專利名稱：改善皮膚質(zhì)量的方法
背景技術(shù)：
皮膚狀況不斷被各種因素影響，這些因素包括例如濕度、紫外線、化妝品、老化、疾病、壓力、吸煙、和飲食習(xí)慣，它們中每個(gè)都能導(dǎo)致各種皮膚變化。此外，在皮膚上出現(xiàn)為老化所特有的某些變化，尤其是，它們中的許多反映了皮膚的結(jié)構(gòu)變化。具體地，皮膚老化的主要臨床指征是細(xì)紋和深皺紋的出現(xiàn)，每種指征都會(huì)隨年齡而增加。皮膚隨時(shí)間老化和由于暴露在陽(yáng)光、紫外輻射和其他形式的光化輻射下而引起的光照老化兩者都可以引起皺紋。
在年輕的皮膚內(nèi)，正處在皮膚表面下的膠原形成了具有良好彈性和柔性的組織化網(wǎng)格。在老化過(guò)程中，膠原結(jié)構(gòu)可以變化，從而在皮膚的化妝表面引起許多人不喜歡的變化。現(xiàn)有的改善皮膚質(zhì)量的方法包括應(yīng)用含活性劑如保濕劑、α-羥基酸、β-羥基酸和類視色素的化妝品。但是，仍在尋找其他方法。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物能夠用于改善皮膚質(zhì)量。
在一些方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向皮膚局部涂敷能有效改善皮膚質(zhì)量的量的IRM化合物而改善皮膚質(zhì)量的方法。
在一些方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向呈現(xiàn)與年齡相關(guān)的變化的皮膚局部涂敷IRM化合物而顯著減少與老化相關(guān)的皮膚變化的方法，其中IRM化合物以足夠顯著減少與老化相關(guān)的皮膚變化的量和時(shí)間段施用。
在其他方面，本發(fā)明包括通過(guò)以足夠顯著減少皺紋的量和時(shí)間段向人皮膚皺紋局部涂敷IRM化合物而顯著減少人皮膚皺紋的方法。
在其他方面，本發(fā)明包括通過(guò)以足夠引起真皮變化的時(shí)間段和量向皮膚局部涂敷IRM化合物而治療與老化相關(guān)的皮膚癥狀的方法。
在其他方面，本發(fā)明包括如下方法，該方法通過(guò)以足夠減少與老化相關(guān)的皮膚變化出現(xiàn)的量和時(shí)間段，向呈現(xiàn)與老化相關(guān)的皮膚變化的皮膚區(qū)域局部涂敷IRM化合物，從而減少與老化相關(guān)的皮膚變化的出現(xiàn)。
在其他方面，本發(fā)明包括如下方法，該方法通過(guò)以足夠逆轉(zhuǎn)或防止真皮變化的量和時(shí)間段，向面部皮膚局部涂敷IRM化合物，從而改善面部皮膚質(zhì)量，其中真皮的變化由自然或固有的老化或暴露于光化性輻射所致，真皮的變化包括乳頭狀真皮中彈性纖維的數(shù)量和直徑減小、真皮萎縮、皮下脂肪組織減少、上真皮中異常彈性物質(zhì)的沉積、及其組合。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，IRM化合物可以是至少一種TLR的激動(dòng)劑，包括TLR7、TLR8或TLR7和TLR8兩者的激動(dòng)劑。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，IRM化合物可以通過(guò)局部用運(yùn)載體來(lái)給藥，所述運(yùn)載體包括乳膏劑、泡沫、凝膠、噴霧劑、軟膏劑、洗劑、溶液、懸浮劑、分散劑、乳劑、微乳劑、糊劑、散劑、擦拭物(wipe)、或油。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，IRM化合物可以是咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺、或其組合。
通過(guò)參考以下的詳細(xì)描述、實(shí)施例、和權(quán)利要求書，本發(fā)明的各種其他特征和優(yōu)點(diǎn)會(huì)變得顯而易見。在整個(gè)說(shuō)明書的幾個(gè)地方，通過(guò)例子的列表提供指導(dǎo)。在各種情況下，所引用的列表僅是代表性的，不應(yīng)被理解為排外的列表。
本發(fā)明的說(shuō)明性實(shí)施方案詳述本發(fā)明提供了如下方法，其通過(guò)以能有效改善皮膚質(zhì)量的量向皮膚局部施用免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物來(lái)改善皮膚質(zhì)量。
IRM化合物以前已經(jīng)顯示出可用于治療許多不同類型的癥狀?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將某些IRM化合物局部涂敷于皮膚例如用于治療皮膚病學(xué)癥狀時(shí)，它們對(duì)用IRM治療的皮膚提供了改善皮膚質(zhì)量的補(bǔ)充益處。也就是，用IRM化合物治療皮膚不僅例如清除了與被治療癥狀相關(guān)的損傷，而且能使治療后的皮膚與未受癥狀影響的皮膚相比處于甚至更好的狀況，因而顯得未被治療過(guò)。
IRM化合物包括具有有效免疫調(diào)節(jié)活性的化合物，所述免疫調(diào)節(jié)活性包括但不限于抗病毒活性和抗腫瘤活性。某些IRM化合物能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌。例如，某些IRM化合物能誘導(dǎo)細(xì)胞因子如I型干擾素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1、和/或MCP-1的產(chǎn)生和分泌。作為另一個(gè)例子，某些IRM化合物可以抑制某些TH2細(xì)胞因子如IL-4和IL-5的產(chǎn)生和分泌。此外，據(jù)說(shuō)一些IRM化合物能抑制IL-1和TNF(美國(guó)專利6,518,265)。
