專(zhuān)利名稱(chēng)：可用作lfa抑制劑的二氮雜環(huán)庚烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)活性的二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物 例如，包括式IA的化合物 其中R1是(C1-4)烷基，例如甲基，R2是未取代的(C1-4)烷基例如甲基或被以下基團(tuán)取代的(C1-4)烷基未取代的或取代的-(C6-18)芳基例如苯基或-與具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合的(C6-18)芳基例如苯基，例如所述的芳基或與雜環(huán)基稠合的芳基被以下基團(tuán)單取代或多取代-鹵素，-鹵代(C1-6)烷基，-(C1-6)烷氧基，
-氰基，-氨基，R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代的(C6-18)芳基例如苯基-鹵素，-鹵代(C1-6)烷基，-鹵代(C1-6)烷氧基，-氰基，-苯基，-具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如芳族雜環(huán)基，如嘧啶基。
優(yōu)選地，在式I化合物中-R1是甲基，-R2是甲基或被以下基團(tuán)取代的甲基-喹啉基，-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，-苯基，-被以下基團(tuán)單取代或多取代的苯基鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、氨基、二甲基氨基、羧基(C1-2)烷基碳酰氨基、氨基(C1-2)烷基碳酰氨基、(C2-4)烯基碳酰氨基、雜環(huán)基羰基(C1-2)烷基碳酰氨基，其中雜環(huán)基具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)選自N、O的雜原子，如哌嗪基、嗎啉基，-R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代、例如1-至3-取代的苯基-鹵素，-鹵代(C1-2)烷基，例如CF3，-鹵代(C1-2)烷氧基，例如OCF3，-氰基，-苯基，
-雜環(huán)基，包括芳族雜環(huán)基，其具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)氮雜原子，如嘧啶基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中-R1是甲基，-R2是被喹啉-6-基取代的甲基，-R2是被以下基團(tuán)單取代或多取代、例如1-或2-取代的苯基-鹵素，例如氟、氯、溴，-鹵代(C1-2)烷基，例如CF3，-鹵代(C1-2)烷氧基，例如OCF3，-苯基，-具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)氮雜原子的芳族雜環(huán)基，例如嘧啶-5-基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中-R1是甲基，-R2是被苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基取代的甲基，-R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代、例如1-或2-取代的苯基-鹵素，例如氟或氯，-鹵代(C1-2)烷基，例如CF3，-鹵代(C1-2)烷氧基，例如OCF3，-氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中-R1是甲基，-R2是被苯基取代的甲基或被這樣的苯基取代的甲基，該苯基被以下基團(tuán)單取代或多取代、例如1-至3-取代-鹵素，例如氯，-鹵代(C1-2)烷基，例如CF3，-(C1-2)烷氧基，例如甲氧基，-氰基，
-氨基，-二甲基氨基，-羧基(C1-2)烷基碳酰氨基，-氨基(C1-2)烷基碳酰氨基，-乙烯基碳酰氨基，-雜環(huán)基羰基-(C1-2)烷基碳酰氨基，其中雜環(huán)基具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)選自N、O、S、優(yōu)選選自N或O的雜原子，例如哌嗪-1-基或嗎啉-4-基，-R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代的苯基-鹵素，例如氯或氟，-鹵代(C1-2)烷基，例如CF3，-鹵代(C1-2)烷氧基，例如OCF3，-氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中-R1是甲基，-R2是甲基，-R3是被鹵素、例如氯取代的苯基。
另一方面，本發(fā)明提供了選自以下的化合物-2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[3，5-順式-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[3，5-順式-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[3，5-順式-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[3，5-順式-3-(2-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如2-[3，5-順式-3-(3-溴-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-聯(lián)苯-3-基-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3-氯-4-氟-苯基-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-2-氧代4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-2-氧代4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[3S，5R)-3-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，
