專利名稱：吡啶鎓鹽、化合物及應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括地講，本發(fā)明涉及吡啶鎓鹽化合物以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在預(yù)防和治療炎癥、變應(yīng)性疾病、感染性疾病和免疫性疾病方面應(yīng)用它們的方法。本發(fā)明還涉及控制真菌和/或細(xì)菌的方法。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及對與工農(nóng)業(yè)應(yīng)用有關(guān)的真菌或細(xì)菌感染的控制。本發(fā)明也可以用于防治昆蟲。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及吡啶鎓衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物制劑、以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在預(yù)防和治療炎癥、感染性疾病、和免疫性疾病方面應(yīng)用它們的方法。
司替碘銨是一種已知的驅(qū)蟲藥，據(jù)說能有效地抵抗蛔蟲、線蟲和鞭蟲。美國專利3,075,975和美國專利3,085,935記載了滅除棲居在腸道內(nèi)的寄生線蟲所致感染的方法。
循環(huán)白細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘連是炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)理中的重要活動(dòng)。通過激活、上調(diào)、或在細(xì)胞表面引入各種粘連分子，增加白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性，炎性、感染性和免疫性介質(zhì)可以刺激粘連過程。
目前所用的抗炎藥物的效力是有限的，通常都具有副作用。試驗(yàn)用于抗粘連治療的單克隆抗體對于慢性疾病的治療存在理論上的缺點(diǎn)。因此，對于能專一性地阻斷或抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間相互粘連作用的小分子的研發(fā)是治療學(xué)處置中令人感興趣的領(lǐng)域。
另外也需要使用新化合物來治療真菌和/或細(xì)菌。真菌包括微生物體，譬如粘霉菌、覃、黑穗菌、銹菌、霜霉菌(mildews)、霉菌(molds)、臭角菌(stinkhorns)、馬勃菌、塊菌和酵母菌。真菌由于是直接通過其細(xì)胞壁吸收溶液中的食物并通過孢子繁殖，故被分類為獨(dú)立的界。霉菌是一大類真菌，它們是變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)的普通引發(fā)因子，能夠影響農(nóng)作物、植物和食物。霉菌可以所謂的“霉菌孢子”微小顆粒形式存在于戶內(nèi)外空氣中。在世界上有100,000多種。霉可以在存在潮濕源的任何地方生長。常見的霉菌包括但不限于分支孢子菌屬(Cladosporium)、青霉屬(Penicillium)、曲霉屬(Aspergillus)、鏈格孢屬(Alternaria)、鏈孢屬(Fusarium)、鏈孢霉屬(Neurospora)、葡萄狀穗霉屬(Stachybotyrs)和毛霉屬(Mucor)。
毀傷土壤與種子的植物真菌病原體是造成全世界農(nóng)業(yè)和園林工業(yè)產(chǎn)生嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失的主要原因。這些病原體引起植物產(chǎn)生病害，譬如種子腐爛、根/足腐爛、秧苗枯萎。這些病害常常會(huì)減少出苗率、降低植物的生命力以及可能的產(chǎn)率。嚴(yán)重的病害感染可以殺死全部植物種群的出土秧苗，結(jié)果導(dǎo)致農(nóng)作物絕收。
數(shù)十年來人們一致在尋求解決植物病原體復(fù)發(fā)難題的技術(shù)方案。由于特種農(nóng)作物變得愈加豐富，以及分配用于農(nóng)業(yè)的土地面積也在擴(kuò)展，因而存在著使用更有效農(nóng)業(yè)手段的固有要求。面對對農(nóng)作物產(chǎn)量的遞增需要，農(nóng)民必須通過在次選土地上種植農(nóng)作物，或者通過提高在特定地帶種植作物的頻率而放棄他們的常規(guī)耕作習(xí)慣。這樣做會(huì)耗盡農(nóng)作物需要的營養(yǎng)元素，并且一些特定種類的作物病原體(尤其是毀傷土壤或種子的病原體)也變得更加普遍。相應(yīng)地，維持相關(guān)作物的健康和繁殖力也變得越來越艱難。
此外，在除農(nóng)業(yè)之外的領(lǐng)域，也需要大量的化合物來控制微生物。這些包括處理織物防止發(fā)霉和腐爛；抑制和終止細(xì)菌生長；為了醫(yī)學(xué)、工業(yè)、食物加工和家庭之目的，處理表面和基質(zhì)以形成防腐環(huán)境；處理裝飾品或建筑物的木制品；調(diào)配墨水和油漆用于防止霉菌生長和細(xì)菌分解；預(yù)防和治療人和動(dòng)物體的疾?。徊⑶冶椴寂c我們?nèi)粘Ｉ钣嘘P(guān)的幾乎所有應(yīng)用領(lǐng)域。
人們繼續(xù)需要新的抗菌劑。雖然已知許多化合物可用于治療革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染以及其它的微生物感染，但這些化合物的廣泛使用會(huì)接連產(chǎn)生抗藥性的微生物菌株，即拮抗特定抗生素或一類抗生素的微生物菌株，這樣先前有效的化學(xué)成分將不再有效。還有，已知的抗生素和化學(xué)成分只對某些微生物菌株有效，或者對革蘭氏陽性或革蘭氏陰性、需氧或厭氧微生物具有有限的活性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一些方法和包含司替貝銨(stibazium)的組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面為包含式(I)或其溶劑化物的組合物 其中所述化合物基本上為E，E構(gòu)型。氨基部分可以位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?。X-可以是陰離子鹽，R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)；并且R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。取代和未取代的芳基部分以及取代和未取代芐基部分可以包括但不限于低級烷基，芳基，芐基，酰基，酰氨基，氨基，烷氧基，羧基，羧基酯，醇，硝基，三氟烷氧基，三氟烷基和鹵素。R5也可以是有機(jī)金屬化合物，譬如有機(jī)錫，有機(jī)硅，或有機(jī)鍺。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物。
本發(fā)明也涉及控制真菌和/或細(xì)菌的方法，包括施用包括任何具下式的化合物或其溶劑化物的組合物
其中X-是陰離子鹽，R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴，或者當(dāng)其中的R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子連接在一起時(shí)，它們形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)。R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。R5也可以是有機(jī)金屬化合物，譬如有機(jī)錫，有機(jī)硅，或有機(jī)鍺。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物。本發(fā)明化合物更常見的是被稱為司替貝銨(stibazium)。
本發(fā)明還涉及防治昆蟲的方法，包括施用任何具上述結(jié)構(gòu)式的化合物或其溶劑化物。
另外，本發(fā)明也涉及治療炎癥、變應(yīng)性疾病、感染和免疫性疾病的方法，包括施用包含任何上述結(jié)構(gòu)式的化合物或其溶劑化物。本發(fā)明還涉及控制真菌和/或細(xì)菌的方法，包括施用任何具上述結(jié)構(gòu)式的化合物或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明還涉及抗環(huán)境降解的穩(wěn)定化微膠囊組合物。
附圖簡述

圖1A-1G顯示吡啶環(huán)氮原子位置包含甲基的各種化合物。
圖2A-2G顯示吡啶環(huán)氮原子位置連接有三氟乙基的各種化合物。
圖3A-3F顯示吡啶環(huán)氮原子位置包含異丁基的各種化合物。
圖4A-4G顯示吡啶環(huán)氮原子位置連接有乙基的各種化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的上述各方面及其它方面可參照本文所描述的其它實(shí)施方案更詳細(xì)地說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明可以以不同的形式具體表達(dá)，而不應(yīng)被認(rèn)為局限于這里所述的各實(shí)施方案。相反，提供這些實(shí)施例的目的是為了使本發(fā)明內(nèi)容更加充分和完整，并且將發(fā)明的范圍充分轉(zhuǎn)達(dá)給本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員。
本發(fā)明說明書中使用的術(shù)語只是用于描述特定實(shí)施方案之目的，并非用來限制本發(fā)明。正如本發(fā)明說明書以及附加權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式的“一個(gè)”和“一個(gè)的”也包括復(fù)數(shù)形式，但上下文中另有明確說明的除外。
除另有說明外，本文使用的科技術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。
本文引用的所有出版物、專利申請、專利以及其它文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入用作參考，作為對這些文獻(xiàn)所在的相關(guān)句子和/或段落的內(nèi)容的說明。
本發(fā)明也涉及吡啶鎓衍生物，制備它們的方法，使用它們的方法以及包含這些衍生物的組合物。司替碘銨是一種已知的驅(qū)蟲藥，據(jù)說能有效地抵抗蛔蟲、線蟲和鞭蟲。美國專利3,075,975和美國專利3,085,935記載了消除棲居在腸道內(nèi)的寄生線蟲所致感染的方法。該化合物可以用于控制工業(yè)用途方面的真菌和/或細(xì)菌。
本發(fā)明的實(shí)施方案之一包括下式化合物或其溶劑化物 其中X-是陰離子鹽，R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者當(dāng)R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子連接在一起時(shí)，它們形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)。X-可以選自氟化物，氯化物，溴化物，碘化物鹵化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽(benzenesulfonate)，萘甲酸鹽(napthylate)，萘磺酸鹽(nosylate)，對-氨基苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，苯磺酸酯(besylate)，月桂基硫酸鹽，2，4-二羥基二苯甲酮，2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯和水楊酸5-丁基苯酯。R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。R5也可以是有機(jī)金屬化合物，譬如有機(jī)錫，有機(jī)硅，或有機(jī)鍺。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(II)的化合物或其溶劑化物
其中X-是陰離子鹽，R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者當(dāng)R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子連接在一起時(shí)，它們形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)。R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。X-可以選自氟化物，氯化物，溴化物，碘化物鹵化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘甲酸鹽(napthylate)，萘磺酸鹽(nosylate)，對-氨基苯甲酸鹽，月桂基硫酸鹽，2，4-二羥基二苯甲酮，2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，苯磺酸鹽(benzenesulfonate)，苯磺酸酯(besylate)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯和水楊酸5-丁基苯酯。R5也可以是有機(jī)金屬化合物，譬如有機(jī)錫，有機(jī)硅，或有機(jī)鍺。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物。本發(fā)明化合物常常簡稱為司替貝銨(stibazium)。式I的實(shí)施方案之一是2，6-雙(對吡咯烷子基苯乙烯基)吡啶甲碘化物。
