專利名稱：從全血或血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器,該過(guò)濾器的生產(chǎn)方法,相應(yīng)的設(shè)備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器，生產(chǎn)該過(guò)濾器的方法和含有這些過(guò)濾器的設(shè)備。此外，本發(fā)明涉及這些過(guò)濾器用于從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的用途。
為了治療患有某些疾病的患者，需要使用血液組分的濃縮物應(yīng)用于患者。該血液組分濃縮物可以通過(guò)全血進(jìn)行密度離心處理來(lái)獲得。它們應(yīng)該顯示出最低可能濃度的白細(xì)胞，因?yàn)榘准?xì)胞會(huì)觸發(fā)患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)。為此理由，嘗試從血液制劑中除去白細(xì)胞。
從血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器是現(xiàn)有技術(shù)。例如，出版物US4,880,548,US 5,445,736和US 5,580,465描述了過(guò)濾器，它能夠從血小板的濃縮物(PLT)中分離白細(xì)胞(WBC)。然而，此類過(guò)濾器不適合從全血中分離白細(xì)胞，因?yàn)榧t血球(RC)在接觸到過(guò)濾材料時(shí)發(fā)生變性。
從全血中分離白細(xì)胞的方法已描述在US 5,895,575中。過(guò)濾器材料采用了疏水性載體材料，例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的纖維無(wú)紡織物，在其上面施涂了可溶于水的親水性多糖。這里存在的問(wèn)題是白細(xì)胞從全血中的較低分離。與US 4,880,548中描述的過(guò)濾器相比，涂有多糖的過(guò)濾器從血液制劑中分離出少得多的白細(xì)胞。雖然這一分離效果可以通過(guò)硝化纖維素濾器來(lái)改善，但是此類體系在購(gòu)買和使用時(shí)顯得太昂貴。另外，涂料的水溶性也是問(wèn)題。因?yàn)槿写罅康乃苛蠒?huì)被洗掉。然而，血小板(thrombocytes或platulocytes)會(huì)保留在過(guò)濾材料上。在這里的特殊問(wèn)題是這一損失連續(xù)地發(fā)生。雖然希望降低溶解度的交聯(lián)反應(yīng)已描述在US 5,895,575中，但是這一交聯(lián)會(huì)引起其它問(wèn)題。尤其，交聯(lián)劑的殘留物會(huì)進(jìn)入到血液循環(huán)中。此外，非常強(qiáng)烈的交聯(lián)可以導(dǎo)致過(guò)濾器降低滲透性。然而太少的交聯(lián)不能完全防止被洗掉。
本發(fā)明的一個(gè)的目在于提供從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器，雖然它們極其有效地保留白細(xì)胞，但仍然允許血小板和紅血球以盡可能少的障礙穿過(guò)。
本發(fā)明的附加目的在于提供顯示出顯著的耐久性的過(guò)濾器。特別是，過(guò)濾器應(yīng)該甚至在長(zhǎng)時(shí)間使用之后保留它們對(duì)血小板的滲透性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是使過(guò)濾器容易獲得，可以簡(jiǎn)單地和低成本地進(jìn)行生產(chǎn)。尤其是，可以沒(méi)有任何問(wèn)題地清洗所使用的材料，以便滿足醫(yī)用要求。
這些目的和其它目的，雖然沒(méi)有具體地提到但可以從這里討論的內(nèi)容推導(dǎo)出來(lái)或必然從它們得到，是以權(quán)利要求1的特征來(lái)實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器的合適變型構(gòu)成了從屬于權(quán)利要求1的從屬權(quán)利要求的主題。
獨(dú)立權(quán)利要求17、20和22涉及生產(chǎn)過(guò)濾器的方法和從全血中分離白細(xì)胞的設(shè)備以及過(guò)濾器的用途。
因?yàn)榫哂惺杷暂d體材料和聚合物涂覆材料的過(guò)濾器的表面也顯示出50-80dyn/cm的臨界表面潤(rùn)濕張力，其中聚合物涂覆材料可以通過(guò)含有疏水性和親水性單體的混合物的聚合反應(yīng)來(lái)獲得，從而有可能將過(guò)濾器用于從全血中分離白細(xì)胞，使過(guò)濾器顯示出極高的白細(xì)胞保留能力。
