專利名稱：用于治療阿爾茨海默病的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于人體治療的方法和材料的用途。具體地是，本發(fā)明提供了與β-淀粉在腦中沉淀相關(guān)疾病的治療方法，例如阿爾茨海默病(老年性癡呆)，或提供了阻止或延緩與所述疾病相關(guān)的癡呆的發(fā)作的方法。
阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥中最普遍的形式。它的診斷描述在由美國(guó)精神病治療協(xié)會(huì)(American Psychiatric Association)出版的精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(the Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4thed.，DSM-IV)中。它是一種神經(jīng)退化性疾病，在臨床表現(xiàn)為記憶和一般認(rèn)知功能的漸進(jìn)退化，并且在病理學(xué)表現(xiàn)在大腦皮質(zhì)和相關(guān)的腦部受損區(qū)域有細(xì)胞外蛋白質(zhì)斑沉積。這些斑主要包含纖維聚合的β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，Aβ)，Aβ是由淀粉樣蛋白前體(APP)經(jīng)過包含β-分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)的分裂細(xì)胞內(nèi)蛋白水解作用而形成的。當(dāng)分泌到細(xì)胞外介質(zhì)中之后，最初可溶的Aβ形式聚集并最終形成不可溶的沉淀并且沉積成為神經(jīng)炎斑，也就是AD的病理學(xué)特征。
其它的與Aβ在腦部沉積有關(guān)的發(fā)病癥狀包括腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementia pugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)。
在斑塊形成過程中的各種干涉均被建議用于治療AD(見，例如，Hardy and Selkoe，Sience，297(2002)，353-6)，包括降低腦部的Aβ負(fù)擔(dān)。例如，Carro等人，在Nature Medicine，8(2002)，1390-7，公開了在皮下施予胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like Growth Factor1 IGF-1)可以減輕特定嚙齒動(dòng)物腦中Aβ負(fù)擔(dān)。然而，一些作者質(zhì)疑是否是Aβ的分泌導(dǎo)致神經(jīng)元的損失而又直接導(dǎo)致了阿爾茨海默類型的癡呆癥(見，例如，Robinson和Bishop，Neurobiology of Aging，23(2002)，1051-72；以及New Scientist，F(xiàn)eb.12003，35-37)。
生長(zhǎng)荷爾蒙(growth hormone)被建議用來治療AD。如，US4,902,680建議在AD的晚期階段對(duì)病人施于生長(zhǎng)荷爾蒙，然而WO00/13650公開了腦部的增加水平的生長(zhǎng)荷爾蒙能提供神經(jīng)保護(hù)效果，并且尤其是能使神經(jīng)元免于受損死亡例如由與神經(jīng)退化性疾病如AD相關(guān)的疾病導(dǎo)致的受損。在腦部注射生長(zhǎng)荷爾蒙可被考慮。
化合物生長(zhǎng)荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)(GHSs)是，當(dāng)施加到動(dòng)物體(例如人體)，激活或提高動(dòng)物體內(nèi)在生長(zhǎng)荷爾蒙的分泌。它們的作用方式和臨床應(yīng)用的評(píng)論在Ankersen et al，DrugDiscovery Today，4(1999)，497-506；Casanueva 和Dieguez，TEM，10(1999)，30-8；Smith et al，ibid.，10(1999)128-35；Betancourt 和Smith，J.Anti-Aging Med.，5(2002)，63-72；和Ghigo et al，ibid.，5(2002)，345-56，但是其中并沒有提到治療AD或任何神經(jīng)退化癥狀。專利和專利申請(qǐng)公開的GHSs化合物包括US5,767,124，US5,536,716，WO94/13696，EP0615977B，US5,578,593；WO01/04119，WO98/25897，WO98/10653，WO97/36873，WO97/34604，WO97/15574，WO97/11697，WO96/32943，WO96/13265，WO96/02530，WO95/34311，WO95/14666，WO95/13069，WO94/19367，WO94/05634和WO92/16524(所有的歸于Merck & Co.，Inc.)；EP 1002802A，EP 0995748A，WO98/58948，WO98/58947和WO97/24369(所有的歸于Pfizer Inc.)