另一方面，正如以下化合物所示，NR1R2和NR3R4基團(tuán)可以在各種不同位置。
另一個(gè)實(shí)施方案包括其中NR1R2位于間位位置上的式III。
式IV顯示NR1R2和NR3R4基團(tuán)都位于間位位置。
其中X-是陰離子鹽，R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者當(dāng)R1與R2或當(dāng)R3與R4同它們所連接的氮原子連接在一起時(shí)，它們形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)。R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物。
本發(fā)明的化合物能夠以幾何異構(gòu)體的形式存在。就其工業(yè)應(yīng)用而言，所有這些異構(gòu)體，無論是單一的，還是混合物的形式，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。E，E異構(gòu)體是本發(fā)明的一種構(gòu)型，E，E-構(gòu)型的順向和反向2，6-構(gòu)象都是可能的。另外，除上述對位和間位結(jié)構(gòu)外，也可以形成鄰位，鄰位構(gòu)象的結(jié)構(gòu)。鄰位構(gòu)象結(jié)構(gòu)可包括上文及本申請全文中描述的同樣的鹽和基團(tuán)。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物，1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[對-(1-吡咯烷子基苯乙烯基]吡啶鎓氯化物，1-甲基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物和1-甲基-(E，-E)-2，6-雙[對-(1-吡咯烷子基苯乙烯基]吡啶鎓氯化物。
此外，本發(fā)明可以包括下面通式V的化合物或其溶劑化物 其中n為數(shù)值1-5，其中Z可以存在于苯環(huán)的多個(gè)位置上，并且選自C、N、O、S和鹵素，其中X-是陰離子鹽，其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自不存在、氫、甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，腈、苯、吡啶、苯并噻吩、三氟烷基、二氟烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的芐基部分，或者其中當(dāng)R1與R2或當(dāng)R3與R4同它們所連接的氮原子連接在一起時(shí)，它們形成吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基環(huán)。X-可以選自氟化物，氯化物，溴化物、碘化物鹵化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘甲酸鹽(napthylate)，萘磺酸鹽(nosylate)，對-氨基苯甲酸鹽，苯磺酸鹽(benzenesulfonate)，苯磺酸酯(besylate)，月桂基硫酸鹽，2，4-二羥基二苯甲酮，2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯和水楊酸5-丁基苯酯。R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。R5也可以是有機(jī)金屬化合物，譬如有機(jī)錫、有機(jī)硅、或有機(jī)鍺。另外，R5還可以是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R6選自丙基，丁基，或任何烷基化合物，條件是所述化合物不能是1-乙基-(Z，Z)，(Z，E)或(E，Z)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物。圖1-4舉例說明了可本發(fā)明可以形成的各種組合的化合物。這些化合物可以是E，E構(gòu)型，并且可以用于本發(fā)明所述的任何用途。
本發(fā)明的化合物可以按照有機(jī)化學(xué)中的任何適當(dāng)方法制備。更具體地說，式I化合物可以按美國專利3,085,935中描述的方法制備，該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此全部引入。
另外，本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括通過下述合成方法產(chǎn)生的化合物，該合成是通過縮合兩當(dāng)量的式VI醛 與2，6-二甲基吡啶的季銨鹽來制備所述化合物 上述縮合反應(yīng)可以在低級醇中采用諸如季銨(如哌啶)之類的催化劑來進(jìn)行。當(dāng)上式中的X-為碘離子(對應(yīng)于二甲基吡啶的烷基碘化物鹽)時(shí)，縮合產(chǎn)物(式I)相對來講是不能溶解的，因而在反應(yīng)過程中會(huì)沉淀析出。式I的反應(yīng)收率近乎定量。如美國專利3,085,935所述，可以使用三倍量的催化劑?？梢圆捎闷渌椒ㄖ苽浔景l(fā)明的化合物，而且對于式I化合物的制備也可以使用更多量或較少量的催化劑。
對于上述反應(yīng)，R可以選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。另外，R也可以是(CH2)n-MR2，其中n為數(shù)值1-6，M為有機(jī)金屬化合物，譬如錫、硅、或鍺，并且其中的R2選自丙基、丁基、任何烷基化合物。
而且，最好將碘化物鹽轉(zhuǎn)化為氯化物鹽。這一轉(zhuǎn)化可利用尺寸排阻(分子篩)色譜法完成，使用含過量氯化銨的適當(dāng)溶劑洗脫和平衡。通過蒸發(fā)溶劑，可以獲得含有氯化物鹽的柱流出物以及碘化銨副產(chǎn)物。所得產(chǎn)物基本上不含碘化物鹽。另一方面，在仲胺(例如哌啶)的存在下使2，6-二甲基吡啶的烷基氯化物鹽與式VI的醛反應(yīng)，也可以直接地獲得式I的氯化物鹽。
另一方法是，通過將2，6-二甲基吡啶乙基碘化物溶解在甲醇中，隨后向該溶液中緩慢鼓入無水HCl(220克)，也可以制得本發(fā)明的化合物。為了保持反應(yīng)溫度低于30℃，可以使用冰/水浴。在所有HCl加畢后，將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。攪拌后，應(yīng)當(dāng)濃縮反應(yīng)至近干，用1000mL新鮮甲醇再稀釋。通過向混合物中通入無水HCl，乙基碘化物可以轉(zhuǎn)化為需要的乙基氯化物。攪拌10分鐘后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)至干，置于高真空管內(nèi)最后干燥過夜。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)氯化物鹽較之碘化物鹽具有高穩(wěn)定性?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的其它方法將這些鹽轉(zhuǎn)化為UV阻斷劑鹽或表面活性劑鹽。其它的鹽類包括式A-司替貝銨對氨基苯甲酸鹽 式B-司替貝銨十二烷基硫酸鹽(司替貝銨月桂基硫酸鹽) 另外，“鹽”還可以包括取代的二苯酮如2，4-二羥基二苯酮，取代的苯并三唑如2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，取代的丙烯酸酯如2-氰基-2，3-二苯基丙烯酸酯，乙基水楊酸酯，譬如水楊酸5-丁基苯基酯。
這些鹽可以包括紫外線阻斷劑或表面活性劑。本文使用的“紫外線阻斷劑”是指所有的“光敏物質(zhì)”，即用來阻斷和/或吸收紫外線的所有組分和材料。該術(shù)語也指所有的光保護(hù)劑和抗光蝕劑。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎癥、處理農(nóng)業(yè)產(chǎn)品和工業(yè)產(chǎn)品。
炎癥已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠抑制一種或多種的酶5-脂氧合酶、環(huán)氧合酶、和溶-PAF乙酰-CoA乙酰轉(zhuǎn)移酶。另外，我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)該系列吡啶鎓衍生物在低濃度下能夠抑制粘連分子在人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞單層上的表達(dá)，由此說明它們能用于治療炎癥、感染以及免疫性疾病。
炎癥、感染性疾病或免疫性疾病的例子包括肺部、喉嚨、口腔、關(guān)節(jié)、眼睛、鼻子、腸和皮膚所患的這些疾?。惶貏e是與白細(xì)胞向發(fā)炎組織中的滲透有關(guān)的這些疾病。肺部癥狀包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、支氣管炎和胰囊性纖維變性(該病另外或者選擇性地累及腸或其它組織)。喉嚨癥狀包括喉炎和口咽(orophoryngeal)粘膜炎?？谇话Y狀包括齒齦炎和牙周炎。關(guān)節(jié)癥狀包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎。炎癥性眼病包括眼色素層炎(包括虹膜炎在內(nèi))和結(jié)膜炎。炎癥性鼻病包括鼻炎和慢性鼻竇炎。炎癥性腸病包括Crohn病，潰瘍性結(jié)腸炎和末梢直腸炎(distalproctitis)。皮膚病包括與細(xì)胞增生有關(guān)的疾病，譬如牛皮癬、濕疹和皮炎(不論是否是變應(yīng)性病源)，以及變應(yīng)性誘導(dǎo)的瘙癢癥，例如癢疹。其它炎癥和免疫性疾病包括慢性炎癥過程中的組織壞死。
另外，本發(fā)明也提供了預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物如人的炎癥或免疫性疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案還提供了用于醫(yī)療目的，特別是用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物如人的炎癥、變應(yīng)性疾病或免疫性疾病的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)式I化合物對一些細(xì)菌、酵母和真菌具有抗感染的活性。這種活性是不可預(yù)期的，并且這種活性表明式I化合物具有治療局部細(xì)菌、酵母和真菌感染的效力。這些感染包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和鏈球菌屬菌株，例如釀膿鏈球菌以及白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)和釀酒酵母的酵母菌株，同樣還包括下列真菌菌株新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黃曲霉(Aspergillus flavus)、少根根霉(Rhizopus arrihizus)、腐皮鐮孢(Fusarium solani)、石膏樣小孢霉(Microsporidiumgypseum)、馬發(fā)癬菌(Trichophyton equinium)、須發(fā)癬菌(Trichophyton mentagrophyt)、深紅色發(fā)癬菌(Trichophytonrubrum)和絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccsum)。
實(shí)現(xiàn)預(yù)期生物效果需要的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物的量取決于多種因素，譬如預(yù)定的用途、施用方式以及受藥者的情況。例如，治療敗血癥性休克用的典型日劑量預(yù)計(jì)為0.005mg/kg-100mg/kg，優(yōu)選0.05-50mg/kg，且最優(yōu)選0.5-20mg/kg。該劑量可以單一的單位劑量施用，或者以數(shù)個(gè)獨(dú)立的單位劑量形式施用，或者通過連續(xù)輸注的方式施用。預(yù)計(jì)靜脈內(nèi)給藥劑量介于0.0025mg/kg-50mg/kg范圍內(nèi)，并且典型的是以輸注的方式給藥。對于其它疾病的治療，可使用類似的劑量。對于通過氣霧劑向受治療者的肺部給藥，應(yīng)當(dāng)使用足量的化合物，以便在受治療者的氣道表面液體中達(dá)到約2-1000numol的濃度。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，其包括作為活性成分的式(I)化合物或其藥學(xué)上的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體或賦形劑(recipient)。這些藥物組合物可以用于預(yù)防和治療炎癥、變應(yīng)性疾病、感染性疾病、以及免疫性疾病。載體對于接受者來講必須是藥學(xué)上可接受的，并且必須與組合物中的其它成分相容，即不會(huì)對其它成分具有不利作用。載體可以是固體或液體，而且優(yōu)選配制為單位劑型，例如含有0.05-95％重量活性成分的片劑。如果需要，也可以在本發(fā)明的藥物組合物中摻入其它生理活性成分。
可能的制劑包括適合于口服、面頰、直腸、局部(包括經(jīng)皮途徑)、鼻內(nèi)和吸入給藥的制劑。對于具體患者，最適宜的給藥方式取決于受治療病癥的嚴(yán)重程度以及活性化合物的性質(zhì)，但可能的話，局部給藥優(yōu)選用于治療例如局部皮炎或癢疹。然而，對于像哮喘這類病癥的治療，吸入是優(yōu)選的給藥途徑。
