專利名稱：前列腺癌的治療方法和治療組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及前列腺癌的治療方法和治療前列腺癌的組合物。本發(fā)明還涉及使一些不希望的治療副作用最小化的前列腺癌治療方法。
背景技術：
前列腺癌是發(fā)達國家中男性最常見的癌癥形式之一。盡管這種疾病狀況發(fā)生率很高，但是對于那些患有前列腺癌的男性的治療仍不盡如人意。目前的努力在于早期檢測和治療。雖然這看起來對男性的存活有最大的作用，但在早期檢測和診斷之后的主要治療(primary treatment)通常為手術、近距離放射療法、或外部射線放射療法。如果癌沒有轉移，通常不建議在主要治療之后進行輔助治療并監(jiān)測患者的癌癥復發(fā)。然而，如果癌已經轉移，則目前在主要治療之后的治療為雄激素去勢治療(androgen ablation)。目前對于轉移的前列腺癌的治療可能隨著時間的進行而失效，因為許多患者最終發(fā)展為對雄激素去勢治療有耐受性的雄激素抵抗性前列腺癌。
典型的雄激素去勢治療包括手術或化學去勢或LHRH激動劑和非甾族抗雄激素藥物的聯合給藥，非甾族抗雄激素藥物為例如氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特。聯合治療是必要的，因為在使用去勢治療或使用LHRH激動劑治療之后在血流中仍有一定水平的睪酮。認為睪酮的這一殘留水平來自體內的第二來源，如腎上腺。非甾族抗雄激素藥物阻斷睪酮及其代謝物二氫睪酮與癌細胞中的雄激素受體結合，從而抑制細胞增殖。
在前列腺癌治療中使用的藥物還對大多數男性具有種類不同且嚴重的副作用，包括陽萎、潮熱、男子女性型乳房、乳房觸痛、肝毒性、骨質疏松癥、抑郁、心臟病、胃腸紊亂、和認知功能喪失。非甾族抗雄激素藥物的主要副作用包括男子女性型乳房、乳房觸痛和胃腸紊亂。這些副作用經常很嚴重，以致許多患者停止使用這些藥物的治療，增加了癌癥惡化的危險。參見European Urology，199629(增刊2)124-131。目前，有時在給藥后通過手術除去組織、或在開始藥物治療之前照射治療患者，以治療男子女性型乳房和乳房觸痛。美國專利4,895,715公開了通過與抗雌激素化合物如他莫昔芬聯合給予抗雄激素物質治療正在使用抗雄激素物質治療雄激素依賴性疾病如良性前列腺肥大的患者的男子女性型乳房。
還提議在主要治療之后只使用通常為較高劑量的非甾族抗雄激素藥物的輔助性單一治療來治療前列腺癌。這種嘗試對于非甾族抗雄激素藥物減緩前列腺癌復發(fā)的作用不確定。然而，已有研究表明比卡魯胺看來對癌細胞死亡起到作用。
還已知前列腺癌細胞具有雌激素受體。因此，Bergan等人(Clinical Cancer Research，第5卷，第2366-2373頁，1999年9月)提出使用高劑量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)-他莫昔芬-治療前列腺癌。該研究表明單獨的高劑量的他莫昔芬對于患有轉移前列腺癌以及患有激素抵抗性前列腺癌的患者的前列腺癌細胞有某些作用。
其它的SERM，如雷洛昔芬和托瑞米芬，也已經表現出對轉移前列腺癌的發(fā)展有某些作用。以與上述他莫昔芬研究文獻類似的方式，這些SERM對轉移前列腺癌具有某些作用。此外，已有研究表明似乎SERM在前列腺癌細胞死亡中有作用。
雖然已有使用低劑量非甾族抗雄激素藥物的研究和目前正在進行的一項使用高劑量非甾族抗雄激素藥物的研究，用于沒有轉移的前列腺癌癥患者，但在主要治療之后沒有輔助治療作為跟進治療。其一個原因是出于治療前列腺癌所用藥物的上述副作用和對這些藥物對前列腺癌發(fā)展的抑制效果與LHRH類似物的效果相比極低的考慮。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一方面是適合治療需要前列腺癌治療的患者的前列腺癌的藥物組合物，其在單位劑型中包括治療有效量的非甾族抗雄激素物質和治療有效量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑用于增強非甾族抗雄激素物質的效力。
