專(zhuān)利名稱(chēng)：新型2－吡啶甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有吡啶-2-甲酰胺衍生物作為有效成分的葡糖激酶活化劑。還涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
葡糖激酶(GK)(ATPD-己糖6-磷酸轉(zhuǎn)移酶，EC2.7.1.1)是哺乳動(dòng)物的四種己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是糖酵解途徑的最早階段的酶，催化從葡萄糖到葡糖6-磷酸的反應(yīng)。葡糖激酶主要局限在肝臟和胰臟β細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，通過(guò)控制這些細(xì)胞的葡萄糖代謝的限速步驟，在全身性糖代謝中起著重要作用。肝臟和胰臟β細(xì)胞的葡糖激酶分別由于剪接的不同而N末端的15個(gè)氨基酸序列不同，但酶的性質(zhì)是相同的。葡糖激酶以外的3種己糖激酶(I、II、III)，其酶活性在1mM以下的葡萄糖濃度下即達(dá)到飽和，而與此相對(duì)，葡糖激酶相對(duì)于葡萄糖的Km則接近于生理血糖值，為8mM。因此，經(jīng)由葡糖激酶，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝以對(duì)應(yīng)于正常血糖(5mM)到飯后血糖上升(10-15mM)的血糖變化的形式發(fā)生代謝亢進(jìn)。
大約從10年前開(kāi)始，有人提出了葡糖激酶作為胰臟β細(xì)胞或肝臟糖傳感器起作用的假設(shè)(Garfinkel D等著，“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells(計(jì)算機(jī)建模鑒定作為胰腺β細(xì)胞的葡萄糖傳感器的葡糖激酶)”，AmericanJournal Physiology，第247卷(3Pt2)，1984年，P527-536)。由最近的葡糖激酶基因操作小鼠的結(jié)果可知，實(shí)際上葡糖激酶在全身的葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。葡糖激酶基因遭到破壞的的小鼠在出生后不久即死亡(Grupe A等著，“Transgenic knockouts reveal acritical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintainingglucose homeostasis(轉(zhuǎn)基因敲除顯示胰腺β細(xì)胞葡糖激酶在維持葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中的關(guān)鍵作用)”，Cell，第83卷，1995年，P69-78)，而使葡糖激酶過(guò)量表達(dá)的正常和糖尿病小鼠的血糖值則降低(Ferre T等著，“Correction of diabetic alterations by glucokinase(通過(guò)葡糖激酶糾正糖尿病性改變)”，Proceedings of the Naional Academy of Sciencesofthe U.S.A.，第93卷，1996年，P7225-7230)。隨著葡萄糖濃度上升，胰腺β細(xì)胞和肝細(xì)胞的反應(yīng)不同，但都對(duì)應(yīng)于使血糖降低的方向。胰腺β細(xì)胞分泌更多的胰島素，肝臟在攝取糖作為糖原儲(chǔ)存的同時(shí)，使糖釋放減少。
這樣，葡糖激酶酶活性的變化對(duì)于哺乳類(lèi)經(jīng)由肝臟和胰腺β細(xì)胞的葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用。在稱(chēng)為MODY2(青年成熟期突發(fā)型糖尿病)的青年中糖尿病發(fā)病的病例中，發(fā)現(xiàn)有葡糖激酶基因的突變，葡糖激酶活性的降低成為血糖上升的原因(Vionnet N等著，“Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus(葡糖激酶基因中的無(wú)義突變導(dǎo)致非胰島素依賴(lài)性糖尿病的早期起始)”，Nature Genetics，第356卷，1992年，P721-722)。另一方面，還發(fā)現(xiàn)了具有使葡糖激酶活性上升的突變的家族，這些人顯示出低血糖癥狀(Glaser B等著，“Familialhyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation(活化性葡糖激酶突變導(dǎo)致的家族性高胰島素血癥)”，New England JournalMedicine，第338卷，1998年，P226-230)。
由此可知，葡糖激酶對(duì)于人類(lèi)也是作為葡萄糖傳感器發(fā)揮作用，對(duì)于葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用。另一方面，可想到多數(shù)II型糖尿病患者有可能利用葡糖激酶?jìng)鞲衅黧w系進(jìn)行血糖調(diào)節(jié)。由于葡糖激酶活化物質(zhì)可望具有促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的作用和肝臟糖攝取亢進(jìn)并抑制肝臟釋放糖的作用，因而可考慮將其用作II型糖尿病患者的治療藥物。
近年來(lái)，清楚了胰腺β細(xì)胞型葡糖激酶在大鼠的腦中也是特別局限于攝食中樞(下丘腦腹內(nèi)側(cè)Ventromedial hypothalamus，VMH)進(jìn)行表達(dá)。VMH中約2成的神經(jīng)細(xì)胞被稱(chēng)為葡萄糖應(yīng)答神經(jīng)元，它們一直被認(rèn)為對(duì)控制體重具有重要作用。向大鼠腦內(nèi)給予葡萄糖時(shí)，大鼠的進(jìn)食量減少，而與此相對(duì)，向腦內(nèi)給予葡萄糖類(lèi)似物葡萄糖胺，以此抑制葡萄糖代謝時(shí)，大鼠過(guò)量進(jìn)食。由電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)可知，葡萄糖應(yīng)答神經(jīng)元與生理的葡萄糖濃度變化(5-20mM)相呼應(yīng)而被活化，而其活性因葡萄糖胺等抑制葡萄糖代謝而受到抑制?？赏贫╒HM的葡萄糖濃度感知系統(tǒng)具有與胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌一樣的由葡糖激酶介導(dǎo)的機(jī)理。因此，除肝臟、胰臟β細(xì)胞外，VHM中進(jìn)行葡糖激酶活化的物質(zhì)不僅具有血糖糾正效果，而且對(duì)于對(duì)多數(shù)II型糖尿病患者形成困擾的肥胖也可能具有糾正作用。
由上述內(nèi)容可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥物和/或預(yù)防藥物，或者用作視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)機(jī)能病、缺血性心臟病、動(dòng)脈硬化等糖尿病慢性并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防藥物，還可用作肥胖的治療和/或預(yù)防藥物。
作為具有本發(fā)明的化合物(I)所具有的吡啶骨架和結(jié)合于該吡啶骨架上的酰胺基的化合物，已公開(kāi)了下述結(jié)構(gòu)式(IV) 所示化合物(日本特開(kāi)平5-213382號(hào)公報(bào))。
但是，日本特開(kāi)平5-213382號(hào)公報(bào)上記載的化合物(IV)所具有的異噁唑基的C＝N和酰胺鍵的位置關(guān)系與本發(fā)明化合物的C＝N和酰胺鍵的位置關(guān)系不同，而且本發(fā)明化合物的用途是用于糖尿病，而日本特開(kāi)平5-213382號(hào)公報(bào)的用途是用于除草劑，這一點(diǎn)也不同。
作為結(jié)構(gòu)相近并且也用于糖尿病用途的化合物，已公開(kāi)了下式(V)
或下式(VI) 所示化合物(日本特表2001-522834號(hào)公報(bào))。
日本特表2001-522834號(hào)公報(bào)的化合物的一個(gè)用途是用于糖尿病，與本發(fā)明的化合物(I)的用途一樣。
日本特表2001-522834號(hào)公報(bào)上記載的化合物(V)或(VI)與本發(fā)明化合物(I)都具有吡啶骨架作為基本骨架，而且該吡啶環(huán)上具有酰胺鍵，這一點(diǎn)是共通的。
但是，本發(fā)明化合物(I)在吡啶環(huán)的6位上具有取代基，而所述化合物(V)或(VI)在吡啶環(huán)的6位上沒(méi)有取代基，這一點(diǎn)是不同的。
而且，本發(fā)明化合物(I)在構(gòu)成吡啶環(huán)的氮原子旁邊具有酰胺鍵，而日本特表2001-522834號(hào)公報(bào)上記載的化合物(VI)是在與構(gòu)成吡啶環(huán)的氮原子相隔1個(gè)碳原子的位置上具有酰胺鍵，就構(gòu)成與本發(fā)明的B環(huán)對(duì)應(yīng)的部分—吡啶環(huán)的C＝N部分與酰胺鍵的相對(duì)位置關(guān)系而言，本發(fā)明化合物(I)與日本特表2001-522834號(hào)公報(bào)上記載的化合物(VI)是不同的。
作為與本發(fā)明的化合物(I)—樣具有吡啶此-2-甲酰胺骨架的化合物，已公開(kāi)了下式(VII)
所示化合物(國(guó)際公開(kāi)01/81345號(hào)小冊(cè)子)。但是，化合物(VII)上記載的與酰胺鍵的氮原子結(jié)合的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基中的氮原子與酰胺鍵的相對(duì)位置關(guān)系，與本發(fā)明化合物(I)的B環(huán)中的C＝N與酰胺鍵的相對(duì)位置關(guān)系不同。而且，式(VII)的吡啶骨架的3位和6位上結(jié)合有氫原子，而本發(fā)明化合物(I)則結(jié)合著氫原子以外的基團(tuán)，這一點(diǎn)是不同的，就整體結(jié)構(gòu)而言，式(VII)與本發(fā)明化合物(I)是彼此不同的。
因此，本發(fā)明化合物(I)與國(guó)際公開(kāi)01/81345號(hào)小冊(cè)子上記載的化合物雖然在都具有基本骨架吡啶-2-甲酰胺這一點(diǎn)上是共通的，但在吡啶骨架上所結(jié)合的取代基的方式這方面則與本發(fā)明化合物不同，具有與本發(fā)明化合物不同的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明所要解決的課題是提供結(jié)合于葡糖激酶、能提高葡糖激酶活性的糖尿病治療藥物和/或預(yù)防藥物，以及提供抗肥胖藥物，該藥物通過(guò)使葡糖激酶活化，起刺激飽食中樞的作用。
如上所述，本發(fā)明化合物具有對(duì)現(xiàn)有糖尿病具備優(yōu)良藥效、有可能發(fā)開(kāi)出現(xiàn)有糖尿病藥物所不具備的新藥效等長(zhǎng)處。
由此，本發(fā)明人為開(kāi)發(fā)出通過(guò)與上述現(xiàn)有藥物不同的作用，具備優(yōu)于現(xiàn)有糖尿病藥物的藥效，而且具備新藥效的新型糖尿病藥物，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)式(I)所示化合物具有葡糖激酶活化作用，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
即，本發(fā)明涉及(1)式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
式中X1表示N、S或O或者表示碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基(當(dāng)該2價(jià)飽和烴基的碳原子數(shù)為2以上時(shí)，該2價(jià)飽和烴基中的任何一個(gè)碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置換)，R1表示6-10元的芳基、5-10元的雜芳基、碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基或低級(jí)烷基(該R1可以在R1上具有1或2個(gè)選自下列的基團(tuán)氨基、低級(jí)烷基(低級(jí)烷基的氫原子可以被羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、氨基甲?；?、一或二低級(jí)烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二-烷基氨基取代)、低級(jí)烷氧基(構(gòu)成該低級(jí)烷氧基的亞甲基或甲基的氫原子可以被羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、一或二低級(jí)烷基氨基甲?；?、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二低級(jí)烷基氨基取代)、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲?；⒍图?jí)烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基氨基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、鹵素原子、羥基、甲?；?、C2-C6烷?；?、N-C2-C6烷?；被?、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺?；?、N，N-二-C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷基亞硫酰基、C1-C6烷基磺?；-C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基、N，N-二-C1-C6烷基氨基、6-10元芳基和5-10元雜芳基)，D表示O或S，R2和R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素原子，式(II)
可以在該環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)下列基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可以進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)和鹵素原子，表示5-7元雜芳基或者6-10元芳基，式(III) 表示與式(I)中的酰胺基的氮原子相結(jié)合的該環(huán)中的碳原子與該環(huán)中的氮原子一起形成C＝N的單環(huán)或雙環(huán)的雜芳基(該雜芳基可以在B環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)、氨基烷基(該基團(tuán)中的氨基可進(jìn)一步被相同或不同的低級(jí)烷基取代)、烷?；?、羧基、烷氧基羰基和氰基)；(2)前述(1)的化合物，其中D為S；(3)前述(1)或(2)中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3都為氫原子；(4)前述(1)-(3)中任一項(xiàng)的化合物，其中A環(huán)可以在該環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自下列的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)和鹵素原子，為苯基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基；(5)前述(1)-(4)中任一項(xiàng)的化合物，其中X1為選自氮原子、硫原子、氧原子、-CH2-、-N-CH2-、-S-CH2-、-O-CH2-、-CH2-N-、-CH2-O-和-CH2-S-的基團(tuán)；(6)前述(1)-(5)中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)為5或6元雜芳基，該雜芳基具有至少1個(gè)構(gòu)成該環(huán)的C＝N鍵的氮原子作為該環(huán)的雜原子，或者為該雜芳基與苯基或吡啶基稠合而成的9或10元雜芳基；(7)前述(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基、5-10元的雜芳基或碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基；(8)前述(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基或5-10元的雜芳基；(9)前述(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基；(10)前述(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為5-10元的雜芳基；(11)前述(9)或(10)的化合物，其中A環(huán)的取代基為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基或羥基低級(jí)烷基(羥基低級(jí)烷基的羥基中的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)；(12)前述(9)-(11)中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)為噻唑基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基；(13)前述(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)的取代基為氫原子、低級(jí)烷基、鹵素原子、羥基烷基、氨基烷基或烷酰基；(14)前述(9)-(12)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1所具有的取代基為氫原子、羥基烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、鹵素原子、C2-C6烷?；?、N-C2-C6烷?；被?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基或氨基烷基；(15)上述式(I)所示化合物，式中各記號(hào)表示與前述相同的含意， 所述化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6)3-(環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、7)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、8)3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、9)3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、11)3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、13)3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、14)3-(2，4-二氟-苯基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、15)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、16)3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、17)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、18)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、19)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、20)3-(4-乙?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、21)3-(噻吩-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、22)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、23)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、24)3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、25)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、26)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、27)3-(4-甲基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、28)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、29)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、30)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、31)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、32)3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、33)3-(4-甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、34)3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、35)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、36)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、37)3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、38)3-(4-甲基氨磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、39)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、40)3-(4-羥基-環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、41)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-噠嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、42)3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、43)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、44)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、45)3-[4-(1-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、46)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、47)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、48)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、49)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、50)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、51)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、52)3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、53)3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、54)3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、55)3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、57)3，6-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、58)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
59)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、60)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、61)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、62)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、63)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2-吡啶甲酰胺、64)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、65)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、66)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、67)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、68)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、69)3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、70)3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、71)3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、72)3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
73)3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、74)3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、75)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、76)3-(4-二甲基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、77)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羥基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、78)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、79)3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、80)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、81)3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、82)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、83)3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、84)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、85)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、86)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
87)3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、88)3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、89)3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、90)3-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、91)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、92)3-(4-氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、93)3-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、94)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、95)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、96)3-(吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、97)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、98)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、99)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、100)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
101)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、102)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、103)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、104)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、105)3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、106)3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、107)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、108)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、109)3-(4-二乙基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、110)3-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、111)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、112)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基]-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、113)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、114)3-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
