專利名稱：設(shè)置有內(nèi)部壓力釋放部件的滲透泵的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到可植入體內(nèi)并用于連續(xù)輸送藥物的滲透泵。具體而言，本發(fā)明涉及一種可植入體內(nèi)的滲透泵，該滲透泵包括一個出口，在包括在滲透泵內(nèi)的藥物制劑被輸送完畢后，該出口能夠?qū)B透性材料逐漸排出。
背景技術(shù)：
在本領(lǐng)域內(nèi)，可植入體內(nèi)的長效(控制釋放)滲透泵(在下文中稱之為“滲透泵”)已經(jīng)是公知的技術(shù)。例如，已經(jīng)被轉(zhuǎn)讓給加利福尼亞州芒廷維尤的ALZA公司的美國專利3797492、3987790、4008719、4865845、5057318、5059423、5112614、5137727、5151093、5234692、5234693、5279608、5336057、5728396、5985305、5997527、5997902、6113938、6132420、6217906、6261584、6270787和6375978已經(jīng)公開了多種滲透泵。在這些文件中公開的滲透泵可被設(shè)計成能夠植入選定主體內(nèi)的結(jié)構(gòu)形式，而且還可被構(gòu)造成能夠在預(yù)定的時間段內(nèi)以不同的速度輸送一定范圍內(nèi)的藥物的結(jié)構(gòu)形式。
滲透泵一般包括一個用于容納一定量藥物制劑的儲存器，一種滲透性合成物，一個半透膜，一個輸送口和一個可將藥物制劑與滲透性組合物分開的活塞。當對操作環(huán)境進行管理時，水通過滲透泵的半透膜被吸入到滲透性組合物內(nèi)，從而使?jié)B透性組合物膨脹。當滲透性組合物膨脹時，包括在該滲透泵內(nèi)的活塞就會受到驅(qū)動并在其行程內(nèi)移動，這樣就可以通過輸送口以可控制的速度將藥物制劑排出。通過改變藥物制劑的配方或數(shù)量或通過改變包括在滲透泵內(nèi)的滲透性組合物來調(diào)節(jié)藥物從滲透泵內(nèi)的釋放速度?；蛘?，還可以通過改變半透膜的組合物或露出的表面面積來調(diào)節(jié)該滲透泵對藥物制劑的釋放速度。由于它們能夠在幾周、幾個月、甚至幾年的時間內(nèi)對活性劑的輸送進行控制，因此滲透泵能夠很好地長期地配送所需的藥物，而且無需經(jīng)常拜訪衛(wèi)生保健的提供商或反復(fù)地自我給藥。因此，滲透泵能夠通過提高配劑控制產(chǎn)生下述效果提高患者的承受能力，減小在治療處的疼痛，降低衛(wèi)生保健提供商的職業(yè)危險，減少廢品的危險，并來提高治療效果。
當藥物制劑從滲透泵送出時，由泵內(nèi)的滲透性組合物產(chǎn)生的內(nèi)部壓力一般會保持在較低的水平上。但是，如果在設(shè)置于滲透泵內(nèi)的活塞到達它在儲存器內(nèi)的行程終點處后(例如幾乎已經(jīng)將所有的藥物制劑送出后)，滲透系統(tǒng)暴露在操作環(huán)境下，那么滲透性組合物就會繼續(xù)從操作環(huán)境中吸入水分。當水被吸入到滲透泵內(nèi)，同時又沒有相應(yīng)量的藥物制劑排出，那么系統(tǒng)內(nèi)的壓力就會升高到足以使該滲透泵的部件損壞或物理分離的程度。在設(shè)置于滲透泵內(nèi)的半透膜通過摩擦配合被固定在合適位置上的情況下，例如，如美國專利5985305、5728396和6156331所述，如果滲透系統(tǒng)中的內(nèi)部壓力升高到遠遠大于正常操作壓力的程度，那么半透膜就是一個最有可能與滲透泵脫開的部件。
因此，就需要對現(xiàn)有技術(shù)進行改進，從而提供一種能夠通過摩擦配合機構(gòu)將半透膜安裝到位并可防止壓力在泵內(nèi)積聚的滲透泵，其中的壓力積聚將導(dǎo)致泵的零部件(例如半透膜)脫開。盡管對主體沒有什么害處，但是已經(jīng)植入體內(nèi)的滲透泵的一個或多個部件的物理分離可能會使將該裝置從主體內(nèi)取出的程序變得復(fù)雜。此外，滲透泵的半透膜的物理分離可以會使構(gòu)成滲透性合成物的材料產(chǎn)生比較突然的釋放，這樣就會從局部感覺不舒服或引發(fā)炎癥。因此，當可植入體內(nèi)的滲透泵被設(shè)計成能夠在內(nèi)部壓力達到可能會使一個或多個部件脫開的程度之前將該壓力釋放掉的結(jié)構(gòu)形式，這種滲透泵的結(jié)構(gòu)能夠很理想地將壓力釋放出去，同時不會導(dǎo)致滲透性材料的釋放，這樣就不會引起不舒服或引發(fā)炎癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種滲透泵，該滲透泵包括一個用于在泵內(nèi)壓力可能達到足以使泵從結(jié)構(gòu)上受到損害(例如當泵的一個或多個部件產(chǎn)生物理脫離時)的程度之前將包括在泵內(nèi)的滲透性組合物排放出去的部件。根據(jù)本發(fā)明，用于將包括在滲透泵內(nèi)的滲透性材料排放出去的部件包括一個排放口，該排放口能夠?qū)ㄔ诒玫臐B透性組合物中的滲透性材料釋放到操作環(huán)境中，從而降低內(nèi)部壓力。
