專利名稱：含有藥學(xué)活性劑的快速溶解的口腔可消耗薄膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具體涉及包含藥學(xué)活性劑的薄膜。
相關(guān)技術(shù)背景可以制備各種劑型的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，包括可食用薄膜組合物的片劑、膠囊、錠劑或帶狀物。用于口腔的可食用薄膜組合物可以設(shè)計(jì)用于將治療試劑遞送至口腔粘膜。一個(gè)這樣的實(shí)例是由紐約的PfizerInc.制造的LISTERINEPOCKETPAKSTM商標(biāo)口腔護(hù)理帶狀產(chǎn)品，它是有效地遞送治療試劑，特別是精油組合物形式的抗菌劑的可食用薄膜組合物的成功實(shí)例。
常規(guī)的快速溶解口腔可消耗薄膜在用于口腔粘膜的潮濕表面時(shí)吸收水，并可能隨時(shí)間而變得粘稠和膠粘。薄膜的保留可能不足以獲得期望的效果，因?yàn)楸∧ぴ谳^短的時(shí)間內(nèi)快速崩解。
有時(shí)希望改善對(duì)粘膜表面的覆蓋和粘附。因此，在本領(lǐng)域中需要開發(fā)良好地粘著和保留在口腔粘膜上的可消耗薄膜，以提供用于止咳和粘膜包覆試劑的有效遞送和保留系統(tǒng)。
概述本發(fā)明一般涉及一種可消耗薄膜，該可消耗薄膜特別良好地適于在使用者的口中迅速溶解。在本發(fā)明的一個(gè)具體方面，提供一種適于粘著并溶解在使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一種水溶性聚合物、至少一種止咳劑和粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該粘膜包覆劑為果膠。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種適于粘著并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一種水溶性聚合物和選自以下的藥學(xué)活性試劑阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、氟比洛芬鈉、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔及其混合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備特別適于經(jīng)口遞送至少一種止咳劑的柔軟、非自粘著的薄膜的方法。該方法包括制備包含粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑的水相；制備包括至少一種水溶性聚合物的成膜混合物；合并水相和成膜混合物以形成水合聚合物凝膠；將該水合聚合物澆鑄在襯底上以形成一種澆鑄凝膠；和干燥該澆鑄凝膠以形成可消耗薄膜，其中將至少一種止咳劑加到水相、水合聚合物凝膠或二者。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種生理可接受的可消耗薄膜，其特別適于溶于使用者的口并粘著在口腔粘膜上。具有粘膜包覆劑的可消耗薄膜特別良好地適于將止咳劑遞送至使用者，并用于治療或緩解與喉痛和/或咳嗽有關(guān)的癥狀和/或刺激。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種適于粘著并溶于使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包括至少一種水溶性聚合物、至少一種止咳劑和粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑。該粘膜包覆劑能夠形成粘著在口和喉的涂層，從而在該可消耗薄膜溶解之后使該止咳劑有效地保留與口和喉的患病區(qū)域接觸一段時(shí)間。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種適于粘著并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一種水溶性聚合物和選自以下的藥學(xué)活性劑阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、氟比洛芬鈉、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔及其混合物。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該可消耗薄膜包括藥學(xué)活性劑，它是數(shù)量為大約5至大約20毫克的伐地考昔。
該可消耗薄膜可以包括一種或多種以下成分，這些成分包括但不限于水、抗菌劑、附加的成膜劑或水溶性聚合物、增塑劑、香料、硫沉淀試劑、唾液刺激劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、甘油三酸酯、聚環(huán)氧乙烷、丙二醇、增甜劑、香料、防腐劑等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未決申請(qǐng)美國專利申請(qǐng)09/395,104中所述，所述文獻(xiàn)在此被引用以供參考。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該可消耗薄膜包含一單層，該單層包括至少一種水溶性聚合物、至少一種止咳劑和粘膜包覆有效量的果膠。
本文所用的術(shù)語“可消耗的”意指包括包含可食用化合物的物質(zhì)，該物質(zhì)在施用于使用者時(shí)被充分地耐受而沒有對(duì)使用者造成不適度的副作用或不適。