115)3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、116)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、117)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、119)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、120)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、122)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、123)3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、124)3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、125)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、126)3-(6-羥基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、127)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、128)3-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、
129)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羥基甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、130)3-[4-(2-羥基乙基)-苯基硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、131)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、132)3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、134)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、135)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、136)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、137)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、138)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、139)3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、140)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、141)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、142)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
143)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、145)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、146)3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、147)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、148)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、149)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、150)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、151)3-[4-(1，1-二甲基-1-羥基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、152)3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、153)3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、154)3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、155)3-(6-甲基-吡啶-3-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、156)3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
157)3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、158)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、159)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺；(17)為3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(18)為3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(19)為3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(20)為3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(21)為3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(22)為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(23)為3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(24)為3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(25)為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
(26)為3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(27)為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(28)為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(29)為3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(30)為3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(31)為3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(32)為3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(33)為3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(34)為3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(35)用于II型糖尿病的治療、預(yù)防和/或延遲發(fā)病的含有下述(1)-(3)的藥物組合物
(1)(I)所示化合物，(2)選自下列(a)-(g)的1或2種以上的化合物，(a)其它的葡糖激酶活化劑、(b)雙胍(bis-guanide)、(c)PPAR激動(dòng)劑、(d)胰島素、(e)促生長(zhǎng)素抑制素、(f)α-葡糖苷酶抑制劑、和(g)胰島素的分泌促進(jìn)劑，(3)藥學(xué)上可接受的載體；(36)葡糖激酶活化劑，該活化劑以前述(1)-(34)中任一項(xiàng)的化合物為有效成分；(37)糖尿病的治療和/或預(yù)防劑，該治療和/或預(yù)防劑以前述(1)-(34)中任一項(xiàng)的化合物為有效成分；(38)肥胖的治療和/或預(yù)防劑，該治療和/或預(yù)防劑以前述(1)-(34)中任一項(xiàng)的化合物為有效成分。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面對(duì)本說(shuō)明書(shū)中所用用語(yǔ)的含意進(jìn)行說(shuō)明，并進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明所涉及的化合物進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
“芳基”例如有苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基等碳原子數(shù)為6-14的烴環(huán)芳基等。
“低級(jí)烷基”是指優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)為3-7的單環(huán)飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“低級(jí)烷氧基”是指羥基的氫原子被上述低級(jí)烷基取代后的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“烷基氨磺?；笔侵赴被酋；腘H2的氫原子被上述烷基一取代后的基團(tuán)，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺?；惐被酋；取?br> “二烷基氨磺?；笔侵干鲜鐾榛被酋；腘H2的氫原子被相同或不同的上述烷基二取代后的基團(tuán)，例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺?；?、甲基乙基氨磺?；?。
“雜芳基”是指雜芳基內(nèi)具有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的4-7元單環(huán)，或者是指該單環(huán)的雜芳基與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、異噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
“鹵素原子”是指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“低級(jí)烷基氨基甲酰基”是指被上述低級(jí)烷基一取代后的氨基甲?；缂谆被柞；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、仲丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基等。
“二低級(jí)烷基氨基甲?；笔侵副幌嗤虿煌纳鲜龅图?jí)烷基二取代后的氨基甲?；?，“二低級(jí)烷基氨基甲?；钡睦佑卸谆被柞；?、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲?；?、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲?；?、二異丙基氨基甲酰基等。
“低級(jí)烷基氨基”是指被上述低級(jí)烷基一取代的氨基，例如有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基，或叔丁基氨基等。
“二低級(jí)烷基氨基”是指被相同或不同的上述低級(jí)烷基二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或二異丙基氨基等。
“烷?；笔侵干鲜鐾榛c羰基連接而成的基團(tuán)，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基等。
“烷?；被笔侵盖笆鐾轷；c氨基連接而成的基團(tuán)，例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、異丙基羰基氨基等。
“烷硫基”是指上述烷基與硫原子連接而成的基團(tuán)，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等。
“烷基亞硫?；笔侵干鲜鐾榛c亞硫酰基連接而成的基團(tuán)，例如甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、異丙基亞硫?；?。
“烷基磺?；笔侵干鲜鐾榛c磺酰基連接而成的基團(tuán)，例如甲基磺酰基、乙基磺?；⒈酋；惐酋；?。
“烷基磺?；被笔侵赴被臍湓颖簧鲜鐾榛酋；蝗〈幕鶊F(tuán)，例如甲基磺?；被?、乙基磺酰基氨基、丙基磺?；被虍惐酋；被取?br> “烷氧基羰基”是指羧基的氫原子被上述烷基取代的基團(tuán)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
“碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基”是指直鏈或支鏈碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基，具體有例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基等。
為了更具體地公開(kāi)本發(fā)明的上述式(I)所涉及的化合物，對(duì)式(I)中所用的各種記號(hào)進(jìn)行具體舉例說(shuō)明。
式(II)所示A環(huán)表示該A環(huán)中可具有1或2個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)和鹵素原子的基團(tuán)的5-7元雜芳基或6-10元芳基， [式中各記號(hào)表示與上述相同的含意]。
作為A環(huán)所示“5-7元雜芳基或6-10元芳基”，優(yōu)選該環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)氮原子的5或6元雜芳基。
A環(huán)的具體例子有苯基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基等，其中優(yōu)選三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基，更優(yōu)選三唑基。
下面對(duì)A環(huán)上所具有的取代基進(jìn)行說(shuō)明。
上述式(I)中的A環(huán)可以在該環(huán)上具有取代基。
A環(huán)上的取代基的例子有低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素原子、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可被烷基取代)。其中優(yōu)選低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羥基烷基，更優(yōu)選低級(jí)烷基。
A環(huán)上的取代基的更具體例子有甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、氟原子、氯原子等，其中優(yōu)選甲基、乙基，更優(yōu)選甲基。
因此，更具體地說(shuō)，優(yōu)選A環(huán)整體為例如下述式(VIII)
所示基團(tuán)，更優(yōu)選為下述式(IX) 所示基團(tuán)。
D表示氧原子或硫原子，不過(guò)優(yōu)選為硫原子。
下面對(duì)B環(huán)進(jìn)行說(shuō)明。
上述式(III) 所示B環(huán)表示單環(huán)或雙環(huán)的雜芳基，該雜芳基中與上式(I)所具有的酰氨基的氮原子結(jié)合，該環(huán)中的C＝N與酰氨基具有下式(X) 所示相對(duì)位置關(guān)系。
B環(huán)所示“單環(huán)或雙環(huán)的雜芳基”與上述定義的“雜芳基”具有相同含意。
B環(huán)的具體例子有噻唑基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基等。其中優(yōu)選噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡啶并噻唑基或吡啶基，更優(yōu)選噻唑基、噻二唑基、吡啶并噻唑基或異噁唑基。
B環(huán)可以在該環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)，優(yōu)選1個(gè)選自下列的取代基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可以被低級(jí)烷基取代)、氨基烷基、烷?；?、羧基、烷氧基羰基和氰基。
優(yōu)選B環(huán)上的取代基為所述基團(tuán)中的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可以被低級(jí)烷基取代)、氨基烷基或烷?；?，更優(yōu)選為低級(jí)烷基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可以被低級(jí)烷基取代)、烷?；?。
B環(huán)上的取代基具體可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、氯原子、氟原子、溴原子、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等，其中優(yōu)選甲基、乙基、氯原子、氟原子、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲基、氨基乙基、甲基羰基、乙基羰基等，更優(yōu)選甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基羰基。
因此，優(yōu)選B環(huán)整體為例如噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-羥基甲基-噻唑-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-甲氧基甲基-噻唑-2-基、4-氨基甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氟-噻唑-2-基、咪唑-2-基、4-甲基-咪唑-2-基、4-甲氧基羰基-咪唑-2-基、異噻唑-3-基、4-羥基甲基-異噻唑-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、5-甲基羰基-[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噻二唑-5-基、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基、[1，2，4]三唑-2-基、5-羥基甲基-[1，2，4]三唑-3-基、吡嗪-2-基，吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基甲基-咪唑-2-基、4-甲基羰基-咪唑-2-基、5-羥基甲基-咪唑-2-基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、5-氟-[1，3，4]噻二唑-2-基、5-甲基-[1，2，4]三唑-2-基、5-甲基羰基-[1，2，4]三唑-3-基、異噁唑-3-基、4-甲氧基甲基-異噁唑-2-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-羥基甲基-異噁唑-3-基、5-甲氧基甲基-異噁唑-3-基、5-甲基羰基-異噁唑-3-基、5-氯-異噁唑-3-基、5-氨基甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、6-甲基-噠嗪-3-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、異噁唑-3-基、吡啶并噻唑基等。
X1表示氮原子、硫原子或氧原子，或者表示碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基。
這里，“碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基”是指上述定義中的碳原子數(shù)為1-6的亞烷基，例如亞甲基、異丙基、異亞丙基、亞丁基等。該2價(jià)飽和烴基的碳原子數(shù)為2-6時(shí)，該2價(jià)飽和烴基中的任意1個(gè)碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子置換。
X1的更具體例子有氮原子、氧原子、硫原子、-CH2-、-N-CH2-、-S-CH2-、-O-CH2-、-CH2-N-、-CH2-S-或-CH2-O-等，其中優(yōu)選X1為氮原子、硫原子、氧原子、-N-CH2-或-CH2-，更優(yōu)選為硫原子。
R2和R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素原子。
優(yōu)選R2和R3所示“低級(jí)烷基”相同或不同，為甲基或乙基，更優(yōu)選R2和R3都為甲基。
優(yōu)選R2和R3所示“低級(jí)烷氧基”相同或不同，為甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選R2和R3都為甲氧基。
優(yōu)選R2和R3所示“鹵素原子”為氟原子、氯原子或溴原子，更優(yōu)選氟原子或氯原子。
優(yōu)選R2和R3都為氫原子。
R1表示6-10元的芳基、5-10元的雜芳基、碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基或低級(jí)烷基。
R1所示“6-10元的芳基”表示碳原子數(shù)為6-10的烴環(huán)芳基，或者環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-6元脂族雜環(huán)(該脂族雜環(huán)可被氧基取代)與苯環(huán)稠合而成的9-10元的雙環(huán)基團(tuán)。
該6-10元烴環(huán)芳基的更具體例子有苯基、萘基、聯(lián)苯基等，其中優(yōu)選苯基。
該9-10元雙環(huán)芳基的更具體例子有亞乙二氧基苯基、亞甲二氧基苯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、氧基吲哚基或異吲哚基等，其中優(yōu)選亞乙二氧基苯基或四氫異喹啉基。
R1所示“5-10元的雜芳基”是指該環(huán)內(nèi)具有1-3個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5-7元的單環(huán)雜芳基或9-10元的雙環(huán)雜芳基。
該5-7元單環(huán)雜芳基的更具體例子有異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基等。
該9-10元雙環(huán)雜芳基的更具體例子有異喹啉基、異吲哚基、吲哚基、喹啉基、吡啶并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基等。
該5-10元雜芳基中，優(yōu)選5-7元的單環(huán)雜芳基，更優(yōu)選吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基。
R1所示“碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基”例如有與上述定義相同的基團(tuán)，其中優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
R1所示“低級(jí)烷基”例如有與上述定義相同的基團(tuán)，其中優(yōu)選丙基、丁基。
R1優(yōu)選為6-10元的芳基、5-10元的雜芳基、3-7元的環(huán)烷基，更優(yōu)選為6-10元的芳基、5-10元的雜芳基。
具體例子有苯基、萘基、聯(lián)苯基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、異喹啉基、異吲哚基、吲哚基、亞乙二氧基苯基、亞甲二氧基苯基、喹啉基、吡啶并噻唑基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基等，其中優(yōu)選苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，更優(yōu)選苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基，進(jìn)一步優(yōu)選苯基或吡啶基。
下面對(duì)R1所具有的取代基進(jìn)行說(shuō)明。
R1所具有的取代基的例子有氫原子、氨基、羥基、羥基烷基(該羥基的氫原子可被低級(jí)烷基取代)、低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中的氫原子可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素原子、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基或烷酰基取代)、低級(jí)烷氧基(構(gòu)成該低級(jí)烷氧基的亞甲基或甲基中的氫原子可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素原子、氨基甲酰基、一或二低級(jí)烷基氨基甲?；?、羧基、烷氧基羰基或烷?；〈?、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氨基甲?；被⑶杌?、氨磺?；?、三氟甲基、鹵素原子、甲?；?、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-C6烷基氨磺?；1-C6烷基亞硫?；1-C6烷基磺?；-C1-C6烷基磺?；被1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基或N，N-C1-C6-二-烷基氨基。
R1可以具有羥基烷基作為取代基。該羥基烷基優(yōu)選為例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基戊基等，更優(yōu)選為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基。
該羥基所具有的氫原子可被碳原子數(shù)為1-6的低級(jí)烷基取代，所述被取代的羥基烷基的例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、丙氧基甲基等，其中優(yōu)選甲氧基甲基、甲氧基乙基，更優(yōu)選甲氧基甲基。
R1可以具有低級(jí)烷基作為取代基。該低級(jí)烷基的例子與上述定義的低級(jí)烷基一樣，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等，更優(yōu)選甲基、乙基等。
R1具有低級(jí)烷基作為取代基時(shí)，該低級(jí)烷基中的氫原子可被羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代。所述低級(jí)烷基的例子有羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基-甲基氨基甲基、氨基甲基、2-氨基-乙基、1-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-1-甲基-乙基、2-氨基-丙基、4-氨基-丁基、2-氨基-1-甲基-丙基、2-氨基-丁基、5-氨基-戊基、3-氨基-1，2-二甲基-丙基、6-氨基-己基等，其中優(yōu)選氨基甲基、2-氨基-乙基、1-氨基-乙基、3-氨基-丙基、3-氨基-1-甲基-乙基、2-氨基-丙基，更優(yōu)選2-氨基-乙基或3-氨基丙基。
R1可以具有低級(jí)烷氧基(該低級(jí)烷氧基中的氫原子可以被1個(gè)羥基或氨基取代)作為取代基。
該烷氧基的例子與上述定義的烷氧基的基團(tuán)一樣，其中優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基。該烷氧基中的氫原子被羥基取代時(shí)，其例子有2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、2-羥基-1-甲基-乙氧基、2-羥基-丙氧基、3-羥基-2-甲基-丙氧基、3-羥基-丁氧基等，其中優(yōu)選例如2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-1-甲基-乙氧基等，更優(yōu)選2-羥基-乙氧基。
該烷氧基中的氫原子被氨基取代時(shí)，該氨基可進(jìn)一步被1或2個(gè)低級(jí)烷基取代。該氨基被2個(gè)低級(jí)烷基取代時(shí)，所述低級(jí)烷基可以相同或不同，優(yōu)選為烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基，更優(yōu)選為二烷基氨基乙氧基。
更具體的例子有氨基乙氧基、甲基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基等，其中優(yōu)選甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基，更優(yōu)選二甲基氨基乙氧基。
R1可以具有低級(jí)烷基氨基甲?；鳛槿〈?。所述低級(jí)烷基氨基甲?；睦优c上述定義的低級(jí)烷基氨基甲?；幕鶊F(tuán)一樣，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-5的低級(jí)烷基氨基甲?；鼉?yōu)選碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷基氨基甲?；Ｔ摰图?jí)烷基氨基甲?；母唧w例子為甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?，更優(yōu)選甲基氨基甲?；?。
R1可以具有二低級(jí)烷基氨基甲?；鳛槿〈Ｋ龆图?jí)烷基氨基甲?；睦优c上述定義的二低級(jí)烷基氨基甲酰基的基團(tuán)一樣，例如優(yōu)選二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、乙基甲基氨基甲?；?，更優(yōu)選二甲基氨基甲酰基。
R1可以具有鹵素原子作為取代基。所述鹵素原子與上述定義的鹵素原子的例子一樣，例如為氟原子、氯原子、溴原子等，其中更優(yōu)選氟原子或氯原子。
R1可以具有C2-C6烷?；鳛槿〈?。所述C2-C6烷?；睦优c上述定義的C2-C6烷?；幕鶊F(tuán)一樣，更具體地說(shuō)，優(yōu)選例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或異丙基羰基，更優(yōu)選例如甲基羰基或乙基羰基。
R1可以具有N-C2-C6烷?；被鳛槿〈?。該N-C2-C6烷?；母唧w例子有乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基等，更優(yōu)選甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。
R1可以具有C1-C6烷硫基作為取代基。該烷硫基的例子與上述定義的烷硫基的例子一樣。更具體地說(shuō)，優(yōu)選所述烷硫基為例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等，更優(yōu)選為甲硫基、乙硫基。
R1可以具有烷基氨磺?；鳛槿〈?。該烷基氨磺酰基的例子與上述定義的基團(tuán)一樣。所述烷基氨磺?；鐑?yōu)選為甲基氨磺酰基、乙基氨磺?；⒈被酋；龋鼉?yōu)選為甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；?。
R1可以具有二烷基氨磺?；鳛槿〈?。該二烷基氨磺?；睦优c上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述二烷基氨磺?；鶅?yōu)選為例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等，更優(yōu)選為二甲基氨磺?；?。
