專利名稱：卡馬西平衍生物在治療癡呆患者的激動中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I卡馬西平類(見下圖)的新的藥物用途。如本文所用的術(shù)語“卡馬西平類”包括但不限于奧卡西平、10-羥基-10，11-二氫卡馬西平和10-乙酰氧基-10，11-二氫卡馬西平。
具體而言，本發(fā)明涉及式I卡馬西平衍生物及其可藥用鹽， 其中，(a)R1和R2共同構(gòu)成氧基，或者(b)R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基。
若R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基，則式I化合物存在兩種不同的對映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有可能的對映異構(gòu)體。
其中R1和R2共同構(gòu)成氧基的式I化合物還稱為奧卡西平(10-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并(b，f)氮雜-5-甲酰胺)。奧卡西平及其可藥用鹽的制備例如在德國專利2,011,087中有描述。奧卡西平以商標(biāo)TRILEPTALTM上市。它是已知的抗驚厥藥，用于治療例如癲癇源(epileptic origin)引起的發(fā)作。
其中R1為氫且R2為羥基的式I化合物及其可藥用鹽的制備在例如美國專利US 3,637,661中有描述。其中R1為氫且R2為乙酰氧基的式I化合物及其可藥用鹽的制備例如在美國專利US 5,753,646中有描述。這兩種化合物均被描述為可有效對抗癲癇。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)式I化合物及其可藥用鹽還用于治療癡呆患者、尤其是阿爾茨海默病患者的激動，特別是行為激動(behavioral agitation)。
激動通常伴有癡呆，導(dǎo)致患者及其護(hù)理人的生活質(zhì)量下降。
如本文所用的術(shù)語“癡呆”涉及以認(rèn)知和智力功能喪失、通常是遞增喪失為特征的病癥，沒有因包括嚴(yán)重感染在內(nèi)的多種疾病和毒素引起的感覺或意識受損，但最常見伴有結(jié)構(gòu)腦疾病。以定向障礙、記憶力、判斷及智力受損、淺度情緒不穩(wěn)定(shallow labile affect)為特征。術(shù)語“癡呆”包括但不限于AIDS癡呆、阿耳茨海默癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、緊張癥型癡呆、透析性癡呆(透析性腦病綜合征)、癲癇性癡呆、青春期癡呆、路易體癡呆(彌漫性路易體疾病)、多發(fā)性腦梗塞癡呆(血管性癡呆)、麻痹性癡呆、外傷后癡呆、早發(fā)性癡呆、原發(fā)性癡呆、中毒性癡呆和血管性癡呆。
在8周開放標(biāo)記的single-arm研究中，招募26名社區(qū)居住的診斷患有阿爾茨海默病的老年患者(大于63歲)。經(jīng)過1周篩選期評價(jià)每名患者的激動水平后，用150mg/天奧卡西平開始治療，每3-7天遞增150mg/天，達(dá)最大劑量為1200mg/天，奧卡西平的平均日劑量為340mg/天(150-552mg/天)。根據(jù)評價(jià)病理性及破壞性激動行為的患病率的38項(xiàng)Cohen-Mansfield激越問卷(Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CAMI)，初步的結(jié)果測定是行為激動改善。輔助評價(jià)包括對神經(jīng)精神綜合征、認(rèn)知缺損、總體功能和耐受性的作用。
在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，CAMI評分顯著低于基線(平均值±SD60.6±14.7)(第14天平均值±SD相對于基線的變化為-16.9±19.7，第28天為-22.6±19.0，第56天為-20.8±19.6，均p≤0.0002)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均神經(jīng)精神性問卷評分還顯著提高(均p≤0.02 vs.篩選)。在整個(gè)研究過程中認(rèn)知性能和總體功能保持穩(wěn)定。
如該開放標(biāo)記的預(yù)期性研究所表明的，式I化合物，特別是奧卡西平，對治療激動、尤其是阿爾茨海默病患者的激動是有效的，并且總體而言耐受性良好。
對于本文所提及的病癥的治療，適宜的劑量當(dāng)然根據(jù)例如宿主、施用方式、所用的具體化合物或?qū)τ钞悩?gòu)體以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而有所不同。在大型哺乳動物、例如人中，指定的日劑量為約50至約2000mg、優(yōu)選約100至約1200mg、更優(yōu)選約150至約600mg、例如340mg的本發(fā)明的化合物，例如以至多每日四次的分開劑量方便地施用。
化合物可以以任何常規(guī)方式施用，例如以例如片劑或膠囊劑形式口服，或者以例如注射液或混懸液的形式經(jīng)胃腸道外施用。
本發(fā)明還提供了包含所述化合物和至少一種藥物載體或稀釋劑的藥物組合物，用于治療激動。該組合物可以以常規(guī)方式生產(chǎn)。
單位劑型可以含有例如約2.5mg至約1000mg的化合物，優(yōu)選約300或600mg。
奧卡西平可以以上市形式、例如以商標(biāo)TRILEPTALTM的形式施用。
本發(fā)明還提供了式I化合物在制備用于治療激動的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還提供了在需要該治療的受治療者中治療激動的方法，該方法包括給所述受治療者施用治療有效量的式I化合物。
式I化合物可以單獨(dú)施用或者與促智藥組合施用來治療激動。
如本文所用的術(shù)語“促智藥”包括但不限于促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角毒、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀。
如本文所用的術(shù)語“促智植物提取物”包括但不限于銀杏葉提取物。如本文所用的術(shù)語“鈣拮抗劑”包括但不限于桂利嗪和尼莫地平。如本文所用的術(shù)語“膽堿酯酶抑制劑”包括但不限于鹽酸多奈哌齊、利凡斯的明和氫溴酸加蘭他敏。如本文所用的術(shù)語“嘌呤衍生物”包括但不限于噴替茶堿(pentifyllin)。
銀杏葉提取物可以例如以上市形式、如商標(biāo)GinkodilatTM根據(jù)包裝內(nèi)插頁提供的信息施用。桂利嗪可以例如以上市形式、如商標(biāo)Cinnarizinforte-ratiopharmTM施用。尼莫地平可以例如以上市形式、如商標(biāo)NimotopTM施用。鹽酸多奈哌齊可以例如以上市形式、如商標(biāo)AriceptTM施用。利凡斯的明可以按照US 5,602,176中公開的內(nèi)容來制備。它可以例如以上市形式、如商標(biāo)ExelonTM施用。氫溴酸加蘭他敏可以例如以上市形式、如商標(biāo)ReminylTM施用。氫化麥角毒可以例如以上市形式、如商標(biāo)HyderginTM施用。尼麥角林可以例如以上市形式、如商標(biāo)SermionTM施用。吡拉西坦可以例如以上市形式、如商標(biāo)CerebroforteTM施用。噴替茶堿可以例如以上市形式、如商標(biāo)CosaldonTM施用。吡硫醇可以例如以上市形式、如商標(biāo)EncephabolTM施用。長春西汀可以例如以上市形式、如商標(biāo)CavintonTM施用。
