專利名稱：從一群患者的生物學(xué)圖譜中取樣預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體臨床治療結(jié)果的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從一群患者的生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體的治療結(jié)果的方法、系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
眾所周知，在不同的人群中就所產(chǎn)生的功效和副反應(yīng)而言，藥物反應(yīng)變化很大。例如，阿司匹林在一些使用者中引起胃腸道不適；某些抗組胺藥物并非對(duì)所有人有利。這種群體變化性也可以在例如癌癥等嚴(yán)重和致死性疾病的治療中看到。一名患者開(kāi)始接受一種治療，然后，臨床醫(yī)生根據(jù)功效和副反應(yīng)將決定他/她是否應(yīng)該繼續(xù)這種治療或者轉(zhuǎn)換為另一種療法。
當(dāng)在治療某些嚴(yán)重性疾病時(shí)，這種嘗試并轉(zhuǎn)換的方法會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果；在癌癥治療的時(shí)間敏感性情況中尤其如此。不清楚不同化學(xué)療法對(duì)于一個(gè)個(gè)體的功效就使得設(shè)計(jì)一個(gè)有效的治療計(jì)劃變得非常困難；他們的治療結(jié)果基本上是隨機(jī)的。由于大部分癌癥患者將在患病期間接受化療，所以很多人將因治療無(wú)效而蒙受損害并且經(jīng)受對(duì)他們已經(jīng)脆弱的健康狀況可能產(chǎn)生的副反應(yīng)。
這種局面是現(xiàn)有臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)范圍受限的結(jié)果。設(shè)計(jì)這些試驗(yàn)是為了確定在一個(gè)患者群體中的藥效。該等試驗(yàn)結(jié)果代表對(duì)一群患者有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)概率。沒(méi)有關(guān)于針對(duì)單獨(dú)患者藥效的具體信息。
傳統(tǒng)的體外和體內(nèi)藥效分析多年以來(lái)藥效預(yù)測(cè)一直使用體外和體內(nèi)分析來(lái)確定，該等分析被設(shè)計(jì)成能測(cè)量腫瘤在一個(gè)模擬環(huán)境下對(duì)藥物的反應(yīng)。盡管許多分析用細(xì)致的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和精良的技術(shù)而高度完善，但是這些方法存在基本性限制。另外，大多數(shù)臨床醫(yī)生懷疑這些實(shí)驗(yàn)的有效性。
一般用體外化學(xué)敏感性分析來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)。從腫瘤中分離出原發(fā)性癌細(xì)胞或轉(zhuǎn)移性細(xì)胞并且用化療藥物孵育該等細(xì)胞。然后評(píng)估細(xì)胞存活率，而其結(jié)果經(jīng)過(guò)解釋來(lái)確定患者腫瘤對(duì)于該等藥物的敏感性和抗性。在這些實(shí)驗(yàn)中存在很多問(wèn)題。第一，存在獨(dú)立于所用分析方式之外的問(wèn)題，包括原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性細(xì)胞之間的差別、藥物濃度的選擇以及腫瘤樣本的異質(zhì)性。第二，存在分析方式特有的問(wèn)題，例如在培養(yǎng)中不能區(qū)分惡性和非惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)。第三，人腫瘤克隆分析方式中存在技術(shù)困難，其中大約半數(shù)樣本不能生長(zhǎng)；因此，難以獲得細(xì)胞群落用于藥物反應(yīng)讀數(shù)量化分析。除了上述缺點(diǎn)外，這些實(shí)驗(yàn)還可有其它問(wèn)題；例如，該分析需要長(zhǎng)時(shí)間孵育(14到28天)，這在臨床實(shí)踐的使用中是不切實(shí)際的。另外，體外分析條件與體內(nèi)生理環(huán)境之間存在顯著差異，從而使在體外觀察到的藥物反應(yīng)有效性及其潛在臨床引用令人懷疑。
除體外實(shí)驗(yàn)以外另一種方式是極端藥物抗性研究(EDR)，其專注于藥物抗性而非藥物敏感性。在這些實(shí)驗(yàn)中，將腫瘤用極高藥物濃度處理很長(zhǎng)一段暴露時(shí)間。該假說(shuō)認(rèn)為如果該等腫瘤在這些極端條件下不能表現(xiàn)出反應(yīng)那么患者也將對(duì)這些藥物沒(méi)有反應(yīng)。Kern和Weisenthal首先報(bào)導(dǎo)了陽(yáng)性EDR結(jié)果(參見(jiàn)Kern，D.H.，Weisenthal，L.M.，″Highly specific prediction ofantineoplastic drug resistance with an in vitro assay using suprapharmacologicdrug exposures，″(1990)J Natl Cancer Inst；7582)，全文以引用的方式并入本文中，但在隨后其他人的研究中沒(méi)有得到證實(shí)。在關(guān)于患有II期卵巢癌患者的研究中，EDR分析沒(méi)有預(yù)測(cè)出3年存活率的差異。(參見(jiàn)Orr，J.W.Jr，Orr，P，Kern，D.H.，Cost-effective treatment of women with advanced ovarian cancer bycytoreductive surgery and chemotherapy directed by an in vitro assay for drugresistance，(1999)Cancer J Sci Am 5174-178，以引用的方式并入本文中)。在Eltabbakh對(duì)75名卵巢癌患者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中(參見(jiàn)Eltabbakh，G.H.，Piver，M.S.，Hempling，R.E.，等人.″Correlation between extreme drug resistanceassay and response to primary paclitaxel and cisplatin in patients with epithelialovarian cancer，″(1998)Gynecol Oncol；70392-397，以引用的方式并入本文中)，EDR分析也未能證明預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的任何優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)對(duì)95名直腸癌和闌尾癌患者進(jìn)行的前瞻性研究也未能使腫瘤的敏感性或抗性與體外預(yù)測(cè)分析相互關(guān)聯(lián)。(參見(jiàn)Fernandez-Trigo，V.，Shansa，F(xiàn).，Vidal-Jove，J.，等人“Prognostic implications of chemoresistance-sensitivity assays for colorectaland apendiceal cancer”(1995)Am J Clin Oncol；18454-460)，全文以文本方式并入本文中)。
對(duì)于體外方法的一個(gè)改良是體內(nèi)技術(shù)，它研究腫瘤的三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及藥物的代謝、活化效應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)通常利用免疫缺陷型小鼠，在其腎囊下移植腫瘤細(xì)胞或給該等動(dòng)物接種癌癥細(xì)胞。對(duì)于前者報(bào)導(dǎo)了一些很有前景的結(jié)果。(例如參見(jiàn)Bogden，A.E.，″The subrenal capsule assay and its predictivevalue in oncology，″(1985)Ann Chir Gynaecol；74(增刊199)12)，全文以引用方式并入本文中)。雖然體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法被設(shè)計(jì)成能精密模擬生物系統(tǒng)的復(fù)雜性，但是仍然存在許多不能通過(guò)動(dòng)物建模來(lái)復(fù)制的因素。例如，小鼠的藥物代謝和宿主毒性與人類的藥物代謝和宿主毒性不能相比，或者引入的腫瘤可能與在人體系統(tǒng)中的腫瘤行為不同。(參見(jiàn)Cunningham，D.等人，″The 6-daysubrenal capsule assay is of no value with primary surgical explants from gastriccancer，″(1986)Br.J Cancer；54519，全文以引用的方式并入本文中)。另外在這些實(shí)驗(yàn)中所需要的顯著持續(xù)時(shí)間使得難以將這些分析用于診斷目的。一次體內(nèi)實(shí)驗(yàn)經(jīng)常會(huì)占用三個(gè)月才能獲得結(jié)果，這在癌癥研究上是可以接受的，但是在臨床實(shí)踐中應(yīng)用是極不可能的。
總而言之，用于預(yù)測(cè)個(gè)體患者藥物反應(yīng)的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)技術(shù)都具有其固有問(wèn)題。最明顯的是這些實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所產(chǎn)生的差異，它們與患者體內(nèi)的生理環(huán)境大不相同。而且，腫瘤類型差異、藥物濃度水平以及質(zhì)量控制問(wèn)題在這些體外預(yù)測(cè)測(cè)試中都證明是難以解決的。
遺傳藥理學(xué)近況由于許多疾病是遺傳病，因此期望基因表達(dá)能夠預(yù)測(cè)它們對(duì)治療的反應(yīng)。有幾個(gè)與化療功效相聯(lián)系的單個(gè)標(biāo)志基因的例子。例如，在乳癌治療中，在ER陽(yáng)性腫瘤中使用它莫西芬(tamoxifen)，并且當(dāng)生長(zhǎng)因子受體HER2過(guò)度表達(dá)的時(shí)候使用赫賽汀(herceptin)。然而這些只是例外情況；一般不能期望利用單個(gè)標(biāo)志基因去可靠地預(yù)測(cè)一種藥物的有效性。與此相反，許多與藥物反應(yīng)相關(guān)的基因有待鑒別。需要繼續(xù)發(fā)展一種將來(lái)自這些基因的信息結(jié)合的最優(yōu)方法。這一新穎方法影響很多種與NIH所報(bào)導(dǎo)的遺傳病相關(guān)的疾病癌癥、血液和淋巴疾病、消化系統(tǒng)、耳鼻喉、眼部疾病、婦科病、腺體和激素、心血管、免疫系統(tǒng)疾病、男科疾病、肌肉和骨骼、新生兒疾病、神經(jīng)系統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚和結(jié)締組織。(參見(jiàn)″Genesand Disease″，by National Center for Biotechnology Information，″來(lái)自http//www.ncbi.nhn.nih.gov/entrez/ouerv.fcgi？db＝Books，全文以引用的方式并入本文中)。遺傳藥理學(xué)的目標(biāo)是理解遺傳病；該等結(jié)果可能提供一個(gè)比單個(gè)標(biāo)志基因預(yù)測(cè)模型更好的預(yù)測(cè)模型。
最近DNA微陣列或基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)為有可能在一個(gè)單個(gè)實(shí)驗(yàn)中分析所有人類基因提供了一個(gè)平臺(tái)。這項(xiàng)技術(shù)使藥理學(xué)研究發(fā)生巨大變化(參見(jiàn)Lander，E.S.等人″Initial sequencing and analysis of the human genome.Nature 409860-921，(2001)；和Venter，J.C.等人″The sequence of the humangenome.Science，″2911304-1351，(2001)；全文以引用的方式并入本文中)。監(jiān)控基因表達(dá)譜可以有助于理解疾病的分子指紋。這項(xiàng)技術(shù)也提供了研究治療性處理、環(huán)境介質(zhì)的基礎(chǔ)，而且可以最終幫助區(qū)分對(duì)于一種給定藥物的應(yīng)答者與非應(yīng)答者以及在表達(dá)譜中改變模式的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)毒性和其它不利效應(yīng)。
