專利名稱：坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可包含于口腔崩解片劑中的坦洛新(tamsulosin)或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法。更詳細(xì)說(shuō)，本發(fā)明設(shè)計(jì)涉及用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過(guò)日本藥典中引用的溶出度實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當(dāng)pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)和其制造方法。
發(fā)明技術(shù)坦洛新和其鹽具有突出的α1受體-阻斷活性，是治療前列腺肥大伴隨性排尿困難及相似病癥的有效藥物。據(jù)報(bào)道，當(dāng)這些藥物的釋放不受控制時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生因其血漿濃度突然升高而造成的直立性低血壓的副作用?，F(xiàn)在已經(jīng)上市的包含坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑是作為包含坦洛新鹽酸鹽腸緩釋顆粒的腸溶膠囊藥物制劑開(kāi)發(fā)的?；谶@些了解，通過(guò)這種途徑給藥后，藥物給藥后的早期釋放被充分控制，避免了藥物迅速釋放。藥物在給藥后的5至6小時(shí)逐漸釋放。此外，該包含于膠囊制劑中的腸溶顆粒的平均粒徑為350至1000μm，發(fā)明人依照日本藥典中引用的方法進(jìn)行了該膠囊制劑的溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下在用日本藥典溶出度實(shí)驗(yàn)方法中第一流體(pH 1.2)情況下，槳式法轉(zhuǎn)50轉(zhuǎn)時(shí)，2小時(shí)值大約為5％，在用日本藥典中第二流體(pH 6.8)情況下，槳式法轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)時(shí)，1.5小時(shí)值大約為44％。
另一方面，現(xiàn)在倡導(dǎo)改善病人依從度的重要性。各種口腔內(nèi)迅速崩解的片劑正在開(kāi)發(fā)中，以使吞咽力衰弱的病人，包括老人，兒童及類似病人可以不通過(guò)水輕松送服藥物，其提供的緩釋能力也滿足了適合藥物數(shù)目增加導(dǎo)致的需求。
下面提供了一些具有緩釋能力的口腔崩解片劑技術(shù)的報(bào)道美國(guó)專利No.6,413,549描述了口腔崩解片劑。這些片劑包含藥物顆粒，由凍干方法生產(chǎn)。該文本揭示了顆粒越小，藥物釋放速度越快；當(dāng)平均粒徑為500μm左右時(shí)，例如當(dāng)粒徑為75至400μm時(shí)，均勻地包衣是可能的，但100μm或更小顆粒的均勻包衣卻是困難的。
國(guó)際出版手冊(cè)WO00/24379描述了可用于制造口腔崩解片劑的轉(zhuǎn)盤造粒方法，通過(guò)能夠提供緩釋能力的合適包衣制造平均粒徑為600至200μm的球狀微粒的方法及類似方法，各種提供的參考文獻(xiàn)都揭示過(guò)用常規(guī)包衣基質(zhì)包衣的方法。而且，日本公開(kāi)專利No.11-35451和國(guó)際出版手冊(cè)WO95/20380的主要目的是獲得合適緩釋化處理的顆?？砂诳谇槐澜馄瑒┲小?br> 然而，沒(méi)有提及可用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒揭示打算使用坦洛新或其鹽的特定方法，沒(méi)有任何在文獻(xiàn)中討論或揭示用坦洛新制備這些微粒。
因此，并不知曉具有適于坦洛新或其鹽溶出特性的腸緩釋微粒，所述微粒的平均粒徑大約為5至250μm并可用于口腔崩解片劑。
發(fā)明公開(kāi)在這些情況下，發(fā)明人集中研究可用于口腔崩解片劑的包含坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒。當(dāng)口腔崩解片劑包含平均粒徑為大約5μm至250μm微粒崩解時(shí)，減少口腔中沙粒感是可能的。然而，控制藥物溶出度非常困難，因?yàn)槲⒘＞哂蟹浅４蟮谋砻娣e。就是說(shuō)，當(dāng)溶出度實(shí)驗(yàn)的早期溶出被抑制時(shí)，在溶出度實(shí)驗(yàn)的后期藥物最終溶出也被抑制，但是如果想要增加溶出度實(shí)驗(yàn)最終階段的溶出度，溶出度實(shí)驗(yàn)早期的充分溶出抑制便無(wú)法實(shí)現(xiàn)。因此，使用坦洛新或其鹽制造平均粒徑為大約5μm至250μm的腸緩釋微粒口腔崩解片劑的目的第一次變得清晰了，目的就在于控制比平均粒徑為350至1000μm的普通粒劑更小的微粒的溶出度，尤其，是為了獲得適合坦洛新或其鹽的溶出特性?？紤]到商業(yè)膠囊制劑的溶出特性，需要避免藥物突然溶出以控制直立性高血壓的副作用，根據(jù)這一情況，本發(fā)明的目標(biāo)制定為在用pH 6.8的測(cè)試流體時(shí)實(shí)現(xiàn)兩小時(shí)50％的溶出度，或避免進(jìn)一步溶出。具體說(shuō)，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)pH 1.2時(shí)開(kāi)始實(shí)驗(yàn)兩小時(shí)后溶出度為25％或更低，并實(shí)現(xiàn)pH 6.8時(shí)0.5至5小時(shí)溶出度為50％。
作為進(jìn)行完成這些目的的認(rèn)真研究的結(jié)果，發(fā)明人通過(guò)選擇控制藥物溶出度的合適機(jī)制成功抑制了包含坦洛新或其鹽的平均粒徑約5μm至250μm的微粒在溶出度實(shí)驗(yàn)早期的溶出，卻避免了溶出度實(shí)驗(yàn)最終階段溶出的過(guò)度抑制。
本發(fā)明的完成確證了當(dāng)這些腸緩釋微粒包含于口腔崩解片劑時(shí)，良好的口腔崩解、片劑硬度和溶出度及類似特性是可以實(shí)現(xiàn)的。
就是說(shuō)，本發(fā)明涉及1.適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過(guò)日本藥典中引用的溶出度實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當(dāng)pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)；2.根據(jù)上述1的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其中腸溶性物質(zhì)是腸溶性聚合物和/或高級(jí)脂肪酸；3.根據(jù)上述2的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其中不溶于水的物質(zhì)是水不溶性聚合物和/或蠟；4.根據(jù)上述3的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于坦洛新或其鹽的溶出被控制薄膜和/或基質(zhì)所控制；5.根據(jù)上述4的腸緩釋微粒，其中包含腸溶基的層或基質(zhì)是接觸溶出液的層或最外層，和在顆粒中包含不溶于水的物質(zhì)層至少更在腸溶基層內(nèi)部；和6.一種生產(chǎn)適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒的方法，其包括(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過(guò)日本藥典中引用的溶出度實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當(dāng)pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)。