；WO01/34593，WO00/26252，WO00/01726，WO99/64456，WO99/58501，WO99/36431，WO98/58950，WO98/08492，WO98/03473，WO97/40071，WO97/40023，WO97/23508，WO97/00894，WO96/24587，WO96/24580，WO96/22997，WO95/17423和WO95/17422(所有的歸于Novo Nordisk A/S)；WO96/15148(Genentech Inc.)；WO97/22620(Deghenghi)；WO02/32888，WO02/32878，WO00/49037，WO00/10565和WO99/08699(所有的歸于Eli Lilly and Co.)WO02/057241和WO02/056873(兩項(xiàng)歸于BayerCorp.)；并且WO01/85695，WO00/54729和WO00/24398(所有的歸于Bridtol-Myers Squibb Co.)?；衔锉煌扑]使用在提高食用動(dòng)物的增長(zhǎng)速度，并且用于人體治療生理或醫(yī)學(xué)癥狀特征為缺少生長(zhǎng)荷爾蒙的分泌，以及可以用生長(zhǎng)荷爾蒙的合成代謝效用改善的醫(yī)學(xué)癥狀。在上面列出的某些公開中，治療癥狀目錄中包括AD。
上述US 5,767,124公開的化合物是在未涉及AD的治療領(lǐng)域內(nèi)一系列臨床試驗(yàn)的目標(biāo)物(見，例如，Murphy et al，J.Bone Miner.Res.，14，(1999)，1182-8；Chapman et al，J.Clinical Endocrinology andMetabolism，81，(1996)，4249-57；ibid.，82(1997)，3455-63；和Svensson et al，ibid.，83，(1998)，362-9)。
3’，5’-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)是一類酶可以促進(jìn)把3’，5’-環(huán)核苷酸轉(zhuǎn)化為5’-核苷一磷酸。PDE4同工酶是它的亞級(jí)，特征在于對(duì)cAMP的高選擇性和對(duì)咯利普蘭(rolipram)抑制的敏感性。對(duì)PDE4的抑制會(huì)造成cAMP的升高水平，眾多的PDE4抑制劑在本領(lǐng)域公知(見，例如，WO03/108579，WO02/060875，WO02/074726，W002/098878，WO01/46151，US5,449,686，US5,552,438，WO98/45268和WO99/20625)。主要的治療目標(biāo)是發(fā)炎和/或過敏癥例如關(guān)節(jié)炎，氣喘和其他的肺部疾病，但是cAMP水平的提高也會(huì)增加認(rèn)知能力(見，例如，WO02/074726和WO02/098878)。一般認(rèn)為咯利普蘭(rolipram)和PDE4反應(yīng)是通過高親和性咯利普蘭(rolipram)結(jié)合位置，該位置區(qū)別于催化位置，或PDE4以單獨(dú)的異構(gòu)形存在，該異構(gòu)形對(duì)咯利普蘭(rolipram)有相對(duì)高和低的親和力，并且副反應(yīng)例如嘔吐，是特定的PDE4抑制劑與對(duì)咯利普蘭(rolipram)高親和力的所述位置或異構(gòu)形發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的。鑒于它們的抗發(fā)炎和提高認(rèn)知的效用，PDE4抑制劑被建議用于治療阿爾茨海默病。本領(lǐng)域公開了PDE4抑制劑對(duì)AD后果的治療(例如神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損傷)，但卻既沒有公開也沒有建議它們?cè)贏D的可能成因中的作用，成因例如不可溶的沉淀物Aβ在腦部的積累。
根據(jù)本發(fā)明，提供了生長(zhǎng)荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)和PDE4抑制劑作為制備治療或預(yù)防與β-淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病藥劑的應(yīng)用。所述疾病典型地是阿爾茨海默病，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementia pugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)，優(yōu)選阿爾茨海默病。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了生長(zhǎng)荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)和PDE4抑制劑作為制備治療，預(yù)防或延緩癡呆癥發(fā)病藥劑的應(yīng)用，所述癡呆癥是與阿爾茨海默病，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementia pugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)相關(guān)的。