專利名稱：用于胃腸道的有效藥物遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服藥物遞送系統(tǒng)，尤其涉及一種可攝入膠囊，其起到藥劑載體作用并且增強(qiáng)了通過胃腸壁的藥劑的吸收。
背景技術(shù)：
藥物(或藥物前體)被吸收到體循環(huán)中由藥物的理化性質(zhì)、其組成和給藥的途徑(口服給藥，直腸給藥，局部給藥，通過吸入給藥，或者通過靜脈給藥)決定。口服給藥包括吞咽、咀嚼、吮吸以及含化給藥，即將藥物放置在牙齦和頰之間，以及舌下給藥，即將藥物放置在舌下。吸收的前提是藥物溶解。
口服藥物被吸收到內(nèi)環(huán)境中通常幾乎全部發(fā)生在小腸中。小腸排布著通過緊密連接結(jié)合的上皮細(xì)胞層。為了從小腸的腔進(jìn)入內(nèi)環(huán)境，并且從那里進(jìn)入體循環(huán)，溶解藥物必須通過上皮細(xì)胞的半透膜(跨細(xì)胞通過)，或者通過上皮細(xì)胞之間的緊密連接。除了小的、脂溶性的分子之外跨細(xì)胞通過的速度通常較低。另外，緊密連接通常防止多數(shù)溶解分子通過。藥物可以通過被動(dòng)擴(kuò)散，或者通過其它自然發(fā)生的傳送模式(例如易化被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或者胞飲作用)穿過生物屏障。作為另一選擇，可以人工幫助藥物穿過生物屏障。
在被動(dòng)擴(kuò)散中，輸送取決于穿過生物屏障的溶質(zhì)的濃度梯度。由于藥物分子被體循環(huán)快速地帶走，因此與給藥部位的藥物濃度相比，給藥部位附近的血液中的藥物濃度較小，從而產(chǎn)生了大的濃度梯度。藥物擴(kuò)散速度與該梯度直接成正比。藥物擴(kuò)散速度也取決于其它參數(shù)，例如分子的脂溶性和大小。由于細(xì)胞膜是脂類，因此脂溶性藥物擴(kuò)散得比相對(duì)脂不溶性藥物更快。類似地，小藥物分子比大藥物分子更快地透過生物屏障。
另一個(gè)自然發(fā)生的傳送模式是易化被動(dòng)擴(kuò)散，其發(fā)生于某些分子，例如葡萄糖。據(jù)認(rèn)為載體部分在細(xì)胞膜外部與基質(zhì)分子可逆地組合。載體－基質(zhì)絡(luò)合物快速地穿過所述膜，并且在內(nèi)表面釋放所述基質(zhì)。該過程的特征在于選擇性和可飽和性所述載體僅僅對(duì)于帶有相對(duì)特定的分子構(gòu)型的基質(zhì)可操作，并且該過程被載體的可用性限制。
另一個(gè)自然發(fā)生的傳送模式是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其似乎被限制在結(jié)構(gòu)上類似于內(nèi)源性物質(zhì)的藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征在于選擇性和可飽和性，并且需要細(xì)胞的能量消耗。已經(jīng)鑒別了各種離子、維生素、糖和氨基酸。
又一個(gè)自然發(fā)生的傳送模式是胞飲作用，其中流體或顆粒由細(xì)胞吞噬。細(xì)胞膜包圍所述流體或顆粒，然后再次融合，形成囊泡，該囊泡隨后分離并且移動(dòng)到細(xì)胞內(nèi)部。與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)類似，該機(jī)制需要能量消耗。已經(jīng)知道它在蛋白質(zhì)類藥物的藥物輸送中起作用。
前面的討論涉及自然發(fā)生的傳送模式。在這些傳送模式不適合時(shí)，例如在其不能有效地穿過生物屏障的大分子和極性化合物的情況下，可以人工地引導(dǎo)藥物輸送。
電輸送通常表示藥物(或者藥物前體)被電誘導(dǎo)通過生物屏障。幾種已知的電輸送機(jī)制如下離子電滲包括通過將低電平直流電(DC)應(yīng)用到藥劑溶液中而產(chǎn)生的帶電離子的電誘導(dǎo)輸送。由于同種電荷排斥，應(yīng)用正電流驅(qū)動(dòng)帶正電荷的藥物分子遠(yuǎn)離電極并且進(jìn)入組織；類似地，負(fù)電流將驅(qū)動(dòng)負(fù)電荷離子進(jìn)入組織中。離子電滲是遞送水溶性離子化藥劑的一種有效而快速的方法。在藥物分子本身不是水溶性時(shí)，它可以覆蓋有包層(例如，月桂硫酸鈉(SLS))，所述包層可以形成水溶性實(shí)體。
電滲包括帶有藥劑的溶劑在電場(chǎng)的作用下運(yùn)動(dòng)而通過膜。
電泳基于帶電粒種在電磁場(chǎng)中的遷移。當(dāng)施加電磁場(chǎng)時(shí)，帶電荷的離子、分子和顆粒在溶液中攜帶電流。帶電粒種傾向于朝著相反電荷的電極運(yùn)動(dòng)。用于連續(xù)電泳的電壓很高(幾百伏)。
電穿孔是這樣一種過程，在該過程中生物屏障經(jīng)受高壓交流電(AC)波動(dòng)，或脈沖。AC脈沖在生物膜中，具體地在細(xì)胞之間產(chǎn)生臨時(shí)孔。所述孔允許大分子，例如蛋白質(zhì)、DNA、RNA和質(zhì)粒通過生物屏障。
離子電滲、電滲和電泳是擴(kuò)散過程，其中擴(kuò)散通過電驅(qū)動(dòng)力或電磁驅(qū)動(dòng)力被增強(qiáng)。相反，電穿孔沿著細(xì)胞界限物理地穿刺生物屏障，允許大分子通過上皮。
通常，在電輸送期間，這些過程中的一個(gè)以上的組合與被動(dòng)擴(kuò)散和其它自然發(fā)生的傳送模式一起發(fā)生。因此，電輸送表示至少一個(gè)上述輸送機(jī)制，并且可能表示上述輸送機(jī)制的組合，所述輸送機(jī)制補(bǔ)充了自然發(fā)生的傳送模式。
包括由電輸送產(chǎn)生的藥物遞送的醫(yī)療裝置例如在以下專利中被描述Donaldson等人的美國專利5674196；Chien等人的美國專利5961482；Weaver等人的美國專利5983131；Ostrow等人的美國專利5983134；Henley等人的美國專利6477410；所有這些專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
除了前述的電輸送過程之外，存在其它電輔助藥物遞送機(jī)制，包括超聲促滲(即超聲的應(yīng)用)導(dǎo)致氣囊的增長和振動(dòng)，該現(xiàn)象被稱之為空泡形成。這些瓦解了脂雙層，由此增強(qiáng)了輸送。對(duì)于有效藥物輸送，可以使用在20kHz和小于1MHz之間的低頻，而不是治療頻率。超聲促滲裝置例如在以下專利中被描述Mitragotri等人的美國專利6002961、6018678和6002961；Kost等人的美國專利6190315和6041253；Johnson等人的美國專利5947921；Rowe等人的美國專利6491657和6234990，所有這些專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
消融是促進(jìn)藥物通過生物屏障的另一種方法。除了例如使用皮下針的機(jī)械消融之外，消融技術(shù)包括激光消融、低溫消融、熱消融、微波消融、射頻消融、噴液消融或者電消融。
Berube等人的美國專利6471696描述了一種微波消融導(dǎo)管，其可以被用作藥物遞送裝置。Marchitto等人的美國專利6443945描述了一種使用激光消融用于藥物遞送的裝置。Narula的美國專利4869248描述了一種為了給藥而用于執(zhí)行局部熱消融的導(dǎo)管。Avrahami的美國專利6148232和5983135描述了使用電消融的藥物遞送系統(tǒng)。所有這些專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
口服給藥是通常的藥物遞送途徑?？诜幬锏乃幬锷锢寐?，即藥物對(duì)靶組織的有效性程度，受到藥物溶解、胃腸(GI)道中的藥物降解和藥物吸收影響。
藥物溶解受到藥物為鹽形式、晶體形式還是水合物形式影響。為了提高溶解，在制造期間常常加入分解劑和其它賦形劑，例如稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑(通過增加藥物的可濕性、可溶性和可分散性而增加溶解速度的物質(zhì))，粘合劑，或分散劑。
GI道中的藥物降解是由GI分泌物、低pH值和降解酶引起的。由于腔內(nèi)pH值沿著GI道變化，因此藥物必須耐受不同的pH值。與血液、食物、粘液和膽汁的相互作用也可以影響藥物?？梢杂绊懰幬锊⑶覝p小生物利用率的反應(yīng)包括(a)絡(luò)合物形成，例如在四環(huán)素和多價(jià)金屬離子之間；(b)由胃酸或消化酶產(chǎn)生的水解，例如青霉素和棕櫚氯霉素水解；(c)腸道壁中的結(jié)合作用，例如異丙基腎上腺素的硫酸結(jié)合作用；和(d)被其它藥物吸收，例如地高辛(digoxin)和膽苯烯胺(cholestyramine)；和(e)腔內(nèi)微生物群的新陳代謝。
口服藥物的藥物吸收涉及藥物通過GI道中的上皮細(xì)胞所具有的生物屏障被輸送。腸上皮的性質(zhì)傾向于抑制藥物吸收。如在圖1中所看到的(根據(jù)Martinit，F(xiàn).H.等人的《人體解剖學(xué)》，Prentice Hall，Englewood Cliffs，NJ，1995)，小腸的腸上皮被形成為一系列手指狀凸出，這些手指狀凸出被稱為小腸絨毛。這些小腸絨毛被柱狀上皮覆蓋，柱狀上皮覆蓋有微絨毛。沿著微絨毛的上皮細(xì)胞通過緊密連接(也被稱為閉鎖小帶)被牢固地彼此結(jié)合在一起。緊密連接使身體的內(nèi)環(huán)境與腸腔隔絕。人體中緊密連接之間的間隙的尺寸在空腸中大約為8nm，在回腸和結(jié)腸中大約為0.3nm。因此，直徑大于約11.5埃的和/或幾千道爾頓的顆粒通常不能穿透所述間隙。
總的說來，低生物利用率是低水溶性、慢吸收藥物的口服劑型的最常見情況。GI道中的不充足時(shí)間是低生物利用率的另一個(gè)常見原因。攝入的藥物被暴露于整個(gè)GI道不超過1至2天，并且被暴露于小腸僅僅大約2至4小時(shí)。如果藥物不容易快速溶解或者不能快速地穿透上皮膜，那么它的生物利用率將變低。年齡、性別、活性、遺傳表型、緊張狀態(tài)、疾病(例如，胃酸缺乏，吸收不良綜合癥)，或者以前的GI手術(shù)可以進(jìn)一步影響藥物生物利用率。
下面的表1(來自Edith Mathiowitz編寫的《受控藥物遞送的百科全書(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)》)總結(jié)了影響藥物生物利用率的口服途徑的一些參數(shù)。
表1

除了上皮細(xì)胞的物理屏障之外，化學(xué)屏障和酶屏障也影響藥物吸收。
已知提供一種包括藥物和化學(xué)品的可攝入膠囊，所述化學(xué)品直接促進(jìn)所述藥物通過內(nèi)皮細(xì)胞層。例如，所述化學(xué)品可以引起內(nèi)皮細(xì)胞層的變化，該變化造成內(nèi)皮細(xì)胞層暫時(shí)地更容易透過所述藥物，因此所述藥物(由所述化學(xué)品的作用間接促進(jìn))通過擴(kuò)散穿過內(nèi)皮細(xì)胞層。
藥物吸收的另一個(gè)重要的屏障是預(yù)先系統(tǒng)性首過代謝，主要是肝代謝。在該代謝中的主要酶是多基因家族的細(xì)胞色素P450，其在代謝藥物中起到中樞作用。似乎個(gè)體之間P450s的變化導(dǎo)致它們代謝相同藥物的能力變化。
另外，多藥抗藥性(MDR)可以是藥物吸收的一個(gè)屏障。MDR是癌癥治療失敗的一個(gè)主要原因，MDR是一種現(xiàn)象，由于該現(xiàn)象癌細(xì)胞發(fā)展成廣泛地耐受各種化學(xué)治療藥物。MDR與P-糖蛋白或多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP)的過表達(dá)有關(guān)，所述兩種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分子起到泵的作用，以從癌細(xì)胞去除有毒藥物。P-糖蛋白在急性髓性白血病(AML)的膜中起到單向流出泵的作用，并且通過將細(xì)胞毒素泵送到白血病細(xì)胞之外而降低了細(xì)胞毒素的胞內(nèi)濃度。然而它能夠耐受多種化學(xué)治療藥物，包括柔紅霉素(daunorubicin)。
已知的可攝入遙測(cè)丸是包含發(fā)射器和其它電部件的可攝入膠囊。在1964年在海德爾堡大學(xué)進(jìn)行的研究開發(fā)了一種用于監(jiān)視GI道的pH值的藥丸。(Noller，H.G，“用于消化疾病的診斷的海德爾堡膠囊(The Heidelberg Capsule Used For the Diagnosis of Peptic Diseases)”，《航空醫(yī)學(xué)(Aerospace Medicine)》，1964年2月，pp.115-117。)Lesho等人的、1989年7月公開的、名稱為“可攝入大小的連續(xù)發(fā)射溫度監(jiān)視藥丸(Ingestible size continuously transmitting temperaturemonitoring pill)”的美國專利4844076描述了一種被包入可攝入大小的膠囊中的溫度響應(yīng)發(fā)射器，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。所述膠囊被構(gòu)造成在內(nèi)部監(jiān)視平均體溫。該可攝入大小的溫度藥丸能夠被構(gòu)造可再充電實(shí)施方式。在該實(shí)施方式中所述藥丸使用儲(chǔ)能電路中的電感線圈作為電磁拾聲器來為可再充電的鎳鎘電池充電。
Schentag等人的、名稱為“遙測(cè)膠囊和過程(Telemetry capsule andprocess)”的美國專利5279607描述了一種可攝入的膠囊和用于將藥劑遞送到消化道，尤其重復(fù)地遞送到消化道的過程，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。該可攝入膠囊基本上是不可消化膠囊，其包括電能輸出機(jī)構(gòu)，無線電信號(hào)發(fā)射機(jī)構(gòu)，藥劑儲(chǔ)存機(jī)構(gòu)和可遠(yuǎn)程啟動(dòng)的藥劑釋放機(jī)構(gòu)。當(dāng)所述膠囊沿之前計(jì)劃的途徑通過消化道時(shí)它向遠(yuǎn)程接收器發(fā)射信號(hào)，并且當(dāng)?shù)竭_(dá)特定部位時(shí)它被遠(yuǎn)程地觸發(fā)以釋放藥劑的劑量。
D′Andrea等人的、名稱為“采樣膠囊和過程(Sampling capsule andprocess)”的美國專利5395366描述了一種類似的可攝入膠囊和用于采樣消化道中的流體的過程，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
用于促進(jìn)蠕動(dòng)的電刺激膠囊的使用是已知的。Dirin的PCT公開WO97/31679和Terekhin的WO97/26042公開了用于電刺激消化道的可攝入膠囊，所述膠囊例如可以用作手術(shù)后治療，用作消化道疾病的預(yù)防藥物測(cè)定，或者用于促進(jìn)蠕動(dòng)，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
PCT公開WO97/31679進(jìn)一步披露在蘇聯(lián)發(fā)明人證書為No.1223922、分類號(hào)為A61N 1/36、公告號(hào)No.14、授予Pekarasky等人的、名稱為“胃腸道電刺激器(Gastrointestinal tractElectrostimulator)”的專利中，描述了一種適于電刺激消化道的可吞咽膠囊，該膠囊作為手術(shù)后治療，作為消化道疾病的預(yù)防藥物測(cè)定，或者用于促進(jìn)蠕動(dòng)，并且進(jìn)一步適于分配藥劑，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
跟蹤諸如無線電藥丸這樣的可攝入裝置的方法例如在上述的Schentag等人的美國專利5279607，上述的D′Andrea等人的美國專利5395366和名稱為“確定標(biāo)記物在器官腔管中的位置的方法和裝置(Method and arrangement for determining the position of a marker in anorganic cavity)”的Andrii等人的美國專利6082366中被描述，上述專利的公開被結(jié)合于此以作參考。
通過可攝入裝置視覺檢查GI道是已知的。授予Shan的、名稱為“通過十二指腸的腸鏡裝置(Pass-through duodenal enteroscopicdevice)”的美國專利5984860描述了一種有纜可攝入的腸鏡攝像機(jī)，該攝像機(jī)利用小腸的自然收縮波，以與小腸中的任何其它物體大約相同的速度來推動(dòng)它通過小腸，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。所述攝像機(jī)包括在其前端的照明源。透明的可膨脹氣囊覆蓋攝像機(jī)鏡頭和照明源，并且適于在攝像機(jī)近前輕輕地膨脹小腸以用于更好地顯示。當(dāng)攝像機(jī)移動(dòng)通過小腸時(shí)，小直徑的通信和電力電纜通過攝像機(jī)后部的孔解開。當(dāng)攝像機(jī)移動(dòng)通過小腸完成之后，所述電纜自動(dòng)地被分離，從而允許所述電纜通過胃和腸收回。攝像機(jī)繼續(xù)通過大腸和從患者通過直腸。
授予Iddan等人的、名稱為“體內(nèi)攝像機(jī)系統(tǒng)(In vivo camerasystem)”的美國專利5604531描述了一種攝像機(jī)系統(tǒng)，該攝像機(jī)系統(tǒng)被包入可攝入膠囊中，被布置成通過整個(gè)消化道，并且作為自主視頻內(nèi)窺鏡工作，該專利的公開被結(jié)合于此以作參考。所述可攝入膠囊包括攝像機(jī)系統(tǒng)和用于將感興趣區(qū)域成像到所述攝像機(jī)系統(tǒng)上的光學(xué)系統(tǒng)，和發(fā)射器，該發(fā)射器將所述攝像機(jī)系統(tǒng)的視頻輸出傳遞到體外的接收系統(tǒng)。光源位于所述光學(xué)系統(tǒng)的鉆孔內(nèi)。
類似地，名稱為“用于體內(nèi)成像的裝置和系統(tǒng)(Device and systemfor in vivo imaging)”的Iddan等人的美國專利申請(qǐng)2001/0035902描述了一種用于獲得體內(nèi)圖像的系統(tǒng)和方法，該專利申請(qǐng)的公開被結(jié)合于此以作參考。所述系統(tǒng)包括成像系統(tǒng)和用于將信號(hào)從CMOS成像攝像機(jī)發(fā)射到位于患者體外的接收系統(tǒng)的超低功率射頻發(fā)射器。
另外，授予Iddan等人的、名稱為“視頻膠囊的能量管理(Energymanagement of a video capsule)”的美國專利6428469描述了一種用于采集胃腸道的體內(nèi)圖像的節(jié)能裝置，該專利申請(qǐng)的公開被結(jié)合于此以作參考。諸如自主膠囊的所述裝置包括至少一個(gè)成像單元，連接到所述成像單元的控制單元，和連接到所述控制單元的電源。所述控制單元包括開關(guān)單元，和連接到所述開關(guān)單元的軸向運(yùn)動(dòng)探測(cè)器，所述開關(guān)單元斷開所述電源，以防止采集過多的圖像。
Houzego等人的美國專利6632216描述了一種用于將物質(zhì)傳遞到GI道中的選擇位置的可攝入裝置，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述裝置包括電磁輻射接收器，該接收器用于將所述裝置的可打開部分激勵(lì)到打開位置以用于分配物質(zhì)。所述接收器包括耦合能量場(chǎng)的線圈導(dǎo)線，所述導(dǎo)線具有空氣或鐵氧體磁芯。所述裝置任選地包括由加熱電阻和可熔限制器限定的門閂線路。所述裝置也可以包括柔性元件，該柔性元件可以起到以下功能中的一個(gè)或兩個(gè)啟動(dòng)發(fā)射電路以指示物質(zhì)的分配，和限制用于推動(dòng)物質(zhì)的活塞。
Walla的PCT公開WO02/094369描述了一種尤其依靠離子電滲，通過皮膚應(yīng)用諸如具有液體、油膏或膠狀稠度的藥劑這樣的物質(zhì)的裝置，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述物質(zhì)的再吸收通過DC電流的應(yīng)用而發(fā)生。該公開也描述了一種膠囊狀的、用于插入到身體腔孔中的密閉容器，其具有至少兩個(gè)用于在其外側(cè)產(chǎn)生連續(xù)電場(chǎng)的電極。用于接納待應(yīng)用的所述物質(zhì)的裝置設(shè)在所述電極上。所述容器被定位成與粘膜和/或身體腔孔中(尤其是泌尿生殖器、陰道和/或肛門通道中，和/或口腔、耳道和鼻腔中)的皮膚接觸。
Yuda等人的美國專利5217449描述了一種具有外汽缸和在所述外汽缸中可移動(dòng)的活塞的膠囊，所述活塞由外部給定信號(hào)啟動(dòng)，以將藥物釋放到膠囊之外或者為了采樣目的而吮吸體液，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述膠囊具有遠(yuǎn)程可控機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)包括通常打開的導(dǎo)引開關(guān)，該開關(guān)響應(yīng)外部給定磁信號(hào)將電源連接到啟動(dòng)機(jī)構(gòu)，從而開始所述膠囊的啟動(dòng)。
Faxon等人的美國專利5464395描述了一種導(dǎo)管，該導(dǎo)管用于將治療和/或診斷試劑遞送到身體管道周圍的組織中，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述導(dǎo)管包括至少一個(gè)針插管，該針插管能夠伸到所述導(dǎo)管外側(cè)，從而將期望的試劑遞送的組織中。所述導(dǎo)管也優(yōu)選地包括一個(gè)或多個(gè)可膨脹氣囊。
Hosoya等人的美國專利4239040描述了一種膠囊，該膠囊用于將藥物釋放到體內(nèi)或者從身體收集樣本，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述膠囊包括外汽缸，在該外氣缸中可滑動(dòng)地安裝了內(nèi)汽缸。所述內(nèi)汽缸被外汽缸一端的可熔細(xì)絲保持，以抵抗壓縮彈簧的偏壓力。一旦所述細(xì)線熔化，所述彈簧使所述內(nèi)汽缸滑動(dòng)到所述外汽缸的另一端，并且在該滑動(dòng)運(yùn)動(dòng)期間，藥物在所述移動(dòng)內(nèi)汽缸的前面被推動(dòng)到所述外部汽缸之外，或者身體樣本在所述移動(dòng)內(nèi)汽缸之后被收回到所述外汽缸內(nèi)。包括可調(diào)諧接收器的電路響應(yīng)外部發(fā)射電信號(hào)以供應(yīng)能量至加熱器，用于熔化所述細(xì)絲，從而在期望的時(shí)間實(shí)現(xiàn)所述內(nèi)汽缸的滑動(dòng)運(yùn)動(dòng)。
Hugemann等人的美國專利4425117描述了一種膠囊，該膠囊用于在消化道中的限定和期望位置釋放物質(zhì)，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述膠囊在其中具有分隔壁，該分隔壁形成了第一室和第二室，所述第一室在其壁中具有孔。處于壓縮狀態(tài)的壓縮彈簧被固定到位于第二室中的體上。針被安裝到面對(duì)所述分隔壁的所述壓縮彈簧上。在第二室中的共振電路被調(diào)諧到高頻的電磁場(chǎng)。所述共振電路具有定位在體周圍的耦合線圈，連接到所述線圈的另一端并且遠(yuǎn)離第一腔延伸的電容器，以及連接到所述耦合線圈和電容器的電阻絲。熔絲連接到所述壓縮彈簧，通過體的縱向通道延伸并且連接到背離第一室的體端。所述熔絲接觸電阻絲。處于膨脹狀態(tài)的氣囊被定位在第一室中。當(dāng)該裝置受到具有所述共振電路被調(diào)諧到的高頻的外部電磁場(chǎng)時(shí)，所述熔絲變熱并且斷裂。壓縮彈簧被釋放并且推動(dòng)針尖通過所述分隔壁和所述氣囊，所述氣囊爆裂從而釋放包含在第一室中的任何物質(zhì)。