本發(fā)明中“腸溶性物質(zhì)”是指腸溶性聚合物或其他腸溶基，其在pH值為，如5.0至9.0時(shí)，優(yōu)選pH值為5.5至7.5時(shí)至少部分會(huì)溶出。腸溶性聚合物特別是指腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基乙基纖維素，或腸溶性丙烯酸共聚物，例如異丁烯酸-甲基異丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產(chǎn)的商品名為Eudragit L100和Eudragit S的產(chǎn)品)，和異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產(chǎn)的商品名為Eudragit L100-55和Eudragit L30-D55的產(chǎn)品)，其他腸溶基包括高級(jí)脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸和硬脂酸。這些物質(zhì)中，優(yōu)選異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物和硬脂酸。可以使用這些腸溶物質(zhì)的兩種或多種組合。另外，不僅可能實(shí)現(xiàn)緩釋能力，而且更容易通過(guò)按需加入非pH依賴的不溶于水的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)其腸溶性，例如加入下述物質(zhì)本發(fā)明對(duì)“不溶于水的物質(zhì)”沒(méi)有特殊限定，只要它是一種適合包衣微粒的不溶于水的聚合物或蠟。具體的不溶于水的聚合物是不溶于水的纖維素醚，例如乙基纖維素和Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)，不溶于水的丙烯酸共聚物，例如乙基丙烯酸-甲基異丁烯酸-氯代三甲基銨基乙基異丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產(chǎn)的商品名為Eudragit RS的產(chǎn)品)和甲基異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產(chǎn)的商品名為Eudragit NE30D的產(chǎn)品)，和類似物。特別優(yōu)選不溶于水的纖維素醚，如乙基纖維素和Aquacoat。
本發(fā)明中蠟的實(shí)例為固體脂肪和油，如氫化蓖麻油、氫化椰子油和牛脂，和高級(jí)醇，如十六烷醇和硬脂醇。
一種、或兩種或更多這些聚合物和蠟的組合也可用于控制溶出的目的。
另外，水溶性聚合物、糖、鹽及類似物可與上述不溶于水的聚合物或蠟及類似物混合以利于控制藥物由這些物質(zhì)包衣的微粒中溶出。羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及類似物指定作為這些水溶性聚合物，麥芽糖、麥芽糖醇及類似物指定作為這些糖，氯化鈉及類似物指定作為這些鹽。這里使用的聚合物和糖及類似物的量可按需調(diào)整以藥物溶出速度。而且，也可使用一種、或兩種或更多這些聚合物和糖及類似物的組合。
可以加入增塑劑以改善形成薄膜的能力。三醋精、三乙基檸檬酸鹽、二丁基癸二酸酯、乙?；瘑嗡岣视王ズ虴udragit NE30D(Rhm GmbH的商品名)為增塑劑的實(shí)例，優(yōu)選三醋精和Eudragit NE30D。
本發(fā)明的“腸緩釋微?！笔侵赴孤逍禄蚱潲}和一種腸溶性物質(zhì)的腸溶性緩釋微粒，它們還可按需包括不溶于水的物質(zhì)。而且，對(duì)于包含坦洛新或其鹽的平均粒徑為大約5μm至大約250μm的微粒抑制了溶出度實(shí)驗(yàn)早期的溶出，且避免了溶出度實(shí)驗(yàn)最終階段溶出的過(guò)度抑制，本發(fā)明通過(guò)所用控制藥物從腸緩釋微粒中溶出的機(jī)制描述見(jiàn)下下述三個(gè)實(shí)施例將被認(rèn)為是本發(fā)明控制藥物從腸緩釋微粒中溶出的機(jī)制
a.薄膜控制型b.基質(zhì)型c.薄膜控制型和基質(zhì)型的組合型“薄膜控制型”是指藥物溶出由“控制薄膜所控制的”且藥物被一層聚合物和類似物的溶出控制薄膜所覆蓋的藥物制劑類型。一個(gè)實(shí)例是通過(guò)聚合物和類似物覆蓋在包含藥物的層之上，藥物溶出即由聚合物和類似物薄膜控制的藥物溶出控制機(jī)制。
“基質(zhì)型”是指藥物溶出由“基質(zhì)所控制的”且藥物被分散在如聚合物或蠟的基質(zhì)中的藥物制劑類型。一個(gè)實(shí)例是通過(guò)將藥物保持在聚合物和類似物的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)里來(lái)控制藥物溶出的藥物溶出控制機(jī)制。
“組合型”是指藥物溶出由“控制薄膜和基質(zhì)所控制的”且使用薄膜控制型和基質(zhì)型的藥物制劑類型。一個(gè)實(shí)例是通過(guò)基質(zhì)型和薄膜控制型一起控制藥物溶出的藥物溶出控制機(jī)制。
薄膜控制型的腸緩釋微粒可由制備具有薄膜控制型緩釋能力的微粒、再使這些微粒腸溶化獲得。例如，緩釋微粒是通過(guò)將藥物包衣在商業(yè)化的微晶纖維素顆粒(微晶纖維素，Asahi Kasei公司，商品名Celphere 102，和類似物)上作為核心獲得的，并使用流化床包衣、轉(zhuǎn)鼓流化包衣和類似的常規(guī)包衣裝置進(jìn)一步用不溶于水的聚合物或蠟包衣以形成一層控制溶出的薄膜。而且，也可能通過(guò)高切力成粒、轉(zhuǎn)鼓流化成?；驀婌F干燥制備一個(gè)包含藥物的核心，再用不溶于水的聚合物或蠟包衣以形成一層控制溶出的薄膜獲得緩釋微粒。另外，薄膜控制型腸緩釋微?？赏ㄟ^(guò)將腸溶性物質(zhì)包衣至用上述包衣設(shè)備所得的緩釋微粒獲得。獲得薄膜控制型腸緩釋微粒并不限制于這些方法，但優(yōu)選的薄膜控制型確實(shí)具有一包含不溶于水的物質(zhì)的內(nèi)層和一包含腸溶性物質(zhì)的外層。
例如，日本公告專利No.7-72129揭示了基質(zhì)型腸緩釋顆?？赏ㄟ^(guò)，如向藥物和微晶纖維素中加入腸溶性物質(zhì)，并進(jìn)行高切力成?；蜣D(zhuǎn)鼓流化成粒獲得。而且，這些顆粒通過(guò)噴霧干燥、噴霧冷卻和類似方法處理藥物和腸溶物質(zhì)的溶液、懸液或熔化物，可用合適設(shè)備，如噴霧干燥機(jī)來(lái)獲得。這些顆粒也可用流化床包衣、轉(zhuǎn)鼓包衣和類似的常規(guī)包衣設(shè)備通過(guò)將藥物和腸溶性物質(zhì)的溶液、懸液或熔化物在一核心周圍包衣獲得。不溶于水的物質(zhì)也可按需添加。