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防與β-淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病的方法包含施予所需主體治療有效劑量的荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)并聯(lián)合有效劑量的PDE4抑制劑。所述疾病通常是是阿爾茨海默病，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementiapugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)，優(yōu)選阿爾茨海默病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療，預(yù)防或延緩癡呆癥發(fā)病的方法，所述癡呆癥是與阿爾茨海默病，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementia pugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)相關(guān)的，包含施予所需病人治療有效劑量的荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)并聯(lián)合有效劑量的PDE4抑制劑。
在這里所用的，措詞“聯(lián)合”要求治療有效劑量的GHS和PDE4抑制劑兩者都被施給所需主體，但卻對(duì)如何完成這一給藥的方式不作限制。也就是，兩者可以結(jié)合在單一藥劑量形式中同時(shí)施藥給主體，或分別制成獨(dú)立藥劑同時(shí)或先后施藥給主體。先后給藥可以是在時(shí)間上銜接的或隔一段時(shí)間，例如，一種在早晨給藥并且另一種在晚上給藥。不同的藥劑可以以相同的頻率給藥也可以以不同的頻率給藥，例如一種藥劑一天一次而另一種藥劑一天二次或更多次。不同的藥劑可以以相同的途徑給藥也可以通過不同的路徑給藥，例如一種藥劑口服而另一種通過腸胃外給藥，雖然對(duì)于兩種藥劑口服均為優(yōu)選的。
本發(fā)明的又一方面是提供了GHS和PDE4抑制劑的聯(lián)合體用于治療或預(yù)防與β-淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病，尤其是阿爾茨海默病。所述的應(yīng)用涉及對(duì)需要此種治療或預(yù)防的病人同時(shí)或先后施予每一種治療劑，并且治療劑可以制成一種藥劑量形式或分開獨(dú)立的藥劑量形式。
GHS和PDE4抑制劑被認(rèn)為可以協(xié)同作用促進(jìn)Aβ從腦部的清除。一般假設(shè)GHS引起生長(zhǎng)荷爾蒙循環(huán)水平的提高，這又會(huì)增加胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)漿液水平，當(dāng)其穿過血腦屏障時(shí)這能夠促進(jìn)β-淀粉從腦部清除。而PDE4抑制劑被認(rèn)為會(huì)進(jìn)一步協(xié)助這一穿過過程。
因此，本發(fā)明又一方面是提供了延遲，阻攔或預(yù)防Aβ在腦部累積的方法包含施予所需主體治療有效劑量的荷爾蒙復(fù)合支持物(生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素)并聯(lián)合治療有效劑量的PDE4抑制劑。施予相關(guān)的化合物后Aβ從腦部的清除可由可溶性Aβ在腦脊髓液和/或血漿中的改變水平所觀測(cè)到。相應(yīng)地(或附加地)，成像技術(shù)例如磁共振成像，正電子衍射成像，單光子衍射和多光子顯微技術(shù)可以用來監(jiān)測(cè)Aβ在腦部沉積的程度(見，例如，Bacskai et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，22(2002)，1035-41)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，是將GHS和PDE4抑制劑施藥給患AD，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementiapugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)的病人。
本發(fā)明另一個(gè)替代的實(shí)施方案，將GHS和PDE4抑制劑施藥給遭受輕度認(rèn)知功能損傷或增齡相關(guān)認(rèn)知功能減退(Age-Related CognitiveDecline)的病人。此種治療的有益結(jié)果是預(yù)防或延緩AD的發(fā)生。增齡相關(guān)認(rèn)知功能減退和輕度認(rèn)知功能損傷(MCI)的癥狀是出現(xiàn)了記憶缺失，但是缺少其他的癡呆癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Santacruz and Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(見“The ICD-10Classification of Mental and Behavioural Disorders”，日內(nèi)瓦世界衛(wèi)生組織，1992，64-5)。在這里所用的增齡相關(guān)認(rèn)知功能減退是指至少為期六個(gè)月的在至少下述一個(gè)方面的衰退記憶力和學(xué)習(xí)能力；注意力和集中力；思維；語言；和視覺功能和多于一項(xiàng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差值低于正常值在標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中例如MMSE。特別地，出現(xiàn)了記憶力的漸進(jìn)下降。在更嚴(yán)重的狀況MCI，記憶損傷度對(duì)于該年齡的病人是超出正常值的單AD癥狀并未出現(xiàn)。MCI和輕度AD的診斷區(qū)別在Ptersen et al.，Arch Neurol.，56(1999)，303-8.中有描述。
