專利名稱：支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療體內(nèi)通路，特別是血管狹窄的醫(yī)用支架。
背景技術(shù)：
作為針對狹窄或閉塞的血管的治療，在血管內(nèi)將小型氣球擴(kuò)張進(jìn)行治療的血管成形術(shù)(PTA、PTCA)作為低創(chuàng)傷療法而廣泛開展。但是，該療法會(huì)高幾率地產(chǎn)生重復(fù)狹窄(再狹窄)。作為降低再狹窄發(fā)生頻率的方法，嘗試了動(dòng)脈硬化切除術(shù)、激光治療、放射線治療等，作為其他方法的留置支架的手術(shù)技術(shù)近年來正在普及。
支架是為治療由于血管或者生物體內(nèi)其他管腔狹窄或閉塞引起的各種疾病，對其狹窄或閉塞部位進(jìn)行擴(kuò)張，維持其管腔大小而留置于該處的醫(yī)療用具，一般包含金屬或高分子。一般地，支架通過氣球?qū)Ч懿迦?，在血管?nèi)腔形成機(jī)械支持，與動(dòng)脈壁不健全的部分相接觸，這樣來使其伸長擴(kuò)張。表現(xiàn)出通過支架留置術(shù)再狹窄的發(fā)生頻率比氣球單獨(dú)治療得到了顯著的降低，但是，仍然存在以高頻率引起再狹窄的現(xiàn)狀。例如，有報(bào)道，心臟冠狀動(dòng)脈即使實(shí)施支架留置術(shù)，也會(huì)以約20～30％的頻率發(fā)生再狹窄。
這種再狹窄有的是起因于生物學(xué)的血管損傷，有的是由于支架留置引起的血管損傷誘發(fā)的。由血管損傷誘發(fā)的典型的血管狹窄或再狹窄被認(rèn)為起因于內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的增殖。首先，平滑肌細(xì)胞的增殖緊接著血管損傷開始，接著，平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移。然后，內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞伴隨基質(zhì)沉淀而增殖，產(chǎn)生內(nèi)膜肥厚。另外，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等也向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移。
為降低這種再狹窄的發(fā)生頻率，進(jìn)行了各個(gè)方面的研究，其一是嘗試減少血管損傷，使支架主體變得更加柔軟，另外，嘗試在減少血管損傷的設(shè)計(jì)上下工夫。
另外，專利第2591573號示出了，以降低在擴(kuò)張治療時(shí)對血管的應(yīng)力為目的，包含氣球和安裝在氣球外面的多個(gè)粥樣硬塊切開器(用聚氨基甲酸酯粘合劑安裝在擴(kuò)張?bào)w上的金屬刀)的氣球?qū)Ч?，認(rèn)為用該氣球?qū)Ч軘U(kuò)張后埋入支架的方法是有效的。
另外一個(gè)是特表平5-502179號公報(bào)中示出的嘗試涂布具有防止再狹窄效果的藥劑，直接針對再狹窄率的降低。作為控制閉塞的藥物，研究了抗凝固藥、抗血小板物質(zhì)、抗痙攣藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、抗微生物、抗炎癥、抗物質(zhì)代謝、免疫抑制劑等多種藥劑。提出了，關(guān)于免疫抑制劑，可以舉出將環(huán)孢菌素、他克莫司(FK-506)、西莫羅司(瑞帕霉素)、麥考酚酸嗎乙酯、以及它們的同功異質(zhì)體涂覆在支架上，嘗試減少再狹窄。具體的例子，例如，特表平5-502179號公報(bào)中公開了，用已知的免疫抑制劑西莫羅司(瑞帕霉素)包覆了的支架。另外，在特表平9-503488號公報(bào)中公開了包覆了作為抗腫瘤藥的紫杉酚(紫杉酚抗腫瘤藥)的支架。再有，在WO02/065947號公報(bào)、EP1254674號公報(bào)中，公開了包覆他克莫司(FK-506)的支架。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的是，提供可以降低由于以往的支架或包覆了藥物的支架所產(chǎn)生的重復(fù)狹窄(再狹窄)而頻發(fā)的支架。
為解決上述問題，在支架外表面設(shè)置用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物，通過邊切入血管等體內(nèi)組織邊擴(kuò)張，并留置，來降低血管等體內(nèi)組織帶來的應(yīng)力、無規(guī)則的損傷，可以抑制再狹窄。即，本發(fā)明的支架的特征是，形成近似管狀體，并可以沿近似管狀體半徑方向向外擴(kuò)張的支架，和設(shè)置在支架主體外表面的切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
下面，對本發(fā)明涉及的支架的實(shí)施形態(tài)進(jìn)行說明。
本發(fā)明的支架的特征是，形成近似管狀體并可以沿近似管狀體半徑方向向外擴(kuò)張的支架，和設(shè)置在支架主體外表面用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。


圖1是表示本發(fā)明涉及的支架主體1的1個(gè)實(shí)例的展開圖。