迄今為止，基于基因的臨床癌癥研究非常有限。有人應(yīng)用微陣列去推斷正常組織與癌癥組織之間的差異(參見(jiàn)Welsh，J.B.等人″Analysis of GeneExpression Profiles in Normal and Neoplastic Ovarian Tissue Samples IdentifiesCandidate Molecular Markers of Epithelial Ovarian Cancer，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98，1176-1181，(2001)；和Alon，U，等人″Broad Patterns of Geneexpression revealed by clustering analysis of tumor and normal colon tissuesprobed by oligonucleotide arrays，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，6745-6750，(1999))；全文以引用的方式并入本文中)。這些研究被設(shè)計(jì)成能發(fā)現(xiàn)標(biāo)志基因或共調(diào)控基因。微陣列研究的另一種應(yīng)用是利用癌癥組織的病理學(xué)特征(例如轉(zhuǎn)移性、侵襲性或白血病中急性骨髓性白血病(AML)對(duì)急性淋巴性白血病(ALL))將它們進(jìn)行分子分類。這些研究已經(jīng)根據(jù)它們的遺傳譜成功的分離了乳腺、黑素瘤、白血病、肺和淋巴瘤組織(參見(jiàn)Laura J.van′t Veer，Hongyue Dai等人″Gene expression profiling predicts clinical outcome of breastcancer，Nature，415，530-536(2002)；Marc J.van de Vijver等人″A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer，″N Engl J Med，347，No.25，1999-2009(2002)；Bittner，M.，等人″Molecular classification ofcutaneous malignant melanoma by gene expression profiling，″Nature 406，536-540(2000)；Golub，T.R.等人″Molecular Classification of CancerClassDiscovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring，″Science，286，531-537(1999)；Bhattacharjee，A.等人″Classification of human lung carcinomasby mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses，″Proc.Natl.-Acad.Ssi，-USA-98，13790-13795-{2001}；和Alizadeh，Ash A.等人″Distinct Types of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Identified by GeneExpression Profiling，″Nature，403，503-511(2000))；全部以全文引用的方式并入本文中。)然而，這些研究中沒(méi)有一個(gè)能夠提出治療結(jié)果的可預(yù)測(cè)性。
關(guān)于預(yù)測(cè)治療結(jié)果的當(dāng)前研究現(xiàn)狀在癌癥治療中藥物抗性是一個(gè)尤其關(guān)鍵的問(wèn)題。例如使用DNA微陣列的基因組學(xué)方法已經(jīng)用于鑒別有助于癌癥中藥物抗性的遺傳途徑。由于這種方法要求詳細(xì)分析許多個(gè)別途徑，所以獲得對(duì)基因組、分子、細(xì)胞和臨床表型之間復(fù)雜關(guān)系的綜合理解尚有一定距離。
由于對(duì)臨床應(yīng)用中遺傳途徑的認(rèn)識(shí)極為有限，因此DNA微陣列已經(jīng)用于研究在體外和體內(nèi)環(huán)境下的藥物反應(yīng)。無(wú)需明確指明途徑，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了將因?qū)熢噭┑捻憫?yīng)變化而產(chǎn)生的基因組范圍的基因表達(dá)與腫瘤組織藥物反應(yīng)直接關(guān)聯(lián)的研究。(參見(jiàn)Staunton，J.E.等人″Chemosensitivity predictionby transcriptional profiling，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98，10787-10792(2001)；Zembutsu，H.等人″Genome-wide cDNA microarray screening tocorrelate gene expression profiles with sensitivity of 85human cancerxenografts to anticancer drugs，″Cancer Res.62518-527(2002)；上述文獻(xiàn)全部以全文引用的方式并入本文中)。由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性，這些結(jié)果對(duì)于決定一個(gè)樣本基因譜是否與一個(gè)特定藥物反應(yīng)精確相關(guān)不夠確定。然而，即使進(jìn)一步的體外或體內(nèi)研究得出陽(yáng)性結(jié)果，直接臨床應(yīng)用也仍然是不可能的。
我們所需要的是根據(jù)一群患者生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體的治療結(jié)果的方法、系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及從一群患者的生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體的治療結(jié)果的方法、系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，生物學(xué)圖譜信息采自被診斷為具有一種醫(yī)療狀況并且接受一種治療的患者。還接受關(guān)于具有該醫(yī)療狀況且接受該治療的患者的治療結(jié)果信息。隨后對(duì)這些生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息實(shí)施一個(gè)基于判別分析的模式識(shí)別方法，從而產(chǎn)生一個(gè)使得該生物學(xué)圖譜信息與治療結(jié)果信息相互關(guān)聯(lián)的模型。該模型尤其可以用于預(yù)測(cè)新患者接受所述治療的治療結(jié)果。本文中描述了本發(fā)明的這些以及其它特性。


本發(fā)明將參考附圖進(jìn)行描述，其中同樣的參考數(shù)字表示相同或者功能相似的要素。同樣，參考數(shù)字最左邊的數(shù)字標(biāo)識(shí)首次引入相關(guān)要素的圖示。
圖1是一個(gè)實(shí)例方法的流程圖，用于產(chǎn)生和使用一個(gè)模型以便從一群患者的生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體的治療結(jié)果。
圖2說(shuō)明一個(gè)分離基因分布的實(shí)例。
圖3是用于研磨冷凍組織的一個(gè)定制釘槍的照片。
圖4是一個(gè)凝膠電泳檢驗(yàn)RNA的實(shí)例說(shuō)明。
圖5是掃描一個(gè)微陣列得到的一張實(shí)例圖像。
圖6是一張放射性療法應(yīng)答分析產(chǎn)生的實(shí)例圖像。
圖7是可以在其中執(zhí)行本發(fā)明的一組實(shí)例計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
具體實(shí)施例方式
目錄表I 引言........................................................9II 一種用于預(yù)測(cè)治療結(jié)果的方法..................................10III商業(yè)應(yīng)用實(shí)例................................................13IV 與其它治療結(jié)果預(yù)測(cè)方法比較..................................14A 自下而上方法(top-down)對(duì)比由下至上(bottom-up)法.............14B 選擇患者形成預(yù)測(cè)模型........................................16V 生物學(xué)圖譜..................................................16A 使用一名患者的非靶點(diǎn)組織用于預(yù)測(cè)............................16B 總RNA和eDNA.................................................17C 預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治療后結(jié)果..........................................18VI 進(jìn)行判別分析來(lái)建立預(yù)測(cè)模型..................................18VII可選執(zhí)行細(xì)節(jié)、實(shí)例和測(cè)試結(jié)果................................19A 方法由微陣列繪制圖譜......................................201.微陣列.......................................................202.RNA提取......................................................20
3.cDNA探針標(biāo)記......................................................214.陣列雜交和圖像處理................................................21B使用判別分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析...........................................221.費(fèi)舍線性判別分析..................................................232.K最近鄰法.........................................................25C實(shí)例...............................................................261.放射性治療子宮頸癌的功效預(yù)測(cè)......................................272.結(jié)腸直腸癌........................................................293.卵巢癌............................................................304.體外授精..........................................................31D樣本規(guī)模...........................................................32VIII計(jì)算機(jī)執(zhí)行DC總結(jié)I引言本發(fā)明涉及一種方法，其將一個(gè)患者組織的微陣列芯片分析與用于預(yù)測(cè)建議該患者進(jìn)行的治療計(jì)劃功效的判別分析相結(jié)合。該方法分析并且將來(lái)自處于不同醫(yī)療狀況(例如疾病或者營(yíng)養(yǎng)不良的人體狀態(tài))的許多患者的生物學(xué)圖譜(如基因組譜、DNA譜、RNA譜、蛋白質(zhì)譜)與他們各自治療的臨床結(jié)果相互關(guān)聯(lián)。本發(fā)明為針對(duì)一名指定患者制定專門(mén)且有效的臨床治療提供基礎(chǔ)。
本發(fā)明使臨床患者組織與臨床治療反應(yīng)直接相互關(guān)聯(lián)。本發(fā)明無(wú)需途徑信息而通過(guò)數(shù)學(xué)建模提供一種直接關(guān)系。與在體外和體內(nèi)研究中所用數(shù)據(jù)大不相同，本發(fā)明利用從復(fù)雜的人體生理環(huán)境所獲得的數(shù)據(jù)。本發(fā)明也提出更多精心設(shè)計(jì)的藥物輸入人體方法和其它治療方式(例如放射療法、體外授精)。
至少在部分內(nèi)容中，本發(fā)明假定以下概念，即藥物反應(yīng)中的個(gè)體間改變是由于生物學(xué)(例如遺傳學(xué))差異。本文中稱之為遺傳藥理學(xué)。這對(duì)于某些藥物尤其顯著，例如在癌癥治療中使用的化學(xué)療法。此等遺傳學(xué)差異可以影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(例如代謝或運(yùn)輸)或藥效學(xué)(例如靶點(diǎn)或調(diào)節(jié)酶)。用于繪制表達(dá)譜的DNA微陣列的出現(xiàn)為用于鑒別醫(yī)療狀況(例如疾病、先前未識(shí)別的疾病子集和預(yù)后性癥狀類別)、途徑、靶點(diǎn)和化合物的分子特征的生物學(xué)圖譜(例如基因組范圍)方法提供一個(gè)有用的平臺(tái)。(參見(jiàn)Pagliarulo，V.等人″Role of genetic and expression profiling inpharmacogenomicsthe changing fece of patient management，″Curr.Issues Mol.Biol.4101-110(2002)，全文以引用的方式并入本文中)。這允許對(duì)例如癌癥的更系統(tǒng)性研究。例如“個(gè)人化醫(yī)療“討論于Mancinelli，L.等人″PharmacogenomicsThe Promise of personalized Medicine，AAPS PharmSci2000；2(1)第4篇(2002)，全文以引用的方式并入本文中。