在這個(gè)實(shí)施方案中，GHS和PDE4抑制劑更有優(yōu)勢(shì)的是給藥于遭受記憶功能損傷的患者但是又沒有出現(xiàn)癡呆。這樣的記憶功能損傷通常不是歸于系統(tǒng)或大腦疾病，例如中風(fēng)或由垂體功能紊亂引起的代謝疾病。這樣的病人尤其是那些55歲或以上的人，尤其是60歲或以上的人，尤其是65歲或以上的人。這樣的病人有他們年齡段正常的生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素的式樣和水平。然而，這樣的病人有一種或多種額外的風(fēng)險(xiǎn)因素導(dǎo)致阿爾茨海默病。所述的因素包括該疾病的家庭史；對(duì)該病遺傳的易患病體質(zhì)；升高的血清膽固醇；和成年發(fā)病的糖尿病。另外，Grundman et al(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)報(bào)道了MCI患者的下降基線海馬體積(lower baseline hippocampal volume)是隨后AD的預(yù)兆指示。同樣地，Andreasen et al(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)報(bào)道了整體微管相關(guān)蛋白(tau)的高CSF水平，磷酸化微管相關(guān)蛋白(phospho-tau)的高CSF水平和Aβ42的降低的CSF水平與增加MCI轉(zhuǎn)化成AD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方案中，GHS和PDE4抑制劑施藥給遭受增齡相關(guān)認(rèn)知功能減退或輕度認(rèn)知功能損傷的患者并且所述患者還具有一種或多種會(huì)導(dǎo)致發(fā)展成AD風(fēng)險(xiǎn)因素，這些因素選自該疾病的家庭史；對(duì)該病遺傳的易患病體質(zhì)；升高的血清膽固醇；和成年發(fā)病的糖尿??；下降基線海馬體積；整體微管相關(guān)蛋白的高CSF水平，磷酸化微管相關(guān)蛋白的高CSF水平和Aβ42的降低的CSF水平。
遺傳的易患病體質(zhì)(尤其是針對(duì)早期發(fā)病的AD)能起源于一種或多種一定數(shù)量基因的點(diǎn)突變，包括APP，早老素(presenilin)-1和早老素-2。同時(shí)，那些是載脂蛋白E基因的ε4異構(gòu)形的純合子具有更大的導(dǎo)致AD的風(fēng)險(xiǎn)。
病人的認(rèn)知能力減退或損傷度應(yīng)該在根據(jù)本發(fā)明的治療之前，治療中和/或治療后作定期評(píng)定，以至于可以檢測(cè)到其中的變化，例如，減緩了或制止了認(rèn)知能力的減退。已知的本領(lǐng)域的各種的神經(jīng)心理學(xué)檢驗(yàn)都可以用來做評(píng)定，例如細(xì)微精神狀態(tài)檢查(MMSE)并且根據(jù)年齡和教育程度校正均值(Folstern et al.，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony et al.，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell et al.，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum et al.，J.Am.Med.Assoc’n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是成年人認(rèn)知狀況的主要的定量方法。它可以用來檢測(cè)認(rèn)知的減退和損傷，來評(píng)定在給定時(shí)間點(diǎn)上認(rèn)知減退和損傷的嚴(yán)重性，在一段時(shí)間內(nèi)描述個(gè)體的認(rèn)知變化過程，以及記錄個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)。另一個(gè)合適的檢驗(yàn)是老年性癡呆評(píng)定量表(ADAS)，尤其是它的認(rèn)知部分(ADAS-cog)(見Rosen et al.，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一個(gè)治療組合包括第一藥劑包含GHS和第二藥劑包含PDE4抑制劑，以及所述藥劑的先后或同時(shí)給藥的說明，將所述藥劑施于患有AD，增齡相關(guān)認(rèn)知功能減退，MIC，腦淀粉樣血管病變，多發(fā)性腦梗死性癡呆，拳擊員癡呆(dementia pugilistica)或唐氏綜合癥(Down Syndrome)。
