專(zhuān)利名稱(chēng)：可生物降解的眼植入體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼科領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供可生物降解的植入體和方法以治療眼醫(yī)學(xué)癥狀(medical condition)。
背景技術(shù)：
免疫抑制劑通常用于治療各種病因引起的葡萄膜炎。例如，局部或口服的糖皮質(zhì)激素經(jīng)常包括在治療方案中；然而，所述給藥途徑的主要問(wèn)題在于無(wú)法使糖皮質(zhì)激素達(dá)到足夠的眼內(nèi)藥物濃度。實(shí)際上，由局部藥物治療中向后節(jié)的眼內(nèi)滲透不良造成的治療葡萄膜炎的困難已廣為知曉(Bloch-Michel E (1992)?！癘pening addressintermediate uveitis，”In Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F Bke等編輯，BaselKarger，231-2；Pinar，V.Intermediateuveitis. Massachusetts Eye&Ear Infirmary Immunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm (1998年訪(fǎng)問(wèn))；Rao，N.A.等(1997)?！癐ntraocular inflammation and uveitis，”Basic and Clinical Science course.第9部分(1997～1998)舊金山American Academy of Ophthalmology，57～80、102～103、152～156頁(yè)；Bke，W.(1992)?！癈linical picture of intermediateuveitis，”Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F.Bke等編輯，BaselKarger，2320-7；以及Cheng C-K等(1995)?！癐ntravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis，”Inves t.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53)。
全身糖皮質(zhì)激素給藥可單獨(dú)使用或與局部糖皮質(zhì)激素一起使用以治療葡萄膜炎。長(zhǎng)時(shí)間暴露于高血漿濃度(以1mg/kg/天給藥2～3周)的類(lèi)固醇中通常是必要的，以在眼中達(dá)到治療水平(Pinar，V.“Intermediate uveitis，”Massachusetts Eye & Ear InfirmaryImmunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm(1998年訪(fǎng)問(wèn)))。
然而，上述高藥物血漿濃度通常導(dǎo)致全身副作用，如高血壓、高血糖、感染易感性提高、消化性潰瘍、精神病和其它并發(fā)癥(Cheng C-K等(1995).“Intravitreal sustained-release dexamethasone devicein the treatment of experimental uveitis，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53；Schwartz，B.(1966).“The response ofocular pressure to corticosteroids，”O(jiān)phthalmol.Clin.NorthAm.6929-89；Skalka，H.W.等(1980).“Effect of corticosteroidson cataract formation，”Arch Ophthalmol 981773-7；以及Renfro，L.等(1992).“Ocular effects of topical and systemic steroids，”Dermatologic Clnics 10505-12)。
此外，因?yàn)檠獫{半衰期短的藥物對(duì)眼內(nèi)組織的暴露有限，向眼睛的總藥物遞送可能較差。因此，向后段遞送藥物的最有效的方式是將其直接置于玻璃體中(Maurice，D.M.(1983).“Micropharmaceutics ofthe eye，”O(jiān)cular Inflamma tion Ther.197-102；Lee，V.H.L.等(1989).“Drug delivery to the posterior segment”，Retina的第25章，T.E.Ogden和A.P. Schachat編輯，圣路易斯CV Mosby，第1卷，483-98頁(yè)；以及Olsen，T.W.等(1995).“Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903)。
諸如玻璃體內(nèi)注射等技術(shù)已經(jīng)顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是由于糖皮質(zhì)激素的眼內(nèi)半衰期短(約3個(gè)小時(shí))，因此玻璃體內(nèi)注射必須反復(fù)進(jìn)行以維持藥物水平。而上述反復(fù)過(guò)程本身又提高了諸如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障等副作用的可能性(Maurice，D.M.(1983).“Micropharmaceutics of the eye，”O(jiān)cular Inflammation Ther.197～102；Olsen，T.W.等(1995).“Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903；以及Kwak，H.W.和D’Amico，D.J.(1992).“Evaluation of the retinaltoxicity and pharmacokinetics of dexamethasone afterintravitreal injection，”Arch.Ophthalmol.110259-66)。
代替玻璃體內(nèi)注射給藥的方法之一是將可生物降解的植入體置于鞏膜之下或結(jié)膜下隙內(nèi)或脈絡(luò)膜周隙內(nèi)，如下所述Lee，U.S.4,863,457；Wong等，WO 95/13765；Wong等，WO 00/37056；Wong，EP 430,539；Gould等，Can.J.Ophthalmol.29(4)168～171(1994)；以及Apel等，Curr.Eye Res.14659～667(1995)。
此外，將藥物從聚丙交酯/乙交酯(PLGA)共聚物控釋(controlledrelease)到玻璃體中的技術(shù)已有公開(kāi)，例如，Ohtori等的U.S.5,501,856和Ogura的EP 654,256。
近來(lái)的實(shí)驗(yàn)工作已表明未加帽(uncapped)的PLGA比加帽(capped)(端基加帽(end-capped))的PLGA降解地快(Park等，J. Control.Rel.55181～191(1998)；Tracy等，Biomaterials201057～1062(1999)；以及Jong等，Polymer422795～2802(2001))。因此，已經(jīng)制成含有未加帽和加帽的PLGA混合物的植入體以調(diào)節(jié)藥物的釋放。例如，Vaughn等的U.S.6,217,911(‘911)和Setterstrom等的U.S.6,309,669(‘669)公開(kāi)了從未加帽和加帽的PLGA共聚物的混合物中遞送藥物以減少藥物最初的脈沖釋放。在’911專(zhuān)利中，組合物在24小時(shí)到2個(gè)月的時(shí)間將非甾類(lèi)抗炎藥物從由溶劑萃取法制得的PLGA微球中或由溶劑揮發(fā)法制得的PLGA微囊中遞送出來(lái)。在’669專(zhuān)利中，組合物在1～100天的時(shí)間將多種藥物從PLGA微囊中遞送出來(lái)。PLGA微球或微囊通過(guò)口服給藥或作為水性注射制劑給藥。如上所述，口服給藥時(shí)進(jìn)入眼中的藥物比例較低。此外，應(yīng)避免采用水性注射藥物組合物(以注射到眼中)，因?yàn)檠劬κ且粋€(gè)封閉的空間(容積有限)，其眼內(nèi)壓的范圍是嚴(yán)格維持的。給藥注射劑有可能增大眼內(nèi)容積，使眼內(nèi)壓變?yōu)椴B(tài)的。