除非另外特指，所用的術(shù)語″wt％″基于最終產(chǎn)品(即可消耗薄膜)而不是用于生產(chǎn)產(chǎn)品的配方的總重，因此它代表主題組分貢獻(xiàn)的總干重的百分率。這種理論值可能不同于實(shí)驗(yàn)值，因?yàn)閷?shí)際上可消耗薄膜通常保留一些水和/或其它可以用于制備最終產(chǎn)物的物質(zhì)如醇(例如乙醇)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的可消耗薄膜成型并調(diào)整大小以對(duì)口腔進(jìn)行給藥。該粘膜包覆劑能夠賦予該薄膜在溶于使用者口中時(shí)的喉嚨緩解和包覆性能。該溶解的薄膜粘著在口、通常為口或舌頂?shù)谋砻妫埠驼持诤韲档恼衬ど?，從而在其上提供持續(xù)長時(shí)間的最大保留。結(jié)果是，本發(fā)明的可消耗薄膜將治療劑的有效遞送和保留系統(tǒng)提供給需要用治療試劑進(jìn)行治療的口腔內(nèi)的局部區(qū)域。
適宜的粘膜包覆劑包括果膠、明膠等以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，該粘膜包覆劑可以占可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約5wt％，在另一個(gè)實(shí)施方案中為大約0.1wt％至大約2wt％，在另一個(gè)實(shí)施方案中為大約0.1wt％至大約1.0wt％的數(shù)量范圍存在。
適宜的止咳劑包括阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴銨、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸鹽、噴托維林、氯苯達(dá)諾、氯丁替諾、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、環(huán)沙酮、右美沙芬、雙叔丁萘磺酸鈉、雙氫可待因、醋氫可待酮、二甲啡烷、地美索酯、V，V-二苯基-2-哌啶丙醇、羥丙哌嗪、羥蒂巴酚、依普拉酮、雙叔丁萘磺酸乙酯、乙基嗎啡、福米諾苯、愈創(chuàng)哌特、氫可酮、異米尼爾、左丙氧芬、嗎氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奧昔拉定、奧索拉明、福爾可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、鹽酸普諾地嗪、消旋甲啡烷、鹽酸他齊普酮、替培啶、齊培丙醇等及其可藥用鹽以及它們的組合。本發(fā)明中所用的止咳劑可以是游離的形式或任何保持它們治療活性的無毒可藥用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該止咳劑為氫溴酸右美沙芬。
該止咳劑是單一的止咳劑或其組合，以有效的量使用?！坝行Я俊笔亲阋灾辽贉p少咳嗽和/或喉痛不良影響發(fā)生，但低至足以避免任何不良副作用發(fā)生的數(shù)量。除了所選擇的特定止咳劑或試劑之外，止咳劑的有效量可以隨咳嗽癥狀的類型和/或嚴(yán)重程度、被治療的患者的年齡和生理狀況、治療持續(xù)時(shí)間、同時(shí)治療的類型、所用止咳劑的特定形式(例如鹽)和包含止咳劑的可消耗薄膜的特定配方而變。這些改變可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
將止咳劑的數(shù)量調(diào)節(jié)至在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)遞送預(yù)定劑量的止咳劑，該時(shí)間可以典型地為4-24小時(shí)，更典型為大約每12小時(shí)。典型的止咳劑的成人劑量包含大約1至大約130mg，優(yōu)選大約2.5mg至大約65mg，更優(yōu)選大約2.5至大約20，最優(yōu)選大約15mg的止咳劑(例如氫溴酸右美沙芬)。典型的止咳劑的兒童劑量包含大約2.5至大約10mg，更優(yōu)選大約7.5mg的氫溴酸右美沙芬。
除非另外指出，本發(fā)明的可消耗薄膜中的止咳劑的數(shù)量可以在將“濕”薄膜配方干燥并形成可消耗薄膜之后指定為wt％。一般地，用于可消耗薄膜的止咳劑的數(shù)量為可消耗薄膜總重的大約0.01％至大約80wt％，優(yōu)選大約2.5％至大約40wt％，更優(yōu)選大約5％至大約30wt％。
薄膜可以測量為大約1至大約1.25(2.54cm×3.18cm)和重約60mg至約190mg。
可以將有效地治療除咳嗽之外的癥狀的附加治療劑加到本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案中，例如抗組胺劑，擬交感神經(jīng)藥學(xué)活性劑(鼻減充血?jiǎng)?、支氣管擴(kuò)張劑)，鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、咳嗽祛痰劑等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未決申請(qǐng)美國專利申請(qǐng)09/395,104所述，所述文獻(xiàn)在此被引用以供參考。這些附加治療試劑的其它實(shí)例在本領(lǐng)域中是已知的。
有用的抗組胺劑包括西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定、去氯雷他定、非索非那定、孟魯司特鈉等。
在表A中評(píng)述了用于可以在一快速溶解的口腔薄膜的帶狀物中遞送的特定藥學(xué)活性試劑的劑量的實(shí)例。
表A