適合于口服給藥的制劑形式包括非連續(xù)的單位形式，例如片劑、膠囊劑、扁囊劑、錠劑，它們各自含有預(yù)定量的活性化合物；粉劑或顆粒劑形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液形式；或水包油型或油包水型乳劑形式。
適合于舌下或面頰給藥的制劑包括錠劑，這種劑型包含活性化合物以及通常為經(jīng)過調(diào)味的基質(zhì)，譬如蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠。另外，此類制劑還包括活性成分包含在惰性基質(zhì)如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠中的軟錠劑(pastille)。
適合于直腸甘油的制劑優(yōu)選為單位劑量的栓劑，這種栓劑包含處于一種或多種形成栓劑基質(zhì)的固體載體(如可可脂)中的活性成分。
適合于局部或鼻內(nèi)使用的制劑包括軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑和油劑。用于這類制劑的適宜載體包括石油凝膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇、DMSO及其組合。在這類制劑中，活性成分的存在濃度通常為0.1-15％w/w。
本發(fā)明的制劑可以用任何適宜的方法制備，典型的方法包括將活性成分與液體或細(xì)碎固體載體或它們二者按需要的比例均勻、致密地混合，然后如果需要將所得化合物成型為需要的形狀。
例如，通過壓制包含活性成分與一種或多種任選成分如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性分散劑的粉末或顆粒的致密混合物，或者模制粉化活性成分與惰性液體稀釋劑的致密混合物，可以制得片劑。
制備水溶液的典型方法是在加有環(huán)糊精的鹽水中溶解活性成分。
吸入給藥用的適當(dāng)制劑包括細(xì)碎顆粒粉劑或霧劑，后者可以利用不同種類的定量加壓氣霧器、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
對于經(jīng)由口腔的肺部給藥，為了確保給藥到支氣管樹，粉末或小滴的粒徑通常在0.5-10μm，優(yōu)選1-5μm的范圍內(nèi)。對于鼻腔給藥，優(yōu)選粒徑在10-500μm范圍內(nèi)，以確保藥物停留在鼻腔內(nèi)。
定量吸入器是一種加壓氣霧分配器，通常含有活性成分在液化推進(jìn)劑中的混懸液或溶液制劑。在使用過程中，這些裝置通過適合于傳送定量體積(通常為10-150μl)的閥噴出制劑，產(chǎn)生含有活性成分的細(xì)小顆粒噴霧劑。適宜的推進(jìn)劑包括某些氯氟烴化合物，譬如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。制劑中還可以另外包含一種或多種助溶劑，例如乙醇以及脂肪酸表面活性劑，例如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯，抗氧化劑和適當(dāng)?shù)恼{(diào)味劑。
噴霧器是可從市場上購得的裝置。依靠將壓縮氣體(通常為空氣或氧氣)穿過窄的文丘里管口進(jìn)行加速，或者依靠超聲波攪拌，這種裝置能夠?qū)⒒钚猿煞值娜芤夯驊腋∫恨D(zhuǎn)化成治療用的氣溶膠霧。供噴霧器用的適宜制劑是由活性成分在液體制劑中組成，并且包含高達(dá)40％w/w的制劑，優(yōu)選少于20％w/w。典型的載體為水或稀醇水溶液，優(yōu)選通過加入例如氯化鈉調(diào)成與體液等滲的形式。任選添加劑包括防腐劑(如果制劑是在非滅菌條件下制備的)例如羥甲基苯甲酸甲酯、抗氧化劑、調(diào)味劑、揮發(fā)性油、緩沖劑和表面活性劑。
吸入給藥用的適宜制劑包括細(xì)碎粉化粉末，這種粉末可以利用吹入器給予，或者通過用鼻吸氣的方式攝入到鼻腔內(nèi)。在吹入器中，粉末包含在通常由塑料制成的凝膠或藥筒內(nèi)，它們就地被刺穿或打開，通過吸入法或利用手動(dòng)泵吸入空氣來遞送粉末。吹入器中使用的粉末可以由活性成分單獨(dú)組成，或者是由包括活性成分、適宜的粉末稀釋劑如乳糖、以及任選的表面活性劑的粉末混合物組成?；钚猿煞滞ǔＵ贾苿┲亓康?.1-100％w/w。
因此，本發(fā)明的再一個(gè)方面提供了式(I)混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物在制備用于預(yù)防或治療炎癥或免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
進(jìn)一步地，本發(fā)明可以提供具有紫外線吸收劑并且視需要其中包封有機(jī)溶劑的微囊體，其囊壁膜由合成樹脂構(gòu)成，平均粒徑為0.1-3μm。這些吸收劑可以阻斷或抑制紫外線。
農(nóng)業(yè)本發(fā)明化合物還對白粉菌和銹菌，核腔菌屬(pyrenophora)、鳥喙形孢子菌屬(rhynchosporium)、tapesia、鐮孢屬和小球腔菌屬(leptosphaeria)真菌，尤其是單子葉植物如谷類(包括小麥和大麥在內(nèi))的病原體特別有效。而且，它們也對雙子葉植物的霜霉菌類、白粉病、葉斑病和銹病有效。
本發(fā)明化合物的施用量取決于多種因素，譬如所用的化合物、治療的主體(底物、植物、土壤、種子)、處理的方式(例如噴霧、撒粉、拌種)、處理的目的(預(yù)防還是治療)、要處理的真菌和/或細(xì)菌的種類以及施用時(shí)間。
為了控制存在于各種不同作物或其種子，尤其是小麥、黑麥、大麥、燕麥、水稻、玉米、草坪、棉花、大豆、咖啡、甘蔗、水果以及園藝和葡萄栽培方面的觀賞植物，蔬菜如黃瓜、大豆和葫蘆，以及諸如馬鈴薯、花生、煙草和甜菜大田作物上的大量真菌和/或細(xì)菌，使用殺真菌和/或殺細(xì)菌混劑特別重要。
術(shù)語“控制”是指減少、抑制、減輕、遏制、阻止等。
混劑通過用殺真菌和/或殺細(xì)菌有效量的活性成分處理真菌和/或細(xì)菌或受到真菌侵染威脅的種子、植物或材料的方式施用。
這些制劑可以在材料、植物或種子受真菌和/或細(xì)菌侵染之前或之后施用。
當(dāng)施于植物時(shí)，與20-2000g/ha，通常20-1000g/ha的藥量相關(guān)聯(lián)的是，式I化合物的施用量為25-250g/ha，通常為50-150g/ha，例如75、100、125或150g/ha。
在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中，混劑的施藥量取決于所期望的效果種類，并且在每公頃0.02-3kg活性成分的范圍內(nèi)變化。
當(dāng)活性成分用于處理種子時(shí)，通常每千克種子使用0.001-50g活性成分，一般0.01-10g的量就足以。
本發(fā)明的組合物可以任何常規(guī)形式使用，例如以與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑結(jié)合的雙包裝形式、速效顆粒劑、懸浮劑、濃乳劑或可濕性粉劑或表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鈉鹽)的形式使用。這類組合物可以采用常規(guī)方法生產(chǎn)，例如將活性成分與適當(dāng)?shù)妮o助劑(稀釋劑或溶劑以及任選的其它加工配制成分如表面活性劑)混合。當(dāng)需要長效效力時(shí)，也可以使用常規(guī)的緩釋型制劑。
具體講，以噴霧形式施用的制劑如水濃乳劑或可濕性粉劑可以包含諸如濕潤劑和分散劑之類的表面活性劑，例如甲醛與萘磺酸鹽的縮合產(chǎn)物、烷基芳基磺酸鹽、木素磺酸鹽、脂族烷基硫酸鹽，以及乙氧基化烷基酚和乙氧基化脂肪醇。
使用呈合適拌種劑型的本發(fā)明組合物和稀釋劑，以本領(lǐng)域公知的方式將這種拌種劑施加于種子，這些劑型如水混懸液或?qū)ΨN子具有良好粘著性的干粉形式。這類拌種劑是本領(lǐng)域已知的。拌種劑可以為含有單一活性成分或者多種活性成分混合物的微囊劑型(如緩釋膠囊或微膠囊)。
一般來講，本發(fā)明的制劑包括0.01-90％重量活性物質(zhì)，0-20％農(nóng)業(yè)上可接受的表面活性物質(zhì)和10-99.9％的固體或液體輔助劑，活性物質(zhì)由至少一種式I化合物，以及任選的其它活性物質(zhì)，特別是殺微生物劑或防腐劑等組成。組合物的濃縮形式通常包含2-80％，優(yōu)選為5-70％重量的活性物質(zhì)。制劑的施用形式例如可以含有0.01-20％重量，通常為0.01-5％重量的活性物質(zhì)。盡管市售產(chǎn)品通常配制成濃縮物形式，但最終使用者往往要使用稀釋制劑。
另外，本發(fā)明化合物的顏色可通過“漂白”的方式除去。本領(lǐng)域公認(rèn)的是(參見B.C.Saunders等，Peroxidase，London，1964，p.10ff)，過氧化物酶能夠作用于各種氨基和酚化合物，從而產(chǎn)生顏色。據(jù)此，可以必然地認(rèn)為，過氧化物酶(以及某些氧化物酶)也能夠令人驚奇地對溶液中的有色物質(zhì)施加作用，從而抑制染料轉(zhuǎn)移。盡管關(guān)于這些酶抑制染料轉(zhuǎn)移的能力的機(jī)制尚未闡明，但目前認(rèn)為這些酶是通過還原過氧化氫或分子氧以及氧化溶解或分散在洗滌液中的有色物質(zhì)(供體基質(zhì))而起作用，從而產(chǎn)生無色物質(zhì)或形成織物或建筑材料不吸附的物質(zhì)。
此外，也可以形成本發(fā)明物質(zhì)的液體組合物，它們可以與賦形劑混合和/或用賦形劑稀釋。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體、或液體物質(zhì)，起著作為本發(fā)明物質(zhì)組合物的媒介物、載體、或介質(zhì)的作用。各種適當(dāng)?shù)馁x形劑都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可見于National Foumulary，192404-2406(2000)[第2404-2406頁的全部內(nèi)容在此引入作為參考]。優(yōu)選的賦形劑包括丁二醇和EDTA。適宜賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、甲基丙烯酸酯、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。水介質(zhì)可以包含一種或多種活性成分，一定量的一種或多種表面活性劑[該量足以允許所述活性成分均勻地溶解或懸浮在所述介質(zhì)中]以及本領(lǐng)域已知的其它加工添加劑。后者包括顆粒粘合劑如明膠；天然膠如阿拉伯膠、黃耆膠；淀粉，藻酸鈉，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素，聚乙烯惡唑烷酮；藥用填料例如乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣，磷酸三鈣，硫酸鈣，葡萄糖，甘露糖醇，蔗糖；壓片潤滑劑(如果需要的話)，例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，sterotex(堿性硬脂酸鹽)。對于本發(fā)明實(shí)施方案之一的一種成分而言，所用術(shù)語“水介質(zhì)”具有本領(lǐng)域的慣常含義。它主要是指承載活性成分的水介質(zhì)，必要時(shí)加有水混溶性溶劑，譬如異丙醇或乙醇。
工業(yè)本發(fā)明的化合物可以用于處理生長有霉菌、真菌和細(xì)菌的所有場所。例子包括但不限于木制品、空氣管、木材、甲板、管道、粉飾灰泥、磚瓦、油漆、絕緣材料、頂板、建筑材料、金屬、計(jì)算機(jī)部件、食品包裝袋、基材(substrates)等。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案可以包括膠囊包封的司替貝銨。這里使用的術(shù)語“微囊體”是指單分子，密封離散微粒，多粒體，液體多核體和均勻溶解的活性組分。包封方法提供了密封在水溶性或油溶性材料殼基質(zhì)中的水溶性或油溶性活性組分。微囊密封活性組分由于能夠避免氧化和水合作用而受到保護(hù)，并且可以通過熔化、破裂、生物降解、或溶解包圍的殼體基質(zhì)，或者通過活性成分緩慢擴(kuò)散穿過基質(zhì)而釋放出來。微囊體的尺寸通常為1-2000微米，不過更大或更小的尺寸也是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明的化合物可以置于微囊體內(nèi)或置于用于分配它們的纖維型殼體內(nèi)。它們也可以分散在聚合物材料中或以液體形式保存。
活性成分可以與本發(fā)明的化合物一起置于微囊體內(nèi)。具有驅(qū)避活性的活性成分的例子包括三甘醇一己基醚和N，N-二乙基-間-三酰胺。具有芳香活性的活性成分的例子包括香葉醇，檸檬烯，芐醇，C6-20烴的酯，醚類，醛類，和醇類化合物。具有殺蟲活性的活性成分的實(shí)例包括殺蟲劑如殺抗松、二嗪農(nóng)和毒死蜱以及殺細(xì)菌劑如甲基托布津和克菌丹。
就相變材料而論，需要時(shí)也可以包封這些組分。這些包封組分可進(jìn)一步密封在微囊體內(nèi)。微囊體可以使用多種不同的材料制備，包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、三淀粉乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷、聚氧化丙烯、聚偏二氯乙烯或聚偏二氟乙烯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚碳酸酯、和聚內(nèi)酯。關(guān)于微囊化作用的詳細(xì)內(nèi)容可參見USP5,589,194和5,433,953，它們的內(nèi)容在此全部并入。適合于本發(fā)明基本物質(zhì)使用的微囊體的直徑約為1.0-2000微米。
