專利名稱：用于治療泌尿疾病的減少劑量的托特羅定和其它抗毒蕈堿劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物泌尿疾病、諸如不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的口服方法，而將不良反應(yīng)和副作用、諸如口干燥、消化不良和淚流減少的發(fā)生減少到最低限度。這些方法包括通過口服對需要的哺乳動物給予藥物有效劑量的托特羅定或相關(guān)化合物，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。
背景技術(shù)：
相當部分(5-10％)的成年人群患有尿失禁且特別是所謂的緊迫性尿失禁的發(fā)病率隨年齡而增加。不穩(wěn)定或活動過度的膀胱癥狀包括緊迫性尿失禁、尿急和尿頻。推斷不穩(wěn)定或活動過度的膀胱是因膀胱填充期中形成膀胱肌層(逼尿肌)的平滑肌纖維束不受控制的收縮導致的。這些收縮主要由膽堿能毒蕈堿受體控制且不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的藥物治療基于毒蕈堿受體拮抗劑。
膀胱肌不適當收縮的原因在許多情況中并不清楚。就某些人而言，它可能是因從大腦傳遞到膀胱的神經(jīng)信號出現(xiàn)問題所致。手術(shù)或分娩有時可以對神經(jīng)產(chǎn)生較小的損傷。這種肌肉擠壓或收縮通常比正常情況下多且發(fā)生在不適當?shù)臅r間。在非靜止期停留的尿填充膀胱時，逼肌收縮，而膀胱充滿尿。這使人感覺突然和時常壓迫性的緊迫性排尿，甚至在膀胱并未充滿時也是如此。
活動過度的膀胱包括各種泌尿疾病，包括活動過度的逼肌(逼肌功能失調(diào)、逼尿肌反射亢進)和感覺性尿急以及逼肌活動過度癥狀，例如緊迫性尿失禁、尿急和尿頻和LUTS(下泌尿道癥狀，包括閉塞性泌尿癥狀，諸如排尿緩慢、排尿結(jié)束時流涎、排尿無力和/或需要以可接受的速率擠壓排尿或刺激癥狀諸如尿頻和/或尿急)。還包括產(chǎn)生尿頻、尿急和/或緊迫性尿失禁的其它情況?；顒舆^度的膀胱障礙還包括夜尿癥和混合型失禁。盡管活動過度的膀胱通常與逼尿肌不穩(wěn)定性有關(guān)，但是膀胱功能障礙還可能因中樞神經(jīng)細胞神經(jīng)病變(逼尿肌反射亢進)所致，包括脊髓和腦損傷，諸如多發(fā)性硬化和中風。活動過度的膀胱癥狀還可能因例如男性膀胱出口閉塞(通常因前列腺肥大所致)、間質(zhì)性膀胱炎、局部水腫和病灶性膀胱癌導致的刺激、對骨盆放療導致的放射性膀胱炎和膀胱炎所致。
可以用要求保護的方法治療的具體泌尿疾病為干燥的活動過度的膀胱，包括尿頻、尿急和夜尿癥。
研發(fā)了抗毒蕈堿化合物用于治療泌尿疾病，諸如不穩(wěn)定或活動過度的膀胱。早期選擇的藥物為奧昔布寧(例如作為Ditropan銷售)。一般來說，患者每天服用5-15mg緩釋制劑或每天5-30mg即刻釋放制劑。然而，近來已經(jīng)銷售了用于治療帶有包括緊迫性尿失禁、尿急和尿頻在內(nèi)的癥狀的不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的改進的毒蕈堿受體拮抗劑托特羅定，即(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。托特羅定及其提供顯著治療作用的主要活性代謝物托特羅定的5-羥甲基衍生物具有比奧昔布寧相當?shù)偷母弊饔茫绕涫窃诋a(chǎn)生口干燥的傾向方面。盡管托特羅定在膀胱中與奧昔布寧等效，但是它對唾液腺毒蕈堿受體的親和性比奧昔布寧要低8倍；例如，參見NilvebrantL.等；《歐洲藥理學雜志》(European Journal of Pharmacology)，327(1997)195-207。托特羅定在人體內(nèi)的選擇性作用描述在Stahl，M.M.S.等的《神經(jīng)泌尿?qū)W與尿動力學》(Neurourology andUrodynamies)14(1995)647-65和Bryne，N.的《國際臨床藥理學與治療學雜志》(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)，Vol.35，No.7(1995)287-295中。托特羅定目前在許多不同國家銷售用于治療尿失禁，商品名為Detrol，由Pharmacia(現(xiàn)為Pfizer的一部分)銷售。
如上所述，托特羅定的化學名為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。術(shù)語″相關(guān)化合物″指的是包括托特羅定的主要活性代謝物，即(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺；托特羅定相應(yīng)的(S)-對映體，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-對映體的5-羥甲基代謝物，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺；和托特羅定的相應(yīng)外消旋物，即(R，S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；和這些化合物的藥物上可接受的鹽及其前體藥物(例如，參見WO99/58478)。特別包括托特羅定L-酒石酸鹽。
