專(zhuān)利名稱(chēng)：抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑。
背景技術(shù)：
抗腫瘤劑的研究和開(kāi)發(fā)非?；钴S。各種有效的抗腫瘤劑用于臨床治療惡性腫瘤。
例如，替加氟是在體內(nèi)活化并釋放活性形式即5-氟尿嘧啶(以后用“5-FU”表示)的藥，被稱(chēng)為改進(jìn)的抗腫瘤劑，其毒性和副作用比5-FU小。而且，已知替加氟和尿嘧啶聯(lián)合藥劑的抗腫瘤活性大于單獨(dú)的替加氟。特別是，替加氟和尿嘧啶的摩爾比為1∶4的聯(lián)合藥劑能以膠囊和顆粒劑(商標(biāo)UFT，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)的形式商業(yè)得到。因?yàn)槟蜞奏ぷ陨頉](méi)有抗腫瘤活性，但抑制在體內(nèi)迅速代謝失活的5-FU的失活，所以聯(lián)合藥劑和單獨(dú)的替加氟相比其抗腫瘤效果明顯提高。
日本專(zhuān)利2557303公開(kāi)，當(dāng)含有替加氟和尿嘧啶的抗腫瘤劑和亞葉酸或其鹽一起使用時(shí)，其抗腫瘤效果可明顯加強(qiáng)。
WO90/07334公開(kāi)，和5-FU或5-FU衍生物與氧嗪酸或其鹽一起使用時(shí)，可以抑制5-FU或5-FU衍生物所能引起的炎癥的發(fā)展。
日本專(zhuān)利2614164公開(kāi)，含有作為活性成分的2，4-二羥基-5-氯吡啶(吉莫斯特)和氧嗪酸或其鹽的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，可以增加替加氟的抗腫瘤效果并抑制副作用。其還公開(kāi)，含有作為活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸或其鹽的三組分抗腫瘤劑。尤其是，含有摩爾比為1∶0.4∶1的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的并用藥，可以以膠囊(商標(biāo)TS-1，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)的形式商業(yè)得到。因?yàn)榧固氐淖饔茫丝鼓[瘤劑的抗腫瘤效果增大，吉莫斯特對(duì)5-FU的降解抑制效果比尿嘧啶大了約200倍。而且，當(dāng)替加氟和吉莫斯特結(jié)合使用時(shí)，氧嗪酸及其鹽尤其抑制可能伴隨著抗腫瘤效果增強(qiáng)的腸胃中毒性的增加，從而增強(qiáng)治療效果。
然后，以治療癌癥的現(xiàn)狀來(lái)看，為完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)以延長(zhǎng)病人的存活，需要開(kāi)發(fā)抗腫瘤效果更強(qiáng)的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到上述現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀完成本發(fā)明。本發(fā)明的主要目標(biāo)是提供新型的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其增大含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸或其鹽的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果，并且沒(méi)有加重副作用；和含有抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的新型抗腫瘤劑，其抗腫瘤效果很高。
發(fā)明者進(jìn)行不斷的研究以實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞葉酸或其可藥用鹽(它們自身沒(méi)有任何抗腫瘤效果)，和含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的三組分抗腫瘤劑結(jié)合使用，就可明顯增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果，而不會(huì)明顯地加重毒性?；诖税l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
具體地說(shuō)，如下所述，本發(fā)明提供抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，抗腫瘤劑，治療癌癥的方法，和增強(qiáng)抗腫瘤效果的方法等。
1.用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
2.根據(jù)第1項(xiàng)的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其中，抗腫瘤劑包括的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的摩爾比為1∶0.4∶1。
3.抗腫瘤劑，包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀、和增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分。
4.根據(jù)第3項(xiàng)的抗腫瘤劑，其中抗腫瘤劑是包括至少兩個(gè)獨(dú)立制劑的藥物制劑的形式，各獨(dú)立制劑含有由替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀和選自由亞葉酸和其可藥用鹽組成的組中的至少一種組成的活性成分之一，或至少兩種活性成分的任意組合，或者包括單個(gè)制劑的藥物制劑的形式，該單個(gè)制劑含有所有活性成分。
5.根據(jù)第3或4項(xiàng)的抗腫瘤劑，其中活性成分的量為，相對(duì)于每mol替加氟，吉莫斯特為0.1～5mol，氧嗪酸鉀為0.1～5mol，選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種為0.01～10mol。
6.根據(jù)第5項(xiàng)的抗腫瘤劑，其中所含活性成分的摩爾比為替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀∶選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種＝1∶0.4∶1∶0.01～10。