R1可以具有烷基亞硫酰基作為取代基。該烷基亞硫?；睦优c上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述烷基亞硫?；鶅?yōu)選例如甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、丙基亞硫?；惐鶃喠蝓；龋鼉?yōu)選甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?。
R1可以具有烷基磺酰基作為取代基。該烷基磺酰基的例子與上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述烷基磺酰基優(yōu)選例如甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；龋鼉?yōu)選甲基磺?；?、乙基磺酰基。
R1可以具有烷基磺?；被鳛槿〈Ｔ撏榛酋；被睦优c上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述烷基磺酰基氨基優(yōu)選例如甲基磺?；被?、乙基磺?；被?、丙基磺?；被?、異丙基磺?；被?，更優(yōu)選甲基磺酰基氨基、乙基磺?；被?。
R1可以具有烷氧基羰基作為取代基。該烷氧基羰基的例子與上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述烷氧基羰基優(yōu)選為例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丙氧基羰基等，更優(yōu)選為甲氧基羰基、乙氧基羰基。
R1可以具有烷基氨基作為取代基。該烷基氨基的例子與上述定義的基團(tuán)一樣。更具體地說(shuō)，所述烷基氨基優(yōu)選為例如甲基氨基、乙基氨基等，更優(yōu)選為甲基氨基。
R1可以具有N，N-二-C1-C6烷基氨基作為取代基。N，N-二-C1-C6烷基氨基優(yōu)選為例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基-甲基-氨基，更優(yōu)選為二甲基氨基。
R1可以具有5或6元環(huán)狀氨基作為取代基。該5或6元環(huán)狀氨基的例子與上述定義的“環(huán)狀氨基”的例子一樣?！癛1所具有的取代基”優(yōu)選例如吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉基等，更優(yōu)選哌啶基或嗎啉基。
作為R1所具有的取代基，優(yōu)選上述取代基中的氫原子、羥基烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、鹵素原子、C2-C6烷?；-C2-C6烷?；被?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基或氨基烷基，更優(yōu)選低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷基氨基甲酰基、鹵素原子、C1-C6烷基磺?；虬被榛?。
因此，更具體地說(shuō)，-X1-R1例如可以為苯基硫基、4-羥基乙基-苯基硫基、3-羥基甲基-苯基硫基、2-羥基甲基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、2-甲基-苯基硫基、4-異丙基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、4-甲氧基甲基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、2-乙氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羥基甲基-苯基硫基、4-羥基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲?；?苯基硫基、4-甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-異丙基氨基甲?；?苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、3-甲基羰基-苯基硫基、3-乙基羰基-苯基硫基、4-甲基羰基氨基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、4-異丙基羰基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、3-乙基磺酰基-苯基硫基、4-甲基磺?；?苯基硫基、4-異丙基磺?；?苯基硫基、4-甲基氨基-苯基硫基、3-乙基氨基-苯基硫基、2-甲基氨基-苯基硫基、4-氨基甲基-苯基硫基、3-氨基甲基-苯基硫基、4-氨基乙基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、噻唑-2-基-硫基、4-羥基甲基-噻唑-2-基、5-羥基甲基-噻唑-2-基-硫基、4-羥基乙基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基-噻唑-2-基-硫基、5-甲基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基-噻唑-2-基-硫基、4-甲氧基-噻唑-2-基-硫基、4-乙氧基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基甲?；?噻唑-2-基-硫基、5-氨基甲?；?噻唑-2-基-硫基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基-硫基、4-異丙基-噻唑-2-基-硫基、4-氰基-噻唑-2-基-硫基、4-氯-噻唑-2-基-硫基、4-氟-噻唑-2-基-硫基、4-甲基羰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基羰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基磺?；?噻唑-2-基-硫基、4-乙基磺?；?噻唑-2-基-硫基、3-甲基磺?；?噻唑-2-基-硫基、4-異丙基磺?；?噻唑-2-基-硫基、4-甲基氨基-噻唑-2-基-硫基、3-甲基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基甲基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基乙基-噻唑-2-基-硫基、吡啶-2-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、吡啶-4-基-硫基、6-羥基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-羥基甲基-吡啶-5-基-硫基、4-羥基甲基-吡啶-6-基-硫基、3-羥基甲基-吡啶-6-基-硫基、4-甲基-吡啶-5-基-硫基、4-甲基-吡啶-6-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-乙氧基-吡啶-3-基硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氨基甲?；?吡啶-4-基-硫基、6-氨基甲?；?吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-基-硫基、2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基-硫基、2-氰基-吡啶-4-基-硫基、6-氰基-吡啶-3-基-硫基、2-三氟甲基-吡啶-4-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氯-吡啶-4-基-硫基、6-氯-吡啶-3-基-硫基、2-氟-吡啶-4-基-硫基、6-氟-吡啶-3-基-硫基、2-甲基羰基-吡啶-4-基-硫基、6-甲基羰基-吡啶-3-基-硫基、2-乙基羰基-吡啶-4-基-硫基、6-乙基羰基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基磺?；?吡啶-4-基-硫基、6-甲基磺?；?吡啶-3-基-硫基、2-乙基磺?；?吡啶-4-基-硫基、6-異丙基磺酰基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基硫基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基氨基-吡啶-4-基-硫基、6-甲基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-乙基氨基-吡啶-4-基-硫基、6-乙基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-氨基甲基-吡啶-4-基-硫基、6-氨基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-羥基乙基-苯基氨基、3-羥基甲基-苯基氨基、2-羥基甲基-苯基氨基、4-甲基-苯基氨基、3-甲基-苯基氨基、2-甲基-苯基氨基、4-乙基-苯基氨基、4-異丙基-苯基氨基、4-甲氧基-苯基氨基、3-甲氧基-苯基氨基、2-乙氧基-苯基氨基、4-乙氧基-苯基氨基、4-羥基甲基-苯基氨基、4-氨基甲?；?苯基氨基、4-甲基氨基甲?；?苯基氨基、4-異丙基氨基甲酰基-苯基氨基、4-氰基-苯基氨基、4-三氟甲基-苯基氨基、4-氟-苯基氨基、3-氯-苯基氨基、2-氟-苯基氨基、4-甲基羰基-苯基氨基、4-乙基羰基-苯基氨基、3-甲基羰基-苯基氨基、3-乙基羰基-苯基氨基、4-甲基羰基氨基-苯基氨基、4-乙基羰基氨基-苯基氨基、4-異丙基羰基氨基-苯基氨基、4-甲基磺酰基-苯基氨基、3-乙基磺?；?苯基氨基、4-異丙基磺?；?苯基氨基、4-甲基氨基-苯基氨基、3-乙基氨基-苯基氨基、4-氨基甲基-苯基氨基、3-氨基甲基-苯基氨基、4-氨基乙基-苯基氨基、3-氨基乙基-苯基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、5-甲基-噻唑-2-基氨基、4-乙基-噻唑-2-基氨基、5-乙基-噻唑-2-基氨基、4-乙氧基噻唑-2-基氨基、5-甲氧基-噻唑-2-基氨基、4-氨基甲?；?噻唑-2-基氨基、5-氨基甲?；?噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基甲?；?噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、4-乙基-噻唑-2-基氨基、4-氰基-噻唑-2-基氨基、4-氯-噻唑-2-基氨基、4-氟-噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基氨基、4-異丙基-噻唑-2-基氨基、4-氰基-噻唑-2-基氨基、4-氯-噻唑-2-基氨基、4-氟-噻唑-2-基氨基、4-甲基羰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基羰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基氨基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基氨基、4-甲基磺?；?噻唑-2-基氨基、4-乙基磺?；?噻唑-2-基氨基、3-甲基磺酰基-噻唑-2-基氨基、4-異丙基-磺?；?噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基-噻唑-2-基氨基、3-甲基氨基-噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基-噻唑-2-基氨基、4-氨基甲基-噻唑-2-基氨基、4-氨基乙基-噻唑-2-基氨基、3-氨基甲基-噻唑-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、6-羥基甲基-吡啶-3-基氨基、3-羥基甲基-吡啶-4-基氨基、4-羥基甲基-吡啶-2-基氨基、5-羥基甲基-吡啶-2-基氨基、3-甲基-吡啶-4-基-硫基、4-甲基-吡啶-2-基氨基、6-甲基-吡啶-3-基氨基、6-甲氧基-吡啶-3-基氨基、6-甲基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲?；?吡啶-4-基氨基、6-氨基甲?；?吡啶-3-基氨基、6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-基氨基、2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基、2-氰基-吡啶-4-基氨基、6-氰基-吡啶-3-基氨基、2-三氟甲基-4-基氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基、2-氯-吡啶-4-基氨基、6-氯-吡啶-3-基氨基、2-氟-吡啶-4-基氨基、6-氟-吡啶-3-基氨基、2-甲基羰基-吡啶-4-基氨基、6-甲基羰基-吡啶-3-基氨基、2-乙基羰基-吡啶-4-基氨基、6-乙基羰基-吡啶-3-基氨基、2-甲基磺?；?吡啶-4-基氨基、6-甲基磺?；?吡啶-3-基氨基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基氨基、6-異丙基磺?；?吡啶-3-基氨基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基氨基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基氨基、2-甲基氨基-吡啶-4-基氨基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基氨基、4-羥基甲基-苯氧基、4-羥基乙基-苯氧基、3-羥基甲基-苯氧基、3-羥基乙基-苯氧基、4-甲基-苯氧基、3-乙基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、4-乙氧基-苯氧基、4-氨基甲?；?苯氧基、3-氨基甲?；?苯氧基、4-甲基氨基甲酰基-苯氧基、3-異丙基氨基甲酰基-苯氧基、4-氰基-苯氧基、3-氰基-苯氧基、4-三氟甲基-苯氧基、3-三氟甲基-苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯-苯氧基、4-氟-苯氧基、3-氟-苯氧基、4-甲基羰基-苯氧基、3-甲基羰基-苯氧基、4-乙基羰基-苯氧基、4-甲基羰基氨基-苯氧基、3-甲基羰基氨基-苯氧基、4-甲基磺?；?苯氧基、3-甲基磺酰基-苯氧基、4-乙基磺?；?苯氧基、3-乙基磺?；?苯氧基、4-甲基氨基-苯氧基、3-甲基氨基-苯氧基、4-乙基氨基-苯氧基、3-乙基氨基-苯氧基、4-氨基甲基-苯氧基、3-氨基甲基-苯氧基、4-氨基乙基-苯氧基、3-氨基乙基-苯氧基、4-羥基乙基-苯基甲基氨基、3-羥基甲基-苯基甲基氨基、2-羥基甲基-苯基甲基氨基、4-甲基-苯基甲基氨基、3-甲基-苯基甲基氨基、2-甲基-苯基甲基氨基、4-乙基-苯基甲基氨基、4-異丙基-苯基甲基氨基、4-甲氧基-苯基甲基氨基、3-甲氧基-苯基甲基氨基、2-乙氧基-苯基甲基氨基、4-乙氧基-苯基甲基氨基、4-羥基甲基-苯基甲基氨基、4-氨基甲酰基-苯基甲基氨基、4-甲基氨基甲?；?苯基甲基氨基、4-異丙基氨基甲?；?苯基甲基氨基、4-氰基-苯基甲基氨基、4-三氟甲基-苯基甲基氨基、4-氟-苯基甲基氨基、3-氯-苯基甲基氨基、2-氯-苯基氨基甲基、2-氟-苯基甲基氨基、4-甲基羰基-苯基甲基氨基、4-乙基羰基-苯基甲基氨基、3-甲基羰基-苯基甲基氨基、3-乙基羰基-苯基甲基氨基、4-甲基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-乙基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-異丙基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-甲基磺酰基-苯基甲基氨基、3-乙基磺?；?苯基甲基氨基、4-異丙基磺?；?苯基甲基氨基、4-甲基氨基-苯基甲基氨基、3-乙基氨基-苯基甲基氨基、4-氨基甲基-苯基甲基氨基、3-氨基甲基-苯基甲基氨基、4-氨基乙基-苯基甲基氨基、3-氨基乙基-苯基甲基氨基、4-甲基-噻唑-基甲基氨基、5-甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、5-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙氧基-噻唑-2-基甲基氨基、5-甲氧基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、5-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基甲?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氯-噻唑-2-基甲基氨基、4-氟-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基甲?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-異丙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氯-噻唑-2-基甲基氨基、4-氟-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基羰基噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基羰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、3-甲基磺?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-異丙基-磺?；?噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、3-甲基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基乙基-噻唑-2-基甲基氨基、3-氨基甲基-噻唑-2-基甲基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、6-羥基甲基-吡啶-3-基甲基氨基、3-羥基甲基-吡啶-4-基甲基氨基、4-羥基甲基-吡啶-2-基甲基氨基、5-羥基甲基-吡啶-2-基甲基氨基、3-甲基-吡啶-4-基-硫基、4-甲基-吡啶-2-基甲基氨基、6-甲基-吡啶-3-基甲基氨基、6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基、6-甲基-吡啶-3-基甲基氨基、2-氨基甲?；?吡啶-4-基甲基氨基、6-氨基甲?；?吡啶-3-基甲基氨基、6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基甲基氨基、2-氰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-氰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-三氟甲基-4-基甲基氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基氨基、2-氯-吡啶-4-基甲基氨基、6-氯-吡啶-3-基甲基氨基、2-氟-吡啶-4-基甲基氨基、6-氟-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基羰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基羰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-乙基羰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-乙基羰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基磺?；?吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-乙基磺?；?吡啶-4-基甲基氨基、6-異丙基磺酰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基甲基氨基、3-羥基甲基-苯基甲基、2-羥基甲基-苯基甲基、4-甲基-苯基甲基、3-甲基-苯基甲基、2-甲基-苯基甲基、4-甲基-苯基甲基、4-異丙基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、4-羥基甲基-苯基甲基、4-氨基甲?；?苯基甲基、4-甲基氨基甲?；?苯基甲基、4-異丙基氨基甲?；?苯基甲基、4-氰基-苯基甲基、4-三氟甲基-苯基甲基、4-氟-苯基甲基、3-氯-苯基甲基、2-氟-苯基甲基、4-甲基羰基-苯基甲基、4-乙基羰基-苯基甲基、3-甲基羰基-苯基甲基、3-乙基羰基-苯基甲基、4-甲基羰基氨基-苯基甲基、4-乙基羰基-苯基甲基、4-異丙基羰基-苯基甲基、4-甲基磺?；?苯基甲基、3-乙基磺?；?苯基甲基、4-甲基磺?；?苯基甲基、4-異丙基磺?；?苯基甲基、4-甲基氨基-苯基甲基、3-乙基氨基-苯基甲基、2-甲基氨基-苯基甲基、4-氨基甲基-苯基甲基、3-氨基甲基-苯基甲基、4-氨基乙基-苯基甲基、噻唑-2-基甲基、4-羥基甲基-噻唑-2-基、5-羥基甲基-噻唑-2-基甲基、4-羥基乙基-噻唑-2-基甲基、4-甲基-噻唑-2-基甲基、5-甲基-噻唑-2-基甲基、4-乙基-噻唑-2-基甲基、4-甲氧基-噻唑-2-基甲基、4-乙氧基-噻唑-2-基甲基、4-氨基甲?；?噻唑-2-基甲基、5-氨基甲?；?噻唑-2-基甲基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基氨基甲?；?噻唑-2-基甲基、4-異丙基-噻唑-2-基甲基、4-氰基-噻唑-2-基甲基、4-氯-噻唑-2-基甲基、4-氟-噻唑-2-基甲基、4-甲基羰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基羰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基甲基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基甲基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基磺?；?噻唑-2-基甲基、3-甲基磺?；?噻唑-2-基甲基、4-異丙基-磺?；?噻唑-2-基甲基、4-甲基氨基-噻唑-2-基甲基、3-甲基氨基-噻唑-2-基甲基、4-乙基氨基-噻唑-2-基甲基、4-氨基甲基-噻唑-2-基甲基、4-氨基乙基-噻唑-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、6-羥基甲基-吡啶-3-基甲基、3-羥基甲基-吡啶-4-基甲基、4-羥基甲基-吡啶-2-基甲基、6-羥基甲基-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基硫基、4-甲基-吡啶-2-基甲基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、6-甲氧基-吡啶-3-基甲基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-氨基甲酰基-吡啶-4-基甲基、6-氨基甲?；?吡啶-3-基甲基、6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-基甲基、2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基甲基、2-氰基-吡啶-4-基甲基、6-氰基-吡啶-3-基甲基、2-三氟甲基-4-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、2-氯-吡啶-4-基甲基、6-氯-吡啶-3-基甲基、2-氟-吡啶-4-基甲基、6-氟-吡啶-3-基甲基、2-甲基羰基-吡啶-4-基甲基、6-甲基羰基-吡啶-3-基甲基、2-乙基羰基-吡啶-4-基甲基、6-乙基羰基-吡啶-3-基甲基、2-甲基磺酰基-吡啶-4-基甲基、6-甲基磺?；?吡啶-3-基甲基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基甲基、6-異丙基磺酰基-吡啶-3-基甲基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基甲基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基甲基、2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-5-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基甲基等，其中優(yōu)選苯基硫基、4-羥基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羥基甲基-苯基硫基、羥基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲酰基-苯基硫基、4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、4-甲基羰基氨基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、4-甲基氨基-苯基硫基、4-氨基甲基-苯基硫基、4-氨基乙基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、噻唑-2-基-硫基、4-甲基-噻唑-2-基-硫基、5-甲基-噻唑-2-基-硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、吡啶-2-基-硫基、6-羥基甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-氨基甲?；?吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-基-硫基、2-氰基-吡啶-4-基-硫基、6-氰基-吡啶-3-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氯-吡啶-4-基-硫基、6-氯-吡啶-3-基-硫基、2-氟-吡啶-4-基-硫基、6-氟-吡啶-3-基-硫基、6-甲基羰基-吡啶-3-基-硫基、6-乙基羰基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基磺?；?吡啶-3-基-硫基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-乙基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-氨基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-甲基-苯基氨基、4-甲氧基-苯基氨基、4-氟-苯基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、5-甲基-噻唑-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、2-甲基-吡啶-5-基氨基、4-甲基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、4-氟-苯氧基、4-甲基-苯基氨基甲基、3-甲基-苯基氨基甲基、2-甲基-苯基氨基甲基、4-氟-苯基氨基甲基、2-氯-苯基甲基氨基、2-氟-苯基氨基甲基、4-甲基-噻唑-2-基氨基甲基、5-甲基-噻唑-2-基氨基甲基、吡啶-4-基氨基甲基、6-甲基-吡啶-3-基氨基甲基、2-甲基-吡啶-5-基氨基甲基、4-甲基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、4-氟-苯基甲基，更優(yōu)選苯基硫基、4-羥基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羥基甲基-苯基硫基、羥基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲?；?苯基硫基、4-甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-甲基磺?；?苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基，進(jìn)一步優(yōu)選苯基硫基、4-羥基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-甲基磺?；?苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基。
根據(jù)上述內(nèi)容，更具體地說(shuō)，本發(fā)明所涉及的式(I) [式中各記號(hào)表示與上述相同的含意]所示化合物優(yōu)選為例如下述化合物1)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6)3-(環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、7)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、8)3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、9)3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-吡啶甲酰胺、10)3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、11)3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、13)3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、14)3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、15)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、16)3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、17)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、18)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、19)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、20)3-(4-乙?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、21)3-(噻吩-2-基-硫基)-6-(4H[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、22)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、23)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、24)3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、25)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、26)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、27)3-(4-甲基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、28)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、29)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、30)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、31)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、32)3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、33)3-(4-甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、34)3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、35)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、36)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、37)3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、38)3-(4-甲基氨磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、39)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、40)3-(4-羥基-環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、41)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-噠嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、42)3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、43)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、44)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、45)3-[4-(1-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、46)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、47)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、48)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、49)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、50)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、51)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、52)3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、53)3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、54)3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、55)3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、57)3，6-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、58)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、59)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
