專利名稱：抑制hiv的1,2,4－三嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制HIV(人體免疫缺損病毒)復(fù)制功能的1，2，4-三嗪衍生物。本發(fā)明還涉及所述衍生物的制備方法及包含它們的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及所述化合物作為制備預(yù)防或治療HIV傳染病藥劑的應(yīng)用。
與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物在現(xiàn)有技術(shù)中被公開過(guò)。在化學(xué)學(xué)報(bào)(1987)，45(2)，185-190，和J.Chem.Soc.，Perkin TransactionsI.Organic and Bio-organic Chemistry(1972-1999)(1982)，5，1251-1254中公開了的1，2，4-三嗪衍生物合成。
本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有化合物在結(jié)構(gòu)上，藥理學(xué)活性和/或藥理學(xué)效力上不同。本發(fā)明化合物具有抑制HIV(人體免疫缺損病毒)復(fù)制的高活性，尤其是具有抑制突變株復(fù)制的高活性，特別是藥物或多藥耐藥HIV株，即菌株已經(jīng)對(duì)一種或多種已知NNRTI藥物(非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥)產(chǎn)生耐藥性。
本發(fā)明涉及下式化合物、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、四元胺或其立體異構(gòu)形式， 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH-(a-3)；-N＝CH-CH＝N-(a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-表示如下的二價(jià)基
-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH-(b-3)；-N＝CH-CH＝N-(b-4)；-N＝N-CH＝CH-(b-5)；n是0，1，2，3并且如果-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n也可以是4；m是0，1，2，3并且如果-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，則m也可以是4；R1是氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷羰基；每個(gè)R2獨(dú)立的是羥基；鹵素；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；多鹵甲基；多鹵甲硫基；-S(＝O)PR6；-NH-S(＝O)PR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X1是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4亞烷基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-X2-；X2是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-；R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-，-C1-4亞烷基-X2a-，-C1-4亞烷基-X2b-C1-4亞烷基，-C(＝N-OR8)-C1-4亞烷基-；其中X2a為-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-及X2b為-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-；R4是鹵素；羥基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多鹵C1-6烷基；多鹵C1-6烷氧基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；甲?；话被?；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5是氰基；鹵素；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基氨基；多鹵C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6烯基；被氰基，羥基，鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6炔基；R6是C1-4烷基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；R8是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7；其中每一個(gè)上述的C1-6烷基基團(tuán)可任意地單獨(dú)地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者R9和R10可以在一起形成如下的二價(jià)基或三價(jià)基
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11是氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨(dú)立地是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6炔基；R15是被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；p是1或2；芳基是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7；條件是不包括下列化合物1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-雙[(4-甲基苯基)氨基]-，乙基酯；1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-雙[(4-硝基苯基)氨基]-，乙基酯；和N，N’-雙(4-氯苯)-6-氟-1，2，4-三嗪-3，5-二胺。
本發(fā)明還涉及化合物作為制備預(yù)防或治療HIV傳染病藥劑的應(yīng)用，其中所述的化合物是下式化合物、其N-氧化物、醫(yī)藥可接受加成鹽、四元胺或其立體異構(gòu)體形式，
其中-a1＝a2-a3＝a4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；-N＝CH-CH＝CH-(b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n是0，1，2，3并且如果-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n也可以是4；m是0，1，2，3并且如果-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，則m也可以是4；R1是氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷羰基；每個(gè)R2獨(dú)立的是羥基；鹵素；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；多鹵甲基；多鹵甲硫基；-S(＝O)PR6；-NH-S(＝O)PR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；
R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X1是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4亞烷基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-X2-；X2是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-；R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-，-C1-4亞烷基-X2a-，-C1-4亞烷基-X2b-C1-4亞烷基，-C(＝N-OR8)-C1-4亞烷基-；其中X2a為-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-及X2b為-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-；R4是鹵素；羥基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多鹵C1-6烷基；多鹵C1-6烷氧基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；甲?；话被?；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5是氰基；鹵素；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基氨基；多鹵C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6烯基；被氰基，羥基，鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6炔基；R6是C1-4烷基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；R8是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7；其中每一個(gè)上述的C1-6烷基基團(tuán)可任意地單獨(dú)地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者R9和R10可以在一起形成如下的二價(jià)基或三價(jià)基-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11是氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨(dú)立地是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6炔基；R15是被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；p是1或2；芳基是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
上文所用的和下文將提到的C1-4烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)，有1到4個(gè)碳原子例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；C1-6烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)，有1到6個(gè)碳原子例如上述定義的C1-4烷基和戊基，己基，2-甲基丁基和類似物；C2-6烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)，有2到6個(gè)碳原子例如乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丁基和類似物；C1-4雙烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是直鏈或支鏈飽和二價(jià)碳?xì)浠鶊F(tuán)，有1到4個(gè)碳原子例如亞甲基；1，2-乙二基或1，2-亞乙基，1，3-丙二基或1，3-亞丙基，1，4-乙丁基或1，4-亞丁基和類似物；C3-7環(huán)烷基是一般的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基；C2-6鏈烯基是直鏈或支鏈碳?xì)浠鶊F(tuán)，有2到6個(gè)碳原子并包含一個(gè)雙鍵例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基和類似物；C2-6鏈炔基是直鏈或支鏈碳?xì)浠鶊F(tuán)，有2到6個(gè)碳原子并包含一個(gè)三鍵例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基和類似物；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和碳環(huán)是指環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成，所述環(huán)系統(tǒng)僅包含碳原子并且環(huán)系統(tǒng)中只有單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的部分飽和碳環(huán)是指環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成，所述環(huán)系統(tǒng)僅包含碳原子及環(huán)系統(tǒng)中至少有一個(gè)雙鍵，并且所述環(huán)系統(tǒng)不是芳香環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香族碳環(huán)是指芳香環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成，所述環(huán)系統(tǒng)僅包含碳原子；所述的述語(yǔ)芳香族是被本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的表示具有4n+2個(gè)電子的環(huán)狀共扼系統(tǒng)，具有6，10，14等π-電子(huchel定律)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和雜環(huán)是指環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成并且包含至少一個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)，N或S，所述環(huán)系統(tǒng)中只有單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的部分飽和雜環(huán)是指環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成并且包含至少一個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)，N或S，及環(huán)系統(tǒng)中至少有一個(gè)雙鍵，并且所述環(huán)系統(tǒng)不是芳香環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香族雜環(huán)是指芳香環(huán)系統(tǒng)由1，2，或3個(gè)環(huán)組成并且包含至少一個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)，N或S。