Kambara等人的美國專利4507115描述了一種膠囊，該膠囊包括膠囊主體，該膠囊主體具有在內(nèi)部形成的室和用于將所述室和外部連通的連通路徑；可移動(dòng)元件，該可移動(dòng)元件被布置在所述室中并且可在液體接納位置和液體推動(dòng)位置之間移動(dòng)，在所述液體接納位置所述室的體積最大，在所述液體推動(dòng)位置所述室的體積最?。缓陀尚螤钣洃浐辖鹬圃斓木砬牟僮髟?，該操作元件被超聲波加熱，以可選擇地將所述可移動(dòng)元件移動(dòng)到液體接納和液體推動(dòng)位置，該專利被結(jié)合于此以作參考。
Joshi等人的美國專利5951538描述了一種受控的遞送裝置，該裝置用于保持和投放生物活性藥物，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述裝置包括具有第一端部和第二端部的外殼，和與所述外殼相聯(lián)系的端口。封裝在所述外殼中的是位移元件，化學(xué)或電化學(xué)氣體發(fā)生電池，以及啟動(dòng)和控制電路。所述電化學(xué)或化學(xué)電池在所述外殼內(nèi)產(chǎn)生氣體，迫使所述位移元件抵靠包含在所述外殼中的有益試劑，并且迫使所述有益試劑以預(yù)定的速度通過出口和進(jìn)入體腔。錨固機(jī)構(gòu)可以與所述外殼相聯(lián)系以用于將所述外殼固定到體腔中。
Casper等人的美國專利5167626和5170801的美國專利描述了一種膠囊，該膠囊用于將物質(zhì)釋放到GI道中的限定位置，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述膠囊的主體在其圓周壁中限定了一個(gè)或多個(gè)孔，可旋轉(zhuǎn)地定位在其中的套閥在其圓周壁中具有一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)的孔。所述套閥包括線圈和電連接的可加熱電阻器，所述線圈和電阻器與響應(yīng)熱的形狀記憶合金形成的啟動(dòng)器元件相聯(lián)系，所述啟動(dòng)器元件將從未加熱的第一形狀改變到加熱的第二形狀。啟動(dòng)器停止機(jī)構(gòu)設(shè)在所述膠囊主體中，以用于在所述未加熱的第一形狀改變到所述加熱的第二形狀期間被所述啟動(dòng)器元件嚙合，從而所述啟動(dòng)器元件的動(dòng)作用于將所述套閥旋轉(zhuǎn)到打開位置。
Houzego等人的PCT公開WO01/45552描述了一種封閉元件，該封閉元件用于定點(diǎn)藥物遞送膠囊(SSDC)的物質(zhì)儲(chǔ)存室，該專利被結(jié)合于此以作參考。SSDC包括保持器，該保持器提供抵抗所述封閉元件打開的非線性力。所述非線性力被描述成保證僅僅當(dāng)打開力超過抵抗力的最大值時(shí)所述封閉元件才開啟所述儲(chǔ)存室，由此防止所述儲(chǔ)存室的過早或意外清空。提供抵抗力的優(yōu)選機(jī)構(gòu)是滾壓、彈性體O形圈，其附加地在孔內(nèi)密封所述封閉元件。
Goll的美國專利6344027描述了一種技術(shù)，該技術(shù)利用高壓注射將流體遞送或注射到心臟組織中以增加心臟組織中的注射液(流體)保持力，該專利被結(jié)合于此以作參考。描述了一種導(dǎo)管，該導(dǎo)管包括軸，該軸具有延伸通過其中的輸注腔，其中所述軸的近端連接到能夠產(chǎn)生1000psi以上的瞬時(shí)壓力的加壓流體源。所述軸的遠(yuǎn)端包括噴嘴，該噴嘴具有與所述輸注腔流體連通的注射端口，使得來自所述加壓流體源的流體可以以足夠高的排出速度被遞送到心臟組織，從而部分地穿透心臟組織。
Palasis等人的美國專利6369039描述了一種用于將治療試劑定點(diǎn)地遞送到體腔、脈管或組織內(nèi)靶位置的方法，該專利被結(jié)合于此以作參考。所述方法包括提供醫(yī)療裝置，該裝置具有與其相聯(lián)系的治療藥劑的基本飽和溶液；將所述醫(yī)療裝置引入到體腔、脈管或組織中；在從大約0至大約5個(gè)大氣壓的壓力下在所述靶位置從所述醫(yī)療裝置釋放一定體積的治療試劑的溶液并一直持續(xù)大約5分鐘，然后從所述體腔、脈管或組織收回所述醫(yī)療裝置。該專利也描述了一種用于將治療試劑遞送到體腔、脈管或組織內(nèi)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置具有與其相聯(lián)系的治療藥劑的基本飽和溶液。
Korenstein等人的美國專利5964726描述了用于將分子和大分子引入到膜囊、細(xì)胞或組織中的技術(shù)，該技術(shù)通過以下方法實(shí)現(xiàn)(a)將一連串低單極或交流電壓脈沖應(yīng)用到分子/大分子和細(xì)胞，(b)增加細(xì)胞表面的分子/大分子濃度，導(dǎo)致分子/大分子與細(xì)胞膜的相互作用增加，同時(shí)也導(dǎo)致帶電蛋白和脂質(zhì)在細(xì)胞膜中的電泳移動(dòng)，和(c)導(dǎo)致細(xì)胞膜的不穩(wěn)定，從而分子/大分子通過胞吞過程和通過脂雙層膜中的結(jié)構(gòu)缺陷的擴(kuò)散穿透到胞液中，該專利被結(jié)合于此以作參考。
Keisari等人的PCT公開WO02/098501描述了一種用于治療腫瘤組織的方法，該方法包括對(duì)腫瘤組織的細(xì)胞應(yīng)用電場(chǎng)脈沖，該電場(chǎng)脈沖所具有的強(qiáng)度、重復(fù)頻率和脈沖寬度被選擇成能夠引起胞吞中介細(xì)胞死亡，從而治療癌組織，該專利被結(jié)合于此以作參考。
Merrill的美國專利3659600描述了一種可植入的膠囊，該膠囊由磁力啟動(dòng)以釋放藥物，該專利被結(jié)合于此以作參考。Felson的美國專利3485235，Abella的美國專利3315660，Perrenoud的美國專利3118439，和Abella等人的美國專利3057344描述了插入到GI道中以用于治療和/或診斷目的的膠囊，這些專利被結(jié)合于此以作參考。
Lambert等人在名稱為“用以探測(cè)小場(chǎng)的自主遙測(cè)膠囊(Autonomous telemetric capsule to explore the small bowel)”的文章(Med Biol Eng Comput 29(2)191-6(1991))中描述了一種小腸遙測(cè)膠囊，該膠囊被開發(fā)用于研究人類的小腸，該文章被結(jié)合于此以作參考。它由包含位置探測(cè)器的汽缸(直徑為11mm，長度為39mm)，無線電發(fā)射器，鋰電池和可互換尖端組成。當(dāng)被患者吞咽之后，所述膠囊通過整個(gè)消化道并且在糞便中被回收。在通過小腸期間，由無線電發(fā)射器提供的信息允許連續(xù)地監(jiān)視從幽門覆蓋的距離，以及前進(jìn)的方向和速度。而且，根據(jù)可互換尖端的類型，它能夠通過遠(yuǎn)程控制，采樣0.5ml的管腔內(nèi)流體以用于隨后的分析，或者在精確確定的位置釋放1ml的任何流體物質(zhì)以用于藥理學(xué)研究。
明顯可能地存在新穎的口服藥物遞送系統(tǒng)和方法，其能夠遞送目前僅僅可通過注射利用的藥物，或者具有差的或不穩(wěn)定的生物利用率的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，一種可攝入有效藥物遞送系統(tǒng)包括電和/或機(jī)械機(jī)構(gòu)以增強(qiáng)被提供給胃腸(GI)道的藥物的吸收。對(duì)于一些應(yīng)用，為了將藥物主動(dòng)地遞送通過GI道的壁，這樣的機(jī)構(gòu)包括用于執(zhí)行藥物的電輸送的設(shè)備。替代地或附加地，這樣的機(jī)構(gòu)包括主動(dòng)地驅(qū)動(dòng)藥物通過GI道的壁的機(jī)械驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。典型地，所述藥物遞送系統(tǒng)包括尺寸和形狀類似于藥丸的膠囊，該膠囊包括所述遞送機(jī)構(gòu)，并且保存藥物直到所述藥物被釋放到GI道中。
典型地，所述主動(dòng)驅(qū)動(dòng)藥物通過GI道壁通過下面的方式實(shí)現(xiàn)(a)通過使藥物通過小腸的上皮層的緊密連接而驅(qū)動(dòng)藥物通過所述壁，和/或(b)通過穿透上皮細(xì)胞本身而驅(qū)動(dòng)藥物通過所述壁。典型地，藥物的有效治療部分因此進(jìn)入到與GI道的毛細(xì)血管組織直接接觸，并且從那里進(jìn)入體循環(huán)。應(yīng)當(dāng)注意的是該實(shí)施方式因此典型地允許通常大量被排除的藥物分子(例如，由于大小或者化學(xué)性質(zhì))進(jìn)入血流中。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物遞送系統(tǒng)包括可操作地響應(yīng)其環(huán)境的機(jī)構(gòu)，例如pH值敏感涂層。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，所述涂層典型地被構(gòu)造成當(dāng)進(jìn)入患者的小腸時(shí)溶解。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方式，所述環(huán)境響應(yīng)機(jī)構(gòu)例如包括傳感器(例如電子傳感器)，定時(shí)器，發(fā)射器/接收器，或照相機(jī)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施中，所述涂層的溶解觸發(fā)了所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的啟動(dòng)，這又主動(dòng)地驅(qū)動(dòng)藥物通過GI道的壁。對(duì)于一些應(yīng)用，所述涂層被構(gòu)造成在小腸的pH值典型范圍內(nèi)溶解。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述涂層以第一厚度被應(yīng)用到所述膠囊的第一部分上，并且以第二厚度被應(yīng)用到所述膠囊的第二部分上。替代地或附加地，例如為了使膠囊的各個(gè)部分在不同的時(shí)間暴露于小腸，不同類型的涂層被應(yīng)用到所述膠囊的不同部分上。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括氣體發(fā)生器和可移動(dòng)元件，例如膜。所述膜響應(yīng)所述發(fā)生器產(chǎn)生氣體而在所述膠囊內(nèi)移動(dòng)。在其它構(gòu)造中，所述可移動(dòng)元件包括活塞。在另外的其它構(gòu)造中，不提供可移動(dòng)元件，而是所述氣體發(fā)生器直接作用在藥物上。
對(duì)于一些應(yīng)用，所述涂層的溶解啟動(dòng)所述氣體發(fā)生器以釋放用于偏轉(zhuǎn)所述膜的氣體。該偏轉(zhuǎn)又將壓力施加到藥物上，將藥物驅(qū)動(dòng)到所述膠囊之外(典型地通過其孔口)，通過GI道的上皮層，并且使藥物接觸GI道的毛細(xì)血管循環(huán)。
對(duì)于一些應(yīng)用，所述氣體發(fā)生器包括電源，例如電池，所述電源具有連接到各自電極的正極和負(fù)極。所述電極中的一個(gè)典型地接觸液體，例如包含在所述膠囊中的鹽溶液。所述溶液又典型地接觸或另外機(jī)械地連接到所述膜。所述電極中的另一個(gè)典型地在所述涂層內(nèi)被安裝到所述膠囊的外表面。另外，所述膠囊包括一電極，該電極具有電連接到所述溶液的第一電極接頭，和安裝到所述膠囊的所述外表面的第二電極接頭。
在這些實(shí)施方式中，所述涂層典型地具有很低的電導(dǎo)率，并且通?？梢员徽J(rèn)為起到電絕緣體的作用。因此，當(dāng)所述涂層仍存在時(shí)(例如，在攝入之前，和當(dāng)所述膠囊在患者胃中時(shí))，所述電池的電流消耗極小或者基本上為零。當(dāng)所述膠囊進(jìn)入小腸之后和當(dāng)所述涂層溶解時(shí)，所述外裝式電極和所述內(nèi)裝式電極接頭通過自然存在于小腸中的多離子流體被電連接。因此在所述電池的供電下，電流能夠從接觸所述鹽溶液的所述電極經(jīng)過所述溶液到達(dá)電連接所述溶液的電極接頭。通過所述溶液的電流流動(dòng)與水的電解相聯(lián)系，并且產(chǎn)生氣體。由該過程產(chǎn)生的所述氣體偏轉(zhuǎn)所述膜并且迫使藥物離開所述孔口，如上文所述。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括親水膜和典型地鄰近所述親水膜的物質(zhì)。所述親水膜典型地嵌入或另外地連接所述膠囊的所述外表面。所述物質(zhì)典型地被布置在所述膠囊內(nèi)，并且具有的特征是當(dāng)接觸GI道的流體時(shí)快速地釋放氣體。所述親水膜被所述涂層保護(hù)以免受GI道的流體影響，直到所述膠囊到達(dá)GI道的合適區(qū)域，例如具有特定pH值的小腸的一部分。在該點(diǎn)，所述涂層溶解，并且所述親水膜允許GI道流體進(jìn)入所述膠囊中，在所述膠囊中所述GI道流體接觸所述物質(zhì)。氣體響應(yīng)GI道流體與所述物質(zhì)的反應(yīng)而快速地被釋放。接著，所述藥物在高壓下高速地通過所述孔口和通過小腸的壁被射出。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括如上文所述的親水膜，和兩個(gè)電極，這兩個(gè)電極典型地但非必要地嵌入到所述膠囊的殼體中。所述電極典型地包括不同的金屬。導(dǎo)體將所述電極彼此電連接在一起。典型地，所述導(dǎo)體和所述電極被裝入絕緣體中，并且組合在一起構(gòu)成原電池。當(dāng)所述涂層響應(yīng)小腸的pH值溶解之后，來自GI道的流體通過所述親水膜進(jìn)入所述膠囊。所述流體一旦進(jìn)入所述膠囊內(nèi)部，就會(huì)提供(a)用于所述電極之間的電流流動(dòng)的低電阻通路，以及同時(shí)(b)用于電解和相應(yīng)地快速產(chǎn)生氣體的水源。如上文所述的釋放氣體驅(qū)動(dòng)藥物離開所述孔口并且通過小腸壁。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括親水膜和一個(gè)或多個(gè)氣體釋放元件。所述氣體釋放元件與溶解所述涂層之后通過所述親水膜的酸性GI道流體反應(yīng)。該反應(yīng)快速地釋放氣體，并且驅(qū)動(dòng)藥物通過所述膠囊的孔口和通過小腸的上皮層。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括活塞和活塞驅(qū)動(dòng)器。對(duì)于一些應(yīng)用，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括機(jī)械彈簧。對(duì)于其它的應(yīng)用，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括壓縮空氣源。根據(jù)這些實(shí)施方式，所述膠囊典型地被儲(chǔ)存成使所述活塞驅(qū)動(dòng)器處于緊張狀態(tài)。所述涂層的一部分防止所述活塞驅(qū)動(dòng)器釋放其能量，所述涂層的所述部分被布置在所述膠囊中禁止所述活塞運(yùn)動(dòng)的位置。當(dāng)攝入所述膠囊和所述涂層溶解在小腸中之后，所述涂層的所述部分被暴露于小腸的酸性環(huán)境，并且同樣溶解，由此釋放所述活塞。當(dāng)所述活塞被釋放之后，所述活塞驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)所述活塞以迫使藥物通過所述孔口和通過小腸的壁。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述膠囊包括以粉末形式儲(chǔ)存的藥物。親水膜除了具有如上文所述的用于啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的所有用途之外，其允許來自GI道的流體與藥物混合。典型地，所述膠囊被構(gòu)造成在啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)之前促進(jìn)該混合。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過將圍繞所述親水膜的區(qū)域中的所述涂層的第一厚度設(shè)置成低于圍繞所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的區(qū)域中的所述涂層的第二厚度，導(dǎo)致藥物與GI道流體的該預(yù)混合。這樣，在所述親水膜上的所述pH值敏感涂層基本上完全溶解，從而允許GI道流體進(jìn)入所述膠囊并且和藥物混合。在該過程中，在所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)上的所述涂層的所述部分還沒有足夠地小，以至于導(dǎo)致所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)啟動(dòng)。隨后，在所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)上的所述涂層的所述部分也溶解，從而導(dǎo)致所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)啟動(dòng)。該啟動(dòng)導(dǎo)致所述(現(xiàn)在基本上被液化的)藥物被所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)施加的機(jī)械力(a)驅(qū)動(dòng)離開所述孔口和(b)驅(qū)動(dòng)通過小腸壁。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述膠囊包括鄰近所述孔口布置并且與藥物連通的空心針。在休止階段，一個(gè)或多個(gè)彈性元件將所述空心針通常保持在所述膠囊內(nèi)，從而所述針的鋒利尖端不會(huì)延伸超出所述涂層，并且典型地，不會(huì)延伸超出所述膠囊的所述外表面。視情況而定，所述彈性元件可以包括彈簧，彈簧狀機(jī)械元件，或壓縮空氣。
當(dāng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)啟動(dòng)時(shí)，藥物在所述針上產(chǎn)生相當(dāng)大的力。該力超過由所述彈性元件產(chǎn)生的力，并且將所述空心針推到所述膠囊的主體之外并且通過小腸的壁。當(dāng)所述膠囊內(nèi)的壓力仍然高時(shí)，藥物通過所述空心針中的通道，經(jīng)過小腸的內(nèi)皮層，并且進(jìn)入到與下毛細(xì)血管床接觸。當(dāng)所述高壓隨后下降時(shí)，由所述彈性元件提供的力超過由所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的力，從而所述空心針縮回到所述膠囊的主體內(nèi)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在上文中描述的由涂層所提供的用于啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的功能被其它啟動(dòng)功能補(bǔ)充或代替。對(duì)于一些應(yīng)用，所述膠囊包括生物傳感器，該生物傳感器檢測(cè)生物或生理參數(shù)，并且響應(yīng)所述參數(shù)啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。視情況而定，所述生物傳感器可以包括以下的一個(gè)或多個(gè)酶傳感器，溫度傳感器，pH值傳感器，或定時(shí)器(該定時(shí)器典型地包括化學(xué)品，在諸如患者擠壓所述膠囊或攝入所述膠囊之后的預(yù)定時(shí)間，所述化學(xué)品以公知的方式反應(yīng)以啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu))。替代地或附加地，所述膠囊包括照相機(jī)，該照相機(jī)記錄GI道的圖像以用于機(jī)載分析，和視情況而定，用于響應(yīng)所述圖像啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
對(duì)于一些應(yīng)用，所述膠囊包括發(fā)送/接收單元，所述發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)由所述照相機(jī)記錄的圖像和/或響應(yīng)所述生物傳感器的讀數(shù)而發(fā)射信號(hào)。發(fā)射數(shù)據(jù)典型地被實(shí)時(shí)地分析，并且決定(例如，由醫(yī)生或者由患者外部的計(jì)算機(jī)作出該決定)是否和何時(shí)施予藥物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種電輔助藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物惰性和生物相容設(shè)備，其包括電源；控制部件，其與所述電源電連接；和至少一個(gè)用于電輔助藥物輸送的裝置，該裝置與所述控制部件通信并且與所述電源電連接；和藥物，其附加到所述設(shè)備。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物進(jìn)一步包括用于增強(qiáng)吸收的藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物進(jìn)一步包括用于提高生物利用率的藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物進(jìn)一步包括用于受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物進(jìn)一步包括用于pH值依賴性受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物進(jìn)一步包括用于時(shí)間依賴性受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少一種電輸送過程的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輸送的所述裝置進(jìn)一步可操作地通過電刺激增強(qiáng)蠕動(dòng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輔助藥物輸送的所述裝置包括用于至少兩種電輸送過程的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于超聲促滲的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少一種消融過程的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少兩種過程的裝置，所述兩種過程從由電輸送、超聲促滲和消融組成的組中選擇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備包括至少一個(gè)用于良好地接觸胃腸(GI)壁的可自膨脹部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述電源是原電池，該原電池使用GI流體作為電解質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備進(jìn)一步限定了藥物分配腔。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物分配腔適于受控釋放。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物分配腔適于pH值依賴性受控釋放。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述藥物分配腔是可自膨脹的，以更好地接觸GI壁。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備包括pH值傳感器。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備包括用于與體外操作臺(tái)通信的遙測(cè)系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備是可攝入的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備被附加到導(dǎo)管。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外方面，所述設(shè)備包括成像裝置。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，提供了一種口服藥物遞送的方法，該方法包括將藥物口服到GI道中；和通過從由至少一種電輸送過程、超聲促滲、至少一種消融過程和它們的組合組成的組中選擇一種方法，引起通過GI壁的輸送。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，因此提供了用于給藥的裝置，該裝置包括可攝入膠囊，該膠囊包括藥物，其被所述膠囊儲(chǔ)存；