60)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、61)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、62)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、63)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2-吡啶甲酰胺、64)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、65)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、66)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、67)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、68)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、69)3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、70)3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、71)3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、72)3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、73)3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
74)3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、75)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、76)3-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、77)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羥基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、78)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、79)3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、80)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、81)3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、82)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、83)3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、84)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、85)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、86)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、87)3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
88)3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、89)3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、90)3-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、91)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、92)3-(4-氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、93)3-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、94)3-[4-(2-羥基乙基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、95)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、96)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、97)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、98)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、99)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、100)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、101)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
102)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、103)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、104)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、105)3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、106)3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、107)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、108)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、109)3-(4-二乙基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、110)3-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、111)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、112)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、113)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、114)3-(4-二甲基氨基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、115)3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、
116)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、117)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、119)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、120)3-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、122)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、123)3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、124)3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、125)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、126)3-(6-羥基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、127)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、128)3-(2-甲基-咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、129)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羥基甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、
130)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、131)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、132)3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、134)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、135)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、136)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、137)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、138)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、139)3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、140)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、141)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、142)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、143)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、145)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、146)3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、147)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、148)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、149)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、150)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、151)3-[4-(1，1-二甲基-1-羥基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、152)3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、153)3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、154)3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、155)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、156)3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、157)3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、
158)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、159)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等；更優(yōu)選為下述化合物1)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、6)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、7)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、8)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、9)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、10)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、11)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、13)3-(4-甲基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、14)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、15)3-(4-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、16)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、17)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、18)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、19)3-(4-N，N-二甲基氨基-乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、20)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、21)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、22)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、23)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、24)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、25)3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、26)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、27)3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、28)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、29)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、30)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、31)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、32)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、33)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、34)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、35)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、36)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、37)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺或38)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等；進(jìn)一步優(yōu)選為下述化合物1)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
2)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、3)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4)3-(4-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、7)3-(4-N，N-二甲基氨基-乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、8)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、9)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、10)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、11)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、13)3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、14)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、15)3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、
16)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、17)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、18)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、19)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、20)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、21)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、22)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、23)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、24)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、25)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺或26)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等。
本發(fā)明所涉及的吡啶-2-甲酰胺衍生物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。該鹽可以是酸加成鹽或堿加成鹽。
本發(fā)明所涉及的化合物根據(jù)其取代基的形式，有時(shí)存在旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。不用說(shuō)，這些異構(gòu)體全都包括在本發(fā)明所涉及的化合物范圍內(nèi)。而且，這些異構(gòu)體的任意混合物當(dāng)然也包括在本發(fā)明所涉及的化合物范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物具有葡糖激酶活化作用，因此可用作糖尿病的治療藥物和/或預(yù)防藥物，還可用作糖尿病并發(fā)癥的治療藥物和/或預(yù)防藥物。
這里，糖尿病并發(fā)癥是因糖尿病發(fā)病而并發(fā)的疾病，所述糖尿病并發(fā)癥例如有糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)機(jī)能病、糖尿病性動(dòng)脈硬化等。
本發(fā)明所涉及的化合物對(duì)胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴(lài)性糖尿病(NIDDM)兩種糖尿病都可適用。
一般認(rèn)為胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM)是由于遺傳性胰島素分泌降低和骨骼肌的胰島素抗性等因素，再加上肥胖引起的胰島素抗性而導(dǎo)致發(fā)病，主要見(jiàn)于成人發(fā)病。有人提出將所述胰島素依賴(lài)性糖尿病根據(jù)其性質(zhì)不同而分成I型和II型。
本發(fā)明所涉及的化合物不僅對(duì)I型胰島素依賴(lài)性糖尿病有效，而且還可認(rèn)為其對(duì)II型糖尿病也有效，而現(xiàn)有的糖尿病藥物對(duì)于II型糖尿病是無(wú)法充分降低血糖值的。
II型糖尿病在進(jìn)食后高血糖的程度明顯長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)高于健康人，而本發(fā)明的化合物對(duì)該II型糖尿病也是有效的。
下面對(duì)本發(fā)明化合物的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的化合物(I)可以采用公知的反應(yīng)方法或者根據(jù)其本身已知的方法容易地制備。本發(fā)明的化合物(I)不僅可以通過(guò)通常的液相合成法制備，還可以通過(guò)近年發(fā)展迅速的例如組合合成法或平行合成法等采用固相的方法制備。優(yōu)選通過(guò)例如下述方法進(jìn)行制備。
或 [式中，各記號(hào)與上述定義相同](步驟1)本步驟是使二氯吡啶甲酸衍生物或其反應(yīng)性衍生物與胺化合物(2)反應(yīng)，制備化合物(3)的方法。
本反應(yīng)可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如，肽合成的基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)，泉屋信夫等，丸善，1983年，Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，Pergamon Press社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或?qū)⑦@些方法與常規(guī)方法結(jié)合，進(jìn)行通常的成酰胺反應(yīng)即可，也就是說(shuō)，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的縮合劑進(jìn)行，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員能利用的酯活化法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亞胺法等進(jìn)行。這樣的成酰胺試劑例如有亞硫酰氯、草酰氯、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、碘化1-甲基-2-溴吡啶鎓、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯氧基磷酰疊氮、碳酸N，N’-二琥珀酰亞胺酯、草酸N，N’-二琥珀酰亞胺酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻等。其中優(yōu)選例如亞硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻等。成酰胺反應(yīng)中，可以與上述成酰胺試劑一起使用堿、縮合助劑。
可用的堿例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂族叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉等芳胺等，其中優(yōu)選例如脂族叔胺等，特別優(yōu)選例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺等。
可用的縮合助劑例如有N-羥基苯并三唑水合物、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺或3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中優(yōu)選例如N-羥基苯并三唑等。
所用化合物(2)的量隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量羧酸(1)或其反應(yīng)性衍生物，通常為0.1-10當(dāng)量，優(yōu)選為0.5-3當(dāng)量。
所用成酰胺試劑的量隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量羧酸化合物(1)或其反應(yīng)性衍生物，通常為1-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-3當(dāng)量。
所用縮合助劑的量隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量羧酸化合物(1)或其反應(yīng)性衍生物，通常為1-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-3當(dāng)量。
所用堿的量隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，通常為1-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-5當(dāng)量。
本步驟中所用的反應(yīng)溶劑可以是例如惰性溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，則對(duì)其沒(méi)有特別限定，具體地說(shuō)，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或它們的混合溶劑，從確保優(yōu)選的反應(yīng)溫度出發(fā)，優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。
本步驟的反應(yīng)溫度通常為-78℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為0-30℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-96小時(shí)，優(yōu)選為3-24小時(shí)。
本步驟中所用的堿、成酰胺試劑、縮合助劑可以使用1種，或組合使用。
當(dāng)本步驟制備的化合物(3)的B環(huán)上取代基具有保護(hù)基時(shí)，可以根據(jù)需要除去該保護(hù)基。該保護(hù)基的除去可以通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green等，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或?qū)⑦@些方法與常規(guī)方法組合來(lái)進(jìn)行。
由此制得的化合物(3)可通過(guò)公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結(jié)晶、溶劑提取、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟2)本步驟是在堿存在下，使上述步驟1中制得的化合物(3)與R1X1H(X1表示氧原子、氮原子或硫原子，R1表示與上述定義相同的含意)所示化合物(4)或式(II)
[式中各記號(hào)表示與上述定義相同的含意]所示化合物反應(yīng)，制備式(5)或(6)或式(I-1)所示化合物的方法。
本發(fā)明中所用化合物(4)可以是酚衍生物、硫醇衍生物或胺衍生物。這里，酚衍生物不僅包括芳基上連接羥基的情況，還包括在5-7元雜芳基上連接羥基的情況。
本步驟中，使用化合物(4)時(shí)，可以制備化合物(5)。
式(II-1)是上述化合物(II)的A環(huán)上連接-DH(D表示氧原子或硫原子)的酚衍生物或硫醇衍生物。
(這里，酚衍生物表示與上述相同的含意。)本步驟中，使用化合物(II)時(shí)，可以制備化合物(6)或(I-1)。
化合物(I-1)是包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物。
本步驟中，所用化合物(4)或(II)的量相對(duì)于1當(dāng)量化合物(3)，通常為0.2-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-3當(dāng)量。