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和碳環(huán)的具體例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[4，2，0]辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，十氫化萘烷基(decahydronapthalenyl)，四-十氫化蒽(tetradecahydroanthracenyl)和類似物。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的部分飽和碳環(huán)的具體例子是環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，二環(huán)[4，2，0]辛烯基，環(huán)壬烯基，環(huán)癸烯基，八氫化萘基(octahydronaphthalenyl)，1，2，3，4-四氫化萘基(tetrahydronaphthalenyl)，1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-蒽基(octahydro-anthracenyl)和類似物。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香族碳環(huán)的具體例子是苯基，萘基，蒽基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和雜環(huán)的具體例子是四氫呋喃，吡咯烷基，二氧戊環(huán)基，咪唑烷基，噻唑烷基，四氫噻吩基，二氫噁唑基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)，三唑烷基，噻二唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，己氫嘧啶基，己氫吡嗪基，二噁唑烷基，嗎啉基，二噻烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，三噻烷基，十氫奎啉，八氫吲哚和類似物。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的部分飽和雜環(huán)的具體例子是吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑基，2，3-二氫并呋喃基，1，3-苯并二氧雜戊烯基，2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，二氫吲哚基和類似物。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的部分飽和雜環(huán)的具體例子是氮雜環(huán)丁二烯基，oxetylidenyl，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并吡唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，naphthiridingyl，喋啶，苯并吡喃，吡咯并吡啶基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基，異噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，異噁唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基，噻吩并吡嗪基，呋喃并吡嗪基，異噻唑并吡嗪基，噻唑并吡嗪基，異噁唑并吡嗪基，噁唑并吡嗪基，吡唑并吡嗪基，咪唑并吡嗪基，吡咯并咪唑基，噻吩并咪唑基，呋喃并咪唑基，異噻唑并咪唑基，噻唑并咪唑基，異噁唑并咪唑基，噁唑并咪唑基，吡唑并咪唑基，咪唑并咪唑基，吡咯并噠嗪基，噻吩并噠嗪基，呋喃并噠嗪基，異噻唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基，異噁唑并噠嗪基，噁唑并噠嗪基，吡唑并噠嗪基，咪唑并噠嗪基，噁二唑并吡啶基，噻二唑并吡啶基，三唑并吡啶基，噁二唑并吡嗪基，噻二唑并吡嗪基，三唑并吡嗪基，噁二唑并嘧啶基，噻二唑并嘧啶基，三唑并嘧啶基，噁二唑并噠嗪基，噻二唑并噠嗪基，三唑并噠嗪基，咪唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，咪唑并咪唑基，異噁唑并三嗪基，異噻唑丙三嗪基，吡唑并三嗪基，噁唑并三嗪基，噻唑并三嗪基，咪唑并三嗪基，噁二唑并三嗪基，噻二唑并三嗪基，三唑并三嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基和類似物。
上述的式(＝O)與一個(gè)碳原子連接時(shí)形成羰基部分，與一個(gè)硫原子連接時(shí)形成亞砜部分，當(dāng)兩個(gè)所述式子與一個(gè)硫原子連接時(shí)形成磺酰基。
術(shù)語(yǔ)鹵素是指一般的氟，氯，溴和碘。前述的和以后所述，多鹵甲基作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是被一個(gè)或多鹵取代的甲基，尤其是一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；多鹵C1-4烷基和C1-6烷基作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是被一個(gè)或多鹵取代的C1-4烷基和C1-6烷基，例如，上述用于定義鹵甲基的基團(tuán)，1，1-二氟-乙基和類似物。當(dāng)多于一個(gè)鹵素原子與烷基基團(tuán)連接時(shí)，所述定義內(nèi)的多鹵甲基，多鹵C1-4烷基和多鹵C1-6烷基可以是相同的也可以是不同的。
在R7和R7a定義中的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)是指包括雜環(huán)所有可能的異構(gòu)體形式，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
在R7和R7a定義中的術(shù)語(yǔ)碳環(huán)和雜環(huán)可以通過(guò)任意的環(huán)上碳原子或雜原子，具體或者適當(dāng)?shù)嘏c(I)式分子其余部分相連。也就是，例如，當(dāng)雜環(huán)是咪唑基時(shí)，它可以是1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基和類似物，或當(dāng)碳環(huán)是萘基時(shí)，它可以是1-萘基，2-萘基和類似物。
當(dāng)任何變量(例如R7，X2)不止一次出現(xiàn)在任何成分當(dāng)中時(shí)，每一個(gè)定義都是獨(dú)立的。
由取代基指進(jìn)環(huán)系統(tǒng)中心的線條指示該鍵可以連接在任意適當(dāng)?shù)沫h(huán)上原子上。
用于醫(yī)療用途，(I)式化合物的鹽是那些所具的補(bǔ)償離子是醫(yī)藥上可接受的鹽。然而，那些在醫(yī)藥上不可接受的酸或堿的鹽也可以發(fā)揮用途，比如，在制備或提純異藥可接受化合物的時(shí)候。所有的鹽，醫(yī)藥上可接收和不可接受的加在一起都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以上提到的醫(yī)藥上可接受的加成鹽是指包括醫(yī)療活性非毒的酸加成鹽形式，并能由式(I)化合物形成。后者可方便地由堿形式適當(dāng)?shù)乃崛鐭o(wú)機(jī)酸處理獲得，無(wú)機(jī)酸可以例如是，氫鹵酸，如，氫氯酸，氫溴酸和類似物；硫磺酸；硝酸；磷酸或類似物；或者是也可是有機(jī)酸，如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-羰基丙酸(oxopropanoic)，乙二酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，2-羥基-1，2，3-丙基三羧酸(propanetricarboxylic)，甲磺酸，乙磺基，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環(huán)己磺酸，2-羥基苯酸，4-氨-2-羥基苯酸和類似的酸。相反地鹽的形式可以通過(guò)河間作用形成自由的堿的形式。
(I)式化合物包含的酸質(zhì)子可以通過(guò)與適當(dāng)有機(jī)和無(wú)機(jī)堿作用，轉(zhuǎn)化成它們醫(yī)療活性非毒的金屬或胺的加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如，氨鹽，堿和堿土金屬鹽，舉例如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽和類似物，有機(jī)堿鹽，例如，伯，仲，叔脂肪或芳香胺，舉例如甲胺，乙胺，丙胺，異丙胺，四丁胺異構(gòu)體，二甲基胺，二乙基胺，二乙醇胺，二丙基胺，二異丙基胺，二-n-丁基胺，吡咯烷，哌啶，嗎啉，散甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，喹核堿，吡啶，喹啉和異喹啉，thebenzatine，N-甲基-D葡糖胺，2-氨-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇，hydrabamine鹽，和氨酸鹽，例如精氨酸，賴氨酸和類似物。相反地這種鹽的形式也能通過(guò)酸處理轉(zhuǎn)化成自由酸形式。
加成鹽也包括式(I)化合物可以形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的例子是，水合物，乙醇化物和類似物。
以上所用的術(shù)語(yǔ)“四元胺”定義為四元氨鹽，鈣氨鹽能由式(I)化合物通過(guò)式(I)化合物上的堿性氮和適當(dāng)?shù)募句@化劑反應(yīng)形成，季銨化劑例如，任意取代的鹵化烷基，鹵化芳基或鹵化芳基烷基，舉例如碘化甲基或碘化苯基。其他具有好的離去基團(tuán)的反應(yīng)劑也可應(yīng)用，如烷基三氟甲磺酸，烷基甲磺酸和烷基p甲苯磺酸。四元胺有帶正電的氮原子。異藥上可接受的補(bǔ)償離子包括氯，溴，碘，三氟乙酸和乙酸。選定的補(bǔ)償離子的引入可通過(guò)離子交換樹脂完成。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物的并且其中一個(gè)或幾個(gè)叔氮原子被氧化成所謂N-氧化物的化合物。
可認(rèn)為一些式(I)化合物和它的N-氧化物，加成鹽，四元胺和立體化學(xué)同分異構(gòu)形式可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心以立體化學(xué)同分異構(gòu)形式存在。
上述所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體形式”定義為式(I)化合物和它的N-氧化物，加成鹽，四元胺和生理功能衍生物所擁有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除非提到或具體指定，化合物的化學(xué)名稱是指所有可能的立體化學(xué)同分異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括所有基本原子結(jié)構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，并且基本上沒有式(I)化合物和它的N-氧化物，加成鹽，溶劑化物，四元胺的每種個(gè)別異構(gòu)體形式，也就是說(shuō)，相對(duì)其他異構(gòu)體少于10％，優(yōu)選少于5％，尤其是少于2％最優(yōu)選少于1％。那就是當(dāng)式(I)化合物比方是(E)，這意味著該化合物基本上沒有(Z)異構(gòu)體。
尤其是立體基因中心可以有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以是順-或反-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物能在雙鍵處有E(反式)或Z(順式)-立體化學(xué)。術(shù)語(yǔ)順，反，R，S，E和Z為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式也顯然包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
一些式(I)化合物也存在互變異構(gòu)體形式。這樣的形式雖然沒有在上述分子式中明確指定也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下文所用的“式(I)化合物”是指也包含了它們的N-氧化物形式，它們的加成鹽，它們的四元胺和它們的立體化學(xué)同分異構(gòu)形式。特殊目的的化合物是式(I)化合物，其中化合物是純立體化學(xué)物質(zhì)。
上文提到或下文用到的取代基是每個(gè)獨(dú)立地選自編號(hào)定義的列表中，例如對(duì)R9和R10的，所有化學(xué)上可能實(shí)現(xiàn)或?qū)е禄瘜W(xué)穩(wěn)定的分子的組合都可以被嘗試。
一組有意義的化合物是式(I)化合物中的-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)。
又一組有意義的化合物是式(I)化合物具有如下分子式 其N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，其中-b1＝b2-b3＝b4，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1按上文的定義。
優(yōu)選R2a是氰基，氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基。
另一組有意義的化合物是式(I)或(I’)化合物中的-b1＝b2-b3＝b4-表示為如下式的二價(jià)基(b-1)。
又一組有意義的化合物是式(I)化合物具有如下分子式 其N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1按上文的定義。
又一組有意義的化合物是式(I)化合物具有如下分子式 其N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，其中
R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1按上文的定義。
優(yōu)選R2a是氰基，氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基。
一個(gè)有意義的實(shí)施方案是式(I)，(I’)，(I”)或(I)中至少一個(gè)m或n不是0。
又一個(gè)有意義的實(shí)施方案是式(I)化合物具有如下分子式 其N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，其中R1，R2a，R3，R4，R5和X1按上文的定義。
另一個(gè)有意義的實(shí)施方案是式(I)化合物具有如下分子式 其N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，其中R1，R2，R2a，R3，R5和X1按上文的定義。