包括在本發(fā)明之滲透泵內(nèi)的排放口穿過該滲透泵的儲存器而得以形成并按照下述方式定位在正常操作狀態(tài)下，使該排放口與滲透性組合物密封隔開。但是，該排放口還可按照下述方式設(shè)置在儲存器內(nèi)如果滲透泵內(nèi)的壓力達到足以使一個或多個部件產(chǎn)生位移的程度，那么該排放口就會向構(gòu)成滲透組合物的材料打開或露出，這樣就能夠?qū)?gòu)成滲透性組合物的材料釋放到操作環(huán)境中并在滲透泵的一個或多個部件出現(xiàn)故障或與整個裝置分離前將內(nèi)部壓力釋放出去。此外，由于根據(jù)本發(fā)明的滲透泵可被設(shè)計成沒有擠壓元件的結(jié)構(gòu)形式，因此排放口的最大材料排放速度通常會與滲透泵的目標釋放速度相匹配。因此，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵可以很容易地按照下述方式進行設(shè)計使其能夠?qū)B透性組合物排放出去，同時降低或減小這種排放對主體造成不適或刺激的可能性。
在一個優(yōu)選實施例中，滲透泵包括一個排放口，在正常操作狀態(tài)下，該排放口被滲透泵的半透膜密封起來。該實施例中的半透膜通過摩擦配合裝配在儲存器內(nèi)并被設(shè)計成當滲透泵內(nèi)的壓力達到極限壓力值時能夠使半透膜逐漸移動的結(jié)構(gòu)形式。包括在本發(fā)明該實施例中的排放口按照下述方式進行定位如果內(nèi)部壓力達到極限壓力，而且半透膜開始相對儲存器移動，那么該排放口就會在半透膜與該裝置脫開之前充分露出。一旦排放口露出，那么包括在滲透性組合物中的滲透性材料就會從滲透泵內(nèi)排出，從而使泵內(nèi)的壓力得以降低并防止半透膜脫開。


下面將參照附圖對本發(fā)明加以說明，在附圖中，相同的元件由相同的附圖標記來表示，其中圖1為根據(jù)本發(fā)明之滲透泵的一個實施例的示意圖；圖2為圖1所示之滲透泵的示意圖，其中該泵正按照將藥物制劑輸送到操作環(huán)境內(nèi)的模式進行操作；圖3為如圖1和2所示之滲透泵在藥物制劑的輸送操作已經(jīng)完成，而且包括在滲透泵內(nèi)的活塞已經(jīng)到達它在儲存器內(nèi)的行程終點處時的示意圖；圖4為如圖1-3所示的滲透泵在該滲透泵的內(nèi)部壓力已經(jīng)使半透膜產(chǎn)生位移，排放口已經(jīng)露出，而且滲透性組合物正被排放到操作環(huán)境內(nèi)后的示意圖。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10已經(jīng)在圖1中示出。從這些附圖中可以看到根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10包括一個儲存器12，一種藥物制劑14，一種滲透性組合物16，一個活塞18，一個半透膜22，一個輸送口24和一個穿過儲存器12之壁20而形成的排放口26。但是，圖1所示之滲透泵10的結(jié)構(gòu)僅僅是根據(jù)本發(fā)明之滲透泵的一個實例，并非是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明一般可應(yīng)用到滲透泵上，而且根據(jù)本發(fā)明的滲透泵可被設(shè)計成能夠與多種所需尺寸或形狀相匹配的結(jié)構(gòu)形式。此外，還可根據(jù)不同的方法例如口服式管理方式、反芻式管理方式(ruminaladministration)或植入體內(nèi)的方式將根據(jù)本發(fā)明的滲透泵還可設(shè)計成能夠應(yīng)用到各種環(huán)境或管理條件下的結(jié)構(gòu)形式。
本發(fā)明的滲透泵10的儲存器12其尺寸和形狀可根據(jù)需要被加工成能夠具有所需的應(yīng)用或便于在所需操作環(huán)境下安裝該滲透泵10的結(jié)構(gòu)形式。適合于制造儲存器12的材料必須具有足夠的強度，以確保儲存器12在滲透泵的管理和操作過程中由于受到應(yīng)力作用而不至于滲漏、斷裂、破損或產(chǎn)生明顯變形。具體而言，儲存器12由這樣一種材料制成具有足夠的剛性，以承受滲透組合物16的膨脹，同時儲存器12的尺寸或形狀沒有產(chǎn)生很大變化。用來制造儲存器12的材料還要選擇能夠使操作環(huán)境中的流體和包括在藥物制劑14及滲透組合物16內(nèi)的材料組分在很大程度上不能透過的材料。在本文中所用的術(shù)語“在很大程度上不能透過”是指通過構(gòu)成儲存器12所用的材料進入或離開滲透泵的速度非常之慢，以至于所有的移動材料基本上對該裝置的功能沒有什么負面影響。
