專利名稱：L－肉堿用于治療心血管疾病的用途的制作方法
此處所述本發(fā)明涉及L-肉堿作為用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量非腸道給予L-肉堿5天，之后通過腸內(nèi)途徑以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
急性心肌梗塞(AMI)引起形態(tài)功能改變，所述改變常導(dǎo)致進(jìn)行性左心室擴(kuò)張(心室重塑現(xiàn)象)。
AMI后的心室擴(kuò)張可被看作是全面代償機(jī)制，目的在于在射血分?jǐn)?shù)減少的情況下維持適宜的心輸出量。
心室擴(kuò)張的程度是AMI患者最重要的預(yù)后指標(biāo)。
具有相對較大心室容積的患者將來發(fā)生心臟事件的危險較大(Circulation 1987；7644-51)。
因此，在梗塞后的時間內(nèi)限制心室重塑現(xiàn)象對臨床預(yù)后十分重要(Circulation 1994；8968-75)。該現(xiàn)象的限制可通過兩個機(jī)制進(jìn)行(a)通過早期心肌再灌注限制梗塞面積的范圍(其是未來擴(kuò)張的主要決定因素)(Circulation 1989；79441-444)和/或(b)通過給予ACE抑制劑降低梗塞過程未涉及的心肌區(qū)域的壁壓力及隨之發(fā)生的進(jìn)行性擴(kuò)張。
當(dāng)血栓阻塞向著完全的、永久的、血管閉合的方向迅速發(fā)展時，所致的灌注缺乏在幾小時的間隔內(nèi)導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死且因此導(dǎo)致梗塞。即時和長期的預(yù)后取決于一系列因素，其中最重要的因素是壞死區(qū)域的大小以及由它引起的早期和晚期并發(fā)癥。因此，顯然急性梗塞現(xiàn)代療法的首要目的是減少梗塞區(qū)域的大小。該目的是利用再灌注操作(藥理學(xué)(溶栓劑)、機(jī)械(PTCA)如血管成形術(shù)或手術(shù)(旁路分流術(shù)))實(shí)現(xiàn)的。通常，進(jìn)行再灌注越早且越有效，則壞死區(qū)域越小。盡管程度較低，但后者也受到其它因素影響，尤其是受到心肌氧消耗的影響，其由患者的心率、心肌收縮力和壁張力調(diào)節(jié)。具有基礎(chǔ)重要性的將是所有那些減少心臟工作量而同時維持適宜的循環(huán)容量的措施(無論是藥理學(xué)的還是別的措施)。
死于梗塞的所有患者中超過一半在最初幾小時內(nèi)是這樣做的。
用于治療心肌梗塞的有用藥物是已知的。
β-阻斷劑是具有抗心律失常性質(zhì)的藥物且如果在梗塞發(fā)作的早期使用則明顯更有效。
硝基衍生物是通常通過靜脈輸注給藥的藥物且通過心外膜血管舒張而用于提高心肌灌注。
硝普鈉是一種對小動脈和靜脈區(qū)發(fā)揮雙重作用的藥物。該化合物產(chǎn)生冠狀血管和腎血管舒張，因此提高心肌灌注并利尿。
L-肉堿是一種已知的化合物，其制備過程在US4,254,053中描述。
L-肉堿用于治療心臟疾病的用途是熟知的。
在Drugs Exp Clin Res 1992；18(8)355-65中，作者描述了L-肉堿在梗塞患者中的應(yīng)用，其中在患者已經(jīng)出院后開始用L-肉堿口服治療。在該報道中，作者沒有描述或暗示L-肉堿可用于預(yù)防急性心肌梗塞病程中的死亡。
在Eur Heart J 1989 Jun；10(6)502-8中，作者描述了L-肉堿在梗塞患者中的應(yīng)用，其中評價了L-肉堿的抗心律失常和代謝作用。在該研究中，報道了L-肉堿治療組和安慰劑治療組分別各有兩人死亡。
在J Am Coll Cardiol 1995 Aug；26(2)380-7中，作者描述了L-肉堿在梗塞患者中的延長使用，以及在治療開始后第3、6和12個月對左心室容積的作用。在該研究中，在梗塞的24小時內(nèi)給予L-肉堿，死亡率的評估顯示在住院期間，治療組有11名患者死亡而對照組有14名患者死亡。在兩組中記錄的死亡數(shù)之間的差異的非顯著性是明顯的。
在Am Heart J 2000 Feb；139(2Pt 3)S115-9(其是在心臟病學(xué)領(lǐng)域中L-肉堿的代謝作用的綜述)中，作者報道了L-肉堿是有效的，這是因?yàn)樗鼘χ|(zhì)和葡萄糖代謝具有代謝作用。
在Lancet 1982 Jun 19；1(8286)1419-20中，作者報道了對死于梗塞患者的心臟組織標(biāo)本的分析，與死于除梗塞外其它疾病的患者心臟組織標(biāo)本平行，分析顯示，在(心臟病患者)沒有受到梗塞影響的心臟區(qū)域中，游離肉堿的水平與對照組的相同，而梗塞心臟組織區(qū)域中游離肉堿的水平低于對照組。
在Postgrad Med J 1996 Jan；72(843)45-50中，作者描述了在治療開始前的24-小時中，L-肉堿在表現(xiàn)出梗塞癥狀的患者中的應(yīng)用。在該研究中，以2g/天的劑量給予L-肉堿，對照組在治療開始后28天的死亡數(shù)為6，治療組為4。在所試驗(yàn)兩組中記錄的死亡數(shù)的差異的非顯著性是明顯的。
在Am J Cardiovasc Pathol 1990；3(2)131-42中，作者描述了L-肉堿在實(shí)驗(yàn)動物(狗)的心臟局部缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械膽?yīng)用，其中證實(shí)了L-肉堿對于改善這些動物的心臟脂質(zhì)代謝有效。
在該研究中，作者沒有描述或暗示過L-肉堿可用于預(yù)防急性心肌梗塞病程中的死亡。