具體的化合物是式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物，其中滿足一個(gè)或可能的多個(gè)下述條件a)m是1，2，3，具體地是2或3，更具體地是2，尤為具體地是m是2并且所述的兩個(gè)R4取代在2和6位上(鄰位)而不管X1部分；b)m是0；c)m是0并且R3是氰基或氨羰基；d)X1是-NR1，-O-，-C(＝O)-，C1-4雙烷鏈基，-CHOH-，-S(＝O)P-，或S；特體地是-NR1，O或S；
e)n是0f)n是1，2，3，特別地是2或3，更特別地是2，尤為特別地是n是2并且所述的兩個(gè)R2取代在2和6位上(鄰位)而不管-NR1連接部分；g)n是2并且R2a是氰基或氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基；h)R2a是氰基或氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基；特別是氰基；i)R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；又一個(gè)實(shí)施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物，其中R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被氰基或氨羰基取代的C2-6烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；并且R9a代表羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一或二C1-6烷基氨基；一或二C1-6烷基氨羰基，-CH(＝NR11)或R7，其中在每一個(gè)R9a定義中的上述的C1-6烷基基團(tuán)可任意并單獨(dú)地被一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立地取代，取代基選自羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基，亞氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，多鹵甲基，多鹵甲氧基，多鹵甲硫基，-S(＝O)PR6；-NH-S(＝O)PR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R6；-C(＝NH)R6，R7；R9a還可以和R10在一起形成上文定義過(guò)的如下的二價(jià)基或三價(jià)基(d-1)，(d-2)，(d-3)，(d-4)，(d-5)，(d-6)或(d-7)。
又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物，其中R1是氫。
又一組有意義的化合物是式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物，其中滿足一個(gè)或多個(gè)約束條件a)R1是氫；b)X1是NH，S或O；c)R5是氫，C1-6烷基或鹵素；d)R2a或R2是鹵素，氰基，氨羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；e)N是0或2；f)R3是C1-6烷基；氰基；氨羰基；一或二(C1-4烷基)氨羰基；被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；被氰基或氨羰基或一或二(C1-4烷基)氨羰基或C(＝O)NR9R10取代的C2-6烯基，其中R9和R10為一整體；鹵素；被氰基C1-6烷氧基；g)m是0并且R3是氰基或氨羰基；h)m是2并且R4是C1-6烷基，鹵素，C1-6烷氧基，氰基取代的C1-6烷基，特別是所述的R4相對(duì)于X1連接部分在2或6取代位置。
本發(fā)明又一個(gè)有意義的實(shí)施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(r”)化合物，其中n是0，R2a是氰基，m是2并且R3是氰基取代的C2-6烯基；
本發(fā)明又一個(gè)有意義的實(shí)施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物，其中n是2，R3是氰基，m是0并且R2a是氰基取代的C2-6烯基；通常，式(I)化合物能由式(II)中間體，其中W1代表合適的離去基團(tuán)，如鹵素，例如溴和類似物，與式(III)中間體在適當(dāng)?shù)乃釛l件下，例如樟腦磺酸，以及合適的溶劑如四氫呋喃或醇，例如2-丙醇，反應(yīng)獲得。
式(I)化合物其中X1代表NR1，所述的化合物用式(I-a)表示，可用式(IV)中間體和式(V)中間體在POCl3和任意合適的堿，例如N，N-n-丙基丙胺存在的條件下反應(yīng)獲得。
式(I)化合物其中X1代表O，所述的化合物用式(I-b)表示，可用式(VI)中間體，其中W2代表合適的離去基團(tuán)，如鹵素，例如氯和類似物，與式(VII)中間體在任意合適的堿，例如K2CO3或叔丁醇鉀(KOt-Bu)存在的條件下，并且在合適的溶劑中，例如丙酮和四氫呋喃反應(yīng)獲得。

式(I-b)化合物表示，也可用式(IV)中間體和式(VII)中間體在POCl3和任意合適的堿，例如K2CO3或叔丁醇鉀(KOt-Bu)存在的條件下，并且在合適的溶劑中，例如丙酮和四氫呋喃反應(yīng)獲得。
式(I)化合物也可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的基團(tuán)轉(zhuǎn)移反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化。
式(I)化合物也可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的步驟將三價(jià)氮原子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所述的N-氧化反應(yīng)一般是將起始物式(I)和有機(jī)或無(wú)機(jī)的過(guò)氧化物反應(yīng)。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，如過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉，過(guò)氧化鉀；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸(peroxy)，如過(guò)苯甲酸或鹵素取代的過(guò)苯甲酸，例如3-氯過(guò)苯甲酸，過(guò)鏈烷酸，例如過(guò)氧乙酸，烷氫過(guò)氧化物，例如叔丁基過(guò)氧化氫(tert.butyl hydro-peroxide)。合適的溶劑是，如甲苯，酮，例如2-丁酮，鹵化碳?xì)浠铮纾燃淄?，和它們的混合物?br> 式(I)的化合物其中R2，R2a，R3或R4是氨羰基取代的C2-6烯基可以和POCl3反應(yīng)轉(zhuǎn)化獲得式(I)的化合物其中R2，R2a，R3或R4是氰基取代的C2-6烯基。
式(I)的化合物其中m是0，可以和適當(dāng)?shù)柠u素-引進(jìn)試劑。如N-氯代琥珀酰亞胺，硼代琥珀酰亞胺，或它們的組合物，在適當(dāng)?shù)娜軇缫宜嶂修D(zhuǎn)化為式(I)的化合物其中m不是0而R4是氯。
式(I)化合物其中R3代表鹵素可以轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物其中R3代表一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，取代基獨(dú)立選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該轉(zhuǎn)化通過(guò)與相應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C2-6烯，取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，在適當(dāng)?shù)膲A，例如N，N-二乙基-乙胺存在下，合適的催化劑，例如三苯膦存在下的乙酸鈀，并且在合適的溶劑內(nèi)，如N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)完成的。
式(I)的化合物其中R2a代表鹵素可以轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物其中R2a代表一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該轉(zhuǎn)化通過(guò)與相應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C2-6烯，取代基獨(dú)立的選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，在適當(dāng)?shù)膲A，例如N，N-二乙基-乙胺存在下，合適的催化劑，例如三苯膦存在下的乙酸鈀，并且在合適的溶劑內(nèi)，如N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)完成的。
式(I)的化合物其中R1代表C1-6烷氧羰基可以轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物其中R1代表氫，該轉(zhuǎn)化通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃?，例如三氟乙酸反?yīng)完成。
本發(fā)明的一些式(I)的化合物和一些中間體可以包含非對(duì)稱碳原子。所述化合物和中間體的純的立體化學(xué)同分異構(gòu)體形式可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的步驟獲得。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可以用物理方法分離，如選擇結(jié)晶或色譜技術(shù)，例如逆流分布法，液相色譜法和類似方法。對(duì)映異構(gòu)體可以從外消旋混合物中獲得，首先將所述外消旋混合物加入合適的溶解劑，例如手性酸，轉(zhuǎn)化成非對(duì)映鹽或化合物；然后用物理的方法分離所述混合物的非對(duì)映鹽或化合物，如采用選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，例如液相色譜和類似方法；最后將所述的分離出的非對(duì)映鹽或化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體。純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以從純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當(dāng)?shù)闹虚g體和起始物獲得，只要中間的反應(yīng)是立體確定性的。
將對(duì)映異構(gòu)體形式的式(I)的化合物和中間體分離出來(lái)的另一替代方法包括液相色譜法，尤其是用手性固定相的液相色譜。
一些中間體和起始物是已知化合物可以商業(yè)獲得或用本領(lǐng)域公知的步驟制取。
式(II)中間體能由式(VIII)中間體，其中W1由上文定義，與式(IX)中間體在合適的試劑中，例如四氫呋喃，并且在任選的合適的堿，例如NaCO3的存在下反應(yīng)制得。
式(VIII)中間體其中W1是氯并且R5是氯，所述中間體用式(VIII-a)表示，能由式(X)中間體與POCl3和PCl5在合適的堿，例如N，N-二乙基苯胺的存在下反應(yīng)制得。
式(X)中間體能由1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮與Br2在合適的試劑中，例如水，反應(yīng)制得。
式(III)或(V)中間體其中R1是氫，所述中間體用式(III-a)和(V-a)表示，能由式(XI)或(XII)中間體與適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如Fe，在NH4Cl和合適的溶劑，例如四氫呋喃，水和醇，例如甲醇和類似物，的存在下反應(yīng)制得。
式(III-a)或(V-a)中間體其中R2a，R3分別是氰基取代的C2-6烷基，所述中間體用式(III-a-1)和(V-a-1)表示，能由式(XI-a)或(XII-a)中間體與Pd/C，在合適的溶劑，如醇類例如乙醇和類似物中反應(yīng)制得。
式(III)，(V)或(VII)中間體其中R2a，R3分別是是鹵素，所述中間體用式(III-b)和(V-b)和(VII-a)表示，可以分別轉(zhuǎn)化為式(III)，(V)或(VII)中間體其中R2a，R3分別是-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基，所述中間體用式(III-c)和(V-c)和(VII-b)表示，該轉(zhuǎn)化是與式(XIII)中間體在Pd(OAc)2，P(o-Tol)3存在下，合適的堿，如N，N-二乙基乙胺在合適的溶劑如CH3-CN中反應(yīng)完成。
式(III-c)，(V-c)和(VII-b)中間體，也能由式(III-f)，(V-f)或(XII-c)中間體與H-NR9R10，在氯化乙二酰存在下，在合適的溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，CH2Cl2和四氫呋喃，中反應(yīng)制得。
式(III-f)，(V-f)和(VII-b)中間體，也能由式(III-b)，(V-b)或(XII-a)中間體與H-C2-6烯基-C(＝O)-OH，在Pd(OAc)2，P(o-Tol)3存在下，合適的堿，如N，N-二乙基乙胺在合適的溶劑如CH3-CN中反應(yīng)制得。
式(III-b)，(V-b)和(VII-a)中間體也可以分別轉(zhuǎn)化為式(III)，(V)或(VII)中間體其中R2a，R3分別是氰基取代的C2-6烯基，該中間體用式(III-g)，(V-g)和(VII-d)表示，該轉(zhuǎn)化是與H-C2-6烯基-CN在Pd(OAc)2，P(o-Tol)3存在下，合適的堿，如N，N-二乙基乙胺在合適的溶劑如CH3-CN中反應(yīng)完成。

式(III-b)，(V-b)和(VII-a)中間體也可以分別轉(zhuǎn)化為式(III-b)’，(V-b)’或(VII-a)’，該轉(zhuǎn)化是與三丁基(乙氧乙烯基)錫烷在Pd(OAc)2，P(o-Tol)3存在下，合適的堿，如N，N-二乙基乙胺在合適的溶劑如CH3-CN中反應(yīng)完成。
式(III-b)’，(V-b)’和(VII-a)’中間體也可以分別轉(zhuǎn)化為式(III-g-1)，(V-g-1)和(VII-d-1)，該轉(zhuǎn)化是與二乙基氰甲基膦酸在合適的堿例如NaOCH3存在下，在合適的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)制得。

式(XIII)中間體，能由式(XIII’)中間體其中W3是適當(dāng)離去基團(tuán)，如鹵素，例如氯，與H-NR9R10在適當(dāng)?shù)娜軇?，如二乙醚和四氫呋喃中反?yīng)制得。
式(III-b)和(V-b)中間體也可以分別轉(zhuǎn)化為式(III-d)和(V-d)，該轉(zhuǎn)化是與式(XIV)中間體在Pd2(dba)2，P(t-Bu)3，Na3PO4存在下，在合適的溶劑中如甲苯中反應(yīng)完成。式(III-d)和(V-d)中間體也可以分別進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(III-e)和(V-e)，該進(jìn)一步轉(zhuǎn)化是與式NaCl在合適的溶劑中例如水和二甲基亞砜中反應(yīng)完成。