本發(fā)明的薄膜組合物還可以用于提供營養(yǎng)學(xué)可接受的組分，例如維生系、礦物質(zhì)、微量元素和纖維(優(yōu)選可溶纖維)。
適于引入本發(fā)明組合物的維生素的實(shí)例包括藥學(xué)或營養(yǎng)學(xué)可接受形式的維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素C、葉酸、硫胺素、核黃素、維生素B(6)、維生素B(12)、煙酸、生物素和泛酸。適于引入本發(fā)明組合物的礦物元素和痕量元素實(shí)例包括藥學(xué)或營養(yǎng)學(xué)可接受形式的鈣、鈉、鉀、磷、鎂、錳、銅、鋅、鐵、硒、鉻和鉬。
本文所用的術(shù)語纖維指能在結(jié)腸中基本上發(fā)生發(fā)酵以產(chǎn)生短鏈脂肪酸的纖維。適宜的可溶纖維的實(shí)例包括carubin、果膠、黃蓍膠、谷類β-葡聚糖等。它們可以被水解或未被水解。
表現(xiàn)成膜性能的有用的水溶性聚合物包括支鏈淀粉(pullulan)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠(acacia gum)、阿拉伯膠(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該薄膜包含支鏈淀粉作為水溶性聚合物。水溶性聚合物的數(shù)量一般為可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約99wt％，優(yōu)選大約30wt％至大約80wt％，更優(yōu)選大約45％至大約70wt％，最優(yōu)選占可消耗薄膜的大約60wt％至大約65wt％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該可消耗薄膜還可以包含抗菌劑，包括但不限于如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未決美國專利申請(qǐng)09/395,104中所述的精油，所述文獻(xiàn)在此被引用以供參考。有用的精油香芹酚、百里酚、桉油精、薄荷醇、水楊酸甲酯、丁香酚、gerianol、馬鞭草烯酮等及其組合。用于本發(fā)明的一種優(yōu)選的精油的組合用在LISTERINE商標(biāo)漱口藥和口護(hù)理帶狀物，它是已知的證明有效地殺死口腔內(nèi)促使形成噬斑、齦炎和口臭的微生物的抗菌口腔組合物的實(shí)例。
精油包括精確平衡量的具有抗菌活性的百里酚、水楊酸甲酯、薄荷醇和桉油精(下文“優(yōu)選的精油”)。
用于本發(fā)明的可消耗薄膜的精油的量可以改變，只要它們的數(shù)量足以提供抗菌效力。一般地，精油的數(shù)量為可消耗薄膜的至多大約30wt％，優(yōu)選大約0.05wt％至大約18wt％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，百里酚、水楊酸甲酯和桉油精的量分別為可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約4wt％，優(yōu)選大約0.05wt％至大約3.0wt％，更優(yōu)選大約0.07wt％至大約2.0wt％。薄荷醇可以組合物的大約0.01wt％至大約15wt％，優(yōu)選為可消耗薄膜的大約2.0wt％至大約9.0wt％，更優(yōu)選大約3wt％至大約9wt％的數(shù)量存在。在某些實(shí)施方案中，合并提供協(xié)同增強(qiáng)抗菌性能以消滅引起牙齒噬菌斑、齦炎和口臭的產(chǎn)生噬菌斑的微生物的量的精油。
關(guān)于加入精油的實(shí)施方案，由于該可消耗薄膜中油含量較高因而要避免使用濕潤劑，以避免產(chǎn)生過度濕潤、自粘連的薄膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可消耗薄膜包括還作為濕潤劑的非甘油增塑劑，并含有作為輕度濕潤劑的非山梨醇增甜劑。
還可以將唾液刺激劑加到本發(fā)明的可消耗薄膜。有用的唾液刺激劑公開在美國專利4,820,506中，所述文獻(xiàn)在此被全文引用以供參考。
適宜的增甜劑包括天然和人造增甜劑，例如A)水溶性增甜劑，包括單糖、二糖、多糖等，B)水溶性人造增甜劑，包括可溶的糖精鹽等，C)基于二肽的增甜劑，例如L-天冬氨酸衍生的增甜劑，包括阿斯巴甜、紐甜(neotame)等，D)天然存在的水溶性增甜劑的衍生物，包括蔗糖的氯化衍生物、Sueralose等，E)基于蛋白增甜劑，包括thaumatoccousdanielli(竹芋蛋白I和II)等，以及它們的組合。
一般地，使用有效量的輔助增甜劑以提供特定組合物所需的甜度，且這種數(shù)量隨所選擇的特定增甜劑而變。當(dāng)使用容易提取的增甜劑時(shí)，有效量一般為可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約10wt％。水溶性增甜劑的常用量為可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約10wt％，優(yōu)選用量為大約2.0wt％至大約5.0wt％。除了水溶性增甜劑之外的上述其它增甜劑的常用量為可消耗薄膜的大約0.01wt％至大約10wt％，優(yōu)選大約2wt％至大約8wt％，更優(yōu)選大約3wt％至大約6wt％。