環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物以液態(tài)被儲(chǔ)存在所述膠囊中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的小腸中時(shí)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的大腸中時(shí)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的胃中時(shí)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)基本上完全是生物可降解的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)基本上完全是生物可降解的。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括一傳感器，該傳感器適于檢測(cè)所述膠囊在胃腸道中移動(dòng)的距離的指示，和所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述距離經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括慣性傳感器。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊總體的至少80％是生物可降解的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊總體的至少95％是生物可降解的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，基本上全部所述膠囊是生物可降解的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括可自膨脹部分，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而膨脹。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述可自膨脹部分的特征直徑適于增加至少100％。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)所述可自膨脹部分內(nèi)的氣體的膨脹而膨脹。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)流體從胃腸道流入而膨脹。
在一個(gè)實(shí)施方式中在膨脹即刻之前所述可自膨脹部分的特征直徑小于包含所述膠囊的胃腸部分的特征直徑，和在膨脹之后所述可自膨脹部分的特征直徑至少和包含所述膠囊的胃腸部分的特征直徑一樣大。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述膠囊包括在所述可自膨脹部分的外表面上的電極，和當(dāng)所述可自膨脹部分處于其膨脹狀態(tài)時(shí)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于驅(qū)動(dòng)電流通過所述電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述可自膨脹部分包括在所述膠囊的第一端的第一可自膨脹部分，所述膠囊包括在所述膠囊的第二端的第二可自膨脹部分，和所述膠囊包括在所述第二可自膨脹部分的外表面上的電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括布置在所述第一和第二可自膨脹部分之間的第三可自膨脹部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊在所述第三可自膨脹部分的外表面上包括電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊在所述第三可自膨脹部分的外表面上不包含電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括在所述膠囊的表面上的涂層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述涂層包括pH值敏感涂層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述pH值敏感涂層對(duì)小腸的特征pH值敏感。
在一個(gè)實(shí)施方式中在所述狀態(tài)變化之前，所述涂層適于以一種方式覆蓋所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的一部分，所述方式基本上防止所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)接觸胃腸道的第一流體，和所述涂層適于響應(yīng)所述涂層接觸胃腸道的第二流體而暴露所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的所述部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的所述部分的暴露而驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括定時(shí)器，該定時(shí)器適于響應(yīng)所述膠囊在胃腸道中的停留時(shí)間而改變所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述定時(shí)器包括電子定時(shí)器。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述定時(shí)器包括化學(xué)定時(shí)器，該化學(xué)定時(shí)器適于響應(yīng)化學(xué)反應(yīng)而改變所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括照相機(jī)，該照相機(jī)適于成像胃腸道，并且所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述照相機(jī)獲取的圖像而驅(qū)動(dòng)藥物通過內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括控制部件，所述控制部件適于判讀所述獲取的圖像并且與之響應(yīng)啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括發(fā)射/接收單元，所述發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)所述獲取的圖像而發(fā)射數(shù)據(jù)，以及響應(yīng)所述發(fā)射而接收指令，從而響應(yīng)所述指令而啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括一傳感器，該傳感器適于檢測(cè)胃腸道的特征，并且所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述被檢測(cè)的特征而驅(qū)動(dòng)藥物通過內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括控制部件，所述控制部件適于判讀所述被檢測(cè)的特征并且與之響應(yīng)啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括發(fā)射/接收單元，所述發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)所述被檢測(cè)的特征而發(fā)射數(shù)據(jù)，以及響應(yīng)所述發(fā)射而接收指令，從而響應(yīng)所述指令而啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括酶傳感器。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括光學(xué)傳感器。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括熱傳感器。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括pH值傳感器。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約4.7至大約6.5之間的pH值。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約1.2至大約3.5之間的pH值。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約4.6至大約6.0之間的pH值。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約7.5至大約8.0之間的pH值。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括適于檢測(cè)胃腸道的病理狀態(tài)的傳感器。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括適于檢測(cè)胃腸道中的出血的傳感器。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述傳感器包括適于檢測(cè)胃腸道中的發(fā)炎的傳感器。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述膠囊包括針，所述針包括其鋒利尖端，和所述針的鋒利尖端適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而接觸胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述針是空心的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述針不是空心的。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述膠囊包括彈性元件，在所述狀態(tài)變化之前，所述彈性元件適于將所述針的鋒利尖端保持在基本上位于所述膠囊內(nèi)的初始位置，響應(yīng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的作用，所述彈性元件適于以一種方式改變形狀，所述方式允許所述針的鋒利尖端接觸胃腸道的內(nèi)皮層，和在藥物開始被驅(qū)動(dòng)通過內(nèi)皮層之后的某個(gè)時(shí)間，所述彈性元件適于導(dǎo)致所述針的鋒利尖端縮回到所述初始位置。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述針在穿刺部位穿刺胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于驅(qū)動(dòng)藥物通過所述穿刺部位。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物以粉末形式被儲(chǔ)存在所述膠囊中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與流體混合。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述流體包括胃腸道的流體，和所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與所述胃腸道流體混合。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述流體包括儲(chǔ)存在所述膠囊中并與粉末形式的所述藥物分離的流體，和所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與儲(chǔ)存在所述膠囊中的所述流體混合。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制部件，第一電極，第二電極，和第三電極，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的離子電滲電流，和所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)通過所述第三電極的電脈沖電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制部件，第一電極，和第二電極，和所述控制部件適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括在所述膠囊的表面上的涂層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括所述第一和第二電極并且不包括其它電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括三個(gè)以上的電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成消融胃腸道的內(nèi)皮層的至少一部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件包括電池。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述電池是生物可降解的。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述電池包括鋅和二氧化錳。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括第三電極，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述第一和第三電極之間的電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一電極被物理地布置在所述膠囊上的所述第二電極和所述第三電極之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將在所述第一和第二電極之間被驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成與在所述第一和第三電極之間被驅(qū)動(dòng)的電流基本上相等。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述控制部件適于將在所述第一和第二電極之間被驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成基本上由離子電滲電流組成，和所述控制部件適于將在所述第一和第三電極之間被驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成基本上由電脈沖電流組成。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于以一個(gè)電平驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電流，所述電平足夠用于離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成小于大約3伏。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成基本為DC。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約50Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約5Hz的特征頻率。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約5mA的幅度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約0.5mA的幅度。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成依靠電脈沖增加藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層的緊密連接的輸送。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置在大約3伏至大約12伏之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置在大約12伏至大約50伏之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約300Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約100Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約1Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約10Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約20Hz的特征頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約10Hz的特征頻率。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成(a)處于一個(gè)電平，該電平足夠用于離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層，和(b)依靠電脈沖增加藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層的緊密連接的輸送。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述電流包括離子電滲電流和電脈沖電流，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的離子電滲電流，和所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電脈沖電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有高頻分量和低頻分量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述高頻分量和所述低頻分量分別設(shè)置成具有大于和小于5Hz的頻率。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于同時(shí)驅(qū)動(dòng)所述高頻分量和所述低頻分量。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于在驅(qū)動(dòng)所述低頻分量之前驅(qū)動(dòng)所述高頻分量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于在驅(qū)動(dòng)所述低頻分量之前至少30秒開始驅(qū)動(dòng)所述高頻分量。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括活塞和活塞驅(qū)動(dòng)器，并且所述活塞驅(qū)動(dòng)器適于驅(qū)動(dòng)所述活塞以從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括壓縮空氣，所述壓縮空氣適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而膨脹。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括彈簧狀機(jī)械元件。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括氣體發(fā)生器，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于產(chǎn)生氣體，所述氣體在其膨脹時(shí)以一種方式在所述藥物上執(zhí)行工作，該方式從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在大約1分鐘內(nèi)在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少0.2個(gè)大氣壓的壓力變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在大約20分鐘內(nèi)在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少0.2個(gè)大氣壓的壓力變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述膠囊包括在所述氣體發(fā)生器和藥物之間的柔性膜，所述膜適于響應(yīng)所述氣體的產(chǎn)生而被偏轉(zhuǎn)，和響應(yīng)其正在被偏轉(zhuǎn)，所述膜適于驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器處于與所述藥物共同的隔室中，并且由所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生的氣體與藥物直接接觸，并從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少大約0.1個(gè)大氣壓的壓力變化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成小于大約5個(gè)大氣壓。