式(XI)或(XII)中間體其中R2a，R3分別是氰乙烯基，該中間體用式(XI-b)和(XII-b)表示，能分別由式(XV)和(XVI)中間體與二乙基氰甲基膦酸在合適的堿例如NaOCH3存在下，在合適的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)制得。
式(XI)或(XII)中間體其中R2a，R3分別是-C(CH)＝CH-CN，該中間體用式(XI-c)和(XII-c)表示，能分別由式(XV’)和(XVI’)中間體與二乙基氰甲基膦酸在合適的堿例如NaOCH3存在下，在合適的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)制得。
式(XV)和(XVI)中間體能分別由式(XVII)和(XVIII)中間體與合適的氧化劑，如MnO2，在合適的溶劑如丙酮中反應(yīng)制得。
式(XVII)和(XVIII)中間體，能分別由式(XIX)和(XX)中間體與NaBH4在乙基氯甲酸，合適的堿如N，N-二乙基乙胺存在下，并在合適的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)制得。
式(XI)或(XII)中間體其中R2a，R3分別是是羥基，該中間體用式(XI-d)和(XII-d)表示，能分別轉(zhuǎn)化成式(XI)和(XII)中間體其中R2a，R3分別是是C1-6烷氧基并且其中C1-6烷基可被氰基任意取代，該R2a，R3分別是用P表示并且該中間體用式(XI-e)和(XII-e)表示，該轉(zhuǎn)化是通過(guò)與式(XXI)中間體其中W4是合適的離去基團(tuán)如鹵素例如氯和類似物，在NaI，合適的堿例如K2CO3存在下，在合適的溶劑如丙酮中反應(yīng)制得。
式(XI)和(XII)中間體能分別由式(XXII)或(XXIII)中間體與NaNO3在CH3SO3H存在下條件下反應(yīng)制得。
式(IV)中間體其中R5分別是氫和C1-6烷基，該中間體分別用式(IV-a)和(IV-b)表示，能由式(XXIV)中間體分別與乙醛酸乙基酯(ethylglyoxalate)和丙酮酸C1-6烷基酯，在合適的溶劑如醇，例如甲醇中反應(yīng)制得。
式(IV-a)中間體可以轉(zhuǎn)化為式(IV)其中R5是溴，該中間體用式(IV-c)表示，該轉(zhuǎn)化是通過(guò)與Br2，在合適的堿例如N，N-二乙基乙胺存在下，在合適的溶劑中如二甲基亞砜中反應(yīng)完成。
式(IV-c)中間體可以轉(zhuǎn)化為式(VI)其中R5和W2是氯，該中間體用式(VI-a)表示，該轉(zhuǎn)化是通過(guò)與POCl3反應(yīng)完成。
式(XXIV)中間體能由式(XXV)中間體與聯(lián)氨在合適的溶劑如二甲基亞砜和醇例如甲醇中反應(yīng)制得。
式(XXV)中間體能由式(XXVI)中間體與CH3I在合適的溶劑如丙酮中反應(yīng)制得。
式(XXVI)中間體其中R1代表氫，該中間體用(XXVI-a)表示，能由式(XXVII)中間體與氨水在合適的溶劑如醇，例如甲醇，中反應(yīng)制得。
式(I)，(I’)，(I”)，(I)，(I””)或(I”)化合物顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的功能(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制功能)，尤其是抗人體免疫缺損病毒(HIV)，它是人體獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的發(fā)病原因。HIV病毒傾向于感染人體的T-4細(xì)胞，破壞該細(xì)胞并改變它的正常功能，尤其是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)功能。結(jié)果感染的患者的T-細(xì)胞持續(xù)減少并且表現(xiàn)異常。而免疫系統(tǒng)不能抗擊感染和腫瘤，HIV病毒的感染主體通常會(huì)死于偶然性的感染例如肺炎或癌癥。其他和HIV感染相關(guān)的癥狀包括白小板減少癥，Kaposi’s惡性腫瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染其主要癥狀是逐步脫髓鞘導(dǎo)致癡呆和癥狀例如逐步的構(gòu)音困難，共濟(jì)失調(diào)和喪失方向知覺。HIV感染還可以關(guān)聯(lián)到外圍的神經(jīng)病，持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征(PGL)和ASID-相關(guān)綜合癥(ARC)。
本發(fā)明化合物也顯示了具有抗(多)藥耐藥HIV菌株的活性，尤其抗(多)藥耐藥HIV-1菌株的活性，更特別的是本發(fā)明化合物具有抗HIV菌株的活性，尤其抗HIV-1菌株的活性，該菌株對(duì)一種或多種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性。本領(lǐng)域非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是那些除本發(fā)明化合物以外的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，尤其是商業(yè)上可獲得的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明的化合物對(duì)人體α-1酸糖類蛋白幾乎沒有或沒有受體親和力；人體α-1酸糖類蛋白對(duì)本發(fā)明化合物的抗HIV的活性沒有或僅有微小影響。
鑒于抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒功能，特別是抗-HIV功能，尤其抗-HIV-1活性，式(I)化合物，它的N-氧化物，醫(yī)藥可接受加成鹽，四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式，有益于治療或預(yù)防HIV個(gè)體傳染。一般而言，本發(fā)明化合物有益于治療溫血?jiǎng)游锏牟《靖腥?，所述病毒的存在是以逆轉(zhuǎn)錄酶為媒介或依賴逆轉(zhuǎn)錄酶。本發(fā)明化合物可以預(yù)防或治療的癥狀，尤其是和HIV和病原逆轉(zhuǎn)錄酶病毒有關(guān)的癥狀，包括AIDS，ASID-相關(guān)綜合癥(ARC)和持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征(PGL)，以及由逆轉(zhuǎn)錄酶病毒引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如HIV引致癡呆和多發(fā)性硬化癥。
本發(fā)明化合物和他的子群因此可以用于藥物治療上述癥狀。所述作為藥物和治療方法的應(yīng)用包括施藥給HIV感染主體有效劑量來(lái)抵抗HIV相關(guān)的癥狀和其他病原逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，尤其是HIV-1。特別是式(I)化合物作為制備預(yù)防或治療HIV傳染病藥劑的應(yīng)用。
鑒于式(I)化合物的此種用途，提供治療溫血?jiǎng)游?，包括人，已?jīng)感染了病毒或預(yù)防溫血?jiǎng)游?，包括人，感染病毒，尤其是HIV病毒。所述方法包括施藥，優(yōu)選口服，有效劑量的式(I)化合物、它的N-氧化物、醫(yī)藥可接受加成鹽。四元胺或其立體化學(xué)的同分異構(gòu)形式給溫血?jiǎng)游铮ㄈ?。本發(fā)明還提供治療病毒感染的組合物，包括醫(yī)療有效劑量的式(I)化合物和醫(yī)藥可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明化合物或其任何子群根據(jù)施藥目的可以制成不同的醫(yī)藥形式。所有慣用的用于系統(tǒng)給藥的組合物都包括在這里的合適的組合物中。為了制備本發(fā)明的組合物，有效劑量的指定化合物，任意的加成鹽形式可作為活性成分與醫(yī)藥可接受的載體一起包含在混合物中，所述載體根據(jù)因施藥目要求藥物制備形式的不同可采取寬泛的形式。這些醫(yī)藥組合物適于單一藥劑量形式適合，具體地說(shuō)，給藥于口服，直腸，皮膚或非直腸注射。例如，在制備組合物口服劑量形式，任何慣用的醫(yī)藥媒體都可以應(yīng)用，例如水，乙二醇，油，醇和類似物在口服液劑制備的情況下應(yīng)用，例如懸浮液，糖漿，西也劑，乳劑和溶液；或者固體載體，如淀粉，談，高嶺土，稀釋劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑(binder)，分解劑和類似物在粉末，藥丸，膠囊和片劑情況是應(yīng)用。由于便于施藥，片劑和膠囊最能體現(xiàn)口服劑量單位形式的優(yōu)點(diǎn)，在這種情況下明顯要應(yīng)用固體醫(yī)藥載體。對(duì)于非直腸注射組合物，載體里通常包含了消毒水，雖然其他成分例如助溶解劑也包含其中消毒水至少占很大部分。注射溶劑，例如，可制成其載體是鹽水溶劑，葡萄糖溶劑，或鹽水和葡萄糖的混合溶劑。注射懸浮液可以制成其載體是適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑和類似物。還包括固體形式的制備，但在即將應(yīng)用前將其轉(zhuǎn)化成液體形式。用于皮膚給藥的組合物中，載體任意包括促進(jìn)穿透劑和/或適當(dāng)潤(rùn)濕劑，任意組合的任何性質(zhì)少量合適的添加劑，該添加劑不會(huì)給皮膚帶來(lái)很大毒性。所述添加劑可以促進(jìn)皮膚的給藥和/或幫助制備目標(biāo)組合物。這些組合物可以以多種方式給藥，例如作為透皮貼劑，作為粘貼劑(spot-on)，作為膏藥。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)吸入或吹入給藥，這要借助本領(lǐng)域在該施藥方式所使用的方法和工具。這樣本發(fā)明化合物通常以溶液，懸浮液或干粉末形式施藥于肺部。任何發(fā)展出的將溶液，懸浮液或干粉末通過(guò)口服或鼻孔吸入或吹入的給藥系統(tǒng)都適合本發(fā)明的化合物。
為了促進(jìn)式(I)化合物的溶解度，合適的成分，例如環(huán)式糊精也可以包括在組合物中，適當(dāng)?shù)沫h(huán)式糊精是α-，β-，γ-環(huán)式糊精，或醚和其混合醚其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)式糊精葡糖酐上的羥基基團(tuán)被C1-6烷基取代，特別是被甲基，乙基或異丙基取代，例如任意取代的甲基化β-CD；被羧基C1-6烷基取代，特別是羧基甲烷基，或羧基-乙基取代；被C1-6烷基羧基取代，特別是乙酰基。尤其值得注意的是作為絡(luò)合劑和/或增溶劑的是β-CD，任意取代的甲基化β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羥基乙基-β-CD，2-羥基乙基-β-CD(重復(fù))，2-羥基丙基-β-CD和(2-羥基甲氧基)丙基-β-CD，并且尤其是2-羥基丙基-β-CD。
屬于混合醚是指環(huán)式糊精的衍生物其中至少2個(gè)糊精的羥基基團(tuán)被不同的基團(tuán)，例如，羥基-丙基和羥基-乙基醚化。
平均摩爾取代值(M.S.)是指用來(lái)測(cè)量每摩爾葡糖酐的烷氧基單元的平均摩爾數(shù)。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐單元被取代的羥基的平均數(shù)值。M.S.和D.S.值是通過(guò)各種分析技術(shù)確定的，例如，核磁共振(NMR)，質(zhì)譜(MS)和紅外光譜(IR)。所用技術(shù)不同，針對(duì)給定的環(huán)式糊精衍生物，得到的數(shù)值也有微小差異。優(yōu)選以質(zhì)譜測(cè)定下的M.S.值范圍是0.125到10，D.S.值范圍是0.125到3。
其它適合口服或直腸給藥的組合物包括由固體分散體組成的顆粒，其中包括式(I)化合物和一種或多種適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥可接受的水溶性聚合物。
在下文用到術(shù)語(yǔ)“固體分散體”是指固相系統(tǒng)(相對(duì)于氣相，液相系統(tǒng))，包括至少兩種成分，例如(in casu the)式(I)化合物和水溶性聚合物，其中，一種成分或多或少地分散在另一種或多種成分中(如添加的醫(yī)藥可接受的賦形劑，為本領(lǐng)域所公知，包含在其中，例如，增塑劑，保鮮劑和類似物)，當(dāng)所述的成分分散體達(dá)到化學(xué)和物理上的整體均勻或均相系統(tǒng)或達(dá)到熱力學(xué)所定義的一個(gè)相時(shí)，這樣的固體分散體稱作“固體溶液”。固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)橥ǔＦ渲械某煞忠子诒皇┧幤鞴偎?，這種優(yōu)點(diǎn)可被認(rèn)為是由于所述的固體溶液在遇到液體媒介，如胃腸液時(shí)，易于形成液體溶液。這種易于溶解性能，至少部分地，有促進(jìn)作用，因?yàn)閺墓腆w溶液中溶解成分所需要的能量要少于從晶體或微晶體固體溶解成分所需要的能量。
術(shù)語(yǔ)“固體分散體”也包括均相稍差于固體溶液的分散體。這樣的分散體不是化學(xué)和物理學(xué)上的整體化均勻或包括了多于一個(gè)的相。例如，術(shù)語(yǔ)“固體分散體”也涉及包括域(domains)或小的區(qū)域(region)的系統(tǒng)，其中無(wú)定形體，微晶和晶體的式(I)化合物，或無(wú)定形，微晶或晶體的水溶性聚合物，或兩者一起，或多或少不均勻地分散到另一個(gè)相中，該相包括水溶性聚合物，式(I)化合物或包括式(I)化合物和水溶性聚合物的固體溶液。
所述的域(domain)是指固相分散體中具有獨(dú)立物理特性的區(qū)域，尺寸小，均勻地獲任意地分布在固體分散體中。
存在多種制備固體分散體的技術(shù)，包括熔融-擠出，噴霧-干燥，溶液-蒸發(fā)。
溶液蒸發(fā)工藝包括下面的步驟a)在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙馐?I)化合物和水溶性聚合物，可選擇在升溫下進(jìn)行。
b)加熱a)中得到的溶液，可在真空下操作，直到溶液蒸發(fā)，溶劑也可以倒在大的表面上形成一層薄膜，并且從中蒸發(fā)出溶劑。
在噴霧-干燥技術(shù)中，兩種成分也將溶于合適的溶劑中，并且所得液體從噴霧干燥的噴嘴里噴出，所后在蒸發(fā)溫度下，蒸發(fā)形成液滴。
優(yōu)選的制造固體分散體的技術(shù)是熔融-擠出工藝，包括下面幾步a)混合式(I)化合物和適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔?，b)可選擇地將所的混合物內(nèi)混合添加物，c)加熱并混合所的混合物，直到均相融熔體形成，d)將熔融物防治一個(gè)或多個(gè)噴嘴中，并且e)冷卻熔融物直至固化。
術(shù)語(yǔ)“熔融”應(yīng)廣義理解，這個(gè)術(shù)語(yǔ)不僅意味著從固態(tài)到液態(tài)的轉(zhuǎn)變，也可以指到玻璃態(tài)或橡膠態(tài)的轉(zhuǎn)變，在其中可能混合物的一種成分或多種成分或多或少均勻地嵌入到另一種成分中，特別是一種成分熔化而另一種成分溶解在融化的成分中形成了溶液，當(dāng)冷卻時(shí)形成固體溶液并具有良好的溶解性能。