對于負(fù)載活性成分的物體的形狀沒有特殊限制。換句話講，通過支持混合物(holding mixture)存在多種負(fù)載活性成分的形式。具體的實(shí)例包括其中活性成分表面已經(jīng)被支持混合物包覆的微囊體；加工成需要形狀的產(chǎn)物，它們各自可制備如下在支持混合物中捏合活性成分或形成支持混合物與活性成分的均勻溶液，通過除去溶劑等成分將活性成分分配在支持混合物中，然后將分散體加工成需要的形狀，例如單分子，液體，球體，片狀，薄膜，棒，管，線，帶狀或切屑。另外，作為這些加工產(chǎn)品的例子，可以給出其表面包覆有用于控制活性成分釋放的防護(hù)層的產(chǎn)品和涂覆有改善適用性用粘合劑的產(chǎn)品。進(jìn)一步的例子包括按照下述方法制備的產(chǎn)品在加工成毛細(xì)管形狀的支持混合物中填充活性成分，加熱密封毛細(xì)管的兩端，然后將活性成分密封在其中；另外也包括通過中心切割上述毛細(xì)管成兩塊而由此得到的各自具有一端為開口形式的產(chǎn)品。
容器由支持混合物構(gòu)成，容器中密封有液相形式的活性成分，以便獲得長期均勻釋放能力。作為這種形狀，普遍適用管型、瓶型或袋型容器。
當(dāng)混合物構(gòu)成容器形狀時(shí)，微粒實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的持續(xù)釋放，持續(xù)釋放層最好具有至少0.002mm的厚度。當(dāng)持續(xù)釋放層的厚度不小于0.002mm時(shí)，不會(huì)發(fā)生特殊問題，并且可以使用0.005mm-5mm的厚度。當(dāng)超過5mm時(shí)，化合物的釋放量往往會(huì)變得過少。
對于固體，由這種容器構(gòu)成的持續(xù)釋放制品的釋放表面面積最好為0.001cm2或更大?？梢允褂玫姆秶鸀?.01cm2-1cm2。
當(dāng)將活性成分包封到持續(xù)釋放制劑容器中時(shí)(所述容器由支持化合物構(gòu)成)，可以分批包封它們。包封量可以為0.5mg-5mg，并且可以是1mg，2mg，3mg，或4mg。
作為支持混合物所構(gòu)成的容器的形狀，可以使用管、瓶和袋。就管型制品而言，可以使用內(nèi)徑為0.4mm-10mm的管。內(nèi)徑小于0.4mm，向容器中填充活性成分變得困難，而內(nèi)徑大于10mm，則難以包封。瓶型制品是利用吹塑法或注塑法制成，內(nèi)體積一般為0.1-200ml。內(nèi)體積小于0.1ml的瓶不容易制得，而內(nèi)體積大于200ml的瓶則是不經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)槠渲刑畛涞幕钚猿煞值牧颗c內(nèi)體積之間存在較大差值。對于袋型制品，帶內(nèi)填充的活性成分的量宜為1mg-100g。
根據(jù)本發(fā)明第一組的生物可降解持續(xù)釋放制品在施用過程中應(yīng)當(dāng)保留其基本特性，因此，為了改善耐氣候性，可以向支持混合物中加入顏料或染料，或各自穩(wěn)定劑如紫外線稀釋劑和/或阻斷劑或抗氧化劑。另一方面，也可以向包封在支持混合物制成的容器內(nèi)的活性成分中加入這些添加劑。
本文使用的術(shù)語“控制釋放”是用來指以預(yù)選擇的或需要的速率釋放生物活性成分。該速率依應(yīng)用而變。期望速率包括快速或立即釋放方式以及延遲、持續(xù)或有序釋放方式。本發(fā)明也包括組合的釋放方式，譬如起始尖峰釋放，隨后較低水平地持續(xù)釋放生物活性成分。
本文使用的術(shù)語“生物活性成分”包括治療劑，譬如藥物或藥理活性物質(zhì)，像藥品或藥劑，以及預(yù)防劑、診斷劑和用于治療或預(yù)防不適、感染和/或疾病的其它化學(xué)品或物質(zhì)。本發(fā)明的組合物對植物和其它生物體特別有效。
本發(fā)明提供了微膠囊殺細(xì)菌和/或殺真菌組合物，其包括各自具有聚脲殼體和能夠緩慢透過殼體且包含吡啶鎓鹽及其生物增效劑的液體填充物的微囊體。其中作為所述殼體的固有部分，殼體中還包含光穩(wěn)定的紫外線吸收劑化合物或阻斷劑化合物，相對于波長在270-350納米范圍的輻射，這些化合物具有2-5的對數(shù)摩爾消光系數(shù)。
本文使用的“光敏材料”是指用來阻斷和/或吸收紫外線的所有成分和材料。該術(shù)語也表示所有的光防護(hù)劑和抗光劑(photoresistantagent)。
本文使用的“表面活性劑”是指能形成乳液、微乳液、懸浮液等所有成分，包括表面活性劑鹽成分。
完整微囊體組合物可以包含60-90％液體填充物和40-10％殼體，液體填充物包含5-40％吡啶鎓鹽、25-50％生物增效劑和20-40％與水不混溶的有機(jī)溶劑，并且殼體包含作為其固有一部分的0.5-20％光穩(wěn)定紫外線吸收劑化合物(所有百分?jǐn)?shù)均以完整微囊體組合物的重量為基準(zhǔn))。
由于吡啶鎓鹽的分壓包圍著微囊體，在組合物的包裝和儲(chǔ)存過程中即置于密封容器期間，吡啶鎓鹽保留在微囊體內(nèi)。當(dāng)產(chǎn)物作為殺細(xì)菌劑和/或殺真菌劑使用時(shí)，緩慢釋放吡啶鎓鹽(實(shí)際釋放速度取決于囊壁的厚度和孔隙度)。吡啶鎓鹽在儲(chǔ)存期間以及施用后直到它滲過微囊囊壁的這段時(shí)間都是化學(xué)穩(wěn)定的。那時(shí)它變成可利用的殺細(xì)菌劑和/或殺細(xì)菌劑直至降解。由于填充物透過殼壁的速度很慢，微囊產(chǎn)物具有長效的殺細(xì)菌和/或殺真菌藥效期，并且可以長期儲(chǔ)存(例如長達(dá)6個(gè)月或更長時(shí)間)。
適宜的填充物穩(wěn)定劑吸收270-350納米范圍的紫外線，并且將它轉(zhuǎn)化為無害形式。在近紫外光譜部分(例如對數(shù)摩爾消光系數(shù)約2-5)它們具有高吸收系數(shù)，但在可見光光譜部分它們的吸收最小。在微囊包封方法過程中，它們不會(huì)與殼體構(gòu)成化合物的異氰酸基和伯胺基發(fā)生任何實(shí)質(zhì)性的化學(xué)反應(yīng)。其中，可作為填充穩(wěn)定劑使用的化合物包括取代的二苯酮，例如2，4-二羥基二苯酮，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，2-羥基-4-辛氧基二苯酮等；苯并三唑類如2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(3’，5’-二烯丙基-2’-羥基苯基)苯并三唑等；取代的丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基乙酸酯等；水楊酸酯，例如水楊酸苯酯，水楊酸5-丁基苯酯等；以及鎳有機(jī)化合物，例如雙(辛基苯酚)硫化鎳等。這些種類填充穩(wěn)定劑的其它實(shí)例各自可參見Kirk-Othmer，化學(xué)技術(shù)百科全書(Encyclopeda of Chemical Technology)。填料穩(wěn)定劑最多占微囊體組合物重量的5％，通常占0.01-2％。
本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了控制真菌和細(xì)菌活性的方法，包括使真菌和細(xì)菌與有效量的包含本文所述司替貝銨化合物的組合物接觸。接觸可以直接進(jìn)行，例如，以噴霧劑形式將組合物噴霧到空氣中。另一方面，本發(fā)明的組合物可以制成其它各種形式，例如，負(fù)載有微囊體的片材(譬如微囊體包封或浸漬的帶狀物)，并將它們放置于真菌和細(xì)菌可能生長的場所。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案可以包括具有優(yōu)良的保存穩(wěn)定性(尤其是耐光性)的熱敏材料，以及其中包封有紫外線吸收劑的微囊體，它們適用于各種領(lǐng)域。可存在于基質(zhì)材料中的需要組分包括能吸收熱并且能保護(hù)底層材料避免過熱的材料。熱能被這類材料的相變化過程吸收，從而不會(huì)導(dǎo)致這些材料的溫度增高。適宜的相變材料包括石蠟烴，即由式CnHn+2表示的直鏈烴，其中n可以為13-28。適用于相變材料的其它化合物包括2，2-二甲基-1，3-丙二醇(DMP)，2-羥甲基-2-甲基-1，3-丙二醇(HMP)以及相似的化合物。同樣適用的還有脂肪酯，例如棕櫚酸甲酯?？墒褂玫南嘧儾牧习ㄊ灍N。
熱敏記錄材料是公知的，這種材料是利用無色或淺色堿性染料與有機(jī)或無機(jī)染料受體(color acceptor)之間的成色反應(yīng)，通過使兩種發(fā)色物質(zhì)彼此熱接觸，獲得記錄影像。這種熱敏記錄材料相對較為便宜，適合與壓縮性易于保存的記錄元件一起使用，因此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們可作為記錄介質(zhì)廣泛適用于傳真系統(tǒng)、各種計(jì)算機(jī)等方面。為了改善熱敏記錄材料的耐光性，可以向熱敏記錄層或保護(hù)層中加入細(xì)碎的紫外線吸收劑或阻斷劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種微囊體，這種微囊體具有優(yōu)良的紫外線吸收劑保留性，常壓下難以破裂，以及良好的紫外線吸收效力。
本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括熱敏記錄材料，它包括基材，基材之上形成的且包含無色或淺色堿性材料和染料受體的記錄層，以及在記錄層上形成的保護(hù)層，記錄材料的特征在于在保護(hù)層中摻入其中包封有紫外線吸收劑且基本上沒有成色能力的微囊體。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了其中包封有紫外線吸收劑并且按需要還包封有有機(jī)溶劑的微囊體。這種微囊體具有合成樹脂囊壁膜，平均粒度為0.1-3μm。
以下為可供本發(fā)明使用的紫外線吸收劑的實(shí)例。
水楊酸苯酯，水楊酸對-叔丁基苯酯，水楊酸對-辛基苯酯以及類似的水楊酸類紫外線吸收劑；2，4-二羥基二苯酮，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，2-羥基-4-辛氧基二苯酮，2-羥基-4-十二烷氧基二苯酮，2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯酮，2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮，2-羥基-4-甲氧基-5-磺基二苯酮以及類似的二苯酮類紫外線吸收劑；2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-乙基己基酯，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯以及類似的氰基丙烯酸酯類紫外線吸收劑；癸二酸雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基酯)，琥珀酸雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基酯)，2-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-2-正丁基丙二酸雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基酯)以及類似的阻胺類紫外線吸收劑；2-(2’-羥基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-5-叔丁基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-叔丁基-5’-甲基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)-5-叔丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔戊基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔戊基苯基)-5-叔戊基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔戊基苯基)-5-甲氧基苯并三唑，2-[2’-羥基-3’-(3”，4”，5”，6”-四氫苯二酰亞氨基-甲基)-5’-甲基苯基]苯并三唑，2-(2’-羥基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔丁基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-叔戊基-5’-苯氧基苯基)-5-甲基]苯并三唑，2-(2’-羥基-5’-正十二烷基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-5’-仲辛氧基苯基)-5-苯基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-叔戊基-5’-苯基苯基)-5-甲氧基苯并三唑，2-[2’-羥基-3’，5’-雙(α，α-二甲基芐基)苯基]苯并三唑以及類似的在常溫下為固體的苯并三唑類紫外線吸收劑；2-(2’-羥基-3’-十二烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-十一烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-十三烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-十四烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-十五烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