在一個(gè)實(shí)施方式中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置在大約0.5至3個(gè)大氣壓之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生少于大約1分鐘時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生一段時(shí)間，該時(shí)間持續(xù)大約1至10分鐘。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生一段時(shí)間，該時(shí)間持續(xù)大約10至120分鐘。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而促進(jìn)胃腸道的流體進(jìn)入所述膠囊，和適于響應(yīng)胃腸道流體進(jìn)入所述膠囊而產(chǎn)生所述氣體。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述氣體發(fā)生器包括一種物質(zhì)，和響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于通過導(dǎo)致胃腸道流體與所述物質(zhì)接觸而產(chǎn)生所述氣體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述物質(zhì)包括從由鈉元素和鈣元素組成的組中選擇的物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述氣體發(fā)生器包括pH值大于7的物質(zhì)，和響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于通過促進(jìn)所述物質(zhì)和胃腸道的流體之間的接觸而產(chǎn)生所述氣體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述物質(zhì)包括碳酸氫鈉。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括鄰近所述物質(zhì)的膜，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述膜適于促進(jìn)胃腸道流體通過所述膜進(jìn)入所述膠囊。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膜包括親水膜。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膜與所述膠囊的外表面一體化。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括原電池。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述原電池包括含有鋅的第一電極和含有二氧化錳的第二電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述原電池包括第一和第二原電池電極，所述第一和第二原電池電極適于以一個(gè)電平使電流通過胃腸道的流體，所述電平足夠用于電解所述流體和產(chǎn)生所述氣體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括膜，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述膜適于促進(jìn)胃腸道的流體通過所述膜進(jìn)入所述膠囊，并且進(jìn)入到與所述第一和第二原電池電極接觸。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述膠囊的外表面被成形，從而限定具有邊緣的孔口，在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)改變狀態(tài)之后的某個(gè)時(shí)間，所述孔口的所述邊緣通常與胃腸道的一部分接觸，和所述氣體發(fā)生器和所述藥物以一種方式被布置在所述膠囊中，使得所述氣體的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)藥物通過所述孔口，并且從所述孔口通過胃腸道的所述部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括密封件，所述密封件在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前堵塞所述孔口，并且適于響應(yīng)所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生氣體而從所述孔口被去除。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述密封件包括塞子，所述塞子適于在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前被布置在所述孔口中，在響應(yīng)所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生氣體而發(fā)生所述膠囊內(nèi)的壓力開始上升期間阻止從所述孔口射出，和當(dāng)所述膠囊內(nèi)的壓力超過閾值壓力時(shí)從所述孔口被射出。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約20至大約400微米之間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約20微米至大約50微米之間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約50微米至大約300微米之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生器包括電源，所述電源適于以一種方式驅(qū)動(dòng)電流通過流體，所述方式導(dǎo)致通過所述流體的電解而產(chǎn)生所述氣體。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述電源包括第一和第二極，所述氣體發(fā)生器包括所述流體，所述電源的所述第一極直接電連接所述流體，所述氣體發(fā)生器包括連接電極，所述連接電極電連接到所述電源的所述第二極，所述氣體發(fā)生器包括第二電極，所述第二電極通過所述流體電連接到所述電源的所述第一極，并且在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前基本上與所述連接電極電絕緣，和所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述狀態(tài)變化而在所述連接電極和所述第二電極之間建立電接觸。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述流體包括胃腸道的流體，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于驅(qū)動(dòng)電流通過胃腸道的所述流體。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，進(jìn)一步提供了用于給藥的裝置，該裝置包括適于儲(chǔ)存藥物的可攝入膠囊，所述膠囊包括環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，進(jìn)一步提供了用于給藥的裝置，該裝置包括可攝入環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)其在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，進(jìn)一步提供了一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；和控制部件，在沿著胃腸道縱向分布的多個(gè)部位的每一個(gè)部位處，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)離子電滲電流，該離子電滲電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于當(dāng)所述膠囊運(yùn)動(dòng)時(shí)驅(qū)動(dòng)所述離子電滲電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成小于大約3伏，并且將所述離子電滲電流的特征頻率設(shè)置成小于大約5Hz。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括可自膨脹部分，并且所述第一電極被布置在所述可自膨脹部分的外表面上。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括第二可自膨脹部分，并且所述第二電極被布置在所述第二可自膨脹部分的外表面上。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括在其外表面上的涂層，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而開始驅(qū)動(dòng)所述離子電滲電流。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，還進(jìn)一步提供了一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；和控制部件，在沿著胃腸道縱向分布的多個(gè)部位的每一個(gè)部位處，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)電脈沖電流，該電脈沖電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于當(dāng)所述膠囊運(yùn)動(dòng)時(shí)驅(qū)動(dòng)所述電脈沖電流。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成大于大約3伏，并且將所述電脈沖電流的特征頻率設(shè)置在大約1Hz至30Hz之間。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括可自膨脹部分，并且所述第一電極被布置在所述可自膨脹部分的外表面上。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括第二可自膨脹部分，并且所述第二電極被布置在所述第二可自膨脹部分的外表面上。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括在其外表面上的涂層，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而開始驅(qū)動(dòng)所述電脈沖電流。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，還提供了一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；在所述膠囊的外表面上的涂層；和控制部件，其適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)離子電滲電流，該離子電滲電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述膠囊包括在所述膠囊的各個(gè)端部的第一和第二可自膨脹部分，并且所述第一和第二電極分別被布置在所述第一和第二可自膨脹部分的外表面上。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，另外提供了用于給藥的方法，該方法包括施予對(duì)象包括藥物的可攝入膠囊；檢測(cè)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置；和響應(yīng)檢測(cè)所述布置，驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
在一個(gè)實(shí)施方式中，驅(qū)動(dòng)藥物包括離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，驅(qū)動(dòng)藥物包括應(yīng)用電脈沖電流，該電脈沖電流被設(shè)置成促進(jìn)藥物的驅(qū)動(dòng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，驅(qū)動(dòng)藥物包括響應(yīng)檢測(cè)所述布置而膨脹膠囊的一部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，檢測(cè)所述布置包括導(dǎo)致所述膠囊的外表面上的涂層和胃腸道的流體之間相互作用。
通過提供一種典型地可攝入的、電輔助或機(jī)械輔助的藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)起到藥劑屏障的作用，并且利用電或機(jī)械誘導(dǎo)機(jī)構(gòu)來增強(qiáng)通過GI壁的藥劑的吸收，本發(fā)明的實(shí)施方式成功地解決了目前已知的構(gòu)造的缺陷。
除非另外定義，這里所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管類似于或等同于這里所述的方法和材料可以用于本發(fā)明的實(shí)施或試驗(yàn)，下面描述了合適的方法和材料。如果發(fā)生矛盾，以包括定義的專利說明書為準(zhǔn)。另外，所述材料、方法和例子僅僅是示例性的而不意味著限制。


參考附圖，僅僅作為例子在此描述了本發(fā)明。現(xiàn)在專門詳細(xì)地參考附圖，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是特定的顯示僅僅作為例子，并且僅僅為了本發(fā)明實(shí)施方式的舉例討論，并且為了提供最有用的和容易理解的關(guān)于本發(fā)明的原理和概念方面的描述而被提出。在這點(diǎn)上，并不試圖顯示比基本理解本發(fā)明所須細(xì)節(jié)更多的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，結(jié)合附圖的描述使本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員明白本發(fā)明的幾種形式是怎樣具體實(shí)施在實(shí)踐中的。
在附圖中圖1是腸壁的示意圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式的、用于電輔助藥物遞送的設(shè)備的示意圖；圖3A和3B根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖4是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖5是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極的、另一個(gè)可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖6A和6B是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、具有可自膨脹部分的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖7是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖8是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極和可自膨脹部分的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖9是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極和可自膨脹部分的、另一個(gè)可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖10是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有多個(gè)電極和可自膨脹部分的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)在胃腸道中的示意圖；圖11A-11D是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖，其中藥物分配腔被形成為可自膨脹部分；圖12是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有帶生物可降解蓋的藥物腔的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖13是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖，其中藥物被擠壓到與系統(tǒng)成為一體的藥片內(nèi)；圖14A和14B是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、適于在胃腸道中形成滲透泵的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖15是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有pH值依賴性受控藥物釋放的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖16是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、具有電啟動(dòng)式pH值依賴性受控藥物釋放的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖17是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、適于超聲促滲的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖18是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、適于消融的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖19是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、適于遙測(cè)通信的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖20是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、適于與身體形成原電池的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖21A和21B是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、包括膠囊的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖22A和22B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括氣體發(fā)生器的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖23A和23B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括具有電源的氣體發(fā)生器的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖24A和24B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括具有親水膜的氣體發(fā)生器的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖25A和25B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括具有親水膜的氣體發(fā)生器的另一個(gè)藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖26A和26B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括具有親水膜的氣體發(fā)生器的又一個(gè)藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖27A和27B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括活塞的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖28A、28B和28C是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括以粉末形式儲(chǔ)存的藥物的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖29A和29B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括針的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖；圖30是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的藥物遞送系統(tǒng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的實(shí)施方式包括典型地可攝入的、電輔助或機(jī)械輔助的藥物遞送系統(tǒng)。具體而言，本發(fā)明的這些實(shí)施方式起到藥劑載體的作用，該藥劑載體利用電或機(jī)械誘導(dǎo)機(jī)構(gòu)來增強(qiáng)通過胃腸(GI)道壁的藥劑的吸收。
根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方式，所述典型地可攝入的、電輔助或機(jī)械輔助的藥物遞送系統(tǒng)的原理和操作可以通過參考附圖和附帶說明而更好地被理解。
在詳細(xì)地解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不將其應(yīng)用限制在下面的描述中所闡述的或者附圖中所顯示的部件的構(gòu)造和布置的細(xì)節(jié)中。本發(fā)明能夠有其它實(shí)施方式并且能夠以各種方式實(shí)施或?qū)崿F(xiàn)。而且，應(yīng)當(dāng)理解在此所用的措詞和術(shù)語是為了描述，而不應(yīng)當(dāng)被看作限制。
現(xiàn)在參考附圖，圖2是根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式的、電輔助藥物遞送設(shè)備10的示意圖。設(shè)備10是生物惰性的和生物相容的，并且典型地適于攝入。設(shè)備10包括電源12，與電源12電連接的控制部件14，和用于電輔助藥物輸送的至少一個(gè)裝置17，該裝置與控制部件14通訊并且與電源12電連接。如本領(lǐng)域中所公知的，控制部件14可以是專用電路、控制器或微處理器。
對(duì)于一些應(yīng)用，裝置17包括脈沖發(fā)生器15和至少兩個(gè)被設(shè)計(jì)成用于電輸送的電極16。作為選擇，可以提供四個(gè)或以上的電極16。裝置17可以例如被設(shè)計(jì)成電輸送設(shè)備，該電輸送設(shè)備在下列任一專利或其組合中被描述Donaldson等人的美國專利5674196，Chien等人的美國專利5961482，Weaver等人的美國專利5983131，Ostrow的美國專利5983134，Henley等人的美國專利6477410，上述專利被結(jié)合于此以作參考。
附加地或替代地，裝置17被設(shè)計(jì)成用于執(zhí)行超聲促滲，或者用于執(zhí)行超聲促滲和電輸送的組合，并且包括至少一個(gè)超聲換能器22。裝置17例如可以被設(shè)計(jì)成超聲促滲設(shè)備，該超聲促滲設(shè)備在下列任一專利或其組合中被描述Mitragotri等人的美國專利6002961、6018678和6002961，Kost等人的美國專利6190315和6041253，Johnson等人的美國專利5947921，以及Rowe等人的美國專利6491657和6234990，上述專利被結(jié)合于此以作參考。