某些IRM化合物是小的有機(jī)分子(例如，分子量低于約1000道爾頓，優(yōu)選低于約500道爾頓，與大的生物分子如蛋白質(zhì)、肽等相反)，如公開于例如以下文獻(xiàn)中的那些IRM化合物美國(guó)專利4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,541,485；6,545,016；6,545,017；6,558,951；6,573,273；6,656,938；6,660,735；6,660,747；6,664,260；6,664,264；6,664,265；6,667,312；6,670,372；6,677,347；6,677,348；6,677,349；6,683,088；歐洲專利0 394 026；美國(guó)專利公開號(hào)2002/0016332；2002/0055517；2002/0110840；2003/0133913；2003/0199538；和2004/0014779；以及國(guó)際專利公開號(hào)WO 01/74343；WO 02/46749；WO 02/102377；WO 03/020889；WO 03/043572；WO03/045391；和WO 03/103584。
小分子IRM的其他例子包括某些嘌呤衍生物(如美國(guó)專利6,376,501和6,028,076中描述的那些)、某些咪唑并喹啉酰胺衍生物(如美國(guó)專利6,069,149中描述的那些)、某些咪唑并吡啶衍生物(如美國(guó)專利6,518,265中描述的那些)、某些苯并咪唑衍生物(如美國(guó)專利6,387,938中描述的那些)、4-氨基吡啶與五元含氮雜環(huán)稠合的某些衍生物(如美國(guó)專利6,376,501；6,028,076和6,329,381；以及WO 02/08595中描述的腺嘌呤衍生物)、和某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物(如美國(guó)公開號(hào)2003/0199461中描述的那些)。
其他IRM包括大的生物分子如寡核苷酸序列。一些IRM寡核苷酸序列包含胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)，描述于例如美國(guó)專利6,194,388；6,207,646；6,239,116；6,339,068；和6,406,705。一些含CpG的寡核苷酸可包括合成的免疫調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基元，如描述于例如美國(guó)專利6,426,334和6,476,000中的那些。其他IRM核苷酸序列缺少CpG序列，描述于例如國(guó)際專利公開號(hào)WO 00/75304。
其他IRM包括生物分子如氨烷基氨基葡糖苷磷酸鹽(AGP)，描述于例如美國(guó)專利6,113,918；6,303,347；6,525,028；和6,649,172。
某些IRM可以作為Toll樣受體(TLR)激動(dòng)劑，也就是它們的免疫調(diào)節(jié)影響通過(guò)TLR介導(dǎo)的細(xì)胞通路施加。例如，一些小分子IRM已經(jīng)被鑒定為TLR受體家族(TLR2、TLR4、TLR6、TLR7、和TLR8)中一個(gè)或多個(gè)成員的激動(dòng)劑；某些AGP已經(jīng)被鑒定為TLR4的激動(dòng)劑；某些CpG已經(jīng)被鑒定為TLR9的激動(dòng)劑。在許多情況下，無(wú)論被激活的TLR具體是哪種類型，激活TLR-介導(dǎo)的通路都會(huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞因子或輔助刺激標(biāo)記物的表達(dá)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，IRM是至少一種TLR的激動(dòng)劑。在具體實(shí)施方案中，IRM化合物可以是TLR7、TLR8、和/或TLR9的激動(dòng)劑。在替代實(shí)施方案中，IRM化合物是TLR4的激動(dòng)劑。在某些具體實(shí)施方案中，IRM是TLR8的激動(dòng)劑，或是TLR7和TLR8兩者的激動(dòng)劑。IRM可以誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述細(xì)胞因子包括但不限于I型干擾素、TNF-α、IL-10、和IL-12。參見例如Gibson等人，Cell Immunol.218(1-2)74-86(2002)。IRM可以影響髓系細(xì)胞的成熟、活化、和/或遷移，所述髓系細(xì)胞包括但不限于巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、和朗格漢斯(Langerhans)細(xì)胞。
合適的IRM化合物包括但不限于上述具有2-氨基吡啶與五元含氮雜環(huán)稠合的小分子IRM化合物。