-十六烷基-5’-甲基苯基)-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-乙基己基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-乙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-乙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-丙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-丙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(2”-丙基己基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-乙基己基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-乙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-乙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-丙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-丙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑，2-[2’-羥基-4’-(1”-丙基己基)氧基苯基]-苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔丁基苯基)-5-正丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔丁基苯基)-5-叔戊基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔丁基苯基)-5-正戊基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔戊基苯基)-5-叔丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-仲丁基-5’-叔戊基苯基)-5-正丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)-5-仲丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔戊基苯基)-5-仲丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-叔丁基-5’-叔戊基苯基)-5-仲丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二仲丁基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二仲丁基苯基)-5-甲氧基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二仲丁基苯基)-5-叔丁基苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二仲丁基苯基)-5-正丁基苯并三唑，5-叔丁基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-4-羥基苯-丙酸辛酯，3-[3-叔丁基-5-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羥基苯基]丙酸甲酯與聚乙二醇(分子量約300)的縮合物，以及類似的在常溫下為液體的苯并三唑類紫外線吸收劑。當(dāng)然，紫外線吸收劑并不局限于上面這些，而且視需要也可以使用至少兩種這些吸收劑的混合物。
雖然對紫外線吸收劑的用量沒有特殊限制，但是，相對于活性成分，可以控制紫外線吸收劑的用量為10-500重量份，通常為20-250重量份。
本發(fā)明使用的微囊體可以用各種已知方法制備，但一般的制法是在水介質(zhì)中乳化和分散芯材料(油狀液體)，這種芯材料包含紫外線吸收劑，并且如果需要的話還包含有機(jī)溶劑；然后形成封著所形成油狀微滴的高分子量物質(zhì)壁膜。
用于形成微囊體壁膜的有用高分子量物質(zhì)的實(shí)例有聚氨基甲酸乙酯樹脂，聚脲樹脂，聚酰胺樹脂，聚酯樹脂，聚碳酸酯樹脂，氨基醛樹脂，蜜胺樹脂，聚苯乙烯樹脂，苯乙烯-丙烯酸酯共聚物樹脂，苯乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物樹脂，明膠，聚乙烯醇等。尤其是，除了其它樹脂外，其壁膜由合成樹脂，特別是聚脲樹脂、聚氨基甲酸乙酯樹脂和氨基醛樹脂制成的微囊體具有優(yōu)良的紫外線吸收劑保留性和高耐熱性，因而顯示出突出的附加效果，施展保護(hù)層中摻入的顏料的作用，用于防治對加熱頭(thermal head)的附著。此外，與壁膜由其它材料和普通染料制成的微囊體相變，壁膜由聚脲樹脂或聚氨基甲酸乙酯樹脂制成的微囊體具有較低的折光率，并且為球形，而且即便保護(hù)層中存在大量微囊體，由于光的不規(guī)則反射，它們極有可能降低記錄材料的密度(即所謂的增白)，因此使用這種微囊體是特別有利的。進(jìn)一步地，聚脲樹脂和聚氨基甲酸乙酯廣泛用作可在高壓條件下使用的微囊體的壁膜。另一方面，壁膜由氨基醛樹脂制成的微囊體的優(yōu)點(diǎn)在于壁膜的厚度可以控制，與乳液的粒度無關(guān)。其原因在于這種微囊體可以通過乳化芯材料之后加入成壁材料制成。
本發(fā)明也包括與紫外線吸收劑在一起的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑沒有特殊限制，壓敏復(fù)印紙領(lǐng)域中使用的各種疏水性溶劑都可以使用。有機(jī)溶劑的例子包括磷酸三甲酚酯，磷酸辛基·二苯基酯等磷酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二辛酯等鄰苯二甲酸酯，油酸丁酯等羧酸酯類，各種脂肪酸酰胺，二甘醇二苯甲酸酯，單異丙基萘，二異丙基萘等烷基化萘類，1-甲基-1-苯基-1-甲苯基甲烷，1-甲基-1-苯基-1-二甲苯基甲烷，1-苯基-1-甲苯基甲烷等烷基化苯類，異丙基聯(lián)苯等烷基化聯(lián)苯類，三羥甲基丙烷三丙烯酸酯等丙烯酸酯類，多元醇與不飽和羧酸形成的酯，氯化石蠟和煤油。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或者以至少兩種它們的混合物形式使用。在這些高沸點(diǎn)疏水介質(zhì)中，優(yōu)選磷酸三甲酚酯和1-苯基-1-甲苯基甲烷，因?yàn)樗鼈儗Ρ景l(fā)明使用的紫外線吸收劑具有高溶解性。一般來講，芯材料的粘度越低，乳化作用產(chǎn)生的粒度就越小，粒度的分布就越窄，因此可以聯(lián)合使用低沸點(diǎn)的溶劑來降低芯材料的粘度。這類低沸點(diǎn)溶劑的例子包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷等。
有機(jī)溶劑的用量應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用紫外線的種類和數(shù)量以及有機(jī)溶劑的種類適當(dāng)調(diào)節(jié)，不作具體限定。例如，使用常溫下為液體的紫外線吸收劑時(shí)，不一定必須使用有機(jī)溶劑。但當(dāng)所用的紫外線吸收劑在常溫下為固態(tài)時(shí)，由于要求紫外線吸收劑在微囊體中最好以完全溶解的狀態(tài)存在，因此有機(jī)溶劑的量(例如，對于聚脲樹脂或聚氨基甲酸乙酯樹脂類微囊體來講)通?？刂茷槌Ｒ姷?0-60wt.％，或者20-60wt.％(以有機(jī)溶劑、紫外線吸收劑和成壁材料的總量為基準(zhǔn))。進(jìn)一步地，對于氨基醛樹脂微囊體，按紫外線吸收劑的重量計(jì)，控制有機(jī)溶劑的量為常見的50-2000％重量，一般為100-1000％重量。
盡管對囊壁形成材料的用量也沒有具體限制，但長時(shí)期的保存有可能會(huì)使微囊體中的有機(jī)溶劑滲出，從而降低預(yù)期效果或?qū)崦粲涗洸牧弦约昂兴梦⒛殷w的其它材料產(chǎn)生不利作用，所以與壓敏記錄材料等材料中使用的普通微囊體的情況相比，最好使用較大量的成壁材料。因此，對于使用例如聚脲樹脂或聚氨基甲酸乙酯微囊體的情況，成壁材料的用量優(yōu)選為20-70wt.％，更優(yōu)選25-60wt.％，以這三種成分即有機(jī)溶劑(根據(jù)需要使用)、紫外線吸收劑和成壁材料的總重量為基準(zhǔn)。在使用氨基醛樹脂微囊體的情況下，成壁材料的用量通常為芯材料重量的30-300％重量，優(yōu)選35-200％重量，其中所述芯材料包含作為主要組分的紫外線吸收劑，按需要還包含有有機(jī)溶劑。
另外，可以使用吸收劑。所選擇的吸收劑應(yīng)在能降低微囊體其光譜敏感范圍的下述區(qū)域的敏感性即影響微囊體在其它波長下的曝光作用的區(qū)域(其非活性區(qū)域)，但所選吸收劑不能過度降低微囊體在用于曝光微囊體的光譜敏感范圍的區(qū)域(其活性區(qū)域)中的敏感性。在某些情況下，可能需要平衡活性區(qū)域和非活性區(qū)域內(nèi)吸收劑的吸收特性，以獲得最佳曝光特性。通常使用在微囊體的非活性范圍內(nèi)具有大于約100/Mcm消光系數(shù)而在活性區(qū)域消光系數(shù)小于約100,000/Mcm的吸收劑。當(dāng)吸收劑被直接摻入感光組合物中時(shí)，理想的是，其不應(yīng)當(dāng)抑制自由基聚合，并且在曝光時(shí)也不應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生自由基。
本發(fā)明使用的吸收劑可以選自感光領(lǐng)域已知的吸收劑。這類化合物的例子包括在彩色照相術(shù)中常規(guī)用作鹵化銀增感染料的吸收劑(例如花青、份菁、半菁和苯乙烯染料)以及紫外線吸收劑。大量在微囊體的需要敏感范圍之外具有吸收但在該范圍之內(nèi)無強(qiáng)烈吸收的有色染料也可以在本發(fā)明中作吸收劑之用。其中，蘇丹I、蘇丹II、蘇丹III、蘇丹橙G，油紅O、油藍(lán)N和堅(jiān)牢紫醬GBC是非常有用化合物的例子。
另外，所希望的紫外線吸收劑包括選自羥基二苯酮類、羥基苯基苯并三唑類和甲脒類的吸收劑。這些吸收劑可以單獨(dú)或組合使用，以獲得需要的光譜敏感性特性。
有用的羥基二苯酮類的代表性例子為2-羥基-4-正辛氧基二苯酮(UV-CHEK AM-300(Ferro Chemical Division)，Mark 1413(ArgusChemical Division，Witco Chem.Corp.)，和Cyasorb UV-531 LightAbsorber(American Cyanamid))，4-十二烷基-2-羥基二苯酮(Eastman Inhibitor DOBP(Eastman Kodak))，2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Cyasorb UV-9 Light Absorber(American Cyanamid))，和2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯酮(Cyasorb UV-24 Light Absorber(American Cyanamid))。有用的羥基苯基苯并三唑類的代表性例子為2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑(Tinuvin P(Ciba-GeigyAdditives Dept.))，2-(3’，5’-二叔丁基-2’-羥基苯基)-5-氯苯并三唑(Tinuvin 327(Ciba-Geigy))，和2-(2-羥基-5-叔辛基苯基)苯并三唑(Cyasorb UV-5411 Light Absorber(American Cyanamid))。有用的甲脒類的代表性例子記載于U.S.P.4,021,471中，并且包括N-(對-乙氧基羰基苯基)-N’-乙基-N’-苯基甲脒(Givsorb UV-2(Givaudan Corp.))。對于特定應(yīng)用，最適合的吸收劑與吸收劑的濃度不僅取決于候選吸收劑的最大吸收和消光系數(shù)，而且還取決于聯(lián)合使用的光引發(fā)劑的光譜敏感性特性。
另外，美國專利4,399,209和4,440,846中描述的微囊體、感光組合物、成影像劑、顯影劑以及顯影技術(shù)都可用于本發(fā)明中，并且在本發(fā)明中引入這兩篇的文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明的化合物還對白粉菌和銹菌，核腔菌屬(pyrenophora)、鳥喙形孢子菌屬(rhynchosporium)、tapesia、鐮孢屬和小球腔菌屬(leptosphaeria)真菌，尤其是對單子葉植物如谷類(包括小麥和大麥在內(nèi))的病原體特別有效。而且，它們也對雙子葉植物的霜霉菌種類、白粉病、葉斑病和銹病特別有效。
本發(fā)明化合物的施用量取決于多種因素，譬如所使用的化合物、治療的主體(底物)、處理的方式(例如噴霧、撒粉、拌種)、處理的目的(預(yù)防還是治療)、要處理的真菌和/或細(xì)菌的類型以及施用時(shí)間。
本發(fā)明物質(zhì)可以在真菌和/或細(xì)菌侵染所列材料之前或之后施用。
當(dāng)施予植物時(shí)，與20-2000g/ha，通常20-1000g/ha的藥量相關(guān)的是，式I化合物的施用量為25-250g/ha，一般為50-150g/ha，例如75、100、125或150g/ha。
在工業(yè)應(yīng)用中，混劑的施藥量取決于所期望的效果種類，并且在每公頃0.02-3kg活性成分的范圍內(nèi)變化。
當(dāng)活性成分用于處理種子時(shí)，通常每千克種子使用0.001-50g活性成分，一般0.01-10g的量就足以。