圖2是表示本發(fā)明涉及的支架的一種實(shí)施方案的模式圖。以擴(kuò)張狀態(tài)示出的支架主體1的外表面上設(shè)置了沿軸方向呈長形、截面為圓形的絲狀的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物2。
圖3是在支架主體外表面上設(shè)置了多個(gè)沿軸方向呈長形、截面為圓形的絲狀的上述結(jié)構(gòu)物2，從該狀態(tài)的支架主體的軸方向觀察的截面模式圖。
圖8是從設(shè)置了4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物2的狀態(tài)的支架主體軸方向觀察的截面模式圖。在本實(shí)施方案中，示出了設(shè)置了3～4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物2的例子，但，設(shè)置更多個(gè)當(dāng)然也是可以的。上述結(jié)構(gòu)物由于具有沿支架半徑方向向外突出的徑，擴(kuò)張時(shí)，壓觸到生物體組織，從而切開生物體組織。在本實(shí)施方案中，上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)、形狀只要是達(dá)成該目的形狀即可，沒有特別的限制，但有時(shí)優(yōu)選對于支架的柔軟性有利沿軸方向伸長，截面為圓或橢圓的形狀。在本實(shí)施形態(tài)中，上述構(gòu)造物向支架主體的半徑方向向外的最大高度如果過小，就不能發(fā)揮出充分的切開性能；如果過大，對支架的柔軟性不利，對生物體的損傷程度也會(huì)變大，因此優(yōu)選0.10mm～0.60mm的范圍，更加優(yōu)選0.20～0.40mm的范圍。
圖4是示出本發(fā)明涉及的支架的其他實(shí)施方案的模式圖。在以擴(kuò)張的狀態(tài)示出的支架主體1的外表面上，設(shè)置了金屬制的切刀3作為向支架主體半徑方向向外的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
圖5是從設(shè)置多個(gè)作為金屬制切刀的上述結(jié)構(gòu)物3狀態(tài)的支架主體軸的方向觀察的截面模式圖。
圖9是從設(shè)置了4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物3的狀態(tài)的支架主體軸的方向觀察的截面模式圖。在本實(shí)施方案中，示出設(shè)置了3～4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物3，但設(shè)置更多個(gè)當(dāng)然也是可以的，在本實(shí)施方案中作為金屬制的切刀的上述結(jié)構(gòu)物沿支架主體半徑方向向外的切刀刀刃部分在支架擴(kuò)張時(shí)，壓觸生物體組織，從而切開生物體組織。本實(shí)施方案中，對于切刀的性質(zhì)、形狀沒有特別的限制，但是為了發(fā)揮出對生物體組織優(yōu)異的切開性能，刀刃部分優(yōu)選實(shí)施2個(gè)階段或2個(gè)階段以上磨削，第1磨削的角度優(yōu)選25°～56°的范圍，第2磨削的角度優(yōu)選30°～70°的角度。作為金屬制切刀的上述結(jié)構(gòu)物沿支架主體半徑方向向外的最大高度如果過小，就不能發(fā)揮出充分的切開性能；如果過大，對支架的柔軟性不利，對生物體的損傷程度也會(huì)變大，因此優(yōu)選0.10mm～0.60mm的范圍，更加優(yōu)選0.10～0.30mm的范圍。
圖6是示出本發(fā)明涉及的支架的其他實(shí)施方案的模式圖。在本實(shí)施方案中，在以擴(kuò)張狀態(tài)示出的支架主體1的外表面，設(shè)置了具有用高分子材料構(gòu)成的沿支架主體的半徑方向向外的角(棱角)5的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物4。
圖7將設(shè)置了多個(gè)用高分子材料構(gòu)成的沿支架主體的半徑方向向外的角(棱角)5的上述結(jié)構(gòu)物4，在該狀態(tài)的支架主體軸的方向觀察的截面模式圖。
圖10是從設(shè)置了4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物4的狀態(tài)的支架主體軸的方向上觀察的截面模式圖。在本實(shí)施方案中，示出了設(shè)置3～4個(gè)上述結(jié)構(gòu)物4的例子，但設(shè)置更多個(gè)當(dāng)然也可以。在本實(shí)施方案中，具有沿半徑方向向外的角(棱角)5的上述結(jié)構(gòu)物在沿半徑方向向外的角(棱角)擴(kuò)張時(shí)，壓觸生物體組織，從而切開生物體組織。在本實(shí)施方案中，對于具有沿半徑方向向外的角(棱角)的上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)、形狀沒有特別的限制，但是為了發(fā)揮出對生物體的切開性能，角(棱角)某種程度上優(yōu)選小角度，優(yōu)選120°或120°以下，另外，角(棱角)過大結(jié)構(gòu)物主體的大小也要增加，所以更加優(yōu)選90°或90°以下。在本實(shí)施方案中，具有沿半徑方向向外的角(棱角)的上述結(jié)構(gòu)物沿支架主體半徑方向向外的最大高度如果過小，就不能發(fā)揮出充分的切開性能；如果過大，對支架的柔軟性不利，對生物體的損傷程度也會(huì)變大，因此優(yōu)選0.10mm～0.60mm的范圍，更加優(yōu)選0.15～0.35mm的范圍。