因此，將治療劑遞送到眼區(qū)的可生物降解的植入體有可能為患有眼醫(yī)學(xué)癥狀的患者提供顯著的醫(yī)療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明可生物降解的植入體和方法通常用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀。因此，植入體按照適宜于植入指定眼區(qū)的尺寸制造。
在一個(gè)變化方案中，用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放，而且其中可生物降解的聚合物基體含有親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
在另一個(gè)變化方案中，用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體通過(guò)擠出法形成，并且其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
在另一個(gè)變化方案中，用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體表現(xiàn)出累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放，并且其中所述累積釋放曲線(xiàn)在植入后約28天為近似的∑形。
在另一個(gè)變化方案中，用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物降解的聚合物基體含有帶親水端基的PLGA和帶疏水端基的PLGA的混合物。親水端基的實(shí)例包括但不限于羧基、羥基和聚乙二醇。疏水端基的實(shí)例包括但不限于烷基酯和芳香酯。
在另一個(gè)變化方案中，用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
可將各種活性劑摻入可生物侵蝕的植入體中。在一個(gè)變化方案中，可使用抗炎劑，所述抗炎劑包括但不限于非甾類(lèi)抗炎劑和甾類(lèi)抗炎劑。在另一個(gè)變化方案中，可用于可生物侵蝕的植入體中的活性劑有A-抑制劑(ace-inhibitor)、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗菌劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
植入體可用于治療哺乳動(dòng)物個(gè)體，如人類(lèi)個(gè)體的眼醫(yī)學(xué)癥狀。所述醫(yī)學(xué)癥狀的實(shí)例包括但不限于葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脈絡(luò)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田綜合征(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴(kuò)散、血管閉塞及等。
此外，可生物侵蝕的植入體在植入個(gè)體的眼區(qū)后將遞送活性劑，使活性劑體內(nèi)濃度在兔房水中比在兔玻璃體液中低約10倍?；钚詣┑倪f送使得在目標(biāo)眼區(qū)中有治療量的活性劑提供。通常，可通過(guò)改變可生物侵蝕的植入體的尺寸調(diào)節(jié)眼區(qū)中活性劑的治療量。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內(nèi)濃度。
圖2表示在將含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內(nèi)累積百分釋放量。
圖3表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼房水中的體內(nèi)濃度。
圖4表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在血漿(取自兔血樣品)中的體內(nèi)濃度。
圖5表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內(nèi)濃度。
圖6表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼房水中的體內(nèi)濃度。
圖7表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在血漿(取自兔血樣品)中的體內(nèi)濃度。
圖8表示在將含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼后節(jié)后的42天時(shí)間內(nèi)，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內(nèi)濃度。
圖9表示地塞米松在37℃從地塞米松/PLGA的重量比為60/40的植入體中釋放到鹽水溶液中的體外總累積百分釋放量，所述植入體疏水端基PLGA與親水端基PLGA的重量比分別為40∶0(312-140-2)、30∶10(312-140-4)、20∶20(312-140-3)、0∶40(312-140-1)。
圖10比較了地塞米松在37℃從六批擠出植入體中釋放到鹽水中的體外累積百分釋放量，所述六批植入體含有60wt％的地塞米松、30wt％的親水端基PLGA和10wt％的疏水端基PLGA。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供可生物降解的眼植入體和方法以治療眼醫(yī)學(xué)癥狀。通常，形成的植入體是一致的，即活性劑的顆粒分散在整個(gè)可生物降解的聚合物基體中。并且，形成的植入體在各時(shí)間段內(nèi)將活性劑釋放到眼睛的眼區(qū)?；钚詣┛稍谙率鰰r(shí)間段內(nèi)釋放，所述時(shí)間段包括但不限于約6個(gè)月、約3個(gè)月、約1個(gè)月或小于1個(gè)月。
定義為了便于描述，我們采用如本部分定義的如下術(shù)語(yǔ)，除非所述詞語(yǔ)的上下文另有說(shuō)明。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“眼區(qū)”通常指眼球的任何區(qū)域，包括眼的前節(jié)和后節(jié)，并且通常包括但不限于眼球中的任何功能(例如，視覺(jué))或結(jié)構(gòu)組織，或者部分或完全鑲襯在眼球內(nèi)部或外部的組織或細(xì)胞層。眼區(qū)中眼球區(qū)域的具體實(shí)例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
“個(gè)體”表示哺乳動(dòng)物個(gè)體，優(yōu)選人類(lèi)。哺乳動(dòng)物包括但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、家畜和運(yùn)動(dòng)型動(dòng)物(sport animal)，例如馬(包括賽馬)、貓、狗、兔、小鼠和大鼠。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“治療的”或“治療方法”指消退、緩解或防止眼醫(yī)學(xué)癥狀或眼醫(yī)學(xué)癥狀的后遺癥。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“活性劑”和“藥物”可互換使用，并且指任何用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的物質(zhì)。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)學(xué)癥狀”指通常用諸如藥物等非侵入性方式治療的癥狀以及通常用手術(shù)方法治療的癥狀。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“治療量”表示局部遞送到眼區(qū)的活性劑的濃度，該濃度對(duì)安全地治療眼醫(yī)學(xué)癥狀是適宜的。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“累積釋放曲線(xiàn)”表示試劑從植入體中釋放到兔眼體內(nèi)前節(jié)或體外特定釋放介質(zhì)中時(shí)，其相對(duì)時(shí)間的累積總百分量。