組合型腸緩釋微粒可由，如高切力成粒、轉(zhuǎn)鼓流化成粒、噴霧干燥或噴霧冷卻制備包含藥物和不溶于水的物質(zhì)和類似物的緩釋微粒后，再用腸溶性物質(zhì)包衣以形成控制溶出的薄膜而獲得。而且，也可能先用藥物和不溶于水的物質(zhì)的溶液或懸液包衣一核心以形成緩釋微粒，再用腸溶性物質(zhì)將其包衣。
考慮到緩釋微粒的大小(平均粒徑大約為250μm或更小)，除商品化的微晶纖維素顆粒外，如一種大約5μm至150μm的常規(guī)晶體填料，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉和類似物可用于上述方法使用的核心。在此情況下，也可使用由水溶性聚合物、不溶于水的聚合物和類似物預(yù)包衣的核心以使用于核心的填料邊緣圓滑。用于制備這些緩釋微粒的溶劑是，如水或一種有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例為醇，具體是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及類似物，鹵化烷烴，具體是二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳及類似物，酮，具體是丙酮、甲基乙基酮及類似物，腈，具體是乙腈及類似物，和烴類，具體是正己烷、環(huán)己烷及類似物?？墒褂眠@些有機(jī)溶劑中的一種，或兩種或多種適合比例的混合物，也可使用其以適合比例與水混合的混合物。
本發(fā)明的“口腔崩解片劑”是指一種藥片或類似藥片的藥物制劑，它在口腔內(nèi)于特定時(shí)間內(nèi)發(fā)生崩解，具體說(shuō)，少于2分鐘，優(yōu)選少于1分鐘。具體實(shí)例揭示于國(guó)際出版手冊(cè)WO98/02185，國(guó)際出版手冊(cè)WO95/20380，日本公開(kāi)專利No.10-182436，日本公告專利No.5-500956，日本公告專利No.62-50445和日本專利No.287346。
下面開(kāi)始詳述本發(fā)明的坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法本發(fā)明中使用的藥物是坦洛新或其鹽，藥學(xué)上可接受的游離形式和鹽均可使用。具體說(shuō)，坦洛新的藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)機(jī)酸鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，和有機(jī)酸鹽，如蟻酸、乙酸、琥珀酸、乙二酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、谷氨酸和天冬氨酸。特別優(yōu)選鹽酸。
加入的藥物量根據(jù)治療有效量確定，優(yōu)選0.1毫克至0.8毫克。
另外，其他藥物也可在不干擾本發(fā)明結(jié)果的范圍內(nèi)加入。
該藥物被適當(dāng)?shù)鼐忈尰幚?，包含于腸緩釋微粒，以致使它們成為控制藥物釋放的微粒。對(duì)這些腸緩釋微粒的粒徑并沒(méi)有特殊限定，只要在能夠減輕口腔內(nèi)沙粒感的范圍內(nèi)即可。例如，平均粒徑優(yōu)選為大約250μm或更小，平均粒徑更優(yōu)選為大約5μm至大約250μm，平均粒徑最優(yōu)選為大約50μm至大約250μm。當(dāng)平均粒徑小于5μm時(shí)，很難提供緩釋能力，而如果平均粒徑大于250μm，在口腔中就會(huì)產(chǎn)生難受的感覺(jué)，如沙粒感。
另外，當(dāng)用日本藥典引用的溶出度實(shí)驗(yàn)方法對(duì)含有本發(fā)明的腸緩釋微粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，pH值為1.2時(shí)，溶出度實(shí)驗(yàn)中2小時(shí)后溶出率為0至大約25％，優(yōu)選0％至大約15％。這是據(jù)說(shuō)是因?yàn)樵谖钢型Ａ魰r(shí)間為2小時(shí)，因此，可通過(guò)將在胃內(nèi)估算的pH值保持溶出度至大約25％或更低來(lái)減少副作用。
按需調(diào)整本發(fā)明中使用的不溶于水的聚合物、蠟、水溶性聚合物及類似物的混合比例以使pH值為6.8時(shí)溶出度實(shí)驗(yàn)中50％溶出所需時(shí)間在30分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至4小時(shí)。這與上述pH為1.2時(shí)控制溶出度相似，是因?yàn)橥ㄟ^(guò)調(diào)整50％溶出至這些時(shí)間可減少坦洛新的副作用。
另外，按需調(diào)整本發(fā)明中使用的腸溶性聚合物、增塑劑及類似物的混合比例以使溶出度實(shí)驗(yàn)中，pH值為1.2時(shí)，兩小時(shí)后溶出率為25％或更小。
上述實(shí)施例中的a)薄膜控制型，b)基質(zhì)型，和c)薄膜控制型和基質(zhì)型的組合型為優(yōu)選型以充分實(shí)現(xiàn)坦洛新或其鹽的藥效，而下述對(duì)于溶出率的最優(yōu)化也是可行的。
·包含腸溶基的層或基質(zhì)是接觸溶出液體的層或在最外層·當(dāng)顆粒含有不溶于水的物質(zhì)時(shí)，含有不溶于水的物質(zhì)的層至少比含有腸溶基的層更靠?jī)?nèi)層。
“至少”是指可有許多層，只要該含有不溶于水的物質(zhì)的層比含有腸溶基的層更靠?jī)?nèi)層即可，這兩層中間可以有其他層。
獲得的腸緩釋微粒可以與所需的合適填料和粘合劑一起制成口腔崩解片劑?？谇槐澜馄瑒┛赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法制備，通常可分為模鑄型，濕法型或普通片劑型，可使用任一這些類型。模鑄的口腔崩解片劑通過(guò)在模具中填入并干燥填料中的溶液或懸液及類似物，如日本公告專利No.62-50455和專利No.2807346所揭示的內(nèi)容。包含腸緩釋微粒的模鑄型口腔崩解藥片可由，例如將本發(fā)明腸緩釋微粒的溶液或懸液，填料，如糖，和粘合劑，如明膠或瓊脂填充至一個(gè)PTP口袋，然后通過(guò)凍干、減壓干燥或低溫干燥等方法去處水分制成。濕法型口腔崩解片劑是通過(guò)潤(rùn)濕填料，如糖，低壓制片，然后干燥制造，如日本公開(kāi)專利No.09-309821和日本公開(kāi)專利No.09-309822所揭示的內(nèi)容。包含腸緩釋微粒的濕法型口腔崩解片劑可由，例如用小量水或水和乙醇的混合物將腸緩釋微粒與如糖的填料潤(rùn)濕，將此潤(rùn)濕的混合物低壓成型，然后干燥。普通藥片通過(guò)常規(guī)制片方法制備，如國(guó)際專利手冊(cè)WO95/20380和美國(guó)專利申請(qǐng)10/142,081所揭示的內(nèi)容。為了制備包含腸緩釋微粒的普通口腔崩解片劑，例如，用高模壓性能糖的水溶液或水溶性聚合物與糖、本發(fā)明的腸緩釋微粒、填料如低模壓性能糖，和/或熔化糖一起粒化，制片，然后濕化和干燥處理或加熱處理。通過(guò)這種處理可能改進(jìn)口腔崩解片劑的強(qiáng)度。另外，根據(jù)日本公開(kāi)專利No.10-182436和日本公告專利No.5-500956所揭示的內(nèi)容，口腔崩解片劑可通過(guò)將腸緩釋微粒、如糖的填料和崩解劑或發(fā)泡組分混合，再將該混合物制片制成。