7.根據(jù)第3項(xiàng)的抗腫瘤劑，其中抗腫瘤劑是藥物制劑的形式，其包括含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀3成分作為活性成分的聯(lián)合制劑，和含有選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分的藥物制劑。
8.試劑盒，包括用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物組合物的組合，該試劑盒包括(c)抗腫瘤組合物，其包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，和(d)組合物，其包括增強(qiáng)抗腫瘤組合物的抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
9.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀、和增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的步驟。
10.當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給用抗腫瘤劑時(shí)用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的方法，抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，該方法包括對(duì)患者給用增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
11.根據(jù)第10項(xiàng)的方法，其中在給用包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑的同時(shí)或之前或之后4小時(shí)內(nèi)，對(duì)患者給用增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
12.選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種在制造用于增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
13.選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種在制造具有增強(qiáng)的抗腫瘤效果的包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分。因?yàn)榻o用抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，可明顯增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果，該抗腫瘤劑包括3個(gè)成分，即作為活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀。
用作抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的活性成分的亞葉酸為已知的化合物，并用作葉酸拮抗劑的毒性減輕劑。亞葉酸自身沒(méi)有抗腫瘤效果。亞葉酸有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，即d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體。本發(fā)明中，d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體及d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體的混合物都可使用。特別是，優(yōu)選使用1-異構(gòu)體或d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體的混合物。亞葉酸的可藥用鹽的例子為鈣鹽。
替加氟(5-氟-1-(2-四氫呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)，既抗腫瘤劑的活性成分，是已知的化合物，是在體內(nèi)活化并釋放活性形式即5-FU的藥。可根據(jù)已知方法生產(chǎn)替加氟，例如，日本審查過(guò)的專(zhuān)利1974-10510公開(kāi)的方法。
吉莫斯特(2，4-二羥基-5-氯吡啶)也是已知化合物，盡管其自身沒(méi)有任何抗腫瘤活性，其可通過(guò)體內(nèi)抑制5-FU的代謝失活而顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果。
氧嗪酸鉀(1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸一鉀)也是已知化合物。盡管其自身沒(méi)有任何抗腫瘤活性，其大部分分布于胃腸道并抑制5-FU在該區(qū)域的活化，從而避免由5-FU引起的腸胃毒性。
關(guān)于含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀作為活性成分的三組分抗腫瘤劑，每個(gè)活性成分的量可在已知聯(lián)合藥劑記述的范圍內(nèi)，例如，日本專(zhuān)利2614164公開(kāi)的。通常，每mol替加氟，用約0.1～約5mol，優(yōu)選約0.1～約1.5mol的吉莫斯特，用約0.1～約5mol，優(yōu)選約0.2～約2mol的氧嗪酸鉀。此三個(gè)成分特別優(yōu)選的摩爾比是替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀＝1∶0.4∶1。
含有三組分，即替加氟、吉莫斯特、和氧嗪酸鉀作為活性成分的抗腫瘤劑，可被制成包括至少兩個(gè)獨(dú)立藥物制劑的藥物制劑的形式，每個(gè)藥物制劑含有活性成分的一種或至少兩種活性成分的任意組合，或制成含有單個(gè)藥物制劑的藥物制劑的形式，該單個(gè)藥物制劑包括所有的活性成分。無(wú)論如何，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用合適的藥物載體，將此抗腫瘤劑制成藥物組合物。本文可用的載體是已知藥物常用的那些，例如，賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，著色劑，口味改善劑，提味劑，表面活性劑等。