還可以將防腐劑加到該可消耗薄膜。防腐劑的加入量為可消耗薄膜的大約0.001wt％至大約5％，優(yōu)選大約0.01wt％至大約1wt％。優(yōu)選的防腐劑包括苯甲酸鈉、山梨酸鉀等以及它們的組合。其它適宜的防腐劑包括但不限于依地酸鹽(還已知為乙二胺四乙酸鹽或EDTA，例如二鈉EDTA)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備本發(fā)明的可消耗薄膜的方法。一般地，將至少一種止咳劑和粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑溶于水以形成水相。水相還可以包括增甜劑、染料等。制備包含至少一種水溶性聚合物(例如支鏈淀粉(pullulan))的成膜混合物。將水相和成膜混合物合并，并充分混合以形成水合聚合物凝膠。任選地，可以將包含有機(jī)成分如精油和其它油(例如甘油、橄欖油)香料、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等的有機(jī)相與水相、成膜混合物或水合聚合物凝膠混合。所得的水合聚合物凝膠為用于形成澆鑄凝膠的在適宜的襯底上的鑄型。將所得的水合聚合物凝膠澆鑄在適宜的襯底上以形成澆鑄造凝膠。然后將該澆鑄凝膠干燥形成可消耗薄膜。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備可消耗薄膜的方法，它可能期望首先通過使水溶性聚合物與水合而首先形成成膜混合物。然后通過將其它水溶性成分如止咳劑、粘膜包覆劑(例如果膠)，增甜劑、染料等溶于水來制備水相。分別地，將有機(jī)成分如精油和其它油(例如甘油、橄欖油)香料、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等混合在一起。然后通過將該成膜聚合物相與水相混合，然后加入有機(jī)相來生產(chǎn)最終的配方。將合并的混合物形成一種乳液或水合聚合物凝膠。
然后將所得的水合聚合物凝膠澆鑄在適宜的襯底上，并干燥形成一種薄膜。優(yōu)選將該可消耗薄膜風(fēng)干，在熱空氣下干燥，并切成期望的尺寸，包裝并儲(chǔ)存。該包裝的薄膜可以包含數(shù)量為大約0.1wt％至大約10wt％，更優(yōu)選大約4wt％至大約7wt％的濕氣。
成膜混合物還可以包括穩(wěn)定劑如黃原膠、豆角膠、角叉菜膠等以及它們的組合。將這些成分混合，然后在溫水，優(yōu)選去離子水中水合，直至形成凝膠，這可能要耗時(shí)大約30小時(shí)至大約48小時(shí)。優(yōu)選將水加熱至大約20℃至大約40℃的溫度以促進(jìn)水合。水的數(shù)量通常為凝膠的大約40wt％至大約80wt％。然后將所得的水合凝膠冷卻至大約20℃至大約30℃的溫度，持續(xù)大約1小時(shí)至大約48小時(shí)。
除了止咳劑和粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑如果膠之外，該水相可以包括添加劑如著色劑、葡萄糖酸銅和增甜劑。通常水相包含占最終凝膠混合物總重的大約5wt％至大約80wt％。
如果在配方中使用作為選擇的增甜劑的糖精鈉和作為選擇的硫沉淀劑的葡萄糖酸銅，則優(yōu)選分別將它們?nèi)苡谌芤阂员苊獬恋怼?br> 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該水溶性聚合物為粉末的形式，其加到水相形成水合聚合物凝膠。將所得的水合聚合物凝膠在大約室溫下充分?jǐn)嚢璐蠹s30分鐘至大約48小時(shí)，然后除氣以除去至少基本上全部的空氣氣泡。將該均一的混合物澆鑄在適宜的襯底上，然后干燥形成期望的薄膜。
關(guān)于包含精油的可消耗薄膜，還將精油加到有機(jī)相，并將該有機(jī)相與水合聚合物凝膠混合。特別地，可以任選將精油如薄荷醇和百里酚與油混合形成一種油混合物。將其它精油如水楊酸甲酯和桉油精和表面活性劑加到油混合物。然后將該油混合物加到水合聚合物凝膠，并混合至形成均一的凝膠。然后將該均一的凝膠澆鑄在適宜的襯底上，然后干燥形成該可消耗薄膜。
在制備可消耗薄膜的一個(gè)實(shí)施方案中，可以在不加熱水的情況下將水溶性聚合物水合以降低制造過程中的能量成本。而且，由于加熱可能導(dǎo)致不期望的揮發(fā)性成分損失蒸發(fā)，因此優(yōu)選在水合過程中避免加熱。關(guān)于含精油薄膜，加熱還可能由于精油的損失而影響組合物的殺菌活性。
在不意在受任何理論限制的情況下，據(jù)信可以將成膜成分如水溶性聚合物水合，并且由于存在已知為Donnan平衡的離子效應(yīng)而在不加熱的情況下混合。在電解質(zhì)存在下在溶液中將水溶性聚合物水合有效地降低正在形成的聚合物凝膠的粘性，從而增加水合過程的效率。該配方的水溶性成分提供電解質(zhì)，其在加到水溶性聚合物之前溶于水合溶液。高度剪切混合也加速水合，使粉末去團(tuán)塊化，從而提供更大的水接觸表面積。此外，在剪切區(qū)域產(chǎn)生的局部加熱效應(yīng)提供水合的能量而基本上不用升高物質(zhì)的溫度。
實(shí)施例1根據(jù)以下方法將表1所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將Amberlite IRP69加到水相，并在大約70℃至80℃下攪拌大約4-5小時(shí)。非常緩慢地將果膠加到水相，并在高速下混合。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以替代由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將山梨酸鉀、增甜劑和染料加到水相，并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。
C)將該成膜混合物緩慢地加到A)的水相，然后慢速混合過夜以提供水合聚合物凝膠。
D)將香料、甘油、薄荷醇和表面活性劑合并，并在單獨(dú)的容器中混合至溶解得到一種有機(jī)相。