用于制造根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10之儲存器12的材料優(yōu)選為不易于被生物所侵蝕的材料，而且即使在已經(jīng)完成藥物制劑14的輸送后仍然能夠保持完好無損。這種結(jié)構(gòu)有利于在將容納在滲透泵10內(nèi)的藥物制劑14輸送到主體體內(nèi)后回收或移動滲透泵10。適合于制造根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10之儲存器12的常規(guī)材料包括非反應(yīng)性聚合物及具有生物相容性的金屬和合金，但并非局限于此。合適的聚合物例如可包括聚酰亞胺、聚砜、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯-丙烯酸共聚物、聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚苯乙烯、丙烯腈聚合物(例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物及類似物)、鹵代聚合物(例如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯共聚物、四氟乙烯和六氟丙烯)，但并非局限于此。用于制造儲存器12的金屬材料包括不銹鋼、鈦、鉑、鉭、金及它們的合金，以及鍍金鐵合金、鍍鉑鐵合金、鈷-鉻合金及涂覆有氮化鈦的不銹鋼，但不局限于此。
包括在根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10內(nèi)的半透膜22可被設(shè)計和制造成允許外部液體(例如水和生物液體)透過，但藥物、滲透性聚合物、滲透性制劑和可包括在滲透泵10內(nèi)的物質(zhì)基本不能透過的結(jié)構(gòu)形式。用于制造根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10的半透膜22的合適材料和方法在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的，而且例如已經(jīng)在美國專利3797492、3987790、4008719、4865845、4874388、5057318、5059423、5112614、5137727、5151093、5234693、5279608、5336057、5728396、5985305、5997527、5997902、6113938、6132420、6217906、6261584、6270787和6375978中具體公開?？捎糜谥圃彀胪改?2的半透性材料包括Hytrel聚酯彈性體(DuPont公司出品)，纖維素酯，纖維素醚和纖維素酯-醚，水通量較高的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，通過將剛性聚合物與水溶性低分子量組合物混合在一起制成的半透膜和其它本領(lǐng)域公知的半透性材料，但并非局限于這些材料。上述的纖維素聚合物具有一定程度的取代度，D.S.，以脫水葡萄糖為單位，那么就是從0到3(含3)。術(shù)語“取代度”或“D.S.”是指最初存在于葡萄糖殘基內(nèi)的羥基的平均數(shù)量，其中葡萄糖殘基包括被取代基所取代的纖維素聚合物。代表性的材料包括由下述這組材料中選取的一種材料纖維素的酰化物，纖維素二?；?，纖維素的三酰化物，醋酸纖維素，纖維素二醋酸酯，三乙酸纖維素，單、雙和三纖維素烷?；?，單、雙和三纖維素芳酰化物等。示例性的纖維素聚合物包括D.S.高達1、乙酰基含量高達21％的醋酸纖維素；D.S.為1至2、乙?；繛?1％至35％的醋酸纖維素；D.S.為2至3、乙?；繛?5％至44.8％的醋酸纖維素等。更加具體的纖維素聚合物包括D.S.為1.8、丙?；繛?9.2％至45％、羥基含量為2.8％至5.4％的丙酸纖維素；D.S.為1.8、乙?；繛?3％至15％、丁?；繛?4％至39％的醋酸丁酸纖維素；乙酰基含量為2％至29％、丁酰基含量為17％至53％、羥基含量為0.5％至4.7％的醋酸丁酸纖維素；D.S.為1.8、乙?；钠骄亓堪俜直群繛?％、丁?；繛?1％的醋酸丁酸纖維素；D.S.為2.9至3的纖維素的三?；?，例如三戊酸纖維素，三月桂酸纖維素，三棕櫚酸纖維素，三琥珀酸纖維素，三辛酸纖維素，D.S.為2.2至2.6的纖維素二酰化物，例如二琥珀酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素；二戊酸纖維素，纖維素的共酯，例如醋酸丁酸纖維素和纖維素，醋酸丙酸纖維素等。其它可用于制造本發(fā)明之滲透泵10的半透膜22的材料包括聚氨脂，聚醚嵌段酰胺(PEBAX，可從ELF ATOCHEM公司買到)和具有一定親水性的可注模熱塑性聚合物，例如乙烯乙烯醇(EVA)。