另一種與托特羅定相關(guān)的化合物為公開在歐洲專利申請EP 1077912中的fesoterodine(2-[(1R)-3-[雙(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-羥甲基苯基異丁酸酯或R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯)。
托特羅定、其相應(yīng)的(S)-對映體和外消旋物及其制備方法例如描述在US-A-5,382,600(WO89/06644)中。就描述托特羅定的活性(R)-5-羥甲基代謝物(和(S)-5-羥甲基代謝物)而言，可以參照US-A-5,559,269(WO94/11337)，該文獻中還公開了這種化合物在治療尿失禁時有效。(S)-對映體、其非膽堿能解痙活性和在治療泌尿和胃腸疾病中的應(yīng)用描述在WO 98/03067中。
本文所用的術(shù)語″藥物有效量″或″藥物有效劑量″指的是抗毒蕈堿化合物、諸如托特羅定或相關(guān)化合物按照所需治療方案引起所需治療作用或反應(yīng)的用量。托特羅定或相關(guān)化合物的藥物有效量或劑量為使尿急和/或尿頻癥狀得到緩解的用量。
目前銷售的托特羅定給藥劑型為即刻釋放用薄膜包衣片和控釋用膠囊或薄膜包衣片。即刻釋放片含有用于在胃腸道即刻釋放的1mg、或2mg托特羅定L-酒石酸鹽。用于每天給藥一次的口服控釋制劑的膠囊或薄膜包衣片含有2mg或4mg或6mg劑量的托特羅定或相關(guān)化合物。推薦劑量通常為2mg，每天兩次，長期使用。如上所述，諸如口干燥這類副作用遠低于奧昔布寧，不過，它們?nèi)匀淮嬖诟弊饔茫绕涫窃谳^高劑量。
其它抗毒蕈堿劑包括例如奧昔布寧(J & J)；達非那新(EP388054；Novartis)；solifenacin(Y-905；Yamanouchi；Fujii，T.等(2000)《遺傳藥理學》(Gen.Pharmacol.)35(2)，71-75；Ikeda，K.等(2002)Naunyn-Schmiedeberg′s《藥理學學報》(ArchPharmacol)366，97-103)；及其藥物上可接受的鹽和衍生物。
其它抗毒蕈堿劑可以在下列文獻中找到例如WO 03/087096、JP2003267977、WO03/087094、WO 03/064417、WO03/064418、WO03/064419和EP733621。
發(fā)明描述在本發(fā)明中令人意外地發(fā)現(xiàn)可以通過對需要的哺乳動物給予低劑量的托特羅定或相關(guān)化合物將可能與高劑量托特羅定相關(guān)的口干燥、消化不良和淚流減少的發(fā)生減少到最低限度；優(yōu)選在8-12小時劑量間隔內(nèi)每天給予兩次藥物有效劑量。換句話說，發(fā)現(xiàn)在需要時給予低劑量的托特羅定或相關(guān)化合物產(chǎn)生較少的副作用，而使尿急和/或尿頻癥狀緩解。
使用者時常需要可以選擇的給藥方法，尤其是當對藥物治療的需求急迫和/或當患者具有積極的生活方式時更是如此。因此，本發(fā)明的給藥方法尤其有益于治療上述這些使用者。此外，從患者生活方式的觀點來看，本發(fā)明的方法還可能比早期通常推薦的需要長期給藥、例如、始終為每天2×2mg托特羅定的給藥方法更為便利。
為了這些和其它目的，本發(fā)明的一個目的在于提供一種給藥方法，該方法使從因所述泌尿疾病、諸如尿急和/或尿頻產(chǎn)生的癥狀中得到癥狀緩解。
本發(fā)明的另一個目的在于提供治療哺乳動物泌尿疾病的方法，該方法包括可以選擇的給藥方法且該方法與積極的生活方式相容。
本發(fā)明的一個實施方案由此在于抗毒蕈堿劑在制備用于需要對具有例如不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的哺乳動物口服給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑的藥物中的應(yīng)用，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。優(yōu)選所述的抗毒蕈堿劑為托特羅定或相關(guān)化合物或其藥物上可接受的鹽，甚至更優(yōu)選它為托特羅定L-酒石酸鹽。在本發(fā)明其它的優(yōu)選實施方案中，所述的抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、達非那新、solifenacin或任意這些化合物的藥物上可接受的鹽或衍生物。
優(yōu)選所述的哺乳動物為人。