本發(fā)明的組合物可以任何常規(guī)形式使用，例工業(yè)與包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鈉鹽)在內(nèi)的農(nóng)業(yè)上可接受的助劑結(jié)合的雙包裝形式、速效顆粒劑、懸浮劑、濃乳劑或可濕性粉劑形式使用。這類組合物可以用常規(guī)方法生產(chǎn)，例如將活性成分與適當(dāng)?shù)妮o助劑(稀釋劑或溶劑以及任選的其它加工配制成分如表面活性劑)混合。當(dāng)需要長效效力時(shí)，也可以使用常規(guī)的緩釋型制劑。
具體講，以噴霧形式施用的制劑如水濃乳劑或可濕性粉劑可以包含諸如濕潤劑和分散劑之類的表面活性劑，例如甲醛與萘磺酸鹽的縮合產(chǎn)物、烷基芳基磺酸鹽、木素磺酸鹽、脂族烷基硫酸鹽，以及乙氧基化烷基酚和乙氧基化脂肪醇。
使用呈合適拌種劑型的本發(fā)明組合物和稀釋劑，以本領(lǐng)域公知的方式將這種拌種劑施于種子，這些劑型如水混懸液或?qū)ΨN子具有良好附著性的干粉形式。這類拌種劑是本領(lǐng)域已知的。拌種劑可以為是含有單一活性成分或者多種活性成分混合物的微囊劑型(如緩釋膠囊或微膠囊)。
一般來講，本發(fā)明的制劑包含0.01-90％重量活性物質(zhì)，0-20％工業(yè)上可接受的表面活性物質(zhì)和10-99.9％的固體或液體輔助劑，活性物質(zhì)由至少一種式I化合物，以及任選的其它活性物質(zhì)，特別是殺微生物劑或防腐劑等組成。組合物的濃縮形式通常包含2-80％，優(yōu)選為5-70％重量的活性物質(zhì)。制劑的施用形式例如可以含有0.01-20％重量，通常為0.01-5％重量的活性物質(zhì)。盡管市售產(chǎn)品一般都配制成濃縮物形式，但最終使用者通常使用稀釋的制劑。
另外，本發(fā)明化合物的顏色可通過“漂白”的方式除去。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向洗滌液中加入催化過氧化氫或分子氧氧化有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)(包括有色物質(zhì))的酶時(shí)，漂白洗滌溶液中的有色物質(zhì)是可能的，這些有色物質(zhì)是由染色織物和建筑材料中本發(fā)明化合物浸析形成或從被著色劑污染的紡織品和建筑材料中浸出，這樣就避免了所述有色物質(zhì)沉積到洗滌液中的其它織物和建筑材料上。這些酶通常分別稱作過氧化物酶和氧化酶。本領(lǐng)域公認(rèn)的是(參見B.C.Saunders等，Peroxidase，London，1964，p.10ff)，過氧化物酶能夠作用于各種氨基和酚化合物，結(jié)果產(chǎn)生顏色。據(jù)此，可以必然地認(rèn)為，過氧化物酶(以及某些氧化物酶)也能夠令人驚奇地對溶液中的有色物質(zhì)施加作用，從而抑制染料轉(zhuǎn)移。盡管關(guān)于這些酶抑制染料轉(zhuǎn)移的能力的機(jī)制尚未闡明，但目前認(rèn)為這些酶是通過還原過氧化氫或分子氧以及氧化溶解或分散在洗滌液中的有色物質(zhì)(供體基質(zhì))而起作用，從而產(chǎn)生無色物質(zhì)或形成織物或建筑材料不吸附的物質(zhì)。
此外，也可以形成本發(fā)明物質(zhì)的液體組合物，它們可以與賦形劑混合和/或用賦形劑稀釋。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體、或液體物質(zhì)，起著作為本發(fā)明物質(zhì)組合物的媒介物、載體、或介質(zhì)的作用。各種適當(dāng)?shù)馁x形劑都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可見于National Foumulary，192404-2406(2000)[第2404-2406頁的全部內(nèi)容在此引入作為參考]。優(yōu)選的賦形劑包括丁二醇和EDTA。適宜賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、甲基丙烯酸酯、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。水介質(zhì)可以包含一種或多種活性成分，一定量的一種或多種表面活性劑[該量足以允許所述活性成分均勻地溶解或懸浮在所述介質(zhì)中]以及本領(lǐng)域已知的其它加工添加劑。后者包括顆粒化粘合劑如明膠；天然膠如阿拉伯膠、黃耆膠；淀粉，藻酸鈉，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素，聚乙烯惡唑烷酮；藥用填料例如乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣，磷酸三鈣，硫酸鈣，葡萄糖，甘露糖醇，蔗糖；壓片潤滑劑(如果需要的話)，例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，sterotex(堿性硬脂酸鹽)。對于本發(fā)明實(shí)施方案之一的一種成分而言，所用術(shù)語“水介質(zhì)”具有本領(lǐng)域的慣常含義。它主要是指承載活性成分的水介質(zhì)，必要時(shí)加有水混溶性溶劑，譬如異丙醇或乙醇。
本發(fā)明用下列實(shí)施例更詳細(xì)說明。但這些實(shí)施例是用來說明本發(fā)明，而非是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)的合成 1(2，6-二甲基吡啶)2(碘乙烷)3(2，6-二甲基吡啶-乙基碘化物) 4(2，6-二甲基吡啶乙基氯化物)5(芳香醛) 步驟a2，6-二甲基吡啶(1)和碘乙烷(2)生成2，6-二甲基吡啶乙基碘化物(3)的反應(yīng)混合總量為69.7克(0.65摩爾)的2，6-二甲基吡啶(1)與202.8克碘乙烷(2)，100℃加熱所得混合物過夜。然后冷卻反應(yīng)混合物，過濾收集析出的2，6-二甲基吡啶乙基碘化物(3)。將濾夜再加熱到100℃保持過夜，之后冷卻，過濾回收第二批固體2，6-二甲基吡啶乙基碘化物(3)。合并這兩批產(chǎn)物，將它們?nèi)苡跓岬臒o水乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶。然后將所得固體再次溶于熱乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶。風(fēng)干這些經(jīng)過純化的2，6-二甲基吡啶乙基碘化物(3)至衡重，得到107.5克需要產(chǎn)物。1H-NMR與期望產(chǎn)物一致，并且所測定的未經(jīng)校正的熔點(diǎn)為205-206℃。
步驟b2，6-二甲基吡啶乙基碘化物(3)轉(zhuǎn)化為2，6-二甲基吡啶乙基氯化物(4)的反應(yīng)將107.5克2，6-二甲基吡啶乙基碘化物溶于2.0升甲醇，在冰水浴中冷卻所得溶液。經(jīng)氣體鼓泡器向上述溶液中緩慢加入總量220克的無水氯化氫。在加料氯化氫的過程中利用冰水浴保持溫度低于30℃。在加入所有氯化氫之后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物至近干，再溶于1.0升甲醇。隨后向混合物中鼓入總量為103克的無水氯化氫。攪拌10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物至干，得到94.3克需要的2，6-二甲基吡啶乙基氯化物(4)。
步驟c2，6-二甲基吡啶乙基氯化物(4)和4-吡咯烷子基苯甲醛(5)生成氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)加熱回流30.6克(0.22摩爾)2，6-二甲基吡啶乙基氯化物(4)、75克(0.54摩爾)4-吡咯烷子基苯甲醛(5)、12mL哌啶和約2升甲醇的混合物過夜。1H NMR顯示無反應(yīng)發(fā)生。進(jìn)一步加熱回流反應(yīng)混合物96小時(shí)后仍沒有發(fā)生反應(yīng)。再加入12mL哌啶，繼續(xù)加熱回流?？傆?jì)加熱回流120小時(shí)后，有固體開始析出，但1H NMR顯示所期望的反應(yīng)仍未完成。為此再加入12mL哌啶催化劑，并且進(jìn)一步加熱回流反應(yīng)混合物24小時(shí)。此時(shí)1H NMR光譜顯示所希望的反應(yīng)完成。緩慢冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過濾收集包含氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)的固體沉淀物。固體物用三份各100ml的乙醚研制、洗滌，以除去雜質(zhì)與殘留的甲醇溶劑。風(fēng)干所得固體，進(jìn)而真空干燥至恒重，得32.6克紅色結(jié)晶氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)-高效液相色譜面積百分?jǐn)?shù)(HPLC面積％)＝98.1％，1H NMR(DMSO，d6)；ppm 8.16-8.14(t，1H)；8.08-8.07(d，2H)；7.71-7.68(d，1H)；7.69-7.67(d，2H，J＝8.8Hz)；7.23-7.20(d，1H)；6.61-6.59(d，2H，J＝8.8Hz)；4.75-4.74(m，2H)；3.31(m，2H)；1.98-1.96(m，2H)；1.48-1.45(t，3H)。濃縮濾液到其原始體積的大約一半，加入10mL哌啶，加熱回流深色反應(yīng)濾液24小時(shí)。1H NMR光譜分析表明有更多的氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)生成，這可能是由烯屬異構(gòu)體的平衡反應(yīng)所致。移去加熱源，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)，期間有沉淀物生成。過濾收集固體，用三份各100ml的乙醚研制、洗滌以除去雜質(zhì)與殘留的甲醇溶劑。風(fēng)干所得紅色結(jié)晶，進(jìn)一步真空干燥至恒重，進(jìn)一步得到19.2克氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓(6)-HPLC面積％＝97.4％，1H NMR與第一批產(chǎn)物(6)一致。
實(shí)施例2氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓的合成 加熱回流由9.0克(0.07摩爾)2，6-二甲基吡啶乙基氯化物、23.6克(0.16摩爾)4-二甲氨基苯甲醛、14mL哌啶和350mL甲醇構(gòu)成的混合物77小時(shí)?；亓?7小時(shí)后，高效液相色譜-質(zhì)譜分析(LC/MS分析)顯示反應(yīng)混合物中存在需要產(chǎn)物。緩慢冷卻反應(yīng)混合物以實(shí)現(xiàn)沉淀，之后過濾收集析出的固體。這些固體用三份各100ml的乙醚研制和洗滌，以除去雜質(zhì)和殘留的甲醇溶劑。風(fēng)干所得固體，進(jìn)而真空干燥至恒重，得2.8克紅色結(jié)晶氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓-高效液相色譜面積百分?jǐn)?shù)(HPLC面積％)＝99.5％，1H NMR(DMSO，d6)與期望產(chǎn)物一致。濃縮反應(yīng)濾液至原始體積的大約一半。加入總量10mL的哌啶，另加熱回流所形成的深色溶液24小時(shí)。此時(shí)高效液相色譜面積百分?jǐn)?shù)分析(HPLC A％分析)顯示有更多的產(chǎn)物生成，起始原料2，6-二甲基吡啶乙基氯化物基本上耗盡。移去熱源，真空濃縮反應(yīng)物，得到濃稠漿體。過濾收集析出的固體，用三份各100ml的乙醚洗滌，風(fēng)干所得固體，再真空干燥過夜，得到13.6克紅色結(jié)晶氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓-HPLC面積％＝99％，1H NMR與期望的產(chǎn)物一致。
實(shí)施例3氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓的合成
加熱回流由9.0克(0.07摩爾)2，6-二甲基吡啶乙基氯化物、28.1克(0.16摩爾)4-二乙基氨基苯甲醛、14mL哌啶和350mL甲醇組成的混合物96小時(shí)，此時(shí)LC/MS分析顯示反應(yīng)混合物中存在需要產(chǎn)物。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮得到漿狀體。過濾收集固體，用三份各50ml的乙醚研制和洗滌。風(fēng)干所得純化固體，進(jìn)而真空干燥，獲得17.3克紅色結(jié)晶氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓-高效液相色譜面積百分?jǐn)?shù)(HPLC面積％)＝95％，1H NMR(DMSO，d6)與期望產(chǎn)物一致，其中存在痕量的原料4-二乙基氨基苯甲醛。