E)在單獨(dú)的容器中于剩余的10％水中將甘露醇混合在一起。然后將多汁(succulence)加到所得的混合物并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。將該可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)劑量單元，各單元的厚度為0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表1
實(shí)施例2根據(jù)以下方法將表2所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將Amberlite IRP64加到水相，并在大約70℃至80℃下攪拌大約4-5小時(shí)。將果膠與甘油混合，并將混合物非常緩慢地加到水相，然后在高速下混合。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以代替由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將山梨酸鉀和染料加到水相，并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。
C)將該成膜混合物緩慢地加到A)的水相，然后慢速混合過夜以提供水合聚合物凝膠。
D)將香料和薄荷醇合并，并在單獨(dú)的容器中混合至溶解得到一種有機(jī)相。
E)在單獨(dú)的容器中于剩余的10％水中將甘露醇和Sucralose混合在一起。然后將多汁加到所得的混合物并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。將該可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)劑量單元，各單元的厚度為0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表2
實(shí)施例3
根據(jù)實(shí)施例1的方法將表3的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜。
表3
實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例2的方法，除了在步驟D還將甘油和表面活性劑加到香料和薄荷醇中，將表4所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表4
實(shí)施例5根據(jù)以下方法將表5所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將Amberlite IRP69加到水相，并在大約70℃至80℃下攪拌大約4-5小時(shí)。將果膠非常緩慢地加到水相并以高混合速度混合。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以代替由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將山梨酸鉀和染料加到水相，并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和PURE-COTETM(購自Grain Processing Corporation of Muscatine，lowa)混合在一起以形成一種成膜混合物。
C)將該成膜混合物緩慢地加到A)的水相，然后以緩慢混合速率混合過夜以提供水合聚合物凝膠。
D)將香料、甘油、橄欖油、薄荷醇和表面活性劑合并，并在單獨(dú)的容器中混合至溶解得到一種有機(jī)相。
E)在單獨(dú)的容器中于剩余的10％水中將甘露醇和Sucralose混合在一起。然后將多汁加到所得的混合物并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。將該可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)劑量單元，各單元的厚度為0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表5
實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例5的方法，除了在步驟A)中加到水相之前將果膠分散在15％甘油中，將表6所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表6
實(shí)施例7根據(jù)以下方法將表7所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將Amberlite IRP69加到水相，并在大約70℃至80℃下攪拌大約4-5小時(shí)。將分散在甘油中的果膠非常緩慢地加到水相并以高混合速度混合。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以替代由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將山梨酸鉀和染料加到水相，并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。
C)將該成膜混合物緩慢地加到A)的水相，然后以緩慢混合速率混合過夜以提供水合聚合物凝膠。
D)在單獨(dú)的容器中將香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合至溶解得到一種有機(jī)相。
E)在單獨(dú)的容器中于剩余的10％水中將甘露醇和Sucralose混合在一起。然后將多汁加到所得的混合物并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍铮⑶谐善谕某叽?例如由劑量和口感來確定)。