還有許多其它出版物涉及L-肉堿在心臟病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用；但無論這些還是上述出版物均沒有描述或暗示過L-肉堿作為用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)的藥物的用途，其中是在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)靜脈內(nèi)給予L-肉堿的。
所找到的描述了L-肉堿在急性心肌梗塞最初幾小時內(nèi)應(yīng)用的唯一已知技術(shù)的文獻(xiàn)是Drugs Exptl.Clin.Res.X(4)219-223(1984)。在該出版物中，作者描述了以40mg/kg/day(2.8g/天)的劑量使用L-肉堿，對照組的死亡數(shù)為1，而治療組沒有死亡。此外，在該研究中，將治療組分成兩個小組，其中一組在梗塞癥狀發(fā)作4小時內(nèi)用L-肉堿治療，而另外一組在梗塞癥狀發(fā)作后超過4小時進(jìn)行治療。在他們對結(jié)果的討論中，作者指出他們發(fā)現(xiàn)在梗塞癥狀發(fā)作4小時內(nèi)治療的患者與這類癥狀發(fā)作后超過4小時治療的那些患者之間沒有顯著性差異。
在另一由Pergamon Press在1986年公開的名為“Clinical aspects0f human carnitine deficiency”的出版物中，作者描述了一項(xiàng)盲法臨床試驗(yàn)，其中征募了351名急性心肌梗塞患者，他們的梗塞癥狀已經(jīng)在用L-肉堿治療開始8小時內(nèi)開始。在該臨床試驗(yàn)中，患者每8小時通過靜脈內(nèi)途徑接受3克(9克/天)L-肉堿，且L-肉堿治療持續(xù)48小時(對照組接受鹽水溶液)。死亡率分析揭示，在治療開始后7天，對照組與L-肉堿治療組之間沒有顯著性差異。
這進(jìn)一步證實(shí)了已知技術(shù)不僅沒有證實(shí)或暗示在梗塞發(fā)作后的早期使用L-肉堿以減少死亡數(shù)，而且還(如果有的話)使人在技術(shù)方面對這種應(yīng)用形成偏見，即無論是在梗塞最初幾小時內(nèi)使用還是較遲使用，L-肉堿具有相同的作用。
在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在最適于治療給定疾病如急性心肌梗塞的時間使用藥物是非常重要的。上述β-阻斷劑如果在梗塞發(fā)作的早期使用則證實(shí)顯著地更為有效。
在住院的第一周和之后，一定數(shù)目的急性心肌梗塞患者仍繼續(xù)死亡，甚至是在用所有適宜的和可用的藥理學(xué)和技術(shù)方法治療時。此外，迄今為止采用的和上述出版物中描述的治療方案中單獨(dú)使用L-肉堿，或與所述適宜且可用的藥理學(xué)和技術(shù)方法組合使用，雖然可改善所治療患者的一般狀況，但與用普通藥物治療的患者相比，不能減少死亡數(shù)。
因此而強(qiáng)烈意識到存在著對新的和已知藥物有效性的需要，它們可用于減少由于急性心肌梗塞所致的死亡數(shù)，其中所述藥物單獨(dú)使用或與普通的已知藥物組合使用，所述普通的已知藥物單獨(dú)使用不能挽救在梗塞發(fā)作后第一周內(nèi)或之后仍會死亡的該部分患者免于死亡。
現(xiàn)在已經(jīng)吃驚地且意想不到地發(fā)現(xiàn)，L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽能夠減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)，并改善用其治療的患者的短期和長期預(yù)后，其中在AMI癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予所述L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
L-肉堿的藥學(xué)可接受的鹽是指不會產(chǎn)生毒性或副作用的其與酸形成的任何鹽。
這些酸是藥理學(xué)家和藥劑學(xué)專家熟知的。這種鹽的例子(雖然不僅僅是這些)是氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、撲酸鹽、酸式撲酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、酒石酸膽堿、三氯醋酸鹽和三氟醋酸鹽。
此外，L-肉堿藥學(xué)可接受的鹽是指列于Int.J Pharm.33(1986)，201-217的FDA-批準(zhǔn)的鹽，該文獻(xiàn)引入此處用于參考。
因此本發(fā)明其中一個目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
本發(fā)明另一目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作6小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
本發(fā)明另一目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作4小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
本發(fā)明另一目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽與單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的一種或多種已知藥物和/或已知機(jī)械和/或手術(shù)技術(shù)相組合制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善用其治療的患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