實(shí)施例41-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓4-氨基苯甲酸鹽的合成 將52.8g(0.12摩爾)的氯化1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓和18.6克(0.12摩爾)4-氨基苯甲酸的鈉鹽(對-氨基苯甲酸的鈉鹽，Na+PABA-)溶解在1.3升甲醇中，于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天，期間有沉淀生成。然后過濾反應(yīng)混合物，風(fēng)干所得固體鹽，再真空干燥，得到第一批28.0克1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓4-氨基苯甲酸鹽(也稱PABA鹽)。真空濃縮濾液產(chǎn)生更多的沉淀物。過濾分離第二批沉淀物，接著風(fēng)干和真空干燥所得固體，從而獲得第二批42.6克1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓4-氨基苯甲酸鹽(也稱PABA鹽)-高效液相色譜面積百分?jǐn)?shù)(HPLC A％)，第一批＝99.6％，(PABA除外)；HPLC A％第二批＝99.9％(PABA除外)；1H NNR和質(zhì)譜分析這兩批產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它們的結(jié)構(gòu)與需要產(chǎn)物1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓4-氨基苯甲酸鹽(也稱PABA鹽)一致。該產(chǎn)物也稱為1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓對-氨基苯甲酸鹽或1-乙基-(E，E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓PABA鹽。
按照實(shí)施例1-3所述方法，在極性質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇等溶劑或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈(CAN)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)等溶劑中，使取代和未取代的芳香醛或取代和未取代的雜芳族醛與取代和未取代的二甲基吡啶乙基氯化物鹽、二甲基吡啶異丁基氯化物鹽、二甲基吡啶碘氯化物、二甲基吡啶1，1，1-三氟乙基氯化物鹽等以及仲胺催化劑如哌啶和吡咯烷反應(yīng)，生成如本申請和權(quán)利要求書中所記載的任何可能組合的化合物。另外，申請人已經(jīng)提供了大量的化合物(如圖1-4所示)來說明一些本發(fā)明的可能組合。
在以下實(shí)施例中，“活性成分”可以是上述式(I)的任何化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
實(shí)施例5抗菌活性利用連續(xù)半級(half-step)稀釋法，用無菌水稀釋式I化合物，氯化司替貝銨(stilbazium chloride)的溶液(1％二甲亞砜溶液)。對于每種稀釋濃度，吸取40微升溶液放于已接種的Mueller-Hinton瓊脂板上。瓊脂板然后在35℃下培養(yǎng)24小時(shí)，記錄抑制帶。最低抑菌濃度(MIC)是指對微生物產(chǎn)生抑制帶需要的試驗(yàn)物質(zhì)最低濃度。下表列出式I化合物抗一系列微生物的MIC。
表1式I的抗菌活性
*數(shù)據(jù)表示式I抑制體外培養(yǎng)細(xì)菌生長的最低抑菌濃度，以μg/mL為單位。
實(shí)施例6抗真菌活性將真菌菌株(得自于ATCC)在Mueller-Hinton肉湯中于35℃培養(yǎng)18小時(shí)。然后將板用肉湯培養(yǎng)基接種，室溫(22℃)風(fēng)干約10-15分鐘。然后吸取40微升式I化合物(在1％二甲亞砜中)和在水中的連續(xù)半級(half-step)稀釋液加到已接種的Mueller-Hinton瓊脂板上。瓊脂板隨后于35℃培養(yǎng)34小時(shí)，記錄抑制帶。最低抑菌濃度(MIC)是指對微生物產(chǎn)生抑制帶需要的式I化合物最低濃度。下表列出式I化合物對各種真菌菌株的抗菌活性。
表2式I化合物對酵母和真菌生長的體外抑制作用
*數(shù)據(jù)表示式I化合物抑制體外培養(yǎng)細(xì)菌生長的最低抑菌濃度，以μg/mL為單位。
實(shí)施例7針對一組植物相關(guān)霉菌菌株測試司替碘銨(Stilbaziumiodide)。在DMSO中制備本發(fā)明化合物的貯存液，濃度10,000ppma.i.。利用水制備進(jìn)一步的稀釋液。試驗(yàn)在下列濃度下進(jìn)行125，31，8，21，0.5和0.125ppm a.i.。制備真菌的孢子懸液。試驗(yàn)在微量滴定板中進(jìn)行，并且對于每種真菌和每一濃度，制備3孔。在18℃下培養(yǎng)接種板7天。然后，于405nm處測量各孔中產(chǎn)生的菌絲體的光密度。
所得數(shù)據(jù)(見表3所示)用于評價(jià)IC90值(與對照組相比減少至少90％的真菌生長需要的濃度)。
表3
實(shí)施例8下表4所示數(shù)據(jù)列舉了可用司替貝銨化合物處理的各種細(xì)菌與真菌。這些數(shù)據(jù)說明各種司替貝銨化合物的總效力。
表4
實(shí)施例9(1)片劑制劑(i)口服片劑mg/片
(ii)舌下片劑mg/片
制劑A-E的制法將前六種成分與PovidoneTM一起濕法制粒，隨后加入硬脂酸鎂，壓制而成。
(iii)口含片劑mg/片
該制劑可以通過直接壓制已混合的各成分來制備。
(2)膠囊制劑(i)粉末型mg/膠囊
通過混合上述各成分，然后將所得混合物填入兩節(jié)硬明膠膠囊內(nèi)，可以制備制劑F和G。
(ii)液體填充物型mg/膠囊
制劑H可通過熔化MacrogolTM.4000BP，進(jìn)而將活性成分分散在熔融物中，隨即填充到兩節(jié)硬明膠膠囊內(nèi)而制成。制劑I可通過將活性成分分散到卵磷脂和花生油中，隨后充填分散液到彈性軟明膠膠囊內(nèi)而制成。
(iii)控釋型mg/片
該制劑的制法包括混合與擠壓上述前四種成分，將擠出物球性顆?；?，干燥。干燥顆粒用乙基纖維素包衣作為控釋膜，然后充填到兩節(jié)硬明膠膠囊內(nèi)。
注射用粉末膠囊劑活性成分(0.5-7.0μm粉末)1.0mg乳糖(30-90μm粉末) 49.0mg混合上述兩種粉末直至均勻，然后充填到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊內(nèi)(每粒膠囊50mg)。
吸入氣霧劑
將山梨醇三油酸酯和甲醇溶解在三氯氟甲烷中。在該混合物中分散糖精鈉和活性成分，然后轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)臍忪F劑罐內(nèi)，通過閥門系統(tǒng)注入二氯氟甲烷。該組合物能夠在每100μl劑量中提供0.5mg活性成分。
局部用溶液
將式I化合物直接溶于乙醇，裝入琥珀色玻璃小瓶內(nèi)。利用棉花藥簽或可滲透的吸收瓶帽，將所得的0.2％溶液涂敷于感染表皮，可以實(shí)現(xiàn)對皮膚的用藥。
實(shí)施例10生物活性用于外部(皮膚)、陰道和直腸用藥的水性乳膏式I化合物
通過混合將式I化合物懸浮在丁烷中。所得乳膏通過局部給藥方式施用。
角叉菜膠性胸膜炎試驗(yàn)按照Vinegar，R等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1981，168，24-32的方法，使用150.+-.20克的雄性Lewis大鼠測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。角叉菜膠劑量為0.075mg/大鼠。注入角叉菜膠后四小時(shí)收集胸膜腔滲出液。根據(jù)相對于陰性(賦形劑)對照組對胸膜水腫和炎性細(xì)胞(中性白細(xì)胞)的抑制作用，測定急性抗炎活性。
2)乙酸性結(jié)腸炎試驗(yàn)按照Fretland，D等，1990，255572-576的方法，利用乙酸性結(jié)腸炎大鼠模型，在275+25克雄性Lewis大鼠中測定本發(fā)明化合物的抗炎活性?？诜蛑蹦c給藥化合物后24、16或4小時(shí)在輕度麻醉下在結(jié)腸近端6cm處滴注3％乙酸溶液(歷時(shí)40秒鐘)。結(jié)腸隨即用5cc鹽水洗滌。24小時(shí)后處死大鼠，切除6cm近端結(jié)腸，稱重用于水腫測定。通過測量這些大鼠體內(nèi)刮下的結(jié)腸粘膜中的MPO濃度，測定炎癥中性白細(xì)胞。與陰性(賦形劑)對照組比較，根據(jù)對水腫形成和粘膜MPO濃度的抑制作用，測定急性抗炎活性。
3)抗菌活性利用連續(xù)半級稀釋法，進(jìn)一步用滅菌水稀釋式I化合物的溶液(1％二甲亞砜)。對于每種稀釋濃度，吸取40微升溶液置于已接種的Mueller-Hinton瓊脂板上。瓊脂板然后在35℃下培養(yǎng)24小時(shí)，記錄抑制帶。最低抑菌濃度(MIC)是指對微生物產(chǎn)生抑制帶需要的試驗(yàn)物質(zhì)的最低濃度。上表2列出式I化合物抗一系列微生物的MIC。
4)抗真菌活性將真菌菌株(得自于ATCC)在Mueller-Hinton肉湯中于35℃培養(yǎng)18小時(shí)。然后將板用肉湯培養(yǎng)基接種，在室溫(22℃)下風(fēng)干約10-15分鐘。然后吸取40微升式I化合物溶液(在1％二甲亞砜中)和在水中的連續(xù)半級(half-step)稀釋液加到已接種的Mueller-Hinton瓊脂板上。瓊脂板隨后于35℃培養(yǎng)24小時(shí)，記錄抑制帶。最低抑菌濃度(MIC)是指對微生物產(chǎn)生抑制帶需要的式I化合物最低濃度。下面表6列出式I化合物對各種真菌菌株的抗菌活性。
表5式I化合物與其它抗炎藥物的雄性Lewis鼠角叉菜膠性胸膜炎試驗(yàn)結(jié)果比較
結(jié)果以對胸膜內(nèi)滴注角叉菜膠產(chǎn)生的全血細(xì)胞(wbc)滲透液(iniltration)和滲出液體積的％抑制率表示。藥物在滴注角叉菜膠后1小時(shí)給用；測量在4小時(shí)后進(jìn)行。
表6式I化合物與其它抗炎藥物的雄性Lewis鼠乙酸性結(jié)腸炎試驗(yàn)結(jié)果比較
表7式I化合物與另一種抗真菌藥物治療雌性Charles River鼠陰道念珠菌病的結(jié)果比較
陰道感染白色念珠菌后6小時(shí)，開始每天用0.025mL上述治療物處理感染的小鼠，連續(xù)處理4天。式I化合物的濃度為0.5％(w/v)，克霉唑?yàn)?％(w/v)。
實(shí)施例22～27實(shí)施例22～27顯示了硅酮官能的交聯(lián)劑對粘合劑可測量的粘附力的影響。所有的基材都是PET。所有指定的組分的量都是基于全部粘合劑重量的重量分?jǐn)?shù)。所有的粘合劑應(yīng)用50％的44000MWT(平均數(shù))
表10司替貝銨鹽+/-強(qiáng)的松龍?jiān)趪X底物炎癥模型中的效力4小時(shí)角叉菜膠性胸膜炎
4小時(shí)變應(yīng)性胸膜炎
4小時(shí)變應(yīng)性滑膜炎
實(shí)施例11體外篩選試驗(yàn)在DMSO中制備每一化合物的貯存液，濃度10,000ppm a.i.。利用水制備進(jìn)一步的稀釋液。試驗(yàn)在下列濃度下進(jìn)行125，31，8，21，0.5和0.125ppm a.i.。制備以下真菌的孢子懸液馬鈴薯早疫病鏈格孢，灰色葡萄孢，宮部旋孢霉，葫蘆科毛盤孢，大刀鐮孢，蔓延疫霉，圓核腔菌，稻瘟病菌，茄屬絲核菌和小麥殼針孢。
試驗(yàn)在微量滴定板中進(jìn)行，并且對于每種真菌和每一濃度，制備3孔。在18℃培養(yǎng)接種板7天。然后，于405nm處測量各孔中發(fā)育的菌絲體的光密度。
所得數(shù)據(jù)用于評價(jià)IC90值(與對照組相比減少至少90％的真菌生長需要的濃度)體外-離脫葉片試驗(yàn)在該模型中，將適當(dāng)宿主植物的離脫葉片置于水瓊脂上。葉片用20μL cm2，15ppm a.i.的每種化合物的溶液處理，這些溶液由10,000ppm a.i.的DMSO貯存液制備。將處理過的葉片自然干燥24小時(shí)，然后用下列種類真菌接種(宿主植物置于括號內(nèi))；例外的是小麥葉銹菌(小麥殼針孢(Puccinia triticina))，在施用試驗(yàn)化合物之前24小時(shí)用其接種葉片Blumeria graminis f.sp.tritici(小麥)，大刀鐮孢(大麥)，Phaeophaeria nodorum(小麥)，蔓延疫霉(番茄)，葉銹菌(小麥)和稻瘟病菌(Pyricularia oyrzae)(水稻)。
葉片隨后在18℃下培養(yǎng)12小時(shí)光照期。培養(yǎng)期高達(dá)7天。平行測定3次。
體內(nèi)-溫室篩選試驗(yàn)對試驗(yàn)植物噴灑濃度為250，63和16ppm a.i.的化合物直至液滴流失，處理后24小時(shí)對處理植物進(jìn)行接種，如前面的試驗(yàn)一樣，例外的是小麥褐銹菌(其接種在處理前24小時(shí)進(jìn)行)。試驗(yàn)包括下列病原體/宿主植物組合馬鈴薯早疫病鏈格孢/番茄，灰色葡萄孢/鐘形胡椒，蔓延疫霉/番茄和葉銹菌/小麥。
接著在有利于真菌病原體發(fā)育的氣候條件下培養(yǎng)。接種后7天評價(jià)發(fā)病情況。
總結(jié)果大多數(shù)受試化合物顯示出顯著的體外活性，在一些情況下，在極低濃度下也觀察到這種活性。
在溫室條件和使用完整植物的情形下，在高測試濃度(250ppma.i.)下可以觀察到有限的活性。對馬鈴薯早疫病鏈格孢和蔓延疫霉顯示活性。
實(shí)施例12針對一組植物相關(guān)霉菌菌株測試司替碘銨(Stilbaziumiodide)。在DMSO中制備本發(fā)明化合物的貯存液，濃度10,000ppma.i.。利用水制備進(jìn)一步的稀釋液。試驗(yàn)在下列濃度下進(jìn)行125，31，8，21，0.5和0.125ppm a.i.。制備真菌的孢子懸液。試驗(yàn)在微量滴定板中進(jìn)行，并且對于每種真菌和每一濃度，制備3孔。在18℃下培養(yǎng)接種板7天。然后，于405nm處測量各孔中產(chǎn)生的菌絲體的光密度。
所得數(shù)據(jù)(見表11所示)用于評價(jià)IC90值(與對照組相比減少至少90％的真菌生長需要的濃度)。
表11