片劑中腸緩釋微粒的混合物比例優(yōu)選每片重量的1至50w/w％，更優(yōu)選5-20w/w％。如果腸緩釋微粒的含量低于1％便不能保證內(nèi)容一致性的問(wèn)題引起關(guān)注。另外如果腸緩釋微粒的含量高于50％則不能獲得口腔崩解片劑的特性也引起了關(guān)注。
對(duì)本發(fā)明中使用的“填料”沒(méi)有特殊限定，只要它是藥學(xué)上可接受的糖或糖醇。例如，國(guó)際出版手冊(cè)WO95/20380中的低模壓性能糖，具體優(yōu)選木糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖、甘露醇、蔗糖和乳糖，更優(yōu)選甘露醇、乳糖和赤蘚糖醇。另外，可使用一個(gè)糖，也可使用兩個(gè)或多個(gè)糖的組合。
國(guó)際出版手冊(cè)WO95/20380中揭示的具有良好模壓性能的糖或水溶性聚合物質(zhì)被選作本發(fā)明中使用的“粘合劑”。具有良好模壓性能的糖的實(shí)例為麥芽糖(優(yōu)選ame[麥芽糖漿]粉末(麥芽糖含量為83％或更高))、海藻糖、山梨糖醇和麥芽糖醇，優(yōu)選麥芽糖和海藻糖。另外，水溶性聚合物質(zhì)的實(shí)例為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠粉末、明膠和支鏈淀粉?？墒褂眠@些“粘合劑”中的一個(gè)，或兩個(gè)或多個(gè)的組合。
本發(fā)明中使用的填料量依照加入腸緩釋微粒的量和/或藥片大小按需調(diào)整。通常，此量?jī)?yōu)選每片20至1,000毫克，更優(yōu)選50至500毫克，再更優(yōu)選100-400毫克。另外，根據(jù)藥片重量，優(yōu)選30至99.5w/w％，更優(yōu)選50至95w/w％。如果加入填料的量少于20毫克或少于藥片重量的30w/w％，就可能無(wú)法獲得良好特性，而產(chǎn)生各種問(wèn)題，包括當(dāng)制成口腔崩解片劑時(shí)延遲崩解。不能實(shí)現(xiàn)充分口腔崩解的問(wèn)題引起關(guān)注。另外，如果填料量大于1,000毫克，按照口腔內(nèi)唾液量填料量也可能過(guò)多，藥片會(huì)在口腔中留下不適感。
另外，本發(fā)明中使用的“粘合劑”量通常優(yōu)選每份本發(fā)明中使用的腸緩釋微粒和/或“填料”重量的0.5至25w/w％，更優(yōu)選2至20w/w％，再更優(yōu)選5至10量％。或全部藥物制劑的1至20w/w％。如果其含量少于每份“填料”重量的0.5w/w％，或少于全部藥物制劑的1w/w％，它作為粘合劑的功能將不能充分實(shí)現(xiàn)的問(wèn)題引起關(guān)注。另外，如果其含量高于每份“填料”重量的25w/w％，或高于全部藥物制劑的20w/w％，就可能無(wú)法獲得其良好特性，而產(chǎn)生各種問(wèn)題，包括當(dāng)制成口腔崩解片劑時(shí)延遲崩解。本發(fā)明中使用的“粘合劑”和“填料”的混合比例優(yōu)選99.5∶0.5至75∶25，更優(yōu)選98∶2至80∶20。
除本發(fā)明中使用的“填料”外，還可加入各種藥學(xué)上可接受的和用于添加劑的各種各樣添加劑。這些添加劑也可在?；c緩釋微粒時(shí)與填料一起添加，或當(dāng)制片時(shí)將它們混入本發(fā)明的組合物。稀釋劑(補(bǔ)充劑)、崩解劑、粘合劑、酸調(diào)味劑、發(fā)泡劑、人造甜味劑、香料、潤(rùn)滑劑、著色劑和穩(wěn)定劑均為上述添加劑的實(shí)例?？墒褂靡粋€(gè)添加劑，或兩個(gè)或多個(gè)的組合。另外，對(duì)加入量沒(méi)有特殊限定，只要在藥學(xué)專家通常使用的范圍內(nèi)即可，其加入量并不會(huì)損害本發(fā)明的結(jié)果。
晶體纖維素及類似物可被用于稀釋劑。
淀粉，如谷物淀粉及類似物、羧甲纖維素鈣、部分預(yù)凝膠淀粉、交聚維酮(crospovidone)和低取代的羥丙基纖維素均為崩解劑的實(shí)例。檸檬酸、酒石酸和蘋果酸是酸調(diào)味劑的實(shí)例，碳酸氫鈉是發(fā)泡劑的實(shí)例。糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊糖(stevia)和索馬汀(somatin)是人造甜味劑的實(shí)例。檸檬、檸檬系列(lemon-line)、橙、薄荷醇是調(diào)味劑的實(shí)例。硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸脂、聚乙二醇、滑石和硬脂酸是潤(rùn)滑劑的實(shí)例。食物色素，例如黃色食物色素5號(hào)、紅色食物色素2號(hào)、藍(lán)色食物色素2號(hào)及類似物；食物深紅色素；和氧化鐵紅是著色劑的實(shí)例。每一藥物的穩(wěn)定劑是在進(jìn)行多種實(shí)驗(yàn)后選擇的。可按需加入合適量的一個(gè)穩(wěn)定劑，或兩個(gè)或多個(gè)的組合。
關(guān)于溶出度，當(dāng)本發(fā)明的腸緩釋微粒包含于口腔崩解片劑中時(shí)，當(dāng)根據(jù)日本藥典的溶出度實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，在pH為1.2的溶出度實(shí)驗(yàn)中，兩小時(shí)后溶出率為25％或更少，優(yōu)選15％或更少；在pH為6.8的溶出度實(shí)驗(yàn)中，50％溶出所需時(shí)間為30分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至4小時(shí)。此溶出度為根據(jù)坦洛新或其鹽的副作用和藥效適合坦洛新或其鹽的溶出度。腸緩釋微粒的溶出度和包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的溶出度幾乎相等，兩種溶出度均可測(cè)定，以確證本發(fā)明的腸緩釋微粒的結(jié)果。
現(xiàn)在開(kāi)始詳述本發(fā)明中制造腸緩釋微粒的方法，和本發(fā)明中生產(chǎn)包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的方法，尤其是制造條件及類似條件。
本發(fā)明中制造包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的方法根據(jù)(a)制造包含坦洛新或其鹽，且坦洛新或其鹽的溶出速度受到控制的腸緩釋微粒的方法；(b)將“腸緩釋微?！焙汀疤盍稀?，必要時(shí)還包括“粘合劑”制成口腔崩解片劑的方法描述。
方法(a)制造腸緩釋微粒的方法腸緩釋微粒通過(guò)常規(guī)設(shè)備制造。對(duì)此方法沒(méi)有特殊限定，可按需選擇，只要溶出度能夠按預(yù)計(jì)控制即可。