II一種用于預(yù)測(cè)治療結(jié)果的方法本發(fā)明將人體組織或樣本的微陣列分析與判別分析結(jié)合來(lái)預(yù)測(cè)治療結(jié)果。圖1是一個(gè)實(shí)例方法100的工藝流程圖，該方法用于生成和使用從一群患者的生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體的治療結(jié)果的模型。方法100包括一個(gè)模型生成過(guò)程102和一個(gè)治療結(jié)果預(yù)測(cè)過(guò)程104。該模型生成過(guò)程102產(chǎn)生一個(gè)預(yù)測(cè)模型。該模型生成過(guò)程102的目標(biāo)是獲取已知的輸入數(shù)據(jù)(歷史數(shù)據(jù))并生成一個(gè)辯別不同治療結(jié)果的模型。治療結(jié)果預(yù)測(cè)過(guò)程104預(yù)測(cè)一個(gè)新組織樣本的治療結(jié)果。
所述模型生成過(guò)程102開(kāi)始于任務(wù)定義106，其中定義了模型生成參數(shù)。參數(shù)可以不加限制地包括范圍定義。范圍定義可以不加限制地包括識(shí)別一種治療方法(例如化學(xué)療法、免疫療法、放射療法或體外授精)。在一個(gè)藥物治療案例中，可能存在許多治療選擇，所以可選擇一種特定的藥物或者組合藥物來(lái)進(jìn)行研究。其他參數(shù)因子可以包括一個(gè)被預(yù)測(cè)目標(biāo)(即即時(shí)藥物反應(yīng)或長(zhǎng)期效應(yīng))、組織類型(例如原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移性病灶、血清)、組織表征(例如利用RNA、DNA和蛋白質(zhì)繪制圖譜)及/或大小足夠代表患者群體的組織樣本量數(shù)目。參數(shù)也可以包括組織收集的附加考慮因素(例如同時(shí)包括正常組織和腫瘤的總RNA)和治療反應(yīng)變量(例如CT掃描結(jié)果、CEA值)。
在步驟108中，從患者處收集治療結(jié)果130。治療結(jié)果130可以通過(guò)多種方式收集。例如(且不限于)可以通過(guò)使用由治療醫(yī)師、腫瘤學(xué)家及/或患者回答的調(diào)查問(wèn)卷來(lái)收集治療結(jié)果。所述問(wèn)卷可以是計(jì)算機(jī)實(shí)施、書(shū)面或其組合?？梢詮膯我粰C(jī)構(gòu)或不同機(jī)構(gòu)收集治療結(jié)果。治療結(jié)果130可以通過(guò)電子方法及/或傳統(tǒng)信件傳輸方式在本地及/或遠(yuǎn)程收集。
在步驟110中，從患者處收集組織樣本132。
在步驟112中，在確定組織處理技術(shù)(例如cDNA微陣列)之后，在該等組織樣本132上執(zhí)行微陣列實(shí)驗(yàn)。
在圖1中示為生物學(xué)圖譜數(shù)據(jù)134的來(lái)自微陣列的患者組織處理結(jié)果(例如基因表達(dá)值)和相應(yīng)的臨床治療結(jié)果記錄(例如響應(yīng)或未響應(yīng))(在圖1中示為治療結(jié)果130)在一個(gè)判別數(shù)據(jù)分析中用作輸入量，在圖1中示為步驟114。分析不同的治療結(jié)果(治療結(jié)果130)和它們相應(yīng)的生物學(xué)圖譜數(shù)據(jù)134(例如基因組表達(dá))來(lái)識(shí)別它們的差異。然后使用最優(yōu)結(jié)果建立一個(gè)治療預(yù)測(cè)模型136。上述判定在下文分章節(jié)討論。
該方法的第二部分是治療結(jié)果預(yù)測(cè)過(guò)程104，它使用模型136對(duì)一名新患者預(yù)測(cè)治療結(jié)果。該過(guò)程開(kāi)始于步驟116，即按步驟110從患者處收集相同類型的組織樣本138。在步驟118中，使用與步驟112中相同或大體上相似的方法制備和處理該患者組織138來(lái)產(chǎn)生新的患者生物學(xué)圖譜(例如基因組譜)值140。在步驟120中，將這些新的患者生物學(xué)圖譜值140輸入到預(yù)測(cè)模型136中并返回一個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果。
在預(yù)期有多種備選療法時(shí)，對(duì)于每一種療法都產(chǎn)生另一個(gè)模型136。換句話說(shuō)，使用由已經(jīng)接受相應(yīng)治療的患者獲得的治療結(jié)果130對(duì)每種療法重復(fù)該模型生成過(guò)程102。然后將從新患者獲得的生物學(xué)圖譜數(shù)據(jù)140提供給每種模型136?；蛘撸?dāng)從一個(gè)不同類型組織生成一個(gè)特殊模型136時(shí)，就會(huì)需要一個(gè)新的患者組織樣本138。
所述模型136可以由以陽(yáng)性/陰性反應(yīng)形式及/或以分度反應(yīng)(例如以標(biāo)度0-1)形式的治療結(jié)果生成。由以陽(yáng)性/陰性反應(yīng)形式的治療結(jié)果生成該或該等模型136時(shí)，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果142也將為陽(yáng)性/陰性反應(yīng)的形式?；蛘?，由以一種分級(jí)數(shù)值反應(yīng)的形式生成該或該等模型136時(shí)，輸出預(yù)測(cè)結(jié)果142也將為分度反應(yīng)的形式。當(dāng)考慮多種療法時(shí)，可以用分度反應(yīng)142從多種陽(yáng)性療法中選擇一種優(yōu)選療法。
每種藥物具有不同的作用機(jī)制。這些內(nèi)在差異使得很難將藥物活性與基因表達(dá)相關(guān)。因此，有可能一種特定程序可以成功地預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)但是卻不能夠正確地預(yù)測(cè)其它藥物的活性或者治療類型。例如，單一藥物治療和組合治療是非常不同的；所以一個(gè)能夠預(yù)測(cè)單一藥物治療反應(yīng)的程序可能不能預(yù)測(cè)對(duì)于一個(gè)藥物組合的反應(yīng)。不同的用藥進(jìn)程也導(dǎo)致極為不同的功效，而且一個(gè)預(yù)測(cè)一種特殊藥物輸送方法(例如一次性大劑量注射)的程序可能在另一進(jìn)程(例如延時(shí)的)下不起作用。(參見(jiàn)Levi F，等人″A phase I-II trial offive-day continuous intra-venous infusion of 5-fluorouracil delivered atcircadian rhythm modulated rate in patients with metastatic colorectal cancer，″JInfus Chemother；5153-158(1995)，全文以引用的方式并入本文中)。通過(guò)仔細(xì)選擇在各種情況下的樣本案例，我們證明本發(fā)明就其產(chǎn)生精確預(yù)測(cè)模型的能力來(lái)說(shuō)是相當(dāng)有用的。
本發(fā)明展示預(yù)測(cè)單一藥物、藥物組合和其它醫(yī)學(xué)療法選擇(例如放射療法、體外授精)功效、從而為診斷和治療各種醫(yī)療狀況給出確定結(jié)果的能力。本發(fā)明可用于預(yù)測(cè)許多種需要物理、生物或化學(xué)干涉的人類疾病的治療反應(yīng)。
III商業(yè)應(yīng)用實(shí)例除了為患者預(yù)測(cè)治療結(jié)果之外，本發(fā)明還可應(yīng)用于多種其它應(yīng)用。例如(不限于)，一個(gè)商業(yè)應(yīng)用實(shí)例是協(xié)助研發(fā)癌癥治療計(jì)劃。該預(yù)測(cè)模型將可用療法的反應(yīng)分級(jí)，其可能用于合理設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。
另一種應(yīng)用是幫助設(shè)計(jì)新的臨床藥物試驗(yàn)。多種藥物雖然在臨床測(cè)試中得到陽(yáng)性結(jié)果卻在試驗(yàn)期間失敗。有時(shí)這并非因?yàn)樵撍幬餆o(wú)效，而是因?yàn)樾什粔蚋呋蛘吒弊饔锰珖?yán)重。本發(fā)明通過(guò)鑒別最受益于該藥物并經(jīng)受最小量副作用的患者來(lái)解決這些問(wèn)題。例如，在I期和II期臨床試驗(yàn)期間，可以保存患者的組織而且在II期結(jié)束時(shí)記錄臨床治療結(jié)果。然后可以用此組織和臨床治療結(jié)果產(chǎn)生一個(gè)預(yù)測(cè)模型。該模型隨后可包括于III期臨床試驗(yàn)中。
另一種應(yīng)用是判別臨床前試驗(yàn)的可能性。可以從一個(gè)原始臨床試驗(yàn)建立一個(gè)預(yù)測(cè)模型。然后用該模型判定其它哪些疾病可以作為這種藥物的靶點(diǎn)。例如，在一種新結(jié)腸癌藥物的臨床試驗(yàn)完成以后，其數(shù)據(jù)可用于建立一個(gè)預(yù)測(cè)模型。然后就可以用該新模型來(lái)測(cè)試其它腫瘤(例如卵巢、乳癌)以選擇另一個(gè)臨床試驗(yàn)的最佳試驗(yàn)對(duì)象。
IV與其它方法比較治療結(jié)果的預(yù)測(cè)A自下而上方法對(duì)比傳統(tǒng)的由下至上法一般而言，基因表達(dá)與臨床治療功效之間的關(guān)系是非常復(fù)雜的。為了充分理解遺傳藥理學(xué)，可能必須應(yīng)用一種系統(tǒng)生物學(xué)方法去研究基因組與其環(huán)境之間的相互作用。大多數(shù)研究由尋找標(biāo)志基因開(kāi)始。隨后探索生物化學(xué)途徑以理解生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在所述途徑網(wǎng)絡(luò)中會(huì)有大量分支和回饋環(huán)路。在理論上，將需要分析每一個(gè)基因并且確定常存于每個(gè)途徑和環(huán)路中的連接和反應(yīng)常數(shù)。也需要考慮到其他因素以使得臨床模型更加真實(shí)，諸如細(xì)胞體積和蛋白質(zhì)定位。當(dāng)預(yù)測(cè)一種組合藥物或者組合方式治療的時(shí)候這一方法會(huì)變得相當(dāng)復(fù)雜。在這一模型中也必須考慮許多額外藥理學(xué)因素，如藥物輸送順序和藥物輸送速率。
這是一種研究個(gè)別要素來(lái)獲得對(duì)整體系統(tǒng)逐漸深入理解的經(jīng)典的還原論方法；即一種由下至上方法。運(yùn)用這種方法有很多益處。新藥的發(fā)現(xiàn)將明顯受益于途徑研究。對(duì)于整個(gè)系統(tǒng)的理解是醫(yī)藥基因組學(xué)的最終目標(biāo)。這是建立遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)和知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)財(cái)團(tuán)(Pharmacogenetics ResearchNetwork and Knowledge Base consortium(PharmGKB))的主要原因。遺傳藥理學(xué)知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)(PharmGKB)由以下機(jī)構(gòu)提供資金支持從屬于美國(guó)國(guó)立健康研究院(NIH)的美國(guó)國(guó)家常規(guī)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院(NIGMS)、人類基因組研究院(NHGRI)和國(guó)家醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(NLM)和遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)以及斯坦福大學(xué)兒童健康計(jì)劃。網(wǎng)址是(http//www.pharmpkb.org)。上述內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)將用于研究人類遺傳多態(tài)現(xiàn)象如何導(dǎo)致在治療藥物反應(yīng)中觀察到的變化。研究者將用來(lái)交換研究結(jié)果的PharmGKB的復(fù)雜數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)該自下而上方法的復(fù)雜性。(參見(jiàn)OliverD.等人″Ontology Development for a Pharmacogenetics Knowledge Base，″Pac.Symp.Biocomput.65-76(2002)，全文以引用方式并入本文中)。