附加地或替代地，裝置17被設(shè)計(jì)成用于執(zhí)行消融，或用于執(zhí)行消融與電輸送的組合，消融與超聲促滲的組合，以及消融、電輸送與超聲促滲的組合，并且包括至少一個(gè)消融裝置24。所述消融過程例如可以是激光消融，低溫消融，熱消融，微波消融，射頻(RF)消融，電消融，或者噴液消融的中的任意一個(gè)或其組合。裝置17例如可以被設(shè)計(jì)成消融裝置，該消融裝置在下列任一專利或其組合中被描述Berube等人的美國專利6471696(其描述了一種可被用作藥物遞送設(shè)備的微波消融導(dǎo)管)，Marchittto等人的美國專利6443945(其描述了一種使用激光消融進(jìn)行藥物遞送的設(shè)備)，Narula的美國專利4869248(其描述了一種為給藥而執(zhí)行局部熱消融的導(dǎo)管)，以及Avrahami的美國專利6148232和5983135(其描述了使用電消融的藥物遞送系統(tǒng))。所有這些專利被結(jié)合于此以作參考。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，設(shè)備10還包括至少一個(gè)傳感器18。傳感器18例如可以是物理傳感器，例如溫度傳感器或壓力傳感器。作為選擇，傳感器18可以是化學(xué)傳感器，例如pH值傳感器或者藥物濃度傳感器。作為選擇，傳感器18可以是生物傳感器，例如葡萄糖傳感器或者細(xì)菌數(shù)傳感器。對(duì)于一些應(yīng)用，使用一個(gè)以上的傳感器18。這些傳感器可以是相同類型或不同類型。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，設(shè)備10還包括遙測(cè)系統(tǒng)20，該遙測(cè)系統(tǒng)例如可通過RF，紅外輻射，或通過超聲與諸如遙控裝置這樣的體外操作臺(tái)21通信。替代地或附加地，體外操作臺(tái)21包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。替代地或附加地，遙測(cè)系統(tǒng)20包括本領(lǐng)域公知的換能器(例如線圈)，所述換能器適于接收由體外操作臺(tái)21發(fā)射的電磁輻射，并且適于將所述輻射轉(zhuǎn)換為電流以用于帶動(dòng)藥物遞送設(shè)備10工作。視情況而定，所述換能器可以代替電源12，或者補(bǔ)充其操作。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，設(shè)備10還包括至少一個(gè)電子閥26，該電子閥用于例如響應(yīng)來自傳感器18的輸入而分配藥劑。
現(xiàn)在參考圖3A和3B，其中每個(gè)圖顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。系統(tǒng)30包括裝入生物相容的、生物惰性的外殼32內(nèi)的設(shè)備10，所述外殼例如由不銹鋼或硅樹脂或其它生物相容的惰性材料形成。本發(fā)明的設(shè)備10典型地包括至少一個(gè)電源12，控制部件14，脈沖發(fā)生器15，和至少兩個(gè)用于提供電輸送的電刺激電極16。
在圖3A所示的實(shí)施方式中，設(shè)備10的外殼32限定了內(nèi)腔，設(shè)備10的部件位于所述內(nèi)腔中。在圖3B所示的實(shí)施方式中，外殼32沒有限定腔；而是它形成為諸如硅樹脂的鑄件，設(shè)備10的部件被嵌入到其中。
系統(tǒng)30還包括藥物36，所述藥物被附加到設(shè)備10并且被鞘34封裝，所述鞘同時(shí)包封設(shè)備10和藥物36。作為選擇，鞘34僅僅包封藥物36。藥物36被保存在藥物分配腔23中，該藥物分配腔典型地在系統(tǒng)30的兩端或在一端形成。鞘34典型地包括生物相容的、生物惰性的聚合材料，例如醋酸纖維素或乙基纖維素，所述聚合材料允許藥物36擴(kuò)散到GI道中。作為選擇，鞘34由水不溶性基質(zhì)(例如聚醋酸乙烯酯或丙稀酸共聚物)中的水溶性顆粒的混合物形成，從而所述水溶性顆粒溶解在GI道中，從而在所述基質(zhì)中留下微孔，藥物36通過所述微孔擴(kuò)散。作為選擇，鞘34由生物可降解材料形成，當(dāng)與水接觸或在特定的pH值時(shí)所述生物可降解材料降解，從而將藥物36釋放到GI道，在所述GI道中藥物36隨著設(shè)備10移動(dòng)直到藥物被吸收。例如，生物可降解材料可以包括羥丙基纖維素或山崳酸甘油酯。當(dāng)系統(tǒng)30在GI道中移動(dòng)時(shí)，設(shè)備10的電極16提供電輸送，所述電輸送增強(qiáng)了通過小腸上皮的吸收。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述電輸送可以包括離子電滲、電滲和電泳中的任意一個(gè)或其組合，它們?cè)鰪?qiáng)了通過上皮細(xì)胞的擴(kuò)散過程，并且對(duì)于一些應(yīng)用，附加地包括電穿孔，所述電穿孔沿著上皮細(xì)胞界限的緊密連接物理地穿刺或打開生物屏障，從而允許大分子通過上皮。
合適的電刺激參數(shù)可以包括高達(dá)3伏的DC電壓或者處于1-50Hz低頻的高達(dá)3伏的矩形脈沖。這些參數(shù)典型地適合離子電滲。作為選擇，所述參數(shù)可以包括頻率為1-300Hz的3-50伏AC電壓。這些參數(shù)典型地適合電穿孔。另外，對(duì)于一些應(yīng)用，為了執(zhí)行兩個(gè)或以上的電輸送過程的結(jié)合，DC或低頻矩形脈沖電壓和AC電壓被疊加。
將會(huì)理解可以類似地使用其它形狀和(或)占空比的脈沖。此外，前述的參數(shù)作為例子被提供；根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，可以使用更高或高低的其它參數(shù)。
將會(huì)理解，因?yàn)镚I道缺少皮膚中具有的角質(zhì)層屏障，因此適合通過GI道的上皮細(xì)胞的藥物輸送的電輸送參數(shù)通常低于適合經(jīng)皮膚的藥物輸送的參數(shù)。
現(xiàn)在參考圖4和5，其顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在這些實(shí)施方式中，藥物遞送系統(tǒng)30包括多個(gè)電極16。作為例子，在圖4所示的構(gòu)造中，系統(tǒng)30包括單一負(fù)極16A和兩個(gè)正極16B，或者單一正極16A和兩個(gè)負(fù)極16B。作為選擇，如圖5中所示，系統(tǒng)30包括多個(gè)正極和負(fù)極16。
圖6A和6B顯示了分別處于休止和藥物遞送階段的、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，設(shè)備10包括可自膨脹部分33，該可自膨脹部分被封裝在生物惰性和生物相容的彈性薄膜39中，該彈性薄膜例如為自然的或合成的薄橡膠。對(duì)于一些應(yīng)用，電極16被涂在彈性薄膜39上，以用于電極16和GI壁之間的更好接觸。自膨脹作用例如可以由物質(zhì)35(圖6A)的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生，所述物質(zhì)產(chǎn)生氣體37，例如CO2(圖6B)。在本實(shí)施方式中，藥物分配腔23可以位于可自膨脹部分33和設(shè)備10的主體之間。對(duì)于一些應(yīng)用，本實(shí)施方式的系統(tǒng)30用于促進(jìn)電極16和結(jié)腸的GI壁之間的接觸。
對(duì)于一些應(yīng)用，設(shè)備10包括中央可自膨脹部分33a，該中央可自膨脹部分布置在其上具有電極16的可自膨脹部分33之間。典型地，可自膨脹部分33a適于膨脹，直到它接觸胃腸道的內(nèi)壁。因此，可自膨脹部分33a典型地能夠膨脹到至少與可自膨脹部分33相同的直徑，由此抑制了胃腸道的腔的流體中的電流，并且(對(duì)于恒定電壓)促進(jìn)了胃腸道本身的組織中的更高電流。視情況而定，類似的中央可自膨脹部分33a可以被結(jié)合到參考本專利申請(qǐng)的一個(gè)或多個(gè)其它附圖而描述的本發(fā)明的實(shí)施方式中。
圖7、8和9顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在這些實(shí)施方式中，系統(tǒng)30包括多個(gè)電極16和可自膨脹形式。
圖10顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、在GI道50中移動(dòng)的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。系統(tǒng)30的兩個(gè)可自膨脹部分和覆蓋系統(tǒng)外部的多個(gè)電極16可操作地促進(jìn)GI道50的壁與系統(tǒng)30之間的滑動(dòng)接觸，這適合于電刺激。
圖11A-11D顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在這些實(shí)施方式中，使用了可自膨脹藥物基質(zhì)。典型地，藥物36被溶脹聚合物42封裝，所述溶脹聚合物可以是生物可降解的，例如羥丙基甲基纖維素-HPMC或POLYOXTM(由Dow化學(xué)公司制造)，當(dāng)與GI流體接觸時(shí)所述溶脹聚合物膨脹。典型地，所述藥物與所述溶脹聚合物混合，從而與它一起膨脹。
圖12顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30，所述系統(tǒng)被形成為膠囊45并且包含作為微丸43的藥物46。生物可降解薄膜46包封微丸43。當(dāng)薄膜46在GI道中分解時(shí)，微丸43形式的藥物36被釋放。
圖13顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，不使用薄膜來包含藥物36。相反地，藥物36被擠壓到生物相容實(shí)心棒48上并且緩慢地溶解到GI道中。
圖14A和14B顯示了分別處于休止和藥物遞送階段的、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，通過滲透發(fā)生藥物遞送。當(dāng)水溶性塞子29(圖14A)溶解時(shí)，孔口38被打開(圖14B)。水被攝取到藥物分配腔23中增加了該系統(tǒng)內(nèi)的滲透壓力。所述滲透壓力梯度的積累驅(qū)動(dòng)藥物以受控方式通過孔口38。
作為選擇，藥物36的鞘34可以形成為與聚乙二醇(PEG)組合的醋酸纖維素。當(dāng)攝入之后PEG溶解，從而留下覆蓋有半透膜的藥物36，所述半透膜通過滲透機(jī)制控制所述藥物的釋放。加入到藥物核心的諸如NaCl的osmognate添加劑，和/或鞘34的穿孔可以有助于更好地控制釋放型式(osmognate是通常為鹽的材料，具有高溶解性并且能夠產(chǎn)生高滲透壓力來吸水)。
圖15顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，藥物釋放依賴于pH值。藥物36被至少一個(gè)薄膜46A封裝，所述薄膜在特定的pH值下溶解。對(duì)于一些應(yīng)用，為了將藥物36釋放到小腸中，同時(shí)基本防止藥物過早地釋放到胃中，所述pH值被選擇成處于小腸中通常具有的pH值范圍內(nèi)，例如在大約4.7至大約6.5之間。作為選擇，所述pH值被選擇成處于GI道的其它部分，例如大腸中通常具有的pH值范圍內(nèi)。(見背景部分的典型pH值的表1。)對(duì)于其它應(yīng)用，pH值被選擇成處于胃中通常具有的pH值范圍內(nèi)，例如在大約1.2至大約3.5之間，使得薄膜46A在胃中溶解，從而釋放藥物36的至少一部分36A。任選地，系統(tǒng)30包括第二薄膜46B，所述第二薄膜在GI道的更遠(yuǎn)部分(例如小腸)所特有的pH值下溶解，從而將藥物36的第二部分36B釋放到其中。進(jìn)一步任選地，系統(tǒng)30包括第三薄膜46C，所述第三薄膜在GI道的進(jìn)一步更遠(yuǎn)部分(例如大腸(例如在大約7.5至大約8之間的大腸的pH值))所特有的pH值下溶解，由此釋放藥物36的第三部分36C。這樣，特定的藥物部分，甚至不同的藥物36A、36B和36C可以被靶向到GI道的不同部分。替代地或附加地，pH值可以被選擇成在小腸中釋放藥物36的第一部分，在大腸中釋放第二部分。
圖16顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，藥物釋放依賴pH值。藥物36被外殼32封裝在兩個(gè)或以上的藥物分配腔中，例如被封裝在三個(gè)分配腔23A、23B和23C中，所述三個(gè)分配腔分別被三個(gè)電子閥26A、26B和26C密封，所述電子閥的操作由控制部件14控制。pH值傳感器18典型地檢測(cè)特定pH值或pH值范圍，并且將所述信息傳遞至控制部件14，所述控制部件響應(yīng)該檢測(cè)，打開閥26A、26B和26C中的一個(gè)或多個(gè)。
圖17顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，設(shè)備10包括超聲換能器22，該超聲換能器作為藥物輸送機(jī)構(gòu)提供超聲促滲。將會(huì)理解所述超聲促滲可以單獨(dú)被應(yīng)用，或者與使用電極16的電輸送組合。
圖18顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，設(shè)備10包括消融裝置24，當(dāng)消融裝置作為藥物輸送機(jī)構(gòu)提供消融，例如RF消融。將會(huì)理解所述消融可以單獨(dú)被應(yīng)用，或者與使用電極16的電輸送組合。
典型地，RF消融參數(shù)包括大約50kHz至大約150kHz的頻率，和大約3-100伏的電勢(shì)。這些參數(shù)作為例子被提供；根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，可以使用更高或更低的其它參數(shù)。
作為選擇，消融裝置24執(zhí)行微波消融，激光消融，低溫消融，熱消融，或噴液消融。
圖19顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，設(shè)備10包括遙測(cè)系統(tǒng)20，該遙測(cè)系統(tǒng)用于提供與體外操作臺(tái)21(圖2)的通信。例如，傳感器18可以向體外操作臺(tái)21發(fā)射沿GI道的溫度值。這些值可以用于通知使用系統(tǒng)30的用戶突然的或局部的溫度增加，和暗示問題。作為選擇，傳感器18可以包括pH值傳感器，并且體外操作臺(tái)21可以用于遙控閥，例如圖16的閥26A、26B和26C。
圖20顯示了顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的可攝入的電輔助藥物遞送系統(tǒng)30。在該實(shí)施方式中，設(shè)備10的電源12被構(gòu)造成原電池60，該原電池包括正極64，負(fù)極66，和孔口68。當(dāng)系統(tǒng)30移動(dòng)通過GI道時(shí)，GI流體62經(jīng)孔口68進(jìn)入原電池60，并且用作所述電池的電解質(zhì)。
當(dāng)藥物的半衰期小于期望時(shí)，受控釋放劑型可以被設(shè)計(jì)成減小血漿藥物濃度的波動(dòng)和提供更一致的療效?？诜芸蒯尫判统３？梢员辉O(shè)計(jì)成至少保持治療藥物濃度12小時(shí)。例如，根據(jù)Edith Mathiowitz編寫的《受控藥物遞送的百科全書(Encyclopedia of Controlled DrugDlivery)》第2卷，第838-841頁所教導(dǎo)的，可以使用幾種受控釋放機(jī)制。這些基于特定物質(zhì)的使用，所述物質(zhì)通常為作為基質(zhì)或作為涂層的聚合物。這些可以是取決于期望的效果而快速或緩慢地降解的材料。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，藥物36使用下面技術(shù)中的一種或多種以受控的方式被釋放·可以是固體、液體或液體中的懸浮物的藥物可以被包封在聚合物材料中，從而藥物釋放受到通過膠囊壁的擴(kuò)散控制。
·藥物顆粒可以涂有蜂蠟或難溶材料，或者與水溶的生孔化合物混合的不溶材料(例如聚氯乙烯)，從而藥物釋放受到涂層的破壞控制。
·藥物可以被嵌入到慢釋放基質(zhì)中，所述基質(zhì)可以是生物可降解的或者生物不可降解的，從而藥物釋放受到通過所述基質(zhì)的擴(kuò)散、所述基質(zhì)的腐蝕或這兩者控制。
·藥物可以與減慢其釋放的離子交換樹脂絡(luò)合。
·藥物可以用諸如聚合物材料這樣的薄膜疊成果凍卷狀，所述薄膜可以是生物可降解的或者生物不可降解的，從而藥物通過擴(kuò)散、腐蝕或者這兩者被釋放。
·藥物可以被分散在水凝膠，或者在GI道中形成水凝膠的物質(zhì)中，從而藥物釋放受到藥物從水膨脹性水凝膠的擴(kuò)散控制。
·滲透壓力可以用于以受控方式釋放藥物。水被攝取到劑量單元中增加了系統(tǒng)中的滲透壓力。滲透壓力梯度的積累驅(qū)動(dòng)藥物通過劑型中的一個(gè)或多個(gè)孔口，從而以受控方式釋放藥物。
·藥物可以被形成為微丸，所述微丸的密度低于GI流體的密度。所述微丸在溶解之前可以長時(shí)間地漂浮。
·藥物可以包含生物粘性聚合物，該生物粘性聚合物粘附到上皮的表面，以延長藥物留在GI道中的時(shí)間。
·藥物可以化學(xué)地結(jié)合到聚合物并且通過水解釋放。
·藥物的大分子結(jié)構(gòu)可以通過離子鍵或共價(jià)鍵形成，所述離子鍵或共價(jià)鍵通過水解、熱力分解或微生物降解控制藥物釋放。
·藥物可以涂有可溶和不可溶聚合物的組合。當(dāng)可溶顆粒溶解時(shí)，它們形成圍繞藥物核心的微孔層，從而藥物可以緩慢地透過所述微孔。釋放速度取決于涂層的孔隙率和厚度。涂層成份可以變化以延長藥物的釋放，直到劑量單元面臨特定pH值(例如，用于靶向結(jié)腸)。
·藥物可以用被設(shè)計(jì)成在特定pH值下溶解的一層來疊置，以用于靶向GI道的特定部分。
·藥物可以用幾層來疊置，其中每層被設(shè)計(jì)成在特定pH值下溶解，以用于靶向GI道的不同部分，例如用于靶向結(jié)腸。
·藥物可以被設(shè)計(jì)成用于pH值不依賴性受控釋放，并且通過對(duì)酸性或堿性藥物與緩沖劑和適當(dāng)?shù)馁x形劑的摻合物進(jìn)行濕顆?；恢圃?，其中，所述顆粒然后被覆蓋一層在GI流體中可滲透的薄膜，并且被壓縮成藥片。一旦口服，GI流體透過所述薄膜涂層，并且緩沖劑調(diào)節(jié)藥片的pH值，從而藥物可以溶解并且以恒定的速度滲透出劑型，而與GI道中的pH值水平無關(guān)。
·藥物組分可以依靠水溶性塞子和水凝膠塞子被密封在不溶膠囊體中。當(dāng)所述膠囊被吞咽時(shí)，所述水溶性塞子在胃液中溶解并且暴露水凝膠塞子，該水凝膠塞子開始膨脹。在攝入之后預(yù)定時(shí)間，所述水凝膠塞子被射出，被包封的藥物組成于是被釋放到消化道中。
替代地或附加地，可以使用本領(lǐng)域中已知的其它受控釋放手段。
視情況而定，膠囊的一些或所有部分被設(shè)置成可由患者結(jié)腸中的細(xì)菌生物降解。
將會(huì)理解，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，藥物釋放可以采用下列任一選擇受控釋放，延遲釋放，脈沖釋放，定時(shí)治療釋放，即時(shí)釋放，腸溶衣釋放(啟動(dòng)開始于小腸，并且pH值依靠性涂層保護(hù)其不受胃酸環(huán)境的影響)。劑型可以是基于多涂層系統(tǒng)的定時(shí)治療類型(適合生理節(jié)律)或結(jié)腸遞送類型。藥物可以被形成為硬明膠的膠囊、壓縮粉末或本領(lǐng)域中公知的其它任何選擇，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
當(dāng)藥物是肽組分或蛋白藥物時(shí)，為了能夠口服可以使用功能添加劑。典型的實(shí)體為蛋白酶抑制劑，穩(wěn)定劑，吸收增強(qiáng)劑，和PGP抑制劑，例如異搏定(verapamil)或奎納定(quinidine)。
另外，各種添加劑可以與藥物36一起被使用。這些可以包括保護(hù)其免受腔內(nèi)刷狀緣肽酶影響的蛋白酶抑制劑，例如胰蛋白酶抑制劑，抑凝乳蛋白酶素抑制素，包曼-畢爾克(Bowman Birk)抑制劑，抑肽酶，SBTI和聚卡波非(polycarbophil)。
另外，可以使用吸收增強(qiáng)劑，例如NSAIDs，癸酸，水楊酸鈉，SLS，季銨鹽，膽汁膽酸鈉鹽，辛酸，甘油酯，皂苷，和/或中鏈脂肪酸。
將會(huì)理解在許多情況下化學(xué)增強(qiáng)劑與肽和蛋白相互作用。本發(fā)明的一些實(shí)施方式的優(yōu)點(diǎn)是能夠通過使用電輔助吸收來代替化學(xué)增強(qiáng)劑，而避開該相互作用。
另外，可以使用穩(wěn)定劑，例如蛋白，糖，多元醇，氨基酸，無機(jī)鹽，和/或表面活性劑。
此外，可以使用其它用于肽的制藥輔助劑，例如緩沖劑和/或抗氧化劑。
用于口服藥物的受控或緩慢釋放的構(gòu)成基質(zhì)的合適聚合物包括丙烯酸脂，丙烯酸共聚物，丙烯酸樹脂(Eudragit-優(yōu)特奇)，RL/RS類型，類似乙基纖維素的纖維素衍生物，HPMC，羧甲基纖維素，卡波姆(carbomer)，醋酸纖維素，PVA，樹膠，和任何其它藥學(xué)上可接受的聚合物。
除了聚合物之外，某些類型的脂質(zhì)，例如山崳酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯同樣可以用作基質(zhì)形成。
將會(huì)理解，形成基質(zhì)的聚合物可以被填充到膠囊中或被壓縮到藥片中。
用于口服藥物的功能涂層以用于控制或減慢藥物釋放的合適聚合物包括Ethocel(乙基纖維素)，HPMC，Kollicoat(PVA，PVP組合物)，CA酯，丙烯酸樹脂，和腸溶衣(pH值依賴性)型聚合物(丙烯酸樹脂L，S，CAP，HPMCP等)。另外，也可以使用藥學(xué)上可接受的填充物，例如MCC，乳糖，和磷酸鈣。
這些涂層可以被應(yīng)用到藥片和膠囊。
將會(huì)理解，涂層的類型將根據(jù)藥物和期望的釋放型而被確定，所述釋放型例如為慢釋放型，腸型(主要用于肽類型)，定時(shí)治療型，結(jié)腸型，滲透型等。
將會(huì)進(jìn)一步理解涂層可以附加到基于基質(zhì)的劑型，以用于藥片或用于膠囊。
用于本發(fā)明的一些實(shí)施方式的候選藥物包括肽，蛋白，大分子，荷爾蒙，極性化合物和難溶化合物。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，可以用作藥物36的藥物的一些例子包括白介素2，TGF-β3，肝素，促紅細(xì)胞生成素，環(huán)孢霉素，抗癌藥，用于基因傳遞的病毒載體和非病毒載體，TNF，生長激素，干擾素，克帕松(copaxone)，重組蛋白，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，單克隆抗體(赫賽汀(Herceptin))，疫苗，filgastrin，生長激素抑制素，胰島素，LHRH拮抗劑和類似物(十肽菌素(Decapeptide)，亮丙瑞林(Leuprolide)，Goseralin，降鈣素，曲普瑞林(triptorelin)，催產(chǎn)素，和善得定(sandostatin))。
另外，可以使用小分子藥物，例如抑制素，免疫抑制劑(例如西羅莫司(sirolimus)，他克莫司(tacrolimus))，加蘭他敏(galantamine)，西樂葆(celebrex)，和其它難溶藥物，或者低利用率的藥物。這些藥物可以是Cox2抑制劑，CNS藥物，抗生素，和需要提高其口服生物利用率的其它任何藥物。
另外，可以使用難吸收的其它已知藥物。
現(xiàn)在參考下面的例子，所述例子與上面的描述一起以非限定的方式例舉了本發(fā)明的實(shí)施方式。
例1一種電輔助的藥物遞送設(shè)備10。
有效藥物胰島素。
填充物微晶纖維素，乳糖。
蛋白酶抑制劑抑凝乳蛋白酶素，胰蛋白酶抑制劑。
所述組分被混合并且被壓縮成藥片。使用腸溶衣來保護(hù)其不受胃環(huán)境的影響。可以使用丙烯酸樹脂L。
例2與例1類似，但是另外還包括吸收增強(qiáng)劑，例如癸酸。
例3如例1中制備的用于克帕松的口服的膠囊。所述組分被干式混合和填充到膠囊中，所述膠囊涂有類似HPMCP的腸溶衣聚合物。
例4用于環(huán)孢霉素的受控釋放的藥片。
設(shè)備10和HPMC和藥物被混合在一起，并且被壓縮成藥片(見圖13)。該完整的系統(tǒng)30然后被涂敷乙基纖維素，所述乙基纖維素與HPMC一起延遲和控制藥物釋放。