本發(fā)明另一目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽與單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的一種或多種已知藥物和/或已知機(jī)械和/或手術(shù)技術(shù)相組合制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作6小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
本發(fā)明另一目的是L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽與單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的一種或多種已知藥物和/或已知機(jī)械和/或手術(shù)技術(shù)相組合制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作4小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)中使用的所述已知藥物的例子是(雖然不僅僅是)下列β-阻斷劑、鈣拮抗劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或ACE抑制劑，其中所述ACE抑制劑選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、噴托普利、匹伐普利(pivalopril)、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐諾普利。
優(yōu)選的鈣拮抗劑是地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米、尼卡地平和尼莫地平。
優(yōu)選的機(jī)械和/或手術(shù)技術(shù)是血管成形術(shù)和旁路分流術(shù)。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1進(jìn)行臨床試驗(yàn)以評價給予L-肉堿對急性心肌梗塞患者短期和長期的死亡率和心力衰竭發(fā)生率的作用。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是多中心的、平行組的、雙盲的、設(shè)安慰劑對照的隨機(jī)試驗(yàn)。
征募了年齡80歲以下的總共2,296名男性和女性患者。最初5天以9g/天的劑量靜脈內(nèi)給予研究化合物L(fēng)-肉堿，第6天-第180天以4g/天經(jīng)口給予。
按照當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐采用的程序給予相伴的療法。
試驗(yàn)功效的終點(diǎn)在于死亡率和心力衰竭的減少。
納入標(biāo)準(zhǔn)-典型的胸痛持續(xù)＞30分鐘，口服或靜脈內(nèi)給予硝酸鹽未能消退；-在D和aVL和/或在兩個或多個鄰近心前導(dǎo)聯(lián)中ST段偏移≥0.2mV的ECG；-從癥狀發(fā)作到試驗(yàn)隨機(jī)化的時間間隔＜12小時；-年齡＜80歲；-書面告情同意。
排除標(biāo)準(zhǔn)-懷孕或哺乳；-血液動力學(xué)有意義的心瓣??；-肥大或擴(kuò)張性心肌??；-先天性心臟??；-臨床上嚴(yán)重的肝病或腎??；-酒精濫用；-與預(yù)期壽命較短有關(guān)的其它疾?。?可能使治療依從性和/或定期就診較差的狀況；-納入其它試驗(yàn)。
所得結(jié)果在表1中給出。
表1
RR＝相對危險這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物，以本臨床試驗(yàn)中采用的特定治療方案，可在5天的治療后使死亡數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性減少(P＜0.05)且在其它觀察時間也顯著減少。
本發(fā)明和治療方案所用的L-肉堿劑量可根據(jù)初級護(hù)理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和患者的一般狀況由他或她判斷而改變，這也是由于本發(fā)明的化合物沒有毒性。
本發(fā)明用于靜脈內(nèi)給藥的制劑包括在適宜載體如鹽水溶液、蒸餾水、葡萄糖溶液或其它之中的溶液或混懸液。
本發(fā)明用于口服給藥的制劑包括片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、酏劑、溶液或混懸液。
本發(fā)明的化合物可以單一或多個劑量給藥。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物(單一或多個劑量)與一種或多種單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的加強(qiáng)監(jiān)護(hù)中使用的上述已知藥物組合給藥時，所述組合可作為單一的藥物組合物給藥，即將所述活性成分組合于藥學(xué)可接受的載體中，或所述活性成分可經(jīng)由相同或不同的給藥途徑分開、同時或順序給藥。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物與其它藥物組合給藥時，所述給藥可以任何適宜的劑型組合進(jìn)行，例如，口服L-肉堿/與它組合使用的口服藥物；或可注射L-肉堿/與它組合使用的口服藥物；或口服L-肉堿/與它組合使用的可注射藥物的形式。