因此需要大量的資源和時(shí)間去仔細(xì)研究這些關(guān)系、途徑和網(wǎng)絡(luò)。目前，這些研究限于較簡(jiǎn)單的有機(jī)體，如酵母(參見(jiàn)Ledeker T.等人″IntegratedGenomic and Proteomic Analyses of a Systematically Perturbed MetabolicNetwork，″Science，292，929-934(2001)，全文以引用方式并入本文中)和細(xì)胞系。(見(jiàn)Butte A.J.等人″Discovering Functional Relationships Between RNAExpression and Chemotherapeutic Susceptibility Using Relevance Networks，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，12182-12186(2000)，全文以引用方式并入本文中)。甚至在這些案例中，結(jié)果也表現(xiàn)出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的證據(jù)。這種自下而上方法也是目前關(guān)于藥效的專利的基礎(chǔ)(例如6218122或6222093，其全文以引用方式并入本文中)。這些專利使用體外實(shí)驗(yàn)來(lái)研究途經(jīng)并預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)。迄今為止，這種方法仍不成熟。希望有一天將有足夠的知識(shí)來(lái)建立一個(gè)輔助預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的模型。
該分析所有相關(guān)生物途徑的自下而上方法仍然處于其初級(jí)階段。使用這種方法建立一個(gè)預(yù)測(cè)模型還將有很長(zhǎng)的時(shí)間。然而，本發(fā)明假定預(yù)測(cè)治療功效不需要途徑信息。
本發(fā)明將微陣列表達(dá)圖譜與臨床結(jié)果直接關(guān)聯(lián)。通常，對(duì)于密切相關(guān)的因果事件，人們期望可以建立一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型使這兩種因素相關(guān)。然而這卻不適用于現(xiàn)在的情形，因?yàn)樵诨虮磉_(dá)與治療結(jié)果之間有很多步驟。另外，一種人體臨床治療反應(yīng)是基于很多其它因素的。因此，這種自下而上方法的成功就是本發(fā)明的一個(gè)主要觀念。
B選擇患者形成預(yù)測(cè)模型在一種典型的自下而上方法中，詳細(xì)信息(例如途徑)提供建立一個(gè)用于藥效預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)。在一種自上而下方法中，這個(gè)信息可能并不存在。本發(fā)明以采取患者樣本為基礎(chǔ)來(lái)形成一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型。假定不管在基因表達(dá)與臨床治療結(jié)果之間的復(fù)雜聯(lián)系，在不同臨床群體的患者之間存在足夠的表達(dá)譜分離以提供一個(gè)預(yù)測(cè)模型。理論上，患者的基因譜分布會(huì)非常復(fù)雜。需要使用正確的分析工具來(lái)正確地分離一個(gè)患者群體。圖2是一個(gè)關(guān)于這種分離概念的簡(jiǎn)化實(shí)例。實(shí)際分布可不同于所示曲線。
在圖2中，患者在治療后顯示兩種不同的臨床結(jié)果。每條曲線圍起一群具有相似結(jié)果的患者。該分布的分離就使得能夠預(yù)測(cè)各種臨床結(jié)果。
V生物學(xué)圖譜A使用患者的非靶點(diǎn)組織進(jìn)行預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)一名個(gè)體患者治療反應(yīng)的主要困難是創(chuàng)造一個(gè)真實(shí)的人體環(huán)境。我們認(rèn)為患者組織是該患者內(nèi)部系統(tǒng)的最好記錄器，而且該組織的一個(gè)完整基因組(或蛋白質(zhì)組)表達(dá)可以代表他/她的真實(shí)體內(nèi)狀態(tài)。
在一些自下而上研究中，在一個(gè)體外或者體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中使用患者組織。在這些實(shí)驗(yàn)中，該等組織對(duì)一個(gè)不同于患者原始內(nèi)部環(huán)境的模擬環(huán)境應(yīng)答。本發(fā)明不以患者組織作為這些實(shí)驗(yàn)的對(duì)象。作為代替，生物學(xué)圖譜(例如基因表達(dá)結(jié)果)代表原始體內(nèi)狀態(tài)。這是使用自下而上方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的自下而上方法中，仍然需要決定使用何種組織。一個(gè)選擇是使用作為治療靶點(diǎn)的組織；即如果想要治療初生組織就選擇初生組織，如果治療靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)移性病灶就選擇轉(zhuǎn)移性腫瘤。然而，靶點(diǎn)組織可能無(wú)法利用。即使靶點(diǎn)組織是可用的，也可能不希望使用它。舉例而言，即使可以用一個(gè)轉(zhuǎn)移性病灶的樣本，在相同患者中可以存在轉(zhuǎn)移性腫瘤的若干變異。所以并不總是能獲得必需的組織。
初生組織往往不可利用。例如，眾所周知原發(fā)性腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷許多突變步驟而變得具有轉(zhuǎn)移性，產(chǎn)生非常不同的細(xì)胞圖譜。然而，根據(jù)本發(fā)明可以成功地使用非靶點(diǎn)組織(例如初生組織、粒層細(xì)胞)來(lái)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)組織(例如轉(zhuǎn)移性腫瘤、卵巢)對(duì)治療的響應(yīng)。
B總RNA和cDNA可以用各種類型生物學(xué)圖譜信息中的一種或一種以上來(lái)實(shí)施本發(fā)明，該信息無(wú)限制性地包括遺傳譜信息、RNA譜信息、DNA譜信息和蛋白質(zhì)譜信息。
可以用從含有混合細(xì)胞群的組織樣本中采集的RNA及/或DNA譜信息實(shí)施本發(fā)明。通常優(yōu)選純的癌細(xì)胞群，但是測(cè)試結(jié)果顯示對(duì)于治療預(yù)測(cè)而言不需要均質(zhì)組織樣本。
組織選擇部分基于所選微陣列技術(shù)而定。盡管如出版論文中所述，微陣列已經(jīng)得到成功應(yīng)用，但是探針的設(shè)計(jì)和處理仍需要改進(jìn)。本發(fā)明使用經(jīng)典的cDNA基微陣列測(cè)試以證明其預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的能力。未來(lái)微陣列處理的改進(jìn)將進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明的預(yù)測(cè)能力。
C預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治療后結(jié)果通常藥物反應(yīng)的研究是針對(duì)治療后的即時(shí)結(jié)果。然而，在疾病的臨床治療中長(zhǎng)期功效是另一個(gè)重要因素。在一些情況下，一名對(duì)一種治療完全響應(yīng)的癌癥患者會(huì)在一段時(shí)期(例如兩年)后復(fù)發(fā)。一種可以精確預(yù)測(cè)治療后復(fù)發(fā)的方法將可能提供更及時(shí)的干涉。
由于癌細(xì)胞持續(xù)改變，在一段延遲(例如高達(dá)和超過(guò)2年)之后積累性改變會(huì)相當(dāng)大。這種情況會(huì)通過(guò)使用原發(fā)性腫瘤組織來(lái)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性腫瘤的長(zhǎng)期治療反應(yīng)而復(fù)雜化。本發(fā)明可以成功地預(yù)測(cè)一種長(zhǎng)期反應(yīng)。
VI進(jìn)行判別分析以建立預(yù)測(cè)模型本發(fā)明使用判別分析來(lái)建立用于預(yù)測(cè)一名患者治療結(jié)果的模型。例如，本發(fā)明可以結(jié)合DNA微陣列處理與判別分析來(lái)建立用于每名患者獨(dú)立治療結(jié)果的模型。
本發(fā)明使用一類稱為“判別分析”或者“監(jiān)督聚類(supervised clustering)”(常用于模式識(shí)別領(lǐng)域)的數(shù)據(jù)分析方法學(xué)來(lái)分析生物學(xué)圖譜。判別分析方法的實(shí)例是線性判別法、最大相似法、K最近鄰法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隱式馬可夫法(Hidden Markov Method)。這類方法不同于在現(xiàn)今微陣列數(shù)據(jù)分析中常用的無(wú)監(jiān)督聚類法，如層次聚類法、K均值聚類法和自組織映射圖(SOM)。
無(wú)監(jiān)督聚類分析是一種單輸入(基因表達(dá))和單輸出(分組樣本或基因)方法。由于不需要附加輸入/信息指導(dǎo)分組過(guò)程，所以由使用者去選擇執(zhí)行細(xì)節(jié)(例如距離量度)、判斷結(jié)果正確性和揭示其意義。本方法最適用于“新類別發(fā)現(xiàn)”。
無(wú)監(jiān)督方法是一種單步法，而判別分析/監(jiān)督聚類是一種由訓(xùn)練和測(cè)試組成的兩步法。訓(xùn)練步驟需要兩個(gè)輸入(例如基因表達(dá)和臨床結(jié)果)并且在分析所述兩個(gè)輸入之間關(guān)系的基礎(chǔ)上產(chǎn)生一個(gè)輸出結(jié)果。臨床結(jié)果的附加輸入支配分析過(guò)程。從臨床觀察了解患者之間的分組信息。因此，訓(xùn)練的目的并非是如無(wú)監(jiān)督聚類中一樣將患者分組，而是解決如何通過(guò)基因表達(dá)分離群組的問(wèn)題。然后使用從訓(xùn)練獲得的知識(shí)建立一個(gè)用于“類別預(yù)測(cè)“的模型。在測(cè)試步驟中，把來(lái)自其他患者未用于訓(xùn)練過(guò)程的信息用于測(cè)試該模型的性能并確定其準(zhǔn)確度。
VII可選性執(zhí)行細(xì)節(jié)、實(shí)例和測(cè)試結(jié)果藥效取決于許多因素，例如在治療中所用藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。由于這些多種考慮因素，本文提供的實(shí)例被設(shè)計(jì)成是對(duì)于不同疾病使用不同治療方法測(cè)試各種狀況。本文的實(shí)例證明預(yù)測(cè)不同臨床觀察的能力短期治療、長(zhǎng)期治療和不同治療方式(例如放射療法、化學(xué)療法和體外授精)。短期反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例性測(cè)試是預(yù)測(cè)在治療周期結(jié)束之后的即時(shí)化學(xué)療法反應(yīng)。長(zhǎng)期反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例性測(cè)試是預(yù)測(cè)對(duì)化學(xué)療法成功、完全反應(yīng)之后的復(fù)發(fā)。也可以用更困難的組合藥物療法代替較簡(jiǎn)單單一藥物療法來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。下列實(shí)例的目的是為各種案例建立一個(gè)普遍成功的方法。
A方法由微陣列繪制圖譜由DNA微陣列繪制表達(dá)譜始終在改進(jìn)。(參見(jiàn)Heller MJ.″DNAmicroarray technologydevices，systems，and applications，″Annu.Rev.Biomed.Eng.4129-153(2002)；Chicurel，M.E.，和Dalma-Weiszhausz，D.D.，″Microarrays in pharmacogenomics-advances and future promise，″Pharmacogenomics，3589-601(2002)；全部以引用的方式并入本文中)。但是為了證明本發(fā)明，使用了一種cDNA微陣列。未來(lái)更先進(jìn)的微陣列技術(shù)對(duì)于使用本發(fā)明可以產(chǎn)生更好的表現(xiàn)。
使用印制在尼龍濾膜上的cDNA微陣列。將RNA樣本反轉(zhuǎn)錄并且使用[33P]加以標(biāo)記。本方法使用印制在尼龍膜上的微陣列的再現(xiàn)性類似于北方雜交實(shí)驗(yàn)。
1.微陣列使用來(lái)自GeneMachines的OmniGrid高通量陣列點(diǎn)樣儀(arrayer)產(chǎn)生實(shí)例微陣列。這些印制在3×8尼龍膜上的陣列含有大約11000個(gè)DNA元件，該等DNA元件對(duì)應(yīng)于GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)中基本上所有的功能已知的人類轉(zhuǎn)錄物(約7000)和一些匿名EST(＞3000)。
2.RNA提取為此實(shí)驗(yàn)，從由至少50％癌細(xì)胞組成的腫瘤組織中分離出總RNA。在一些情況下，由醫(yī)院癌癥中心提取RNA，把它懸浮于乙醇中，并通過(guò)快遞郵件運(yùn)送到測(cè)試中心以供分析。另外，將冷凍的組織包裝放在干冰里面。為了更有效地研磨該冷凍組織，使用配有一個(gè)載彈簧活塞和一個(gè)不銹鋼支架的定制釘槍300(圖3)。用這個(gè)程序按常規(guī)回收了相對(duì)高產(chǎn)量和良好質(zhì)量的RNA。