例5一種滲透設(shè)備。例4的藥片可以涂有與PEG組合的醋酸纖維素。當(dāng)攝入之后PEG溶解，留下涂有半透膜的藥片，所述半透明通過滲透機(jī)制控制藥物的釋放。諸如NaCl這樣的osmognate添加劑(在之前定義)被加入到藥物核心，并且涂層的穿孔可以有助于更好地控制釋放型式。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，將會(huì)理解任何已知的藥物—聚合物的組合，即劑型都是可接受的。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述電輔助的藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)一步包括視覺成像裝置，所述視覺成像裝置例如在Shan的美國專利5984860，在Iddan等人的美國專利5604531和6428469以及美國專利申請(qǐng)2001/0035902中被描述，所述專利被結(jié)合于此以作參考。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述電輔助藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)一步增加了緩慢溶解的藥物的溶解速度。例如，產(chǎn)生空泡的超聲促滲具有消融作用，并且可以可操作地增強(qiáng)難溶藥物的溶解。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述電輔助藥物遞送系統(tǒng)是可攝入的。典型地，它自由地通過GI道。作為選擇，它可以被拴系到患者身體的一部分，例如被拴系到牙齒或圍繞患者頭部布置的帶。作為選擇，所述電輔助藥物遞送系統(tǒng)可以是被安裝到導(dǎo)管上。
本發(fā)明的實(shí)施方式被設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)口服的蛋白類和肽類藥物以前未滿足的效率和生物利用率。將會(huì)理解所述電輔助改進(jìn)可以與已知的藥物增強(qiáng)劑和穩(wěn)定劑結(jié)合和協(xié)同地被執(zhí)行。
圖21A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、包括膠囊102的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。膠囊102包括可操作地響應(yīng)其環(huán)境的機(jī)構(gòu)，例如pH值敏感涂層104。通過使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，涂層104典型地被構(gòu)造成在進(jìn)入患者的小腸120時(shí)溶解。根據(jù)在此描述的和/或圖中所示的本發(fā)明的其它實(shí)施方式，所述環(huán)境響應(yīng)機(jī)構(gòu)例如包括傳感器(例如電子傳感器)，定時(shí)器，發(fā)射器/接收器，或照相機(jī)。
膠囊102典型地包括意圖遞送到病人的小腸120中期望的位置或位置范圍的藥物106。藥物106典型地以液態(tài)存儲(chǔ)在膠囊102中，然而本發(fā)明的其它實(shí)施方式(這里所描述的實(shí)施方式)提供以其它方式存儲(chǔ)的藥物106，例如以固態(tài)、粉末和/或凝膠形式。
膠囊102典型地包括位于膠囊內(nèi)(如下文所述)或者位于膠囊的外表面上(如上文所述)的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108。驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)108典型地主動(dòng)驅(qū)動(dòng)藥物106通過膠囊108的孔口110和主動(dòng)地驅(qū)動(dòng)藥物通過小腸120的壁。對(duì)于一些應(yīng)用，所述孔口被成形為類似于適合促進(jìn)高壓力/高速度流通過的噴嘴。這樣的噴嘴例如在無針?biāo)幬镒⑸漕I(lǐng)域中是已知的。
典型地，藥物106主動(dòng)驅(qū)動(dòng)通過GI道壁通過以下方式實(shí)現(xiàn)(a)由藥物通過小腸的上皮層的緊密連接而驅(qū)動(dòng)藥物通過所述壁，和/或(b)通過穿透上皮細(xì)胞本身而驅(qū)動(dòng)藥物通過所述壁。典型地，藥物106的有效治療部分因此進(jìn)入到與GI道(例如小腸)的毛細(xì)管組織直接接觸，并且從那里進(jìn)入體循環(huán)。應(yīng)當(dāng)注意的是該實(shí)施方式因此典型地允許通常大量被排除的藥物分子(例如，由于大小或者化學(xué)性質(zhì))進(jìn)入血流中。
取決于給定應(yīng)用的考慮，可以提供或不提供孔口110。例如，對(duì)于諸如上述的那些電主動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，藥物106可以至少部分地在膠囊102的外表面上，或者可以通過大于孔口102的開口離開膠囊。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，涂層104的溶解觸發(fā)了驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108的啟動(dòng)，而驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的啟動(dòng)又主動(dòng)地驅(qū)動(dòng)藥物106通過小腸120的壁。對(duì)于一些應(yīng)用，涂層104被構(gòu)造成在大約4.7-6.5的pH值范圍內(nèi)溶解。例如，所述涂層可以被構(gòu)造成在暴露于大約5或6的pH值大約5-90分鐘后溶解。對(duì)于這些應(yīng)用，例如，涂層104可以包括丙烯酸樹脂或HPMCP，并且典型地具有幾個(gè)十分之一微米的厚度。
圖21B是根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，涂層104以第一厚度被應(yīng)用到膠囊102的第一部分上(例如驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108上)，并且以第二厚度被應(yīng)用到膠囊102的第二部分上(例如孔口110上)。如圖21B的實(shí)施方式中特別地所示，沒有涂層104(或者作為選擇，僅僅少量的涂層104)被應(yīng)用到膠囊102的第二部分上。替代地或附加地，例如為了使膠囊的各個(gè)部分在不同的時(shí)間暴露于小腸，不同類型的涂層被應(yīng)用到膠囊102的不同部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，諸如塞子111的密封機(jī)構(gòu)被放置在孔口110內(nèi)，并且當(dāng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108啟動(dòng)時(shí)自動(dòng)地從那里被去除。例如，驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108可以在膠囊102內(nèi)產(chǎn)生壓力，所述壓力射出塞子111并且促進(jìn)藥物106快速地噴射通過小腸120的壁。盡管塞子111未在所有的圖中被示出，但是應(yīng)當(dāng)理解，視情況而定，它可以被結(jié)合到任一氣體發(fā)生實(shí)施方式中或在此描述的其它實(shí)施方式中。
應(yīng)當(dāng)注意的是，所述的密封機(jī)構(gòu)可以與厚度可變涂層104組合地或者獨(dú)立于厚度可變涂層104地被提供。
進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管附圖通常顯示了膠囊102的外表面和周圍小腸壁之間的小間隙，但這僅僅是為了視覺清晰。實(shí)際上，在所述膠囊被蠕動(dòng)地驅(qū)動(dòng)通過GI道的整個(gè)過程中，小腸壁典型地與所述膠囊接觸。
圖22A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108包括氣體發(fā)生器118和可移動(dòng)元件，例如膜122。膜122響應(yīng)發(fā)生器118產(chǎn)生氣體而在膠囊102內(nèi)移動(dòng)。在其它構(gòu)造中(未示出)，所述可移動(dòng)元件包括活塞。在另外的其它構(gòu)造中(未示出)，不提供可移動(dòng)元件，而是氣體發(fā)生器118直接作用于藥物106。
圖22B是按照?qǐng)D22A的實(shí)施方式構(gòu)造的、但是處于其藥物遞送階段的藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，涂層104的溶解促使氣體發(fā)生器118釋放氣體，該氣體偏轉(zhuǎn)膜122。該偏轉(zhuǎn)又將壓力施加到藥物106，從而驅(qū)動(dòng)藥物離開孔口110，通過小腸120的上皮層，并且進(jìn)入到與小腸的毛細(xì)管循環(huán)接觸。
對(duì)于這些實(shí)施方式以及下面描述的其它實(shí)施方式，孔口110典型地具有大約20微米至400微米之間的特征直徑。視情況而定對(duì)于給定的應(yīng)用，所述直徑大約可以是20-50微米，50-150微米，或者150-400微米。所述膠囊內(nèi)形成的壓力典型地增加大約0.1至5個(gè)大氣壓，例如大約0.5至1.5個(gè)大氣壓。對(duì)于一些應(yīng)用，所述壓力變化發(fā)生少于大約1分鐘時(shí)間(例如化學(xué)品之間的氣體發(fā)生反應(yīng))。對(duì)于其它應(yīng)用(例如利用電解的應(yīng)用)，所述壓力變化典型地發(fā)生更長的一段時(shí)間，所述一段時(shí)間例如為1-20分鐘，或者20-60分鐘。對(duì)于壓力的增加發(fā)生大約1秒或幾秒以上的應(yīng)用，諸如塞子111這樣的塞子典型地但非必要地被利用。視情況而定，系統(tǒng)100的特征可以被選擇成利用無針注射技術(shù)。
現(xiàn)在參考圖23A和23B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，氣體發(fā)生器118包括電源，例如電池128，所述電源具有分別連接到各個(gè)電極130和132的正極和負(fù)極。(作為選擇，所述正極和負(fù)極被顛倒。)電極130典型地接觸流體，例如包含在膠囊102內(nèi)的鹽溶液140。溶液140又典型地接觸或另外機(jī)械地連接膜122。盡管電池128可以被放置在溶液140內(nèi)，它典型地處于單獨(dú)的隔室中，并且屏障138保護(hù)所述電池免受所述溶液的影響。
電極132典型地在涂層104內(nèi)被安裝到膠囊102的外表面。電極132可以從膠囊的表面伸出(如圖所示)，或者作為選擇，可以被平坦地安裝到膠囊的外表面上。
另外，膠囊102包括一電極，該電極具有電連接到溶液140的第一電極接頭136，和安裝到膠囊102的外表面的第二電極接頭134。在一些構(gòu)造中，電極接頭134和136體現(xiàn)為平金屬表面的相對(duì)面，該平金屬表面形成了膠囊102的殼體的一部分。
在該實(shí)施方式中，涂層104典型地具有很低的電導(dǎo)率，并且通常可以被認(rèn)為起到電絕緣體的作用。因此，當(dāng)涂層104仍存在時(shí)(例如，在攝入之前，和當(dāng)膠囊102在患者胃中時(shí))，從電池128的電流消耗極小或者基本上為零。
如圖23B中所示，當(dāng)膠囊102進(jìn)入小腸之后和當(dāng)涂層104溶解時(shí)，電極132和電極接頭134通過自然存在于小腸中的多離子流體被電連接。因此在電池128的供電下，電流能夠從電極130經(jīng)過溶液140到達(dá)電極接頭136。流經(jīng)溶液140的電流與水的電解相聯(lián)系，并且產(chǎn)生氣體。由該過程產(chǎn)生的所述氣體使膜122偏轉(zhuǎn)，并且迫使藥物106離開孔口110，如上文所述。
對(duì)于一些應(yīng)用，電池128包括生物相容的/生物可降解的組分，例如鋅和二氧化錳。
在一個(gè)實(shí)施方式中，作為電池128的替代或附加，膠囊102包括連接到電容器的壓電晶體。所述電容器在胃收縮期間和小腸蠕動(dòng)開始階段儲(chǔ)存被施加到膠囊102的能量。
現(xiàn)在參考圖24A和24B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，氣體發(fā)生器118包括親水膜150和典型地鄰近所述親水膜的物質(zhì)152。在膜122面對(duì)藥物106的側(cè)面的相對(duì)側(cè)，親水膜150典型地嵌入或另外地連接膠囊102的外表面。對(duì)于一些應(yīng)用，合適的膜可以從Celgard有限公司獲得(Charlotte，NC)。
物質(zhì)152典型地被布置在膠囊102內(nèi)，并且具有當(dāng)接觸GI道的流體時(shí)快速地釋放氣體的特性。對(duì)于一些應(yīng)用，物質(zhì)152包括碳酸氫鈉。
親水膜150被膜104保護(hù)以免受GI道的流體影響，直到膠囊102到達(dá)GI道的合適區(qū)域，例如具有特定pH值的小腸的一部分。在該點(diǎn)，膜104溶解，并且親水膜150允許GI道流體進(jìn)入膠囊，在所述膠囊中所述GI道流體接觸物質(zhì)152。如圖24B中所示，氣體響應(yīng)GI道流體與物質(zhì)152的反應(yīng)而快速地被釋放。接著，膜122被偏轉(zhuǎn)并且藥物106在高壓下高速地通過孔口110和通過小腸的壁被射出。
依靠親水膜150的物理性質(zhì)，穿過親水膜150以與物質(zhì)152反應(yīng)的所述流體也濕潤了所述親水膜。親水膜150的潮濕典型地為氣體通過所述親水膜釋放提供了部分的或者基本上完整的屏障，由此促進(jìn)了產(chǎn)生的氣體在膜122和藥物106上執(zhí)行期望的機(jī)械工作。
現(xiàn)在參考圖25A和25B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，氣體發(fā)生器118包括如上文所述的親水膜150，和典型地但非必須地嵌入膠囊102的殼體中的兩個(gè)電極160和162。電極160和162典型地包括不同的金屬，例如鋅和二氧化錳，或者鋅和氧化銀。導(dǎo)體166將電極160電連接到電極162。典型地，導(dǎo)體166與電極160和162被裝入絕緣體164內(nèi)，并且組合地構(gòu)成原電池。
如圖25B中所示，當(dāng)涂層104響應(yīng)小腸的pH值而溶解之后，來自GI道的流體通過親水膜150進(jìn)入膠囊102。所述流體一旦到達(dá)所述膠囊內(nèi)部，就會(huì)提供(a)用于電極160和162之間的電流流動(dòng)的低電阻通路，以及同時(shí)，(b)用于電解和相應(yīng)地快速產(chǎn)生氣體的水源。如上文所述的釋放氣體使膜122偏轉(zhuǎn)，并且驅(qū)動(dòng)藥物106離開孔口110并且通過小腸壁。
現(xiàn)在參考圖26A和26B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，氣體發(fā)生器118包括親水膜150和一個(gè)或多個(gè)氣體釋放元件180。對(duì)于一些應(yīng)用，氣體釋放元件180包括鈉元素或鈣元素，所述元素與涂層104溶解之后通過親水膜150的酸性GI道流體反應(yīng)。如圖26B中所示，該反應(yīng)快速地釋放氣體，并且驅(qū)動(dòng)膜122推動(dòng)藥物106通過孔口110和通過小腸的上皮層。
現(xiàn)在參考圖27A和27B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108(圖21A)包括活塞202和活塞驅(qū)動(dòng)器200。對(duì)于一些應(yīng)用，活塞驅(qū)動(dòng)器200包括如圖所示的機(jī)械彈簧。對(duì)于其它的應(yīng)用，活塞驅(qū)動(dòng)器200包括壓縮空氣源。
根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方式，膠囊202典型地被儲(chǔ)存成使活塞驅(qū)動(dòng)器200處于緊繃狀態(tài)。涂層104的一部分204防止所述活塞驅(qū)動(dòng)器釋放其能量，所述涂層的所述部分被布置在膠囊102中禁止活塞202運(yùn)動(dòng)的位置。在一個(gè)應(yīng)用中，部分204是涂層104的延伸部，并且包括與涂層104相同的材料。在另一應(yīng)用中，部分204包括pH值敏感粘合劑，在攝入之前，所述粘合劑具有足夠強(qiáng)的粘性，由此它能夠?qū)⒒钊?02保持在適當(dāng)位置。當(dāng)攝入所述膠囊并且涂層104溶解在小腸中之后，部分204被暴露于小腸的酸性環(huán)境，并且同樣溶解，由此釋放活塞202。
如圖27B中所示，當(dāng)部分204釋放活塞202之后，活塞驅(qū)動(dòng)器200驅(qū)動(dòng)活塞202，以迫使藥物106通過孔口110和通過小腸的壁。
現(xiàn)在參考圖28A、28B和28C，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止、部分啟動(dòng)和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，膠囊102包括以粉末形式儲(chǔ)存在膠囊102內(nèi)的藥物106a(例如藥物106)。親水膜150除了具有如上文所述的用于啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108的所有用途之外，其允許來自GI道的流體與藥物106a混合。典型地，膠囊102被構(gòu)造成在啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108之前促進(jìn)該混合。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過將圍繞親水膜150的區(qū)域中的涂層104的厚度L1設(shè)置成低于圍繞驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108的區(qū)域中的涂層104的厚度L2，導(dǎo)致藥物106a與GI道流體的該預(yù)混合。
這樣，如圖28B中所示，在親水膜150上的pH值敏感涂層104基本上完全溶解，從而允許GI道流體進(jìn)入所述膠囊并且和藥物106a混合。在該過程中，在驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108上的涂層104的所述部分小于圖28A中所示，但是還沒有足夠地小以至于導(dǎo)致所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)啟動(dòng)。
隨后，如圖28C中所示，在驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108上的涂層104的所述部分也溶解，從而導(dǎo)致所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)啟動(dòng)。該啟動(dòng)導(dǎo)致所述(現(xiàn)在基本上被液化的)藥物106a被驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108施加的機(jī)械力(a)驅(qū)動(dòng)離開孔口110和(b)驅(qū)動(dòng)通過小腸壁。
現(xiàn)在參考圖29A和29B，所述圖是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的、分別處于休止和藥物遞送階段的、藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。為了顯示的清楚，圖29B顯示了圖29A中所示的系統(tǒng)100的部分的放大圖。
在該實(shí)施方式中，膠囊102包括鄰近孔口110布置并且與藥物106連通的空心針220。在休止階段，如圖29A中所示，一個(gè)或多個(gè)彈性元件222將空心針220通常保持在膠囊102內(nèi)，從而所述針的鋒利尖端不會(huì)延伸超出涂層104，并且典型地，不會(huì)延伸超出所述膠囊的外表面。視情況而定，彈性元件222可以包括彈簧，彈簧狀機(jī)械元件，或壓縮空氣。
當(dāng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108啟動(dòng)時(shí)，如圖29B中所示，藥物106在針220上產(chǎn)生相當(dāng)大的力。該力超過由彈性元件222產(chǎn)生的力，并且將空心針220推到膠囊102的主體之外并且通過小腸的壁。當(dāng)膠囊102內(nèi)的壓力仍然高時(shí)，藥物106通過空心針220中的通道，經(jīng)過小腸的內(nèi)皮層，并且進(jìn)入到與下毛細(xì)血管床接觸。當(dāng)所述高壓隨后下降時(shí)(例如，幾秒或大約一分鐘之后)，由彈性元件222提供的力超過由驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108產(chǎn)生的力，從而空心針220縮回到膠囊102的主體內(nèi)。
對(duì)于一些應(yīng)用，針220不是空心的，而是在小腸的壁中提供藥物106可以通過的臨時(shí)小孔。
圖30是根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的藥物遞送系統(tǒng)100的示意圖。在該實(shí)施方式中，在上文中描述的由涂層104所提供的用于啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108的功能被其它啟動(dòng)功能補(bǔ)充或代替。
對(duì)于一些應(yīng)用，膠囊102包括生物傳感器240，該生物傳感器檢測(cè)生物或生理參數(shù)，并且響應(yīng)所述參數(shù)啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108。視情況而定，生物傳感器240可以包括以下的一個(gè)或多個(gè)(a)酶傳感器，其選擇性地對(duì)GI道的給定部分中指示膠囊存在的酶敏感和/或?qū)χT如發(fā)炎或GI出血這樣的病理狀況敏感，(b)溫度傳感器，例如對(duì)與發(fā)炎相關(guān)的高溫敏感的傳感器，(c)pH值傳感器，例如對(duì)大約4.7-6.5的pH值范圍敏感的pH值傳感器，(d)定時(shí)器，其典型地包括化學(xué)品，在諸如患者擠壓所述膠囊或攝入所述膠囊之后的預(yù)定時(shí)間，所述化學(xué)品以公知的方式反應(yīng)，以啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
替代地或附加地，膠囊102包括例如由Given Imaging有限公司(以色列)生產(chǎn)的照相機(jī)242，該照相機(jī)記錄GI道的圖像以用于機(jī)載分析，以及視情況而定，用于響應(yīng)所述圖像而啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108。
對(duì)于一些應(yīng)用，膠囊102包括發(fā)射/接收單元244，該發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)由所述照相機(jī)記錄的圖像和/或響應(yīng)生物傳感器240的讀數(shù)而發(fā)射信號(hào)。發(fā)射數(shù)據(jù)典型地被實(shí)時(shí)地分析，并且決定(例如，由醫(yī)生或者由患者外部的計(jì)算機(jī)作出該決定)是否和何時(shí)施予藥物106。