本發(fā)明的方法的另一方面是治療需要前列腺癌治療的患者的前列腺癌的方法，包括步驟治療有效量的非甾族抗雄激素物質與非甾族抗雄激素物質增效輔助劑聯合給藥，輔助劑基本上包括非甾族抗雄激素物質增效量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供安全和有效的方法，該方法用于為患有早期和晚期前列腺癌的患者提供輔助治療。而在過去，只對那些患有由癌癥的轉移性質所示的晚期前列腺癌的患者才進行輔助治療，現在本發(fā)明發(fā)現已經用于治療前列腺癌和其它癌癥的兩類藥物的聯合治療可以提供對前列腺癌的更大抑制和對所有形式的前列腺癌提供更有效的早期治療。更具體地，本發(fā)明發(fā)現非甾族抗雄激素物質和選擇性雌激素受體調節(jié)劑的聯合產生比兩種藥物獨立使用更好的結果。
如上所述，可用于本發(fā)明的具體非甾族抗雄激素物質包括比卡魯胺、氟他胺、和尼魯米特。
比卡魯胺為N-[14-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基(±)丙酰胺的通用名，其商品名為Casodex。比卡魯胺的制備方法在美國專利4,636,505中有所公開，其公開被并入本文作為參考。比卡魯胺因用于前列腺癌的治療而眾所周知。
氟他胺為2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的通用名，其商品名為Eulexin。氟他胺的制備方法在美國專利3,995,060和4,474,813中有所公開，其公開被并入本文作為參考。氟他胺已知可用于前列腺癌的治療。
尼魯米特為5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮的通用名，其商品名為Nilandron。尼魯米特的制備方法在美國專利5,023,088中有所公開，其公開被全文并入本文作為參考。尼魯米特已知可用于前列腺癌的治療。
在這些化合物中，最優(yōu)選比卡魯胺，因為其似乎在這三個化合物中提供最好的療效對毒性曲線。比卡魯胺典型用于典型患者的劑量為每天約50到150mg。
眾所周知使用非甾族抗雄激素物質治療會導致乳房觸痛、男子女性型乳房或這兩種狀況的顯著發(fā)病率。這些副作用眾所周知并被廣泛報導。在過去，被承認的對這些副作用的治療包括預治療照射使副作用的發(fā)生最小化、或在已經表現出副作用之后手術治療去除組織。
可用于本發(fā)明的適當的選擇性雌激素受體調節(jié)劑包括他莫昔芬、雷洛昔芬、和托瑞米芬。
他莫昔芬通常以枸櫞酸他莫昔芬提供。枸櫞酸他莫昔芬為三苯乙烯衍生物的反式異構體。其化學名稱為(Z)2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鹽(1∶1)。該化合物用于治療和預防乳腺癌，并被認為通過在乳房組織中雌激素受體結合部位作為抗雌激素起作用而發(fā)揮其抗腫瘤作用。該化合物及其制備方法在美國專利4,536,516中有所說明，其公開被并入本文作為參考。枸櫞酸他莫昔芬的現有市售制劑如NOLVADEX.RTM.(Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington Del.，USA)包含10mg或20mg的活性成分他莫昔芬。根據臨床研究的結果，認為其最佳劑量為每天20mg，可通過每天兩次給藥10mg片劑或每天一次給藥20mg片劑實現該最佳劑量。
雷洛昔芬為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩的通用名。雷洛昔芬通常以鹽酸鹽提供，然而也可使用其它可藥用鹽。雷洛昔芬根據美國專利4,418,068和4,133,814中所述的方法生產，其公開被并入本文作為參考。通常，雷洛昔芬以片劑形式口服給藥，其劑量為60mg的鹽酸雷洛昔芬。
托瑞米芬為4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1-丁烯的通用名。托瑞米芬通常作為枸櫞酸鹽提供，然而也可使用其它可藥用鹽。根據美國專利4,696,949中所述的方法生產，其公開被并入本文作為參考。典型地，托瑞米芬以片劑形式口服給藥，其最佳劑量為每天60mg。
通常將本發(fā)明的組合物制成單一劑型，該單一劑型將非甾族抗雄激素物質和選擇性雌激素受體調節(jié)劑組合。組合的例子包括50mg的比卡魯胺和60mg的雷洛昔芬、50mg的比卡魯胺和20mg的他莫昔芬、50mg的比卡魯胺和60mg的托瑞米芬、50mg的尼魯米特和20mg的他莫昔芬、和50mg的尼魯米特和60mg的雷洛昔芬。
給藥劑量隨著年齡、體重、伴隨治療的種類(如果有的話)和癌癥的性質的不同而不同。選擇的劑量隨著預期效果、給藥途徑、和治療持續(xù)時間的不同而不同。根據疾病的性質和嚴重程度、患者的體重、患者的特定飲食、正在使用的伴隨藥物治療和本領域技術人員已知的其它因素，不同患者的劑量不同?；谏鲜鰞热?，確切的劑量由熟練醫(yī)師判斷。