-2-[5-甲基-2-氧代-3-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[5-甲基-2-氧代-3-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4-(2-喹啉-6-基-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-3-(3-三氟甲氧基-苯)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-5-甲基-2-氧代-4-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3，5-順式-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-3-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-5-甲基-2-氧代-3(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧弋-4-苯基乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-苯基乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-[(3-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-{3，5-順式-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-4-[(3-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-{3-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-2-氧代-4-[2-(2，3，6-三氯-苯基)-乙?；鵠-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，例如3，5-順式-2-{3-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-2-氧代-4-[2-(2，3，6-三氯-苯基)-乙?；鵠-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-[2-(4-氰基-苯基)-乙?；鵠-3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(4-氰基-苯基)-乙?；鵠-3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[3-(3-氯-苯基)-4-[2-(4-氰基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-[2-(4-氰基-苯基)-乙?；鵠-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-[2-(4-氨基-苯基)-乙酰基]-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙?；?3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-[2-(4-氨基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙?；鵠-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙?；鵠-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙?；鵠-5-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘1-基-丙酰胺，-2-[4-[2-(3-氨基-苯基)-乙?；鵠-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(3-氨基-苯基)-乙?；鵠-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-N-(4-{2-[4-(1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-7-甲基-3-氧代-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，例如N-(4-{2-[(2S，7R)-4-((R)-1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-7-甲基-3-氧代-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，-N-(4-{2-[4-(1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，例如N-(4-{2-[(2S，7R)-4-((R)-1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，-N-(3-{2-[4-(1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，例如N-(3-{2-[(2S，7R)-4-((R)-1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-琥珀酰胺酸，-2-[4-{2-[4-(2-氨基-乙?；被?-苯基]-乙酰基}-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-{2-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙?；鶀-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-{2-[3-(2-氨基-乙?；被?-苯基]-乙酰基}-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-{2-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙?；鶀-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-[4-{2-[4-(3-氨基-丙?；被?-苯基]-乙酰基}-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-{2-[4-(3-氨基-丙?；被?-苯基]-乙酰基}-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺，
-N-(4-{2-[4-(1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-2-3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丙烯酰胺，例如N-(4-{2-[4-((R)-1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-丙烯酰胺，-N-(4-{2-[4-1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺，例如N-(4-{2-[(2S，7R)-4-((R)-1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺，-N-(4-2-[4-(1-氨基甲?