本發(fā)明所用的GHS可以是任何施于個(gè)體后具有刺激和提高內(nèi)在生長(zhǎng)荷爾蒙的分泌的功能的化合物，例如任何上述專利和專利申請(qǐng)所公開的化合物。然而，優(yōu)選的化合物是那些適合于口服的。
第一類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO94/13696中，尤其是它的子集公開在EP 0615977B中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式I化合物 命名為N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲丙基酰胺，和它的藥物可接受鹽，尤其是它的甲基磺酸鹽，它的制備在US5,767,124中有描述。
第二類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在US5,578,593中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式II化合物 和它的藥物可接受鹽，它的制備在US5,578,593中有描述。
第三類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO92/16524中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式III和IV的化合物 和它們的藥物可接受鹽，尤其是它的三氟乙酸鹽，它的制備在WO92/16524中有描述。
第四類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO97/23508中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式V化合物，又為NN703 和它的藥物可接受鹽，它的制備在WO99/64456中有描述。
第五類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO 97/24369中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式VI化合物 命名為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧基-乙基]-異丁酰胺，和它的藥物可接受鹽，尤其是它的L-酒石酸鹽，又為capromorelin，它的制備在WO97/24369和Carpino et al，Bioorg.Med.Chem.，11(2003)，581-90中有描述。
第六類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO 98/58947中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式VII化合物
和它的藥物可接受鹽，它的制備在WO98/58947中有描述。
第七類適合于用于本發(fā)明的GHS公開在WO99/08699中，通過引用在此納入本發(fā)明。在這一類中優(yōu)選的GHS例子包括式VIII化合物 和它的藥物可接受鹽，它的制備在WO99/08699和WO02/32878中有描述。
進(jìn)一步適合于用于本發(fā)明的GHS包括式IX化合物 和它的藥物可接受鹽，它的制備在De Vita et al，J.Med.Chem.，41(1998)，1716-28中有描述，和式X化合物
和它的藥物可接受鹽，它的制備在Yang et al，J.Med.Chem.，41(1998)，2439-41中有描述。
優(yōu)選地，GHS選自上述描述的式I，II，V，VI，VIII和IX化合物，以及它們的藥物可接受鹽。最優(yōu)選地，用在本發(fā)明的GHS是式I化合物的甲基磺酸鹽，它是US 5,767,124描述的多晶型之一。
本發(fā)明所用的PDE4抑制劑可以是任何已知的抑制PDE4酶的化合物，或被發(fā)現(xiàn)有此功能的化合物。測(cè)量PDE4抑制活性的化驗(yàn)在WO01/46151中給出。優(yōu)選的PDE4抑制劑是在抑制PDE4到治療有效范圍的濃度水平上時(shí)不會(huì)抑制其它PDE族成分到一定范圍。優(yōu)選適合口服的PDE4抑制劑。優(yōu)選的PDE4抑制劑具有對(duì)位置(異構(gòu)形)相對(duì)較低的親和力，該位置以高親和力與咯利普蘭(rolipram)連接，并因此(或其他方法)在治療有效藥劑量上減少嘔吐。對(duì)該位置或異構(gòu)形的PDE4抑制劑的相對(duì)親和力評(píng)定在US 5,998,428中有描述。一般認(rèn)為PDE4抑制劑在本發(fā)明的實(shí)踐中能起到有益作用而不用通過血腦屏障，并因此化合物有低的在腦對(duì)在血漿比例，例如0.1或0.05或更少，或者在腦中并未出現(xiàn)，都適合用于本發(fā)明。
合適的PDE4抑制劑包括化合物公開在上述的WO03/018579，WO02/060875，WO02/074726，WO02/098878，WO01/46151，WOUS5,449,686，US5,552,438，WO98/45268和WO99/20625。