這些化合物包括例如咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、雜環(huán)醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、和6-、7-、8-或9-芳基或雜芳基取代的咪唑并喹啉胺；四氫咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的四氫咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的四氫咪唑并喹啉胺、脲取代的四氫咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的四氫咪唑并喹啉胺、雜環(huán)醚取代的四氫咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的四氫咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的四氫咪唑并喹啉胺、脲取代的四氫咪唑并喹啉醚、和硫醚取代的四氫咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶胺、芳基醚取代的咪唑并吡啶胺、雜環(huán)醚取代的咪唑并吡啶胺、酰胺醚取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶醚、和硫醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-橋連咪唑并喹啉胺；6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺；咪唑并萘啶胺；四氫咪唑并萘啶胺；惡唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；惡唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；惡唑并萘啶胺；噻唑并萘啶胺；和與吡啶胺、喹啉胺、四氫喹啉胺、萘啶胺、或四氫萘啶胺稠合的1H-咪唑并二聚體。如果需要，可以使用IRM的各種組合。
在一些實(shí)施方案中，IRM化合物是咪唑并喹啉胺，例如1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，IRM化合物為1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物為咪唑并萘啶胺，例如2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物為磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲基磺酰胺。
在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物為酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷甲酰胺。
在另一個(gè)代替實(shí)施方案中，IRM化合物為硫醚取代的咪唑并喹啉胺，例如2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在還一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物為咪唑并吡啶胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}苯甲酰胺。
在某些實(shí)施方案中，IRM化合物可以是咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
在某些實(shí)施方案中，IRM化合物可以是取代的咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
用于本文時(shí)，“取代的咪唑并喹啉胺”是指酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、雜環(huán)醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、或6-、7-、8-或9-芳基或雜芳基取代的咪唑并喹啉胺。用于本文時(shí)，取代的咪唑并喹啉胺特別地并清楚地不包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
除非另有說(shuō)明，涉及的化合物可以包括該化合物的任何可藥用形式，包括任何異構(gòu)體(例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體)、鹽、溶劑合物、多晶型物等。尤其是，如果化合物是光學(xué)活性的，則涉及的化合物可以包括該化合物的各種對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物。
IRM化合物可以適合對(duì)患者給藥的任何劑型提供。合適的劑型類型描述于例如美國(guó)專利5,736,553；美國(guó)專利5,238,944；美國(guó)專利5,939,090；美國(guó)專利6,365,166；美國(guó)專利6,245,776；美國(guó)專利6,486,186；歐洲專利號(hào)EP 0 394 026；和美國(guó)專利公開號(hào)2003/0199538?；衔锟梢匀魏魏线m的形式提供，包括但不限于溶液、懸浮液、乳劑、或任何形式的混合物。化合物可以與任何可藥用的賦形劑、載體、或運(yùn)載體一起組成劑型被遞送。例如，可以用常規(guī)的局部劑型傳遞劑型如乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑、非氣溶膠噴劑(non-aerosol spray)、凝膠、泡沫、溶液、懸浮劑、分散劑、乳劑、微乳劑、糊劑、粉末、固體棒(例如蠟基棒或石油基棒)、擦拭物、油、洗劑等。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，IRM化合物以適合局部涂敷的乳膏劑型提供。