；?2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁酰胺，例如N-(4-{2-[(2S，7R)-4-((R)-1-氨基甲酰基-2-萘-1-基-乙基)-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-3-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-4-氧代-4-哌嗪-1-基-丁酰胺，-2-{3-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-{(3S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，-2-{3-(3-氯-苯基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-丙酰胺，例如(R)-2-{(3S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-3-萘-1-基-酰胺，-2-[4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-(3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-萘-1-基-丙酰胺，例如R)-2-[(3S，5R)-4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-乙酰基]-(3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-萘-1-萘-丙酰胺，-2-[4-乙?；?3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基丙酰胺，例如(R)-2-[(3S，5R)-4-乙?；?3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基丙酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供了為式IPREF化合物的式I化合物
例如包括式I’PREF的化合物 另一方面，本發(fā)明提供了(R)-2[(3S，5R)-4-(2-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-萘-1-基-丙酰胺。
如果未另外進(jìn)行定義，則在本文中-烷基包括直鏈或支鏈的(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基，例如(C1-2)烷基，包括未取代的或取代的烷基，例如被有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)基團(tuán)例如鹵素、OH、NH2或鹵代(C1-6)烷基取代的烷基；-鹵代烷基包括鹵代(C1-6)烷基，如鹵代(C1-4)烷基，例如鹵代(C1-2)烷基，其中在烷基中存在一個(gè)或多個(gè)鹵素，優(yōu)選-CF3；-鹵素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，優(yōu)選氟或氯；-氨基包括未取代的和取代的氨基，例如(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基和被酰基取代的氨基；-?；偣簿哂?至12個(gè)碳原子的酰基，例如羧基(C1-4)烷基羰基如羧基(C1-3)烷基羰基、氨基(C1-4)烷基羰基如氨基(C1-3)烷基羰基、(C2-4)鏈烯基羰基或雜環(huán)基羰基(C1-4)烷基羰基，其中雜環(huán)基具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)選自N、O、S、優(yōu)選N、O的雜原子，例如哌嗪基或嗎啉基；-雜環(huán)基包括具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S、優(yōu)選N、O的雜原子的雜環(huán)基，如脂環(huán)族和芳族雜環(huán)基，例如具有6個(gè)環(huán)成員和1至2個(gè)選自N、O的雜原子的雜環(huán)基，例如哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基；-芳基包括(C6-18)芳基例如苯基和與具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S、優(yōu)選N、O的雜原子的雜環(huán)基稠合的(C6-18)芳基例如苯基，例如具有5個(gè)環(huán)成員和2個(gè)選自N、O的雜原子的雜環(huán)基，優(yōu)選苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基。
本發(fā)明提供的化合物，例如包括式I、IA、IPREF和I’PREF的化合物，在下文中稱(chēng)為“本發(fā)明的化合物”。本發(fā)明的化合物中以上所定義的每一個(gè)單獨(dú)的取代基可以本身是優(yōu)選的取代基，與所定義的其它取代基彼此獨(dú)立。
本發(fā)明的化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑合物形式和鹽形式且為溶劑合物形式的化合物?？梢詫⒂坞x形式的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽形式的化合物，反之亦然?？梢詫⒂坞x形式或鹽形式的且為溶劑合物形式的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的為非溶劑合物形式的游離形式或鹽形式的化合物，反之亦然。
另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物的鹽包括可藥用的鹽，例如包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿金屬或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸的鹽。
本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體形式和其混合物形式存在；例如旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以例如含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此可以以非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物或?qū)τ丑w和其混合物例如外消旋物的形式存在。例如基團(tuán)R1、R3和式I化合物中*位置的萘甲基可以是(R)-或(S)-構(gòu)型，例如包括其混合物。優(yōu)選地，式I化合物中的萘甲基和R1均是(R)-構(gòu)型，R3是(S)-構(gòu)型。異構(gòu)體混合物可以被合適地分離，例如根據(jù)如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法進(jìn)行分離而獲得純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式和任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明的化合物。
相似的考慮也適用于表現(xiàn)出異構(gòu)體特性的起始原料，例如與以上所描述的相似。