在本發(fā)明中，用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物向支架上設(shè)置和固定的方法沒有特別的限定。對于向支架上的設(shè)置，與支架軸平行設(shè)置的方法，由于很多情況有利于折疊地設(shè)置在擴(kuò)張用的氣球?qū)Ч苌?，因此?yōu)選。關(guān)于固定的方法，可以根據(jù)支架和沿半徑方向向外的上述結(jié)構(gòu)物的材料，選擇各種適當(dāng)?shù)姆椒?。支架和上述結(jié)構(gòu)物均為金屬時(shí)，從強(qiáng)度來看，上述的結(jié)構(gòu)物和支架優(yōu)選通過熔著而接合。當(dāng)上述結(jié)構(gòu)物為高分子材料時(shí)，雖然通過熔著可以接合，但優(yōu)選把高分子材料本身加工成為可與支架接合的形狀而接合，固定上述結(jié)構(gòu)物的場所沒有特別的限制，但是優(yōu)選為了容易應(yīng)對支架彎曲或擴(kuò)張的狀態(tài)，對上述結(jié)構(gòu)物在盡可能少的連接處進(jìn)行固定。
在本發(fā)明中，作為用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物的材料，可以使用金屬、高分子材料或者金屬和高分子材料的復(fù)合材料。上述結(jié)構(gòu)物整體或者至少一部分由高分子材料構(gòu)成時(shí)，也可以將藥劑包含在高分子材料中。
作為用于本發(fā)明的高分子材料，優(yōu)選血小板難以附著、對組織無刺激性、可以溶出藥劑的，特別優(yōu)選適合生物體的高分子材料。例如，作為合成高分子材料可以適當(dāng)?shù)厥褂镁勖研途郯被姿狨ズ投谆柰幕旌衔锘蚯抖喂簿畚铩⑶抖位郯被姿狨サ染郯被姿狨?、聚丙烯酰胺、聚環(huán)氧乙烷、聚碳酸乙烯酯、聚碳酸丙烯酯等聚碳酸酯等。另外，作為天然高分子材料可以適當(dāng)使用血纖維蛋白、明膠、膠原等。這些高分子材料可以單獨(dú)使用，也可以適當(dāng)組合使用。
作為在本發(fā)明中使用的生物降解性的高分子材料，可以利用任何的生物降解性高分子材料，但是，優(yōu)選在生物體內(nèi)酶分解或非酶分解，分解產(chǎn)物不顯示毒性的，特別優(yōu)選可以使用于藥物釋放的。例如可以使用從聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、膠原、明膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、透明質(zhì)酸、聚-L-谷氨酸、聚-L-賴氨酸等聚氨基酸、淀粉、聚-ε-己內(nèi)脂、聚琥珀酸乙烯酯、聚-β-羥基鏈烷酸酯等選擇出適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)。這些高分子材料可以單獨(dú)使用，也可以適當(dāng)組合使用。
作為用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物的高分子材料，從切開的目的來看，只要是具有一定程度的硬度的高分子材料就可以，沒有特別的限制，但，優(yōu)選留置后可以被生物體吸收的，因此，優(yōu)選生物降解性的高分子材料，特別優(yōu)選聚乳酸或者聚乳酸-乙醇酸共聚物。支架由高分子構(gòu)成時(shí)和用高分子材料包覆時(shí)，在加工上，上述結(jié)構(gòu)物優(yōu)選與構(gòu)成支架的、或包覆的高分子材料同種或者可以熔著的高分子材料，同時(shí)，由于是作為聚乳酸類的高分子材料具有生物降解性，因此優(yōu)選。但是，特別在支架用高分子材料或藥劑包覆時(shí)，為適應(yīng)由于支架擴(kuò)張引起的位置變化，包覆的高分子材料或者藥劑必須有一定程度的柔軟性，相反，上述結(jié)構(gòu)物有時(shí)要求一定程度的硬度以及優(yōu)選的生物降解特性，可以分別設(shè)置適合的高分子材料。例如，支架包覆可以使用聚氨基甲酸酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物。聚乳酸-乙醇酸共聚物的乳酸成分(PL)和乙醇酸成分(PG)的比優(yōu)選容易形成包覆層的比例，PL/GA優(yōu)選75/25～50/50的比例。作為上述結(jié)構(gòu)物，可以適當(dāng)使用聚乳酸以及聚乳酸-乙醇酸共聚物，要加快該結(jié)構(gòu)物生物降解時(shí)，可以將GA的比例在優(yōu)選硬度的范圍內(nèi)加大，有時(shí)可以優(yōu)選使用PL/GA比50/50。
在本發(fā)明的支架中，也可以在支架主體上涂布高分子材料。高分子材料可以以液狀或者適當(dāng)?shù)娜軇缢?、緩沖液、醋酸、鹽酸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等的溶液，在支架上展開后，通過除去溶劑，得到涂布了高分子材料的支架。作為高分子溶液展開在支架上的方法，可以用將支架浸漬于溶液中的方法，或者通過噴霧器噴霧的方法等進(jìn)行。