當(dāng)使用的抗腫瘤劑是如上所述的包含至少兩個(gè)獨(dú)立藥物制劑的藥物制劑的形式時(shí)，每個(gè)藥物制劑可以同時(shí)給用，或在給用其它藥物制劑之前或之后的任意時(shí)間給用該藥物制劑。優(yōu)選同時(shí)給用所有的藥物制劑，或在給用其它藥物制劑之前或之后的4小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選2小時(shí)內(nèi)給用該藥物制劑。
包括選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分的本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以以各種單位劑型的形式獨(dú)立制造。此時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法用合適的藥物載體將抗腫瘤效果增強(qiáng)劑制成藥物制劑。本文可用的載體是已知藥物常用的那些，例如，賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，著色劑，口味改善劑，提味劑，表面活性劑等。以各種單位劑型制成的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，可與抗腫瘤劑同時(shí)或分開(kāi)給用，該抗腫瘤劑含有3個(gè)成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分，其也可制成各種單位劑型。即，本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以在給用抗腫瘤劑之前或之后的任何時(shí)間或同時(shí)給用，該抗腫瘤劑含有3個(gè)成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分。優(yōu)選地，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑與給用抗腫瘤劑同時(shí)給用，或在給用抗腫瘤劑之前或之后4小時(shí)內(nèi)給用，更優(yōu)選在給用抗腫瘤劑之前或之后2小時(shí)內(nèi)給用。
當(dāng)本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑與上述含有3個(gè)成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分的抗腫瘤劑同時(shí)給用，或在其之前或之后給用時(shí)，優(yōu)選給用的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的量，以選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的量計(jì)，相對(duì)于每摩爾替加氟，為約0.01～約10mol，優(yōu)選約0.05～約5mol，更優(yōu)選0.1～約2mol。
根據(jù)本發(fā)明，可制造含有抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的抗腫瘤劑，其中選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種，即上述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的活性成分，與含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分的三組分抗腫瘤劑同時(shí)存在。此時(shí)，抗腫瘤劑可以是聯(lián)合藥物制劑的形式，其包括含有所有活性成分，即替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀和選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的單個(gè)藥物制劑；或是包括至少兩個(gè)藥物制劑的藥物制劑的形式，每個(gè)藥物制劑含有活性成分的一種或至少兩種活性成分的任意組合。特別地，抗腫瘤劑優(yōu)選為獨(dú)立的藥物制劑的形式，其包括含有3個(gè)組分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性稱(chēng)分的聯(lián)合制劑和含有選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分的藥物制劑。
上述含有選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的抗腫瘤劑，可制成用于給用的任何單位劑型。根據(jù)已知方法使用合適的藥物載體，可將其制成藥物制劑。本文可用的載體是已知藥物目前使用的那些，例如，賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，著色劑，口味改善劑，提味劑，表面活性劑等。
對(duì)于抗腫瘤劑，不限各成分的量。通常，相對(duì)于每摩爾替加氟，約0.1～約5mol、優(yōu)選約0.1～約1.5mol的吉莫斯特，約0.1～約5mol、優(yōu)選約0.2～約2mol的氧嗪酸鉀，和約0.01～約10mol、優(yōu)選0.05～約5mol、更優(yōu)選0.1～約2mol的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。具體的說(shuō)，各成分的摩爾比優(yōu)選為替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀∶選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種＝約1∶0.4∶1∶0.01～10，優(yōu)選約1∶0.4∶1∶0.05～5，特別優(yōu)選約1∶0.4∶1∶0.1～2。當(dāng)抗腫瘤劑是分離的藥物制劑的形式，其中含有3種組分，即替加氟，吉莫斯特，氧嗪酸鉀作為活性成分的聯(lián)合藥物制劑，和含有選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分的藥物制劑，如上述獨(dú)立地存在，抗腫瘤劑優(yōu)選含有替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀的摩爾比為1∶0.4∶1的聯(lián)合藥物制劑，和含有相對(duì)于每摩爾替加氟為約0.01～約10mol，優(yōu)選約0.05～約5mol，更優(yōu)選約0.1～約2mol的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明，上述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和含有替加氟，吉莫斯特，氧嗪酸鉀的聯(lián)合藥劑，可用作包括藥物組合物的組合用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的試劑盒，該試劑盒包括(a)抗腫瘤組合物，其包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，和(b)含有有效增強(qiáng)抗腫瘤組合物的抗腫瘤效果的量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的組合物。保存于這種試劑盒內(nèi)的組合物可為任何已知的藥物制劑形式。根據(jù)該組合物的藥物制劑的形式，其通?？杀４嬗谌魏纬Ｓ玫娜萜鲀?nèi)。