適合實(shí)施本發(fā)明的劑型可以包括一種或多種額外的活性成分，例如另一種IRM化合物、阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、兩性霉素、氯己定、克霉唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、甲硝唑、二甲胺四環(huán)素、制霉菌素、新霉素、卡那霉素、苯妥英、辛基二甲基PABA、辛基甲氧基肉桂酸酯、PABA和其他酯、水楊酸辛酯、羥苯甲酮、雙羥苯酮、生育酚、醋酸維生素E、二硫化硒、吡硫鋅、可溶性彈性蛋白、苯海拉明、普莫卡因、利多卡因、普魯卡因、紅霉素、四環(huán)素、克林霉霉、克羅米通、氫醌及其一甲基酯和芐基酯、萘普生、布洛芬、色甘酸、維A酸、維生素A、棕櫚酸視黃酯、醋酸視黃酯、煤焦油、灰黃霉素、氫化可的松、21-醋酸氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、戊酸倍他米松、倍他米松二丙酸鹽、曲安奈德、醋酸氟輕松、丙酸氯倍他索、米諾地爾、雙嘧達(dá)莫、苯妥英、過(guò)氧苯甲酰、5-氟尿嘧啶、醋酸維生素A(醋酯視黃酯)和醋酸維生素E。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將皮膚脫色劑(skin-bleaching agent)如氫醌(包括乙醇酸、乳酸、甲基乳酸、扁桃酸、丙酮酸、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、二苯乙醇酸、葡糖酸內(nèi)酯、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、和托品酸)或莫諾苯宗包括到IRM組合物中時(shí)，也可以發(fā)現(xiàn)額外的有益效果。在一些實(shí)施方案中，可以將IRM化合物加入到例如防曬劑、潤(rùn)膚液、皮膚保濕劑、或其他化妝品中。
合適劑型的組成至少部分取決于本領(lǐng)域已知的許多因素，包括但不限于IRM化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)；載體的性質(zhì)；劑量方案；患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)(例如被抑制、受損害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的結(jié)果(例如減少皺紋、水合、預(yù)防疤痕等)。因此，對(duì)所有可能的應(yīng)用列出通常適合改善皮膚質(zhì)量的單一劑型是不切實(shí)際的。但是，通過(guò)適當(dāng)考慮這些因素，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地確定合適的劑型。
合適的劑型可以包含例如約0.001％、約0.002％、約0.005％、約0.01％、約0.015％、約0.02％、約0.025％、約0.05％、約0.1％、約0.25％、約0.5％、約0.75％、約1％、約2.5％、約5％、約7.5％、約10％、約25％、或約50％的活性IRM化合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，組合物包括約5％IRM化合物。
通過(guò)實(shí)施本發(fā)明治療的皮膚可以包括面部皮膚、頸部皮膚、手、臂、腿、或軀干、及其他身體部位的皮膚。
改善皮膚質(zhì)量包括逆轉(zhuǎn)、減緩與自然或固有老化相關(guān)的皮膚變化的進(jìn)展，或防止這些變化。用于本文時(shí)，“防止”及其變體是指任何程度的延遲皮膚變化的發(fā)生。例如，改善皮膚質(zhì)量包括逆轉(zhuǎn)、減緩皮膚變化的進(jìn)展，或防止這些變化，所述變化與日光損傷或光老化相關(guān)，也就是與暴露在陽(yáng)光或其他形式的光化輻射(例如UV輻射和曬黑浴(tanning booths))下相關(guān)的皮膚變化。作為另一個(gè)例子，改善皮膚質(zhì)量也可以包括逆轉(zhuǎn)、減緩?fù)饨缫蛩厮碌钠つw變化的進(jìn)展，或防止這些變化，所述外界因素包括但不限于輻射、空氣污染、風(fēng)、低溫、潮濕、熱、化學(xué)物質(zhì)、煙、吸煙、及其組合。
改善皮膚質(zhì)量也可以包括逆轉(zhuǎn)、防止或減少疤痕，這些疤痕由例如某些皮膚癥狀(例如痤瘡)、感染(例如利什曼病)、或損傷(例如擦傷、穿刺、撕裂、或外科傷口)所致。
通過(guò)實(shí)施本發(fā)明可以治療的皮膚變化包括例如皺紋(包括但不限于人面部皺紋)、皮膚細(xì)紋加深、皮膚變薄、減少疤痕、皮膚變黃、斑影、色素沉著過(guò)度、色素沉著的和/或無(wú)色素的老人斑的出現(xiàn)、利什曼病、失去彈性、失去回縮性、失去膠原纖維、彈性纖維的異常變化、真皮小血管的退化、蛛狀靜脈的形成、及其組合。
也可以通過(guò)實(shí)施本發(fā)明治療真皮內(nèi)的皮膚變化。這些真皮變化包括但不限于乳頭狀真皮中彈性纖維的數(shù)量和直徑減少、真皮萎縮、皮下脂肪組織減少、上真皮中異常彈性物質(zhì)的沉積、及其組合。
改善皮膚質(zhì)量包括使上述皮膚變化中的一種或多種降低、減少和/或最小化。改善皮膚質(zhì)量可以使皮膚具有更年輕的外表。改善皮膚質(zhì)量可以使皮膚的外表更光滑、含水(也就是不太干燥)、或疤痕更少。
在一些實(shí)施方案中，可以施用IRM化合物治療-也就是逆轉(zhuǎn)或減慢一種或多種皮膚變化的進(jìn)展。因此，IRM化合物可以在一種或多種皮膚變化發(fā)生后施用。在其他實(shí)施方案中，可以施用IRM化合物以防止一種或多種皮膚變化。因此，IRM化合物可以在一種或多種皮膚變化發(fā)生前施用，以防止或減慢這些皮膚變化的發(fā)生。
例如，在某些實(shí)施方案中，改善皮膚質(zhì)量可以包括減少粗糙、干燥、或疤痕。用IRM化合物(5％咪喹莫特乳膏劑ALDARA，3MPharmaceuticals)治療癌性(基底細(xì)胞癌，BCC)或癌前(光化性角化病，AK)真皮損傷以進(jìn)行功效試驗(yàn)，與該功效試驗(yàn)聯(lián)合進(jìn)行的皮膚質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，用IRM化合物進(jìn)行的治療不僅清除了損傷，而且能改善所治療區(qū)域的皮膚質(zhì)量。