包括在本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的滲透組合物16可由能夠產(chǎn)生足以通過半透膜22將水吸入到滲透組合物16內(nèi)的滲透壓力、從而在預(yù)定的時間段內(nèi)以所需的速度輸送藥物組合物14的任何材料制成。滲透組合物16優(yōu)選被加工成一個或多個由最初為固體或不可流動的組合物制成的滲透藥片。但是，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的滲透組合物16并非局限于片劑和最初為固體或不可流動的組合物。被添加到根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10的儲存器12內(nèi)的滲透組合物16可以被加工成任何合適的形狀、結(jié)構(gòu)、密度和稠度。例如，滲透性組合物16可以粉末狀材料的形式被添加到儲存器12內(nèi)，而不是以固體、片劑組合物。
滲透性組合物16包括有滲透劑。包括在滲透組合物中的滲透劑為用于通過半透膜22將水吸入到滲透泵10內(nèi)并促使藥物組合物14從滲透泵10內(nèi)流出的吸水劑。包括在滲透組合物16中的滲透劑可以為滲透劑、滲透性聚合物或者二者的混合物。用于提供適用于根據(jù)本發(fā)明之滲透泵內(nèi)的滲透性組合物的方法和配方是公知的。例如，在本文中所引用的專利已經(jīng)詳細說明了用于制造適用于根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的滲透性組合物的方法和材料。
屬于滲透劑的材料包括不易揮發(fā)、可溶于水并可形成適合于使水流進入到滲透泵10內(nèi)的滲透梯度的材料?？杀挥米鞲鶕?jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的滲透組合物的滲透劑例如包括硫酸鎂，氯化鎂，硫酸鈉，硫酸鋰，磷酸鈉，磷酸鉀，d型甘露醇，山梨糖醇，肌醇，尿素，丁二酸鎂，酒石酸，棉子糖和各種單糖，低聚糖及多糖，例如蔗糖，葡萄糖，乳糖，果糖，葡聚糖，以及這些不同種類的混合物，但并非局限于此。
屬于滲透性聚合物的材料為遇水膨脹的親水性聚合物。滲透性聚合物可以是天然的(即來自植物或動物)或合成的，滲透性聚合物的實例在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。用于本發(fā)明之滲透泵10的滲透組合物16中的特定滲透性聚合物包括分子量為30000至5000000的聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)，分子量為10000至360000的聚(乙烯基吡咯烷酮)，陰離子和陽離子水凝膠，聚電解質(zhì)絡(luò)合物，乙酸鹽殘留量較低并可與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)、且聚合度為200至30000的聚(乙烯醇)，甲基纖維素、交聯(lián)的瓊脂和羧甲基纖維素的混合物，羥丙基甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物，N-乙烯基內(nèi)酰胺的聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠，聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝膠，角豆樹膠，聚丙烯酸凝膠，聚酯凝膠，聚脲凝膠，聚醚凝膠，聚酰胺凝膠，多肽凝膠，聚氨基酸凝膠，聚纖維素凝膠，分子量80000～200000的酸性羧基聚合物Carbopol，分子量10000～5000000的Polyox Polyethylene oxidepolymers，淀粉接枝共聚物，和Aqua-KeepsTM丙烯酸酯聚合物多糖但并非局限于此。
除了滲透性組合物16外，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10還可包括分布在滲透組合物16周圍的添加劑或填料28。這種填料28可以是任何可流動的組合物，例如液體或凝膠組合物，它們基本上不可壓縮，而且適用于所需的操作環(huán)境下，另外還要與滲透泵的其它部件共存并通過操作將空氣或氣體從滲透組合物16周圍排出，而且，填料不會使?jié)B透組合物16膨脹和凍結(jié)，如美國專利6132420所述。可用于提供這種適用于根據(jù)本發(fā)明之滲透泵內(nèi)的填料28的材料和方法也已經(jīng)在該美國專利6132420中公開。