本發(fā)明的支架中，也可以在支架主體上涂布藥劑。作為涂布方法，可以直接向支架上涂布，但從容易保持藥劑來看，優(yōu)選在支架主體涂布高分子材料，以混合或含浸在高分子材料上的形態(tài)涂布藥劑。作為高分子材料，優(yōu)選適合生物體的高分子材料、具有生物降解性的高分子材料。藥劑可以以溶液狀態(tài)展開在支架上后，通過除去溶液，涂覆在支架上。高分子材料可以以液狀或者適當(dāng)?shù)娜軇缢?、緩沖液、醋酸、鹽酸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等的溶液，在支架上展開后，通過除去溶劑，得到涂布了高分子材料的支架。作為高分子溶液展開在支架上的方法，可以用將支架浸漬于溶液中的方法，或者通過噴霧器噴霧的方法等進(jìn)行。另外，也可以先將藥劑一起添加到溶劑中，以混入高分子材料中的形態(tài)涂布藥劑。此外，也可以將涂布了高分子材料的支架浸漬于藥劑溶液中，以含浸在高分子材料中的形態(tài)涂布藥劑。
同樣，也可以將藥劑涂布在上述結(jié)構(gòu)物上。也可以將藥劑只涂布在上述結(jié)構(gòu)物上，以藥劑涂布在支架主體上的狀態(tài)，進(jìn)一步再將藥劑涂布在上述結(jié)構(gòu)物上。此時(shí)，涂布在上述結(jié)構(gòu)物和支架主體的的藥劑以及藥劑量可以相同也可以不同，但由于上述結(jié)構(gòu)物位于生物體切開的部位，因此優(yōu)選藥劑具有消炎作用或者類似他克莫司的消炎的免疫抑制作用的，再有，藥劑量也優(yōu)選比支架主體涂布的要多，因?yàn)檫@樣可以在切開部位集中高效給藥。上述結(jié)構(gòu)物整體或至少一部分由高分子材料組成時(shí)，高分子材料中也可以含有藥劑，因?yàn)楦叻肿硬牧暇哂猩锝到庑詴r(shí)，在切開和藥劑釋放后，可以在生物體內(nèi)吸收，因此優(yōu)選。高分子材料是聚乳酸時(shí)，由于具有切開中必要的強(qiáng)度和藥劑可涂布性、藥劑保持性、生物體吸收性，因此優(yōu)選。
對于藥劑，優(yōu)選具有防止再狹窄效果的藥劑，優(yōu)選免疫抑制劑和消炎劑。免疫抑制劑可以舉出，例如，環(huán)孢菌素、他克莫司(FK-506)、西莫羅司(瑞帕霉素)、麥考酚酸嗎乙酯、以及它們的同功異質(zhì)體(Everolimus)、ABT-578、CCI-779、AP23573等)等。消炎劑可以舉出例如，腎上腺皮質(zhì)類固醇劑、非類固醇劑，具體地，可以舉出地塞米松、氫化可的松、可的松、脫氧皮質(zhì)(甾)酮、氟氫可的松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、帕拉米松、去炎松、氟米松、氟新諾龍、氟輕松醋酸酯、氟潑尼松龍、哈西奈德、氟氫縮松、甲潑尼松、甲羥松、皮質(zhì)醇、6α-甲基強(qiáng)的松龍、去炎松、倍他米松、或者水楊酸衍生物、雙氯芬酸、甲氧奈普酸、舒林酸、吲哚美辛酸等。他克莫司(FK-506)是CAS編號104987-11-3的化合物，例如在特開昭61-148181號中有公開。作為藥效，被認(rèn)為他克莫司(FK-506)與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白(FKBP)形成復(fù)合體，主要抑制從作為分化、增殖因子的IL-2和INF-γ等的細(xì)胞因子的T細(xì)胞的產(chǎn)生，可以作為器官移植時(shí)的排斥反應(yīng)和自我免疫疾病的預(yù)防藥或治療藥使用而廣為人知，由于確認(rèn)對人血管細(xì)胞也有抗增殖性(Paul J.Mohacsi MD、et al.The Journal of Heart andlung Transplantation May 1997 Vol.16 No.5484-491)，因此可以適當(dāng)使用。地塞米松是CAS編號50-02-2的腎上腺皮質(zhì)類固醇，已知具有消炎作用、抗過敏作用，達(dá)到影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝，適用于慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎等。吲哚美辛是CAS編號58-86-1的非類固醇類，已知具有消炎藥作用，可以使用在慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病和消炎·鎮(zhèn)痛·解熱，因此可以適宜使用。對于藥劑，并不限制于這些，可以適宜使用對再狹窄有效果的抗增殖劑；依托泊甙、放線菌素D、順鉑、長春新堿、鹽酸依立替康、抗血小板劑；サ一ポグレレ一ト、曲匹地爾、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、阿昔單抗、脈管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、核酸藥物NFκB、ACE抑制劑西拉普利等。