本發(fā)明還涉及分開在單一包裝中組合活性成分的藥盒。
當(dāng)必須通過不同途徑和/或在不同時間給予所述組分時，該藥盒特別有用。
權(quán)利要求
1.L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善用其治療的患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
2.L-肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽與單獨(dú)使用不能減少梗塞患者死亡數(shù)的一種或多種已知藥物和/或已知機(jī)械和/或手術(shù)技術(shù)組合制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善所治療患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量靜脈內(nèi)給予L-肉堿5天，之后經(jīng)口以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作6小時內(nèi)靜脈內(nèi)給予L-肉堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作4小時內(nèi)靜脈內(nèi)給予L-肉堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的用途，其中L-肉堿的藥學(xué)可接受的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、撲酸鹽、酸式撲酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、酒石酸膽堿、三氯醋酸鹽和三氟醋酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中單獨(dú)使用不能減少梗死患者死亡數(shù)的藥物選自β-阻斷劑、鈣拮抗劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或ACE抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述ACE抑制劑選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、噴托普利、匹伐普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐諾普利。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述鈣拮抗劑選自地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米、尼卡地平或尼莫地平。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述機(jī)械技術(shù)是血管成形術(shù)而手術(shù)技術(shù)是旁路分流術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中用于口服給藥的L-肉堿是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、酏劑、混懸液或溶液的形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中用于靜脈內(nèi)給藥的L-肉堿是在適宜載體中的混懸液或溶液的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述載體選自蒸餾水、鹽水溶液或葡萄糖溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合可以以將所述活性成分組合于適宜的藥學(xué)可接受的載體中的單一藥物組合物給予。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述活性成分可平行或順序分開給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中存在于該組合中的活性成分可以任何適宜的劑型或其組合給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合是分開于單一包裝中組合所述活性成分的藥盒形式。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述藥盒組分是通過不同途徑和/或在不同時間給藥的。
全文摘要
本發(fā)明描述了L－肉堿或其一種藥學(xué)可接受的鹽制備用于減少由急性心肌梗塞引起的死亡數(shù)并改善用其治療的患者的短期和長期預(yù)后的藥物的用途，其中在急性心肌梗塞癥狀發(fā)作的最初幾小時內(nèi)以每天9克的初始劑量非腸道給予L－肉堿5天，之后通過腸內(nèi)途徑以每天4克的劑量繼續(xù)治療。
文檔編號A61P9/10GK1717232SQ200480001514
公開日2006年1月4日 申請日期2004年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日
發(fā)明者A·卡沃勒馳 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司