IRM化合物每天施用一次，每周5次或每周7次，給藥六周，以治療BCC。每個(gè)治療組的患者完成起始(六周治療期前)皮膚表面評(píng)價(jià)和跟隨(治療期結(jié)束后十二周)皮膚表面評(píng)價(jià)。用1(無(wú))至4(嚴(yán)重)的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚質(zhì)量。來(lái)自起始觀察的評(píng)價(jià)建立了用于比較跟隨評(píng)價(jià)的基線。兩個(gè)IRM治療組(5次/每周和7次/每周)都顯示，在治療區(qū)域上，皮膚表面的粗糙/干燥/鱗狀程度顯著降低。結(jié)果(見表1)對(duì)基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)安慰劑治療對(duì)照組也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
在一個(gè)單獨(dú)的研究中，每天施用IRM化合物一次，每周2次或每周3次，共十六周，以治療AK。每個(gè)治療組的患者完成起始(16周治療期前)皮膚表面評(píng)價(jià)和跟隨(治療期結(jié)束后八周)皮膚表面評(píng)價(jià)。用1(無(wú))至4(嚴(yán)重)的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚質(zhì)量。來(lái)自起始觀察的評(píng)價(jià)建立了用于比較跟隨評(píng)價(jià)的基線。兩個(gè)IRM治療組(2次/每周和3次/每周)都顯示，在治療區(qū)域上，皮膚表面的粗糙/干燥/鱗狀程度顯著降低。兩個(gè)組的結(jié)果(見表2)對(duì)基線評(píng)價(jià)和安慰劑治療對(duì)照組都有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
改善皮膚質(zhì)量所必需的IRM化合物的具體量至少部分地取決于一種或多種因素。這些因素包括但不限于被施用的具體IRM化合物；患者的整體健康狀態(tài)；患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)(例如，被抑制、被損害、被刺激)；施用IRM的途經(jīng)；和所期望的結(jié)果(例如減少皺紋、減少干燥度等)。因此，普遍地設(shè)立能有效改善皮膚質(zhì)量的IRM化合物的組成量是不切實(shí)際的。但是，通過(guò)適當(dāng)考慮這些因素，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地確定合適的量。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向患者施用足夠的IRM化合物以提供例如從約100ng/kg至約50mg/kg的劑量，雖然在一些實(shí)施方案中，可以用此范圍外的劑量施用IRM化合物而實(shí)施該方法。在這些實(shí)施方案的一些中，該方法包括向患者施用足夠的IRM化合物以提供從約10g/kg至約5mg/kg的劑量，例如從約100g/kg至約1mg/kg的劑量。
劑量方案至少部分地取決于本領(lǐng)域已知的許多因素，例如IRM化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)；載體的性質(zhì)；被施用IRM的量；施用IRM化合物的時(shí)間段；患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)(例如被抑制、被損害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的結(jié)果。因此，對(duì)所有可能的施用普遍地設(shè)立能有效改善皮膚質(zhì)量的給藥方案是不切實(shí)際的。但是，通過(guò)適當(dāng)考慮這些因素，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地確定合適的劑量方案。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，IRM化合物可以例如在每天中多次施用單劑量至多倍劑量。在某些實(shí)施方案中，IRM化合物可以每周施用約一次至每天施用約一次。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周兩天。在替代實(shí)施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周三次。在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周五天。在還一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周七天。
足以實(shí)施本發(fā)明的時(shí)間段至少部分地取決于許多因素，例如IRM化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)；載體的性質(zhì)；施用IRM的量；施用IRM化合物的頻率；患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)(例如被抑制、被損害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的結(jié)果。因此，對(duì)所有可能的施用普遍地設(shè)立改善皮膚質(zhì)量所必需的時(shí)間段是不切實(shí)際的。但是，通過(guò)適當(dāng)考慮這些因素，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地確定合適的時(shí)間段。