薄膜控制型腸緩釋微粒是，例如，通過(guò)將商業(yè)化的晶體纖維素顆粒核心或平均粒徑為大約5μm至大約150μm的常規(guī)晶體填料來(lái)制造的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物使用粘合劑，如羥丙基纖維素的藥物包衣，再用聚合物質(zhì)，如不溶于水的聚合物質(zhì)或蠟樣物質(zhì)包衣該產(chǎn)物，以產(chǎn)生緩釋微粒。也可先通過(guò)高切力成粒法、轉(zhuǎn)鼓成粒法或噴霧干燥法制備由藥物、晶體纖維素及類似物組成的核心，再用不溶于水的聚合物或蠟包衣來(lái)制備緩釋微粒。對(duì)于不溶于水的聚合物或蠟的用量沒(méi)有特殊限定，只要能夠?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)溶出速度即可，例如每一含藥核心有5至50％，優(yōu)選10至25％。薄膜控制型腸緩釋微?？赏ㄟ^(guò)將用腸溶性物質(zhì)獲得的緩釋微粒包衣獲得。對(duì)于腸溶性物質(zhì)的用量沒(méi)有特殊限定，只要能夠?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)溶出速度即可，例如每一含藥核心有5至100％，優(yōu)選20至80％，更優(yōu)選25至50％。
基質(zhì)型腸緩釋微粒是，例如，通過(guò)將商業(yè)化的晶體纖維素顆粒核心或常規(guī)晶體填料來(lái)獲得的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物和腸溶性物質(zhì)包衣，以制成腸緩釋微粒。也可在向藥物和微晶纖維素加入腸溶性物質(zhì)后通過(guò)高切力成粒法、轉(zhuǎn)鼓攪動(dòng)法制備腸緩釋微粒。腸緩釋微粒也可通過(guò)用合適設(shè)備，如噴霧干燥器將含有藥物和腸溶性物質(zhì)的溶液、懸液或熔化物噴霧干燥或噴霧冷卻制備。對(duì)于此時(shí)形成基質(zhì)的物質(zhì)沒(méi)有特殊限定，只要可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)溶出速度即可，例如每一份藥物10至200份，優(yōu)選50至100份。
組合型腸緩釋微粒是通過(guò)將商業(yè)化的晶體纖維素顆粒核心或常規(guī)晶體填料來(lái)獲得的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物和聚合物質(zhì)，如不溶于水的聚合物質(zhì)或蠟樣物質(zhì)包衣，以制成腸緩釋微粒。也可在向藥物和微晶纖維素加入不溶于水的物質(zhì)后通過(guò)高切力成粒法或轉(zhuǎn)鼓流化成粒法制備緩釋微粒。緩釋微粒也可通過(guò)用合適設(shè)備，如噴霧干燥器將含有藥物和不溶于水的物質(zhì)的溶液、懸液或熔化物噴霧干燥制備。進(jìn)一步將腸溶性物質(zhì)包衣于這些緩釋微粒以制成組合型腸緩釋微粒。
例如，流化床制粒機(jī)被選作制作包衣。設(shè)定溫度，設(shè)定噴射液體體積，干燥空氣體積及類似參數(shù)，以使當(dāng)用水進(jìn)行包衣時(shí)，溫度為大約40℃至大約60℃，當(dāng)用有機(jī)溶劑進(jìn)行包衣時(shí)，溫度大約為30℃至大約60℃。被包衣的藥物濃度，聚合物的量及百分含量及相似屬性可根據(jù)目標(biāo)溶出速度按需調(diào)整。
方法(b)制作口腔崩解片劑的方法通過(guò)常規(guī)方法將“腸緩釋微粒”和“填料”，必要時(shí)還包括“粘合劑”制成口腔崩解片劑。
口腔崩解藥片的模鑄法，可由將腸緩釋微粒的溶液或懸液，填料，如糖，和粘合劑，如明膠或瓊脂填充至一個(gè)PTP口袋，然后通過(guò)凍干、減壓干燥或低溫通風(fēng)干燥等方法去處水分而制成，如日本公告專利No.62-50455和日本專利No.2807346所揭示的內(nèi)容。濕法制成的口腔崩解藥片型可通過(guò)將腸緩釋微粒，如糖的填料與小量水或水和乙醇的混合物潤(rùn)濕，將此潤(rùn)濕的混合物低壓制片，然后干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)，如日本公開(kāi)專利No.09-309821和日本公開(kāi)專利No.09-309822所揭示的內(nèi)容?？谇槐澜馑幤某Ｒ?guī)片型法可由腸緩釋微粒和填料如低模壓性能糖，和/或熔化糖，與高模壓性能糖的水溶液或水溶性聚合物?；破?，然后通過(guò)濕化和干燥處理或加熱處理增加片劑強(qiáng)度制成，如國(guó)際專利手冊(cè)WO95/20380和美國(guó)專利申請(qǐng)10/142,081所揭示的內(nèi)容。另外，根據(jù)日本公開(kāi)專利No.10-182436和日本公告專利No.5-500956所揭示的內(nèi)容，口腔崩解片劑的常規(guī)片型也可由將腸緩釋微粒、如糖的填料和崩解劑或發(fā)泡組分混合，再制片制成。
因此，制造多種類型的口腔崩解片劑是可能的，只要使用本發(fā)明的腸緩釋微粒即可。
“干燥”法可選自本領(lǐng)域通常使用的任一方法，包括凍干、減壓干燥以及低溫通風(fēng)干燥，只要可能去處水分即可。
流化床成粒，高切力成粒和轉(zhuǎn)鼓成粒是可被選作“成粒”方法的實(shí)例。這些實(shí)例中，從產(chǎn)率上來(lái)說(shuō)優(yōu)選流化床成粒。在這種情況下，如果加入的糖的平均粒徑大于腸緩釋微粒的平均粒徑，則最好用合適粉化設(shè)備，如錘式粉碎機(jī)、樣品粉碎機(jī)或針式粉碎機(jī)粉化糖。
“制片”是通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行的?！爸破笨稍谙蛏鲜觥傲；a(chǎn)物”中加入所需添加劑，包括潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣后用，例如普通制片機(jī)，如單制片機(jī)或旋轉(zhuǎn)制片機(jī)進(jìn)行。另外，上述“?；a(chǎn)物”也可使用一種外部-潤(rùn)滑制片機(jī)制成片劑。通常，優(yōu)選的制片壓力為大約25至大約800千克/沖，更優(yōu)選大約50至大約500千克/沖，最優(yōu)選大約50至大約300千克/沖。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為使用日本藥典中崩解實(shí)驗(yàn)第1流體的實(shí)施例1中片劑和緩釋微粒的溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
圖2為使用日本藥典中崩解實(shí)驗(yàn)第2流體的實(shí)施例1中片劑和緩釋微粒的溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
優(yōu)選實(shí)施例現(xiàn)在開(kāi)始通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