活性成分的結(jié)構(gòu)以代號編號識別，通用名或商品名可以從標(biāo)準(zhǔn)手冊“默克索引”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫、如國際專利數(shù)據(jù)庫(例如IMS WorldPublications)查到。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。
因此，本發(fā)明還涉及如下定義的組合該組合包含本發(fā)明的化合物和至少一種選自促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角毒、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀的化合物以及任選的至少一種可藥用載體，其中活性成分在每種情形下以游離形式或可藥用鹽的形式存在，用于同時(shí)、分別或依次使用，尤其是用于治療激動的方法。
該組合可以是組合制劑或藥物組合物。
如本文所用的術(shù)語“組合制劑”特別定義為其中如上定義的活性成分可以單獨(dú)給藥或者通過使用含有不同量成分的不同固定組合給藥、即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥的“成套藥盒”。而且，藥盒的各部分可例如同時(shí)施用，或者對于成套藥盒的任意部分而言在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔按時(shí)間順序交錯(cuò)施用。優(yōu)先選擇如下定義的時(shí)間間隔所述時(shí)間間隔使得組合使用各部分對所治療疾病的作用大于僅使用活性成分中任一種所獲得的作用。
因此，本發(fā)明還提供了●如本文所公開的組合在制備用于治療癡呆患者、尤其是阿爾茨海默病患者的激動、特別是行為激動的藥物中的用途；和●商業(yè)包裝，包含如本文所公開的組合以及用于同時(shí)、分別或依次使用該組合來治療癡呆患者、尤其是阿爾茨海默病患者的激動、特別是行為激動的指導(dǎo)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合組分(B)為膽堿酯酶抑制劑，例如利凡斯的明。
除非本文另有提及，可對患者施用以下劑量的組合組分(B)桂利嗪以約75至約150mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 尼莫地平以約60至約120mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 鹽酸多奈哌齊以約5mg至10mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 利凡斯的明以約6至約12mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 加蘭他敏以約12至24mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊撸缑咳諆纱?，每?2mg。
氫化麥角毒以甲磺酸鹽的形式和以約4mg至10mg、例如約8mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 尼麥角林以酒石酸鹽的形式和以約4mg至8mg的總?cè)談┝拷?jīng)肌內(nèi)注射施用于患者。
吡拉西坦以約1200至5000mg、例如4800mg/天的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 噴替茶堿以約400至800mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 吡硫醇以鹽酸鹽的形式和以約600mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 長春西汀以約10至15mg的總?cè)談┝渴┯糜诨颊摺?br> 權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療激動的藥物組合物中的用途， 其中，(a)R1和R2共同構(gòu)成氧基，或者(b)R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基。
2.式I化合物或其可藥用鹽在治療激動中的用途， 其中，(a)R1和R2共同構(gòu)成氧基，或者(b)R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的疾病是行為激動。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所治療的患者被診斷患有阿爾茨海默病。
5.在需要該治療的受治療者中治療激動的方法，該方法包括對所述受治療者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽， 其中(a)R1和R2共同構(gòu)成氧基，或者(b)R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的式I化合物是奧卡西平。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的疾病是行為激動。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所治療的受治療者被診斷患有阿爾茨海默病。
9.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分，用于治療激動。
10.組合，包含(A)式I化合物 其中，(a)R1和R2共同構(gòu)成氧基，或者(b)R1為氫且R2為羥基或乙酰氧基；(B)至少一種選自促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角毒、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀的化合物；以及任選的至少一種可藥用載體；其中活性成分在每種情形下以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合，其中化合物(B)為膽堿酯酶抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的組合在制備用于治療癡呆患者的激動的藥物中的用途。
13.商業(yè)包裝，包含權(quán)利要求10或11的組合以及用于同時(shí)、分別或依次使用所述組合來治療癡呆患者的激動的指導(dǎo)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療尤其是癡呆患者的激動、特別是行為激動的藥物組合物中的用途；治療激動的方法；包含式I化合物的藥物組合物；包含(A)式I化合物和(B)至少一種選自促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角毒、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀的化合物；以及包含該組合的商業(yè)包裝。
文檔編號A61P25/14GK1767833SQ200480008496
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月1日
發(fā)明者J·舒－海姆, F·毛爾泰尼 申請人:諾瓦提斯公司