由于本發(fā)明所采取的措施，尤其實(shí)現(xiàn)了下列優(yōu)點(diǎn)根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器對(duì)血小板和紅血球顯示出高滲透性。
根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器顯示出長(zhǎng)的耐久性，其中對(duì)血小板的滲透性尤其長(zhǎng)時(shí)間保持很高。根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器被洗掉率(wash-out)極低。
該過(guò)濾器能夠低成本地進(jìn)行生產(chǎn)并且所使用的材料能夠容易地清潔，因此符合醫(yī)用要求。
過(guò)濾器顯示出優(yōu)異的傳導(dǎo)性。例如，根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器特征在于白細(xì)胞的高分離效果，對(duì)血小板有極高的滲透性和低保留能力。此外，根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器能夠在較高的速率下操作。另外，過(guò)濾材料實(shí)現(xiàn)一定過(guò)濾效率所需要的材料較少。
根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器具有疏水性載體材料。此類材料是技術(shù)人員已知的，包括，但并不限于，扁平結(jié)構(gòu)物如薄膜和纖維無(wú)紡布，它們借助于顆粒的尺寸差異而能夠分離顆粒。該術(shù)語(yǔ)“疏水性”指載體材料不溶于水，在水中的溶解度在20℃下小于或等于0.1g/l。
該薄膜尤其可以從聚碳酸酯，丙烯酰基聚合物，聚氯乙烯，聚酰胺和硝化纖維生產(chǎn)。這些薄膜的孔隙尺寸優(yōu)選是2到20μm，但這并不形成任何限制。
理想的纖維無(wú)紡布尤其可以從聚酯，纖維素，聚酰胺和聚丙烯獲得。這些材料當(dāng)中，聚酯是特別優(yōu)選的，例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和聚對(duì)苯二甲酸三亞甲基二醇酯(PTT)。此類無(wú)紡織物優(yōu)選從具有0.5-8μm，特別地1-4μm，和尤其優(yōu)選1.8-3μm直徑范圍的纖維生產(chǎn)。在這種情況下特別優(yōu)選的是結(jié)晶度是至少50％，和尤其至少80％的晶態(tài)纖維。這一數(shù)值能夠通過(guò)X射線衍射來(lái)測(cè)量。
纖維無(wú)紡織物的表面密度一般是10-200g/m2，特別是15-100g/m2，特別優(yōu)選20-60g/m2，但這并不形成任何限制。表面密度例如根據(jù)ISO9073-11989和EDANA ERT 40.9-90來(lái)測(cè)定。無(wú)紡織物的厚度可以在寬范圍內(nèi)，優(yōu)選在涂覆之前大約為0.1-1.3mm，特別是0.3-0.7mm，特別優(yōu)選0.4-0.6mm，這些值根據(jù)ISO 9073-11997-2測(cè)量。在這種情況下所測(cè)量的表面積是在0.5kPa壓力下的25cm2。優(yōu)選的纖維無(wú)紡織物的密度是在0.05-0.50g/cm3范圍內(nèi)，尤其在0.15-0.30g/cm3范圍內(nèi)。
此外，根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器采用聚合物涂覆材料，它被施涂于載體材料上。
在疏水性載體材料上施涂了聚合物涂覆材料之后，過(guò)濾器顯示出50-80dyn/cm，尤其55-72dyn/cm，優(yōu)選55-69dyn/cm的臨界表面潤(rùn)濕張力。這一數(shù)值可以根據(jù)US專利US 5,445,736和4,880,548中描述的方法來(lái)測(cè)定。
為了達(dá)到該表面潤(rùn)濕張力，聚合物涂覆劑引入了親水基團(tuán)，這些基團(tuán)優(yōu)選在pH 7.0的水中帶離子電荷。這些基團(tuán)包括，但并不限于，在pH 7.0的水中帶陰離子電荷的基團(tuán)，例如磺酸基，膦酸基和羧基。在以上條件下，帶陽(yáng)離子電荷的基團(tuán)也用于達(dá)到所需的表面潤(rùn)濕張力。這些陽(yáng)離子基團(tuán)包括，但并不限于，氨基，N-吡咯烷酮和胍基。另外，該聚合物也可以引入中性，極性基團(tuán)如聚乙二醇單元。