評(píng)價(jià)口腔崩解片劑的方法[硬度實(shí)驗(yàn)]用Schleuniger片劑硬度計(jì)(Schleuniger有限公司)進(jìn)行測(cè)定，進(jìn)行5片藥的實(shí)驗(yàn)，列出的是其平均值。用折斷藥片所需力量(單位kp)表現(xiàn)片劑硬度。數(shù)值越大說(shuō)明片劑越硬。用脆性檢測(cè)器(PTFR-A型，Pharma Test公司)進(jìn)行測(cè)定。使用6或6.5克片劑確定脆性。用在轉(zhuǎn)速為25rpm情況下轉(zhuǎn)100轉(zhuǎn)后藥片重量損失百分率表現(xiàn)片劑脆性。數(shù)值越小說(shuō)明片劑表面越堅(jiān)固。健康成年男性將本發(fā)明的藥片放入口腔中，口腔中沒(méi)有水，測(cè)定直到藥片完全崩解并只被唾液溶解所需的時(shí)間。根據(jù)日本藥典第12次修訂版的溶出度實(shí)驗(yàn)方法2進(jìn)行測(cè)定。
實(shí)施例1將80克坦洛新鹽酸鹽和80克羥丙基甲基纖維素(TC5E，Shin-Etsuhu化學(xué)品有限公司)溶解于304克純水和2,736克甲醇混合物中。將4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司)引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，F(xiàn)L0-5)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積100克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得坦洛新鹽酸鹽顆粒。另外，將533克乙基纖維素(Nisshin化學(xué)品公司)和187克[羥丙基甲基纖維素]TC5E(商品名，Shin-Etsuhu化學(xué)品有限公司)溶解于698克純水和22,582克甲醇的混合物中，將4千克坦洛新鹽酸鹽顆粒引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，F(xiàn)LO-5)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積40克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度50℃，入口溫度60℃)用該溶液包衣，以獲得緩釋微粒。再將4千克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，F(xiàn)L0-5)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積40克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度60℃)用2,000克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、4,000克Eudragit L30D55(商品名，R6hm GmbH公司)、667克Eudragit NE30D(商品名，Rhm GmbH公司)和6,667克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。本發(fā)明的腸緩釋微粒的粒徑為180μm。
然后，將368克上述腸緩釋微粒，2,560克甘露醇(Towa Kasei有限公司)和640克乳糖(Domomilk)在流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，F(xiàn)L0-5)中用包含400克麥芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的40w/w％的水溶液?；?噴霧液體體積200克/分鐘，噴霧氣壓1.5千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度29℃，入口溫度80℃，噴霧循環(huán)為10秒噴霧-30秒干燥)以獲得粒化產(chǎn)物。
進(jìn)一步將獲得的粒化產(chǎn)物與32克硬脂酸鈣混合后，在制片壓力為100千克/沖，起始硬度為1.0kp情況下用旋轉(zhuǎn)制片機(jī)制出每片包含0.2毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑200毫克。然后，將這些片劑置于加熱增濕至25℃/75％相對(duì)濕度的恒定濕度的恒溫箱(Tabaiespec有限公司，PR-35C)中保持18小時(shí)。然后在30℃和40％相對(duì)濕度條件下干燥3小時(shí)。此時(shí)獲得的片劑硬度達(dá)到5.9kp，脆性0.8％，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為20秒。
實(shí)驗(yàn)1(溶出度實(shí)驗(yàn))溶出度實(shí)驗(yàn)是在實(shí)施例1中獲得的腸緩釋微粒和片劑上進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)條件是槳式法100rpm，日本藥典中溶出度實(shí)驗(yàn)方法的第1流體(pH 1.2)和第2流體(pH6.8)各500毫升作為本實(shí)驗(yàn)流體。
作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)流體pH為1.2的溶出度實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后2小時(shí)腸緩釋微粒和片劑的溶出率分別為10％和9％。另外，實(shí)驗(yàn)流體pH為6.8的溶出度實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后15分鐘腸緩釋微粒和片劑的溶出率分別為27％和25％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出率分別為58％和64％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后4小時(shí)的溶出率分別為89％和93％(圖1和圖2)。
實(shí)施例2將80克坦洛新鹽酸鹽和80克羥丙基甲基纖維素(TC5E，Shin-Etsuhu化學(xué)品有限公司)溶解于304克純水和2,736克甲醇混合物中。將4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒徑大約127μm，粒徑為大約50至大約150μm)引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，F(xiàn)LO-5)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積100克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得坦洛新鹽酸鹽顆粒。
另外，將43.7克乙基纖維素(Nisshin化學(xué)品公司)和12.3克羥丙基甲基纖維素(TC5E，商品名，Shin-Etsuhu化學(xué)品有限公司)溶解于43.9克純水和833.4克甲醇的混合物中，將400克坦洛新鹽酸鹽顆粒引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度63℃)用該溶液包衣，以獲得緩釋微粒。