本文中所述的任何化合物、例如本發(fā)明的化合物可以采用合適的方法制備，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法例如或本文中所給出的方法來(lái)制備。起始原料是已知的或可以根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法或本文中所述的方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的化合物的方法，其包括A)使式II的化合物 其中R1和R3如以上所定義，與式III的化合物反應(yīng) 例如以被保護(hù)的形式反應(yīng)，例如于下列物質(zhì)存在下進(jìn)行反應(yīng)-縮合劑，例如碳二亞胺-堿，例如胺，如二異丙基乙基胺或二甲氨基吡啶，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，例如極性有機(jī)溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，任選地去保護(hù)，并任選地進(jìn)一步反應(yīng)以得到式I的化合物，并分離出式I的化合物，或者B)使式IV的化合物
其中R1和R2如以上所定義，與任選取代的式VA或VB的化合物反應(yīng) 或 其中A表示具有5(n＝1)或6(n＝2)個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的芳族雜環(huán)基，例如于催化劑如Pd(PPh3)4存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式I化合物，其中R3是被任選取代的苯基或具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的芳族雜環(huán)基取代的苯基，并從反應(yīng)混合物中分離出所得的式I化合物。
式III的任選地被保護(hù)的基團(tuán)R2例如包括被胺取代的苯基。所述的胺可以被適宜的保護(hù)基所保護(hù)，所述的適宜的保護(hù)基例如包括叔丁氧羰基(Boc)，式II化合物與式III化合物反應(yīng)后，可以將保護(hù)基除去以獲得游離的胺基團(tuán)。進(jìn)一步的反應(yīng)例如包括酌情將所述的胺基團(tuán)烷基化或酰化，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法進(jìn)行。
在式II或式IV的中間體(起始原料)中，如果存在官能團(tuán)，則其可以任選地為被保護(hù)的形式或鹽形式(如果存在成鹽基團(tuán)的話(huà))。任選存在的保護(hù)基可以在合適的階段被除去，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法除去。
可以將由此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成另一種式I化合物，例如或者可以將獲得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)變成鹽形式的式I化合物，反之亦然。
另一方面，本發(fā)明提供了-式II的化合物，其中R1和R3如以上所定義，和-式IV的化合物，其中R1和R2如以上所定義，例如其可用作制備本發(fā)明的化合物的中間體。
上述反應(yīng)A)是胺的?；磻?yīng)，可以在合適的條件下進(jìn)行，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法或本文中所述的方法進(jìn)行。上述反應(yīng)B)是交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以在合適的條件下進(jìn)行，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法或本文中所述的方法進(jìn)行。
本文中所述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物和式II和IV的中間體可以在合適的條件下制備，例如根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法或本文中所給出的方法制備。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)特性，例如通過(guò)介導(dǎo)如抑制LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3或LFA-1/JAM-1相互作用活性而表現(xiàn)出藥理學(xué)特性，因此可介導(dǎo)例如抑制炎癥，例如如本文中的體外和體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)所示的那樣，因而適用于治療。
A.體外測(cè)試系統(tǒng)(細(xì)胞游離分析)本分析測(cè)定可溶性人ICAM-1與固定的人LFA-1的結(jié)合，LFA-1通過(guò)與Dustin等，J.Immunol.148，2654-2663，1992所述的方法相類(lèi)似的免疫親合層析由JY細(xì)胞(一種人的類(lèi)淋巴母細(xì)胞B細(xì)胞系)純化得到。ICAM-1小鼠Cκ融合蛋白(ICAM-1)用Weitz-Schmidt等，Anal.Biochem.238，184-190，1996所述的桿狀病毒系統(tǒng)制備。
將純化的LFA-1用含有2mM MgCl2、pH 7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)按1∶20進(jìn)行稀釋并于37℃下涂于微量滴定板(Nunc)上達(dá)3小時(shí)。將各板于37℃下用1％的在PBS中的熱處理的牛血清白蛋白阻斷2小時(shí)，隨后用PBS、2mM MgCl2、1％胎牛血清，pH 7.4(分析緩沖液)洗滌。將本發(fā)明的化合物(10mM在DMSO中的溶液)用分析緩沖液稀釋并加至板中。加入在分析緩沖液中的生物素化的重組ICAM-1(6μg/ml)并使其在37℃下結(jié)合1小時(shí)。溫育后，用分析緩沖液洗滌各孔。加入用分析緩沖液1∶5000稀釋的鏈霉抗生物素-過(guò)氧化物酶并在37℃下溫育45分鐘。將板用分析緩沖液洗滌，并向每個(gè)孔中加入2，2′-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二銨鹽底物溶液。20分鐘后終止該反應(yīng)，通過(guò)在酶標(biāo)儀中于405nm處測(cè)量光密度來(lái)測(cè)定結(jié)合的ICAM-1。
在該分析中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出活性，例如本發(fā)明的化合物抑制LFA-1向ICAM-1的粘附，IC50≤50μM，優(yōu)選0.05至50μM。實(shí)施例13和14的化合物是本發(fā)明的優(yōu)選化合物，在本分析中顯示出分別為0.43或0.09μM的IC50值。我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)在所述的LFA-1體外測(cè)試系統(tǒng)中，其中R3是取代的苯基的式I化合物比其中R3是未取代的苯基的式I化合物顯示出更高的IC50值。