本步驟中可用的堿例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂族叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉等芳胺等；例如金屬鉀、金屬鈉、金屬鋰等堿金屬；例如氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；例如丁基鋰等堿金屬烷基化物；例如叔丁醇鉀、乙醇鈉或甲醇鈉等堿金屬醇鹽；例如氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物；例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等堿金屬碳酸鹽等，其中優(yōu)選例如脂族叔胺、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽，特別優(yōu)選例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、氫化鈉或碳酸鉀、叔丁醇鉀、乙醇鈉或甲醇鈉等堿金屬醇鹽。
本步驟中，所用堿的隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量化合物(3)，通常為0.2-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-5當(dāng)量。
所用反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)，則對(duì)其沒(méi)有特別限定，例如優(yōu)選惰性有機(jī)溶劑。更具體地說(shuō)，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、異丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或它們的混合溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、異丙醇、叔戊醇等，更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、異丙醇等。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.2-100小時(shí)，優(yōu)選為1-40小時(shí)。
反應(yīng)溫度通常為-20℃至溶劑沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為0℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度。
本步驟中，可以根據(jù)需要，通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(Organic Letters、2002年，第4卷，第20號(hào)，第3517-3520頁(yè))、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法組合，向反應(yīng)體系中添加催化劑和添加劑。
本步驟所用催化劑只要是能促進(jìn)本步驟中的反應(yīng)的物質(zhì)，則可以是任何物質(zhì)，例如可以是氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅、乙酸銅等，其中，更優(yōu)選碘化銅。
所用添加劑只要能促進(jìn)本步驟的反應(yīng)的物質(zhì)，則可以是任何物質(zhì)，例如可以是乙二醇、二甲氧基乙烷等，其中，更優(yōu)選乙二醇。
由此制得的化合物(5)或(6)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑提取、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
本發(fā)明的化合物(I-1)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑提取、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化。
[式中各記號(hào)與上述定義相同](步驟3-1)本步驟是在堿存在下，使上述步驟2中所得化合物(5)與具有上述式(II) [式中各記號(hào)表示與上述相同的含意]所示A環(huán)的酚衍生物或硫醇衍生物反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-2)的方法。
本步驟中所用化合物的當(dāng)量數(shù)、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件可以通過(guò)與上述步驟2一樣的方法進(jìn)行。
由此制得的化合物(I-1)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟3-2)本步驟是使上述步驟2中所得化合物(6)與R1X1H[式中各記號(hào)表示與上述定義相同的含意]所示化合物(4)反應(yīng)，制備化合物(I-3)的方法。
本步驟中所用化合物、堿的當(dāng)量數(shù)、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件與上述步驟2的條件一樣，可通過(guò)與上述步驟2一樣的方法進(jìn)行本步驟的反應(yīng)。
由此制得的化合物(I-3)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結(jié)晶、溶劑提取、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
本發(fā)明的化合物(I-4)也可通過(guò)下述方法制備。
[式中，W表示羧基的保護(hù)基，其它記號(hào)與上述定義相同](步驟4)本步驟是通過(guò)向二氯吡啶-2-羧酸衍生物(1)的羧基上導(dǎo)入保護(hù)基，制備化合物(11)的方法?；衔?11)可通過(guò)公知的方法或以其為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行制備?；衔?11)的羧基的保護(hù)基W只要能是在步驟5和步驟6中作為羧基的保護(hù)基起作用，并且在步驟7中容易脫保護(hù)的基團(tuán)即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以使用任何基團(tuán)，例如甲基、乙基、叔丁基等直鏈或支鏈低級(jí)烷基；2-碘化乙基、2，2，2-三氯乙基等鹵代低級(jí)烷基；烯丙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等低級(jí)烯基；芐基、PMB基等芳烷基等。
這樣的羧基保護(hù)基W的導(dǎo)入和除去方法，可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
由此制得的化合物(11)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟5)本步驟是使上述步驟4中所得化合物(11)與R1X1H[式中各記號(hào)表示與上述定義相同的含意]所示化合物(12)反應(yīng)，制備化合物(13)的方法。
本步驟中所用化合物、堿的當(dāng)量數(shù)、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑等條件與上述步驟2的條件一樣。
由此制得的化合物(13)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟6)本步驟是使上述步驟5中所得化合物(13)與下述式(II) [式中各記號(hào)表示與上述定義相同的含意]所示酚衍生物或硫醇衍生物反應(yīng)，制備化合物(15)的方法。這里，酚衍生物表示與上述定義相同的含意。
本步驟中化合物的當(dāng)量數(shù)、所用堿的量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等條件與上述步驟2的條件一樣。
由此制得的化合物(15)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑提取、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟7)本步驟是通過(guò)除去上述步驟6中所得化合物(15)的羧基保護(hù)基W，制備化合物(16)的方法。
本步驟中的羧基保護(hù)基W的除去反應(yīng)可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
由此制得的化合物(16)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟8)本步驟是使上述步驟7中所得羧酸衍生物(16)與上述化合物(2)反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-4)的方法。
本步驟所采用的反應(yīng)是所謂的成酰胺鍵反應(yīng)，所用化合物的當(dāng)量數(shù)、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、縮合劑和反應(yīng)助劑等反應(yīng)條件與上述步驟1一樣。
由此制得的化合物(I-4)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
本發(fā)明的化合物(I-5)可通過(guò)下述方法制備。
[式中，W1表示硫羥基的保護(hù)基，X2表示離去基團(tuán)，其它記號(hào)表示與上述定義相同的含意](步驟9)本步驟是通過(guò)除去化合物(19)的硫羥基的保護(hù)基，制備化合物(20)的方法。
本步驟中的硫羥基的保護(hù)基的除去可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
硫羥基的保護(hù)基W1可以是在本步驟中容易脫保護(hù)、生成SH基的任何基團(tuán)。該硫羥基的保護(hù)基W1可以是例如乙?；虮郊柞；弱；蛘呤侨郊谆?-甲氧基芐基等取代芳烷基。
由此制得的化合物(20)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟10)本步驟是在堿存在下，使上述步驟9中所得化合物(20)與化合物(21)反應(yīng)，制備化合物(22)的方法。
本步驟中所用化合物(21)的X2只要是能在步驟21中起離去基團(tuán)作用來(lái)制備化合物(22)的基團(tuán)，則可以是任何基團(tuán)，例如氟原子、氯原子溴原子、碘原子等鹵素原子、磺酸酯基、膦酸酯基等，其中優(yōu)選氟原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酸酯基，更優(yōu)選氟原子、溴原子或碘原子等。
本步驟中所用化合物和堿的量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)條件可以通過(guò)與上述步驟2等一樣的方法進(jìn)行。
由此制得的化合物(22)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結(jié)晶、溶劑提取、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟11)本步驟是在堿存在下，使上述步驟10中所得化合物(22)與上述記載的化合物(8)反應(yīng)，制備化合物(I-5)的方法。
本步驟中所用化合物和堿的量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)條件可以通過(guò)與上述步驟2等一樣的方法進(jìn)行。
由此制得的化合物(I-5)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結(jié)晶、溶劑提取、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的化合物中，上述式(I)中的X1-R1為CH2-O-R1或-CH2-S-R1時(shí)，可通過(guò)下述方法制備本發(fā)明的化合物(I-6)。
[式中，各記號(hào)表示與上述相同的含意](步驟12)本步驟是使氰基吡啶衍生物(25)與mCPBA反應(yīng)，制備化合物(26)的方法。本步驟中所采用的氧化反應(yīng)可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Tetrahedron，第42卷，第5期，1475-1485頁(yè))、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。所用mCPBA的量相對(duì)于1當(dāng)量化合物(25)，通常為0.5-1當(dāng)量，優(yōu)選為1-3當(dāng)量。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)溫度通常為-20℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為0℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度。
所用反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)，可以使用任何溶劑，例如優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。
由此制得的化合物(26)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟13)本步驟是使上述步驟(12)中所得化合物(26)與POCl3反應(yīng)，制備化合物(27)的方法。
所用POCl3的量相對(duì)于1當(dāng)量化合物(26)，通常為0.5-100當(dāng)量，優(yōu)選為1-20當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-20℃至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選為20℃至溶劑沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)，優(yōu)選為1-24小時(shí)。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)，則可以使用任何溶劑，優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
由此制得的化合物(27)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟14)本步驟是在堿存在下，使上述步驟13中所得化合物(27)與上述步驟(5)中所用化合物(12)反應(yīng)，制備化合物(28)的方法。本步驟所采用的反應(yīng)可以按照與上述記載的步驟5一樣的反應(yīng)進(jìn)行，所用化合物(12)的量隨所用堿的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件不同而不同，可以按照與上述步驟2等一樣的方法進(jìn)行。
由此制得的化合物(28)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟15)本步驟是使上述步驟14所得化合物(28)與上述化合物(14)反應(yīng)，制備化合物(29)的方法。
本步驟所用化合物的量隨堿的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)條件不同而不同，可以按照與上述步驟2等一樣的方法進(jìn)行。
由此制得的化合物(29)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟16)本步驟是通過(guò)將上述步驟15中所得化合物(29)水解，制備羧酸化合物(30)的方法。本步驟中用堿進(jìn)行水解。
所用堿只要是能將上述化合物(29)的氰基變換成羧基的堿，則可以是任何堿，其中，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等，更優(yōu)選氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。
所用堿的量隨所用化合物和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量化合物(29)，通常為1-100當(dāng)量，優(yōu)選為1-30當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為0℃至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選為50-100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)，優(yōu)選為1-24小時(shí)。
所用反應(yīng)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙二醇等，更優(yōu)選乙醇、異丙醇、二噁烷等。
由此制得的化合物(30)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟17)本步驟是使上述步驟16中所得羧酸化合物(30)與化合物(2)反應(yīng)，制備化合物(31)的方法。本步驟可以采用與上述步驟1、8等一樣的成酰胺鍵反應(yīng)進(jìn)行，可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如肽合成的基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)，泉屋信夫等，丸善，1983年，Comprehensive OrganicSynthesis，第6卷，Pergamon Press社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
所用化合物(2)的量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件與上述記載的步驟1、8等中的成酰胺鍵反應(yīng)一樣。由此制得的化合物(30)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的化合物(I)中-X1-R1為-CH2-Cm-R1的化合物(I-7)可通過(guò)下述方法制備。(這里，Cm是碳原子數(shù)為2-5的2價(jià)飽和烴基，該2價(jià)飽和烴基中的1個(gè)碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置換，R1與上述定義相同)
[式中各記號(hào)與上述定義相同]步驟(18)本步驟是通過(guò)向化合物(32)的羧基上導(dǎo)入保護(hù)基，制備化合物(33)的方法。羧基保護(hù)基的導(dǎo)入方法可通過(guò)例如與上述步驟4同樣的方法進(jìn)行，也可以按照文獻(xiàn)記載的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
由此制得的化合物(33)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟19)本步驟是使上述步驟1中所得化合物(33)與mCPBA反應(yīng)，制備化合物(34)的方法。本步驟中所用mCPBA的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、其它反應(yīng)條件按照與上述步驟12一樣的條件進(jìn)行即可。由此制得的化合物(34)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟20)本步驟是使上述步驟19中所得化合物(34)與POCl3反應(yīng)，制備化合物(35)的方法。
相對(duì)于1當(dāng)量本步驟中的化合物(34)，POCl3的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等其他反應(yīng)條件與上述步驟13一樣。
由此制得的化合物(35)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟21)本步驟是通過(guò)除去上述步驟20中所得化合物(35)的羧基的保護(hù)基，制備化合物(36)的方法。
本步驟中所用羧基的保護(hù)基W的除去反應(yīng)可在與上述步驟7一樣的反應(yīng)條件下進(jìn)行，可以按照文獻(xiàn)記載的方法(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。由此制得的化合物(36)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟22)本步驟是使上述步驟21中所得化合物(36)與上述記載的化合物(2)反應(yīng)，制備化合物(37)的方法。
本步驟中所采用的反應(yīng)可以與上述步驟1或8等的成酰胺鍵反應(yīng)一樣進(jìn)行。由此制得的化合物(37)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟23)本步驟是在堿存在下，使上述步驟22中所得化合物(37)與上述化合物(14)反應(yīng)，制備化合物(38)的方法。本步驟中所采用的反應(yīng)可通過(guò)與上述步驟2等一樣的方法進(jìn)行。由此制得的化合物(38)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟24)本步驟是使上述步驟23中所得化合物(38)與NaBH4反應(yīng)，制備化合物(39)的方法。本步驟中的反應(yīng)可以通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Comprehensive Organic Synthesis)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。所用NaBH4的量隨所用化合物(38)、溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量化合物(38)，通常為0.2-30當(dāng)量，優(yōu)選為1-10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-78℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為-10℃至40℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-24小時(shí)，優(yōu)選為0.2-5小時(shí)。
所用反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)，則可以用任何溶劑，例如優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等，更優(yōu)選甲醇、乙醇等。由此制得的化合物(39)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、再沉淀、結(jié)晶、層析等進(jìn)行分離純化或者不經(jīng)分離純化而用于隨后的步驟。
(步驟25)本步驟是使上述步驟24中所得化合物(39)與HSiEt3反應(yīng)，制備化合物(I-7)的方法。本步驟中所用還原反應(yīng)可以通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如J.O.C.第53卷，第22期，第5301-5304頁(yè)(1988年))、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
所用HSiEt3的量隨化合物(39)的種類(lèi)和溶劑的種類(lèi)、其它反應(yīng)條件不同而不同，相對(duì)于1當(dāng)量化合物(39)，通常為0.5-100當(dāng)量，優(yōu)選為1-10當(dāng)量。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.2-30小時(shí)，優(yōu)選為0.5-10小時(shí)。
反應(yīng)溫度通常為-10℃至溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選為0℃至溶劑沸點(diǎn)。
所用反應(yīng)溶劑只要不阻礙本步驟的反應(yīng)，則可以是任何溶劑，例如優(yōu)選三氟乙酸。由此制得的本發(fā)明的化合物(I-7)可通過(guò)公知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、再沉淀、層析等進(jìn)行分離純化。
當(dāng)R2或R3為低級(jí)烷氧基時(shí)，構(gòu)成烷氧基的烷基的氫原子可被羥基或氨基取代，當(dāng)被該羥基或氨基取代時(shí)，在上述步驟1-25的任何步驟中，根據(jù)需要進(jìn)行該羥基或氨基的保護(hù)基的導(dǎo)入或除去。
導(dǎo)入或除去該保護(hù)基時(shí)，可以通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis等記載的方法)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
另外，當(dāng)A環(huán)、R1或B環(huán)上具有取代基時(shí)，可以根據(jù)取代基的形式，根據(jù)需要在各取代基上導(dǎo)入或除去保護(hù)基，由此使各步驟的反應(yīng)順利進(jìn)行。
所述保護(hù)基的導(dǎo)入和除去反應(yīng)可以通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley & Sons社，1991年，等)、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合進(jìn)行。
通過(guò)本發(fā)明提供的吡啶-2-甲酰胺衍生物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，可以使用本發(fā)明化合物(I)所包含的上式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)和(I-7)，按照常規(guī)方法制備。
具體地說(shuō)，上述(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)和(I-7)的化合物當(dāng)其分子內(nèi)具有例如源自氨基、吡啶基等的堿性基團(tuán)時(shí)，可以用酸處理這些化合物，使其變換成對(duì)應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
所示酸加成鹽例如有鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸等有機(jī)酸的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物在其基團(tuán)內(nèi)具有酸性基時(shí)，例如具有羧基等時(shí)，可以通過(guò)用堿對(duì)這些化合物進(jìn)行處理，使其變換成對(duì)應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。所述堿加成鹽的例子有鈉、鉀等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨鹽、胍、三乙胺、二環(huán)己胺等由有機(jī)堿形成的鹽。而且，本發(fā)明的化合物還可以以游離化合物或其鹽的任意水合物或溶劑合物的形式存在。
制造用于預(yù)防或治療II型糖尿病或與其相關(guān)的疾病或癥狀的藥物時(shí)，本發(fā)明的式(I)化合物可以將式(I)化合物與載體物質(zhì)組合使用。
本發(fā)明的式(I)化合物用于預(yù)防或治療時(shí)的給藥量當(dāng)然隨所治療癥狀的性質(zhì)、所選擇的特定化合物和給藥途徑而變化。
也隨年齡、體重和各患者的感受性而變化。通常每天的給藥量為每1kg體重約0.001mg-約100mg，優(yōu)選每1kg體重約0.01mg-約50mg，更優(yōu)選約0.1mg-10mg，這是一次給藥或分多次給藥的量。有時(shí)也需要以超出該限制范圍的給藥量進(jìn)行使用。
作為適當(dāng)?shù)慕?jīng)口給藥量的例子，一次給藥或者1天分2-4次給藥的給藥量為至少約0.01mg至最多2.0g。優(yōu)選給藥量的范圍為1天1次或分2次給予約1.0mg-約200mg。更優(yōu)選給藥量的范圍為1天1次給予約10mg-100mg。
采用靜脈給藥或者經(jīng)口給藥時(shí)，具有代表性的給藥范圍是每1天、每1kg體重給予約0.001mg-約100mg(優(yōu)選0.01mg-約10mg)的式(I)化合物，更優(yōu)選每1天、每1kg體重給予約0.1mg-10mg的式(I)化合物。
如上所述，藥物組合物含有式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。“組合物”這一術(shù)語(yǔ)不僅包括直接或間接地將兩種或多種任意成分組合、復(fù)合或凝聚而成的物質(zhì)，將一種或多種成分解離而成的物質(zhì)，或者在成分之間通過(guò)其它類(lèi)型的作用或相互作用而形成的物質(zhì)，還包括構(gòu)成載體的活性和惰性成分(藥學(xué)上可接受的賦形劑)。
優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的載體組合，含有治療、預(yù)防或延遲II型糖尿病發(fā)病的有效量的式(I)化合物的組合物。
可以采用任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，將有效量的本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物，特別是人。例如，可以采用經(jīng)口給藥、直腸給藥、局部給藥、靜脈給藥、經(jīng)眼給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)鼻給藥等方式。劑型可以是例如片劑、含錠劑、散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、乳膏劑、氣霧劑等，優(yōu)選經(jīng)口使用的片劑。
制備經(jīng)口用組合物時(shí)，只要是通常的藥用介質(zhì)，則都可以采用，其例子有水、二醇、油、醇、香料添加劑、防腐劑、著色劑等，配制經(jīng)口用的液體組合物時(shí)，例如有混懸劑、酏劑和溶液劑等，載體例如有淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，配制經(jīng)口用的固體組合物時(shí)，例如有粉末、膠囊劑、片劑等，其中優(yōu)選經(jīng)口用的固體組合物。
從給藥容易程度考慮，片劑和膠囊劑是最為有利的經(jīng)口劑型。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
除上述通常的劑型外，還可以通過(guò)例如美國(guó)專(zhuān)利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中記載的控釋設(shè)備和/或給藥裝置給予式(I)化合物。
適于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的藥物組合物作為粉末或顆粒，或者作為水溶性液體、非水溶性液體、水包油型乳劑或油包水型乳劑，分別有含有預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。這樣的組合物可以采用藥劑學(xué)上的任何方法進(jìn)行配制，所有方法都包括將活性成分與由一種或多種必要成分組成的載體結(jié)合在一起的方法。
通常，將活性成分與液體載體或良好分離后的固體載體或兩者均勻且充分地混合，然后如果需要，將產(chǎn)物制成適當(dāng)?shù)男螤?，由此制成組合物。例如，片劑可以通過(guò)壓縮和成型，并根據(jù)需要與一種或多種副成分一起制備而成?？捎眠m當(dāng)?shù)臋C(jī)械，根據(jù)需要，與粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性賦形劑、表面活性劑或分散劑混合，將活性成分自由壓縮成粉末或顆粒形狀，從而制成壓縮片劑。
成型片劑可通過(guò)粉末狀的濕化合物與惰性的液體稀釋劑的混合物用適當(dāng)?shù)臋C(jī)械成型而制備。
優(yōu)選各片劑含有約1mg至1g的活性成分，各扁囊劑或膠囊劑含有約1mg至500mg的活性成分。
式(I)化合物的醫(yī)藥方面的劑型例如下所述。
(表1)注射用混懸液(I.M.)