這種試劑盒可用作，例如，治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))癌癥的試劑盒，其含有4種成分(i)治療有效量的替加氟，(ii)增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特，(iii)抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，這些都是抗腫瘤組合物的一部分，和(iv)有效增強(qiáng)抗腫瘤組合物的抗腫瘤效果的量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種，及該試劑盒還包括至少兩個(gè)容器用于保存這些成分，其中替加氟和選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種保存在不同的容器中。
在為治療包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物惡性腫瘤給用本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑時(shí)，其可用的單位劑型不限，并可根據(jù)治療目的選擇。具體的例子為注射劑、栓劑、眼用溶液、膏劑、氣溶膠等腸胃外劑型；和片劑、包衣片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、流體、丸劑、混懸劑、乳液等口服劑型?？筛鶕?jù)目前現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑的這些劑型。
在制造例如片劑、粉劑、顆粒劑的固體口服藥劑時(shí)，可用以下的物質(zhì)作為載體乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、藻酸鈉、阿拉伯樹(shù)膠及類(lèi)似的賦形劑；簡(jiǎn)單的糖漿、液體葡萄糖、液體淀粉、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇、磷酸鉀及類(lèi)似的粘合劑；干燥的淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶淀粉粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖及類(lèi)似的崩解劑；蔗糖、硬脂酸、可可油脂、氫化油、及類(lèi)似的崩解抑制劑；季胺鹽、十二烷基硫酸鈉及類(lèi)似的吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉及類(lèi)似的濕潤(rùn)劑；淀粉、乳糖、高嶺土、斑脫土、膠狀硅酸及類(lèi)似的吸附劑；純化的滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇及類(lèi)似的潤(rùn)滑劑等。此外，如許要，片劑可以有標(biāo)準(zhǔn)的包衣，例如，糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑、雙層片劑、多層片劑等。
在制造丸劑時(shí)，可用的載體為，葡萄糖、乳糖、淀粉、可可油脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及類(lèi)似的賦形劑；阿拉伯樹(shù)膠粉末、黃芪膠粉末、明膠及類(lèi)似的粘合劑；海帶淀粉、瓊脂及類(lèi)似的崩解劑等。
通過(guò)混合抗腫瘤效果增強(qiáng)劑或含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的聯(lián)合藥劑及帶有上述各種載體的增強(qiáng)劑，并將該混合物裝入硬明膠膠囊、軟膠囊等中，制造膠囊。
在制造栓劑時(shí)，可用的載體為聚乙二醇、可可油脂、羊毛脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成甘油酯、Witepsol(Dynamite Noble Inc.的注冊(cè)商標(biāo))等。
在制造注射劑時(shí)，可用的載體為，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧基化(polyoxylated)異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯及類(lèi)似的稀釋劑；檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉及類(lèi)似的pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑；焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、硫代乳酸及類(lèi)似的穩(wěn)定劑等。此時(shí)，在藥物制劑中可用NaCl、葡萄糖或甘油，其量應(yīng)足以配制等滲溶液。此外，也可使用標(biāo)準(zhǔn)的助溶劑、舒緩劑、局部麻醉劑等。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法結(jié)合這些載體可以制造皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)注射劑。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用目前使用的添加劑，可制造液體制劑，其形式為基于水或油的懸浮液、溶液、糖漿劑或酏劑。
在制造如糊劑、乳膏劑和凝膠劑的藥膏形式的藥物制劑時(shí)，可用的稀釋劑為例如白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、斑脫土等。