表7
實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例7的方法，將表8所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表8
實(shí)施例9
根據(jù)以下方法將表9所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將分散在甘油中的果膠非常緩慢地加到水相并以高混合速度混合。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以替代由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將染料加到水相，并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。
C)將該成膜混合物緩慢地加到A)的水相，然后以緩慢混合速率混合過夜以提供水合聚合物凝膠。
D)在單獨(dú)的容器中將香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合至溶解得到一種有機(jī)相。
E)在單獨(dú)的容器中于剩余的10％水中將甘露醇和Sucralose混合在一起。然后將多汁加到所得的混合物并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍铮⑶谐善谕某叽?例如由劑量和口感來確定)。
表9
實(shí)施例10根據(jù)實(shí)施例7的方法，將表10所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表10
實(shí)施例11根據(jù)以下方法將表11所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將Amberlite樹脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大約4小時(shí)。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以替代由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。
B)將果膠分散在甘油中，將所得的混合物非常緩慢地加到水相，并以高混合速度混合。
C)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。將該成膜混合物緩慢加到水相并快速混合。將所得的混合物在低速下混合過夜。
D)在單獨(dú)的容器中，將氯化鈉、甘露醇和Sucralose加到剩余的10％水中。然后將多汁加到混合物以得到一種漿液。將該漿液加到步驟C)所得的混合物中。
E)在單獨(dú)的容器中將香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合至溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。
表11
實(shí)施例12根據(jù)以下方法將表12所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。加入碳酸氫鈉并混合大約1小時(shí)。將Amberlite IRP69加到水相，并在70℃-80℃下混合大約2小時(shí)。將所得的混合物冷卻至大約50℃，并加入適量的水以替代由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。然后將染料加到水相并充分混合。
B)在單獨(dú)的容器中緩慢加入成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉并快速混合在一起以形成一種成膜混合物。將該混合物在低速下混合過夜。將分散在甘油中的果膠緩慢加到成膜混合物并以高混合速度混合。
C)將該成膜混合物緩慢加到A)的水相，然后以低混合率混合過夜以得到一種水合聚合物凝膠。
D)在另一個(gè)容器中，加入剩余的10％水以溶解甘露醇和Sucralose。然后加入多汁并混合至溶解。將所得的混合物加到水合聚合物凝膠中。
E)在單獨(dú)的容器中將香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合至溶解以得到一種有機(jī)相。
F)將步驟D)和E)的混合物加在一起，并均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。
表12
實(shí)施例13根據(jù)實(shí)施例11的方法，除了在步驟E)還將水楊酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性劑中，將表13所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表13
實(shí)施例14根據(jù)以下方法將表14所列的成分合并以提供本發(fā)明的可消耗薄膜A)75℃下將右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。將氫氧化鈉加到水相并充分混合。然后將Amberlite樹脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大約4小時(shí)。將水相冷卻至大約50℃，并加入適量的水以代替由于蒸發(fā)導(dǎo)致的損失。
B)將果膠非常緩慢地加到水相，同時(shí)以高混合速度混合。