B.體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)變應(yīng)性接觸性皮炎(ACD)將每組8只雌性NMRI小鼠的各組小鼠在剃毛后的腹部用50μl噁唑酮(2％在丙酮中)致敏，7天后，于小鼠的右耳內(nèi)表面用10μl 0.2％的噁唑酮激發(fā)。未進(jìn)行激發(fā)的左耳用作正常對(duì)照，用各個(gè)耳重量差來(lái)評(píng)價(jià)皮炎，將其作為激發(fā)后24小時(shí)炎性腫脹的量度。在試驗(yàn)組和對(duì)照組中對(duì)皮炎進(jìn)行評(píng)價(jià)，試驗(yàn)組用供試化合物口服處理(激發(fā)后2小時(shí))，對(duì)照組僅用載體進(jìn)行類(lèi)似處理。對(duì)于口服施用，這些化合物以水包油型乳劑進(jìn)行施用。將試驗(yàn)組和載體處理的對(duì)照組的數(shù)據(jù)用ANOVA、然后用Dunnet T-檢驗(yàn)(正態(tài)分布或數(shù)據(jù))或分別用H-檢和U-檢進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。當(dāng)以0.03mg/kg至30mg/kg的劑量口服施用時(shí)，本發(fā)明的化合物抑制變應(yīng)性接觸性皮炎的誘發(fā)期。例如，在本分析中，當(dāng)以0.03mg/kg的劑量口服施用時(shí)實(shí)施例14的化合物具有＞30％的抑制作用。
因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于治療由與細(xì)胞粘附、遷移和活化有關(guān)的LFA-1與其配體的相互作用介導(dǎo)的疾病或病癥。這些化合物優(yōu)選可用于治療炎性病癥、變應(yīng)性疾病或自身免疫性疾病。實(shí)例有皮膚的炎性損傷(銀屑病、濕疹、蕁麻疹、痤瘡、壞疽性膿皮病、曬傷或中毒性表皮壞死松解癥)、肺的炎性損傷(成人型呼吸窘迫綜合征，COPD)、腎的炎性損傷(急性/慢性的間質(zhì)性/腎小球腎炎)、肝的炎性損傷(急性/慢性肝炎、肉芽腫性疾病)、心血管系統(tǒng)的炎性損傷(缺血/再灌注損傷、休克、動(dòng)脈硬化、脈管炎)、眼的炎性損傷(結(jié)膜炎、角膜炎)或胃腸道的炎性損傷(局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)。變應(yīng)性病癥的實(shí)例有變應(yīng)性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎或哮喘。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、(系統(tǒng)性)紅斑狼瘡、干燥綜合征、斑形脫發(fā)、葡萄膜炎、扁平苔蘚、天庖瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、大皰性表皮松解或重癥肌無(wú)力是自身免疫介導(dǎo)的病癥的實(shí)例。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防同種移植物或異種移植物移植的急性和慢性排斥反應(yīng)、宿主抗移植物或移植物抗宿主病，還可用于治療包括腫瘤性或癌性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移或癌癥在內(nèi)的腫瘤性疾病、AIDS和感染性疾病。
所述的治療包括預(yù)防。
本發(fā)明的化合物可優(yōu)選用于治療銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、(系統(tǒng)性)紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、干燥綜合征、移植后的排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物可用于治療自身免疫性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性病癥例如銀屑病或特應(yīng)性皮炎，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
對(duì)于上述用途，所需的劑量當(dāng)然將根據(jù)施用方式、待治療的具體病癥和所需的效果而變化。一般而言，表明以約0.1mg/kg至約100mg/kg體重的日劑量全身性施用本發(fā)明的化合物可獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。較大的哺乳動(dòng)物例如人適用的日劑量為約0.5mg至約500mg(例如約0.00625mg/kg至約6.25mg/kg)，該日劑量可以例如以每天不超過(guò)4次的分劑量或以緩釋形式被方便地施用。
本發(fā)明的化合物可以全身性施用或局部施用，可以通過(guò)任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑形式口服施用，局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑形式局部施用，或者經(jīng)鼻腔或以栓劑形式施用。通過(guò)貼劑或其它遞送系統(tǒng)的經(jīng)皮施用也可以是預(yù)防或治療上述疾病的一種可能途徑。
對(duì)于局部使用，例如包括施用于眼部，每日數(shù)次、例如每日2至5次局部施用濃度為0.5-10％、如1-3％的活性物質(zhì)可獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物、例如用作對(duì)抗上述疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的本發(fā)明的化合物。
對(duì)于藥學(xué)用途，本發(fā)明的化合物包括一種或多種、優(yōu)選一種本發(fā)明的化合物，例如兩種或多種本發(fā)明化合物的組合。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備藥物、例如藥物組合物中的用途，所述藥物用于治療上述疾病，例如由LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3或LFA-1/JAM-1相互作用介導(dǎo)的疾病，例如對(duì)抗炎性疾病、變應(yīng)性病癥或自身免疫性疾病，如自身免疫性疾病，例如銀屑病、哮喘或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用的賦形劑，例如包括載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、糖和甜味劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
所述組合物可以根據(jù)例如與常規(guī)方法相類(lèi)似的方法制備，例如通過(guò)將本發(fā)明的化合物與可藥用的賦形劑如載體和/或稀釋劑混合來(lái)制備。用于口服施用的單位劑量形式含有例如約0.1mg至約1000mg(例如約0.00125mg/kg至約12.5mg/kg)、例如0.5mg至500mg、如例如1mg至約125mg本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以以可藥用鹽、例如酸加成鹽或金屬鹽形式被施用；或者以游離形被施用；任選地以溶劑合物形式被施用。鹽形式的本發(fā)明的化合物顯示出與游離形式的本發(fā)明的化合物相同等級(jí)的活性，任選地為溶劑合物形式。