治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物降解的植入體本發(fā)明的植入體包括分散于可生物降解的聚合物中的活性劑。植入體的組成通常根據(jù)優(yōu)選的藥物釋放曲線(xiàn)，特別是所使用的活性劑、待治療的癥狀以及患者的病史變化。可使用的活性劑包括但不限于A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
在一個(gè)變化方案中，活性劑是甲氨蝶呤。在另一個(gè)變化方案中，活性劑是維生素A酸。在一個(gè)優(yōu)選變化方案中，抗炎劑是非甾類(lèi)抗炎劑。可使用的非甾類(lèi)抗炎劑包括但不限于阿司匹林、雙氯酚酸鈉、氟比洛芬、布洛芬、酮洛來(lái)克、萘普生和舒洛芬。在一個(gè)更優(yōu)選的變化方案中，抗炎劑是甾類(lèi)抗炎劑。
甾類(lèi)抗炎劑可用于眼植入體中的甾類(lèi)抗炎劑包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地縮松、氯強(qiáng)的松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙縮羥強(qiáng)龍、去羥米松、地塞米松、二氟松、二氟米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟噁米松、氟氯縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟新諾龍、氟可丁酯、氟可龍、氟氫縮松、醋酸氟培龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟縮酮?dú)淇伤伞⒈岱厮?、氟甲酰龍、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫化松氨酯、氫化可的松、氯替潑諾(loteprednoletabonate)、馬潑尼酮、6α-甲-11β-羥孕酮、甲基強(qiáng)的松、甲基氫化潑尼松、糠酸毛他松、對(duì)氟米松、潑尼卡松、強(qiáng)的松龍、25-二乙胺醋酸強(qiáng)的松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、甲烯強(qiáng)的松龍、雙甲丙酰龍、硫氫可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松和其任何衍生物。
在一個(gè)變化方案中，可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其衍生物都是優(yōu)選的甾類(lèi)抗炎劑。在另一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，甾類(lèi)抗炎劑為地塞米松。在另一個(gè)變化方案中，可生物降解的植入體包括兩種或多種甾類(lèi)抗炎劑的組合。
甾類(lèi)抗炎劑可為植入體的約10wt％～約90wt％。在一個(gè)變化方案中，所述試劑為植入體的約40wt％～約80wt％。在一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，所述試劑為植入體的約60wt％。
可生物降解的聚合物基體在一個(gè)變化方案中，活性劑可均勻分散在植入體可生物降解的聚合物基體中。對(duì)所用的可生物降解的聚合物基體的選擇根據(jù)所需的釋放動(dòng)力學(xué)、患者耐受度、待治療疾病的性質(zhì)及類(lèi)似物決定。所考慮的聚合物的特性包括但不限于其在植入部位的生物相容性和生物降解能力，與所研究的活性劑的相容性以及加工溫度?？缮锝到獾木酆衔锘w通常為植入體的至少約10wt％、至少約20wt％、至少約30wt％、至少約40wt％、至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約80wt％或至少約90wt％。在一個(gè)變化方案中，可生物降解的聚合物基體為植入體的約40wt％。
可使用的可生物降解的聚合物基體包括但不限于由諸如有機(jī)酯或醚等單體制成的聚合物，所述聚合物降解時(shí)變?yōu)樯磉m用的降解產(chǎn)品。還可使用酸酐、酰胺、原酸酯等，或者所述物質(zhì)與其它單體的組合。聚合物通常為縮聚物。聚合物可為交聯(lián)的或非交聯(lián)的。如果是交聯(lián)的，則所述聚合物通常至多為輕微交聯(lián)并且交聯(lián)的聚合物少于5％，通常少于1％。
通常，除了碳和氫外，聚合物還包括氧和氮，特別是氧。氧可以含氧基團(tuán)的形式存在，例如羥基、醚或羰基等，所述羰基有例如非氧代羰基，如羧酸酯。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在?？墒褂玫目缮锝到獾木酆衔锏膶?shí)例列表在Heller，Biodegradable Polymerin Controlled Drug Delivery，“CRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems”，第一卷，CRC出版，佛羅里達(dá)州波卡瑞頓(Boca Raton)(1987)中有描述。
特別關(guān)注的聚合物有均聚或共聚的羥基脂肪羧酸以及多糖。關(guān)注的聚酯包括均聚或共聚的右旋乳酸、左旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯和其組合。特別關(guān)注的是乙醇酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速度通過(guò)乙醇酸與乳酸的比例加以控制。聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各單體的百分比可為0～100％、約15～85％、約25～75％或約35～65％。在優(yōu)選變化方案中，使用的是50/50的PLGA共聚物。更優(yōu)選的是采用50/50的PLGA無(wú)規(guī)共聚物。
也可使用含有親水和疏水封端的PLGA混合物的可生物降解的聚合物基體，并且所述基體可用于調(diào)節(jié)聚合物基體的降解速度。疏水封端(又稱(chēng)為加帽或端基加帽)的PLGA在聚合物末端有疏水性酯鍵。典型的疏水端基包括但不限于烷基酯和芳香酯。親水基團(tuán)封端(又稱(chēng)為未加帽)的PLGA在聚合物末端有親水性端基。聚合物末端有親水端基的PLGA，其降解快于疏水封端的PLGA，因?yàn)槠湮账⑶野l(fā)生快速水解(Tracy等，Biomaterials 201057～1062(1999))。適宜的可摻入的加速水解的親水端基的實(shí)例包括但不限于羧基、羥基和聚乙二醇。具體的端基通常由聚合過(guò)程中采用的引發(fā)劑生成。例如，如果引發(fā)劑是水或羧酸，那么得到的端基將是羧基和羥基。類(lèi)似地，如果引發(fā)劑是單官能醇，那么得到的端基將是酯或羥基。
植入體可以完全由親水端基PLGA或疏水端基PLGA形成。但是通常，在本發(fā)明的可生物降解的聚合物基體中，親水端基和疏水端基PLGA的重量比在約10∶1～約1∶10之間。例如，重量比可為3∶1、2∶1或1∶1。在優(yōu)選變化方案中，使用的是親水端基與疏水端基PLGA的重量比為3∶1的植入體。
添加劑出于多種目的，可在制劑中使用其它試劑。例如，可采用緩沖劑和防腐劑。可使用的防腐劑包括但不限于亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、氯代丁醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞、硝酸苯汞、羥苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇?？刹捎玫木彌_劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等由FDA批準(zhǔn)的用于所需給藥途徑的緩沖劑。諸如氯化鈉和氯化鉀等電解質(zhì)也可包括在制劑中。
可生物降解的眼植入體還可包括其它的加速或阻滯活性劑釋放的親水或疏水化合物。此外，發(fā)明人相信，由于親水端基PLGA更易于吸收水，因此其降解速度高于疏水端基PLGA，所以提高植入聚合物基體中親水端基PLGA的量將導(dǎo)致溶解速度提高。圖9表示從植入到活性劑顯著釋放的時(shí)間(滯后時(shí)間)隨著眼植入體中親水端基PLGA量的下降而增長(zhǎng)。在圖9中，具有0％親水端基PLGA(40％w/w疏水端基)的植入體，其滯后時(shí)間顯示為約21天。相比之下，具有10％w/w和20％w/w親水端基PLGA的植入體，其滯后時(shí)間有顯著下降。