在一些實(shí)施方案中，足夠的時(shí)間段在至少一天至約六個(gè)月的范圍內(nèi)，雖然在一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)在此范圍外的時(shí)間段施用IRM化合物而實(shí)施本發(fā)明。在一些實(shí)施方案中，IRM化合物可以施用至少一周。在替代實(shí)施方案中，IRM化合物可以施用至少約四周。在另一個(gè)替代方案中，IRM化合物可以施用至少約八周。在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，IRM化合物可以施用至少約十六周。
本發(fā)明的方法可以在任何合適的患者中實(shí)施。合適的患者包括但不限于動(dòng)物，例如但不限于人類、非人靈長(zhǎng)類、嚙齒類動(dòng)物、犬、貓、馬、豬、綿羊、山羊、或牛。
實(shí)施例選擇下列實(shí)施例僅僅是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征、優(yōu)點(diǎn)、和其他細(xì)節(jié)。但是，應(yīng)該明確理解，雖然實(shí)施例為此目的服務(wù)，但是所用的具體材料和量以及其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被理解為過(guò)度地限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，所有的百分比和比率均按重量計(jì)。
實(shí)施例1治療粗糙、干燥或鱗狀的皮膚將患有淺表性基底細(xì)胞癌(BCC)的志愿患者隨機(jī)分入5％咪喹莫特乳膏劑(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治療組或安慰劑乳膏劑(運(yùn)載體)治療組，進(jìn)行下列兩個(gè)治療方案中的一個(gè)(1)每天一次，每周七天(7x/周)，和(2)每天一次，每周連續(xù)五天，剩余兩天沒有治療(5x/周)。每組患者接受六周治療。
按照患者被分配的劑量方案，就在正常睡眠時(shí)間之前，指導(dǎo)他們向目標(biāo)瘤給予單次施用的乳膏劑(如所分配的，運(yùn)載體或5％咪喹莫特)。指導(dǎo)患者在施用乳膏劑之前清洗瘤損傷，然后將乳膏劑擦入瘤內(nèi)并且進(jìn)入瘤周圍約1cm的外周皮膚。指導(dǎo)患者把乳膏劑留在原處至少八小時(shí)，不要閉塞。
在治療開始后1、3和6周以及治療后十二周，患者完成間隔觀察。在治療后12周觀察時(shí)，對(duì)治療區(qū)域的BCC證據(jù)進(jìn)行臨床學(xué)和組織學(xué)評(píng)價(jià)。
此外，評(píng)價(jià)治療區(qū)域的皮膚質(zhì)量。用1(無(wú))至4(嚴(yán)重)的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚質(zhì)量。來(lái)自起始觀察的評(píng)價(jià)建立了用于比較跟隨評(píng)價(jià)的基線。兩個(gè)IRM治療組(每周5次和每周7次)都顯示，在治療區(qū)域上，皮膚表面的粗糙/干燥/鱗狀程度顯著減少。結(jié)果對(duì)基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)安慰劑治療對(duì)照組也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。結(jié)果示于表1。
表1
獨(dú)立地，將患有光化性角化病(AK)的患者隨機(jī)分入5％咪喹莫特乳膏劑(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治療組或安慰劑乳膏劑(運(yùn)載體)治療組，進(jìn)行下列兩個(gè)治療方案中的一個(gè)(1)每天一次，每周兩天(2x/周)、和(2)每天一次，每周三天(3x/周)。每組患者接受十六周治療。
按照患者被分配的劑量方案，就在正常睡眠時(shí)間前，指導(dǎo)他們將單次施用的乳膏劑(如所分配的，運(yùn)載體或5％咪喹莫特)施用至25cm2的治療區(qū)域。指導(dǎo)患者在施用乳膏劑之前清洗治療區(qū)域，然后將乳膏劑擦入治療區(qū)域內(nèi)。指導(dǎo)患者把乳膏劑留在原處至少八小時(shí)，不要閉塞。
患者在整個(gè)16周治療期間和治療完成后八周時(shí)進(jìn)行間隔的觀察。在治療后八周的觀察時(shí)，對(duì)治療區(qū)域進(jìn)行AK證據(jù)的臨床學(xué)和組織學(xué)評(píng)價(jià)。
此外，評(píng)價(jià)治療區(qū)域的皮膚質(zhì)量。用1(無(wú))至4(嚴(yán)重)的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚質(zhì)量。來(lái)自起始觀察的評(píng)價(jià)建立了用于比較跟隨評(píng)價(jià)的基線。兩個(gè)IRM治療組(2x/周和3x/周)都顯示，在治療區(qū)域上，皮膚表面的粗糙/干燥/鱗狀程度顯著減少。結(jié)果對(duì)基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)安慰劑治療對(duì)照組也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。結(jié)果示于表2。
表2