因此，聚合涂覆劑可以通過(guò)，例如，使用親水性和疏水性單體的聚合反應(yīng)來(lái)獲得。術(shù)語(yǔ)“疏水性”和“親水性”在本技術(shù)領(lǐng)域中一般是已知的并涉及從單體獲得的聚合物被水的潤(rùn)濕性。被水的潤(rùn)濕性可通過(guò)在聚合反應(yīng)之后在聚合物中存在的極性基團(tuán)來(lái)提高。相應(yīng)地，如果單體含有極性基團(tuán)，例如羥基，醚，羧基，羧酸鹽，酰胺，胺，吡咯烷，吡咯烷酮，內(nèi)酰胺，磺酸鹽，膦酸鹽或胍基團(tuán)，和較低比例的非極性基團(tuán)，尤其烴基團(tuán)，則這些單體是親水性的。許多單體的親水性例如可以從均聚物的溶解度測(cè)定。如果需要不同的單體生產(chǎn)聚合物，例如對(duì)于許多聚酯而言，該單體的親水性是通過(guò)聚合物的溶解度測(cè)定的，該聚合物除了該單體外還引入了帶有亞乙基的合適的第二種單體。例如，為了測(cè)定對(duì)苯二甲酸的親水性，用二醇加以轉(zhuǎn)化。該親水性是從PET的溶解度獲得的。
一般而言，如果均聚物的或前面公開(kāi)的聚合物的溶解度大于或等于1g/l，優(yōu)選5g/l，特別優(yōu)選10g/l，則單體是親水性的。
一般而言，如果均聚物的或前面公開(kāi)的聚合物的溶解度低于1g/l，優(yōu)選小于或等于0.5g/l，特別優(yōu)選小于或等于0.1g/l，則單體是疏水性的。
技術(shù)人員知道，聚合物的溶解度取決于分子量。前面公開(kāi)的溶解度值適用于200,000g/mol的重均分子量。在這里有可能由技術(shù)人員已知的方法測(cè)定這一分子量，例如凝膠滲透色譜法。測(cè)定這一溶解度的溫度是20℃。
前面公開(kāi)的聚合反應(yīng)一般是眾所周知的，并包括，但并不限于，自由基聚合，加聚和縮聚。
自由基可聚合的單體的親水性能夠以這些單體在水中的溶混性或溶解度為基礎(chǔ)來(lái)估計(jì)。疏水性單體一般特征在于在水中的非常有限的混溶性，而親水性單體容易地與水混溶。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，優(yōu)選的疏水性、自由基可聚合的單體特征在于在20℃下在水中的溶解度低于或等于20g/l，優(yōu)選16g/l和特別優(yōu)選10g/l。與此進(jìn)行對(duì)比，優(yōu)選的親水性、自由基可聚合的單體在20℃下的溶解度是至少50g/l，優(yōu)選至少100g/l，和特別優(yōu)選該親水性單體與水在20℃下按任何比率可混溶。
自由基可聚合的、親水性單體包括，但并不限于，乙烯基酯如乙酸乙烯酯；烯烴如乙烯，丙烯，1-己烯，1-庚烯，乙烯基環(huán)己烷，3，3-二甲基-1-丙烯，3-甲基-1-二異丁烯，4-甲基1-戊烯；和從飽和醇衍生的(甲基)丙烯酸烷基酯，例如丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸丙酯，(甲基)丙烯酸正丁酯，(甲基)丙烯酸叔丁酯，該表達(dá)短語(yǔ)(甲基)丙烯酸酯包括甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯，以及兩者的混合物。
自由基可聚合的親水性單體包括，但并不限于，具有酸基團(tuán)的單體，例如乙烯基膦酸，乙烯基磺酸，丙烯酸和甲基丙烯酸；具有堿性基團(tuán)的單體，尤其乙烯基吡啶，3-乙烯基吡啶，2-甲基-5-乙烯基吡啶，3-乙基-4-乙烯基吡啶，2，3-二甲基-5-乙烯基吡啶，N-乙烯基吡咯烷酮，2-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷和3-乙烯基吡咯烷；以及具有極性基團(tuán)的單體，如2-甲基丙烯?；趸一柞；憠A(cholin)，乙烯醇；乙烯醇可以在聚合之后通過(guò)皂化乙烯基酯來(lái)獲得。
特別優(yōu)選的單體在pH 7.0下具有至少一個(gè)離子基團(tuán)。這些單體包括，但并不限于，具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或一個(gè)酸基的上述單體。
能夠用于加聚或縮聚反應(yīng)中的疏水性單體包括，但并不限于，烯烴氧化物如環(huán)氧丁烷，環(huán)氧己烷；用于生產(chǎn)聚酯，聚碳酸酯和聚氨酯的單體，如異佛爾酮二異氰酸酯，六亞甲基二異氰酸酯，己烷-1，6-二醇和對(duì)苯二甲酸。