釋放動(dòng)力學(xué)發(fā)明人相信通過(guò)將活性劑顆粒分散在可生物降解的聚合物基體中可制成本發(fā)明的植入體。在不局囿于理論的情況下，發(fā)明人相信活性劑的釋放通過(guò)下列步驟實(shí)現(xiàn)可生物降解的聚合物基體的侵蝕，顆粒試劑向眼液，如玻璃體的擴(kuò)散，以及隨后聚合物基體的溶解和活性劑的釋放。發(fā)明人相信影響釋放動(dòng)力學(xué)的因素包括下列特性，例如活性劑顆粒的大小、活性劑的溶解度、活性劑與聚合物的比率、制造的方法、暴露的表面積以及聚合物的侵蝕速度。上述形式的活性劑釋放所實(shí)現(xiàn)的釋放動(dòng)力學(xué)不同于通過(guò)聚合物溶脹釋放活性劑的制劑，如交聯(lián)水凝膠的釋放動(dòng)力學(xué)。在后一種情況中，活性劑不是通過(guò)聚合物侵蝕，而是通過(guò)聚合物溶脹釋放的，即通過(guò)暴露的途徑以類(lèi)似于液體擴(kuò)散的形式將試劑釋放。
發(fā)明人相信活性劑的釋放速度至少部分取決于形成可生物降解的聚合物基體的一種或多種聚合物主鏈組分的降解速度。例如縮聚物可通過(guò)水解(除其它機(jī)制外)降解，因此任何促進(jìn)植入體吸收水的植入體組成的變化都有可能提高水解速度，從而提高聚合物降解和侵蝕的速度，并因此提高活性劑的釋放速度。
本發(fā)明植入體的釋放動(dòng)力學(xué)部分取決于植入體的表面積。表面積越大，暴露于眼液的聚合物和活性劑越多，導(dǎo)致聚合物基體的侵蝕和活性劑顆粒在液體中的溶解也越快。植入體的大小和形狀還可用于控制釋放速度，治療期和植入部位的活性劑濃度。在相同的活性劑載荷下，植入體越大，其遞送的劑量也成比例地增大，但是根據(jù)質(zhì)量比表面積(surface to mass ratio)，其釋放速度可能越低。對(duì)于在眼區(qū)的植入，植入體的總重量?jī)?yōu)選為，例如，約100～5000μg，通常在約500～1500μg。在一個(gè)變化方案中，植入體的總重量為約600μg。在另一個(gè)變化方案中，植入體的總重量為約1200μg。
可生物侵蝕的植入體通常為固體，并且可制成顆粒、片狀、塊狀、板狀、薄膜、盤(pán)狀、纖維、棒狀等，或可為與所選擇的植入部位相容的任何大小或形狀，只要植入體具有所需的釋放動(dòng)力學(xué)并且遞送的活性劑的量可治療指定的眼醫(yī)學(xué)癥狀。植入體大小的上限由下列因素確定，例如所需的釋放動(dòng)力學(xué)、植入體在植入部位的耐受性、嵌入的尺寸限制以及處理的難易程度。例如，玻璃體腔能容納相對(duì)較大的棒狀植入體，所述植入體的直徑通常為約0.05mm～3mm并且長(zhǎng)度為約0.5～約10mm。在一個(gè)變化方案中，棒狀植入體的直徑為約0.1mm～約1mm。在另一個(gè)變化方案中，棒狀植入體的直徑為約0.3mm～約0.75mm。在另一個(gè)變化方案中，也可采用其它具有不同形狀，但體積大致相似的植入體。
如上所述，活性劑從可生物降解的聚合物基體中的釋放還可通過(guò)改變基體中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的比值加以調(diào)節(jié)。釋放速度還可通過(guò)制造植入體的方法控制。例如，如實(shí)施例4～7所述，地塞米松與PLGA的重量比為60/40的擠出植入體，其親水端基與疏水端基PLGA的比值為3∶1，與壓制植入片相比，其在約1個(gè)月的時(shí)間表現(xiàn)出的藥物釋放曲線(xiàn)和玻璃體內(nèi)的試劑濃度均不相同?？偟恼f(shuō)來(lái)，擠出植入體表現(xiàn)出較低的試劑釋放脈沖，并且試劑在玻璃體中的水平更穩(wěn)定。
如圖2以及實(shí)施例4和5所示，與350μg地塞米松的擠出植入體(350E)相比，350μg地塞米松的壓制植入片(350T)在植入后的第一天，其活性劑釋放的初始脈沖較高。并且與700μg地塞米松的擠出植入體(700E)相比，700μg地塞米松的壓制植入體(700T)在第一天的活性劑釋放的初始脈沖也較高，如圖2以及實(shí)施例6和7所示。
活性劑、可生物降解的聚合物基體以及任何其它添加劑之間的比例可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)通過(guò)制成幾種具有不同比例的植入體并在體外或體內(nèi)測(cè)定釋放曲線(xiàn)加以確定。USP批準(zhǔn)的用于溶解或釋放試驗(yàn)的方法可用于測(cè)量體外釋放速度(USP24；NF19(2000)1941～1951頁(yè))。例如，將已稱(chēng)重的植入體樣品加入體積已測(cè)量的含有0.9％的NaCl水溶液中，其中溶液的體積使得釋放后的活性劑濃度低于飽和度的20％。將混合物保持在37℃，并且緩慢攪拌或振蕩使植入體保持在懸濁液中。然后通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種方法可測(cè)得已溶解的活性劑隨時(shí)間的釋放，直至溶液濃度恒定或者已有90％以上的活性劑釋放，所述方法有例如分光光度、HPLC、質(zhì)譜法等。
在一個(gè)變化方案中，所述擠出植入體(親水端基PLGA與疏水端基PLGA的比值為3∶1)可具有特征如下的體內(nèi)累積百分釋放曲線(xiàn)，如圖2所示，其中釋放曲線(xiàn)針對(duì)的是植入體植入兔眼玻璃體中后體內(nèi)活性劑的釋放。兔眼的容量為人眼容量的約60～70％。
在植入后的第一天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約0％～約15％，并且更一般地在約0％～約10％。在植入后的第一天，體內(nèi)百分累積釋放量可小于約15％，并且更一般的小于約10％。
在植入后的第三天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約0％～約20％，并且更一般地在約5％～約15％。在植入后的第三天，體內(nèi)百分累積釋放量可小于約20％，并且更一般的小于約15％。
在植入后的第七天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約0％～約35％，更一般地在約5％～約30％，并且更一般在約10％～約25％。在植入后的第七天，體內(nèi)百分累積釋放量可大于約2％，更一般的大于約5％，并且更一般的大于約10％。
在植入后的第14天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約20％～約60％，更一般地在約25％～約55％，并且更一般在約30％～約50％。在植入后的第14天，體內(nèi)百分累積釋放量可大于約20％，更一般的大于約25％，并且更一般的大于約30％。
在植入后的第21天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約55％～約95％，更一般地在約60％～約90％，并且更一般在約65％～約85％。在植入后的第21天，體內(nèi)百分累積釋放量可大于約55％，更一般的大于約60％，并且更一般的大于約65％。
在植入后的第28天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約80％～約100％，更一般地在約85％～約100％，并且更一般在約90％～約100％。在植入后的第28天，體內(nèi)百分累積釋放量可大于約80％，更一般的大于約85％，并且更一般的大于約90％。
在植入后的第35天，體內(nèi)百分累積釋放量可為約95％～約100％，并且更一般在約97％～約100％。在植入后的第35天，體內(nèi)百分累積釋放量可大于約95％，并且更一般的大于約97％。
在一個(gè)變化方案中，體內(nèi)百分累積釋放量具有如下特征所述量在植入后的第一天小于約15％；在植入后的第三天小于約20％；在植入后的第七天大于約5％；在植入后的第14天大于約25％；在植入后的第21天大于約60％；并且在植入后的第28天大于約80％。在另一個(gè)變化方案中，體內(nèi)百分累積釋放量具有如下特征所述釋放量在植入后的第一天小于約10％；在植入后的第三天小于約15％；在植入后的第七天大于約10％；在植入后的第14天大于約30％；在植入后的第21天大于約65％；在植入后的第28天大于約85％。
在另一個(gè)變化方案中，本專(zhuān)利描述的擠出植入體在鹽水中于37℃下可具有特征如下所述的體外累積百分釋放曲線(xiàn)，如圖10所示。
體外百分累積釋放量在第一天可為約0％～約5％，并且更一般的在約0％～約3％。體外百分累積釋放量在第一天可小于約5％，并且更一般的小于約3％。