當滲透組合物16被加工成片劑時，采用填料28尤其有用。機械加工和片劑處理的公差要求在滲透組合物16與周圍的存儲器壁20之間存在一個間隙。片劑狀材料的形狀或外形上存在的小的不規(guī)則部分也可能在滲透組合物16與包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的活塞18之間形成間隙。這些一般介于約0.0254至約2.54毫米(0.001至0.1英寸)之間的間隙可用空氣或其它氣態(tài)材料填充，而且即使是最小的空氣間隙也會產(chǎn)生幾天到幾周的延遲。此外，當滲透泵受到不同外部壓力的作用時，例如當體內(nèi)植有滲透泵的患者佩帶自攜式水下呼吸器潛水或到海拔較高的地方旅行時，充填有空氣的間隙還會對藥物組合物的輸送速度產(chǎn)生不利的影響。填料28的內(nèi)含物用于降低或消除位于滲透組合物16周圍的間隙被空氣或其它氣態(tài)材料填充的程度，從而起到縮短或消除由間隙引起的延遲和藥物輸送不均勻的問題。
包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的可移動活塞18被構(gòu)造成能夠以密封方式裝配到儲存器12內(nèi)的結(jié)構(gòu)形式，即，當水被吸入滲透組合物16內(nèi)，而且滲透組合物16膨脹時，允許活塞18在儲存器12內(nèi)移動。在一個優(yōu)選實施例中，活塞18由基本上不可壓縮的材料制成。此外，適用于本發(fā)明之滲透泵10上的活塞18優(yōu)選由一種不允許滲透性組合物16和藥物組合物14透過的材料制成，而且還可包括一個或多個凸起，這些凸起通過操作在活塞18與儲存器12的壁20之間形成了一個密封部。適用于本發(fā)明之滲透泵10的活塞18的材料包括金屬材料，例如金屬合金；彈性材料，例如上述的非活性聚合物；以及通用的彈性體，例如聚氨酯，聚酰胺，氯化橡膠，丁苯橡膠和氯丁二烯橡膠。
從圖1中可以看到，包括在本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的輸送口24可僅包括一個穿過儲存器12的壁20的一端而形成的孔口。這樣的輸送口24例如可利用公知的模壓方法或公知的機械鉆孔或激光打孔方法來制成。如果需要，本發(fā)明之滲透泵10的儲存器12可包括一個以上的輸送口24。在另一實施例中，本發(fā)明之滲透泵10的輸送口24由一個出口塞(未示出)構(gòu)成，該出口塞至少部分設(shè)置在儲存器12內(nèi)。這種出口塞例如可被構(gòu)造成能夠形成一個輸送口24的結(jié)構(gòu)形式，以利于藥物組合物14的流動或者對環(huán)境流體反向流回滲透泵10進行調(diào)節(jié)。但是，當本發(fā)明之滲透泵10的輸送口24由出口塞構(gòu)成時，該出口塞由基本上不可壓縮的材料制成。適用于本發(fā)明之滲透泵上的出口塞在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的，例如已經(jīng)在美國專利5985305、6217906和5997527中公開。輸送口24的尺寸，就直徑和長度而言，隨著一些因素的變化而變化，例如輸送藥物的類型，藥物組合物14從滲透泵10內(nèi)排出的速度，和輸送的環(huán)境。
盡管根據(jù)本發(fā)明的滲透泵優(yōu)選按照人類或動物類的生理環(huán)境進行設(shè)計和管理，但是，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵一般可應(yīng)用于將有用制劑輸送到一個操作環(huán)境中的情況下，而且并非局限于生理環(huán)境。例如，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵可應(yīng)用到用于將有用制劑輸送給動物或人類的靜脈系統(tǒng)中(例如與一個靜脈注射泵、靜脈注射袋和靜脈注射瓶相連接)，用于血液氧化、腎臟透析或電泳的系統(tǒng)中，用于將營養(yǎng)素或生長調(diào)節(jié)組合物輸送到細胞培養(yǎng)池、容器、儲存器等內(nèi)的系統(tǒng)中。因此，本發(fā)明的滲透泵10可通用于輸送有用制劑，而且在本文中所用的術(shù)語“藥物”是指可被輸送到操作環(huán)境中的所有有用制劑，而且包括藥劑，維他命，營養(yǎng)物質(zhì)，殺蟲劑，消毒劑，食品增補劑，性消毒劑，生育抑制劑和生育促進劑，但并非局限于這些。可由本發(fā)明之滲透泵進行輸送的特定藥物例如已經(jīng)在美國專利6132420中詳細描述?？捎筛鶕?jù)本發(fā)明之滲透泵10進行輸送的其它藥物實例可在本文所引用的其它專利文件中找到。