能夠用于加聚或縮聚反應(yīng)中的親水性單體包括，但并不限于，環(huán)氧乙烷或二醇，后者尤其作為聚乙二醇來(lái)使用。
上述親水性和疏水性單體可以單獨(dú)使用或作為兩種或多種的混合物來(lái)使用，以獲得統(tǒng)計(jì)共聚物，嵌段共聚物和/或接枝共聚物。在這些聚合物之中，統(tǒng)計(jì)共聚物是特別優(yōu)選的，因?yàn)檠刂酆衔镦溈矗鼈冿@示出了不同單體的基本上無(wú)規(guī)的引入。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，用于生產(chǎn)聚合物涂覆材料的混合物包括1-40wt％，優(yōu)選4-25wt％的親水性單體和99-60wt％，優(yōu)選96-75wt％的疏水性單體，但這并不構(gòu)成任何限制。
生產(chǎn)聚合涂覆劑的聚合反應(yīng)是現(xiàn)有技術(shù)并描述在，例如，Ullmann′sEncyclopaedia of Industrial Chemistry，在CDROM上第五版，附有其它參考文獻(xiàn)。
此外，疏水性聚合物也可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使它們具有前面公開(kāi)的基團(tuán)。這可以通過(guò)，例如，現(xiàn)有技術(shù)的接枝反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中親水性單體接枝在疏水性聚合物上。另外，疏水性聚合物，如聚(甲基)丙烯酸甲酯，也可以進(jìn)行部分皂化以獲得具有羧基的聚合物。
包含在聚合物涂覆材料中的聚合物的分子量可以在寬范圍內(nèi)變化。一般，重均分子量Mw為10,000到200,000g/mol，優(yōu)選20,000到100,000g/mol。
涂料聚合物優(yōu)選具有1-5，尤其優(yōu)選1.2-4的多分散指數(shù)Mw/Mn，但這并不構(gòu)成任何限制。
數(shù)均分子量和重均分子量可以通過(guò)凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定。
聚合物涂覆材料在20℃下在水中的溶解度小于或等于1g/l，優(yōu)選小于或等于0.5g/l。聚合物的低溶解度也與將聚合物應(yīng)用于載體材料之前的條件相關(guān)。這一數(shù)值可以以重量分析法測(cè)定。
涂料聚合物可以通過(guò)從水中沉淀而容易地清洗掉殘余單體和其它副產(chǎn)物。為了這一目的，將聚合物的溶液簡(jiǎn)單地添加到大量的水中，以便除去可溶于水中的成分。聚合物能夠溶解在其中的溶劑包括，但并不限于，醇類，尤其乙醇；酮類，尤其丙酮；和鏈烷烴類，尤其己烷。
在沉淀之后，可對(duì)聚合物進(jìn)行干燥和再一次引入到有機(jī)溶劑中。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，水在37℃下僅僅能提取非常小比例的經(jīng)過(guò)涂覆的載體材料。在1l/h的流速下，在1小時(shí)內(nèi)，相對(duì)于有涂層的過(guò)濾器的總重量，可提取的量最高為0.5％(重量)，優(yōu)選最高為0.3％(重量)。這一比例可以通過(guò)重量分析法測(cè)定。
對(duì)優(yōu)選的有涂層的過(guò)濾器材料的低提取水平一方面反映了低的氧化水平。為了測(cè)定氧化水平，具有30個(gè)過(guò)濾層的過(guò)濾器，在大約60g/m2的表面密度和大約50cm2的過(guò)濾面積下，用250ml的水在37℃下提取2小時(shí)。20ml的所提取的溶液然后用20ml的0.01N高錳酸鉀溶液在1ml的硫酸存在下進(jìn)行處理，其中反應(yīng)混合物加熱回流3分鐘。然后在20℃下添加過(guò)量碘化鉀。可氧化的化合物在提取物中的比例通過(guò)用0.01N硫代硫酸鈉溶液滴定所形成的碘來(lái)測(cè)定。氧化水平是從空白樣品，作為提取物與水的體積差異獲得的。優(yōu)選的有涂層的過(guò)濾器材料特征在于氧化水平ΔOx小于或等于3ml，特別是小于或等于2ml。
有涂層的過(guò)濾器的表面密度一般稍微高于纖維無(wú)紡織物的表面密度。一般這一數(shù)值是16-240g/m2，尤其20-110g/m2，和尤其優(yōu)選26-70g/m2，但這并不構(gòu)成任何限制。
載體材料和聚合物涂覆材料優(yōu)選是生物相容性，指這些材料的高相容性。