優(yōu)選用于本發(fā)明的PDE4抑制劑是N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧化(oxido)-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，和它的藥物可接受鹽，公開在WO03/018579。
優(yōu)選用于本發(fā)明的PDE4抑制劑也包括WO01/46151公開的那類化合物，尤其是式XI化合物 名為6-[1-甲基-1-(甲磺酰)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-oxadiazol-5-基]-2-[4-(甲磺酰)苯基]乙炔基]苯基]喹啉，和它們的藥物可接受鹽，特別是苯磺酸鹽，它們的制備在WO 01/46151中有描述。
優(yōu)選用于本發(fā)明的PDE4抑制劑也包括US 5,552,438公開的那類化合物，尤其是式XII化合物 名為順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]，和它們的藥物可接受鹽，也已知為SB-207499或cilomilast或Ariflo，它們的制備在US 5,552,438中有描述。進(jìn)一步該類中的有用的化合物包括2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己基-1-酮和順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己基-1-醇。
優(yōu)選用于本發(fā)明的PDE4抑制劑包括WO02/074726和WO02/098878公開的化合物；已知為MEM-1414(Memory Pharmaceuticals Corp.)的化合物；化合物R-[+]-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯乙基]吡啶，也已知為CDP840(Alexander et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12(2002)，1451-6)和它的藥物可接受鹽；化合物N-(3，5-二氯吡啶基-4-基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯酰胺，也已知為吡拉米司特(piclamilast)或RP73401(Raeburn et al，Br.J.Pharmacol.，113(1994)，1423-31)；化合物已知為CP-80，633或atizoram(Wrightet al，Can.J.Physiol.Pharmacol.，75(1997)，1001-8)；化合物1-丙基-3-(4-氯苯基)-黃嘌呤，也已知為L(zhǎng)AS31025或阿羅茶堿(arofylline)(見Wright et al，Br.J.Physiol.Pharmacol.，126(1999)，1863-71)；化合物3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧芐基)-6-乙基氨-8-異丙基-3H-嘌呤氯化氫，也已知為V1129A(Gale et al，Br.J.Clin.Pharmacol.，54(2002)，478-84)；化合物已知為D4418和D4396(Chiroscience and Schering-Plough)；化合物N-(3，5-二氯吡啶基-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-乙醛酸酰胺，也已知為AWD-12-281(Baumer et al，Eur.H.Pharmacol.，446(2002)，195-200)；化合物N-(3，5-二氯吡啶基-4-基)-3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯酰胺，也已知為羅氟司特(roflumilast)(Reid，Curr.Opin.Investig.Drugs，3(2002)，1165-70)；9-芐基腺嘌呤衍生物標(biāo)記為NCS613，NCS675，NCS728，NCS700和NCS706(Raboisson et al，Eu.J.Med.Chem.，38(2003)，199-214)；化合物已知為CC-3052和其它的酞胺哌啶酮類似物公開在Guckian et al，Clin.Exp.Immunol.121(2000)，472-9和Muller et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8(1998)，2669-74；和化合物已知為T440和T2585和類似化合物公開在Ukita et al，J.Med.Chem.，42(1999)，10/88-99。
最優(yōu)選地，用于本發(fā)明的PDE4抑制劑是式XI化合物的苯磺酸鹽或N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧化(oxido)-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，或它的藥物可接受鹽。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，GHS是N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲丙基酰胺的甲基磺酸鹽以及PDE4抑制劑是6-[1-甲基-1-(甲磺酰)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-oxadiazol-5-基]-2-[4-(甲磺酰)苯基]乙炔基]苯基]喹啉或N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧化(oxido)-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，或它的藥物可接受鹽。