體外百分累積釋放量在第四天可為約0％～約7％，并且更一般的在約0％～約5％。體外百分累積釋放量在第四天可小于約7％，并且更一般的小于約5％。
體外百分累積釋放量在第七天可為約1％～約10％，并且更一般的在約2％～約8％。體外百分累積釋放量在第七天可大于約1％，并且更一般的大于約2％。
體外百分累積釋放量在第14天可為約25％～約65％，更一般的在約30％～約60％，并且更一般的在約35％～約55％。體外百分累積釋放量在第14天可大于約25％，更一般的大于約30％，并且更一般的大于約35％。
體外百分累積釋放量在第21天可為約60％～約100％，更一般的在約65％～約95％，并且更一般的在約70％～約90％。體外百分累積釋放量在第21天可大于約60％，更一般的大于約65％，并且更一般的大于約70％。
體外百分累積釋放量在第28天可為約75％～約100％，更一般的在約80％～約100％，并且更一般的在約85％～約95％。體外百分累積釋放量在第28天可大于約75％，更一般的大于約80％，并且更一般的大于約85％。
體外百分累積釋放量在第35天可為約85％～約100％，更一般的在約90％～約100％，并且更一般的在約95％～約100％。體外百分累積釋放量在第35天可大于約85％，更一般的大于約90％，并且更一般的大于約95％。
在一個(gè)變化方案中，體外百分累積釋放量具有如下特征所述量在一天后小于約1％；在四天后小于約7％；在七天后大于約2％；在14天后大于約30％；在21天后大于約65％；在28天后大于約80％；在35天后大于約90％。在另一個(gè)變化方案中，體外百分累積釋放量具有如下特征所述量在一天后小于約3％；在四天后小于約5％；在七天后大于約2％；在14天后大于約35％；在21天后大于約70％；在28天后大于約85％；在35天后大于約90％。
擠出植入體除了表現(xiàn)出較低的脈沖效應(yīng)外，圖2和圖10還表明在兔眼體內(nèi)，或在體外37℃的鹽水中幾乎所有的活性劑分別在28天后從植入體中釋放出來(lái)。此外，圖2和圖10還表示擠出植入體在體內(nèi)(從植入時(shí)間開(kāi)始)和體外(從置于37℃的鹽水溶液中的時(shí)間開(kāi)始)，其活性劑的釋放曲線(xiàn)基本相似并且近似為∑形，所有的活性劑基本在28天的時(shí)間釋放出來(lái)。從第一天到約第17天，曲線(xiàn)的曲率呈近似上升(即曲線(xiàn)的導(dǎo)數(shù)隨著時(shí)間增加增大)，而從約17天開(kāi)始，曲線(xiàn)的曲率呈近似下降(即曲線(xiàn)的導(dǎo)數(shù)隨著時(shí)間增加減小)。
相反地圖2所示的350μg和700μg地塞米松的壓制植入片的曲線(xiàn)表現(xiàn)出較高初始脈沖的試劑釋放，然后釋放量通常逐漸增大。并且，如圖1和圖5所示，植入壓制植入體導(dǎo)致各時(shí)間點(diǎn)的玻璃體內(nèi)活性劑濃度與擠出植入體不同。例如，如圖1和圖5所示，對(duì)于擠出植入體，玻璃體內(nèi)的試劑濃度經(jīng)歷了逐漸上升、平穩(wěn)狀態(tài)和逐漸下降。相反地，對(duì)于壓制植入片，首先是較高的初始活性劑釋放量，然后所述釋放量隨著時(shí)間近似持續(xù)下降。因此，對(duì)于擠出植入體，其玻璃體內(nèi)濃度曲線(xiàn)導(dǎo)致活性劑在眼區(qū)的水平更持久。
除了上述在35天內(nèi)基本釋放所有治療劑的植入體外，還可通過(guò)改變植入體的組分，包括但不限于改變可生物降解的聚合物基體的組成制成在所需時(shí)間段內(nèi)釋放治療劑的植入體，所需時(shí)間段為例如約一周、約兩周、約三周、約四周、約五周、約六周、約七周、約八周、約九周、約十周、約11周、約12周或多于12周。
擠出植入體的另一個(gè)重要特征是通過(guò)采用不同劑量的活性劑可在玻璃體中形成不同濃度水平的活性劑。如圖8所示，700μg地塞米松擠出的植入體，其玻璃體中的活性劑濃度顯著高于350μg地塞米松的擠出植入體。壓制植入片未表現(xiàn)出不同的活性劑濃度。因此，通過(guò)使用擠出植入體有可能更易于控制玻璃體中的活性劑濃度。具體而言，可建立特定的劑量-應(yīng)答關(guān)系因?yàn)橹踩塍w可按照遞送預(yù)定量的活性劑的尺寸制造。
應(yīng)用可用本發(fā)明的植入體和方法治療的眼醫(yī)學(xué)癥狀的實(shí)例包括但不限于葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脈絡(luò)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田綜合征(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴(kuò)散和血管閉塞。在一個(gè)變化方案中，植入體特別用于治療以下醫(yī)學(xué)癥狀，如葡萄膜炎、黃斑水腫、血管閉塞癥狀、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和多種其它視網(wǎng)膜病。
植入法可生物降解的植入體可通過(guò)多種方法植入眼內(nèi)，包括在鞏膜處開(kāi)口后通過(guò)鑷子、套針或其它類(lèi)型的放樣器(applicator)放入。在某些情況下，可在不開(kāi)口的情況下使用套針或放樣器。在一個(gè)優(yōu)選變化方案中，使用手持式(hand held)放樣器將一個(gè)或多個(gè)可生物降解的植入體植入眼內(nèi)。手持式放樣器通常包括一個(gè)18-30GA不銹鋼探針、一根杠桿、一個(gè)驅(qū)動(dòng)器和一個(gè)活塞。
植入方法通常首先涉及使探針到達(dá)眼區(qū)中的目標(biāo)區(qū)域。一旦到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，如玻璃體腔中，即壓下手持式裝置上的杠桿使驅(qū)動(dòng)器推動(dòng)活塞前進(jìn)。當(dāng)活塞向前移動(dòng)時(shí)，即將植入體推入目標(biāo)區(qū)域中。
擠出法采用擠出法可以大規(guī)模制造植入體并且生產(chǎn)的植入體中藥物均勻分散在聚合物基體中。當(dāng)使用擠出法時(shí)，所選擇的聚合物和活性劑在制造所需的溫度，通常至少為約50℃下是穩(wěn)定的。擠出法的溫度為約25℃～約150℃，更優(yōu)選的為約60℃～約130℃。
不同的擠出法可生產(chǎn)特性不同的植入體，包括但不限于活性劑均勻分散在聚合物基體中的植入體。例如，采用活塞擠壓機(jī)、單螺桿擠壓機(jī)和雙螺桿擠壓機(jī)生產(chǎn)的植入體，其活性劑的分布將更加均勻。當(dāng)采用一種擠出法時(shí)，諸如溫度、擠出速度、模具形狀和模具表面光潔度等擠出參數(shù)都將影響所產(chǎn)生植入體的釋放曲線(xiàn)。
在一個(gè)通過(guò)擠出法生產(chǎn)植入體的變化方案中，首先在室溫下混合藥物和聚合物，然后將其加熱到約60℃～約150℃，更一般的約130℃約0～1小時(shí)，更一般的約0～約30分鐘，并且更一般的約5分鐘～約15分鐘，最一般的約10分鐘。然后在約60℃～約130℃，優(yōu)選約75℃擠出植入體。
在優(yōu)選的擠出法中，將活性劑和PLGA的粉末混合物加入到溫度預(yù)置在約80℃～約130℃的單螺桿或雙螺桿擠壓機(jī)中，并在擠壓機(jī)中以最低停留時(shí)間(residence time)直接擠成絲或棒。然后將擠出的絲或棒切成小的植入體，其中活性劑的負(fù)荷劑量(loading dose)適于治療其指定用途的醫(yī)學(xué)癥狀。
實(shí)施例下述實(shí)施例用于更充分地描述采用上述發(fā)明的方式。應(yīng)理解所述實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，而僅用于解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1壓制植入片的制造精確稱(chēng)量微粒化的地塞米松(Pharmacia，Peapack，新澤西州)和微?；氖杷嘶?0/50PLGA(Birmingham Polymers，Inc.，伯明翰，阿拉巴馬州)并置于不銹鋼的混合容器中。容器密封并置于Turbula混合器上以預(yù)定強(qiáng)度，如96rpm和時(shí)間，如15分鐘混合。得到的粉末混合物裝入單腔(single-cavity)壓片機(jī)中，每次裝入一單位的劑量。在預(yù)設(shè)壓力，如25psi下啟動(dòng)壓片機(jī)一段時(shí)間，如6秒，以形成植入片并在室溫下從壓片機(jī)中排出。對(duì)于所有的壓制植入片，地塞米松和PLGA的重量比均為70/30。