實(shí)施例2患有皮膚利什曼病的患者連續(xù)20天接受利什曼病的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理銻酸葡銨(GLUCANTIME，Aventis Pharma，20mg/Kg)。除了銻酸葡銨之外，患者還隨機(jī)接受5％咪喹莫特乳膏劑(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)或安慰劑乳膏劑。在20天中，每隔一天(也就是總計(jì)十次施用)將薄層乳膏劑涂在每個(gè)損傷上。由對(duì)分組安排不知情的研究人員施用乳膏劑的劑量。在牽涉的但無(wú)損傷的皮膚區(qū)域-也就是瘤損傷的整個(gè)區(qū)域并且包括潰瘍性損傷的周圍(直到每個(gè)損傷邊緣外0.5cm)，用輕柔的擦拭動(dòng)作施用乳膏劑。
在治療結(jié)束后一、二、三、六和十二個(gè)月時(shí)，跟隨觀察以評(píng)價(jià)治療功效。疤痕質(zhì)量不是本研究的最初成果，因此沒有對(duì)疤痕質(zhì)量評(píng)價(jià)建立完善的標(biāo)準(zhǔn)化等級(jí)。然而，在解密之前，對(duì)整個(gè)治療期間和跟隨觀察的分組安排不知情的研究人員能夠鑒別哪些患者在治療期間接受了咪喹莫特。
實(shí)施例3治療皺紋皮膚的皺紋可以歸因于自然老化和/或陽(yáng)光損害。面部上的大多數(shù)細(xì)小皺紋歸因于自然或固有的老化，但面部的粗糙皺紋是光化損害或陽(yáng)光損害的結(jié)果。雖然皮膚中皺紋形成的真實(shí)機(jī)制仍然未知，但已經(jīng)顯示可見的細(xì)小皺紋歸因于乳頭狀真皮中彈性纖維的數(shù)量和直徑減小，還歸因于真皮萎縮以及皮下脂肪組織減少。組織病理學(xué)和電子顯微鏡研究顯示，粗糙皺紋歸因于上真皮中異常彈性物質(zhì)的過(guò)度沉積以及皮膚的增厚。
向隨機(jī)選擇的部分志愿患者提供5％咪喹莫特乳膏劑、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名ALDARA(3MPharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者在外眥(lateral canthus)側(cè)面和下面具有面部皺紋。剩余患者接受安慰劑劑型。指導(dǎo)患者將提供給他們的制劑(ALDARA或安慰劑)至少每天施用至面部皺紋區(qū)域，進(jìn)行4至12個(gè)月。告知所有的患者避免日照，如果不能避免日照，就要使用防曬產(chǎn)品。
在研究開始時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)以建立基線，在研究期間每三個(gè)月間隔進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)包括檢查治療區(qū)域，并對(duì)患者面部的每個(gè)側(cè)面照相。在每次照相時(shí)，要求患者不要進(jìn)行任何面部化妝。使用標(biāo)準(zhǔn)化照相條件。研究結(jié)束時(shí)，臨床評(píng)價(jià)和對(duì)照片的觀察顯示面部皺紋顯著減少。使用以下等級(jí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)無(wú)(0)沒有起皺的跡象。
輕微(1)在外眥外有最小的皺紋跡象，皺紋細(xì)而淺。
中等(2)淺表性皺紋延伸出眶緣，皺紋沒有彼此折疊。
嚴(yán)重(3)深部折疊延伸出眶緣，皺紋開始彼此折疊。
分析評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)，在(a)研究過(guò)程中(基線對(duì)研究結(jié)束)、和(b)與安慰劑相比(ALDARA對(duì)安慰劑)的評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)中建立統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化。評(píng)價(jià)皺紋的改善和減少程度，并確定其歸類為從一些患者有輕微改善至其他患者有非常顯著的改善。
實(shí)施例4治療雜色的(mottled)色素沉著隨著老化，在臉和手的背面會(huì)產(chǎn)生許多小和大的變色損傷，如老人斑(日光斑)。
向隨機(jī)選擇的部分志愿患者的提供5％咪喹莫特乳膏劑、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名為ALDARA(3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者具有老人斑和/或其他色素?fù)p傷。剩余的患者接受安慰劑劑型。指導(dǎo)患者將提供給他們的制劑(ALDARA或安慰劑)施用至老人斑和/或其他色素?fù)p傷。給予患者具體指導(dǎo)，將藥物至少每天施用至老人斑損傷和/或其他色素?fù)p傷。
在研究開始時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)以建立基線，并在整個(gè)研究階段進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)包括檢查治療區(qū)域并對(duì)治療區(qū)域拍照。使用標(biāo)準(zhǔn)化的照相條件。研究結(jié)束時(shí)，臨床評(píng)價(jià)和對(duì)照片的觀察顯示不規(guī)則色素沉著顯著減少。用以下等級(jí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)無(wú)(1)沒有不規(guī)則色素沉著變化的跡象。