使用標(biāo)準(zhǔn)化方案處理這些樣本以保證在實(shí)驗(yàn)條件波動(dòng)最小。使用購(gòu)自Qiagen的RNeasy試劑盒分離出RNA。用勻漿器(杜恩斯(Dounce)勻漿器)把大約5mg的研磨組織在RNA提取試劑中勻化。隨后使用Rneasy試劑盒的迷你柱純化來(lái)自勻漿組織樣本的RNA。通過(guò)凝膠電泳檢查分離RNA的完整性來(lái)檢驗(yàn)用購(gòu)自SyberGold的分子探針染色的18S和28S核糖體RNA的質(zhì)量(圖4)。通過(guò)熒光成像儀掃描檢測(cè)了染色RNA。SyberGold的高靈敏度使得能夠使用僅1ng總RNA來(lái)確認(rèn)分離RNA的質(zhì)量，這在RNA樣本量有限的時(shí)候是很有利的。
3.cDNA探針標(biāo)記通過(guò)使用Superscript II逆轉(zhuǎn)錄酶(Gibco/BRL)的寡聚dT引導(dǎo)的聚合反應(yīng)從分離總RNA用33P-dCTP合成cDNA探針。一個(gè)使用33P-dCTP的典型標(biāo)記反應(yīng)顯示于表1中。

表1.使用33P-dCTP的標(biāo)記反應(yīng)實(shí)例。
4.陣列雜交和圖像處理將33P-dCTP標(biāo)記探針與濾膜陣列雜交過(guò)夜。隨后用2X SSC/0.2％SDS(50℃下清洗20分鐘)進(jìn)行兩次清洗并用0.5X SSC/1％SDS(65℃下清洗15分鐘)進(jìn)行一次清洗。將清洗過(guò)的濾膜暴露于一臺(tái)熒光成像屏上24小時(shí)并且隨后在一臺(tái)購(gòu)自Molecular Dynamics的Typhoon熒光成像儀上進(jìn)行掃描(圖5)。
使用Imagene(Biodiscovery)處理這些掃描圖像來(lái)提取每個(gè)單點(diǎn)密度。以表格式(tab delimited)文件輸出這些值，把它們用于判別/監(jiān)督聚類分析中。
在圖5中，一個(gè)10K人類濾膜陣列與用5μg從子宮頸癌組織分離的總RNA標(biāo)記的探針雜交。清洗該濾膜陣列并暴露于一臺(tái)熒光成像屏上然后用熒光成像儀掃描。
B使用判別分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析微陣列數(shù)據(jù)分析屬于兩種類型數(shù)據(jù)分類的一種。在第一類中，任務(wù)的目的是探索數(shù)據(jù)中聚類或者類別的存在。然后用所得分組信息執(zhí)行其它詳細(xì)分析。在第二類中，類別信息已知；目的是了解類別之間的差異，隨后使用所述知識(shí)建立一個(gè)模型。該模型可以用于將一個(gè)未知類別中的數(shù)據(jù)分類。所述第一類叫做無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)/聚類或者簡(jiǎn)單聚類。后者是一種監(jiān)督學(xué)習(xí)/聚類，在文獻(xiàn)中也稱作判別分析或者模式識(shí)別。
監(jiān)督學(xué)習(xí)認(rèn)為存在某人(監(jiān)督者)可以將數(shù)據(jù)正確分類。建立預(yù)測(cè)模型所需的知識(shí)可以直接由監(jiān)督者提供或通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推理來(lái)了解。我們的數(shù)據(jù)分析通過(guò)統(tǒng)計(jì)推理派生出這種知識(shí)而且我們的監(jiān)督者是臨床醫(yī)師，他們將患者治療后的反應(yīng)進(jìn)行分類但是不知道如何區(qū)分這些不同類別。這個(gè)監(jiān)督者的分類和來(lái)自患者腫瘤的微陣列表達(dá)譜是用于我們分析的兩組輸入數(shù)據(jù)。
所述監(jiān)督學(xué)習(xí)方法具有三種基本方式線性判別分析、概率密度估算和決策樹(shù)/規(guī)則基礎(chǔ)方法。決策樹(shù)或者規(guī)則基礎(chǔ)方法在一些現(xiàn)象數(shù)據(jù)分析中已經(jīng)顯示出是成功的(參見(jiàn)MALIN，B.A.，SWEENEY，L.A.，″Inferring genotypefrom clinical phenotype through a knowledge based algorithm，″PacificSymposium on Biocomputing 2002(2000)，全文以引用的方式并入本文中)，但是并非適于本文中描述的數(shù)據(jù)分析。因此這項(xiàng)研究將使用前兩種方法。線性判別的實(shí)例包括經(jīng)典費(fèi)舍氏線性判別分析、邏輯判別、二次判別、支持向量機(jī)(Brown，M.P.S.等人″Knowledge based Analysis of Microarray GeneExpression Data by Using Support Vector Machines，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，262-267(2000)，全文以引用的方法并入本文中)和感知網(wǎng)絡(luò)。概率估算方法的實(shí)例包括K最近鄰法、樸素貝葉斯和多重層次神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(即非感知器網(wǎng)絡(luò))。
在選擇分類方法中，除非問(wèn)題已經(jīng)得到很好的研究或者底層結(jié)構(gòu)已知，否則通常需要嘗試盡可能多的不同方法和途徑。假設(shè)每一個(gè)數(shù)據(jù)集含有不同組的隱藏結(jié)構(gòu)。最好不預(yù)測(cè)每一種方法的性能直到已經(jīng)廣泛研究了許多數(shù)據(jù)集。
1.費(fèi)舍線性判別分析費(fèi)舍線性判別分析(FLDA)是一種將最小平方距離用于分類的經(jīng)驗(yàn)方法。其目標(biāo)是在特征空間中選出一個(gè)最優(yōu)超平面來(lái)分離已知類別。
在該實(shí)例中，目標(biāo)是將組織分為兩種類別(即敏感性和抗性)。該特征空間由在微陣列中使用的基因來(lái)定義。每個(gè)組織樣本在這個(gè)空間中是一個(gè)點(diǎn)。FLDA分類法在這個(gè)特征空間中找到一條優(yōu)化線來(lái)分離所述兩種類別。這條優(yōu)化線具有如下特性如果所有組織點(diǎn)都投影在這條線上，那么兩組組織(敏感性對(duì)抗性)將得到最大程度的分離。
可以證明，尋找這條優(yōu)化線類似于尋找在組內(nèi)散布與組間散布之間的最優(yōu)比率。
對(duì)于每個(gè)組織樣本，存在一個(gè)基因表達(dá)向量X；投影向量P投影X到該特征空間內(nèi)的一條線上而得到標(biāo)量值Y。
Y＝PTX讓組1內(nèi)的組織具有基因表達(dá)向量X1。它們具有平均值x1，而且組1內(nèi)投影值(即Y1)之間的方差是S12。相似地，組2中的組織具有基因表達(dá)向量x2，平均值為X2且方差為S22。所以FLDA用一個(gè)目標(biāo)函數(shù)J(P)將所有基因向量投影到一條線上并且找到在所有可能投影P中J(P)的最大值。
J(P)=|PTX-1+PTX-2|/(S12+S22)]]>分子是組1與組2之間分開(kāi)的距離，而分母是這兩組的方差。用方差對(duì)間隔標(biāo)準(zhǔn)化/重設(shè)比例，所以可以在不同投影向量P之間比較J(P)。
上述方程還可以寫(xiě)成J(P)＝PTSBP/PTSWP其中SB是組間散布矩陣，而Sw是組內(nèi)散布矩陣；SB＝(x1-x2)(x1-x2)TSW=Σ1(X1-X-1)(X1-X-1)T+Σ2(X2-X-2)(X2-X-2)T]]>J(P)的最優(yōu)值可以由解決矩陣SW-1SB的本征值問(wèn)題來(lái)確定。
FLDA一半用于單模高斯分布時(shí)執(zhí)行良好。對(duì)于其它種類的分布，F(xiàn)LDA可能不能有效執(zhí)行。由于我們不知道基因值的概率分布而且每一種治療的反應(yīng)來(lái)源于非常不同的概率分布，F(xiàn)LDA的執(zhí)行難以預(yù)測(cè)。
2.K最近鄰法K最近鄰(KNN)規(guī)則是一個(gè)沒(méi)有先前分布知識(shí)的簡(jiǎn)單非參數(shù)分類器。傳統(tǒng)上，KNN確定使用下列三個(gè)步驟對(duì)于一個(gè)未知的樣本x，從所有訓(xùn)練向量中確定k個(gè)最小近鄰。
在這些k個(gè)樣本之外，識(shí)別屬于每一類/組的樣本數(shù)量。
將x分配到具有在第一步中識(shí)別的k個(gè)最小近鄰樣本數(shù)量最大的類別。
這種方法可能遭遇到一種情況，即存在不止一個(gè)具有相同最大KNN樣本數(shù)的類別。因而需要一種沖突解決方法。
為了避免所述沖突解決方法，上述多數(shù)票運(yùn)算法則已經(jīng)被修改，而且對(duì)于這項(xiàng)數(shù)據(jù)分析將稱之為KNN平均距離比較運(yùn)算法則。此處是修改的KNN步驟
對(duì)一個(gè)測(cè)試向量x，找到每個(gè)訓(xùn)練類/組i的KNN。
對(duì)于每個(gè)類/組，添加從x至KNN的距離。
Di=Σj∈KNNdistxj]]>其中distxj是向量x與樣本向量j之間的距離。
把x分配至具有所有可能的D1中最小相加距離的組mDm＝min{D1}從上述程序來(lái)看明顯KNN的執(zhí)行極大地取決于距離定義。許多不同種類的距離測(cè)量法都可以用。最常見(jiàn)的選擇是歐幾里德距離和基因向量的相關(guān)性系數(shù)。在我們目前的研究中，使用基于相關(guān)性系數(shù)的距離。
對(duì)于兩個(gè)基因向量X1和X2，它們之間的距離由下式定義Dist12=1-Σ(X1-X-1)(X2-X-2)/(Σ(X1-X-1)2Σ(X2-X-2)2)]]>其中∑是該等基因值的總和。
FLDA與KNN之間的比較顯示，F(xiàn)LDA一般善于發(fā)現(xiàn)組1與組2之間的總體差異，而KNN一般善于估算局部概率密度。這兩種方法的結(jié)果提供本發(fā)明的基本性能。
C.實(shí)例本發(fā)明建立預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的通用程序。在具有不同治療方案和目標(biāo)(例如短期反應(yīng)、長(zhǎng)期復(fù)發(fā))的不同疾病分析中用幾種方法進(jìn)行最優(yōu)化。已經(jīng)對(duì)這些研究進(jìn)行過(guò)選擇以保證具有不同隱藏結(jié)構(gòu)的不同數(shù)據(jù)集的覆蓋率。在一種情況下給出最好性能的特殊判別方法對(duì)于另一種情況可能并非同樣良好。本發(fā)明并非太多關(guān)注于針對(duì)一個(gè)特殊數(shù)據(jù)集來(lái)確定最佳方法，而更多地關(guān)注于證明在治療預(yù)測(cè)中判別分析的成功應(yīng)用。為了測(cè)試不同的方法，使用一種線性判別分析的代表性方法和概率估算方法的另一種代表性方法分別是費(fèi)舍線性判別分析(FLDA)和K最近鄰法(KNN)。
從幾個(gè)不同的患者群組獲得表達(dá)譜并且隨后使微陣列表達(dá)數(shù)據(jù)與臨床治療反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)。在每一項(xiàng)研究中，把可用的微陣列數(shù)據(jù)隨機(jī)地分為訓(xùn)練樣本和測(cè)試樣本。該等訓(xùn)練樣本用于建立可能的預(yù)測(cè)模型。隨后使用剩下的測(cè)試樣本測(cè)試每個(gè)模型的性能。將最佳性能模型選作最終結(jié)果。
在訓(xùn)練期內(nèi)，訓(xùn)練組數(shù)據(jù)及其臨床分組信息(例如抗性對(duì)敏感性)是判別分析的輸入值。檢測(cè)不同臨床群組的基因表達(dá)來(lái)開(kāi)發(fā)一個(gè)將它們進(jìn)行最佳區(qū)分的模型。然后用從訓(xùn)練獲得的知識(shí)建立一個(gè)用于進(jìn)一步“類別預(yù)測(cè)“的模型。用該等測(cè)試樣本驗(yàn)證該模型的正確性和選擇最佳性能模型。
通常該模型的預(yù)測(cè)性能取決于如何將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練和測(cè)試樣本的最初選擇。這在小型數(shù)據(jù)集中更經(jīng)常出現(xiàn)。為避免這種偏倚，將分離過(guò)程多次隨機(jī)化。每一次將所有患者的微陣列數(shù)據(jù)隨機(jī)重分離為訓(xùn)練集和測(cè)試集，而且重復(fù)整個(gè)訓(xùn)練和測(cè)試過(guò)程。通過(guò)將所有這些重復(fù)的性能平均來(lái)確定最終預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度。結(jié)果報(bào)導(dǎo)如下。
用四個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)測(cè)試本發(fā)明結(jié)腸直腸、卵巢和子宮頸癌以及體外授精。使用判別分析法分析微陣列數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)案例中的治療結(jié)果。
1.預(yù)測(cè)放射療法對(duì)子宮頸癌的功效第一項(xiàng)研究檢測(cè)了子宮頸癌患者的表達(dá)譜。從子宮頸癌患者中收集了二十六個(gè)大體解剖的原發(fā)性腫瘤?；颊叩奶卣魇居诒?中。將十三名患者給予放射療法作為對(duì)子宮頸癌的初期治療。對(duì)他們進(jìn)行挑選以用于我們的分析并且根據(jù)24個(gè)月之后的治療結(jié)果按照以下臨床結(jié)果中的記錄分為兩組盡管接受治療但仍死于該疾病(DOD)的患者和從治療結(jié)束后仍存活沒(méi)有疾病跡象(NED)的患者。RT抗性組具有平均20.6個(gè)月的存活時(shí)間，而RT敏感組具有64.1個(gè)月的平均存活時(shí)間。當(dāng)進(jìn)行本研究時(shí)，放射療法抗性組中的所有患者已經(jīng)死于該疾病，而放射療法敏感組中的患者都仍然存活。