再將300克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓3千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度75.5℃)用90克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、180克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、30克EudragitL30D(商品名，Rhm GmbH公司)和300克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。
本發(fā)明的腸緩釋微粒的平均粒徑為157μm。當(dāng)藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為4.2％。當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為30.0％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為50.0％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為79.4％。然后，將92.5克上述腸緩釋微粒、用針式粉碎機(jī)(Hosokawa Micron)粉化的582克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、142.1克乳糖(Domomilk)和72克赤蘚糖醇(Nikken化學(xué)品有限公司)在流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)中用含有18克交聚維酮(BASF，商品名Kollidon VA64)的5w/w％的水溶液粒化(噴霧液體體積15克/分鐘，噴霧氣壓0.5千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度40℃，入口溫度70℃，噴霧循環(huán)為15秒噴霧-30秒干燥)以獲得?；a(chǎn)物。
進(jìn)一步將獲得的?；a(chǎn)物與7.2克硬脂酸鈣混合后，在起始硬度為0.6kp情況下用旋轉(zhuǎn)制片機(jī)制出每片包含0.4毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑300毫克。然后，用程控爐(MOV112P型，Sanyo)將這些片劑加熱至120℃并持續(xù)13分鐘，再取出放置于室溫冷卻30分鐘以獲得口腔崩解片劑。此時(shí)獲得的片劑硬度達(dá)到6.8kp(n＝5)，脆性0.28％(100轉(zhuǎn))，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為27秒(n＝1)。
當(dāng)藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為4.9％。當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為31.1％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為52.8％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為88.8％。
實(shí)施例3
制備5.25克坦洛新鹽酸鹽、1,102.5克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、122.5克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和525克純水的混合物。然后將350克Celphere 102(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒徑大約127μm，粒徑為大約50至大約150μm)引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積7克/分鐘，噴霧氣壓3.0千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度45℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得包含坦洛新鹽酸鹽的腸緩釋微粒。
然后將350克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)并通過(guò)側(cè)面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓3.5千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度43℃，入口溫度75℃)用117克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、408克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、58克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和583克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。
本發(fā)明的腸緩釋微粒的平均粒徑為202μm。另外，當(dāng)藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為13％。當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為39％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后3小時(shí)的溶出度為55％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為64％。
然后，將38克上述腸緩釋微粒、159.6克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、159.6克乳糖(Domomilk)在流化床制粒機(jī)(Freund工業(yè)品公司，uni-glatt)中用含有19克麥芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的30w/w％的水溶液?；?噴霧液體體積15克/分鐘，噴霧氣壓1.5千克/平方厘米，產(chǎn)物溫度35℃，入口溫度90℃，噴霧循環(huán)為60秒噴霧-60秒干燥)以獲得?；a(chǎn)物。
進(jìn)一步將獲得的粒化產(chǎn)物與3.8克硬脂酸鈣混合后，在起始硬度為1.3kp情況下用旋轉(zhuǎn)制片機(jī)制出每片包含0.2毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑380毫克。然后，將這些片劑置于加熱增濕至25℃/70％相對(duì)濕度的恒定濕度的恒溫箱(Tabaiespec有限公司，嵌入式恒溫箱TBL-2N1AGP)中保持18小時(shí)。然后在30℃和40％相對(duì)濕度條件下干燥4小時(shí)以獲得本發(fā)明的片劑。此時(shí)獲得的片劑硬度達(dá)到4.3kp，脆性0.7％，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為25秒。