加入注射用水，使其達(dá)到1.0ml。
(表2)片劑

合計(jì)500mg(表3)膠囊劑

合計(jì)600mg
(表4)氣霧劑

式(I)的化合物不僅可用于與II型糖尿病相關(guān)的疾病或癥狀，而且可與用于II型糖尿病發(fā)病的治療/預(yù)防/延遲的其它藥物組合使用。所述其它的藥物可通過(guò)通常所用的給藥途徑或給藥量，與式(I)化合物同時(shí)或分別給藥。
式(I)的化合物與一種或多種藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選為含有式(I)化合物和這些其他藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物除式(I)化合物外，還含有一種或多種其它活性成分。作為可與式(I)化合物組合使用的活性成分的例子，可以分別給藥，或者同樣以藥物組合物形式給藥，這些例子不限于下述物質(zhì)。
(a)雙胍(例如丁二胍、二甲雙胍、苯乙雙胍)、(b)PPAR激動(dòng)劑(例如曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮)、(c)胰島素、(d)促生長(zhǎng)素抑制素、(e)α-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、和(f)胰島素分泌促進(jìn)劑(例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidine)、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列環(huán)脲、甲磺環(huán)己脲、那格列奈、瑞格列奈)。
式(I)化合物與第二種活性成分的重量比可在很寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，并且取決于各活性成分的有效量。因此，例如將式(I)化合物與PPAR激動(dòng)劑組合使用時(shí)，式(I)化合物與PPAR激動(dòng)劑的重量比通常為約1000∶1至1∶1000，優(yōu)選約200∶1至1∶200。式(I)化合物與其它活性成分的組合雖然在上述范圍內(nèi)，但不管什么情況，都應(yīng)當(dāng)是使用各活性成分的有效量。
下面對(duì)本發(fā)明化合物(I)所顯示的葡糖激酶活化能及其試驗(yàn)方法進(jìn)行說(shuō)明。
上述式(I)化合物所具有的優(yōu)異的葡糖激酶活化作用的測(cè)定，可通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法(例如Diabetes，第45卷，第1671頁(yè)-1677頁(yè)，1996年等)或以其為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行。
葡糖激酶活性不是直接測(cè)定葡糖-6-磷酸，而是在作為報(bào)道酶的葡糖-6-磷酸脫氫酶由葡糖-6-磷酸生成磷酸葡糖酸內(nèi)酯時(shí)，通過(guò)測(cè)定所生成的Thio-NADH的量來(lái)研究葡糖激酶的活化程度。
該試驗(yàn)中所用的重組人肝臟GK作為FLAG融合蛋白在大腸桿菌中表達(dá)，通過(guò)ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)純化。
試驗(yàn)使用平底96孔板在30℃進(jìn)行。分注69μl試驗(yàn)緩沖液(25mMHepes BufferpH＝7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM二硫蘇糖醇)，加入1μl化合物的DMSO溶液或作為對(duì)照的DMSO。隨后分注20μl在冰中冷卻好的酶混合物(FLAG-GK、20U/mlG6PDH)，然后加入作為底物的10μl 25mM葡萄糖，開(kāi)始反應(yīng)(最終葡萄糖濃度＝2.5mM)。
反應(yīng)開(kāi)始后，測(cè)定405nm下吸光度的增加，每隔30秒測(cè)定一次，測(cè)定10分鐘，使用最初5分鐘的增加量，對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。加入FLAG-GK，使1％DMSO存在下、5分鐘后的吸光度增加量達(dá)到0.05-0.1。
以DMSO對(duì)照的OD值為100％，測(cè)定待評(píng)價(jià)化合物在各濃度下的OD值。由各濃度的OD值，算出Emax(％)和EC50(μM)，用作化合物的GK活化能的指標(biāo)。通過(guò)本方法測(cè)定本發(fā)明化合物的GK活化能。其結(jié)果如下表5所示。
(表5)

如上表1所示，以Emax和EC50的值作為指標(biāo)，本發(fā)明化合物具有足夠的GK活化能。
下面，通過(guò)制劑例和制備例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些例子。
制劑例1將10份制備例1的化合物、15份重質(zhì)氧化鎂和75份乳糖均勻混合，制成350μm以下的粉末狀或細(xì)粒狀散劑。將該散劑裝入膠囊中，制成膠囊劑。
制劑例2將45份制備例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份結(jié)晶性纖維素、3份聚乙烯醇和30份蒸餾水均勻混合，然后粉碎造粒，干燥，隨后過(guò)篩，制成直徑1410-177μm大小的顆粒劑。
制劑例3通過(guò)與制劑例2一樣的方法制作顆粒劑后，向96份該顆粒劑中加入3份硬脂酸鈣，壓縮成型，制成直徑10mm的片劑。
制劑例4向90份通過(guò)制劑例2的方法制得的顆粒劑中加入10份結(jié)晶性纖維素和3份硬脂酸鈣，壓縮成型，制成直徑8mm的片劑，然后向其中加入糖漿明膠、沉淀性碳酸鈣混合懸浮液，制成糖衣片。
實(shí)施例的薄層色譜采用Silicagel 60 F245(Merck)作為極板，檢測(cè)法中使用UV檢測(cè)器。用WakogelTMC-300(和光純藥)作為柱用硅膠，用LC-SORBTMSP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTMODS-AQ120-S50(山村化學(xué)研究所)作為反相柱用硅膠。
下述實(shí)施例中的省略號(hào)的含意如下所示。
i-Bu異丁基n-Bu正丁基t-Bu叔丁基Me甲基Et乙基Ph苯基i-Pr異丙基n-Pr正丙基CDCl3重氯仿CD3OD重甲醇DMSO-d6重二甲基亞砜核磁共振譜中的省略號(hào)的含意如下所示。
s單峰d雙峰dd雙雙峰t三重峰m多重峰br寬q四重峰J偶合常數(shù)Hz赫茲制備例1 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備向14.1g(73.0mmol)3，6-二氯-2-吡啶甲酸的氯仿溶液(400ml)中依次加入9.00g(89.9mmol)氨基噻唑、12.1g(89.7mmol)N-羥基苯并三唑水合物和19.0g(99.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，之后向殘余物中加入乙酸乙酯，用0.2N-鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌。干燥、濃縮，然后將所得殘余物用己烷/乙酸乙酯的混合溶劑(5∶1)結(jié)晶，得到12.8g(收率64％)為白色固體的3，6-二氯-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。
向1.27g(4.64mmol)所得二氯體的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入1.25g(9.04mmol)碳酸鉀和605μl(4.87mmol)4-甲氧基苯硫酚，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水溶液洗滌。干燥和濃縮后，將所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)純化，得到1.70g(收率97％)為白色固體的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。
向705mg(1.87mmol)所得6-氯衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入350mg(2.53mmol)碳酸鉀和285mg(2.82mmol)3-巰基-1，2，4-三唑，然后加熱回流35小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取3次，然后干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過(guò)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，并用己烷/乙酸乙酯的混合溶劑(1∶1)結(jié)晶，對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，得到410mg(收率50％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，6.07-7.07(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)443[M+H]+通過(guò)與上述制備例1一樣的方法，制得制備例2-51的化合物。下面給出這些化合物的分析數(shù)據(jù)。
制備例2 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例2的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.74(3H，s)，6.62(1H，s)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，m)，7.53(2H，m)，8.40(1H，s)ESI-MS(m/e)459[M+H]+
制備例3 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例3的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，6.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝9.3Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.58(2H，m)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)445[M+H]+制備例4 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例4的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，3.73(3H，s)，6.60(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.52(2H，m)ESI-MS(m/e)458[M+H]+制備例5 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟苯硫酚和5-巰基-1-甲基三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例5的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.12(3H，s)，6.65(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，m)ESI-MS(m/e)460[M+H]+
制備例6 3-(環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、環(huán)己硫醇和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例6的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.20-1.75(6H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.36(3H，s)，3.25(1H，m)，6.56(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)433[M+H]+制備例7 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例7的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(2H，m)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)431[M+H]+制備例8 3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、2-巰基-噻唑和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例8的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，6.60(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.59(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝3.6Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)434[M+H]+制備例9
3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例9的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.01-7.04(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51-7.64(2H，m)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)431[M+H]+制備例10 3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例10的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.02-7.09(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47-7.53(4H，m)，7.57-7.63(2H，m)，8.38(1H，s)ESI-MS(m/e)413[M+H]+
制備例11 3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例11的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05-7.13(4H，m)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.51(2H，m)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)415[M+H]+制備例12 3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-甲氧基芐基硫醇和3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例12的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)ESI-MS(m/e)471[M+H]+制備例13 3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例13的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，td，J＝8.4Hz，3.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.4Hz，2.8Hz，2.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)431[M+H]+
制備例14 3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2，4-二氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例14的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.98-7.05(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.58-7.64(1H，m)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)449[M+H]+制備例15 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例15的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.23(3H，m)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54-7.58(2H，m)ESI-MS(m/e)445[M+H]+制備例16 3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氰基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例16的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)ESI-MS(m/e)438[M+H]+
制備例17 3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例17的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.43(2H，d，J＝6.0Hz)，7.51(1H，d，J＝3.6Hz)，8.39(1H，s)，8.62(2H，d，J＝6.0Hz)ESI-MS(m/e)414[M+H]+制備例18 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶、4-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例18的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.55-7.58(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)ESI-MS(m/e)482[M+H]+制備例19 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例19的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，3.86(3H，s)，4.51(2H，s)，6.92(1H，s)，6.96-7.02(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)487[M+H]+
制備例20 3-(4-乙?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-乙?；搅蚍雍?-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例20的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.6H z)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)455[M+H]+制備例21
3-(噻吩-2-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-巰基-噻吩和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例21的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，7.43(1H，d，J＝3.2Hz)，7.60(1H，d d，J＝1.2，5.2Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)419[M+H]+制備例22 3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-甲氧基甲基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例22的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.46(3H，s)，4.50(2H，s)，7.00(1H，d，J＝3.2H z)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)457[M+H]+制備例23 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶、4-氟苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例23的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.50-7.54(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)ESI-MS(m/e)496[M+H]+
制備例24 3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-甲基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例24的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.43(3H，s)，4.51(2H，s)，6.91(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)471[M+H]+制備例25 3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氯苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例25的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，4.50(2H，s)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)491[M+H]+制備例26 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氟苯硫酚和4-巰基-1，2，3-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例26的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝4.0Hz)，6.89-6.94(2H，m)，7.25(1H，d，J＝4.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.72(1H，s)，ESI-MS(m/e)431[M+H]+
制備例27 3-(4-甲基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基磺?；搅蚍雍?-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例27的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.12(3H，s)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)8.39(1H，s)ESI-MS(m/e)491[M+H]+制備例28
3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羥基甲基-噻唑、4-甲氧基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例28的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，4.78(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)ESI-MS(m/e)473[M+H]+制備例29 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-氟苯硫酚和3-巰基-5-甲氧基甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例29的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.50(3H，s)，4.76(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝3.2Hz)，7.14-7.22(3H，m)，7.48(1H，d，J＝3.2Hz)，7.54-7.57(2H，m)ESI-MS(m/e)475[M+H]+
制備例30 3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例30的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.51(3H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝3.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，s)，ESI-MS(m/e)428[M+H]制備例31
3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲酰基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例31的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.02(3H，s)3.15(3H，s)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，s)ESI-MS(m/e)484[M+H]+制備例32 3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-三氟甲基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例32的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.04(1H，d，J＝3.6Hz)7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66-7.74(4H，m)，8.38(1H，s)，ESI-MS(m/e)481[M+H]+制備例33 3-(4-甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基氨基甲?；搅蚍雍?-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例33的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，ESI-MS(m/e)470[M+H]+
制備例34 3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羥基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例34的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.97(2H，m)，4.13(2H，m)，7.00-7.11(4H，m)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.46-7.54(3H，m)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)473[M+H]+制備例35 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-5-二甲基氨基甲基噻唑、4-甲氧基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例35的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.32(6H，s)，3.70(2H，s)，3.85(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)ESI-MS(m/e)500[M+H]+制備例36 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基乙基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例36的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.13(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95-7.05(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.50(3H，m)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)500[M+H]+制備例37 3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-羥基乙基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例37的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.93(2H，m)，3.90(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.56(3H，m)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)457[M+H]+
制備例38 3-(4-甲基氨磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基氨磺酰基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例38的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.97(3H，s)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，7.21-7.25(3H，m)，7.30-7.50(4H，m)，8.28(1H，s)ESI-MS(m/e)505[M]+制備例39 3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-噁唑、4-二甲基氨基甲?；?苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例39的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.15(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝1.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝1.6Hz)，8.41(1H，s)ESI-MS(m/e)468[M+H]+制備例40 3-(4-羥基-環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-巰基-環(huán)己醇和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例40的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.30-1.60(4H，m)，1.90-2.15(4H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)435[M+H]+
制備例41 3-(4-氟-苯基硫基)-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噠嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-噠嗪、4-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例41的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.55(3H，m)，8.41(1H，s)，8.65(1H，d，J＝9.2Hz)，8.85(1H，d，J＝4.8Hz)ESI-MS(m/e)426[M+H]+制備例42 3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-巰基-吡嗪和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例42的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.44-8.46(2H，m)，8.70(1H，d，J＝1.6Hz)ESI-MS(m/e)415[M+H]+制備例43 3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例43的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.64(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.35(1H，d，J＝2.6Hz)，8.41(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，9.68(1H，d，J＝1.5Hz)ESI-MS(m/e)423[M+H]+
制備例44 3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基-噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例44的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.63(3H，s)，6.58(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，s)ESI-MS(m/e)442[M+H]+制備例45
3-[4-(1-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-(1-羥基乙基)苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例45的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.4Hz)，4.97(1H，q，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)457[M+H]制備例46 3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例46的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，2.72(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.26(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)ESI-MS(m/e)442[M+H]+制備例47 3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-二甲基氨基甲?；搅蚍雍?-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例47的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.00(3H，s)，3.14(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，s)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)498[M+H]+
制備例48 3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例48的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，3.44(3H，s)，4.51(2H，s)，6.91(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，8.35(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)ESI-MS(m/e)472[M+H]制備例49
3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、5-巰基-1-甲基-1，2，4-三唑和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例49的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.11(3H，s)，7.11(1H，d，J＝3.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝3.2Hz)，8.42(1H，s)ESI-MS(m/e)419[M+H]制備例50 3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基噁唑、4-羥基乙基苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例50的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.91(2H，t，J＝4.6Hz)，4.05(2H，t，J＝4.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝1.5Hz)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)457[M+H]+制備例51 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-噁唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例51的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.43(6H，s)，2.85(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s)，8.38(1H，s)ESI-MS(m/e)484[M+H]+
制備例52 3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備向84mg(0.292mmol)通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入135mg(1.43mmol)苯酚和540mg(1.66mmol)碳酸銫，然后在120℃攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層，干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)進(jìn)行提純，得到61mg(收率61％)為白色固體的3-氯-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。
向23mg(0.0799mmol)所得3-氯代衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入80mg(0.579mmol)碳酸鉀和20μl(0.188mmol)4-氟代苯硫酚，然后在100℃攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后用飽和食鹽水溶液洗滌。干燥和和濃縮后，將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)進(jìn)行純化，得到11mg(收率32％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，6.58(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.23(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.62(2H，m)ESI-MS(m/e)438[M+H]+通過(guò)與上述制備例52一樣的方法，得到制備例53的化合物。
化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。
制備例53 3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2-氯-芐胺和3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例52一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例53的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，3.73(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.45(5H，m)，8.32(1H，s)，8.72(1H，m)ESI-MS(m/e)472，474[M+H]+制備例54 3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備向43mg(0.149mmol)通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入24mg(0.205mmol)2-巰基吡啶和68mg(0.492mmol)碳酸鉀，然后在100℃攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后用飽和食鹽水溶液洗滌。干燥和濃縮后，將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行純化，得到15mg(收率23％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，6.58(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.52-7.75(4H，m)，8.55-8.65(2H，m)ESI-MS(m/e)438[M+H]+通過(guò)與上述制備例54一樣的方法，得到制備例55-57的化合物。這些化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。
制備例55 3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和4-氟苯硫酚，通過(guò)與制備例54一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例55的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，6.59(1H，s)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.20(4H，m)，7.49-7.60(4H，m)ESI-MS(m/e)472[M+H]+制備例56 3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和2-巰基-噻唑，通過(guò)與制備例54一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例56的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝3.6Hz)，7.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝3.6Hz)ESI-MS(m/e)436[M+H]+
制備例57 36-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻唑，通過(guò)與制備例54一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例57的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.86(3H，s)，2.91(3H，s)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝3.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)ESI-MS(m/e)466[M+H]+制備例58
3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備在室溫下，向3.86g(32.2mmol)硫酸鎂的二氯甲烷懸浮液(35ml)中滴加0.441ml(8.27mmol)濃硫酸，滴加結(jié)束后，在室溫下攪拌20分鐘。在室溫下，向該反應(yīng)液中加入750mg(3.91mmol)3，6-二氯-2-吡啶甲酸和3.84ml(40.2mmol)叔丁醇的二氯甲烷(10ml)溶液，然后在室溫下劇烈攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中滴加3.0g碳酸鈉的水溶液(40ml)，攪拌至反應(yīng)液成為均勻的溶液。用氯仿萃取反應(yīng)液，用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層，然后干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3)進(jìn)行純化，得到644mg(收率66％)為白色固體的3，6-二氯-2-吡啶甲酸叔丁酯。
在室溫下，向所得1.70g(6.86mmol)酯化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70ml)中加入0.927ml(7.55mmol)4-甲氧基苯硫酚和1.14g(8.26mmol)碳酸鉀，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液飽和食鹽水溶液洗滌后，干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到743mg(收率31％)為無(wú)色油狀物的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基硫基)-2-吡啶甲酸叔丁酯。
在室溫下，向451mg(1.28mmol)所得氯代化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加入258mg(2.55mmol)3-巰基-1，2，4-三唑和353mg(2.56mmol)碳酸鉀，將反應(yīng)液在130℃攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，然后干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到264mg(收率49％)為無(wú)色油狀物的3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-2-吡啶甲酸叔丁酯。
在室溫下，向所得264mg(0.633mmol)酯化合物的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入2.0ml三氟乙酸，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到228mg為淡黃色固體的3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-2-吡啶甲酸。
在室溫下，向5.9mg(16μmol)所得羧酸化合物的二氯甲烷溶液(1.0ml)中依次加入3.2mg(29μmol)5-甲基氨基噻唑、3.8mg(27μmol)N-羥基苯并三唑水合物、5.4mg(28μmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層，然后干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)純化，得到2.0mg(收率15％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)457[M+H]+通過(guò)與上述制備例58一樣的方法，得到制備例59-65的化合物。這些化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。
制備例59 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和3-氨基-異噁唑，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例59的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，s)ESI-MS(m/e)427[M+H]+制備例60 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和2-氨基-1，3，4-噻二唑，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例60的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，s)，8.85(1H，s)ESI-MS(m/e)444[M+H]+
制備例61 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和5-氨基-1，2，4-噻二唑，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例61的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)444[M+H]+制備例62
3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和4-乙?；?2-氨基-噻唑，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例62的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.86(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)485[M+H]+制備例63 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和4-氨基-嘧啶，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例63的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，dd，J＝5.9，0.8Hz)，8.41(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.9Hz)，8.93(1H，d，J＝0.8Hz)ESI-MS(m/e)438[M+H]+制備例64 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和2-氨基-吡啶，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例64的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.5，8.5，1.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz)ESI-MS(m/e)437[M+H]+
制備例65 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巰基-1，2，4-三唑和2-氨基-5-乙氧基羰基-噻唑，通過(guò)與制備例58一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例65的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)515[M+H]+制備例66
3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備向152mg(0.390mmol)通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺中加入0.40ml(0.390mmol)茴香醚和5ml三氟乙酸，將反應(yīng)液在60℃攪拌5小時(shí)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)液，得到為橙色油狀物的3-硫醇衍生物。
向先前所得3-硫醇衍生物的2-丙醇溶液(3ml)中加入62μl(1.10mmol)乙二醇、141mg(1.02mmol)碳酸鉀、114mg(0.560mmol)3-碘吡啶和5.3mg(0.030mmol)碘化銅，將反應(yīng)液在80℃攪拌一夜。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，使濾液在氯仿和水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，干燥，然后減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到28mg(收率21％)為淡黃色固體的6-氯代衍生物。