輕微(2)與周圍的正常皮膚相比，在范圍和明顯性上有彌漫的網(wǎng)狀不規(guī)則色素沉著變化、日光斑、或稀疏的色素沉積不足/色素沉積過(guò)多的斑的最小跡象。
中等(3)下列一個(gè)或多個(gè)發(fā)現(xiàn)的中等跡象中等彌漫的網(wǎng)狀不規(guī)則色素沉著變化、日光斑、或稀疏的色素沉積不足/色素沉積過(guò)多的斑。
嚴(yán)重(4)下列一個(gè)或多個(gè)發(fā)現(xiàn)廣泛的網(wǎng)狀背景的不規(guī)則色素沉著變化、大的稀疏的色素沉積不足/色素沉積過(guò)多的斑、或日光斑。
分析評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)，在(a)研究過(guò)程中(基線對(duì)研究結(jié)束)、和(b)與安慰劑相對(duì)(ALDARA對(duì)安慰劑)的評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)中建立統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化。在4至8周結(jié)束時(shí)，老人斑的改善是臨床上可辨別的。4到6個(gè)月的局部治療后，在所試驗(yàn)患者的大多數(shù)中觀察到老人斑的顯著改善。用本發(fā)明的IRM組合物局部給藥6到9個(gè)月后，觀察到老人斑完全根除。
在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，對(duì)本發(fā)明的各種改變和替換對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。說(shuō)明性實(shí)施方案和實(shí)施例僅作為例子提出，不打算限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍僅由下面提出的權(quán)利要求書所限制。
權(quán)利要求
1.一種改善皮膚質(zhì)量的方法，包括以能有效改善皮膚質(zhì)量的量向皮膚局部涂敷IRM化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中IRM化合物是至少一種TLR的激動(dòng)劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中IRM化合物是TLR7、TLR8、或TLR7和TLR8兩者的激動(dòng)劑。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)局部用運(yùn)載體施用IRM化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中局部用運(yùn)載體包括乳膏劑、泡沫、凝膠、噴霧劑、軟膏劑、洗劑、溶液、懸浮劑、分散劑、乳劑、微乳劑、糊劑、散劑、擦拭物、或油。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
7.一種顯著減少與老化相關(guān)的皮膚變化的方法，該方法包括以足夠顯著減少與老化相關(guān)的皮膚變化的量和時(shí)間段，向呈現(xiàn)與老化相關(guān)的變化的皮膚局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
8.一種顯著減少人皮膚皺紋的方法，包括以足夠顯著減少皺紋的量和時(shí)間段向人皮膚皺紋局部涂敷IRM化合物；其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
9.一種治療與老化相關(guān)的皮膚癥狀的方法，包括以足夠引起真皮變化的時(shí)間段和量向皮膚局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
10.一種減少與老化相關(guān)的皮膚變化出現(xiàn)的方法，包括以足夠減少所述與老化相關(guān)的皮膚變化出現(xiàn)的量和時(shí)間段，向呈現(xiàn)與老化相關(guān)的皮膚變化的皮膚區(qū)域局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
11.一種改善面部皮膚質(zhì)量的方法，包括以足夠逆轉(zhuǎn)或防止真皮變化的量和時(shí)間段，向面部皮膚局部涂敷IRM化合物，其中真皮變化包括乳頭狀真皮內(nèi)彈性纖維的數(shù)目和直徑減小、真皮萎縮、皮下脂肪組織減少、上真皮內(nèi)異常彈性物質(zhì)的沉積、及其組合，且其中IRM化合物為咪唑并喹啉胺、四氫咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氫咪唑并萘啶胺、惡唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、惡唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、惡唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了改善皮膚質(zhì)量的方法。一般地，該方法包括以能有效改善皮膚質(zhì)量的時(shí)間段和量向皮膚的治療區(qū)域局部施用IRM化合物。合適的IRM化合物包括一種或多種TLR的激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK1812788SQ200480006800
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月13日
發(fā)明者理查德·L·米勒, 詹姆士·H·李, 瑪麗·L·歐文斯 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司