實(shí)施例2擠出植入體的制造精確稱(chēng)量微?；牡厝姿?Pharmacia，Peapack，新澤西州)和未微?；腜LGA并置于不銹鋼的混合容器中。容器密封并置于Turbula混合器上以預(yù)定強(qiáng)度，如96rpm和時(shí)間，如10～15分鐘混合。未微?；腜LGA組合物含有重量比為30/10的親水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wa11ingford，康涅狄格州)和疏水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wallingford，康涅狄格州)的混合物。得到的粉末混合物送入DACA微混合擠壓機(jī)(Microcompounder-Extruder，DACA，Goleta，加利福尼亞州)中，并承受預(yù)設(shè)溫度，如115℃和螺桿速度，如12rpm。將絲擠出到導(dǎo)向裝置中并準(zhǔn)確切成與指定的植入體重量相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)度。對(duì)于所有的擠出植入體，地塞米松與總的PLGA(親水和疏水端基)的重量比為60/40。
實(shí)施例3將植入體置于玻璃體中的方法通過(guò)采用20-規(guī)格的顯微玻璃體視網(wǎng)膜(MVR)刀片在10點(diǎn)鐘和12點(diǎn)鐘方向位置間切開(kāi)結(jié)膜和鞏膜以將植入體置于新西蘭白兔(NewZealand White Rabbit)的右眼后節(jié)中。用裝有27-規(guī)格的針的1cm3注射器移除50～100μL的玻璃體液。通過(guò)鞏膜切開(kāi)術(shù)插入預(yù)載有適宜植入體(藥物遞送系統(tǒng)，DDS)的無(wú)菌套針5mm，然后拉回，并將壓線(xiàn)(push wire)留在原位，使植入體留在后節(jié)。然后用7-0V icryl縫線(xiàn)縫合鞏膜和結(jié)膜。
實(shí)施例4地塞米松從350μg地塞米松壓制植入片中的體內(nèi)釋放實(shí)施例4表明與擠出植入體相比，地塞米松從壓制植入片中的釋放，其初始釋放量較高，但玻璃體內(nèi)的濃度通常較低。將350μg壓制植入片(350T)置于新西蘭白兔的右眼中，如實(shí)施例3中所述。定期取玻璃體樣品并通過(guò)LC/MS/MS檢測(cè)以測(cè)定體內(nèi)地塞米松的遞送性能。如圖1所示，地塞米松的平均玻璃體內(nèi)濃度在從第一天(142.20ng/ml)到第35天(2.72ng/ml)都是可以探測(cè)到的，但地塞米松的玻璃體內(nèi)濃度隨著時(shí)間逐漸下降。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。350T顯示出房水中地塞米松的濃度隨著時(shí)間逐漸下降，其平均的地塞米松房水濃度在第一天(14.88ng/ml)到第21天(3.07ng/ml)是可探測(cè)到的，如圖3所示。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關(guān)聯(lián)，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖4表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實(shí)施例5地塞米松從350μg地塞米松擠出植入體中的體內(nèi)釋放實(shí)施例5表明地塞米松從擠出植入體中的釋放，其最初的釋放量較低，但在玻璃體內(nèi)的濃度通常更持久。將350μg擠出植入體(350E)置于新西蘭白兔的右眼中，如實(shí)施例3中所述。定期取玻璃體樣品并通過(guò)LC/MS/MS檢測(cè)以測(cè)定體內(nèi)地塞米松的遞送性能。參考圖1，350E顯示出其平均玻璃體液濃度在從第一天(10.66ng/ml)到第28天(6.99ng/ml)都是可以探測(cè)到的。350T植入體在第一天具有統(tǒng)計(jì)顯著較高的地塞米松濃度(p＝0.037)，而350E在第21天具有統(tǒng)計(jì)顯著較高的地塞米松水平(p＝0.041)。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。在圖3中，350E顯示出平均的地塞米松房水濃度在從第一天(6.67ng/ml)到第42天(2.58ng/ml)都是可探測(cè)到的，除了第35天的值低于定量極限(quantification limit)?？偟恼f(shuō)來(lái)，地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關(guān)聯(lián)，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖4表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實(shí)施例6地塞米松從700μg地塞米松壓制植入片中的體內(nèi)釋放實(shí)施例6也表明地塞米松從壓制植入片中的釋放，其初始釋放量較高，但玻璃體內(nèi)的濃度通常較低。將700μg壓制片劑(700T)置于新西蘭白兔的右眼中，如實(shí)施例3中所述。定期取玻璃體樣品并通過(guò)LC/MS/MS檢測(cè)以測(cè)定體內(nèi)地塞米松的遞送性能。如圖5所示，平均的地塞米松玻璃體液濃度在從第一天(198.56ng/ml)到第42天(2.89ng/ml)內(nèi)都是可以探測(cè)到的，但玻璃體內(nèi)的地塞米松濃度隨著時(shí)間逐漸下降。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。如圖6所示，700T顯示出房水中地塞米松的濃度隨著時(shí)間逐漸下降，其平均的地塞米松房水濃度在第一天(25.90ng/ml)到第42天(2.64ng/ml)是可探測(cè)到的，除了第35天的值低于定量極限。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關(guān)聯(lián)，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖7表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實(shí)施例7地塞米松從700μg地塞米松擠出植入體中的體內(nèi)釋放實(shí)施例7也表明地塞米松從擠出植入體中的釋放，其最初的釋放量較低，但在玻璃體內(nèi)的濃度通常較高。將700μg擠出植入體(700E)置于新西蘭白兔的右眼中，如實(shí)施例3中所述。定期取玻璃體樣品并通過(guò)LC/MS/MS檢測(cè)以測(cè)定體內(nèi)地塞米松的遞送性能。如圖5所示，700E在從第一天(52.63ng/ml)到第28天(119.70ng/ml)內(nèi)具有平均可探測(cè)的地塞米松玻璃體液濃度。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。如圖6所示，700E在從第一天(5.04ng/ml)到第28天(5.93ng/ml)內(nèi)達(dá)到可探測(cè)的平均房水濃度。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關(guān)聯(lián)，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖7表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
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權(quán)利要求
1.一種用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放，而且其中可生物降解的聚合物基體含有親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
2.權(quán)利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
3.權(quán)利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
4.權(quán)利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類(lèi)抗炎劑或其任何衍生物。