包括在藥物組合物14中的藥物可以多種化學(xué)和物理形式存在，其中藥物組合物14容納在本發(fā)明的滲透泵10內(nèi)。在分子水平上，藥物可以為不帶電分子、分子絡(luò)合物，或為從藥學(xué)角度可以接受的酸加成鹽或堿加成鹽，例如氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，月桂酸鹽，油酸鹽和水楊酸鹽。金屬、胺或有機陽離子的鹽可用于酸性藥物組合物中。此外，還可以采用藥物的衍生物，例如酯、醚和酰胺。此外，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的藥物組合物14可包括一種以上的藥物，這樣，滲透泵10在其功能壽命內(nèi)能夠輸送多種藥物。
包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的藥物組合物14可包括所有可用于將藥物從根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)送出的藥劑。藥劑14可被配制成可流動的組合物，例如漿體、懸浮體或溶液，它們能夠?qū)⑺璧乃幬镙斔偷竭x定的操作環(huán)境中。根據(jù)需要，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的藥物制劑14可包括一種或多種能夠?qū)⑺幬镙斔偷剿璨僮鳝h(huán)境中的組合物。具體而言，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵內(nèi)的藥物制劑14可以包括防腐劑，例如一種或多種抗氧化劑或其它穩(wěn)定劑，增滲劑，或者適用的載體材料。例如，如果滲透泵被設(shè)計成能夠植入人體或動物體內(nèi)的結(jié)構(gòu)形式，那么所采用的任何載體、防腐劑或增滲劑都應(yīng)該是一種從藥學(xué)角度看能夠接受的材料。
從圖1中可以看到，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26可穿過儲存器12的壁20而得以形成。該排放口26可由任何合適的方法制成，例如機械鉆孔，激光鉆孔，模壓或可用于穿過儲存器12的材料加工出一個具有所需尺寸和形狀的排放口26的其它公知方法。該排放口26設(shè)置在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵的儲存器12內(nèi)，在操作過程中，在正常的操作條件下，該排放口相對滲透性組合物16是密封的。但是，排放口26也可以按照下述方式進行設(shè)置如果滲透泵10內(nèi)的壓力達到一個足以使一個或多個部件產(chǎn)生位移的程度時，能夠?qū)⑴欧趴?6打開或露出，以在一個或多個部件與滲透泵10脫開之前將滲透泵10的內(nèi)部壓力釋放出去。
根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10優(yōu)選包括一個最初被半透膜22所密封的排放口26。在這樣的實施例中，半透膜22通過摩擦配合裝配在儲存器12內(nèi)，而且儲存器12和半透膜22均按照下述方式進行構(gòu)造當滲透泵10內(nèi)達到臨界壓力時，該半透膜22能夠在儲存器12內(nèi)逐漸地移動。在本文中所用的術(shù)語“臨界壓力”是指能夠使包括在滲透泵10內(nèi)的半透膜22開始在儲存器12內(nèi)移動，但不會使半透膜22與滲透泵10直接脫開的內(nèi)部壓力或壓力范圍。半透膜22和儲存器12的材料和結(jié)構(gòu)可根據(jù)需要進行改變，以得到一種能夠在不同的臨界壓力下逐漸移動的半透膜。例如，半透膜22可被構(gòu)造成一個具有多個定位環(huán)(未示出)的塞子，這些定位環(huán)能夠起到提高半透膜之臨界壓力的作用，而且一旦達到臨界壓力，那么它就會通過操作有利于漸進式的推出。
排放口26在儲存器12內(nèi)的位置可按照下述方式進行選擇在滲透泵10的正常操作過程中該排放口26能夠被半透膜22有效密封起來。但是，排放口26還可以按照下述方式進行設(shè)置如果滲透泵10的內(nèi)部壓力達到或超過半透膜22的臨界壓力，那么保證排放口26能夠打開。當排放口打開時，包括在滲透泵16內(nèi)的滲透性材料就被釋放到操作環(huán)境內(nèi)，從而將內(nèi)部壓力降低到使半透膜22移動所需的臨界壓力值以下。排放口26的定位要按照下述方式進行選擇當滲透泵受到機械、化學(xué)或熱應(yīng)力的作用時(在所選的操作環(huán)境中一般都存在這些應(yīng)力作用)，在半透膜22移動到足以使半透膜22與滲透泵脫開的程度之前，將滲透性組合物16排放出去并將內(nèi)部壓力釋放出去。