表2.患者的數(shù)據(jù)(n＝26名患者)

表3.在分析時(shí)患者的存活時(shí)間使用判別分析法分析這13名患者。在預(yù)測(cè)模型中使用的前50個(gè)基因顯示于圖6中，圖6正確區(qū)分出放射療法敏感性或放射療法抗性的治療結(jié)果。在圖6中，用一個(gè)群集圖展示可以用于放射抗性組和放射敏感組分類的最重要基因所得出的結(jié)果。表中顯示了這兩組患者在放射治療后的平均存活時(shí)間(月)。
一名在治療兩年后“無(wú)疾病跡象”的患者被定義為反應(yīng)性的，而兩年內(nèi)癌癥的任何復(fù)發(fā)都定義為抗性的。在訓(xùn)練過(guò)程中，一名反應(yīng)性患者和一名抗性患者被隨機(jī)保留為測(cè)試樣本。用其他11個(gè)樣本建立該模型。為了測(cè)試該模型是否能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，使用經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的模型去預(yù)測(cè)2個(gè)保留測(cè)試樣本的結(jié)果。這種測(cè)試樣本選擇、數(shù)據(jù)分析和測(cè)試重復(fù)100次。平均隨機(jī)化預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度是97％。
在該模型中一些基因代表寬范圍的細(xì)胞功能(表4)，包括具有轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞粘附和信號(hào)傳導(dǎo)功能的基因。

表4.在對(duì)放射療法應(yīng)答(敏感)或者無(wú)應(yīng)答(抗性)的患者之間區(qū)別表達(dá)的基因。
2.結(jié)腸直腸癌我們的第二項(xiàng)研究中分析了結(jié)腸直腸癌的治療。目標(biāo)是預(yù)測(cè)即時(shí)化療反應(yīng)(即在治療后立即評(píng)估化療反應(yīng))。這項(xiàng)研究中的治療方案是每?jī)芍芙o予一次5FU、亞葉酸與CPT11(伊立替康)的組合。每4個(gè)周期由CT掃描和CEA值變化來(lái)評(píng)估反應(yīng)。在該研究中包括10個(gè)患者樣本。用CT結(jié)果將患者分為反應(yīng)性組和抗性組。三名部分反應(yīng)患者分配到反應(yīng)性組而兩名進(jìn)行性患者分配到抗性組。由CT掃描確定的5名疾病穩(wěn)定狀態(tài)患者又基于在治療過(guò)程中CEA水平的變化分成敏感組和抗性組。所有CEA水平有50％縮減率的患者都分配至敏感組，而剩余患者分配至抗性組。由于在我們的分析中包括具有疾病穩(wěn)定狀態(tài)的患者，這兩組之間的差異遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于沒(méi)有他們所形成的兩組間差異。由于是預(yù)測(cè)組合藥物療法，因此有可能存在比單一藥物治療分析中更多支配藥物功效的因素。但是，我們發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)測(cè)試的預(yù)測(cè)精確性大約為83％。
3.卵巢癌第三項(xiàng)研究是卵巢癌治療。許多患者經(jīng)歷了偕同兩側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)、子宮切除術(shù)和橫結(jié)腸網(wǎng)膜切除術(shù)及最大腫瘤切除術(shù)進(jìn)行的剖腹探查術(shù)作為部分對(duì)患者卵巢癌的治療。所有患者隨后受到手術(shù)后以鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)療法治療(即順鉑或卡鉑加上環(huán)磷酰胺或紫杉醇)。治療后某些患者立即處于一種“檢測(cè)不到疾病”的狀態(tài)。在29個(gè)卵巢癌樣本之外，8個(gè)III/IV期的病例已經(jīng)用上述藥物治療過(guò)并且在治療后處于“檢測(cè)不到疾病”的狀態(tài)。在治療結(jié)束兩年后這些患者中有四例保持無(wú)病(無(wú)疾病跡象)，而四例已經(jīng)經(jīng)歷了臨床復(fù)發(fā)。我們的目標(biāo)是將微陣列數(shù)據(jù)與復(fù)發(fā)相連接。由于在這項(xiàng)測(cè)試中使用的微陣列數(shù)據(jù)是采自初期手術(shù)，所以在組織采集時(shí)間和臨床結(jié)果之間存在非常長(zhǎng)的延遲?；虮磉_(dá)與結(jié)果之間的聯(lián)系是非常復(fù)雜的，不過(guò)這項(xiàng)測(cè)試的預(yù)測(cè)精確度估計(jì)大約在94％。
最終，一些卵巢癌患者在以鉑為基礎(chǔ)治療復(fù)發(fā)之后使用以拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑為基礎(chǔ)的化療藥物(例如伊立替康或拓?fù)涮婵?Topotecan))作為二線治療。使用結(jié)腸直腸癌患者數(shù)據(jù)建構(gòu)的預(yù)測(cè)模型能夠正確預(yù)測(cè)卵巢癌患者的反應(yīng)。這個(gè)結(jié)果表明我們用一種癌癥生成的模型可以用于預(yù)測(cè)另一種癌癥的反應(yīng)。
4.體外授精本發(fā)明也對(duì)除了癌癥之外的其它醫(yī)療狀況進(jìn)行了測(cè)試。在這種情況下，此項(xiàng)研究是指導(dǎo)體外授精(IVF)程序。在這項(xiàng)研究中包括9名卵巢儲(chǔ)量(ovarian reserve)正常和9名卵巢儲(chǔ)量下降的共十八名婦女。在IVF準(zhǔn)備期間用在卵泡抽吸時(shí)分離的粒層細(xì)胞給予所有的患者促性腺激素刺激。從婦女體內(nèi)分離的黃素化粒層細(xì)胞的基因表達(dá)和關(guān)于她們正?；蛳陆档穆殉矁?chǔ)量信息的臨床信息是判別分析的輸入數(shù)據(jù)。所得模型從一名患者的粒層細(xì)胞基因表達(dá)對(duì)她的卵巢儲(chǔ)量給出了完美的預(yù)測(cè)。
以上所給出的實(shí)例包括短期化學(xué)療法反應(yīng)預(yù)測(cè)、長(zhǎng)期化學(xué)療法反應(yīng)預(yù)測(cè)以及對(duì)于其它治療方式(例如放射療法、體外授精)反應(yīng)的預(yù)測(cè)?？偟膩?lái)說(shuō)，所述結(jié)果證明了預(yù)測(cè)不同疾病反應(yīng)的能力。所述結(jié)果還證明通過(guò)DNA微陣列和判別計(jì)算分析使用表達(dá)譜預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的能力。這些結(jié)果意味著組織表達(dá)譜展示抗性模式的患者應(yīng)該給予可能產(chǎn)生改良反應(yīng)或治愈的替代性治療方式，從而根據(jù)個(gè)體的基因表達(dá)模式將其療法個(gè)人化。
D樣本規(guī)模在微陣列數(shù)據(jù)分析中，實(shí)驗(yàn)中包括的一個(gè)生物學(xué)圖譜樣本(如基因)中的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)目經(jīng)常遠(yuǎn)大于樣本規(guī)模。理論上，由于在一個(gè)生物學(xué)圖譜樣本、例如基因中有大量數(shù)據(jù)點(diǎn)，少量樣本可偶然與基因表達(dá)吻合。處理這一問(wèn)題保證這些研究結(jié)果不是隨機(jī)的。
這項(xiàng)研究使用監(jiān)督判別分析。主要目標(biāo)是將表達(dá)譜與所觀察臨床結(jié)果擬合。一個(gè)正確執(zhí)行的臨床數(shù)據(jù)分析應(yīng)該從觀察到的臨床差異中發(fā)現(xiàn)真正的遺傳學(xué)原因。隨機(jī)化數(shù)據(jù)的分析不會(huì)發(fā)現(xiàn)任何真正的“原因”。
為測(cè)試分析的有效性，將分析所得結(jié)果與隨機(jī)化數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較。為了創(chuàng)建隨機(jī)化數(shù)據(jù)，將每位患者的樣本任意分配到不同群組(即通過(guò)混合陽(yáng)性和陰性樣本人工創(chuàng)建新的群組)中。
在這項(xiàng)研究中，這些人工創(chuàng)建的群組在每一個(gè)群組中具有大概相等數(shù)目的真實(shí)陽(yáng)性和陰性樣本。然后將這些群組進(jìn)行判別分析來(lái)創(chuàng)建將各群組互相區(qū)別開(kāi)來(lái)的模型。將所得的這些人工數(shù)據(jù)模型的準(zhǔn)確度與真實(shí)數(shù)據(jù)的性能比較。由于存在多種創(chuàng)建這些中性(即相等數(shù)目的陽(yáng)性和陰性成員)人工群組的方式，所以重復(fù)多次(＞30)地創(chuàng)建和分析這些數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估這些隨機(jī)結(jié)果的性能。表5總結(jié)所述結(jié)果。

表5預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度(％)在表5中報(bào)導(dǎo)了基于臨床觀察結(jié)果的數(shù)據(jù)分析和隨機(jī)分群的數(shù)據(jù)分析兩者兩種不同的結(jié)果自包括和自排除。自包括結(jié)果在分析過(guò)程中包括測(cè)試樣本；自排除結(jié)果不包括測(cè)試樣本。自排除分析通常是報(bào)導(dǎo)結(jié)果。比較這兩種結(jié)果確證該分析的有效性。對(duì)于隨機(jī)化數(shù)據(jù)，自包括預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度非常良好；但是自排除準(zhǔn)確度差得多；即自包括預(yù)測(cè)中的良好結(jié)果在嘗試預(yù)測(cè)未知樣本時(shí)失敗。這表明分組不含有真實(shí)信息。這正是對(duì)人工創(chuàng)建的中性群組所估計(jì)的情況。另一方面，自包括和自排除結(jié)果對(duì)于真實(shí)臨床數(shù)據(jù)十分接近。這表明來(lái)自真實(shí)數(shù)據(jù)的模型提取的是臨床差異的真實(shí)遺傳原因。因此，如自排除準(zhǔn)確度的高準(zhǔn)確度所示，這一模型可以預(yù)測(cè)新的樣本。
第二個(gè)有效性指標(biāo)(indictor)是將真實(shí)臨床數(shù)據(jù)的自排除準(zhǔn)確度與隨機(jī)化數(shù)據(jù)比較。這項(xiàng)研究中報(bào)導(dǎo)的真實(shí)臨床數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)于隨機(jī)化結(jié)果約2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差(意即它們相差1.8SD、4.5SD和2.3SD)。這表示以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的結(jié)果不是偶然出現(xiàn)的。這進(jìn)一步支持了所報(bào)導(dǎo)結(jié)果的有效性。
VIII計(jì)算機(jī)執(zhí)行可以在能夠進(jìn)行本文所述功能性的一種或一種以上計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中執(zhí)行本發(fā)明。例如(且不限于)在一種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中可以執(zhí)行模型生成過(guò)程102(圖1)及/或治療結(jié)果預(yù)測(cè)過(guò)程104(圖1)或其部分。更具體來(lái)說(shuō)，在一種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中可以執(zhí)行判別分析程序(圖1中步驟114)、所得模型136及/或治療預(yù)測(cè)程序(圖1中步驟120)或其部分。
圖7說(shuō)明一個(gè)實(shí)例計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700。依據(jù)這個(gè)實(shí)例計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700描述了各種軟件實(shí)施例。在閱讀了本說(shuō)明文之后，相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將很清楚如何使用其它計(jì)算機(jī)系統(tǒng)及/或計(jì)算機(jī)體系結(jié)構(gòu)來(lái)執(zhí)行本發(fā)明。
該實(shí)例計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700包括一個(gè)或一個(gè)以上處理器704。處理器704與一個(gè)通訊基礎(chǔ)設(shè)施702相連接。
計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700也包括一個(gè)主存儲(chǔ)器708，優(yōu)選的是隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM)。