另一方面，本發(fā)明提供了-在需要所述治療的個(gè)體中治療由LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3或LFA-1/JAM-1A相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病、例如上述疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物；和-在需要所述治療的個(gè)體中治療上述疾病、例如炎性、變應(yīng)性或自身免疫性疾病、例如上述該類(lèi)疾病、例如銀屑病、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物。
對(duì)于這種治療，合適的劑量當(dāng)然將取決于例如所用的本發(fā)明的化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、個(gè)別的受施主體、施用方式和所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性而改變。然而，一般而言，對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物例如人，要得到滿(mǎn)意的結(jié)果，適用的日劑量是約0.01g至約1.0g(例如約0.125mg/kg至約12.5mg/kg)本發(fā)明的化合物；該日劑量可以例如以每天不超過(guò)4次的分劑量方便地被施用。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何常規(guī)途徑被施用，例如經(jīng)腸施用，例如包括鼻腔、口腔、直腸、口服施用；經(jīng)胃腸外施用，例如包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下施用；或局部施用，例如包括表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)施用；例如以包衣或未包衣片劑、膠囊劑、注射用溶液劑或混懸劑形式、例如以安瓿劑、小瓶的形式、以乳膏劑、凝膠劑、糊劑、吸入粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑形式或以栓劑形式施用。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與至少一種、例如一種或多種其它藥學(xué)活性劑組合用于本發(fā)明的藥物治療。所述的其它藥學(xué)活性劑例如包括在免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域中具有活性的化合物或其它抗炎劑，例如用于治療或預(yù)防炎性或變應(yīng)性病癥、自身免疫性病癥或者同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應(yīng)。例如，本發(fā)明的化合物可以與下列藥物組合使用環(huán)孢素類(lèi)、瑞帕霉素類(lèi)或子囊霉素類(lèi)或它們的免疫抑制類(lèi)似物例如環(huán)孢素A、環(huán)孢素G、FK-506、ASM 981、瑞帕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-瑞帕霉素等、皮質(zhì)類(lèi)固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、FTY720、來(lái)氟洛米、咪唑立賓、霉酚酸、霉酚酸酯、15-去氧斯潘格寧、免疫抑制單克隆抗體例如針對(duì)白細(xì)胞受體的單克隆抗體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物例如CTLA4Ig，或其它粘附分子抑制劑例如mAbs或包括選擇蛋白拮抗劑和VLA-4拮抗劑在內(nèi)的低分子量抑制劑。
組合包括固定組合，其中兩種或多種藥學(xué)活性劑處于同一制劑中；成套藥盒，其中處于單獨(dú)的制劑中的兩種或多種藥學(xué)活性劑在同一包裝中出售，例如帶有聯(lián)合施用的說(shuō)明書(shū)；和自由組合，其中藥學(xué)活性劑單獨(dú)包裝，但提供同時(shí)或相繼施用的說(shuō)明書(shū)。
如果本發(fā)明的化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)或抗炎活性劑組合施用，例如用于預(yù)防或治療上文所給出的急性或慢性排斥反應(yīng)或者炎性或自身免疫性病癥，聯(lián)合施用的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)或抗炎化合物的劑量當(dāng)然將取決于所用的聯(lián)用藥的類(lèi)型(例如它是類(lèi)固醇還是環(huán)孢素)、所用的具體藥物、所治療的病癥等而改變。一般而言，與聯(lián)合施用所給出的劑量范圍相當(dāng)?shù)膭┝靠赡苁沁m宜的。
另一方面，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明的藥物組合物，其還包含另外的藥學(xué)活性劑。
另一方面，本發(fā)明提供了-治療上述病癥或疾病的方法，該方法包括聯(lián)合施用例如同時(shí)或相繼施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種第二種藥學(xué)活性劑，所述的藥學(xué)活性劑選自免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)或抗炎活性劑，例如上述的那些；和-藥物組合，例如成套藥盒，其用于在本發(fā)明的治療方法中，其包括至少一種本發(fā)明的化合物和同時(shí)或相繼施用的至少一種免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)或抗炎活性劑。該成套藥盒可以包括同時(shí)施用或相繼施用的說(shuō)明書(shū)。
另一方面，本發(fā)明提供了式IP的化合物 其中R1P是(C1-4)烷基，R2P(C1-4)烷基或-(CH2)n-R4P，其中n是1、2、3或4，且R4P是未取代的或取代的-苯基或-與另外的環(huán)體系稠合的苯基，該另外的環(huán)體系是5-或6-元雜環(huán)，具有1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子，例如其中的取代基選自-鹵素，-未取代的氨基或被一個(gè)或兩個(gè)(C1-4)烷基取代的氨基，-氰基，-(C1-4烷氧基，
-(C1-6)鹵代烷基，且R3P是取代的苯基，表例如單取代或多取代的苯基，其中的取代基選自-鹵素，-(C1-6)鹵代烷基，-未取代的或取代的苯基，其中的取代基如R4P的含義中“取代的苯基”項(xiàng)下所述，例如為鹽和/或溶劑合物形式。
在以下的實(shí)施例中，所有溫度均用攝氏度表示，在反應(yīng)流程和相應(yīng)的描述中，R2和R3如以上所定義。
使用了以下縮略語(yǔ)AcOH乙酸Boc 叔丁氧羰基DBU 1，4-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIEA 二異丙基乙基胺DIPCI二異丙基碳二亞胺DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺EtAc乙酸乙酯equiv. 當(dāng)量EX 實(shí)施例HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑i-PrOH 異丙醇MeOH甲醇NMM N-甲基-嗎啉rt 室溫THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸TsOH對(duì)甲苯磺酸