本發(fā)明的另一個實施方案為本發(fā)明的應(yīng)用，其中以8-12小時的間隔每天給予兩次藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑、優(yōu)選托特羅定或相關(guān)化合物或其藥物上可接受的鹽、最優(yōu)選托特羅定L-酒石酸鹽。優(yōu)選抗毒蕈堿劑的藥物有效劑量為作為即刻釋放片或膠囊給予的1mg或抗毒蕈堿劑的藥物有效劑量為作為控釋片或膠囊給予的1mg或2mg。優(yōu)選在8小時、9小時、10小時、11小時或12小時的間隔內(nèi)每天兩次給予抗毒蕈堿劑的藥物有效劑量。在本發(fā)明的另一個實施方案中，抗毒蕈堿劑的藥物有效劑量為在需要時或每天一次給予的作為控釋膠囊或片給予的2mg或4mg。
本發(fā)明的另一個實施方案由此為用于治療哺乳動物泌尿疾病、諸如不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的方法，所述的方法包括包括對需要的哺乳動物口服給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑的步驟，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。優(yōu)選所述的抗毒蕈堿劑為托特羅定或相關(guān)化合物或其藥物上可接受的鹽，甚至更優(yōu)選它為托特羅定L-酒石酸鹽。在本發(fā)明其它的優(yōu)選實施方案中，所述的抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、達非那新、solifenacin或任意這些化合物的藥物上可接受的鹽或衍生物。
在該最優(yōu)選的實施方案中，所述的哺乳動物為人。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，在8-12小時內(nèi)的劑量間隔給予兩次藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑、優(yōu)選托特羅定或相關(guān)化合物。
在該方法的一個優(yōu)選實施方案中，抗毒蕈堿劑、優(yōu)選托特羅定或相關(guān)化合物的藥物有效劑量為作為即刻釋放片或膠囊給予的1mg。
在該方法的另一個優(yōu)選實施方案中，抗毒蕈堿劑、優(yōu)選托特羅定或相關(guān)化合物的藥物有效劑量為作為控釋(緩釋)片或膠囊給予的1mg或2mg。
在該方法的另一個優(yōu)選實施方案中，抗毒蕈堿劑、優(yōu)選托特羅定或相關(guān)化合物的藥物有效劑量為作為控釋(緩釋)片或膠囊給予的2mg或4mg。
在該方法最優(yōu)選的實施方案中，所述的劑量間隔為8小時、9小時、10小時、11小時或12小時內(nèi)。
本發(fā)明的另一個方面為用于治療哺乳動物不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的方法，所述的方法包括當需要時對哺乳動物口服給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。在優(yōu)選的方面中，藥物有效劑量的托特羅定或相關(guān)化合物選自托特羅定L-酒石酸鹽。
現(xiàn)在僅通過實施例描述本發(fā)明，但這些實施例不以任何方式來限制本發(fā)明。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法以及下列實施例具體描述的那些方法。
實施例1研究目的在于在隨機化、雙盲、安慰劑對照的研究中評價每天托特羅定酒石酸鹽(Detrol)片2mg/天與安慰劑在治療女性尿急和尿頻的功效和安全性?；颊呓邮?mg托特羅定b.i.d.或安慰劑且劑量方案為每8-12小時口服1片，每天不超過2片。治療期限為5天預治療基線期后的10天。本研究中包括131500位女性且將她們隨機分成托特羅定組或安慰劑組。所有受試者均適合于目的治療(ITT)和安全性分析。在經(jīng)過整個方案的分析中包括隨機選擇的1077位受試者。
包括如下女性患有定義為每天至少一次必須停止目前的活動而立即去廁所(嚴重)或能夠完成工作、但每天至少兩次直接去廁所(中度)的尿急癥狀。將尿頻定義為每24小時＞7次排尿。平均年齡為48歲。約83％的受試者為白種人。兩個治療組在人口數(shù)據(jù)方面是相當?shù)摹?br> 要求女性完成記錄覺醒時間、各自排尿的次數(shù)和尿急的嚴重程度以及整天內(nèi)失禁發(fā)作的次數(shù)和服用片劑的時間的日記。指導女性開始使用5天(基線，預治療期)后的研究藥物每隔8-12小時1片，每天不超過2片。
因此，本研究用于在患有尿急和尿頻的女性中評價與安慰劑相比每天兩次、每隔8-12小時服用的托特羅定1mg的功效和安全性。主要功效終點為1.受試者感覺在5天治療后尿急癥狀與基線期相比得到改善，其中使用3-點分類標準(卡方分析)；2.5-天基線期與治療前5天相比緊迫性發(fā)作的尿急(分級得分至少為1的尿急)每日評價嚴重程度平均值。
將5-點分類標準用于評價每次排尿時發(fā)生的尿急嚴重程度，范圍在0(沒有不適感)-4(極為嚴重)。
次要功效終點為1. 5-天基線期與治療前5天相比每位受試者每天尿急發(fā)作平均次數(shù)。