由于水被吸入到根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的速度至少部分決定于暴露在操作環(huán)境下的半透膜22的表面面積，而且包括在本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26也可能對釋放速度產(chǎn)生影響。當根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10按照下述方式進行構(gòu)造時在正常操作過程中排放口26允許操作環(huán)境中的水成液體與半透膜22相接觸，那么由排放口26提供的暴露的表面面積的增加將會提高水透過半透膜22和流過半透膜22的速度。這樣，與不包括有排放口26的滲透泵相比，或者與包括有一個與操作環(huán)境隔開的排放口的滲透泵相比，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵10就具有比較短的起動時間和較快的釋放速度。盡管如此，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵的液體滲透速度和釋放速度還是可以預(yù)先選擇和控制的，例如，通過選擇或改變制成半透膜所用的材料、半透膜的幾何形狀和半透膜的露出部分的表面面積和位置。
此外，排放口26對根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10的半透膜22的滲透或釋放速度所產(chǎn)生的潛在影響也可以得到緩解或消除。例如，當包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26之尺寸減小時，排放口26對半透膜22的滲透速度或滲透泵10的釋放速度的影響也可以減小。因此，在一個優(yōu)選實施例中，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26的尺寸要根據(jù)下述方式進行設(shè)置相對不包括有排放口26的相同裝置而言，通過排放口26使半透膜22的露出表面面積的增加量小于1％。在另一實施例中，包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26被加工成一個基本為環(huán)形的孔口，該孔口的直徑小于0.254毫米(0.01英寸)。為避免由包括在本發(fā)明之滲透泵10內(nèi)的排放口26而使?jié)B透速度或釋放速度發(fā)生變化，排放口26可通過一種不透水的材料與操作環(huán)境隔開，其中不透水的材料例如可以是在排放口26打開且將滲透性材料釋放時易于排出的臘或油。
圖2至4示出了根據(jù)本發(fā)明之滲透泵10的一般功能。一旦將本發(fā)明的滲透泵10放置在操作環(huán)境中，那么水狀流體就會通過半透膜22以預(yù)定的速度流入到滲透性組合物16內(nèi)。從圖2中可以看到，當滲透性組合物16吸水時，滲透性組合物16就會膨脹并對活塞18施加作用力，從而驅(qū)動活塞18在儲存器12內(nèi)在其行程范圍內(nèi)移動。當活塞18受到驅(qū)動并在其行程內(nèi)移動時，藥劑14就會通過輸送口24以受到控制的速度從滲透泵10內(nèi)排出。一般情況下，藥劑14以一個等同于水被吸入系統(tǒng)內(nèi)的速度的速度從滲透泵10內(nèi)釋放出來，這樣，當滲透泵10通過操作以可控制的速度輸送藥劑14時，滲透泵10內(nèi)的壓力就會長時間保持在較低水平。
在活塞18到達它在儲存器12內(nèi)的行程末端，而且藥劑已經(jīng)從滲透泵10內(nèi)送出時(如圖3所示)，水將繼續(xù)通過半透膜22被吸入。當水繼續(xù)被吸入到滲透性組合物16內(nèi)時，滲透泵10的內(nèi)部壓力繼續(xù)增大，直到達到半透膜22的臨界壓力。如圖4所示，一旦達到臨界壓力，那么半透膜22就會移動，而且排放口26將被打開或露出，從而使包括在滲透性組合物16內(nèi)的滲透性材料通過排放口26被釋放出來并進入到操作環(huán)境內(nèi)。當滲透性材料通過排放口26被釋放出來時，滲透泵10的內(nèi)部壓力就會下降到低于臨界壓力的水平，而且半透膜的移動也會停止。
本發(fā)明之滲透泵10的結(jié)構(gòu)不僅能夠?qū)B透性組合物排放出去并可釋放內(nèi)部壓力，而且本發(fā)明之滲透泵10的結(jié)構(gòu)還能夠?qū)崿F(xiàn)某些功能，同時還不會使?jié)B透性材料的釋放導(dǎo)致受體產(chǎn)生不適感或疼痛感。具體而言，滲透泵10的各個部件被設(shè)計成基本不可壓縮的結(jié)構(gòu)形式。這樣，當滲透泵10內(nèi)的壓力上升到足以使排放口26打開的程度時，不存在由于減壓而使一定量滲透性材料被釋放出去，從而導(dǎo)致局部疼痛或不舒服的問題。相反，在包括在滲透泵10內(nèi)的排放口26打開時，滲透性組合物14一般會以最大速度從滲透泵10內(nèi)送出，其中該最大速度等于滲透泵10的最大釋放速度。此外，當滲透性組合物14通過排放口26被釋放出來時，滲透性組合物14就會更加稀釋，而且在半透膜22上產(chǎn)生的滲透梯度也較小，這樣，隨著時間的推移，滲透性材料的釋放量就可能減小。因此，在每個實施例中，本發(fā)明的滲透泵10不僅能夠在其內(nèi)部壓力達到很高之前將內(nèi)部壓力釋放出去，而且滲透泵10的結(jié)構(gòu)允許其在降低受體產(chǎn)生不適感的可能性的前提下將壓力釋放出去。
