萘基、喹啉-6-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、6-叔丁基-嘧啶-4-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-4-基或4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、5-溴-吡啶-2-基或6-氯-吡啶-3-基，或者是4-叔丁基環(huán)己基；或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中該化合物選自由下列化合物組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽1-(3-溴-4-甲基苯胺基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪；[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基]-(吡啶-4-基)酮；和[4-(4-氯苯胺基)酞嗪-1-基]-(1-氧吡啶-4-基)甲醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中r是0；n是0；R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋，其中Z1和Z2之一是氫，另一個(gè)是甲基；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；G是亞甲基；而且Y是4-氯苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、3-碘-4-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基或4-溴-3-三氟甲基-苯基；或其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中r是1；n是0；R1和R2一起構(gòu)成如子式I***所示的橋，其中Z1和Z2各自是氫；鍵合是經(jīng)由子式I***中的兩個(gè)末端CH基實(shí)現(xiàn)的并且鍵合到式I中的鍵合R1和R2的兩個(gè)相鄰的碳原子上，由此形成六元環(huán)；G是亞甲基；而且Y是4-氯-3-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-4-甲基-苯基、3-溴-4-乙基苯基或4，5-雙(三氟甲基)-苯基；或其鹽。
13.用于治療炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至12任意一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥物上可接受的鹽，其中各基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義。本發(fā)明還涉及用于治療炎性風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病和/或疼痛的藥物組合物，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1660840SQ20041010467
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2000年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月30日
發(fā)明者G·博爾德, J·道森金, J·弗雷, R·亨, P·W·曼利, B·威特菲爾德, J·M·伍德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司