可用于本發(fā)明方法的有效組合物的可用形式為例如用于口服給藥的膠囊、片劑、液體溶液、懸浮液或酏劑；或無菌液體劑型例如溶液、懸浮液或乳劑。優(yōu)選使用任何的惰性載體，如鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水或其中對用于本發(fā)明方法中的化合物有適當的溶解度性質的任何這種載體。
本發(fā)明的新的組合物可以在可藥用載體中給藥?？伤幱幂d體為任何與本發(fā)明的組合物相容并在給藥量下對被治療個體無毒的溶劑。用于本發(fā)明方法中的本發(fā)明的新的組合物的藥理學劑量為實現對前列腺癌腫瘤的協(xié)同作用的非甾族抗雄激素物質化合物和選擇性雌激素受體調節(jié)劑的量。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在固體劑型中，活性化合物典型地與至少一種惰性可藥用載體如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑型也可包括如常規(guī)實踐中所用的不同于惰性稀釋劑的另外的物質，如潤滑劑如硬脂酸鎂?？稍谄瑒⒛z囊等中結合的助劑的例子為粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠；賦形劑如微晶纖維素；崩解劑如玉米淀粉、預膠凝淀粉、藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃油(oil of cherry)。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型中也可包括緩沖劑。
當劑型為膠囊時，其可包含除上述物質之外的液體載體如脂肪油?？梢源嬖诙喾N其它物質作為包衣或另外用于改進劑量單元的物理外形?？闪硗庵苽淦瑒┖屯鑴┦蛊渚哂心c溶衣，并且片劑可包有蟲膠、糖或二者。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、和酏劑，其包含本領域中通常使用的惰性稀釋劑如水。除了這種惰性稀釋劑之外，組合物也可包括助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、和甜味劑、調味劑和加香劑。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑(如果需要)。
用于腸胃外給藥的本發(fā)明的制劑包括無菌的水溶液或非水溶液、懸浮液、或乳劑。可通過將活性物質溶解或懸浮于介質如注射用水，天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等，或合成的脂肪介質如油酸乙酯等中，根據常規(guī)的藥學實踐配制注射用無菌組合物。可根據需要加入緩沖液、防腐劑、抗氧化劑等。非水溶液或介質的例子為丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和玉米油、凝膠、和可注射的有機酯如油酸乙酯。這種劑型還可包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、和分散劑?？赏ㄟ^例如通過截留細菌的過濾器過濾、通過在組合物中引入殺菌劑、通過照射組合物、或通過加熱組合物對其滅菌。也可將它們生產為無菌固體組合物的形式，在馬上使用之前將其溶解于無菌水、或其它無菌可注射介質中。優(yōu)選用于直腸或陰道給藥的組合物為栓劑，其可包含除了活性物質之外的賦形劑如可可脂或栓劑蠟。也可與本領域中公知的標準賦形劑制備用于經鼻或舌下給藥的組合物。
在前列腺癌的主要治療如根治性前列腺切除、照射治療等完成之后不久開始本發(fā)明的輔助治療并持續(xù)該輔助治療直到由例如前列腺特異抗原(PSA)出現所示的癌癥復發(fā)。前列腺癌復發(fā)的典型時間為主要治療之后的36到60個月。如果在這一時間內癌癥沒有復發(fā)，則通常認為患者沒有癌癥了。因此，優(yōu)選的輔助治療的持續(xù)時間為約36到約60個月，因為在這段時間之后，相比于所涉及的危險，該治療的益處顯示了該治療的中止。