2. 5-天基線期與治療前5天相比伴隨尿急發(fā)作(分級得分至少為1)的每位受試者排尿的平均尿急得分(尿急嚴重程度)。
3. 5-天基線期與治療前5天相比每位受試者每天排尿的平均次數(shù)。
受試者感覺在10天治療后癥狀或尿急與基線期相比得到改善，其中使用3-點分類標準(卡方分析)伴隨排尿頻率的突然緊迫性排尿是許多成年人存在的問題。尿急是最多的問題。因此，主要變量檢查用托特羅定1mg b.i.d.治療的受試者中尿急改善的主觀感覺和尿急的嚴重程度。此外，檢查排尿頻率作為常用于評價藥物在治療活動過度的膀胱綜合征中的功效的標準評價手段。
對兩個群體分析功效目的治療(ITT)和經(jīng)過整個方案的群體。前者包括隨機分成治療組的所有個體。后者由在資格、就診方案、日記完成和治療方案方面依從所述方案的那些個體組成。安全性分析中包括所有服用研究藥物的隨機選擇的受試者。對所有隨機選擇的受試者的不良反應(yīng)的發(fā)病率列成表。
通過描述統(tǒng)計學并通過對兩個治療組的功效和安全性進合適的非參數(shù)和參數(shù)(ANOVA)比較來評價從本研究中獲得的數(shù)據(jù)。更具體的說，使用控制中樞作用(controlling for center effect)的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)試驗分析受試者對急癥狀改善的感覺。除非另有說明，通過ANOVA模型分析從基線變量的改變，包括治療和中心作用。通過將附帶中心作用的治療期限加入到原始模型中評價附帶中心作用的治療作用。如果在0.05水平上檢測到附帶中心作用的治療相互作用，那么可以評價這種相互作用。如果將相互作用的來源追蹤到一個或兩個異常中心，那么可以進行附加分析以排除這些中心。
結(jié)果與安慰劑組相比，托特羅定組在三種功效變量方面具有顯著更高的基線嚴重程度在排尿得分處的每日尿急平均嚴重程度平均值(1.99與1.94，p＝0.041)；緊迫性發(fā)作得分的每日平均嚴重程度平均值(2.10與2.06，p＝0.046)；使用墊的每日平均數(shù)量(0.62與0.49，p＝0.05)。為了解釋這些失衡，由此決定包括分析模型中的基線作用。
功效結(jié)果在第5天時受試者感覺尿急癥狀改善是兩個主要功效變量之一。托特羅定組在第5天時受試者報告癥狀改善方面具有在統(tǒng)計學上顯著高于安慰劑組的百分比。在第10天觀察到類似結(jié)果。
所有排尿的尿急嚴重程度對所有分析的時間點而言，包括第1天，托特羅定組在尿急嚴重程度下降方面在統(tǒng)計學上顯著大于安慰劑組。
緊迫性發(fā)作的尿急嚴重程度對所有分析的時間點而言，包括第1天，托特羅定組在緊迫性發(fā)作的尿急嚴重程度下降方面在統(tǒng)計學上顯著大于安慰劑組。就關(guān)注的主要時間點(第1-5天)而言，從基線的改善就托特羅定組而言為0.27，而就安慰劑組而言為0.19。
排尿次數(shù)/天對所有分析的時間點而言，托特羅定組在排尿次數(shù)減少方面在統(tǒng)計學上顯著大于安慰劑組。例如，就1-5天而言，在托特羅定-治療組中獲得的從基線的減少值為1.59，而在安慰劑組中獲得的從基線的減少值僅為1.26(托特羅定組N＝660，安慰劑組N＝655)。
緊迫性發(fā)作次數(shù)/天對所有分析的時間點而言，托特羅定組在緊迫性發(fā)作次數(shù)減少方面在統(tǒng)計學上顯著大于安慰劑組。
為了進行概括，托特羅定組與安慰劑組相比具有統(tǒng)計學顯著性的方面在于·獲得改善的受試者的百分比較高；·尿急嚴重程度得分低；·每天緊迫性發(fā)作的次數(shù)較少；·每天排尿次數(shù)較少。
總之，這些結(jié)果證實每天托特羅定1mg b.i.d可有效以急進療法治療尿急和尿頻癥狀。重要的是尿急的意識感覺在治療的第1天后明顯減輕。
安全性結(jié)果托特羅定組中的71位(10.8％)受試者和安慰劑組中的70位(10.7％)受試者報告了不良反應(yīng)。在他們當中，托特羅定組中的32位(4.8％)受試者和安慰劑組中的31位(4.7％)受試者存在研究人員認為與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
托特羅定組中的3位受試者和安慰劑組中的1位受試者報告了嚴重AEs。托特羅定組中的3位受試者和安慰劑組中的4位受試者因AEs而終止了本研究。與胃腸疾病相關(guān)的AEs是最常見報告的37位(5.6％)托特羅定受試者和32位(4.9％)安慰劑受試者。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的AEs是接下來最常見報告的托特羅定組中的20位(3.0％)受試者和安慰劑組中的13位(2.0％)受試者。
結(jié)論本研究證實托特羅定1mg b.i.d.可有效減輕研究人群中排尿的尿急和尿頻感覺的嚴重程度。另外，與安慰劑組相比，托特羅定組中更多的受試者報告其癥狀顯著改善。重要的是，在治療的第1天就觀察到了改善且在整個治療前間持續(xù)改善。