閱讀本專利申請(qǐng)的本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見的是，也可能將膠囊102構(gòu)造成控制藥物106被施予的量。例如，藥物106可以被儲(chǔ)存在膠囊102的幾個(gè)室中，并且被發(fā)送到所述發(fā)射/接收單元的信號(hào)指示驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)從所述室中的一個(gè)、一些或所有室遞送藥物或者不從所述室遞送藥物。
對(duì)于一些應(yīng)用，在上文中描述的技術(shù)在實(shí)踐中與在上文中提及的一個(gè)或多個(gè)文章、專利和/或?qū)＠暾?qǐng)中描述的技術(shù)組合。作為例子而非限定，包括活塞或彈簧的本發(fā)明的實(shí)施方式可以使用在這些專利或?qū)＠暾?qǐng)的一個(gè)或多個(gè)中描述的彈簧釋放技術(shù)。
可以預(yù)期在該專利的有效期內(nèi)許多相關(guān)的藥物將會(huì)被開發(fā)，并且術(shù)語藥物的范圍意味著包括所有這些先驗(yàn)的新技術(shù)。
在此使用的術(shù)語“大約”表示+/-10％。
在本發(fā)明的實(shí)施方式的上文描述中，描述了各種口服劑型形式，例如膠囊和藥片。在權(quán)利要求中，術(shù)語“膠囊”應(yīng)當(dāng)被通常理解成表示口服劑型形式，即包括膠囊、藥片和類似的形式，例如，如關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)30的圖3-20中所示，或者如關(guān)于膠囊102的圖21-30中所示。
當(dāng)用于本專利申請(qǐng)的上下文中和權(quán)利要求中時(shí)，詞語“藥物”表示被施予后有助于診斷、處理、治療、緩解或防止疾病或其它異常情況或增強(qiáng)健康的任何天然的或合成的化學(xué)品。
依據(jù)對(duì)下面的非限定性例子的檢查，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說本發(fā)明的附加目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和新穎的特征將是顯而易見的。另外，在上文中描述的和在下面的權(quán)利要求書中聲明的本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式和方面中的每一個(gè)都在下面的例子中找到實(shí)驗(yàn)支持。
應(yīng)當(dāng)理解，為了清楚而在分開的實(shí)施方式的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的某些特征也可以組合地提供于單個(gè)實(shí)施方式中。相反地，為了簡潔而在單個(gè)實(shí)施方式的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的各種特征也可以分開地或以任何合適的子組合被提供。
盡管結(jié)合其特定實(shí)施方式描述了本發(fā)明，顯然許多選擇、改進(jìn)和變化對(duì)于本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的意圖是涵蓋落入附加的權(quán)利要求的精神和廣義范圍內(nèi)的所有這些選擇、改進(jìn)和變化。在該說明書中被提及的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖吮蝗牡亟Y(jié)合到本說明書中以作參考，就如同具體地和單獨(dú)地表示，每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)被結(jié)合于此以作參考。另外，在該申請(qǐng)中任何參考的引用或鑒定不應(yīng)當(dāng)被解釋為承認(rèn)這樣的參考可用作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.用于給藥的裝置，該裝置包括可攝入膠囊，該膠囊包括藥物，其被所述膠囊儲(chǔ)存；環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述藥物以液態(tài)被儲(chǔ)存在所述膠囊中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的小腸中時(shí)，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的大腸中時(shí)，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，當(dāng)所述膠囊處于對(duì)象的胃中時(shí)，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)基本上完全是生物可降解的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)基本上完全是生物可降解的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括一傳感器，該傳感器適于檢測(cè)所述膠囊在胃腸道中移動(dòng)的距離的指示，和其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述距離而經(jīng)歷所述狀態(tài)變化。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其中，所述傳感器包括慣性傳感器。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述膠囊總體的至少80％是生物可降解的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中，所述膠囊總體的至少95％是生物可降解的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中，所述膠囊基本上完全是生物可降解的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述膠囊包括可自膨脹部分，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而膨脹。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述可自膨脹部分的特征直徑適于增加至少100％。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)所述可自膨脹部分內(nèi)的氣體的膨脹而膨脹。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中，所述可自膨脹部分適于響應(yīng)流體從胃腸道流入而膨脹。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中，在膨脹即刻之前所述可自膨脹部分的特征直徑小于胃腸道中包含所述膠囊的部分的特征直徑，和其中，在膨脹之后所述可自膨脹部分的特征直徑至少和胃腸道中包含所述膠囊的部分的特征直徑一樣大。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中，所述膠囊包括在所述可自膨脹部分的外表面上的電極，和其中，當(dāng)所述可自膨脹部分處于其膨脹狀態(tài)時(shí)，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于驅(qū)動(dòng)電流通過所述電極。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的裝置，其中，所述可自膨脹部分包括在所述膠囊的第一端的第一可自膨脹部分，其中，所述膠囊包括在所述膠囊的第二端的第二可自膨脹部分，和其中，所述膠囊包括在所述第二可自膨脹部分的外表面上的電極。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的裝置，其中，所述膠囊包括布置在所述第一和第二可自膨脹部分之間的第三可自膨脹部分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中，所述膠囊在所述第三可自膨脹部分的外表面上包括電極。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中，所述膠囊在所述第三可自膨脹部分的外表面上不包含電極。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括在所述膠囊的表面上的涂層。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其中，所述涂層包括pH值敏感涂層。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的裝置，其中，所述pH值敏感涂層對(duì)小腸的特征pH值敏感。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其中，在所述狀態(tài)變化之前，所述涂層適于以一種方式覆蓋所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的一部分，所述方式基本上防止所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)接觸胃腸道的第一流體，和其中，所述涂層適于響應(yīng)所述涂層接觸胃腸道的第二流體而暴露所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的所述部分。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的所述部分的暴露而驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括定時(shí)器，該定時(shí)器適于響應(yīng)所述膠囊在胃腸道中的停留時(shí)間而改變所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的裝置，其中，所述定時(shí)器包括電子定時(shí)器。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的裝置，其中，所述定時(shí)器包括化學(xué)定時(shí)器，該化學(xué)定時(shí)器適于響應(yīng)化學(xué)反應(yīng)而改變所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括照相機(jī)，該照相機(jī)適于成像胃腸道，并且所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述照相機(jī)獲取的圖像而驅(qū)動(dòng)藥物通過內(nèi)皮層。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中，所述膠囊包括控制部件，所述控制部件適于判讀所述獲取的圖像并且與之響應(yīng)啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中，所述膠囊包括發(fā)射/接收單元，所述發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)所述獲取的圖像而發(fā)射數(shù)據(jù)，以及響應(yīng)所述發(fā)射而接收指令，從而響應(yīng)所述指令而啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括一傳感器，該傳感器適于檢測(cè)胃腸道的特征，并且所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述被檢測(cè)的特征而驅(qū)動(dòng)藥物通過內(nèi)皮層。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述膠囊包括控制部件，所述控制部件適于判讀所述被檢測(cè)的特征并且與之響應(yīng)啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述膠囊包括發(fā)射/接收單元，所述發(fā)射/接收單元適于響應(yīng)所述被檢測(cè)的特征而發(fā)射數(shù)據(jù)，以及響應(yīng)所述發(fā)射而接收指令，從而響應(yīng)所述指令而啟動(dòng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述傳感器包括酶傳感器。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述傳感器包括光學(xué)傳感器。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述傳感器包括熱傳感器。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述傳感器包括pH值傳感器。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約4.7至大約6.5之間的pH值。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約1.2至大約3.5之間的pH值。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約4.6至大約6.0之間的pH值。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中，所述pH值傳感器適于檢測(cè)大約7.5至大約8.0之間的pH值。
45.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中，所述傳感器包括適于檢測(cè)胃腸道的病理狀態(tài)的傳感器。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的裝置，其中，所述傳感器包括適于檢測(cè)胃腸道中的出血的傳感器。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的裝置，其中，所述傳感器包括適于檢測(cè)檢測(cè)胃腸道中的發(fā)炎的傳感器。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述膠囊包括針，所述針包括其鋒利尖端，和其中，所述針的鋒利尖端適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而接觸胃腸道的內(nèi)皮層。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的裝置，其中，所述針是空心的。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的裝置，其中，所述針不是空心的。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的裝置，其中，所述膠囊包括彈性元件，在所述狀態(tài)變化之前，所述彈性元件適于將所述針的鋒利尖端保持在基本上位于所述膠囊內(nèi)的初始位置，其中，響應(yīng)所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的作用，所述彈性元件適于以一種方式改變形狀，所述方式允許所述針的鋒利尖端接觸胃腸道的內(nèi)皮層，和其中，在藥物開始被驅(qū)動(dòng)通過內(nèi)皮層之后的某個(gè)時(shí)間，所述彈性元件適于導(dǎo)致所述針的鋒利尖端縮回到所述初始位置。
52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述針在穿刺部位穿刺胃腸道的內(nèi)皮層。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)適于驅(qū)動(dòng)藥物通過所述穿刺部位。
54.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述藥物以粉末形式被儲(chǔ)存在所述膠囊中。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的裝置，其中，所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與流體混合。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的裝置，其中，所述流體包括胃腸道的流體，和其中，所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與所述胃腸道流體混合。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的裝置，其中，所述流體包括儲(chǔ)存在所述膠囊中并與粉末形式的所述藥物分離的流體，和其中，所述膠囊適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而使粉末形式的所述藥物與儲(chǔ)存在所述膠囊中的所述流體混合。
58.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制部件，第一電極，第二電極和第三電極，其中，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的離子電滲電流，和其中，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)通過所述第三電極的電脈沖電流。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括控制部件，第一電極和第二電極，和其中，所述控制部件適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電流。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)包括在所述膠囊的表面上的涂層。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括所述第一和第二電極并且不包括其它電極。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括三個(gè)以上的電極。
63.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成消融胃腸道的內(nèi)皮層的至少一部分。
64.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述控制部件包括電池。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的裝置，其中，所述電池是生物可降解的。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的裝置，其中，所述電池包括鋅和二氧化錳。
67.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括第三電極，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)所述第一和第三電極之間的電流。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中，所述第一電極被物理地布置在所述膠囊上的所述第二電極和所述第三電極之間。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中，所述控制部件適于將在所述第一和第二電極之間驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成與在所述第一和第三電極之間驅(qū)動(dòng)的電流基本上相等。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的裝置，其中，所述控制部件適于將在所述第一和第二電極之間驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成基本上由離子電滲電流組成，和其中，所述控制部件適于將在所述第一和第三電極之間驅(qū)動(dòng)的電流設(shè)置成基本上由電脈沖電流組成。
71.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述控制部件適于以一個(gè)電平驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電流，所述電平足夠用于離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成小于大約3伏。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成基本為DC。
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約50Hz的特征頻率。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約5Hz的特征頻率。
76.根據(jù)權(quán)利要求71所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約5mA的幅度。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約0.5mA的幅度。
78.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成依靠電脈沖增加藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層的緊密連接的輸送。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置在大約3伏至大約12伏之間。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置在大約12伏至大約50伏之間。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約300Hz的特征頻率。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約100Hz的特征頻率。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約1Hz的特征頻率。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約10Hz的特征頻率。
85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有小于大約20Hz的特征頻率。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有大于大約10Hz的特征頻率。
87.根據(jù)權(quán)利要求59所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成(a)處于一個(gè)電平，該電平足夠用于離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層，和(b)依靠電脈沖增加藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層的緊密連接的輸送。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的裝置，其中，所述電流包括離子電滲電流和電脈沖電流，其中，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的離子電滲電流，和其中，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)所述第一和第二電極之間的電脈沖電流。