為本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑活性成分的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的量，和替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀、和為本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑活性成分的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的量，可根據(jù)劑型、給藥途徑、劑量給藥方案等改變，并不受限，因此可適當(dāng)?shù)剡x擇。通常優(yōu)選活性成分的量為藥物制劑的約1～約70wt.％。
本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑的給藥途徑包括但不限于，例如，腸內(nèi)給藥、口服給藥、直腸給藥、口內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等。其可根據(jù)藥物制劑的形式、病人的年齡、性別、情況及其它因素確定。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊及類(lèi)似的可口服給藥；栓劑可直腸給藥；藥膏可以施用到皮膚、口腔粘膜等。
本發(fā)明中，可根據(jù)服用方法、病人的年齡、性別及其它因素、患病的程度等選擇每個(gè)活性成分的劑量?？诜r(shí)，優(yōu)選使用以下的范圍作為粗略的標(biāo)準(zhǔn)替加氟的量約0.1～約100mg/Kg/天，優(yōu)選約0.5～約30mg/Kg/天，更優(yōu)選0.8～約20mg/Kg/天；吉莫斯特的量為約0.05～約100mg/Kg/天，優(yōu)選約0.1～約50mg/Kg/天，更優(yōu)選約0.2～約5mg/Kg/天；氧嗪酸鉀的量為約0.1～約100mg/Kg/天，優(yōu)選約0.5～約40mg/Kg/天，更優(yōu)選約0.7～約20mg/Kg/天；選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的量，以亞葉酸的量計(jì)算，為約0.05～約1000mg/Kg/天，優(yōu)選為約0.1～約100mg/Kg/天，更優(yōu)選約0.2～約10mg/Kg/天。
本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑可每天給用單個(gè)劑量或2～4個(gè)分開(kāi)的劑量。當(dāng)是用于例如靜脈內(nèi)注射的注射劑的形式時(shí)，如果必要，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑可用生理鹽水或注射用葡萄糖溶液稀釋?zhuān)ǔＴ?分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，將抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑逐漸地給用給成人，其量通常相當(dāng)于約0.5～約50mg/Kg/天的替加氟。當(dāng)是栓劑的形式時(shí)，通過(guò)插入直腸，將抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑，每天一次或間隔為6～12小時(shí)兩次給用成人，其量相當(dāng)于0.5～約100mg/Kg/天的替加氟。
通過(guò)給用本發(fā)明的藥物制劑可治療的惡性腫瘤的類(lèi)型不受限制，在活性形式，即5-氟尿嘧啶對(duì)其有活性的范圍內(nèi)，例如，頭頸癌、胃癌、結(jié)腸/直腸癌(大腸癌)、肝癌、膽囊/膽管癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、咽癌、食道癌、腎癌、卵巢癌等。特別是，對(duì)結(jié)腸/直腸癌(大腸癌)、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸癌和肺癌有明顯的效果。
根據(jù)本發(fā)明，可以明顯增強(qiáng)含有3個(gè)成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果，而且不會(huì)明顯增加毒性，例如腸胃毒性，因?yàn)槭褂煤羞x自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的組合物作為抗腫瘤效果增強(qiáng)劑。
具體實(shí)施例方式
下面給出實(shí)施例以更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1
將人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株KM20C的直徑約2mm的立方片段皮下移植到雄裸鼠BALB/c-nu/nu的背部。當(dāng)腫瘤的平均體積(＝主軸(mm)×副軸(mm)2)達(dá)到約200mm3時(shí)，將小鼠分組。
將下列制劑中的每一個(gè)溶解或懸浮到0.5％的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液中，并按表1所示的量每天一次口給用小鼠，從分組后開(kāi)始連續(xù)給用9天亞葉酸鈣；替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀的摩爾比＝1∶0.4∶1)；含有上述替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑和亞葉酸鈣的聯(lián)合藥劑；替加氟/尿嘧啶聯(lián)合藥劑(替加氟∶尿嘧啶的摩爾比＝1∶4)；和含有上述替加氟/尿嘧啶聯(lián)合藥劑和亞葉酸鈣的聯(lián)合藥劑。
計(jì)算分組后10天腫瘤體積和分組時(shí)腫瘤體積的比，以得到相對(duì)腫瘤體積。使用服藥組和對(duì)照組的相對(duì)腫瘤體積可以確定腫瘤增長(zhǎng)抑制率(％)。
通過(guò)從分組時(shí)小鼠的體重中減去開(kāi)始給藥后10天小鼠的體重可算得體重的變化，這可用作藥物制劑的全身毒性的參數(shù)。如此得到的結(jié)果在表1中。盡管試驗(yàn)中用的是亞葉酸鈣，表中給出的劑量是以亞葉酸的量計(jì)算的。
表1