按上述方法制備好固體分散體后，所得產(chǎn)品可以選擇地碾磨和篩濾。
固體分散體產(chǎn)品可以碾磨活搗碎至尺寸為小于600μm的顆粒，優(yōu)選小于400μm，更優(yōu)選小于125μm。
上述制備的的顆粒用傳統(tǒng)的技術(shù)賦形成為藥劑形式如片劑或膠囊。
可以認(rèn)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以優(yōu)化上述固體分散體制備的技術(shù)參數(shù)，例如最合適的溶劑，操作溫度，所用裝置，噴霧-干燥速率，熔融-擠出產(chǎn)率。
顆粒中水溶性高聚物是具有表觀粘度的高聚物，20℃溶解在液體溶液中達(dá)到2％(w/v)時(shí)，為1到5000mpa·s，優(yōu)選1到700mpa·s，更優(yōu)選1到100mpa·s。例如，合適的水溶性高聚物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，羥基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素，羧基烷基纖維素的堿金屬鹽，羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，淀粉，果膠，甲殼質(zhì)衍生物，二-，低-和高糖，如海澡糖，海藻酸，或它的堿金屬和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃芪膠，瓊脂，gummiarabicum，瓜爾膠(gummi)，和黃原膠，聚丙烯酸和它的鹽，聚甲基丙烯酸和它的鹽，甲基丙烯酸，二元共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙基乙酸的二元共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的組合物，聚亞烷基氧化物和乙烯氧化物與丙烯氧化物的二院聚合物，優(yōu)選的水溶性聚合物是羥基丙基甲基纖維素。
可以作為水溶性聚合物，用于制備上述顆粒的一種或多種環(huán)式糊精在wo97/18839中被公開。所述環(huán)式糊精包括醫(yī)藥可接受的未被取代的或被取代的冰凌與公知的環(huán)式糊精，尤其是α，β，γ環(huán)式糊精或它們醫(yī)藥可接受的衍生物。
可用于制備上述顆粒的被取代的環(huán)式糊精包括美國(guó)專利us.patent.3,459,731所述的聚合物。進(jìn)一步地被取代的環(huán)式糊精是醚其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)式糊精羥基中的氫原子被C1-6烷基，羥基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羧基C1-6烷基或它們的混合醚取代。尤其是被取代的環(huán)式糊精是這樣的醚其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)式糊精羥基中的氫原子被C1-3烷基，羥基C2-4烷基，或羧基C1-2烷基取代，或尤其是被甲基，乙基，羥基乙基，羥基丙基，羥基丁基，羧基甲基或羧基乙基取代。
有特別用途的是β-環(huán)式糊精醚，例如Drugs of the Fure.Vol.9，No.8，p577-578by Noqradi(1984)中描述的二甲基-β-環(huán)式糊精和聚醚，例如，羥基乙基β環(huán)式糊精和羥基乙基β環(huán)式糊精，這樣的烷基醚可以是甲基醚，取代度是約0.125到3，例如約0.3到2.由β環(huán)式糊精和丙烯氧化物反應(yīng)形成，并且具有MS值為約0.125到10，例如約0.3到3。
另一類型的被取代的環(huán)式糊精是環(huán)化丁基花式糊精。
式(I)化合物與水溶性聚合物的比例變化范圍很大，例如比例從1/100到100/1都可適用。值得注意的式(I)化合物和環(huán)式糊精的比例范圍是1/10到，更有意義的范圍是1/5到5/1。
進(jìn)一步將式(I)化合物制成納米顆粒是具有益的，該顆粒的表面上吸附有足夠的表面改性劑維持有效的平均顆粒直徑小于1000nm，這種起作用的表面改性劑被認(rèn)為是在物理上吸附于式(I)化合物，但卻并沒有從化學(xué)上束縛該化合物。
適當(dāng)?shù)谋砻娓男詣﹥?yōu)選于已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)醫(yī)藥賦形劑，這樣的賦形劑包括各種聚合物，低分子量的低聚物，天然產(chǎn)品和表面活性劑，優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和負(fù)離子表面活性劑。
另一種有意義的式(I)化合物的賦形方法包括一種醫(yī)藥接受的組合物并借此式(I)化合物混合在親水聚合物中，將該混合物以小顆粒狀裹上糖衣，然后得到易于制造的組合物，該組合物適合制備口服用的藥劑。
所述顆粒包含一個(gè)中心的，圓形或球形內(nèi)核，親水聚合物的外衣膜，式(I)化合物和可選擇地密封外衣層。
顆粒中時(shí)可作為內(nèi)核的材料有很多種，只要所述材料是醫(yī)藥可接受的并且具有合適的尺寸和堅(jiān)固性。這種材料的例子是聚合物，無(wú)機(jī)物質(zhì)，有機(jī)物質(zhì)，淀粉和他的衍生物。
構(gòu)造上述單位藥劑量形式的醫(yī)藥組合物有施藥方便，藥劑均勻的優(yōu)點(diǎn)。
這里的單位藥劑量形式是指物理上獨(dú)立的單元并適合于作為單位藥劑，每單位包含了預(yù)先確定量的活性成分，這種活性成分是根據(jù)所需產(chǎn)生的醫(yī)療效果并考慮到醫(yī)藥載體而計(jì)算出的。
所述單位藥劑量形式的例子是片劑(包括scored或糖衣片劑)，膠囊，藥丸，粉劑包，晶片(wafers)，栓劑，可注射溶液或懸浮液和類似物，和它們的segregated multiples.
治療HIV-感染領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)這里顯示的試驗(yàn)結(jié)果確定有效的每日用藥量。一般認(rèn)為有效的每日用量為按人體體重0.01mg/kg到50mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg到10mg/kg。并且認(rèn)為每天可按合適間隔將固定藥量分2份，3份，4份或分為更多份給藥。所述子份可以制成為單位藥劑量形式，例如，包括1到1000mg，特別是每單位藥劑量形式有5到200mg活性成分。
準(zhǔn)確藥劑量和給藥頻率是依據(jù)具體式(I)化合物的用量，具體的治療情況，被治療癥狀的嚴(yán)重性，患者的年齡，體重和一般身體狀況以及具體醫(yī)療方法。這均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。進(jìn)一步地，根據(jù)被治療主體的反應(yīng)和/或醫(yī)師在開涉及本發(fā)明化合物處方時(shí)評(píng)估，所述的日用量會(huì)減少或增加。有效日用量的前述變化只是建議指導(dǎo)并不意味在任何程度對(duì)本發(fā)明范圍或應(yīng)用進(jìn)行限制。
本發(fā)明式(I)化合物在治療病毒感染的時(shí)候可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以和其它醫(yī)療藥劑量聯(lián)合使用，例如抗病毒藥，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，疫苗。在預(yù)防病毒感染的時(shí)候也可以單獨(dú)使用也可以和其它預(yù)防試劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以應(yīng)用于保護(hù)個(gè)體在一段時(shí)間內(nèi)免受病毒的感染的疫苗和方法中，該化合物可以單獨(dú)也可以和本發(fā)明其它化合物一起或其他抗病毒試劑一起用于疫苗之中，只要在疫苗內(nèi)保持其原始的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作用。這樣本發(fā)明化合物和醫(yī)藥可接受輔助劑以其應(yīng)用到了疫苗中，并施于個(gè)體有效預(yù)防劑量就可保護(hù)個(gè)體一段時(shí)間抵抗HIV感染。
并且一種或多種附加的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒化合物和本發(fā)明式(I)化合物的組合可以作為藥物。那么本發(fā)明同樣涉及產(chǎn)品，其包括(a)式(I)化合物，和(b)一種或多種附加的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的化合物，作為組合制備同時(shí)，分離或最終用于抗-HIV治療中。不同的藥可以合并成與醫(yī)藥可接受載體的一次性制備。所述的其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶化合物是已知的抗逆轉(zhuǎn)錄酶化合物，例如，舒拉明，噴他脒，胸腺噴丁，澳栗堿，葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)，膦甲酸鈉(膦甲酸三鈉)；核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑，例如齊多天定(3’-疊氮-3’-脫氧胸苷，AIT)，去羥肌苷(2’，3’-雙去氧肌苷，ddI)，扎西他濱(雙去氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2’，3’-雙去氫-3’脫氧胸苷，d4T)，abacavir和類似物。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑，例如，奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b:2’，3’-e][1，4]二氮雜卓-6-酮)，efavirenz，地拉韋定，TMC-120，TMC-125和類似物；膦酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如fenofovir和類似物；TIBO(四氫-咪唑[4，5，1-jk][1，4]-苯氮雜卓-2(1H)-酮和硫酮)類化合物，如(s)-8-氯-4，5，6，7，-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2丁烯基)咪唑-[4，5，1-jk][1，4]-苯氮雜卓-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺苯基乙酰胺)類化合物，如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二-氯苯-乙酰胺和類似物；轉(zhuǎn)-活化蛋白質(zhì)抑制劑，如TAT-抑制劑，例如RO-5-3335，或REV抑制劑或類似物；蛋白(水街)酶抑制劑，如茚地納韋，利托那韋，沙奎那韋，lopinavir(ABT-378)，nelfinavir，amprenavir，TMC-126，BMS-232632，VX-175和類似物；病毒集成(integrase)抑制劑；類核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑如tenofovir和類似物；核糖核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲和類似物。
針對(duì)病毒生命周期的不同階段，施于本發(fā)明化合物和其它抗病毒藥劑能增強(qiáng)這些化合物的治療效果。如上述的組合治療能對(duì)抑制HIV復(fù)制產(chǎn)生系統(tǒng)治療作用，因?yàn)榻M合中的每種成分作用于HIV復(fù)制的不同位置。這種組合物的應(yīng)用可以減少在達(dá)到要求治療效果水平上的特定傳統(tǒng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑量，或與單一治療劑用藥相比增加了預(yù)防效果。組合給藥減少或消除了傳統(tǒng)單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療劑的副反應(yīng)同時(shí)并不影響藥劑抗病毒活性。組合給藥減少了針對(duì)單一藥劑會(huì)產(chǎn)生抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也減少了相關(guān)的毒性。組合給藥增加了傳統(tǒng)藥劑功效并沒有增加相關(guān)的毒性。
本發(fā)明化合物也可以和免疫調(diào)節(jié)劑一起給藥，例如左旋咪唑，bropirimine，人體α干擾素抗體(anti-human alpha interferonantibody)，干擾素α，白介素2，甲硫氨酸腦啡肽，二乙基二硫代氨基甲酸鹽，瘤壞死劑，納曲酮和類似物；抗生素，例如羥乙磺酸噴他脒和類似物；膽堿功能藥物，例如他克材(9-氨基四氫吖啶)，rivastigmine，加蘭他敏和類似物；NMDA channel blockers，例如美金剛，可預(yù)防或抵制感染和疾病或與疾病例如AIDS或ARC相關(guān)的癥狀，例如癡呆。
式(I)化合物也可以和另一種式(I)化合物相組合。
雖然本發(fā)明重點(diǎn)放在本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療HIV感染上的用途，本發(fā)明化合物也可以用于作為其它病毒的抑制劑，該病毒是依賴類似的逆轉(zhuǎn)錄酶為其生命周期的必要重要部分。
下面的實(shí)施例將解釋本發(fā)明。
實(shí)施例部分以下“DMSO”定義為二甲基亞砜，“TFA”定義為三氟乙酸，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，以及“THF”定義為四氫呋喃。
A.中間體化合物的制備實(shí)施例A1a)中間體1的制備 4-異硫氰酸苯基氰(9.95g)懸浮于甲醇(100ml)和NH3中，加26％的水(50ml)。將反應(yīng)混合物放入冷卻器中并經(jīng)過(guò)濾后，以甲醇和Et2O(2x)洗滌，減壓下35℃干燥。產(chǎn)物9.99g(90.9％)的中間體1。
b)中間體2的制備 向中間體1(9.99g)加CH3I(3.87ml)和丙酮(150ml)。反應(yīng)物攪拌3天。反應(yīng)混合物放在冷區(qū)器2小時(shí)然后過(guò)濾。過(guò)濾液用丙酮洗滌并干燥。產(chǎn)物17.03g(95.3％)中間體2。
c)中間體3的制備 向中間體2(17.03g)加水合肼(3.11ml)和甲醇(150ml)。反應(yīng)混合物在20℃攪拌3天并有氣體出口。產(chǎn)物中間體3。反應(yīng)混合物用于下步反應(yīng)A2.a)和b)。
實(shí)施例A2a)中間體4的制備
向A1.c)中得到的三分之二(2/3)的反應(yīng)物中加入50％甲苯(14.11ml)中的乙基乙醛酸，反應(yīng)混合物在20℃攪拌一整夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物在高真空下干燥。加入DMF(150ml)，將混合物在80℃加熱一整夜。蒸發(fā)DMF，剩余物在高真空下干燥。剩余物在甲醇(150ml)中攪拌，并放入冷卻器中一整夜。過(guò)濾出沉淀物。產(chǎn)物1.80g(23.7％)中間體4。