5.權(quán)利要求4的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
6.權(quán)利要求4的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
7.權(quán)利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區(qū)的尺寸制造。
8.權(quán)利要求7的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)選自前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
9.權(quán)利要求7的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)是玻璃體腔。
10.一種用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體通過(guò)擠出法形成，并且其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
11.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
12.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
13.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類(lèi)抗炎劑或其任何衍生物。
14.權(quán)利要求13的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
15.權(quán)利要求13的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
16.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
17.權(quán)利要求16的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
18.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚酯。
19.權(quán)利要求18的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
20.權(quán)利要求19的可生物侵蝕的植入體，其中乳酸與乙醇酸單體的比為約50∶50重量百分比。
21.權(quán)利要求19的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約20wt％～約90wt％。
22.權(quán)利要求21的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約40wt％。
23.權(quán)利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區(qū)的尺寸制造。
24.權(quán)利要求23的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)選自前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
25.權(quán)利要求23的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)是玻璃體腔。
26.一種用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體表現(xiàn)出累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放，并且其中累積釋放曲線(xiàn)在植入后約28天為近似的∑形。
27.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中累積釋放曲線(xiàn)為兔眼體內(nèi)累積釋放曲線(xiàn)。
28.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中累積釋放曲線(xiàn)為體外累積釋放曲線(xiàn)。
29.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
30.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
31.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類(lèi)抗炎劑或其任何衍生物。
32.權(quán)利要求31的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其任何衍生物。
33.權(quán)利要求31的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
34.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
35.權(quán)利要求34的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
36.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚酯。
37.權(quán)利要求36的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
38.權(quán)利要求37的可生物侵蝕的植入體，其中乳酸與乙醇酸單體的比為約50∶50重量百分比。
39.權(quán)利要求37的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約20wt％～約90wt％。
40.權(quán)利要求39的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約40wt％。
41.權(quán)利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區(qū)的尺寸制造。
42.權(quán)利要求41的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)選自前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
43.權(quán)利要求41的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)是玻璃體腔。
44.一種用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物降解的聚合物基體含有帶親水端基的PLGA和帶疏水端基的PLGA的混合物，并且其中可生物侵蝕的植入體按照植入眼區(qū)的尺寸制造。
45.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
46.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
47.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類(lèi)抗炎劑或其任何衍生物。
48.權(quán)利要求47的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其任何衍生物。
49.權(quán)利要求47的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
50.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
51.權(quán)利要求50的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
52.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中所述親水端基是羧基、羥基、聚乙二醇或其組合。
53.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