C)在單獨(dú)的容器中將成膜成分、黃原膠、刺槐豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉混合在一起以形成一種成膜混合物。將該成膜混合物緩慢加到水相同時(shí)快速混合。將所得的混合物低速混合過夜。
D)在單獨(dú)的容器中，將甘露醇和Sucralose加到剩余10％水中。然后將多汁加到混合物以產(chǎn)生一種漿液。將該漿液加到步驟C)所得的混合物。
E)在單獨(dú)的容器中將香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合直至溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物均一地混合得到最終的聚合物凝膠混合物。將該最終的聚合物凝膠混合物澆注在模具上，并在室溫下澆鑄形成期望厚度的薄膜。將該可消耗薄膜在溫?zé)峥諝庀赂稍?，并切成期望的尺?例如由劑量和口感來確定)。
表14
實(shí)施例15根據(jù)實(shí)施例14的方法，除了在步驟E)還將水楊酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性劑中，將表15所列的成分合并以提供一種可消耗薄膜。
表15
前述的討論僅僅公開和描述本發(fā)明的例示性實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將由這些討論和所附的權(quán)利要求容易地認(rèn)識(shí)到在不背離以下權(quán)利要求定義的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的情況下可以作許多改變、修改和變更。
權(quán)利要求
1.一種適于粘著并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，該薄膜包含至少一種水溶性聚合物、至少一種止咳劑和粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑。
2.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中該粘膜包覆有效量的粘膜包覆劑占該可消耗薄膜總重的大約0.01wt％至大約5wt％。
3.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中該粘膜包覆劑選自果膠、明膠及其組合。
4.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中該粘膜包覆劑為果膠。
5.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中的止咳劑選自阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴銨、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸鹽、噴托維林、氯苯達(dá)諾、氯丁替諾、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、環(huán)沙酮、右美沙芬、雙叔丁萘磺酸鈉、雙氫可待因、醋氫可待酮、二甲啡烷、地美索酯、羥丙哌嗪、羥蒂巴酚、依普拉酮、雙叔丁萘磺酸乙酯、乙基嗎啡、福米諾苯、愈創(chuàng)哌特、氫可酮、異米尼爾、左丙氧芬、嗎氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奧昔拉定、奧索拉明、福爾可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、鹽酸普諾地嗪、消旋甲啡烷、鹽酸他齊普酮、替培啶、齊培丙醇及其可藥用鹽，以及它們的組合。
6.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中該至少一種止咳劑為氫溴酸右美沙芬。
7.權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中該止咳劑以大約2.5mg至大約20mg的量存在。
8.一種適于粘著并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一種水溶性聚合物和藥學(xué)活性劑，其中該藥學(xué)活性劑選自阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、氟比洛芬鈉、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔及其混合物。
9.權(quán)利要求8的可消耗薄膜，其中該藥學(xué)活性劑為伐地考昔。
10.權(quán)利要求9的可消耗薄膜，其中該伐地考昔以大約5毫克至大約20毫克的量存在。
11.權(quán)利要求1或8的可消耗薄膜，其中該至少一種水溶性聚合物選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其組合。
12.權(quán)利要求11的可消耗薄膜，其中該至少一種水溶性聚合物為支鏈淀粉。
13.權(quán)利要求1或8的可消耗薄膜，其中該薄膜的形式為單層。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具體涉及包含藥學(xué)活性劑的薄膜。
文檔編號(hào)A61K8/37GK1750809SQ200480004745
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者N·M·庫爾卡尼, L·D·庫瑪爾, A·F·索格 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司