權(quán)利要求
1.一種用于持續(xù)地輸送有用藥劑的滲透泵，其包括用于容納有用藥劑和滲透劑的儲存器；至少一個壁，所述的壁限定了儲存器的邊界；至少一個穿過所述至少一個壁形成的排放口；半透膜，該半透膜設(shè)置來密封所述至少一個排放口；當達到滲透泵的臨界壓力時，該半透膜能夠相對儲存器移動，其中當半透膜相對儲存器移動時，排放口暴露在滲透劑下，至少部分滲透劑會從儲存器內(nèi)釋放出來。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的滲透泵，其特征在于所述排放口的尺寸被設(shè)計成能夠使半透膜的外露表面面積增加量小于1％的結(jié)構(gòu)形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的滲透泵，其特征在于所述排放口包括一個環(huán)形口，該環(huán)形口的直徑小于0.254毫米(0.01英寸)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的滲透泵，其特征在于所述排放口被一種當排放口暴露在滲透性材料下時易于排出的不透水材料與操作環(huán)境隔開。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的滲透泵，其特征在于所述不透水的材料包括臘或油。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述半透膜通過摩擦裝配在儲存器中。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述半透膜被構(gòu)造成當滲透泵內(nèi)達到臨界壓力時能夠相對儲存器逐漸移動的結(jié)構(gòu)形式。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述半透膜被構(gòu)造成一個具有多個定位環(huán)的塞子。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述滲透劑包括滲透性藥片。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8的滲透泵，其特征在于所述滲透劑包括滲透劑、滲透性聚合物，或其混合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，還包括分布在儲存器內(nèi)和滲透劑周圍的填料。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，還包括一個可移動的活塞，該活塞設(shè)置在儲存器內(nèi)并位于有用藥劑與滲透劑之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的滲透泵，其特征在于所述可移動的活塞由不可壓縮的材料制成。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述有用藥劑從下述這組材料中選取藥品，維他命，營養(yǎng)物質(zhì)，殺蟲劑，消毒劑，食品增補劑，性消毒劑，生育抑制劑和生育促進劑，及其組合。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的滲透泵，其特征在于所述有用藥劑可被配制成漿體、懸浮液或溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種滲透泵，該泵包括一個用于在泵內(nèi)的壓力升高到足以使泵產(chǎn)生結(jié)構(gòu)破壞(例如，當泵的一個或多個部件產(chǎn)生結(jié)構(gòu)分離時)的程度之前將包括在泵內(nèi)的滲透性組合物排放出去的部件。用于將包括在根據(jù)本發(fā)明之滲透泵內(nèi)的滲透性材料排放出去的部件包括一個排放口，該排放口能夠以一定的速度將包括在泵之滲透性組合物中的材料排放到操作環(huán)境中，從而將在滲透泵內(nèi)產(chǎn)生的壓力釋放出去并降低使受體產(chǎn)生不適感或疼痛感的可能性。
文檔編號A61K9/22GK1917917SQ200480008583
公開日2007年2月21日 申請日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者K·迪翁, R·莫斯鮑爾, C·戴維斯 申請人:阿爾薩公司