另外，在將本發(fā)明的支架移送到應(yīng)該留置的位置期間，也可以以防止用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物將健康的血管切開為目的，設(shè)計(jì)其他途徑的保護(hù)結(jié)構(gòu)。對于本發(fā)明的支架，可以使用各種保護(hù)結(jié)構(gòu)，但應(yīng)考慮例如在上述結(jié)構(gòu)物的側(cè)面設(shè)置柔軟的保護(hù)片(考慮保護(hù)片的直徑方向外側(cè)一端比上述結(jié)構(gòu)物的直徑方向外側(cè)一端高這樣的結(jié)構(gòu)。移送時(shí)，保護(hù)結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，但支架擴(kuò)張時(shí)，保護(hù)片受到壓觸可以被切開。)，在為移送支架的導(dǎo)管本身上可以設(shè)置保護(hù)機(jī)構(gòu)等。
附圖的簡單說明圖1是支架1的模式圖(展開圖)。
圖2是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的模式圖。
圖3是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
圖4是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的模式圖。
圖5是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
圖6是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的模式圖。
圖7是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
圖8是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
圖9是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
圖10是示出本發(fā)明涉及的支架的一個(gè)例子的截面模式圖。
符號說明1支架主體2斷面為圓形的金屬絲狀的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物3金屬制的切刀4具有角(棱角)的切開生物體的結(jié)構(gòu)物5沿支架主體半徑方向向外的角(棱角)實(shí)施發(fā)明的最佳方案(實(shí)施例1)制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體的外表面，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各金屬絲中間部分1點(diǎn)熔接了4根直徑0.4mm的不銹鋼制金屬絲作為圖8所示的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
(實(shí)施例2)在實(shí)施例1的支架上，噴霧涂布聚氨基甲酸酯樹脂，之后浸漬在溶解了他克莫司的乙醇溶液中，制作支架主體和用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物被高分子材料以及含浸于其中的他克莫司包覆的支架。被包覆的他克莫司的量控制在每個(gè)支架200微克(0.20mg)。
(實(shí)施例3)制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體的外表面，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各切刀兩端附近2點(diǎn)熔接了4根具有高0.3mm、第1切削角度45°第2切削角度56°的角(棱角)的刀刃的不銹鋼制切刀作為圖9所示的切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
(實(shí)施例4)在實(shí)施例3的支架上，噴霧涂布聚氨基甲酸酯樹脂，之后浸漬在溶解了他克莫司的乙醇溶液中，制作支架主體和用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物被高分子材料以及含浸于其中的他克莫司包覆的支架。被包覆的他克莫司的量控制在每個(gè)支架200微克(0.20mg)。
(實(shí)施例5)制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體的外表面，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)熔接了4根如圖10所示，由聚乳酸構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
(實(shí)施例6)在實(shí)施例5的支架上，噴霧涂布聚氨基甲酸酯樹脂，之后浸漬在溶解了他克莫司的乙醇溶液中，制作支架主體和用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物被高分子材料以及含浸于其中的他克莫司包覆的支架。被包覆的他克莫司的量控制在每個(gè)支架200微克(0.20mg)。