一般該聚合物涂覆劑覆蓋載體材料表面的至少50％，優(yōu)選至少90％，特別優(yōu)選至少99％。這一數(shù)值可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)已知的不同方法，根據(jù)載體材料和涂覆劑的結(jié)合來(lái)測(cè)定。這里通常為相關(guān)方法制作校正曲線。這些方法包括，但并不限于，光譜分析法，如ESCA(化學(xué)分析用電子能譜法)，和光學(xué)法，其中，例如，該涂料通過(guò)與碘形成配合物而被染色，而載體材料不被碘染色。表面的覆蓋率可以由碘染色的表面的比例來(lái)測(cè)定。
施涂于載體材料上的涂料的量同時(shí)取決于載體材料的性能和涂料的性能。這里必須達(dá)到50-80dyn/cm的臨界表面潤(rùn)濕張力。因此這一數(shù)值可以在寬范圍內(nèi)。一般該過(guò)濾器采用1-25wt％的聚合物涂覆材料和99-75％(重量)的載體材料。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，聚合物涂覆材料可以用一種有機(jī)溶劑從過(guò)濾器上提取。特別是可以在稍低于相關(guān)溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行提取。
根據(jù)本發(fā)明從全血中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器可以容易地通過(guò)用含有聚合物涂覆材料和溶劑的溶液涂覆疏水性載體材料，然后從向其提供了聚合物涂覆劑的載體材料中除去溶劑來(lái)生產(chǎn)。
載體材料的涂覆可以通過(guò)任何已知的方法，例如浸漬法來(lái)進(jìn)行。
溶液中溶劑的比例取決于施涂于載體材料上的聚合物涂覆材料的量。溶液優(yōu)選含有50-99.5％(重量)，特別優(yōu)選含有70-99％(重量)的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾器一般用于凈化血液制劑的設(shè)備中。此類設(shè)備通常包括容器，例如含有需要進(jìn)行凈化的血液的袋，被過(guò)濾器分隔成兩個(gè)室的殼體，和截留濾液的另外的容器，該設(shè)備的這些部分由軟管連接。血液可以僅利用重力或利用泵(優(yōu)選蠕動(dòng)泵)從第一容器經(jīng)過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到第二容器中。此類設(shè)備，例如，描述在US 5,445,736和US 5,162,102中。
位于殼體內(nèi)的過(guò)濾器可以包括一個(gè)或多個(gè)過(guò)濾層。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，過(guò)濾器包括15-50個(gè)，優(yōu)選20-40個(gè)過(guò)濾層。
在下面實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例中將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1由自由基聚合反應(yīng)生產(chǎn)乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的統(tǒng)計(jì)共聚物，其中乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮重量比率為7。對(duì)于這一目的，通過(guò)在氮?dú)夥罩姓麴s來(lái)清潔該液體試劑。將98.5g的乙酸乙烯酯，14g的乙烯基吡咯烷酮和0.59g的偶氮雙異丁腈添加到200ml的丙酮中。所獲得的混合物在氮?dú)夥罩性诖蠹s54℃下攪拌72小時(shí)。所獲得的聚合物用200ml的己烷提取。通過(guò)添加1000ml的水讓聚合物從己烷溶液中沉淀出來(lái)。將分離出的聚合物溶于丙酮中并獲得統(tǒng)計(jì)共聚物，根據(jù)凝膠滲透色譜法的重均分子量是56,611g/mol，多分散指數(shù)是3.5，苯乙烯-二乙烯基苯聚合物用作靜止相和氯仿作為流體相。
所獲得的聚合物通過(guò)在水中沉淀來(lái)清洗幾次，以除去單體殘留物。為此目的，將聚合物溶于丙酮中并添加到在室溫下的水中。將沉淀物加以干燥和再次溶于丙酮中。
然后制備含有4％(重量)聚合物的丙酮溶液。將聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯無(wú)紡織物浸入這一溶液中，該織物具有50g/m2的表面密度并且是從具有2μm直徑的纖維(可以從Fresenius HemoCare Italia獲得)生產(chǎn)的。