b)中間體5的制備 向A1.c)中得到的三分之一(1/3)的反應(yīng)物中加入甲基丙酮酸鹽(3.22ml)，反應(yīng)混合物在20℃攪拌一整夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物在高真空下干燥。加入DMF(150ml)，將混合物在80℃加熱一整夜。蒸發(fā)DMF，剩余物在高真空下干燥。剩余物在甲醇(75ml)中攪拌，并放入冷卻器中一整夜。過(guò)濾出沉淀物。產(chǎn)物1.60g(39.6％)中間體5。
實(shí)施例A3a)中間體6的制備 在有氬氣的條件下向燒瓶中加入中間體4(0.00469mol)，DMSO(25ml)，Br2(0.00704mol)，和Et3N(0.00704mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?。加水并攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物最終得到0.30克中間體6。固體在在75℃和200mmHg下干燥16個(gè)小時(shí)。
b)中間體7的制備 在氬氣存在的壓力容器中加入中間體6(0.000616mol)和POCl3(6ml)?；旌衔镌?10℃油域中加熱30分鐘，冷卻，倒在冰上，攪拌5分鐘，過(guò)濾。產(chǎn)物0.14g中間體7。固體在在室溫和200mmHg下干燥3天。
實(shí)施例A4a)中間體8的制備 3，5-二甲基苯乙腈(3.0g)溶解在MeSO3H(10ml)中并且冷卻到0℃。剛冷卻到0℃時(shí)便加入NaNO3(1.76g)。2個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)混合物在嚴(yán)格的攪拌下倒入冰水混合物中。產(chǎn)品用EtOAc萃取。萃取液用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌，用鹽水和Na2SO4干燥并在硅膠上用EtOAc和n-庚烷提純。產(chǎn)物2.00g(51％)的中間體8。
b)中間體9的制備
NH4CL(2.53g)溶解于H2O中(20ml)并加入Fe(1.59g)。中間體8(1.80g)溶解在甲醇(40ml)和THF(20ml)中并加入水溶液。反應(yīng)混合物在70℃攪拌2到4個(gè)小時(shí)。除去有機(jī)溶劑。剩余物在EtOAc中攪拌并且傾析出EtOAc；改過(guò)程重復(fù)兩遍。組合在其中的有機(jī)萃取劑用鹽水和Na2SO4干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物1.35g中間體9(89％)。
實(shí)施例A5a)中間體10的制備 10.0g的3，5-二甲基-4-氰苯酸和7.10ml(1eq.)的Et3N溶解在40ml純的THF中并冷卻到-5℃。5.14ml乙基氯甲酸在10ml純THF中形成的的溶液在10分鐘期間加入?；旌衔镌?0℃攪拌0.5小時(shí)。將Et3N-HCl濾出并將THF溶液以逐滴形式(30分鐘)加入到有4.07gNaBH4的水溶液中(50ml)。混合物在20℃攪拌4個(gè)小時(shí)并且用1N HCl猝滅直到Ph＝2。蒸發(fā)THF并且剩余物溶解在EtOAc中用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)之后，剩余物用庚烷/EtOAc3/1的硅膠柱色譜法提純。產(chǎn)物中間體10(68％)。
b)中間體11的制備 4.3g的中間體10溶解在100ml丙酮并加入8.25g(4eq.)的MnO2。3天后20℃攪拌下加入又2.06g MnO2。繼續(xù)攪拌2天。將MnO2過(guò)濾出，加入100ml庚烷并且溶液再次過(guò)濾蒸發(fā)。剩余物溶于CH2Cl2中并過(guò)濾。溶液蒸發(fā)。產(chǎn)物3.18g(75％)中間體11。
c)中間體12(E)和13(Z)的制備 中間體12中間體132.68g中間體11和2.65g二乙基氰甲基膦酸鹽溶解在50ml純的THF中，并且加入到0℃時(shí)5.99g的NaOMe在30ml純的THF形成的懸浮液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉?.1N HCl猝滅并且蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc。所的溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌并依次用鹽水和Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)。剩余物用庚烷/EtoAc5/1作為洗脫液的硅色譜柱提純剩余物用庚烷/EtoAc3/1的硅柱色譜提純。中間體12(E)和13(z)的總產(chǎn)量為62％；中間體12和13的比例＝89/11。
實(shí)施例A6-1a)中間體14的制備 2.00g中間體12溶解在20mlTHF中并加入到2.65gNH4Cl在20ml水中形成的溶液里。加入40mlMeOH和1.66g的Fe。反應(yīng)在攪拌和50℃條件下進(jìn)行4小時(shí)，然后冷卻周圍溫度。固體材料經(jīng)過(guò)濾后，濾液用EtOAc稀釋并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌然后用鹽水和Na2SO4干燥。蒸發(fā)EtOAc。產(chǎn)物99％中間體14。
b)中間體15的制備 1)1.68g中間體12用0.88g 5％的Pd/C在200ml EtOH中進(jìn)行氫化反應(yīng)。4小時(shí)后，Pd/C被過(guò)濾出去，蒸發(fā)濾液并且用CH2Cl2汽提得到中間體15收率93％。
2)中間體14(3.44g，20mmoles)溶解在EtOH(20ml)。加入10％的Pd/C(0.300g)并且混合物在室溫下進(jìn)行24小時(shí)的氫化反應(yīng)，之后在鐵鋁酸四鈣石(celite)上過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物3.21g中間體15(92％)。
實(shí)施例A6-2a)中間體30的制備 Pd(OAc)2(0.1eq.)，P(o-Tol)3(0.2eq.)，Et3N(1.5eq.)，4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.0g；4.63mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.0eq.；1.37ml)溶解在純的MeCN(15ml)。在懸浮液中用N2起泡至少20分鐘。在嚴(yán)格的氮?dú)鈼l件下安裝冷卻器。反應(yīng)混合物加熱到70℃一整夜。反應(yīng)混合物可允許被冷卻到20℃并用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌并用鹽水和Na2SO4干燥。剩余物在二異丙基醚中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.22g中間體30(26％)。
b)中間體29的制備 1-(4-氨基-3-氯-5-甲基苯基)乙酮(181mg)(根據(jù)A6-2a制備)加入到有NaOMe(133mg)的純的THF(3ml；2.5eq.)中。然后加入二乙基氰甲基膦酸(0.193ml；1.2eq.)。在室溫下攪拌混合物。加入額外的膦酸試劑(0.075ml；0.47eq.)和NaOMe(53mg；10eq.)。第二天加入相同劑量的額外試劑。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并蒸發(fā)有機(jī)成分。剩余物攪拌并在二異丙基醚/庚烷1/1中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.11g中間體29(54％)。
實(shí)施例A7中間體16的制備 丙烯酰氯(2.0ml)溶解在純的Et2O(20ml)中并冷卻到0℃。兩當(dāng)量份的在Et2O(20ml)中的哌啶以逐滴的方式加入。反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行1小時(shí)。過(guò)濾掉沉淀并且用醚洗滌。有機(jī)部分用0.5％KHSO4和飽和的NaHCO3水溶液洗滌并且用鹽水和Na2SO4干燥。移走溶劑。產(chǎn)物2.02g(59％)中間體16。
實(shí)施例A8a)中間體17的制備 Pd(OAc)2(222mg)，P(o-Tol)3(604mg)，Et3N(2.07ml)，4-溴-2，6-二甲氧基苯酚(2.0g)和丙烯酰胺(1.06g)溶解在MeCN(15ml)并且在反應(yīng)混合物中用N2起泡至少20分鐘。在嚴(yán)格的氮?dú)鈼l件下安裝冷卻器。反應(yīng)混合物加熱到70℃一整夜。反應(yīng)混合物可允許被冷卻到20℃并用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌并用鹽水和Na2SO4干燥。剩余物在二異丙基醚中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.76g中間體17(40％)。
b)中間體18的制備 Pd(OAc)2(186mg)，P(o-Tol)3(505mg)，Et3N(1.73ml)，4-溴-2，6-二氯苯胺(2.0g)和丙烯酰胺(885mg)溶解在MeCN(15ml)并且在反應(yīng)混合物中用N2起泡至少20分鐘。在嚴(yán)格的氮?dú)鈼l件下安裝冷卻器。反應(yīng)混合物加熱到70℃一整夜。反應(yīng)混合物可允許被冷卻到20℃并用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌并用鹽水和Na2SO4干燥。剩余物在二異丙基醚中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.55g中間體18(30％)。
c-1)中間體31的制備
Pd(OAc)2(0.1eq.)，P(o-Tol)3(0.2eq.)，Et3N(1.5eq.)，4-溴-2，6-二甲基苯胺(3.0g；14.99mmol)和2-丙烯酸(2.06ml)溶解在純的MeCN(25ml)并且在反應(yīng)混合物中用N2起泡至少20分鐘。在嚴(yán)格的氮?dú)鈼l件下安裝冷卻器。反應(yīng)混合物加熱到70℃一整夜。反應(yīng)混合物可允許被冷卻到20℃并用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌并用鹽水和Na2SO4干燥。剩余物在二異丙基醚中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.76g中間體31(40％)(E+Z)。
c-2)中間體28的制備 3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸(1.0g)懸浮于CH2Cl2(10ml)，加入1.2當(dāng)量的乙二酰氯并加入3滴DMF?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽梗殖上嗟鹊膬煞莶⑶艺舭l(fā)溶劑。含油的剩余物用甲苯汽提。剩余物再次溶于純的THF(6ml)并逐滴加入到在THF(2M，3.9ml，3eq.)的甲胺中，并且在室溫下攪拌。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(鹽水，Na2SO4)。蒸發(fā)EtOAc并且剩余物在二異丙基醚并包含少量毫升的EtOAc。剩余物過(guò)濾并干燥。產(chǎn)物0.24g中間體28(44％)。
d)中間體32的制備 反應(yīng)在微波爐的密閉容器中發(fā)生。Pd(OAc)2(0.1eq.)，P(o-Tol)3(0.2eq.)，Et3N(1.5eq.)，4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(2.16g；10mmol)和2-甲基-丙烯腈(1.5eq.)溶解在MeCN(20ml)并且在反應(yīng)混合物中用N2起泡至少20分鐘。反應(yīng)混合物在150℃加熱10分鐘。反應(yīng)混合物可允許被冷卻到20℃并用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3(2x)水溶液洗滌并用鹽水和Na2SO4干燥。剩余物用快速分離色譜處理(洗脫液H/EA 4∶1)。產(chǎn)物0.46g中間體32(23％)(Z異構(gòu)體)實(shí)施例A9中間體20的制備 ClCH2CN(0.80ml)，K2CO3(2.31g)，NaI(126mg)和3，5-二甲基-4-硝基苯酚(根據(jù)A4.a制備)(1.4g)溶解在丙酮(40ml)。混合物在50℃攪拌一整夜。剩余物經(jīng)過(guò)濾后蒸發(fā)丙酮。剩余物溶解到EtOAc中并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌后用鹽水和Na2SO4干燥。蒸發(fā)EtOAc。產(chǎn)物1.91g中間體20(99％)。
實(shí)施例A10
a)中間體21的制備 4-溴-2，6-二甲基苯胺(1.0g)，乙基氰乙酸(0.59ml)，Pd2(dba)3(0.58g)，P(t-Bu)3(0.049ml)和Na3PO4(2.46g)溶解在純的甲苯(25ml)中并沖N230分鐘。反應(yīng)混合物在70℃下攪拌一整夜。反應(yīng)混合物允許冷卻到20℃并過(guò)濾。用5％的EtOAc甲苯溶液在硅膠上提純甲苯。產(chǎn)物在二異丙基醚/n-庚烷中進(jìn)行聲處理并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.45g中間體21(65％)。
b)中間體22的制備 中間體21(450g)溶解在DMSO(16ml)和H2O(1ml)中。加入NaCl(0.74g)。反應(yīng)混合物在140℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到20℃并用Et2O稀釋。有機(jī)溶劑用鹽水(4x)并且在Na2SO4上干燥。含有鹽水的萃取液用Et2O來(lái)萃取并將所得物歸入第一次獲得的Et2O部分中。蒸發(fā)Et2O。產(chǎn)物0.26g中間體22(84％)。
實(shí)施例A11a)中間體23的制備
25g的6-氮(雜)尿嘧啶，溴(25ml)和水(250ml)的混合物在室溫下攪拌30小時(shí)。濾出沉淀。濾液濃縮后過(guò)濾收集第二次沉淀物。將兩次的沉淀物歸在一起并干燥。產(chǎn)物38.3g的中間體23(92％)(mp.231-234℃)。
b)中間體24的制備 向含18g中間體23的150ml三氯氧化磷中加入39.2g五氯化磷和38ml的N，N-二乙基苯胺。混合物在120℃下攪拌5小時(shí)，在此過(guò)程后將過(guò)量的溶劑蒸發(fā)。剩余物用四氯化碳多次萃取。蒸發(fā)溶劑后，將剩余物放入冰箱中固化。產(chǎn)物13g的中間體24(mp.57-60℃)。
實(shí)施例A12a)中間體25的制備 向在-78℃氮?dú)猸h(huán)境下的中間體24(0.560g)的純THF(30ml)溶液中加入2，4，6-三甲基苯胺(0.418g)。反應(yīng)混合物允許在室溫下并且在此溫度下攪拌一整夜。蒸發(fā)溶劑。所得剩余物懸浮在Na2CO3的水溶液中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。剩余物用二氯甲烷作洗脫劑在硅膠柱上柱層層析。產(chǎn)物0.467g中間體25(55％)。