計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700也可以包括一個(gè)輔助存儲(chǔ)器710，所述輔助存儲(chǔ)器可以包括(例如)一個(gè)硬盤(pán)驅(qū)動(dòng)器712及/或一個(gè)移動(dòng)存儲(chǔ)驅(qū)動(dòng)器714，該移動(dòng)存儲(chǔ)驅(qū)動(dòng)器可以是軟盤(pán)驅(qū)動(dòng)器、磁帶驅(qū)動(dòng)器、光盤(pán)驅(qū)動(dòng)器等。移動(dòng)存儲(chǔ)驅(qū)動(dòng)器714以一熟知的方式讀取及/或?qū)懭胍粋€(gè)移動(dòng)存儲(chǔ)單元718。移動(dòng)存儲(chǔ)單元718代表軟盤(pán)、磁帶、光盤(pán)等，它由移動(dòng)存儲(chǔ)驅(qū)動(dòng)器714讀取和寫(xiě)入。移動(dòng)存儲(chǔ)單元718包括一個(gè)其中存儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)軟件及/或數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可用存儲(chǔ)媒體。
在其它實(shí)施例中，輔助存儲(chǔ)器710可以包括其它可以使計(jì)算機(jī)程序或其它指令輸入到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700中的裝置。所述裝置可以包括(例如)移動(dòng)存儲(chǔ)單元722和接口720。所述裝置實(shí)例可以包括程序卡(program cartridge)和程序卡接口(如那些電視游戲機(jī)中的裝置)、移動(dòng)記憶芯片(如EPROM或PROM)和相關(guān)插口和其它的移動(dòng)存儲(chǔ)單元722及允許將軟件和數(shù)據(jù)從移動(dòng)存儲(chǔ)單元722轉(zhuǎn)移到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700的接口720。
計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700也可以包括一個(gè)通訊接口724，它允許軟件和數(shù)據(jù)在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700與外部設(shè)備之間轉(zhuǎn)移。通訊接口724的實(shí)例包括但不限于調(diào)制解調(diào)器、網(wǎng)絡(luò)接口(如以太網(wǎng)卡)、通訊端口、PCMCIA插槽和卡等。通過(guò)通訊接口724轉(zhuǎn)移的軟件和數(shù)據(jù)是以信號(hào)728的形式，它們可以是能夠被通訊接口724接收的電子、電磁、光學(xué)或者其它信號(hào)。這些信號(hào)728通過(guò)信號(hào)路徑726提供到通訊接口724。信號(hào)路徑726攜帶信號(hào)728而且可以使用電線或電纜、光纖、電話線、蜂窩式電話連接、RF連接和其它通訊通道加以實(shí)現(xiàn)。
在這份文件中，術(shù)語(yǔ)“計(jì)算機(jī)程序媒體”和“計(jì)算機(jī)可用媒體”用以表示移動(dòng)存儲(chǔ)單位718、安裝在硬盤(pán)驅(qū)動(dòng)器712中的硬盤(pán)和信號(hào)728。這些計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品是為計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700提供軟件的工具。
計(jì)算機(jī)程序(也稱為計(jì)算機(jī)控制邏輯)存儲(chǔ)于主存儲(chǔ)器708及/或輔助存儲(chǔ)器710中。計(jì)算機(jī)程序也可通過(guò)通訊接口724接收。這些計(jì)算機(jī)程序被執(zhí)行時(shí)能夠讓計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700實(shí)現(xiàn)如本文中討論的本發(fā)明特征。特別是，這些計(jì)算機(jī)程序被執(zhí)行時(shí)能夠讓處理器704實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的特征。因此，這些計(jì)算機(jī)程序代表該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700的控制器。
在一個(gè)使用軟件執(zhí)行本發(fā)明的實(shí)施例中，該軟件可以存儲(chǔ)于一個(gè)計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品中并且輸入到使用移動(dòng)存儲(chǔ)驅(qū)動(dòng)器714、硬盤(pán)驅(qū)動(dòng)器712或通訊接口724的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700中。該控制邏輯(軟件)由所述處理器704執(zhí)行時(shí)使得處理器704實(shí)行如本文所描述的本發(fā)明功能。
在另一個(gè)實(shí)施例中，主要是使用(例如)如專用集成電路(ASIC)的硬件部件在硬件中執(zhí)行本發(fā)明。相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易了解硬件狀態(tài)機(jī)的實(shí)行以實(shí)施本文所述的功能。
在另一個(gè)實(shí)施例中，使用硬件與軟件兩者的組合來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
例如而不限于，在一次計(jì)算機(jī)執(zhí)行中向計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700中提供治療結(jié)果130和生物學(xué)圖譜數(shù)據(jù)134，隨后所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)執(zhí)行進(jìn)行步驟114的指令產(chǎn)生一個(gè)計(jì)算機(jī)模型136。隨后向該計(jì)算機(jī)模型136(在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)700中或者在另一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中)提供新的患者生物學(xué)圖譜數(shù)據(jù)140，所述計(jì)算機(jī)模型輸出預(yù)測(cè)結(jié)果142。
IX總結(jié)本發(fā)明已經(jīng)借助于說(shuō)明其特定功能操作和關(guān)系的功能結(jié)構(gòu)單元描述于上文中。為描述方便起見(jiàn)，這些功能結(jié)構(gòu)單元的界限已經(jīng)在本文中獨(dú)立加以限定?？梢韵薅ㄌ娲越缦?，只要其特定功能和關(guān)系得到適當(dāng)?shù)貓?zhí)行。因而任何此等替代性界限都位于所主張的發(fā)明范圍和精神之內(nèi)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些功能結(jié)構(gòu)單元可以由分立部件、專用集成電路、執(zhí)行合適軟件的處理器及其類似物和其組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。
雖然上文已經(jīng)描述了本發(fā)明的不同實(shí)施例，但是應(yīng)了解它們僅僅是以實(shí)例的方式提出而非具有限制性。因此，本發(fā)明的廣度和范圍不應(yīng)受到任何上述例示性實(shí)施例限制，但是僅應(yīng)根據(jù)所附的權(quán)利要求及其等效物進(jìn)行界定。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)測(cè)一醫(yī)療狀況的醫(yī)學(xué)治療結(jié)果的方法，其包含(1)從具有所述醫(yī)療狀況并接受治療的患者取得生物學(xué)圖譜信息；(2)取得關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況并接受所述治療的患者的治療結(jié)果信息；和(3)對(duì)所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息執(zhí)行基于判別分析的模式識(shí)別過(guò)程，從而產(chǎn)生一個(gè)使所述生物學(xué)圖譜信息與所述治療結(jié)果信息之間相關(guān)聯(lián)的模型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將來(lái)自一名新患者的生物學(xué)圖譜信息提供給所述模型，借此所述模型輸出所述新患者的所述治療的一個(gè)預(yù)測(cè)治療結(jié)果。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述模型以陽(yáng)性或者陰性指標(biāo)形式輸出預(yù)測(cè)治療結(jié)果。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述模型輸出一定范圍內(nèi)的預(yù)測(cè)治療結(jié)果。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含針對(duì)一種或一種以上對(duì)所述醫(yī)療狀況的其它治療重復(fù)步驟(1)到(3)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將來(lái)自一名新患者的生物學(xué)圖譜信息提供給所述模型，借此所述模型輸出所述患者的所述治療的預(yù)測(cè)治療結(jié)果。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況是一疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況是一人類疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況是一癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況不是疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況是一生殖力分析。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含遺傳圖譜信息。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含DNA圖譜信息。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含RNA圖譜信息。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含蛋白質(zhì)圖譜信息。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含一種或一種以上下列信息遺傳圖譜信息；DNA圖譜信息；RNA圖譜信息；和蛋白質(zhì)圖譜信息。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息是嵌在一個(gè)微陣列上。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息是從一基因組分析中產(chǎn)生。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況的患者的信息是從一組少于100名的患者中獲得。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況的患者的信息從一組少于30名的患者中獲得。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況的患者的信息從一組少于20名的患者中獲得。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況的患者的信息從一組少于10名的患者中獲得。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況的患者的信息從一組多于100名的患者中獲得。
24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述遺傳圖譜信息包括關(guān)于大約10000個(gè)基因的遺傳信息。
25.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述遺傳圖譜信息包括關(guān)于至少10個(gè)基因的遺傳信息。
26.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述遺傳圖譜信息包括關(guān)于至少100個(gè)基因的遺傳信息。
27.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述遺傳圖譜信息包括關(guān)于至少1000個(gè)基因的遺傳信息。