*p＜0.05，和對(duì)照組相比(沒(méi)有給用任何藥物的組)#p＜0.05，和只給用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀的組相比實(shí)施例2將人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株Colon 38的直徑約2mm的立方片段皮下移植到雄性小鼠C57BL/6的背部。當(dāng)腫瘤的平均體積(＝主軸(mm)×副軸(mm)2)達(dá)到約150mm3時(shí)，將小鼠分組。
將下列制劑中的每一個(gè)溶解或懸浮到0.5％的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液中，并按表2所示的量每天一次口給用小鼠，從分組后開(kāi)始連續(xù)給用9天亞葉酸鈣；替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀的摩爾比＝1∶0.4∶1)；含有上述替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑和亞葉酸鈣的聯(lián)合藥劑；替加氟/尿嘧啶聯(lián)合藥劑(替加氟∶尿嘧啶的比＝1∶4)；和含有上述替加氟/尿嘧啶聯(lián)合藥劑和亞葉酸鈣的聯(lián)合藥劑。
計(jì)算分組后12天腫瘤體積和分組時(shí)腫瘤體積的比，以得到相對(duì)腫瘤體積。使用服藥組和對(duì)照組的相對(duì)腫瘤體積可以確定腫瘤生長(zhǎng)抑制率(％)。
通過(guò)從分組時(shí)小鼠的體重中減去開(kāi)始給藥后10天小鼠的體重可算得體重的變化，這可用作藥物制劑全身毒性的參數(shù)。如此得到的結(jié)果在表2中。盡管試驗(yàn)中用的是亞葉酸鈣，表中給出的劑量是以亞葉酸的量計(jì)算的。
表2

*p＜0.05，和對(duì)照組相比(沒(méi)有給用任何藥物的組)#p＜0.05，和給用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀或替加氟/尿嘧啶的組相比從表1和表2可以清楚的看出，替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑與亞葉酸鈣聯(lián)合使用可明顯提高抗腫瘤活性，而且和只使用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑相比其毒性沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的加重。而且，此抗腫瘤效果的提高大于替加氟/尿嘧啶聯(lián)合藥劑與亞葉酸鈣聯(lián)合使用的抗腫瘤效果的提高。
實(shí)施例3將人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株KM20C的直徑約2mm的立方片段皮下移植到雄裸鼠(BALB/cA-nu)的背部。當(dāng)腫瘤的平均體積(＝主軸(mm)×副軸(mm)2)達(dá)到約200mm3時(shí)，將小鼠分組。
將含有替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀的摩爾比＝1∶0.4∶1)和亞葉酸鈣的聯(lián)合藥劑溶解或懸浮到0.5％的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液中，并按表3所示的量每天一次口給用小鼠，從分組后開(kāi)始連續(xù)給用14天。
計(jì)算分組后15天腫瘤體積和分組時(shí)腫瘤體積的比，以得到相對(duì)腫瘤體積。使用服藥組和對(duì)照組的相對(duì)腫瘤體積可以確定腫瘤生長(zhǎng)抑制率(％)。
通過(guò)從分組時(shí)小鼠的體重中減去開(kāi)始給藥后15天小鼠的體重可算得體重的變化，這可用作藥物制劑全身毒性的參數(shù)。如此得到的結(jié)果在表3中。盡管試驗(yàn)中用的是亞葉酸鈣，表中給出的劑量是以亞葉酸的量計(jì)算的。
表3

*p＜0.05，和對(duì)照組相比(沒(méi)有給用任何藥物的組)#p＜0.05，和只給用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀的組相比亞葉酸鈣劑量在提高替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀聯(lián)合藥劑對(duì)人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株KM20C的抗腫瘤活性效果的研究結(jié)果表明，在劑量為2.5mg/Kg/天就有提高，在劑量為5mg/Kg/天時(shí)提高非常明顯。
本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑的配制組成實(shí)施例如下。
配方例1亞葉酸100mg乳糖 170mg
結(jié)晶纖維素 77mg硬脂酸鎂3mg膠囊總重350mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造膠囊。
配方例2亞葉酸鈣 200mg乳糖 340mg玉米淀粉 450mg羥丙基甲基纖維素 3mg顆粒劑 1000mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造顆粒劑。
配方例3亞葉酸鈣 500mg乳糖 240mg玉米淀粉 250mg羥丙基甲基纖維素 10mg粉劑 1000mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造粉劑。
配方例4亞葉酸 50mg乳糖 90mg結(jié)晶纖維素 30mg硬脂酸美 2mg
滑石 3mg羥丙基甲基纖維素 10mg每個(gè)片劑重1000mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造片劑。
配方例5亞葉酸鈣 200mg注射用蒸餾水 適量每個(gè)安瓿的量 5ml使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造注射用的溶液。
配方例6替加氟50mg吉莫斯特 14.5mg氧嗪酸鉀 49mg亞葉酸250mg乳糖 280mg玉米淀粉 298mg丙基甲基纖維素10mg每包重951.5mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造顆粒劑。
配方例7替加氟 25mg吉莫斯特7.25mg氧嗪酸鉀24.5mg亞葉酸 75mg
乳糖 51mg結(jié)晶纖維素28mg硬脂酸鎂 5mg每膠囊重 215.75mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造膠囊。