b)中間體26的制備 向在-78℃氮?dú)猸h(huán)境下的中間體24(0.560g)的純THF(30ml)溶液中加入2，4，6-三甲基苯硫酚(0.457g)和碳酸鈉(0.318g)。反應(yīng)混合物允許在室溫下并且在此溫度下攪拌一整夜。蒸發(fā)溶劑。所得剩余物懸浮在水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。剩余物用二氯甲烷作洗脫劑在硅膠柱上柱層層析。產(chǎn)物0.612g中間體26(68％)。
實(shí)施例A13中間體33的制備 2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶解在乙酸(10ml)中。一氯化碘(3.581g，22.56mmoles)加入到溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。蒸發(fā)溶劑后剩余物用碳酸鈉水溶液處理。水溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。產(chǎn)物95％的中間體33。
實(shí)施例A14a)中間體34的制備
1-甲氧基-3，5-二甲基苯(4.12g，30mmoles)溶解在乙酸(20ml)中。以逐滴的方式加入硝酸(1.26ml，30mmoles)和濃縮的硫酸(1.9ml，35mmoles)?；旌衔镌?0℃加熱15分鐘。冷卻，加水并用二氯甲烷萃取混合物。干燥并蒸發(fā)有機(jī)萃取液。所的剩余物用柱色譜(30％庚烷在CH2Cl2)提純。產(chǎn)物1.91g中間體34(35％)。
b)中間體35的制備 向中間體34(1.81g，10mmoles)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化錫(II)二水合物(11.51g，50mmoles)并且將混合物回流一整夜。一冷卻便加入冰，隨后用2N NaOH堿化?；旌衔镞^(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。水溶液用四氯甲烷(4×30ml)萃取。組合有機(jī)層并在無(wú)水MgSO4上干燥并且在減壓下移走溶劑。剩余物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2作洗脫劑)提純。產(chǎn)物1.18g中間體35(78％)。
B.終產(chǎn)物化合物的制備實(shí)施例B1a)化合物1的制備
向中間體4(根據(jù)A2.a制備)(0.0019ml)在氬氣條件下的POCl3(4ml)中加入N(n-Pr)3(0.39ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1個(gè)小時(shí)。加入4-氨基-3，5-二甲苯腈(0.0028mol)并在室溫下連續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物倒在冰上，然后用CH2Cl2萃取并且蒸發(fā)。剩余物用快速柱色譜法提純，并用0.5％的MeOHCH2Cl2洗提得到0.27g剩余物。剩余物用反相HPLC(成分0.1％TFA水溶液和0.1％TFA的CH3CN溶液)。產(chǎn)物0.030g化合物1。
b)化合物36的制備 中間體4(100mg)在0℃加入到3ml POCl3中。加入2，4，6-三甲氧基苯胺(0.13g)，反應(yīng)混合物攪拌3到5天。在前幾個(gè)小時(shí)允許使用冰浴。之后，POCl3懸浮液滴入嚴(yán)格攪拌的200ml二異丙基醚中。固體物質(zhì)被過(guò)濾掉并用二異丙基醚洗滌。剩余物立刻在EtOAc/飽和的NaHCO3水溶液(1/1)(200ml)中攪拌1小時(shí)。EtOAc依次用鹽水和Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物用CH2Cl2/MeOH(95/5)作為洗脫液的制備TLC或在CH2Cl2/MeOH沉淀來(lái)提純。產(chǎn)物0.01g化合物36(8％)。
c)化合物58的制備 中間體5(根據(jù)A2.b制備)(100mg)在0℃加入到3ml POCl3。
加入中間體31 (根據(jù)A8.c-1制備)(0.17g)反應(yīng)混合物攪拌3到5天。在前幾個(gè)小時(shí)允許使用冰浴。反應(yīng)混合物倒在庚烷上。庚烷被輕輕傾析出。剩余物立即加入到大量過(guò)量的0.5N NH3的二噁烷并包含了10eq.DIPEA(二異丙基乙基胺)中?；旌衔飻嚢枰徽?。剩余物過(guò)濾后在EtOAc/飽和的NaHCO3水溶液攪拌。干燥有機(jī)成分(鹽水，Na2SO4)并且蒸發(fā)。產(chǎn)品用CH2Cl2/MeOH(9/1)作為洗脫液的制備-TLC提純。產(chǎn)物0.01g化合物58(3％)實(shí)施例B2a)化合物3的制備
在氬氣下向燒瓶中加入中間體7(根據(jù)A3.b制備)(0.000489mol)，K2CO3(0.00244mol)，丙酮(2ml)，和4-羥基-3，5-二甲基苯腈(0.000733mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加水。反應(yīng)物用CH2Cl2萃取，并在Na2SO4上干燥并且蒸發(fā)。水相再次萃取，干燥并且蒸發(fā)。兩部分歸在一起，并且用快速柱色譜法(0，2％甲醇CH2Cl2)提純。樣品在CH2CN再結(jié)晶，并且過(guò)濾。產(chǎn)物0.05g化合物3。固體在0.2mm Hg室溫下干燥16小時(shí)。
b)化合物48的制備 第一步中間體5(根據(jù)A2.b制備)(100mg)在0℃加入到3mlPOCl3中。反應(yīng)混合物攪拌一整夜。在前幾個(gè)小時(shí)允許使用冰浴。之后，POCl3懸浮液滴入嚴(yán)格攪拌的200ml n-庚烷中。固體物質(zhì)被過(guò)濾掉并用庚烷(2x)洗滌。剩余物立刻在有碎冰的EtOAc中攪拌5分鐘。EtOAc依次用鹽水和Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物在n-庚烷中做聲處理并且過(guò)濾。這種方法制備的氯化三嗪用于下一步。
第二步KO-tBu(27mg)溶解在THF(6ml)中并且加入中間體17(1.5eq.；比例相對(duì)于上步制備的氯化三嗪)(根據(jù)A8a)的溶液中。經(jīng)過(guò)1個(gè)小時(shí)，將60mg上步制備的氯化三嗪的THF溶液加入到去質(zhì)子的苯酚中并將混合物攪拌三天。之后，將反應(yīng)混合物倒入EtOAc/H2O/鹽水2/1/1(200ml)。干燥有機(jī)部分(鹽水和Na2SO4)并且蒸發(fā)。產(chǎn)品在丙酮沉淀并且過(guò)濾。剩余物用CH2Cl2/n-庚烷/EtOAc/MeOH50/30/20/2作為洗脫液的制備-TLC提純。產(chǎn)物0.05g的化合物48(41％)。
實(shí)施例B3a)化合物44的制備 中間體25(根據(jù)A12.a制備)(0.425g)，4-氨基苯腈(0.272g)和樟腦磺酸(CSA)在THF中回流48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。二氯甲烷溶液在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。所的剩余物用10％乙基乙酸的二氯甲烷溶液作為洗脫液的色譜法提純。產(chǎn)物0.454g化合物44。
b)化合物79的制備 (根據(jù)A12.b制備)(1equiv.)，中間體15(根據(jù)A6-1.b制備)(1.5equiv.)和樟腦磺酸(0.7equiv.)在THF(油浴120℃)中回流一整夜。蒸發(fā)后剩余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取(3次)。在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)二氯甲烷萃取液。所的剩余物用10％乙基乙酸的二氯甲烷溶液作為洗脫液的色譜柱提純。產(chǎn)物33％的最終化合物79(m.p.266-267℃)。
實(shí)施例B4化合物49的制備 化合物48(根據(jù)B2.b制備)(40mg)溶于2ml的POCl3中并且攪拌2天。然后混合物滴入二異丙基醚中，過(guò)濾并洗滌。產(chǎn)物0.04g化合物49(95％)。
實(shí)施例B5a)化合物74的制備 在有鋁箔保護(hù)并裝有冷凝器的兩口燒瓶中將化合物83(根據(jù)B3.b制備)(0.200g；0.53mol)溶解在乙酸(5ml)中。加入N-氯代琥珀酰亞胺(0.212g，1.60mmol)?；旌衔锩摎獠⑶壹訜岬?20℃。蒸發(fā)后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用Na2CO3和水的水溶液洗滌，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。剩余物在硅膠柱(10％EtOAc在CH2Cl2中)做柱層層析處理。產(chǎn)物24％的最終化合物74(m.p.256-257℃)。
b)化合物75的制備 在有鋁箔保護(hù)并裝有冷凝器的兩口燒瓶中將化合物83(根據(jù)B3.b制備)(0.207g；0.55mol)溶解在乙酸(5ml)中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.198g，1.1mmol)?；旌衔锩摎獠⑶壹訜岬?10℃15分鐘。蒸發(fā)后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用分別于用Na2CO3的水溶液和水洗滌，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。將剩余物在如上述的有鋁箔保護(hù)并裝有冷凝器的兩口燒瓶中溶解在乙酸中。加入N-氯代琥珀酰亞胺(0.111g，0.83mmol)?；旌衔锩摎獠⑶壹訜岬?10℃15分鐘。蒸發(fā)后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用分別于用Na2CO3的水溶液和水洗滌，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)，剩余物在硅膠柱(10％EtOAc在CH2Cl2中)做柱層層析處理。產(chǎn)物最終化合物75(0.110g，41％收率)(m.p.252-254℃)。
實(shí)施例B6化合物62的制備
向最終化合物82(根據(jù)B3.b制備)(0.450g，0.928mmoles)的DMF溶液中加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)，三乙基胺(0.26ml，1.856mmole)，乙酸鈀(0.0111g，0.023mmole)和三苯膦(0.0123g，0.046mmole)。反應(yīng)混合物經(jīng)脫氣處理后，沖氮?dú)獠⑶覠坑酶裟す潭?stopped)。在100℃下攪拌一整夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用二氯甲苯稀釋。CH2Cl2溶液用水洗滌(3次)，在MgSO4上干燥并且蒸發(fā)。蒸發(fā)后，剩余物在硅膠柱(10％EtOAc在CH2Cl2中)做柱層層析處理。產(chǎn)物最終化合物62(0.207g，54％收率)(m.p.276-277℃)。
表一列出了化合物，它們的制備是根據(jù)上述實(shí)施例之一(Ex_No.)。
表1






C.分析部分1.熔點(diǎn)表二本發(fā)明化合物熔點(diǎn)
2.[MH+]結(jié)果是質(zhì)子化合物質(zhì)量(化學(xué)離子質(zhì)譜)表3
D.分析部分本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性用下面試驗(yàn)的一個(gè)來(lái)檢驗(yàn)(標(biāo)示在表四最右面的一列中)。
試驗(yàn)A一種快捷，敏感并且自動(dòng)的化驗(yàn)程序用來(lái)評(píng)價(jià)體外抗-HIV試劑。HIV-1變性T4-細(xì)胞鏈，MT-4，已被(Koyanagi et al.Int.J.Cancer，36，445-451，1985)公開是易受到并許可HIV感染的，所以作為目標(biāo)細(xì)胞鏈。對(duì)HIV帶來(lái)病變細(xì)胞效果的抑制是最終目的。HIV-感染和未感染細(xì)胞的存活率是用通過(guò)四甲基偶氮唑藍(lán)(MIT)減少的分光光度檢測(cè)法來(lái)評(píng)價(jià)。50％細(xì)胞毒性濃度(M中CC50)是定義為減少吸收未感染樣品達(dá)50％的化合物濃度。在HIV-感染的細(xì)胞中的化合物起到的保護(hù)效果用下式計(jì)算(ODT)HIV-(ODC)HIV(ODC)MOCK-(ODC)HIV]]>以％表示，其中(ODT)HIV是指通過(guò)HIV-感染的細(xì)胞中的試驗(yàn)化合物的給定濃度測(cè)量的光學(xué)濃度；(ODC)HIV是指測(cè)量目標(biāo)初感染的HIV-感染細(xì)胞的光學(xué)濃度；(ODC)MOCK是指測(cè)量目標(biāo)初感染的未感染的細(xì)胞的光學(xué)濃度；所有的光學(xué)濃度值在540nm下測(cè)得。根據(jù)上式，達(dá)到50％保護(hù)的藥劑量定義為50％抑制濃度(M中IC50)。CC50和IC50的比率定義為選擇指數(shù)(SI)。
試驗(yàn)BHIV-1變性T4-細(xì)胞鏈，MT-4，已被(Koyanagi et al.Int.J.Cancer，36，445-451，1985)公開是易受到并許可HIV感染的，所以作為目標(biāo)細(xì)胞鏈。在此種細(xì)胞中，用GFP(和一種HIV-特定促進(jìn)劑)加工(engineered)，正在進(jìn)行的HIV-感染使用熒光測(cè)定法測(cè)量。在同樣的細(xì)胞中測(cè)量細(xì)胞毒素，在構(gòu)造性促進(jìn)劑條件下用GFP加工(engineered)細(xì)胞，HIV感染細(xì)胞的感染(或抑制)以及未感染的熒光用上述細(xì)胞鏈產(chǎn)生的熒光GFP信號(hào)評(píng)價(jià)。
50％有效濃度(μM中EC50)被定為減少HIV-感染細(xì)胞熒光達(dá)50％的化合物濃度。50％細(xì)胞毒素濃度(μM中CC50)被定義為減少未感染細(xì)胞熒光達(dá)50％的化合物濃度。
表四列出了pIC50(-logIC50)，式(I)化合物的值。例如，化合物具有10-9M的IC50值是pIC50的值是9。
表四
權(quán)利要求