這一結(jié)果提示可以預期觀察到發(fā)生尿急和/或尿頻的女性在急進情況下使用托特羅定治療的有益影響。當癥狀令人麻煩或預計癥狀令人麻煩(例如不易于到達洗手間或不可以頻繁去洗手間)時，這點上是很有意義的，因為它使得這些癥狀的那些女性僅在需要時治療。治療有益性的快速顯現(xiàn)使得可以以″需要″(prn)為基礎(chǔ)、即基于人控制癥狀的要求來進行治療。
實施例2其它抗毒蕈堿劑的評價可以使用其它抗毒蕈堿劑、諸如達非那新、solifenacin、fesoterodine或任意這些化合物的藥物上可接受的鹽或衍生物進行如實施例1中所述的類似研究。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)從標準長期臨床試驗中獲得的結(jié)果選擇合適的藥物有效劑量。
權(quán)利要求
1.抗毒蕈堿劑在制備用于需要對具有不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的哺乳動物口服給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑的藥物中的應(yīng)用，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的抗毒蕈堿劑為一種或多種選自托特羅定和相關(guān)化合物的化合物。
3.權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述的化合物為托特羅定或其藥物上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧，達非那新、solifenacin及其藥物上可接受的鹽和衍生物。
5.任意權(quán)利要求1-4中所述的應(yīng)用，其中所述的哺乳動物為人。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述的藥物有效劑量為作為控釋片或膠囊給藥的2mg或4mg的抗毒蕈堿劑。
7.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中以8-12小時間隔每天給予兩次藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的藥物有效劑量為作為即刻釋放片或膠囊給予的1mg抗毒蕈堿劑。
9.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的藥物有效劑量為作控釋片或膠囊給予的1mg或2mg抗毒蕈堿劑。
10.任意權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中在8小時間隔內(nèi)服用藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
11.任意權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中在9小時間隔內(nèi)服用藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
12.任意權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中在10小時間隔內(nèi)服用藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
13.任意權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中在11小時間隔內(nèi)服用藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
14.任意權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中在12小時間隔內(nèi)服用藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑。
15.用于治療哺乳動物不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的方法，所述的方法包括對需要的哺乳動物口服給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療泌尿疾病、諸如不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的方法、優(yōu)選口服方法，而將口干燥、消化不良和淚流減少的發(fā)生減少到最低限度。本發(fā)明的方法包括通過口服對需要的哺乳動物、優(yōu)選人給予藥物有效劑量的抗毒蕈堿劑、諸如托特羅定，由此使尿急和/或尿頻癥狀緩解。
文檔編號A61K31/4025GK1741796SQ200480002565
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者B·H·克比爾利, S·M·達尼霍爾 申請人:輝瑞健康公司