根據(jù)是否是同時(shí)給藥還是單獨(dú)給藥，GHSP和DE4抑制劑通常提供為單一或多藥物組合物包含活性成分和藥物可接受載體。優(yōu)選這些組合物制成單元藥劑量形式例如片劑，藥丸，膠囊，粉末，顆粒，滅菌腸胃外溶液或懸浮液，定量噴霧液或液體噴霧，液滴，一次性針劑，經(jīng)皮貼片，自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服，腸胃外，鼻內(nèi)，舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥。主要的活性成分通常與藥物載體混合，例如，傳統(tǒng)的成片劑成分例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂和磷酸二鈣，或樹脂，分散劑，懸浮劑或表面活性劑例如脫水山梨糖醇單油酸酯和聚乙二醇，和其它藥物稀釋劑，例如水，形成均相制劑前組合物包含一種或全部?jī)煞N活性物質(zhì)，或它們藥物可接受鹽。稱這些制劑前組合物時(shí)均相的是指活性物質(zhì)均勻地分散在組合物中，以至組合物可以被預(yù)備分成等效用單位劑量形式例如片劑，藥丸和膠囊。這種制劑前組合物接著被分成如上所述的單位劑量形式，通常包含從0.01到約500mg的活性物質(zhì)。代表性的單位劑量形式包含0.05到100mg，例如0.05，0.1，0.5，1，2，5，10，25，50或100mg的活性物質(zhì)。藥物組合物的片劑或藥丸可以被涂外衣或以其它方法復(fù)合來制成藥劑形式以達(dá)到可以延長(zhǎng)使用的目的。例如，片劑或藥丸可以包含內(nèi)部藥劑和外部藥劑成分，后者制成包含前者的形式。兩種成分用腸衣層分隔達(dá)到防止在胃部的分解并保持內(nèi)部成分完整的進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。各種物質(zhì)都可以用于所述的腸衣層或外衣層，這樣的材料包括一系列的聚合酸和聚和酸與材料如蟲膠，鯨蠟醇，纖維素乙酸酯的混合物。
用于本發(fā)明的藥物組合物的液體形式可以用于口服給藥或注射包括水溶液，液體-或膠體-填充的膠囊，適合的加香糖漿，水或油懸浮液，和加香乳劑用可食用油例如棉籽油，芝麻油，椰子油和花生油，以及西也劑和類似的藥物媒介物。用于水懸浮液的適合的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹脂例如黃芪膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，右旋糖苷，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和白明膠。
適于口服的藥物組合物是優(yōu)選的。
為了治療或預(yù)防AD，GHS和PDE4抑制劑的藥劑量水平應(yīng)達(dá)到單獨(dú)化合物為了有效達(dá)到最初目的而具備的水平。也就是GHS通常的藥劑量已知是提高目標(biāo)人體內(nèi)在生長(zhǎng)荷爾蒙的分泌，并且PDE4抑制劑的藥劑量已知是在人體內(nèi)起到足夠的抑制PDE4酶的作用。在許多情況下，這些藥劑量水平可從公開的文獻(xiàn)中獲得，否則可從標(biāo)準(zhǔn)化的臨床方法中確定。
相關(guān)化合物的給藥頻率(例如每天一次，兩次，三次或四次)可根據(jù)所涉及化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)選擇。
在優(yōu)選GHS是式I的情況下，可考慮的藥劑量是約0.01到5.0mg/kg每天，優(yōu)選約0.05到2.5mg/kg每天，更優(yōu)選約0.1到1.0mg/kg人體重量每天，特別地是，藥劑量相當(dāng)于5mg，10mg或25mg的自由物質(zhì)(free base)，可以每天給患者口服一次。
在優(yōu)選PDE4抑制劑是式XI的情況下，可考慮的藥劑量是約0.001到0.5mg/kg每天，優(yōu)選約0.005到0.1mg/kg每天。特別地是，藥劑量相當(dāng)于約0.1mg，0.5mg或5.0mg的自由物質(zhì)(free base)，可以每天給患者口服一次。
在化合物是式XII(Ariflo)的情況下，可考慮的藥劑量是每人約5mg，10mg或15mg，每天給藥兩次。在化合物是CDP840的情況下，可考慮的藥劑量是每人約15mg或30mg，每天給藥一次。在化合物是V-11294A的情況下，可考慮的藥劑量是約300mg每人，每天給藥一次。
在又一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物包含，藥物可接受載體，式I化合物或它的藥物可接受鹽以及式XI化合物或它的藥物可接受鹽。優(yōu)選的式I化合物是甲基磺酸鹽形式。優(yōu)選的式XI化合物是苯基磺酸鹽形式。優(yōu)選的藥物組合物是適合口服的單位藥劑量形式，例如片劑或膠囊。在具體的實(shí)施方案中，所述的單位劑量形式包含相當(dāng)于5，10或25mg式I化合物的自由物質(zhì)(free base)和相當(dāng)于0.1，0.5或5.0mg的式XI化合物自由物質(zhì)(free base)。