(實(shí)施例7)制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體的外表面，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)與支架主體連接4根如圖10所示，由混合了重量比為10％的他克莫司的聚乳酸構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。他克莫司的量控制在每個(gè)支架320微克(0.32mg)。
(實(shí)施例8)在圖1所示展開圖的不銹鋼制的支架主體上，噴霧涂布聚氨基甲酸酯樹脂，之后浸漬在溶解了他克莫司的乙醇溶液中，使支架主體被150微克的他克莫司包覆。制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在這個(gè)支架主體，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)將4根如圖10所示，由混合了重量比為10％的他克莫司的聚乳酸構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物與支架主體連接。他克莫司的量控制在每個(gè)支架470微克(0.47mg)。
(實(shí)施例9)
在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體上，噴霧涂布聚氨基甲酸酯樹脂，之后浸漬在溶解了他克莫司的乙醇溶液中，使支架主體被150微克的他克莫司包覆。制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在這個(gè)支架主體，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)將4根如圖10所示，由混合了重量比為6％的地塞米松的聚乳酸構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物與支架主體連接。他克莫司的量控制在每個(gè)支架150微克(0.15mg)，地塞米松的量控制在每個(gè)支架200微克(0.20mg)。
(實(shí)施例10)制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是在圖1的展開圖所示的不銹鋼制的支架主體的外表面，沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)將4根如圖10所示，由混合了重量比為10％的他克莫司的PL/GA比為50/50的聚乳酸-乙醇酸共聚物構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物與支架主體連接。他克莫司的量控制在每個(gè)支架200微克(0.20mg)。
(實(shí)施例11)在圖1所示的展開圖的不銹鋼制的支架主體上，噴霧涂布混合了重量比為20％的PL/GA比為75/25的聚乳酸-乙醇酸共聚物。按照他克莫司的量為200微克(0.20mg)，控制涂布量。制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)將4根如圖10所示，由混合了重量比為10％的他克莫司的PL/GA比為50/50的聚乳酸-乙醇酸共聚物構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物與支架主體連接。他克莫司的量控制在每個(gè)支架400微克(0.40mg)。
(實(shí)施例12)在圖1所示的展開圖的不銹鋼制的支架主體，噴霧涂布混合了重量比為20％的PL/GA比為50/50的聚乳酸-乙醇酸共聚體。按照他克莫司的量為200微克(0.20mg)，控制涂布量。制作標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架，該支架是沿平行于支架主體軸方向，在外表面上等間隔地，以各結(jié)構(gòu)物兩端附近2點(diǎn)將4根如圖10所示，由混合了重量比為10％的他克莫司的PL/GA比為50/50的聚乳酸-乙醇酸共聚物構(gòu)成的具有高0.3mm、沿支架主體半徑方向向外的角度為60°角(棱角)、沿軸方向伸長、截面為三角形的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物與支架主體連接。他克莫司的量控制在每個(gè)支架400微克(0.40mg)。
(比較例)圖1所示的展開圖的不銹鋼制的支架，其是標(biāo)稱擴(kuò)張徑3.5mm、軸方向長13mm的支架。
(比較實(shí)驗(yàn)1)對白兔(新西蘭種、雄性、13-14周齡)的左大腿動(dòng)脈進(jìn)行插管，從該左腿動(dòng)脈向腹部大動(dòng)脈插入80cm長的福格蒂(Fogaty)動(dòng)脈閉塞除去導(dǎo)管3F，在距大腿動(dòng)脈分支部位7cm的部位(血管內(nèi)徑約3mm)以氣球擴(kuò)張的狀態(tài)輕輕上下滑動(dòng)，損傷血管內(nèi)壁。之后，縫合插管部分，進(jìn)行血液循環(huán)再生，以后約1個(gè)月期間，喂食含10％膽固醇的飼料，在腹部大動(dòng)脈中形成血管狹窄。在該血管狹窄部位用實(shí)施例1～9以及比較例中的支架擴(kuò)張至原來血管徑的1.2倍，并留置。實(shí)施留置實(shí)驗(yàn)當(dāng)天和前后兩天強(qiáng)制給藥阿司匹林40mg，留置2天后把40mg阿司匹林混合在含有10％的膽固醇的飼料中，一直給藥直到取出支架為止。