向25mg(0.22mmol)叔丁醇鉀的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入22mg(0.22mol)3-巰基-1，2，4-三唑，然后滴加先前制得的28mg(0.080mmol)6-氯代衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)，滴加結(jié)束后，將反應(yīng)液在120℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化，得到12mg(收率37％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.87-7.90(1H，m)，8.32(1H，s)，8.64-8.66(1H，m)，8.70-8.71(1H，m)ESI-MS(m/e)414[M+H]+通過(guò)與上述制備例66一樣的方法，得到制備例67-68的化合物。
這些化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。
制備例67 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6-甲氧基-3-碘吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例67的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.00(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，8.38(1H，s)ESI-MS(m/e)444[M+H]+制備例68
3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3-碘吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例68的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.49(3H，s)，4.56(2H，s)，6.94(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6Hz，3.3Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.38(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.77(1H，s)ESI-MS(m/e)458[M+H]+制備例69 3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備向3.50g(14.0mmol)2-氰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶的氯仿溶液(50ml)中加入6.30g(21.0mmol)3-氯過(guò)氧苯甲酸，加熱回流一夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.50g(收率41％)為白色固體的N-氧化物。
將所得1.50g(5.70mmol)N-氧化物的磷酰氯溶液(10ml)在80℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，向所得殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到625mg(收率58％)為白色固體的2-氯-5-氯甲基-6-氰基吡啶。
向50mg(0.27mmol)2-氯-5-氯甲基-6-氰基吡啶的乙腈溶液(5ml)中加入30mg(0.32mmol)苯酚和44mg(0.32mmol)碳酸鉀，然后在室溫下攪拌8小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)薄層柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到61mg(收率93％)為白色固體的2-氯-6-氰基-5-苯氧基甲基吡啶。
向所得61mg(0.249mmol)2-氯-6-氰基-5-苯氧基甲基吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中加入44mg(0.380mmol)3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和52mg(0.380mmol)碳酸鉀，然后在100℃攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)薄層柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到4.4mg(收率5％)為白色固體的硫代三唑衍生物。
向所得4.4mg(0.014mmol)硫代三唑衍生物的乙醇溶液(5ml)中加入0.5ml 1N-氫氧化鈉水溶液，加熱回流一夜。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，向所得殘余物的二氯甲烷溶液(3ml)中依次加入3mg(0.028mmol)2-氨基噻唑、4mg(0.030mmol)N-羥基苯并三唑水合物和6mg(0.030mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)薄層硅膠層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到2.8mg(收率47％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，5.71(2H，s)，6.97-7.02(3H，m)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.30(2H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，s)ESI-MS(m/e)425[M+H]通過(guò)與上述制備例69一樣的方法，得到制備例70的化合物。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下所示。
制備例70 3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用2-氰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶、苯硫酚、3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和2-氨基噻唑，通過(guò)與制備例69一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例70的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.77(3H，s)，4.74(2H，s)，7.04(1H，d，J＝3.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.28(5H，m)，7.53(1H，d，J＝3.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，s)ESI-MS(m/e)441[M+H]
制備例71 3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備將2.0g(8.8mmol)3-苯甲?；?2-吡啶甲酸溶解于甲醇(10ml)中，在室溫下，向其中滴加10滴濃硫酸，加熱回流一晝夜。冷卻后，餾去甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取，然后用硫酸鈉干燥，濃縮，得到2.0g 3-苯甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的粗產(chǎn)物。
將2.0g酯化合物溶解于氯仿(10ml)中，加入3.57g(20.7mmol)mCPBA，加熱回流一晝夜。冷卻后，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使其成堿性，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥，減壓餾去，得到N-氧化物的粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入磷酰氯(10ml)，在80℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥，減壓餾去，然后通過(guò)硅膠柱層析(乙酸乙酯己烷＝1∶2)純化，得到600mg(三個(gè)步驟的收率為26％)3-苯甲?；?6-氯-2-吡啶甲酸甲酯。
將300mg(1.10mmol)氯代化合物溶于甲醇(15ml)中，加入1N氫氧化鈉(5ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去甲醇后，用1N鹽酸中和，然后用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥，然后減壓餾去，得到285mg(收率100％)3-苯甲酰基-6-氯-2-吡啶甲酸的粗產(chǎn)物。
將285mg(1.1mmol)如上所得的羧酸溶于氯仿(10ml)中，加入109mg(1.1mmol)2-氨基噻唑、221mg(1.64mmol)N-羥基苯并三唑水合物、229mg(1.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌一晝夜。加入蒸餾水，然后用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過(guò)柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化，得到25mg(兩個(gè)步驟的收率為60％)3-苯甲?；?6-氯-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。
將170mg(0.495mmol)上述制得的氯代化合物溶于DMF(3ml)中，加入55mg(0.544mmol)3-巰基-1，2，4-三唑、171mg(1.24mmol)碳酸鉀，在100℃攪拌一晝夜。將反應(yīng)液冷卻后，減壓餾去DMF，加入蒸餾水，用1N鹽酸中和后，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥，然后減壓餾去，將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(甲醇∶氯仿＝1∶10)純化，得到101mg(收率50％)3-苯甲?；?6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。
將70mg(0.172mmol)上述制得的酮化合物懸浮于甲醇(5ml)中，加入12.7mg(0.343mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘，餾去溶劑。向所得殘余物中加入99mg(0.853mmol)三乙基硅烷、三氟乙酸(5ml)，在60℃攪拌1小時(shí)。濃縮后，用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分配，用硫酸鈉干燥氯仿層。濃縮溶劑后，將所得殘余物通過(guò)兩次薄層硅膠層析(甲醇∶氯仿＝1∶8，乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1)進(jìn)行純化，得到13.5mg(收率20％)標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.63(2H，s)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18-7.29(5H，m)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝3.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)395[M+H]+
制備例72 3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備1HNMR(CDCl3)δ4.60(2H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.01(1H，d，J＝3.6Hz)，7.14-7.17(2H，m)，7.40-7.46(3H，m)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)413[M+H]+使用3-(4-氟苯甲?；?-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例71一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例72的化合物。
制備例73
3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基乙基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例73的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.39(6H，s)，2.68(2H，m)，2.84(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.58(3H，m)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)484[M+H]+制備例74 3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例74的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.23(6H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)470[M+H]+制備例75 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-氨基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例75的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)，ESI-MS(m/e)443[M+H]+
制備例76 3-(4-二甲基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲?；籽趸?苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例76的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.99(3H，s)，3.09(3H，s)，4.73(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝3.6Hz)，8.30(1H，s)ESI-MS(m/e)514[M+H]+
制備例77 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羥基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羥基乙基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例77的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.90(2H，t，J＝4.8Hz)，3.83(3H，s)，3.90(2H，t，J＝4.8Hz)，6.65(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)487[M+H]+
制備例78 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羥基-苯硫酚和5-羥基-3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例78的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，6.98-7.50(5H，m)，7.82(1H，m)，8.64(1H；brs)，ESI-MS(m/e)444[M+H]+制備例79
3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-3-甲氧基羰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例79的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.01(3H，s)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，m)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，s)，8.79(1H，m)ESI-MS(m/e)472[M+H]+制備例80 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例80的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.42(6H，s)，2.84(2H，t，J＝5.1Hz)，4.13(2H，t，J＝5.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d、J＝8.4Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)501[M+H]+制備例81 3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-嘧啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例81的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，8.33(1H，s)，8.82(2H，s)，9.20(1H，s)ESI-MS(m/e)415[M+H]+
制備例82 3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羥基甲基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例82的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.86(2H，s)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.07(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝3.2Hz)，7.90(1H，m)，8.42(1H，s)，8.74(1H，m)ESI-MS(m/e)444[M+H]+
制備例83 3-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例83的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.90-1.98(1H，m)，2.35(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.80-2.83(2H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)512[M+H]+
制備例84 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例84的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，8.35(1H，s)，8.42(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz)ESI-MS(m/e)429[M+H]+
制備例85 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例85的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(6H，s)，2.62(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d、J＝8.5Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)515[M+H]+
制備例86 3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巰基-6-甲基-1-氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例86的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，7.06(1H，d，J＝3.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.39(2H，m)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，8.44(1H，s)，8.51(1H，brs)ESI-MS(m/e)446[M+H]
制備例87 3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二乙基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例87的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.14(6H，t，J＝7.6Hz)，2.73(4H，q，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.14(2H，t，J＝6.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝4.0Hz)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)528[M+H]+
制備例88 3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-吡咯烷乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例88的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.80-1.90(4H，m)，2.70-2.80(4H，m)，3.02(2H，t，J＝5.2Hz)，4.18(2H，t，J＝5.2Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)526[M+H]+
制備例89 3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-巰基-6-二甲基氨基乙氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例89的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.41(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)501[M+H]+
制備例90 3-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4-碘吡唑和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例90的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(2H，s)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)403[M+H]+制備例91
3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲其-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3-6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例91的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.37(6H，s)，2.61(3H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，4.12(2H，t，J＝5.6Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d、J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)515[M+H]+制備例92 3-(4-氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-氨基甲?；籽趸?苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例92的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.48(2H，s)，6.95(1H，d.J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)486[M+H]+制備例93 3-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、5-溴-3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例93的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/e)505，507[M+H]+
制備例94 3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(2-羥基乙基)-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例94的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，3.84(2H，t，J＝6.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)472[M+H]+
制備例95 3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(2-羥基乙基)-苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例95的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)，2.59(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)ESI-MS(m/e)486[M+H]+
制備例96 3-(吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[[1，2，4]-噻二唑-5-基]-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例96的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.41(1H，s)，8.71-8.73(1H，m)，8.76-8.77(1H，m)ESI-MS(m/e)429[M+H]+制備例97
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例97的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，2.64(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0H)，7.78(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，8.35(1H，s)，8.60(1H，d，J＝1.6Hz)ESI-MS(m/e)443[M+H]+制備例98 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑并[5，4-b]吡啶、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例98的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.43(6H，s)，2.70-2.88(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.37(1H，s)，8.44(1H，d，J＝4.0Hz)ESI-MS(m/e)551[M+H]+制備例99 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例99的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，2.61(3H，s)，3.64(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.36(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)ESI-MS(m/e)457[M+H]+制備例100 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1，2，5-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例100的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.37(1H，s)，8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，9.38(1H，s)ESI-MS(m/e)429[M+H]+
制備例101 3-(23-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2，3-二氫苯并呋喃和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例101的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，4.66(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，brs)，7.45(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)455[M+H]+
制備例102 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以基為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例102的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，4.08(3H，s)，6.90-7.05(1H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.39(1H，s)，8.63(1H，brs)ESI-MS(m/e)459[M+H]+制備例103
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-環(huán)丙基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例103的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.90-1.20(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.64(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.38(1H，s)，8.62(1H，brs)ESI-MS(m/e)469[M+H]+制備例104 3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例104的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.41(6H，s)，2.58(3H，s)，2.59(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d、J＝8.8Hz)ESI-MS(m/e)529[M+H]+制備例105 3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2-氟-4-碘-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例105的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.95-7.10(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.42(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.10-8.26(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)ESI-MS(m/e)432[M+H]+
制備例106 3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2-甲氧基-嘧啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例106的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.10(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，8.39(1H，s)，8.65(2H，s)ESI-MS(m/e)445[M+H]+制備例107
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例107的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，2.64(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.35(1H，s)，8.63(1H，brs)ESI-MS(m/e)443[M+H]+制備例108 3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻三唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羥基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例108的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.99(2H，m)，4.13(2H，m)，7.00-7.08(3H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，8.36(1H，s)ESI-MS(m/e)488[M+H]+制備例109 3-(4-二乙基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二乙基氨基甲酰基甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例109的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.72(6H，s)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)ESI-MS(m/e)542[M+H]+
制備例110 3-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、6-環(huán)丙基-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例110的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.70-1.38(4H，m)，1.98-2.18(1H，m)，6.96-7.08(2H，m)，7.46(1H，d，J＝3.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.36(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/e)453[M+H]+制備例111
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例111的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.57(3H，s)，2.64(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，8.63(1H，brs)ESI-MS(m/e)442[M+H]+制備例112 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和4-巰基-吡唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例112的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，6.88(1H，m)，7.05(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.68(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.1，8.9H z)，7.76-7.82(1H，m)，8.60(1H，d，J＝1.1Hz)ESI-MS(m/e)427[M+H]+制備例113 3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-羥基-1，2，4-噻二唑、6-乙氧基-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例113的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，2.06(3H，s)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.1Hz)，8.37(1H，s)ESI-MS(m/e)473[M+H]+
制備例114 3-(4-二甲基氨基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基磺酰基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例114的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.72(6H，s)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)520[M+H]+
制備例115 3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H，[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、5-氟-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例115的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.75(1H，m)，8.41(1H，s)，8.50-8.65(2H，m)ESI-MS(m/e)447[M+H]+制備例116
3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4])三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2，3-二氫苯并呋喃和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例116的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.4Hz)，4.65(2H，t，J＝8.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06-7.33(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，8.31(1H，s)ESI-MS(m/e)470[M+H]+制備例117 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-三嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1，24-三嗪、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例117的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.96(1H，d，J＝2.4Hz)ESI-MS(m/e)439[M+H]+制備例118 3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羧基-苯硫酚和3-巰基-5-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例118的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.52(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.0Hz)ESI-MS(m/e)486[M+H]+
制備例119 3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、6-乙氧基-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例119的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，4.41(2H，q，J＝6.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，m)，8.29-8.35(2H，m)，8.40(1H，m)，8.42(1H，s)，9.75(1H，m)ESI-MS(m/e)453[M+H]+
制備例120 3-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用通過(guò)與制備例1一樣的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、6-碘-咪唑并-[1，2，-a]-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例66一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例120的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，7.10-7.40(3H，m)，7.60-7.80(2H，m)，7.97(1H，s)，8.60-8.80(1H，m)，8.93(1H，s)ESI-MS(m/e)468[M+H]+制備例121
3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-2-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例121的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)，2.62(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.80-7.92(1H，m)，8.43(1H，s)，8.60-8.68(1H，m)ESI-MS(m/e)443[M+H]+制備例122 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑并[4，5-b]吡啶、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例122的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.26(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.52(1H，s)，8.59(1H，s)ESI-MS(m/e)494[M+H]+制備例123 3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-5-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例123的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，2.60(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.71(1H，s)，8.40(1H，s)，8.55(2H，m)ESI-MS(m/e)443[M+H]+
制備例124 3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、4，4-二氟甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例124的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.62(1H，t，J＝73Hz)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.30-8.43(2H，m)，8.41(1H，brs)，9.78(1H，brs)ESI-MS(m/e)474[M+H]+
制備例125 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例125的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.64(3H，s)，3.89(3H，s)，6.91(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.36(3H，m)，7.79(1H，m)，8.31(1H，s)，8.63(1H，m)ESI-MS(m/e)425[M+H]+
制備例126 3-(6-羥基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、6-羥基乙基-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例126的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.57(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d d，J＝2.4，8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)ESI-MS(m/e)473[M+H]+
制備例127 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-巰基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-氟-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例127的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.89(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.21(3H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，m)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)428[M+H]+制備例128
3-(2-甲基-咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、6-巰基-2-甲基-咪唑并-[1，2，-a]吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例128的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，2.50(3H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，s)，8.70(1H，brs)，8.83(1H，s)ESI-MS(m/e)482[M+H]+制備例129 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羥基甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例129的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)，4.65(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0、7.6Hz)，8.34(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/e)459[M+H]+制備例130 3-[4-(2-羥基乙基)-苯基硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羥基乙基-苯硫酚和3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例130的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，7.0.6(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，s)ESI-MS(m/e)486[M+H]+
制備例131 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巰基-6-甲基-吡啶和5-羥基-3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例131的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，2.65(3H，s)，7.13-7.71(3H，m)，7.84-7.98(1H，m)，8.43-8.63(1H，m)ESI-MS(m/e)459[M+H]+制備例132
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-巰基-1，2，4-噻二唑、5-巰基-1-甲基-1H-吲唑和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例132的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.53(3H，s)，4.03(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.45(2H，m)，7.94(2H，m)，8.27(1H，s)ESI-MS(m/e)482[M+H]+制備例133 3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-巰基-1，2，4-噻二唑、7-巰基-3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例133的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，2.67(3H，s)，6.82-6.87(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz)，8.70-8.90(1H，brs)ESI-MS(m/e)483[M+H]+制備例134 3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巰基-6-甲基-1-氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例134的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.45(2H，m)，8.38(1H，s)，8.43(1H，brs)ESI-MS(m/e)459[M+H]+
制備例135 3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、6-羥基甲基-3-巰基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例135的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，4.80(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.0Hz；1.2Hz)，8.36(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.2Hz)ESI-MS(m/e)459[M+H]
制備例136 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例136的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)440[M+H]+制備例137
3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1H-[1，2]吡唑、4-氟苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例137的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.87(1H，bs)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.45-7.53(3H，m)，8.30(1H，s)ESI-MS(m/e)414[M+H]+制備例138 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巰基-6-甲氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例138的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.63(3H，s)，4.00(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.31-8.40(2H，m)ESI-MS(m/e)459[M+H]+制備例139 3-[4-(1H-咪唑-1-基)]-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(1H-咪唑-1-基)苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例139的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.57(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，brs)，7.31(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)494[M+H]+