實施例1對患有非轉移前列腺癌并接受電子束照射治療的多名患者提供輔助治療，每天給予50mg的比卡魯胺和60mg的雷洛昔芬，共180天。多年內監(jiān)測這些患者的前列腺癌癥狀的復發(fā)。實施例1的患者比不接受輔助治療的對照組或只接收比卡魯胺的組有更少的復發(fā)率。
實施例2還監(jiān)測實施例1的患者的包括乳房觸痛和/或男子女性型乳房的發(fā)展的副作用。與作為對照組的每天給予50mg的比卡魯胺的相似群體相比，實施例1的測試組的乳房觸痛或男子女性型乳房的發(fā)病率顯著更少。
工業(yè)實用性本發(fā)明可用作前列腺癌治療中的輔助治療。
參考上述說明書，本發(fā)明的多種變體對于本領域技術人員來說是顯而易見的。因此，本說明書只是說明性的，目的在于使本領域技術人員完成和使用本發(fā)明并教導實施本發(fā)明的最佳方式。保留了附加權利要求書范圍內的所有變體的專有權。
權利要求
1.適合治療需要前列腺癌治療的患者的前列腺癌的藥物組合物，其在單位劑型中包括治療有效量的非甾族抗雄激素物質或其可藥用鹽和用于增強該非甾族抗雄激素物質效力的、治療有效量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑或其可藥用鹽。
2.權利要求1的組合物，其中組合物包括約40到約200mg的非甾族抗雄激素物質或其可藥用鹽和約10到約80mg的選擇性雌激素受體調節(jié)劑或其可藥用鹽。
3.權利要求1的組合物，其中非甾族抗雄激素物質選自比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特及其混合物。
4.權利要求1的組合物，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑選自他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、及其混合物。
5.權利要求1的組合物，其中非甾族抗雄激素物質為比卡魯胺或其可藥用鹽。
6.權利要求1的組合物，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑為他莫昔芬或其可藥用鹽。
7.權利要求1的組合物，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑為雷洛昔芬或其可藥用鹽。
8.治療需要前列腺癌治療的患者的前列腺癌的方法，其包括步驟將治療有效量的非甾族抗雄激素物質或其可藥用鹽與非甾族抗雄激素物質增效輔助劑組合給藥，輔助劑主要包括非甾族抗雄激素物質增效量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑或其可藥用鹽。
9.權利要求8的方法，其中的組合物包括約40到約200mg的非甾族抗雄激素物質或其可藥用鹽和約10到約80mg的選擇性雌激素受體調節(jié)劑或其可藥用鹽。
10.權利要求8的方法，其中組合以單位劑型給藥。
11.權利要求8的方法，其中組合以不同的劑型同時給藥。
12.權利要求8的方法，其中非甾族抗雄激素物質選自比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特及其混合物。
13.權利要求8的方法，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑選自他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、及其混合物。
14.權利要求8的方法，其中非甾族抗雄激素物質為比卡魯胺或其可藥用鹽。
15.權利要求8的方法，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑為他莫昔芬或其可藥用鹽。
16.權利要求8的方法，其中選擇性雌激素受體調節(jié)劑為雷洛昔芬或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療前列腺癌的方法和組合物，其包括有效量的非甾族抗雄激素物質和有效量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑。組合物具有較少的副作用如乳房觸痛和男子女性型乳房，并且還更有效地用作防止前列腺癌復發(fā)的輔助治療。
文檔編號A61K31/185GK1738622SQ200480002334
公開日2006年2月22日 申請日期2004年1月12日 優(yōu)先權日2003年1月17日
發(fā)明者埃里克·P·卡斯爾 申請人:埃里克·P·卡斯爾