28.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述遺傳圖譜信息包括關(guān)于至少1個(gè)基因的遺傳信息。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含遺傳圖譜信息，并且其中步驟(2)包含將所述遺傳圖譜信息減少到說(shuō)明多樣性一實(shí)質(zhì)部分的基因子集。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其進(jìn)一步包含將一個(gè)所述基因子集表示嵌入到一個(gè)微陣列芯片上作為所述模型的一部分。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中步驟(4)包含提供來(lái)自所述新患者的僅關(guān)于所述基因子集的遺傳圖譜信息。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中步驟(4)包含提供來(lái)自所述新患者的僅關(guān)于所述基因子集的遺傳圖譜信息。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述模型是在計(jì)算機(jī)程序中執(zhí)行。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療包含基于藥物的治療。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療包含非基于藥物的治療。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療包含基于藥物治療和非基于藥物治療的組合治療。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述治療包含化學(xué)療法治療與放射治療的組合。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)一名癌癥患者的第一線治療。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)一名癌癥患者的第一線治療。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)單一藥物治療的功效。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)多種藥物治療的功效。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)第一線單一藥物治療的功效。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)第一線多種藥物治療的功效。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)后線藥物治療的功效。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)所述治療的短期功效。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)所述治療的長(zhǎng)期功效。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)長(zhǎng)期抗藥性。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)前的時(shí)間。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)所述治療對(duì)另一種醫(yī)療狀況的功效。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息是關(guān)于結(jié)腸癌患者，所述方法進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)所述治療對(duì)一名卵巢癌患者的功效。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息是關(guān)于第一型腫瘤，所述方法進(jìn)一步包含使用所述模型預(yù)測(cè)所述治療對(duì)與所述第一型腫瘤相關(guān)的第二型腫瘤的功效。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第一型腫瘤是原發(fā)性腫瘤并且所述第二型腫瘤是轉(zhuǎn)移性腫瘤。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息包含微陣列表達(dá)圖譜信息。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述微陣列表達(dá)圖譜數(shù)據(jù)是從一種或一種以上下列來(lái)源獲得核酸表達(dá)圖譜；蛋白質(zhì)表達(dá)圖譜；和單核苷酸多態(tài)性。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將所述模型用于個(gè)人化醫(yī)學(xué)治療的臨床診斷性、預(yù)后性和確定性治療管理工具。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將所述模型用于人類疾病標(biāo)志的數(shù)據(jù)采集。
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將所述模型用于鑒別人類疾病標(biāo)志。
58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將所述模型用于分析人類疾病中相關(guān)的基因組與臨床數(shù)據(jù)的組合。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含醫(yī)學(xué)上可測(cè)量的特征。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含客觀特征。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含客觀短期特征。
62根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含客觀長(zhǎng)期特征。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含副作用信息。
64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含主觀特征。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含生命品質(zhì)的特征。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含短期主觀特征。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述治療結(jié)果信息包含長(zhǎng)期主觀特征。
68.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息是從受益于所述治療的臨床試驗(yàn)的患者取得。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其進(jìn)一步包含(4)將來(lái)自一名新患者的生物學(xué)圖譜信息提供給所述模型，借此所述模型輸出所述新患者的所述治療的預(yù)測(cè)治療結(jié)果。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其進(jìn)一步包含提交一申請(qǐng)，請(qǐng)求批準(zhǔn)將所述治療用于所述模型對(duì)其輸出有利預(yù)測(cè)治療結(jié)果的新患者。
71.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(3)包含(i)將所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息分為一個(gè)訓(xùn)練子集和一個(gè)測(cè)試子集；(ii)對(duì)所述訓(xùn)練子集執(zhí)行所述基于判別分析的模式識(shí)別過(guò)程；和(iii)用所述測(cè)試子集測(cè)試所得模型。
72.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(3)包含(i)將所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息分為一個(gè)生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息的訓(xùn)練子集與一個(gè)生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息的測(cè)試子集；(ii)對(duì)所述生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息的訓(xùn)練子集執(zhí)行不同的判別分析的模式識(shí)別過(guò)程，從而產(chǎn)生數(shù)個(gè)使所述生物學(xué)圖譜信息的訓(xùn)練子集與所述治療結(jié)果信息的訓(xùn)練子集之間相關(guān)聯(lián)的模型；(iii)用所述生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息的測(cè)試子集測(cè)試所述數(shù)個(gè)模型；(iv)選擇可根據(jù)所述生物學(xué)圖譜信息的測(cè)試子集最精確地預(yù)測(cè)所述治療結(jié)果信息的測(cè)試子集的模型。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其進(jìn)一步包含(v)選擇生物學(xué)圖譜信息和治療結(jié)果信息的新測(cè)試子集；(vi)對(duì)所述新信息子集重復(fù)步驟(3)(ii)；和(vii)將所述復(fù)數(shù)個(gè)模型每一個(gè)的結(jié)果進(jìn)行平均；其中步驟(3)(iv)包含選擇所述生物學(xué)圖譜信息的測(cè)試子集最精確預(yù)測(cè)所述治療結(jié)果信息的平均值的測(cè)試子集的模型。
74.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息是從靶向組織樣本獲得。
75.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息是從非靶向組織樣本獲得。
76.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包含依據(jù)所述預(yù)測(cè)治療結(jié)果選擇一治療模式。
77.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包含依據(jù)所述預(yù)測(cè)治療結(jié)果避開(kāi)一治療模式。
78.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(3)的執(zhí)行無(wú)需生物途徑信息。
79.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其包括一個(gè)計(jì)算機(jī)可用媒體，所述媒體中存儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)程序邏輯以使得計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠生成一個(gè)使生物學(xué)圖譜信息與治療結(jié)果信息之間相關(guān)聯(lián)的模型，其中所述計(jì)算機(jī)程序邏輯包含起動(dòng)程式使所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)從具有所述醫(yī)療狀況并接受一治療的患者取得生物學(xué)圖譜信息的功能；起動(dòng)程式使所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)取得關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況并接受所述治療的患者的治療結(jié)果信息的功能；和起動(dòng)程式使所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息執(zhí)行基于判別分析的模式識(shí)別過(guò)程、從而生成一個(gè)使所述生物學(xué)圖譜信息與所述治療結(jié)果信息之間相關(guān)的模型的功能。
80.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生物學(xué)圖譜信息是嵌在一個(gè)微陣列中。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述模型和計(jì)算機(jī)程序是嵌在一個(gè)微陣列中以輸出所述預(yù)測(cè)。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)一群患者的生物學(xué)圖譜取樣來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)個(gè)體治療結(jié)果的方法、系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。生物學(xué)圖譜信息采自具有一種醫(yī)療狀況并接受一種治療的患者。還取得了關(guān)于具有所述醫(yī)療狀況和接受所述治療的患者的治療結(jié)果信息。隨后對(duì)所述生物學(xué)圖譜信息和所述治療結(jié)果信息實(shí)施一種基于判別分析的模式識(shí)別過(guò)程，從而產(chǎn)生一個(gè)使所述生物學(xué)圖譜信息與所述治療結(jié)果信息之間相關(guān)聯(lián)的模型。此模型尤其可用于預(yù)測(cè)新患者接受所述治療的治療結(jié)果。
文檔編號(hào)A61KGK1764837SQ200480007995
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者魏念之 申請(qǐng)人:魏念之