配方例8替加氟 20mg吉莫斯特 5.8mg氧嗪酸鉀 19.6mg亞葉酸 51mg乳糖 51mg結(jié)晶纖維素 15mg硬脂酸鎂 3mg玉米淀粉 14mg羥丙基甲基纖維素 10mg每片劑重 215.75mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造片劑。
配方例9替加氟 200mg吉莫斯特 58mg氧嗪酸鉀 196mg亞葉酸 512mgWitepsol W-35 1034mg每栓劑重 2000mg使用上述配方用標(biāo)準(zhǔn)方法制造栓劑。
權(quán)利要求
1.用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其中，抗腫瘤劑包括的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的摩爾比為1∶0.4∶1。
3.抗腫瘤劑，包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀、和增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的抗腫瘤劑，其中抗腫瘤劑是包括至少兩個(gè)獨(dú)立制劑的藥物制劑的形式，各獨(dú)立制劑含有由替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀和選自由亞葉酸和其可藥用鹽組成的組中的至少一種組成的活性成分之一，或至少兩種活性成分的任意組合，或者包括單個(gè)制劑的藥物制劑的形式，該單個(gè)制劑含有所有活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的抗腫瘤劑，其中活性成分的量為，相對(duì)于每mol替加氟，吉莫斯特為0.1～5mol，氧嗪酸鉀為0.1～5mol，選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種為0.01～10mol。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗腫瘤劑，其中所含活性成分的摩爾比為替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸鉀∶選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種＝1∶0.4∶1∶0.01～10。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的抗腫瘤劑，其中抗腫瘤劑是藥物制劑的形式，其包括含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀3成分作為活性成分的聯(lián)合制劑，和含有選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種作為活性成分的藥物制劑。
8.試劑盒，包括用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物組合物的組合，該試劑盒包括(a)抗腫瘤組合物，其包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，和(b)組合物，其包括增強(qiáng)抗腫瘤組合物的抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
9.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀、和增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種的步驟。
10.當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給用抗腫瘤劑時(shí)用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的方法，抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，該方法包括對(duì)患者給用增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在給用包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑的同時(shí)或之前或之后4小時(shí)內(nèi)，對(duì)患者給用增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種。
12.選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種在制造用于增強(qiáng)包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
13.選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種在制造具有增強(qiáng)的抗腫瘤效果的包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀的抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供抗腫瘤效果增強(qiáng)劑以增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤活性，抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包括增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自由亞葉酸及其可藥用鹽組成的組中的至少一種；抗腫瘤劑包括治療有效量的替加氟、增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸鉀、和增強(qiáng)抗腫瘤效果有效量的選自亞葉酸和其可藥用鹽的至少一種作為活性成分；增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的方法，包括對(duì)病人給用上述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的步驟；和治療癌癥的方法，包括對(duì)病人給用上述抗腫瘤劑的步驟。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1761665SQ20048000697
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月14日
發(fā)明者內(nèi)田淳二, 首藤光洋 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社