89.根據(jù)權(quán)利要求87所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述電流設(shè)置成具有高頻分量和低頻分量。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述高頻分量和所述低頻分量分別設(shè)置成具有大于和小于5Hz的頻率。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的裝置，其中，所述控制部件適于同時(shí)驅(qū)動(dòng)所述高頻分量和所述低頻分量。
92.根據(jù)權(quán)利要求89所述的裝置，其中，所述控制部件適于在驅(qū)動(dòng)所述低頻分量之前驅(qū)動(dòng)所述高頻分量。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的裝置，其中，所述控制部件適于在驅(qū)動(dòng)所述低頻分量之前至少30秒開始驅(qū)動(dòng)所述高頻分量。
94.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括活塞和活塞驅(qū)動(dòng)器，并且所述活塞驅(qū)動(dòng)器適于驅(qū)動(dòng)所述活塞以從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的裝置，其中，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括壓縮空氣，所述壓縮空氣適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而膨脹。
96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的裝置，其中，所述活塞驅(qū)動(dòng)器包括彈簧狀機(jī)械元件。
97.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)包括氣體發(fā)生器，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于產(chǎn)生氣體，所述氣體在其膨脹時(shí)以一種方式在所述藥物上執(zhí)行工作，該方式從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在大約1分鐘內(nèi)在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少0.2個(gè)大氣壓的壓力變化。
99.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在大約20分鐘內(nèi)在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少0.2個(gè)大氣壓的壓力變化。
100.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述膠囊包括在所述氣體發(fā)生器和藥物之間的柔性膜，其中，所述膜適于響應(yīng)所述氣體的產(chǎn)生而被偏轉(zhuǎn)，和其中，響應(yīng)其正在被偏轉(zhuǎn)，所述膜適于驅(qū)動(dòng)藥物通過胃腸道的內(nèi)皮層。
101.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器處于與所述藥物共同的隔室中，并且由所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生的氣體與藥物直接接觸，并從所述膠囊驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
102.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于在所述膠囊內(nèi)產(chǎn)生至少大約0.1個(gè)大氣壓的壓力變化。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成小于大約5個(gè)大氣壓。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置在大約0.5至3個(gè)大氣壓之間。
105.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生少于大約1分鐘時(shí)間。
106.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生一段時(shí)間，該時(shí)間持續(xù)大約1至10分鐘。
107.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器適于將所述壓力變化設(shè)置成發(fā)生一段時(shí)間，該時(shí)間持續(xù)大約10至120分鐘。
108.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器適于響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化而促進(jìn)胃腸道的流體進(jìn)入所述膠囊，和適于響應(yīng)胃腸道流體進(jìn)入所述膠囊而產(chǎn)生所述氣體。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括一種物質(zhì)，和其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于通過導(dǎo)致胃腸道流體與所述物質(zhì)接觸而產(chǎn)生所述氣體。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的裝置，其中，所述物質(zhì)包括從鈉元素和鈣元素組成的組中選擇的物質(zhì)。
111.根據(jù)權(quán)利要求109所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括pH值大于7的物質(zhì)，和其中，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于通過促進(jìn)所述物質(zhì)和胃腸道的流體之間的接觸而產(chǎn)生所述氣體。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的裝置，其中，所述物質(zhì)包括碳酸氫鈉。
113.根據(jù)權(quán)利要求111所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括鄰近所述物質(zhì)的膜，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述膜適于促進(jìn)胃腸道流體通過所述膜進(jìn)入所述膠囊。
114.根據(jù)權(quán)利要求113所述的裝置，其中，所述膜包括親水膜。
115.根據(jù)權(quán)利要求113所述的裝置，其中，所述膜與所述膠囊的外表面一體化。
116.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括原電池。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的裝置，其中，所述原電池包括含有鋅的第一電極和含有二氧化錳的第二電極。
118.根據(jù)權(quán)利要求116所述的裝置，其中，所述原電池包括第一和第二原電池電極，所述第一和第二原電池電極適于以一個(gè)電平使電流通過胃腸道的流體，所述電平足夠用于電解所述流體和產(chǎn)生所述氣體。
119.根據(jù)權(quán)利要求116所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括膜，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述膜適于促進(jìn)胃腸道的流體通過所述膜進(jìn)入所述膠囊，并且進(jìn)入到與所述第一和第二原電池電極接觸。
120.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述膠囊的外表面被成形，從而限定具有邊緣的孔口，在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)改變狀態(tài)之后的某個(gè)時(shí)間，所述孔口的所述邊緣通常與胃腸道的一部分接觸，和其中，所述氣體發(fā)生器和所述藥物以一種方式被布置在所述膠囊中，使得所述氣體的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)藥物通過所述孔口，并且從所述孔口通過胃腸道的所述部分。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的裝置，其中，所述膠囊包括密封件，所述密封件在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前堵塞所述孔口，并且適于響應(yīng)所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生氣體而從所述孔口被去除。
122.根據(jù)權(quán)利要求121所述的裝置，其中，所述密封件包括塞子，所述塞子適于在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前被布置在所述孔口中，在響應(yīng)所述氣體發(fā)生器產(chǎn)生氣體而發(fā)生的所述膠囊內(nèi)的壓力開始上升期間阻止從所述孔口射出，和當(dāng)所述膠囊內(nèi)的壓力超過閾值壓力時(shí)從所述孔口被射出。
123.根據(jù)權(quán)利要求120所述的裝置，其中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約20微米至大約400微米之間。
124.根據(jù)權(quán)利要求123所述的裝置，其中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約20微米至大約50微米之間。
125.根據(jù)權(quán)利要求123所述的裝置，其中，所述膠囊被成形，使得所述孔口的特征直徑在大約50微米至大約300微米之間。
126.根據(jù)權(quán)利要求97所述的裝置，其中，所述氣體發(fā)生器包括電源，所述電源適于以一種方式驅(qū)動(dòng)電流通過流體，所述方式導(dǎo)致所述流體的電解而產(chǎn)生所述氣體。
127.根據(jù)權(quán)利要求126所述的裝置，其中，所述電源包括第一和第二極，其中，所述氣體發(fā)生器包括所述流體，其中，所述電源的所述第一極直接電連接所述流體，其中，所述氣體發(fā)生器包括連接電極，所述連接電極電連接到所述電源的所述第二極，其中，所述氣體發(fā)生器包括第二電極，所述第二電極通過所述流體電連接到所述電源的所述第一極，并且在所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化之前基本上與所述連接電極電絕緣，和其中，所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)適于響應(yīng)所述狀態(tài)變化而在所述連接電極和所述第二電極之間建立電接觸。
128.根據(jù)權(quán)利要求126所述的裝置，其中，所述流體包括胃腸道的流體，響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，所述氣體發(fā)生器適于驅(qū)動(dòng)電流通過胃腸道的所述流體。
129.用于給藥的裝置，該裝置包括適于儲(chǔ)存藥物的可攝入膠囊，所述膠囊包括環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
130.用于給藥的裝置，該裝置包括可攝入環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)，其適于響應(yīng)其在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)；和驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，適于驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
131.一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；和控制部件，在沿著胃腸道縱向分布的多個(gè)部位的每一個(gè)部位處，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)離子電滲電流，該離子電滲電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的裝置，其中，所述控制部件適于當(dāng)所述膠囊運(yùn)動(dòng)時(shí)驅(qū)動(dòng)所述離子電滲電流。
133.根據(jù)權(quán)利要求131所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成小于大約3伏，并且將所述離子電滲電流的特征頻率設(shè)置成小于大約5Hz。
134.根據(jù)權(quán)利要求131至133中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述膠囊包括可自膨脹部分，并且所述第一電極被布置在所述可自膨脹部分的外表面上。
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的裝置，其中，所述膠囊包括第二可自膨脹部分，并且所述第二電極被布置在所述第二可自膨脹部分的外表面上。
136.根據(jù)權(quán)利要求134所述的裝置，其中，所述膠囊包括在其外表面上的涂層，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而開始驅(qū)動(dòng)所述離子電滲電流。
137.一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；和控制部件，在沿著胃腸道縱向分布的多個(gè)部位的每一個(gè)部位處，所述控制部件適于驅(qū)動(dòng)電脈沖電流，該電脈沖電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
138.根據(jù)權(quán)利要求137所述的裝置，其中，所述控制部件適于當(dāng)所述膠囊運(yùn)動(dòng)時(shí)驅(qū)動(dòng)所述電脈沖電流。
139.根據(jù)權(quán)利要求137所述的裝置，其中，所述控制部件適于將所述第一和第二電極之間的電壓降設(shè)置成大于大約3伏，并且將所述電脈沖電流的特征頻率設(shè)置在大約1Hz至30Hz之間。
140.根據(jù)權(quán)利要求137至139中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述膠囊包括可自膨脹部分，并且所述第一電極被布置在所述可自膨脹部分的外表面上。
141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的裝置，其中，所述膠囊包括第二可自膨脹部分，并且所述第二電極被布置在所述第二可自膨脹部分的外表面上。
142.根據(jù)權(quán)利要求140所述的裝置，其中，所述膠囊包括在其外表面上的涂層，并且所述控制部件適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而開始驅(qū)動(dòng)所述電脈沖電流。
143.一種裝置，該裝置包括適于移動(dòng)通過對(duì)象的胃腸道的膠囊，所述膠囊包括第一和第二電極；在所述膠囊的外表面上的涂層；和控制部件，其適于響應(yīng)所述涂層的狀態(tài)變化而驅(qū)動(dòng)離子電滲電流，該離子電滲電流通過胃腸道的內(nèi)皮層從所述第一電極流動(dòng)到所述第二電極。
144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的裝置，其中，所述膠囊包括在所述膠囊的各個(gè)端部的第一和第二可自膨脹部分，并且所述第一和第二電極分別被布置在所述第一和第二可自膨脹部分的外表面上。
145.用于給藥的方法，該方法包括施予對(duì)象包括藥物的可攝入膠囊；檢測(cè)所述膠囊在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置；和響應(yīng)檢測(cè)所述布置，驅(qū)動(dòng)藥物直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中，驅(qū)動(dòng)藥物包括離子電滲地驅(qū)動(dòng)藥物。
147.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中，驅(qū)動(dòng)藥物包括應(yīng)用電脈沖電流，該電脈沖電流被設(shè)置成促進(jìn)藥物的驅(qū)動(dòng)。
148.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中，驅(qū)動(dòng)藥物包括響應(yīng)檢測(cè)所述布置而膨脹膠囊的一部分。
149.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中，檢測(cè)所述布置包括導(dǎo)致所述膠囊的外表面上的涂層和胃腸道的流體之間相互作用。
150.一種電輔助藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物惰性和生物相容設(shè)備，其包括電源；控制部件，其與所述電源電連接；和至少一個(gè)用于電輔助藥物輸送的裝置，該裝置與所述控制部件通信并且與所述電源電連接；和藥物，其附加到所述設(shè)備。
151.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物進(jìn)一步包括用于增強(qiáng)吸收的藥學(xué)上可接受的添加劑。
152.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物進(jìn)一步包括用于提高生物利用率的藥學(xué)上可接受的添加劑。
153.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物進(jìn)一步包括用于受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
154.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物進(jìn)一步包括用于pH值依賴性受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
155.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物進(jìn)一步包括用于時(shí)間依賴性受控釋放的藥學(xué)上可接受的添加劑。
156.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，用于電輔助藥物輸送的所述裝置包括用于至少兩種電輸送過程的裝置。
157.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于超聲促滲的裝置。
158.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少一種消融過程的裝置。
159.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少兩種過程的裝置，所述兩種過程從由電輸送、超聲促滲和消融組成的組中選擇。
160.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備包括至少一個(gè)用于良好地接觸胃腸壁的可自膨脹部分。
161.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述電源是原電池，該原電池使用胃腸流體作為電解質(zhì)。
162.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備包括pH值傳感器。
163.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備包括用于與體外操作臺(tái)通信的遙測(cè)系統(tǒng)。
164.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備是可攝入的。
165.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備被附加到導(dǎo)管。
166.根據(jù)權(quán)利要求150所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備進(jìn)一步包括成像裝置。
167.根據(jù)權(quán)利要求150至166中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，用于電輔助藥物輸送的所述至少一個(gè)裝置包括用于至少一種電輸送過程的裝置。
168.根據(jù)權(quán)利要求167所述的系統(tǒng)，其中，用于電輸送的所述裝置進(jìn)一步可操作地通過電刺激增強(qiáng)蠕動(dòng)。
169.根據(jù)權(quán)利要求150至166中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述設(shè)備進(jìn)一步限定了藥物分配腔。
170.根據(jù)權(quán)利要求169所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物分配腔適于受控釋放。
171.根據(jù)權(quán)利要求169所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物分配腔適于pH值依賴性受控釋放。
172.根據(jù)權(quán)利要求169所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物分配腔是可自膨脹的，以更好地接觸胃腸壁。
173.一種口服藥物遞送的方法，該方法包括將藥物口服到胃腸道中；和通過從由至少一種電輸送過程、超聲促滲、至少一種消融過程組成的組中選擇一種方法，引起通過胃腸壁的輸送。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于施予藥物(36，136)的裝置(100)，其包括可攝入的膠囊(30，102)。膠囊(30，102)包括由膠囊(30，102)儲(chǔ)存的藥物(36，106)。環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)(例如，涂層104)適于響應(yīng)膠囊(30，102)在對(duì)象的胃腸道內(nèi)的布置而改變其狀態(tài)。響應(yīng)所述環(huán)境敏感機(jī)構(gòu)的狀態(tài)變化，驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)(例如，驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)108)適于驅(qū)動(dòng)藥物(36，106)直接通過胃腸道的內(nèi)皮層。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1774239SQ200480008522
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2004年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月29日
發(fā)明者約西·格羅斯, 約拉姆·塞拉 申請(qǐng)人:埃-皮爾制藥公司