制備例140 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1H-[1，2]-吡唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例140的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.86(1H，d，J＝2.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(1H，s)ESI-MS(m/e)426[M+H]+
制備例141 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、3-巰基-6-甲氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例141的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，s)，10.11(1H，s)ESI-MS(m/e)441[M+H]
制備例142 3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、3-巰基-6-乙氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例142的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.25-8.39(2H，m)ESI-MS(m/e)455[M+H]+
制備例143 3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、4-甲氧基甲基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例143的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.82(3H，s)，4.49(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(2H，d，J＝7.6Hz)，7.51(2H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，10.14(1H，s)ESI-MS(m/e)440[M+H]+
制備例144 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4，5-二甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例144的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.33(3H，s)，3.87(3H，s)，6.98-7.03(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，8.29(1H，s)ESI-MS(m/e)471[M+H]+制備例145
3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巰基-4，5-二甲基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例145的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，3.47(3H，s)，3.62(3H，s)，4.50(2H，s)，6.93(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.8、8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.2、8.8Hz)ESI-MS(m/e)503[M+H]+制備例146 3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1-甲氧基乙基)-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例146的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，3.30(3H，s)，4.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)471[M+H]+制備例147 3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羥基甲基-噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例147的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.60(2H，s)，6.84(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.16(3H，m)，7.40-7.60(2H，m)，8.31(1H，s)ESI-MS(m/e)461[M+H]+
制備例148 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-5-三氟甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例148的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.97-7.05(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.39(1H，s)ESI-MS(m/e)509[M-H]-制備例149 3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-三氟甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例149的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.96-7.00(3H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(3H，m)，8.37(1H，s)ESI-MS(m/e)511[M+H]+制備例150 3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-氟-4-甲氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例150的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.01-7.06(3H，m)，7.23-7.32(3H，m)，7.47(1H，d，J＝4.0Hz)，8.32(1H，s)ESI-MS(m/e)461[M+H]
制備例151 3-[4-(1，1-二甲基-1-羥基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1，1-二甲基-1-羥基甲基)-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例151的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ].63(6H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s)ESI-MS(m/e)471[M+H]+制備例152
3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3，4-二氟-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例152的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.41(4H，m)，8.33(1H，s)ESI-MS(m/e)446[M+H]+制備例153 3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3，5-二氟-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例153的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，6.81(1H，d，J＝2.8Hz)，6.83-6.90(1H，m)，7.04-7.06(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27(1H，s)ESI-MS(m/e)446[M+H]+
制備例154 3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、5-巰基-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例154的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.15(3H，s)，3.48(2H，s)，3.76(3H，s)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.22(1H，s)ESI-MS(m/e)479[M+H]+制備例155
3-(6-甲基-吡啶-3-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-[1，2，4]三唑并吡啶、3-巰基-6-甲基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例155的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，t，J＝6.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.60(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，8.32(1H，s)，8.53(1H，s)，8.60(1H，d，J＝6.4Hz)ESI-MS(m/e)462[M+H]+制備例156 3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-乙氧基甲基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例156的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，3.60(2H，q，J＝6.8Hz)，3.83(3H，s)，4.54(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)ESI-MS(m/e)468[M+H]+制備例157 3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巰基-6-甲氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例157的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.63(1H，d，J＝9.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.1Hz)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，m)，7.45(1H，brd，J＝9.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，8.35(1H，s)ESI-MS(m/e)427[M+H]+
制備例158 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巰基-6-甲氧基-吡啶和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例158的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ4.00(3H，s)，6.84-6.94(2H，m)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)，7.52(1H，m)，7.70(1H，m)，8.31-8.40(2H，m)ESI-MS(m/e)427[M+H]+制備例159 3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制備使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-羥基乙氧基-苯硫酚和3-巰基-1，2，4-三唑，通過(guò)與制備例1一樣的方法、以其為基礎(chǔ)的方法或者將這些方法與常規(guī)方法結(jié)合，可以制得制備例159的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.73(3H，s)，3.85(3H，s)，4.00(2H，m)，4.13(2H，m)，6.87(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.06(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，8.41(1H，s)ESI-MS(m/e)484[M+H]+下面，對(duì)用于制備本發(fā)明化合物的化合物的制備方法以參考例1-6進(jìn)行說(shuō)明。
參考例1 5-甲氧基甲基-3-巰基-1，2，4-三唑的制備向2.09g(0.0230mol)氨基硫脲的吡啶溶液(15ml)中加入2.82g(0.023mol)甲氧基乙酰氯，在室溫下攪拌一晝夜。濃縮反應(yīng)溶液，加入甲醇(10ml)、25％重量的甲醇鈉的甲醇溶液(8ml)，加熱回流一晝夜。冷卻至室溫后，餾去溶劑，加入濃鹽酸使其成酸性。過(guò)濾析出的固體，用蒸餾水洗滌，干燥，得到1.0g(收率33％)標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO)δ3.24(3H，s)，4.29(2H，s)ESI-MS(m/e)146[M+H]+
參考例2 2-氨基-4-甲氧基甲基噻唑的制備向13.4g(106mmol)二氯丙酮的二甲氧基乙烷溶液(120ml)中加入中加入8.06g(106mmol)硫脲，在55℃攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，向所得白色固體中加入甲醇(200ml)和15.1g(125mmol)硫酸鎂，加熱回流3天。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，然后用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分配。干燥、濃縮有機(jī)層，然后將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(乙酸乙酯)和用己烷/乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)進(jìn)行的結(jié)晶進(jìn)行純化，得到6.59g(收率43％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，4.34(2H，s)，6.45(1H，s)ESI-MS(m/e)145[M+H]+參考例3 4-乙?；?2-氨基噻唑的制備向1.30g(5.14mmol)2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羧基噻唑的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中，依次加入660mg(6.77mmol)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽、1.40ml(9.96mmol)三乙胺、1.10g(8.14mmol)N-羥基苯并三唑水合物和1.60g(8.35mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌5天。濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入乙酸乙酯，用1N-鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水溶液進(jìn)行洗滌，干燥，減壓濃縮，得到1.35g(收率91％)為油狀物的酰胺化合物。
將920mg(3.20mmol)先前所得酰胺化合物的四氫呋喃溶液(40ml)冷卻至-78℃，加入18.0ml(18.0mmol)甲基鋰/二乙醚溶液，攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯化銨飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層，然后干燥、濃縮，得到666mg(收率86％)為油狀物的乙?；衔?。
向先前所得乙?；衔锏穆确氯芤?10ml)中加入5ml三氟乙酸，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，過(guò)濾，得到149mg(收率59％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，7.35(1H，s)ESI-MS(m/e)143[M+H]+參考例44-甲基磺?；搅虼嫉闹苽?在冰冷卻下，向5.0g(36mmol)4-甲基苯硫酚的氯仿溶液(150ml)中加入18ml 35％過(guò)氧化氫水溶液和180mg(0.72mmol)methyltrioxolenium，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入二氧化錳，在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層，之后干燥并濃縮，得到5.0g(收率81％)為白色固體的4-甲基磺?；椒?。
向5.0g(29mmol)所得4-甲基磺酰基苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100ml)中加入6.5g(58mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和5.4g(44mmol)二甲基硫代氨基甲酰氯，然后在75℃攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物用己烷/氯仿的混合溶劑重結(jié)晶，得到4.8g(收率63％)為白色固體的O-4-甲基磺酰基苯基二甲基硫代氨基甲酸酯。
將所得4.8g(18mmol)O-4-甲基磺?；交谆虼被姿狨ピ?80℃攪拌10小時(shí)，回復(fù)至室溫，加入10ml甲醇。向該反應(yīng)溶液中加入2N-氫氧化鈉水溶液(10ml)，加熱回流8小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入1N-鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層。干燥并濃縮后，將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到3.6g(收率100％)標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.69(1H，s)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝7.6Hz)參考例5
4-二甲基氨基甲?；搅虼嫉闹苽湎?.30g(5.14mmol)4-甲硫基苯甲酸的四氫呋喃溶液(50ml)中依次加入1.50g(6.77mmol)羰基二咪唑和4.70ml(8.35mmol)二甲胺的四氫呋喃溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯，用1N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水溶液進(jìn)行洗滌。干燥、濃縮有機(jī)層，得到960mg為油狀物的粗產(chǎn)物的酰胺化合物。
在室溫下，向先前所得酰胺化合物的氯仿溶液(50ml)中緩慢加入980mg(4.90mmol)3-氯過(guò)氧苯甲酸，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。干燥，濃縮，得到910mg為油狀物的粗產(chǎn)物的亞砜化合物。
向先前所得亞砜化合物的氯仿溶液(20ml)中依次加入1.56ml(13.4mmol)2，6-二甲基吡啶和1.80ml(12.9mmol)三氟乙酸酐，在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，加入5ml三乙胺和5ml甲醇，攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)溶液，向所得殘余物中加入二乙醚，用1N-鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行洗滌。干燥、濃縮有機(jī)層，得到487mg(收率62％)為橙色油狀化合物的標(biāo)題化合物。將這樣得到的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于隨后的反應(yīng)。
1HNMR(CDCl3)δ3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，7.22-7.38(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)ESI-MS(m/e)182[M+H]+
參考例6 4-二甲基氨基乙氧基-苯硫醇的制備向3.00g(13.6mmol)4-碘苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70ml)中依次加入2.40g(17.1mmol)二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽和5.83g(42.2mmol)碳酸鉀，在70℃攪拌15小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥、濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，得到840mg(收率21％)為油狀物的碘衍生物。
向317mg(1.08mmol)先前所得碘衍生物的2-丙醇溶液(8ml)中加入120μl(2.15mmol)乙二醇、305mg(2.21mmol)碳酸鉀、150μl(1.08mmol)4-甲氧基-α-苯甲硫醇和20mg(0.105mmol)碘化銅，將反應(yīng)液加熱回流40小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，然后將濾液在氯仿和飽和食鹽水之間分配。干燥有機(jī)層，減壓濃縮，向所得298mg油狀物中依次加入茴香醚(180μl)和三氟乙酸(1.5ml)，然后在70℃攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將所得粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于隨后的反應(yīng)。
ESI-MS(m/e)198[M+H]+產(chǎn)業(yè)實(shí)用性式(I)所示本發(fā)明的新型2-吡啶甲酰胺衍生物顯示出優(yōu)異的葡糖激酶活性，可在醫(yī)藥領(lǐng)域用于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或肥胖。
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式中X1表示N、S或O或者表示碳原子數(shù)為1-6的2價(jià)飽和烴基，當(dāng)所述2價(jià)飽和烴基的碳原子數(shù)為2以上時(shí)，該2價(jià)飽和烴基中的一個(gè)碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置換；R1表示6-10元的芳基、5-10元的雜芳基、碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基或低級(jí)烷基，該R1可以在R1上具有1或2個(gè)選自下列的基團(tuán)氨基、低級(jí)烷基(低級(jí)烷基的氫原子可以被羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、氨基甲酰基、一或二低級(jí)烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷?；被蛘咭换蚨?低級(jí)烷基氨基取代)、低級(jí)烷氧基(構(gòu)成該低級(jí)烷氧基的亞甲基或甲基的氫原子可以被羥基、鹵素原子、氨基甲?；?、一或二低級(jí)烷基氨基甲?；?、羧基、烷氧基羰基、烷?；?、氨基或者一或二低級(jí)烷基氨基取代)、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；⒍图?jí)烷基氨基甲?；?、氨基甲?；被?、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨磺?；⑷谆?、鹵素原子、羥基、甲?；2-C6烷?；-C2-C6烷?；被1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-C6烷基氨磺?；?、C1-C6烷基亞硫?；?、C1-C6烷基磺酰基、N-C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基和N，N-二-C1-C6烷基氨基；D表示O或S；R2和R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子；式(II) 可以在該環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可以進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)和鹵素原子的基團(tuán)，表示5-7元雜芳基或者6-10元芳基；式(III) 表示與式(I)中的酰胺基的氮原子相結(jié)合的該環(huán)中的碳原子與該環(huán)中的氮原子一起形成C＝N的單環(huán)或雙環(huán)的雜芳基，該雜芳基可以在B環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)、氨基烷基(該氨基可被低級(jí)烷基取代)、烷?；?、羧基、烷氧基羰基和氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中D為S。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3都為氫原子。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A環(huán)可以在該環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基(該羥基烷基中的羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代)和鹵素原子的基團(tuán)，為苯基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X1為選自氮原子、硫原子、氧原子、-CH2-、-N-CH2-、-S-CH2-、-O-CH2-、-CH2-N-、-CH2-O-和-CH2-S-的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)為5或6元雜芳基，該雜芳基具有至少1個(gè)構(gòu)成該環(huán)的C＝N鍵的氮原子作為該環(huán)的雜原子，或者為該雜芳基與苯基或吡啶基稠合而成的9或10元雜芳基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基、5-10元的雜芳基或碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基或5-10元的雜芳基。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-10元的芳基。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為5-10元的雜芳基。
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中A環(huán)的取代基為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基或羥基低級(jí)烷基，所述羥基低級(jí)烷基中羥基的氫原子可進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代。
12.權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)為噻唑基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基。
13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中B環(huán)的取代基為氫原子、低級(jí)烷基、鹵素原子、羥基烷基、氨基烷基或烷?；?br> 14.權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R1所具有的取代基為氫原子、羥基烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；?、氰基、三氟甲基、鹵素原子、C2-C6烷?；?、N-C2-C6烷?；被?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基或氨基烷基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)所示化合物為下列化合物，式(I)中各記號(hào)表示與前述相同的含意， 1)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6)3-(環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、7)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、8)3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、9)3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、10)3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、11)3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、12)3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、13)3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、14)3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、15)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、16)3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、17)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、18)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、19)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、20)3-(4-乙?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、21)3-(噻吩-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、22)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、23)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、24)3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、25)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、26)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、27)3-(4-甲基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、28)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、29)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、30)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、31)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、32)3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、33)3-(4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、34)3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、35)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、36)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、37)3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、38)3-(4-甲基氨磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、39)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、40)3-(4-羥基-環(huán)己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、41)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噠嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、42)3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、43)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、44)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、45)3-[4-(1-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、46)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、47)3-(4-二甲基氨基甲?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、48)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、49)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、50)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、51)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、52)3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、53)3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、54)3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、55)3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、57)3，6-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、58)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、59)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(異噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、60)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、61)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、62)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、63)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2-吡啶甲酰胺、64)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、65)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、66)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、67)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、68)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、69)3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、70)3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、71)3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、72)3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、73)3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、74)3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、75)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、76)3-(4-二甲基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、77)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羥基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、78)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、79)3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、80)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、81)3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、82)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、83)3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、84)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、85)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、86)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、87)3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、88)3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、89)3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、90)-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、91)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、92)3-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、93)-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、94)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、95)3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、96)3-(吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、97)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、98)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、99)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、100)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、101)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、102)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、103)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、104)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、105)3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、106)3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、107)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、108)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、109)3-(4-二乙基氨基甲?；籽趸?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、110)3-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、111)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、112)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、113)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、114)3-(4-二甲基氨基磺?；?苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、115)3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、116)3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、117)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、119)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、120)3-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、122)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、123)3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、124)3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、125)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、126)3-(6-羥基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、127)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、128)3-(2-甲基-咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、129)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羥基甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、130)3-[4-(2-羥基乙基)-苯基硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、131)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羥基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、132)3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、134)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、135)3-(6-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、136)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、137)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、138)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、139)3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、140)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、141)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、142)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、143)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、145)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、146)3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、147)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、148)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、149)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、150)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、151)3-[4-(1，1-二甲基-1-羥基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、152)3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、153)3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、154)3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、155)3-(6-甲基-吡啶-3-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、156)3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、157)3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、158)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、159)3-(4-羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺。
16.為3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.為3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.為3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.為3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.為3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.為3-(羥基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.為3-(4-羥基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.為3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.為3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.為3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.為3-[4-(2-羥基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.為3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.為3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.為3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.為3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.為3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.用于II型糖尿病的治療、預(yù)防和/或延遲發(fā)病的含有下述(1)-(3)的藥物組合物(1)(I)所示化合物，(2)選自下列(a)-(g)的一種或多種化合物，(a)其它的葡糖激酶活化劑、(b)雙胍、(c)PPAR激動(dòng)劑、(d)胰島素、(e)促生長(zhǎng)素抑制素、(f)α-葡糖苷酶抑制劑、和(g)胰島素的分泌促進(jìn)劑，(3)藥學(xué)上可接受的載體。
36.葡糖激酶活化劑，該活化劑以權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物為有效成分。
37.糖尿病的治療和/或預(yù)防劑，該治療和/或預(yù)防劑以權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物為有效成分。
38.肥胖的治療和/或預(yù)防劑，該治療和/或預(yù)防劑以權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有葡糖激酶活化作用、可用作糖尿病治療劑的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)中，X
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1747951SQ200480003850
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月13日
發(fā)明者三谷守弘, 番場(chǎng)誠(chéng), 坂井富美子, 渡邊瞳, 佐佐木康裕, 西村輝之, 永木淳一 申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社