在本說明書中，已經(jīng)公開了本發(fā)明的典型優(yōu)選實(shí)施方案，其中盡管使用了一些特定術(shù)語，但它們僅僅是從一般性和說明性的意義上使用，并非用來限制后面權(quán)利要求所提出的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.包括 或其溶劑化物的化合物，其中所述化合物為E，E構(gòu)型；其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X-選自氟化物，氯化物，溴化物，碘化物鹵化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽，對-氨基苯甲酸鹽，月桂基硫酸鹽，2，4-二羥基二苯甲酮，2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，苯磺酸鹽，苯磺酸酯，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯和水楊酸5-丁基苯酯。
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中R5是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為選自錫、硅、和鍺的有機(jī)金屬化合物，并且其中的R6選自丙基，丁基，或烷基，它們是取代或未取代的。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中所述化合物選自1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物，1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(二甲氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物，1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物，1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓4-氨基苯甲酸鹽和1-甲基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物，并且基本上不含任何其它的構(gòu)型異構(gòu)體。
5.處理生長有真菌的工業(yè)產(chǎn)品的方法，該方法包括對要處理的生長部位施用有效量的權(quán)利要求1-4的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述工業(yè)產(chǎn)品選自木制品、空氣管、木材、甲板、管道、粉飾灰泥、磚瓦、油漆、絕緣材料、頂板、建筑材料、金屬、計(jì)算機(jī)部件、食品包裝袋和基材。
7.包含下式化合物或其溶劑化物以及賦形劑的組合物 其中所述化合物為E，E構(gòu)型；其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
8.用于制備權(quán)利要求7的組合物的合成方法，包括向組合物中加入HCl。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中X-選自氟化物，氯化物，溴化物，碘化物鹵化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘甲酸鹽，萘磺酸鹽，對-氨基苯甲酸鹽，月桂基硫酸鹽，2，4-二羥基二苯甲酮，2-(2-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯，苯磺酸鹽，苯磺酸酯，和水楊酸5-丁基苯酯。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述化合物為基本上不含任何其它構(gòu)型異構(gòu)體的1-乙基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中R5是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為選自錫、硅、和鍺的有機(jī)金屬化合物，并且其中的R6選自丙基，丁基，或烷基，它們是取代或未取代的。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述化合物為1-甲基-(E，-E)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物。
13.權(quán)利要求7的組合物，進(jìn)一步包括殺真菌劑和/或殺細(xì)菌劑。
14.權(quán)利要求7的組合物，進(jìn)一步包括殺蟲劑。
15.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物包封在乳液或微囊體中。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述微囊體為定時(shí)釋放膠囊。
17.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物為緩釋形式或非緩釋形式。
18.一種控制真菌和/或細(xì)菌的方法，包括施用包含下式化合物或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢茫黄渲蠿-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
19.一種治療受治療者炎癥的方法，包括對需要的受治療者局部施用包括式(I)或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢茫黄渲蠿-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；并且其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
20.一種治療受治療者的感染的方法，包括對需要的受治療者施用包含式(I)或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
21.一種治療受治療者免疫性疾病的方法，包括對需要的受治療者施用包含式(I)或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
22.一種治療受治療者的真菌或細(xì)菌感染的方法，包括對需要的受治療者施用包括式(I)或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
23.一種保護(hù)植物免受真菌侵染的方法，包括在所述植物的生長階段使植物與下式化合物或其溶劑化物接觸 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18-23的方法，其中N-R部分位于對位，X為Cl-且R5為甲基或乙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求18和22-23的方法，其中所述控制真菌和/或細(xì)菌的方法進(jìn)一步包括在相同的區(qū)域結(jié)合和含有真菌和/或細(xì)菌。
26.根據(jù)權(quán)利要求18和22-23的方法，其中所述組合物在生長的真菌出現(xiàn)之前施用。
27.根據(jù)權(quán)利要求18-23的方法，其中R5是(CH2)n-MR6，其中n為數(shù)值1-6，M為選自錫、硅、和鍺的有機(jī)金屬化合物，并且其中的R6選自丙基，丁基，或烷基，它們是取代或未取代的。
28.根據(jù)權(quán)利要求18和22-23的方法，其中所述組合物在生長的真菌出現(xiàn)之后施用。
29.根據(jù)權(quán)利要求18和22-23的分，其中所述組合物施用于工業(yè)材料。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述工業(yè)材料選自選自紙面石膏板、木材、甲板、管道、地板材料、頂板材料、地毯、壁紙、鑲板、布質(zhì)填縫料、砂漿、磚瓦、灌漿、緊固零件、粘合劑、油漆、涂料、密封劑和粉飾灰泥。
31.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述方法包括通過減少生長在食物包裝系統(tǒng)、醫(yī)藥產(chǎn)品、基材、塑料、紙張和泡沫中的真菌和/或細(xì)菌來控制真菌和/或細(xì)菌。
32.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述炎癥選自過敏性鼻炎，外耳炎，眼色素層炎，竇炎，哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥，支氣管炎，喉炎，真菌性口炎和胰囊性纖維變性。
33.根據(jù)權(quán)利要求221的方法，其中所述免疫性疾病選自過敏性鼻炎，外耳炎，竇炎，哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥，支氣管炎，喉炎，真菌性口炎，胰囊性纖維變性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，結(jié)膜炎，炎癥性腸病，Crohn病，潰瘍性結(jié)腸炎，末梢直腸炎，牛皮癬，濕疹，皮炎，變應(yīng)性癢疹，局部真菌感染，齦炎，牙周炎，冠狀動(dòng)脈梗塞損傷，慢性炎癥，哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥，鼻炎，慢性鼻竇炎，口咽念珠菌病，支氣管炎，喉炎，胰囊性纖維變性和平滑肌增生性疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求18-23的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括施用有機(jī)錫，有機(jī)硅或有機(jī)鍺。
35.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述植物的種子在種入用于所述植物的培養(yǎng)基中之前浸入到包含所述菌株的組合物中，并且培養(yǎng)所述植物。
36.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述植物包括幼苗或種子。
37.根據(jù)權(quán)利要求19-21的方法，其中所述真菌感染選自腳癬，頭癬，體癬，花斑癬，指甲真菌病，頭皮病，股癬，念珠菌病，鼻竇炎和過敏性鼻炎，并且其中所述細(xì)菌感染選自痤瘡，眼色素層炎，鼻竇炎和變應(yīng)性鼻炎。
38.根據(jù)權(quán)利要求18-23的方法，其中R6為紫外線阻斷劑或紫外線吸收劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述紫外線阻斷劑或紫外線吸收劑選自
40.一種微囊體，其包括包含式(I)組分或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)；賦形劑；以及光敏材料。
41.權(quán)利要求40的微囊體，其中光敏材料吸收紫外線。
42.權(quán)利要求40的微囊體，其中光敏材料阻斷紫外線。
43.權(quán)利要求40的微囊體，其中光敏材料于式I組分之比為1∶10。
44.防治昆蟲的方法，包括施用包含式(I)或其溶劑化物的組合物 其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，烯烴，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和芐基基團(tuán)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述組合物施用于廢水。
46.包括 或其溶劑化物的化合物，其中n為數(shù)值1-5；其中Z選自C、N、O、S和鹵素；其中NR1R2和NR3R4部分位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢?；其中X-是陰離子鹽；其中R1，R2，R3，或R4獨(dú)立選自不存在、氫、甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，或者其中R1與R2或R3與R4同它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基環(huán)；以及其中R5選自甲基、乙基、C1-10烷基(直鏈或支鏈的)，烯烴(直鏈或支鏈的)，炔烴，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，取代和未取代的芳基基團(tuán)以及取代和未取代的芐基基團(tuán)，條件是所述化合物不能是1-乙基-(Z，Z)，(Z，E)或(E，Z)-2，6-雙[2-[4-(吡咯烷基)苯基]乙烯基]吡啶鎓氯化物。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述化合物為E，E構(gòu)型。
全文摘要
本發(fā)明公開了吡啶鎓鹽化合物以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在預(yù)防和治療炎癥、感染性疾病和免疫性疾病方面應(yīng)用它們的方法。本發(fā)明還涉及控制真菌和/或細(xì)菌的方法。另外，本發(fā)明也涉及對與工農(nóng)業(yè)應(yīng)用方面有關(guān)的真菌或細(xì)菌感染的控制。本發(fā)明還可用于防治昆蟲。
文檔編號A61K31/495GK1756744SQ200480005708
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者R·B·克來因, J·L·塞爾夫, J·J·帕特里奇, J·F·賴因哈德 申請人:邁科索爾公司