當(dāng)藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為15％。當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為37％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后3小時(shí)的溶出度為53％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為63％。
實(shí)施例4用99份熔態(tài)硬脂酸分散1份坦洛新鹽酸鹽后，用噴霧干燥器(OhkawaraKakohki有限公司，DL-8)進(jìn)行噴霧凝結(jié)(液體速度47克/分鐘，霧化盤轉(zhuǎn)速2,500rpm)以獲得腸緩釋微粒。本發(fā)明的腸緩釋微粒的平均粒徑為198μm。另外，當(dāng)藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為10％，當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為14.9％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后4小時(shí)的溶出度為46％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為61％。
通過(guò)在模具中干燥(25℃，-760mmHg)147毫克由10份上述腸緩釋微粒、0.5份瓊脂、90份乳糖、95.5份甘露醇、4份檸檬酸和60份純水組成的懸液獲得一種固體藥物制劑。該獲得的片劑硬度為2.5kp，口腔崩解時(shí)間為6秒。
另外，當(dāng)上述片劑在pH為1.2(日本藥典第1流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后2小時(shí)的溶出度為13.1％。此外，當(dāng)藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進(jìn)行溶出度評(píng)價(jià)時(shí)，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后1小時(shí)的溶出度為18％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后4小時(shí)的溶出度為47％，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后6小時(shí)的溶出度為62％。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提出了坦洛新鹽酸鹽或其鹽的口腔崩解片劑，用該劑型通過(guò)將坦洛新鹽酸鹽或其鹽制成為腸緩釋微粒，有可能防止由血漿濃度迅速升高引起的直立性高血壓副作用。而且，初看起來(lái)，其提供的坦洛新鹽酸鹽或其鹽的口腔崩解片劑被賦予相反的屬性，即雖然其作為口腔崩解片劑的特性沒(méi)有受到損害，并能夠迅速崩解和在口腔中溶解，但它具有制成為腸緩釋微粒的緩釋能力，而其大小并不致在口腔中產(chǎn)生沙粒感。
權(quán)利要求
1.用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其特征在于1)粒徑大約為5至250μm2)用日本藥典中的溶出度測(cè)試方法對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度測(cè)試時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當(dāng)pH值為6.8時(shí)，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述腸溶性物質(zhì)是一種腸溶性聚合物和/或高級(jí)脂肪酸。
3.如權(quán)利要求2所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述不溶于水的物質(zhì)是不溶于水的聚合物和/或蠟。
4.如權(quán)利要求3所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述坦洛新或其鹽的溶出度由控制薄膜和/或基質(zhì)控制。
5.如權(quán)利要求4所述的腸緩釋微粒，其特征在于，所述包含腸溶基的層或基質(zhì)是接觸溶出液的層或最外層，在顆粒中包含不溶于水的物質(zhì)層至少在腸溶基層內(nèi)部。
6.一種制造用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒的方法，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其特征在于1)粒徑大約為5至250μm2)用日本藥典中的溶出度測(cè)試方法對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度測(cè)試時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當(dāng)pH值為6.8時(shí)，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可包含于口腔崩解片劑中的坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法。更詳細(xì)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質(zhì)，必要時(shí)還包含(3)一種不溶于水的物質(zhì)，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm；2)通過(guò)日本藥典中引用的溶出度實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)含有上述顆粒的口腔崩解片劑進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，a)當(dāng)pH值為1.2，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后兩小時(shí)時(shí)，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小；b)當(dāng)pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時(shí)間為0.5至5小時(shí)和其制造方法。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1758903SQ200480006760
公開(kāi)日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月27日
發(fā)明者谷尻洋二, 伊藤彰, 菅尾浩也, 田村哲哉, 西浦希, 山崎繁, 水本隆雄 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司