在浸泡之后將多余的溶液瀝掉。涂覆了涂層的無(wú)紡織物然后使用普通的設(shè)備加以干燥(在95℃下，處理速率5m/min)。其表面密度是58.8g/m2。
將30層的有涂層的無(wú)紡織物插入具有50cm2的過(guò)濾器面積的矩形過(guò)濾器殼體中。大約500ml的全血借助于重力經(jīng)由所獲得的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。在過(guò)濾之前和之后血小板濃度是用自動(dòng)分析設(shè)備(Coulter Gen-s；Beckman)測(cè)定的。白細(xì)胞的數(shù)量是用Nageotte的血球計(jì)測(cè)量的，這一數(shù)值是在比爾克爾室(Burker chamber)中使用稀溶液(從Sobioda獲得的Leukoplate溶液)過(guò)濾之后計(jì)數(shù)的。
所獲得的結(jié)果示于表1中。
此外，所獲得的過(guò)濾器被測(cè)試可抽提的化合物，為此目的，利用在回路中的蠕動(dòng)泵使250ml的蒸餾水循環(huán)通過(guò)過(guò)濾器達(dá)2小時(shí)，溫度是37℃和流速是1l/h。所獲得的混合物被測(cè)試殘留物，相對(duì)于在提取處理之前過(guò)濾器的重量，確定有0.1％(重量)的殘留物。
此外，所獲得的提取物被測(cè)試可氧化的物質(zhì)，為此目的，將20ml的提取的溶液用20ml的0.01N高錳酸鉀溶液在1ml的硫酸存在下處理，反應(yīng)混合物加熱回流3分鐘。然后在20℃下添加過(guò)量的碘化鉀。由此形成的碘用0.01N硫代硫酸鈉溶液滴定。氧化水平是從空白樣品，作為提取物與水的體積差異獲得的。氧化水平是0.4ml。
實(shí)施例2基本上重復(fù)實(shí)施例1，但是乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的重量比率為12，而不是7。
獲得統(tǒng)計(jì)共聚物，它的重均分子量，根據(jù)凝膠滲透色譜法，是56,611g/mol，多分散指數(shù)是3.5。
有涂層的無(wú)紡織物的表面密度是60.2g/m2。
全血過(guò)濾的結(jié)果也示于表1中。
可抽提的化合物的分析得到1.2ml的氧化水平，其中，相對(duì)于在處理之前過(guò)濾器的重量，0.3％(重量)的殘留物存在于該提取物中。
實(shí)施例3基本上重復(fù)實(shí)施例1，但是這里乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮重量比率為4，而不是7。有涂層的無(wú)紡織物的表面密度是59.9g/m2。
全血過(guò)濾的結(jié)果也示于表1中。
對(duì)比實(shí)施例1基本上重復(fù)實(shí)施例1，但是使用聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯形成的無(wú)涂層的織物過(guò)濾全血。所獲得的結(jié)果也示于表1中。
表1
*在過(guò)濾之前的數(shù)量是大約3*109
權(quán)利要求
1.從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器，具有疏水性載體材料和聚合物涂覆材料，其特征在于過(guò)濾器的表面具有50-80dyn/cm的臨界表面潤(rùn)濕張力，其中該聚合物涂覆材料通過(guò)含有疏水性和親水性單體的混合物的聚合反應(yīng)來(lái)獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的過(guò)濾器，其特征在于過(guò)濾器在37℃下可被水提取出的最大值為0.5％(重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的過(guò)濾器，其特征在于混合物含有1-40wt％的親水性單體和99-60wt％的疏水性單體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于疏水性單體選自乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸甲酯和異氟爾酮二異氰酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該涂覆劑在pH7.0下具有離子基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該親水性單體選自乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸和聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該涂覆劑覆蓋載體材料表面的至少90％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于生產(chǎn)涂覆材料的聚合反應(yīng)是自由基聚合反應(yīng)或?qū)τ赑EG的情況是加聚反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該聚合物涂覆材料的重均分子量Mw為10,000到200,000g/mol。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該聚合物涂覆材料多分散指數(shù)Mw/Mn為1-5。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該聚合物涂覆材料是統(tǒng)計(jì)共聚物(對(duì)于加聚的情況是非統(tǒng)計(jì)共聚物)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該載體材料包括晶態(tài)纖維。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的過(guò)濾器，其特征在于該纖維包括聚酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的過(guò)濾器，其特征在于該纖維具有0.5-8μm的直徑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該載體材料是纖維無(wú)紡織物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于該過(guò)濾器包括1-25wt％的聚合物涂覆材料。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的過(guò)濾器，其特征在于過(guò)濾器的表面密度是20-110g/m2。
18.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的過(guò)濾器的方法，其特征在于疏水性載體材料用含有聚合物涂覆材料和溶劑的溶液進(jìn)行涂覆，然后從涂覆了聚合物涂覆劑的載體材料中除去溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于疏水性載體材料在溶液中浸漬。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的方法，其特征在于通過(guò)在水中沉淀來(lái)清洗該聚合物涂覆材料。
21.用于從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的設(shè)備，其采用根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的至少一種過(guò)濾器。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的設(shè)備，其特征在于該過(guò)濾器包括15-50個(gè)過(guò)濾層。
23.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的過(guò)濾器用于從全血中分離白細(xì)胞的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的過(guò)濾器，具有疏水性載體材料和聚合物涂覆材料，其中過(guò)濾器的表面具有50－80dyn/cm的臨界表面潤(rùn)濕張力，該聚合物涂覆材料通過(guò)含有疏水性和親水性單體的混合物的聚合反應(yīng)來(lái)獲得。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)該過(guò)濾器的方法和從全血和/或血液制劑中分離白細(xì)胞的設(shè)備以及該過(guò)濾器的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61M1/36GK1741839SQ200480002673
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者P·博納古伊迪, G·馬里, P·韋里 申請(qǐng)人:弗雷澤紐斯血液保健意大利有限公司