Z 芐氧羰基EDCN-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺EDC-HCl 鹽酸鹽形式的N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺實(shí)施例方法A本發(fā)明的化合物的合成Aa.縮酮中間體的合成 將式A1的萘基丙氨酸酰胺和0.3equiv.NMM溶解在二噁烷中，加入1.5equiv.甲基乙烯基酮。將得到的混合物于室溫下攪拌15小時(shí)，加入5equiv.2-甲氧基二氧戊環(huán)和1.5equiv.TsOH一水合物。將得到的混合物進(jìn)行攪拌并用EtAc稀釋。將得到的有機(jī)相洗滌并干燥，蒸發(fā)溶劑，得到式A2的縮酮中間體，可任選地將其純化或不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
Ab.苯基甘氨酸的胺-保護(hù) 將其中R3如以上所定義的式Phe-gly的化合物溶解在MeOH中。向上述得到的溶液中加入2equiv.NaHCO3和1.2equiv.Boc酸酐，將得到的混懸液于攪拌、50℃下加熱。從得到的混合物中蒸發(fā)溶劑，加入H2O和甲苯。分離得到的各相，并用1N NaOH萃取得到的有機(jī)相。將得到的水相的pH調(diào)節(jié)至pH3并用EtAc萃取得到的混合物。干燥得到的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，得到外消旋的式A3的Boc-苯基甘氨酸，其中R3如以上所定義。
Ac.胺的?；紸2的化合物 將1equiv.其中R3如以上所定義的式A2的化合物、1.5equv.其中R3具有上述含義的外消旋的式A3的(取代的)Boc-苯基甘氨酸和0.12equiv.HOAt溶解在DMF中。在室溫下，于15小時(shí)內(nèi)，向其中加入1.5equiv.DIEA和1.5equiv.游離堿形式的EDC。蒸發(fā)溶劑，將得到的蒸發(fā)殘余物用EtAc稀釋并用1N HCl和5％NaHCO3溶液萃取。將得到的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)溶劑。得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的式A4的化合物，其中R3如以上所定義。
Ad.去保護(hù)和還原性環(huán)合式A4的化合物 于0℃下，將其中R3如以上所定義的式A4的化合物溶解在TFA/H2O中。將得到的混合物進(jìn)行攪拌，用水終止反應(yīng)并蒸發(fā)溶劑。得到其中Boc-NH-基團(tuán)被去保護(hù)的式A4化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，將其溶解在MeOH/H2O中。將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至pH 5。在0℃下，向得到的混合物中加入0.5equiv.NaCNBH3在MeOH/H2O中的溶液，攪拌得到的混合物，蒸發(fā)溶劑并用EtAc稀釋得到的蒸發(fā)殘余物。向得到的混合物中加入pH4的3.5M磷酸鹽緩沖液，得到兩相并將其分離。將得到的有機(jī)相用5％NaHCO3溶液萃取、干燥并蒸發(fā)溶劑。得到式A5的化合物，其中R3如以上所定義。
Ae.二氮雜環(huán)庚烷的酰化式A5的化合物 將其中R3如以上所定義的式A5的化合物用在DMF中的1.7equiv.其中R2如以上所定義的R2COOH、13equiv.DIEA和0.2equiv.HOAt處理。將得到的混合物加熱至35℃，加入1.7equiv.EDC，將得到的混合物于35℃下攪拌15小時(shí)。從得到的混合物中蒸發(fā)溶劑，將得到的蒸發(fā)殘余物溶解在EtAc中并用1N HCl和5％NaHCO3溶液萃取。將得到的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)溶劑。得到式A6的化合物，如果需要，可任選地將其進(jìn)行色譜處理(例如硅膠，甲苯/i-PrOH)以便進(jìn)一步純化。
方法B在室溫下，將實(shí)施例22的化合物分別用在DMF中的1.5equiv.N-Boc-β-丙氨酸或N-Boc-甘氨酸、1.5equiv.EDC-HCl和0.5equiv.DMAP處理。將得到的混合物用EtAc和1N HCl稀釋?zhuān)纱说玫絻上?，將其分離，將得到的有機(jī)相洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。在0℃下，將得到的蒸發(fā)殘余物溶解在TFA/H2O中，攪拌，用二噁烷稀釋并蒸發(fā)溶劑。得到的殘余物用反相色譜法處理。分別獲得三氟乙酸形式的實(shí)施例31和實(shí)施例29的化合物。當(dāng)使用實(shí)施例25的化合物和N-Boc-甘氨基時(shí)，得到實(shí)施例30的化合物。
方法C在室溫下，將實(shí)施例31的化合物用過(guò)量的在CH2Cl2/K2CO3中的CH3J處理，從混合物中蒸發(fā)溶劑，將得到的蒸發(fā)殘余物溶解在MeOH/H2O中并用固相萃取法(C-18柱，MeOH/H2O梯度)進(jìn)行后處理。得到實(shí)施例32的化合物。
方法D將實(shí)施例22或?qū)嵤├?3的化合物分別用琥珀酸酐處理。根據(jù)起始原料的不同，分別得到實(shí)施例27或?qū)嵤├?7的化合物。
方法E將實(shí)施例27的化合物在0℃、pH 8(通過(guò)加入TFA來(lái)調(diào)節(jié))下用在DMF中的6equiv.嗎啉和2equiv.EDC-HCl處理4小時(shí)。將得到的混合物用EtAc和1NHCl稀釋?zhuān)蛛x得到的兩相，將得到的有機(jī)相洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。得到實(shí)施例33的化合物。
方法F將實(shí)施例27的化合物在pH 8(通過(guò)加入TFA來(lái)調(diào)節(jié))下用在DMF中的6equiv.哌嗪和2equiv.EDC-HCl處理。將得到的混合物用EtAc和5M pH 4的磷酸鹽緩沖液稀釋?zhuān)蛛x得到的兩相，將得到的有機(jī)相洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。得到實(shí)施例34的化合物。
方法G在密閉的容器中，于130℃下，將實(shí)施例5的化合物分別用苯基硼酸或嘧啶-5-硼酸于催化量的在二甲氧基乙烷/Na2CO3水溶液(6∶1)中的四三苯膦鈀存在下處理10分鐘。將得到的混合物用EtAc稀釋?zhuān)趐H4下用磷酸鹽緩沖液和Na2CO3水溶液萃取，從得到的有機(jī)層蒸發(fā)溶劑。根據(jù)所用的硼酸不同，分別得到實(shí)施例6或12b的化合物。將實(shí)施例6的化合物用三氟乙酸處理，得到三氟乙酸鹽形式的實(shí)施例6的化合物。
與以上所述的方法類(lèi)似，但使用合適的起始原料，得到其中R1是甲基且R2和R3如以下表1中所定義的式I化合物。
各實(shí)施例的化合物-1-5、7-25、27-28和35-38根據(jù)方法A制備；-6和12b根據(jù)方法G制備；-26和27根據(jù)方法D制備；-29-31根據(jù)方法B制備；-32根據(jù)方法C制備；-33根據(jù)方法E制備；-34根據(jù)方法F制備。