留置后，經(jīng)過1個(gè)月后，制作各支架的近位部(動(dòng)脈上游、心臟側(cè))、中央部、遠(yuǎn)位部(與近位部相對的動(dòng)脈下游一側(cè))的3個(gè)切片的標(biāo)本，制作H.E.染色(蘇木精曙紅染色)、以及E.V.G.染色(ElasticVan Gieson染色)的標(biāo)本，進(jìn)行觀察。作為評價(jià)項(xiàng)目，測定各支架截面的血管內(nèi)腔面積(LALumen area)、血管內(nèi)彈性膜內(nèi)側(cè)面積(IELAArea within theInternal Elastic Lamina)，按以下方法計(jì)算血管內(nèi)腔閉塞率。從血管內(nèi)腔面積(LA)和血管內(nèi)彈性膜內(nèi)側(cè)面積(IELA)，以(1-(LA/IELA))×100為血管閉塞率(％)。在比較實(shí)驗(yàn)1的支架留置后1個(gè)月的評價(jià)結(jié)果示于表1。數(shù)值表示各組別的平均值。本發(fā)明的實(shí)施例1～9在各測定部位，均比比較例的血管閉塞率小，表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)果。另外，具有涂布了藥劑或者含有藥劑的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物的實(shí)施例也顯示出比較優(yōu)異的結(jié)果。
表1
血管閉塞率(％)

(比較實(shí)驗(yàn)2)對白兔(新西蘭種、雄性、13-14周齡)的左大腿動(dòng)脈進(jìn)行插管，從該左腿動(dòng)脈向距腹部大動(dòng)脈的大腿動(dòng)脈分支部位7cm的部位(血管內(nèi)徑約3mm)，用通過濺射銅包覆的支架按照相對于原來血管直徑1.3倍進(jìn)行擴(kuò)張，并留置。之后，縫合插管部分，進(jìn)行血液循環(huán)再生，以后約2周期間，喂食含10％膽固醇的飼料，在腹部大動(dòng)脈中形成支架再狹窄。在該支架再狹窄部位用實(shí)施例1～9以及比較例中的支架擴(kuò)張至原來血管徑的1.2倍，并留置。實(shí)施留置實(shí)驗(yàn)當(dāng)天和前后兩天強(qiáng)制給藥阿司匹林40mg，留置2天后把40mg阿司匹林混合在含有10％的膽固醇的飼料中，一直給藥直到取出支架為止。留置后，經(jīng)過1個(gè)月后，制作各支架的近位部(動(dòng)脈上游、心臟側(cè))、中央部、遠(yuǎn)位部(與近位部相對的動(dòng)脈下游一側(cè))的3個(gè)切片的標(biāo)本，與比較實(shí)驗(yàn)1同樣，測定血管內(nèi)腔閉塞率。在比較實(shí)驗(yàn)2的支架留置后1個(gè)月的評價(jià)結(jié)果示于表2。數(shù)值表示各組別的平均值。本發(fā)明的實(shí)施例1～9在各測定部位，均比比較例的血管閉塞率小，表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)果。另外，具有涂布了藥劑或者含有藥劑的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物的實(shí)施例也顯示出比較優(yōu)異的結(jié)果。
表2血管閉塞率(％)

(比較實(shí)驗(yàn)3)
在小豬(雌性、10個(gè)月齡、體重35kg)的左冠狀動(dòng)脈的左前下行枝和左回旋枝上，用實(shí)施例8的支架和比較例的支架分別按照原來血管直徑的1.2倍進(jìn)行擴(kuò)張，并留置。之后，給予喂食阿司匹林325mg/日、噻氯匹定250mg/日，留置約1個(gè)月后，制作各支架的近位部(動(dòng)脈上游、心臟側(cè))、中央部、遠(yuǎn)位部(與近位部相對的動(dòng)脈下游一側(cè))的3個(gè)切片的標(biāo)本，與比較實(shí)驗(yàn)1同樣，測定血管內(nèi)腔閉塞率。在比較實(shí)驗(yàn)2的支架留置后1個(gè)月的評價(jià)結(jié)果示于表3。數(shù)值表示各組別的平均值。小豬冠狀動(dòng)脈由于擴(kuò)張過大而易于引起狹窄，但本發(fā)明的實(shí)施例的8、10、11、12在各測定部位，均比比較例血管閉塞率小，表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)果。
表3血管閉塞率(％)

(比較實(shí)驗(yàn)4)對白兔(新西蘭種、雄性、13-14周齡)的左大腿動(dòng)脈進(jìn)行插管，通過從該左大腿動(dòng)脈，向距腹部大動(dòng)脈的大腿動(dòng)脈分支部位7cm的部位(血管內(nèi)徑約3mm)，用實(shí)施例5、7、8、9的支架和比較例的支架按照相對于原來血管直徑的1.2倍進(jìn)行擴(kuò)張，并留置。實(shí)施留置實(shí)驗(yàn)當(dāng)天和前后兩天強(qiáng)制給藥阿司匹林40mg，留置2天后把40mg阿司匹林混合在含有10％的膽固醇的飼料中，一直給藥直到取出支架為止。留置后，經(jīng)過4個(gè)月后，制作各支架的中央部切片的標(biāo)本，與比較實(shí)驗(yàn)1同樣進(jìn)行染色，觀察支架的埋入狀態(tài)。本發(fā)明的實(shí)施例5、7、8、9具有由生物降解性的聚乳酸構(gòu)成的用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物，但4個(gè)月后，大部分被吸收，確認(rèn)與比較例的支架同樣，沒有給周圍組織帶來顯著的負(fù)面影響。