1.下式化合物或其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、四元胺或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n是0，1，2，3并且如果-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n也可以是4；m是0，1，2，3并且如果-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，則m也可以是4；R1是氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷羰基；每個(gè)R2獨(dú)立的是羥基；鹵素；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；多鹵甲基；多鹵甲硫基；-S(＝O)PR6；-NH-S(＝O)PR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X1是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4亞烷基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-X2-；X2是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-；R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-，-C1-4亞烷基-X2a-，-C1-4亞烷基-X2b-C1-4亞烷基，-C(＝N-OR8)-C1-4亞烷基-；其中X2a為-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-及X2b為-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-；R4是鹵素；羥基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多鹵C1-6烷基；多鹵C1-6烷氧基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5是氰基；鹵素；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基氨基；多鹵C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6烯基；被氰基，羥基，鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6炔基；R6是C1-4烷基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；R8是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7；其中每一個(gè)上述的C1-6烷基基團(tuán)可任意地單獨(dú)地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者R9和R10可以在一起形成如下的二價(jià)基或三價(jià)基-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11是氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨(dú)立地是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6炔基；R15是被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；p是1或2；芳基是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7；條件是不包括下列化合物1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-雙[(4-甲基苯基)氨基]-，乙基酯；1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-雙[(4-硝基苯基)氨基]-，乙基酯；和N，N’-雙(4-氯苯)-6-氟-1，2，4-三嗪-3，5-二胺。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中-b1＝b2-b3＝b4-，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1同權(quán)利要求1中定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中-a1＝a2-a3＝a4-，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1同權(quán)利要求1中的定義。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1同權(quán)利要求1中的定義。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中至少m或n中的一個(gè)不是0。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，其中化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1，R2a，R3，R4，R5和X1同權(quán)利要求1中的定義。
7.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1，R2，R2a，R3，R5和X1同權(quán)利要求1中的定義。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2a是是氰基，氨羰基，被氰基和氨羰基任意取代的C1-6烷基，或被氰基和氨羰基任意取代的C2-6烯基。
9.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物。
10.化合物在制備用于治療或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物是下式化合物或其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、四元胺或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH-(a-3)；-N＝CH-CH＝N-(a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-表示如下的二價(jià)基-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH-(b-3)；-N＝CH-CH＝N-(b-4)；-N＝N-CH＝CH-(b-5)；n是0，1，2，3并且如果-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n也可以是4；m是0，1，2，3并且如果-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，則m也可以是4；R1是氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷羰基；每個(gè)R2獨(dú)立的是羥基；鹵素；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；多鹵甲基；多鹵甲硫基；-S(＝O)PR6；-NH-S(＝O)PR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X1是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4亞烷基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C1-4亞烷基-或-C1-4亞烷基-X2-；X2是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)P-；R3是氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；鹵素；C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被羥基和第二取代基取代的C1-6烷基，第二取代基選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基，NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3是-NR1，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-，-X2-C14亞烷基-，-C1-4亞烷基-X2a-，-C1-4亞烷基-X2b-C1-4亞烷基，-C(＝N-OR8)-C1-4亞烷基-；其中X2a為-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-及X2b為-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)P-；R4是鹵素；羥基；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C1-6烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的C2-6炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基或-C(＝O)R6；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多鹵C1-6烷基；多鹵C1-6烷氧基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；甲?；话被?；一或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5是氰基；鹵素；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；氨基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基氨基；多鹵C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C1-6烷基；被氰基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6烯基；被氰基，羥基，鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或S(＝O)P-C1-6烷基任意取代的C2-6炔基；R6是C1-4烷基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族碳環(huán)，或是一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳香族雜環(huán)，其中每個(gè)所述的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)上可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任意取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；R8是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7；其中每一個(gè)上述的C1-6烷基基團(tuán)可任意地單獨(dú)地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者R9和R10可以在一起形成如下的二價(jià)基或三價(jià)基-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2-(d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11是氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨(dú)立地是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨羰基任意取代的C2-6炔基；R15是被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16是被氰基或氨羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；p是1或2；芳基是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
11.權(quán)利要求10化合物的用途，所述化合物是權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)定義的化合物。
12.權(quán)利要求10或11的化合物在制備用于治療或預(yù)防(多)藥耐藥性HIV感染的藥物中的用途。
13.一種藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物。
14.一種制備權(quán)利要求13的藥組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)可接受的載體密切地混合。
15.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)將下式(II)的中間體，其中W1代表合適的離去基團(tuán)，與下式(III)的中間體在適宜的酸和適宜的溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1如權(quán)利要求1的定義；b)將下式(IV)的中間體與式(V)的中間體在POCl3和任選合適的堿存在下反應(yīng)， 其中R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m和n如權(quán)利要求1的定義；c)將下式(VI)的中間體，其中W2代表合適的離去基團(tuán)與式(VII)的中間體在合適的堿和合適的溶劑中反應(yīng)， 并且其中R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m和n如權(quán)利要求1的定義；d)將下式(IV)的中間體與式(VII)的中間體在POCl3、合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m和n如權(quán)利要求1的定義；或者，根據(jù)需要，將式(I)化合物根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法彼此轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；和進(jìn)一步地，根據(jù)需要，將式(I)化合物通過(guò)酸處理轉(zhuǎn)化成有治療活性的無(wú)毒的酸加成鹽，或相反地，將酸加成鹽通過(guò)堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿；以及根據(jù)需要，制備成其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、N-氧化物形式或其四元胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的HIV復(fù)制抑制劑及說(shuō)明書公開的它們作為藥物的用途，它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/53GK1747941SQ200480003586
公開日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者P·A·J·詹森, P·J·路易, M·R·德容格, L·M·H·科伊曼斯, H·M·文克斯, F·F·D·戴耶爾特, J·希爾斯, R·G·G·利恩德斯, G·J·C·霍爾奈特, A·基隆達(dá), D·W·盧多維茨 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司