54.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中混合物中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的重量比為約3∶1。
55.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放。
56.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約20％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約3天釋放。
57.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約65％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約21天釋放。
58.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
59.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約95％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約35天釋放。
60.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
61.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約5％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放。
62.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約7％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約4天釋放。
63.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約70％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約21天釋放。
64.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約85％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
65.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有高于約95％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約35天釋放。
66.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約5％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約85％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
67.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體是通過(guò)擠出法形成的。
68.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)選自前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
69.權(quán)利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)是玻璃體腔。
70.一種治療個(gè)體眼醫(yī)學(xué)癥狀的方法，包括將權(quán)利要求1～69中任何一項(xiàng)的可生物侵蝕的植入體植入到個(gè)體的眼區(qū)并向眼區(qū)遞送治療量的活性劑。
71.權(quán)利要求70的方法，其中個(gè)體是人類(lèi)。
72.權(quán)利要求70的方法，其中眼醫(yī)學(xué)癥狀選自葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、眼瘤、真菌感染、病毒感染、多病灶脈絡(luò)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田綜合征(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴(kuò)散和血管閉塞。
73.權(quán)利要求70的方法，其中植入可生物侵蝕的植入體的步驟導(dǎo)致兔體內(nèi)房水中活性劑的濃度比玻璃體液中的濃度低約10倍。
74.權(quán)利要求70的方法還包括改變可生物侵蝕的植入體的大小以改變眼區(qū)中活性劑的治療量。
75.一種用于治療眼醫(yī)學(xué)癥狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散于可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內(nèi)具有累積釋放曲線(xiàn)，在該累積釋放曲線(xiàn)中有低于約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約1天釋放，并且有高于約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入后約28天釋放。
76.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
77.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
78.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類(lèi)抗炎劑或其任何衍生物。
79.權(quán)利要求78的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
80.權(quán)利要求78的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
81.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
82.權(quán)利要求81的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
83.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
84.權(quán)利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中所述親水端基是羧基、羥基、聚乙二醇或其組合。
85.權(quán)利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
86.權(quán)利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中混合物中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的重量比為約3∶1。
87.權(quán)利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區(qū)的尺寸制造。
88.權(quán)利要求87的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)選自前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下隙、鞏膜上隙、角膜內(nèi)隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑和視網(wǎng)膜。
89.權(quán)利要求87的可生物侵蝕的植入體，其中眼區(qū)是玻璃體腔。
全文摘要
本發(fā)明提供按照植入眼區(qū)尺寸制造的可生物降解的植入體和方法以治療眼醫(yī)學(xué)癥狀。植入體由親水端基和疏水端基PLGA的混合物形成，并且將活性劑遞送到眼區(qū)而無(wú)高脈沖釋放。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1735405SQ200480002073
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月9日
發(fā)明者T·尼維吉利, L.彭, D·周, D·韋伯 申請(qǐng)人:阿勒根公司