實(shí)施例6、11、23、25、29和31的化合物以三氟乙酸的形式被獲得。
表1中“數(shù)據(jù)”項(xiàng)下還給出了-Rf值(在硅膠60上進(jìn)行的薄層色譜，甲苯/i-PrOH1∶1(＝T)或EtAc(＝E))；-在CDCl3中的1H-NMR數(shù)據(jù)，除非另有說(shuō)明，否則條件如上。
表1








起始原料的制備萘基丙氨酸酰胺(化合物A1)將萘-1-甲酸溶解在干燥的THF中，加入5equiv.硼烷二甲硫復(fù)合物。將得到的混合物在室溫下攪拌，用EtAc稀釋?zhuān)?N HCl和5％NaHCO3溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。得到(萘-1-基)-甲醇，將其溶解在CH2Cl2中。在室溫下，向得到的溶液中加入1.5equiv.Dess-Martin試劑。將得到的混合物用EtAc稀釋?zhuān)?N HCl和5％NaHCO3溶液萃取，干燥并蒸發(fā)溶劑。得到萘-1-甲醛，將其與1equiv.外消旋的Boc-α-磷?；拾彼崛柞ヒ黄鹑芙庠贑H2Cl2中，加入1.1equiv.DBU。將得到的混合物在室溫下攪拌，依次用1N HCl和5％NaHCO3溶液處理。分離得到的各相，將得到的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)溶劑。得到2-Boc-氨基-3-(萘-1-基)-丙烯酸甲酯(順式/反式混合物)，將其于pH 6.5(磷酸鹽緩沖液)下溶解在MeOH/H2O中，加入20％重量比的10％Pd/C。將得到的混合物在室溫和50bar下氫化，濾除催化劑，從得到的濾液中蒸發(fā)溶劑。得到外消旋的萘基丙氨酸甲酯，將其溶解在NH3的甲醇溶液中并進(jìn)行攪拌。將得到的混合物進(jìn)行萃取后處理。得到外消旋的萘基丙氨酸酰胺。
測(cè)試實(shí)施例對(duì)變應(yīng)性接觸性皮炎(ACD)的體內(nèi)抑制作用a.方法將每組8只雌性小鼠的各組小鼠在剃毛后的腹部用50μl 2％的噁唑酮進(jìn)行表皮致敏(第1天)并于小鼠的右耳內(nèi)表面用10μl 0.2％的噁唑酮激發(fā)(第8天)。未進(jìn)行激發(fā)的左耳用作正常對(duì)照，用耳廓重量差來(lái)評(píng)價(jià)皮炎，將其作為炎性腫脹的量度(第9天)。另外，如Bradley等，J.Invest.Dermatol；78206-209(1982)所述測(cè)定耳勻漿中用作白細(xì)胞流入量度的髓過(guò)氧化物酶(MPO)的活性。激發(fā)后2小時(shí)將動(dòng)物用實(shí)施例10的供試化合物口服處理。計(jì)算活性，以相對(duì)于僅用載體處理的動(dòng)物的炎性耳腫脹和MPO活性的抑制百分比來(lái)表示。為了比較，于激發(fā)前1小時(shí)將小鼠用100μl單克隆抗小鼠LFA-1抗體腹膜內(nèi)處理并根據(jù)所述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
b.結(jié)果用0.01-10.0mg/kg單劑量的實(shí)施例10的化合物口服處理導(dǎo)致40-50％的炎性反應(yīng)抑制。觀察到與MPO活性抑制相稱(chēng)的腫脹抑制。用50-200μg/小鼠抗-LFA-1抗體處理導(dǎo)致34-56％的抑制作用。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是(C1-4)烷基，R2是未取代的(C1-4)烷基或被以下基團(tuán)取代的(C1-4)烷基未取代的或取代的-(C6-18)芳基或-與具有5或6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合的(C6-18)芳基，R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代的(C6-18)芳基-鹵素，-鹵代(C1-6)烷基，-鹵代(C1-6)烷氧基，-氰基，-苯基，-具有5至6個(gè)環(huán)成員和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-R1是甲基，-R2是甲基或被以下基團(tuán)取代的甲基-喹啉基，-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，-苯基，-被以下基團(tuán)單取代或多取代的苯基鹵素、鹵代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、氨基、二甲基氨基、羧基(C1-2)烷基碳酰氨基、氨基(C1-2)烷基碳酰氨基、(C2-4)烯基碳酰氨基、雜環(huán)基羰基(C1-2)烷基碳酰氨基，其中雜環(huán)基具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)選自N、O的雜原子，-R3是被以下基團(tuán)單取代或多取代、例如1-至3-取代的苯基-鹵素，-鹵代(C1-2)烷基，-鹵代(C1-2)烷氧基，-氰基，-苯基，-雜環(huán)基，包括芳族雜環(huán)基，其具有6個(gè)環(huán)成員和2個(gè)氮雜原子。
3.式IPREF的權(quán)利要求1或2的化合物
4.鹽形式的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物。
5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I化合物。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3或LFA-1/JAM-1相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病。
7.包含權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I化合物和至少一種藥用賦形劑的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其還包含另一種藥學(xué)活性劑。
9.在需要所述治療的個(gè)體中治療由LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3或LFA-1/JAM-1相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包含對(duì)所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物與另一種藥學(xué)活性劑同時(shí)或相繼組合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學(xué)活性的二氮雜環(huán)庚烷，例如，其可用于治療由LFA－1/ICAM－1、LFA－1/ICAM－2、LFA－1/ICAM－3或LFA－1/JAM－1相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK1735609SQ200480002163
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者B·奧伯豪澤爾, G·邁因加斯內(nèi) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司