工業(yè)上的使用性提供可以降低支架中產(chǎn)生的狹窄、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生頻率的優(yōu)異的支架。
權(quán)利要求
1.一種支架，其特征在于，設(shè)置了形成為近似管狀體并且可以向該近似管狀體的半徑方向向外擴(kuò)張的支架主體、和在支架主體的外表面上用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物。
2.按照權(quán)利要求1所記載的支架，其特征在于，具有多個(gè)上述結(jié)構(gòu)物。
3.按照權(quán)利要求1或2所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物沿近似管狀體軸的方向呈長形，截面為圓形或橢圓形。
4.按照權(quán)利要求1或2所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物在支架主體擴(kuò)張的狀態(tài)下，具有沿支架主體半徑方向向外的角(棱角)。
5.按照權(quán)利要求4所記載的支架，其特征在于，上述角(棱角)的角度是120°或120°以下。
6.按照權(quán)利要求4或5所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物沿近似管狀體軸的方向呈長形，截面為三角形。
7.按照權(quán)利要求1～6所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)是金屬。
8.按照權(quán)利要求1～6所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)是高分子材料。
9.按照權(quán)利要求1～6所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)是金屬以及高分子的復(fù)合材料。
10.按照權(quán)利要求9所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物是以將高分子材料涂布在金屬材料上的形式設(shè)置的。
11.按照權(quán)利要求8～10所記載的支架，其特征在于，高分子材料是生物降解性的高分子材料。
12.按照權(quán)利要求11所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物的材質(zhì)是聚乳酸。
13.按照權(quán)利要求4、5、7中任意一項(xiàng)所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物是金屬制切刀，所述切刀在支架主體擴(kuò)張的狀態(tài)下，具有沿支架主體半徑方向向外的刀刃部分。
14.按照權(quán)利要求1～13所記載的支架，其特征在于，在支架主體擴(kuò)張的狀態(tài)下，上述結(jié)構(gòu)物沿支架主體半徑方向向外的最大高度為0.1mm～0.6mm。
15.按照權(quán)利要求1～14所記載的支架，其特征在于，在支架主體涂布藥劑。
16.按照權(quán)利要求15所記載的支架，其特征在于，在支架主體涂布高分子材料，以混合或含浸在高分子材料中的形式涂布藥劑。
17.按照權(quán)利要求1～16所記載的支架，其特征在于，在上述結(jié)構(gòu)物上涂布藥劑。
18.按照權(quán)利要求10～17所記載的支架，其特征在于，上述結(jié)構(gòu)物的至少一部分由高分子材料形成，高分子材料中含有藥劑。
19.按照權(quán)利要求15～18所記載的支架，其特征在于，藥劑具有防止再狹窄的效果。
20.按照權(quán)利要求15～19所記載的支架，其特征在于，藥劑是他克莫司(FK-506)或其同功異質(zhì)體或者是地塞米松。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可以進(jìn)一步降低由以往的支架產(chǎn)生的重復(fù)狹窄(再狹窄)而頻發(fā)的支架。由于在支架主體的外表面設(shè)置了用于切開生物體組織的結(jié)構(gòu)物，支架向半徑方向外向擴(kuò)張時(shí)，一邊切入血管等體內(nèi)組織一邊擴(kuò)張，并留置，因此可以降低對血管等體內(nèi)組織的應(yīng)力以及無規(guī)則的損傷，并抑制再狹窄。另外，由于涂布藥劑，可以更好地發(fā)揮出其效果。
文檔編號A61F2/91GK1750855SQ200480004429
公開日2006年3月22日 申請日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月10日
發(fā)明者深谷浩平, 中野良二, 谷敘孝 申請人:株式會(huì)社鐘化