在又一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物包含，藥物可接受載體，式I化合物或它的藥物可接受鹽，以及N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧化(oxido)-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，或它的藥物可接受鹽。優(yōu)選的式I化合物是甲基磺酸鹽形式。優(yōu)選的藥物組合物是適合口服的單位藥劑量形式，例如片劑或膠囊。在具體的實(shí)施方案中，所述的單位劑量形式包含相當(dāng)于5，10或25mg式I化合物的自由物質(zhì)(free base)。
權(quán)利要求
1.生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素和PDE4抑制劑在制備治療或預(yù)防與β-淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病是阿爾茨海默病。
3.生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素和PDE4抑制劑在制備治療、預(yù)防或延緩癡呆癥發(fā)病的藥物中的用途，所述癡呆癥是與阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病變、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆(dementiapugilistica)和唐氏綜合癥(Down Syndrome)相關(guān)的。
4.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述的藥物是施藥給患MC1的患者的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述患者具有一種或多種會(huì)導(dǎo)致發(fā)展成阿爾茨海默病的額外風(fēng)險(xiǎn)因素，這些因素選自該疾病的家庭史、對(duì)該病遺傳的易患病體質(zhì)、升高的血清膽固醇、和成年發(fā)病的糖尿病、下降的基線海馬體積、整體微管相關(guān)蛋白的高CSF水平、磷酸化微管相關(guān)蛋白的高CSF水平、和Aβ42的降低的CSF水平。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素是N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲磺?；輀3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯甲氧基)乙基]-2-氨基-甲基丙酰胺的甲磺酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中PDE4抑制劑是6-[1-甲基-1-(甲磺酰)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙炔基]苯基]喹啉或N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧基-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺的苯磺酸鹽，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素和PDE4抑制劑的組合，用于治療或預(yù)防與β-淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病，尤其是阿爾茨海默病。
9.一種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接的受載體，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及N-環(huán)丙基-1-[3-(1-氧基-3-吡啶乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種組合藥物盒，包括含有GHS的第一種藥物，含有PDE4抑制劑的第二種藥物，以及所述藥物的說明書；所述藥物先后或同時(shí)給藥給患有AD、增齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退、MIC、腦淀粉樣血管病變、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)或唐氏綜合癥(Down Syndrome)的病人。
全文摘要
本發(fā)明公開了與beta－淀粉在腦部沉積有關(guān)疾病，例如阿爾茨海默病，的治療或預(yù)防，通過聯(lián)合施用生長(zhǎng)荷爾蒙促分泌素和PDE4抑制劑。
文檔編號(hào)A61K38/05GK1764457SQ200480008035
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者J·L·卡斯特羅皮內(nèi)羅 申請(qǐng)人:默克.夏普-道姆公司