專利名稱：新的氨基甲?；姿狨ズ土虼被柞；姿狨ヒ约鞍鼈兊乃幬锝M合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新化合物、制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在藥物中的用途。
背景技術(shù)：
作為諸如癌癥、關(guān)節(jié)炎、再狹窄或多發(fā)性硬化等疾病的治療方法，對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制是目前制藥產(chǎn)業(yè)中具有廣泛興趣的一個領(lǐng)域(參見Whittaker，M.，F(xiàn)loyd，C.D.；Brown，P.；Gearing，A.J.H.Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。
MMP是鈣依賴性含鋅酶家族，包括基質(zhì)溶素、膠原酶和明膠酶。已鑒定了超過20種MMP。MMP在生理和病理?xiàng)l件下均能夠降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)中的諸多蛋白成分。MMP的誤調(diào)節(jié)和過表達(dá)被認(rèn)為是許多病狀中的主要因素，其中絕大多數(shù)病狀以對結(jié)締組織的非所需降解為特征。這些病狀包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移灶、血管生成、多發(fā)性硬化、牙周疾病、冠狀動脈疾病、再狹窄、充血性心力衰竭、異常創(chuàng)傷治愈、骨基質(zhì)降解、骨質(zhì)疏松、肝硬化、腦缺血、腦膜炎等等。已顯示腫瘤細(xì)胞的侵襲性是MMP依賴性的，且已顯示MMP抑制物可在體外和體內(nèi)防止腫瘤細(xì)胞的侵襲。
冠狀動脈硬化及其臨床發(fā)展一直是西方社會中致死率的首要原因。經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)已成為治療缺血性心臟病中的主要方法，據(jù)估計(jì)每年在美國和歐洲實(shí)施血管成形術(shù)超過1百萬例。PTCA方法包括球囊擴(kuò)張、動脈切除術(shù)、管腔內(nèi)支架植入和激光消融。盡管采用術(shù)前用藥法和更好的技術(shù)在減少經(jīng)皮血管再形成方法的急性并發(fā)癥中具有顯著的優(yōu)勢，但擴(kuò)張損傷的慢性再狹窄依然是嚴(yán)重和頻繁的問題，在患者中的發(fā)病比率為20％～30％。
在WO01/26661中對能抑制MMP的一些氨基甲酰基磷酸酯衍生物進(jìn)行了描述。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，驚奇地發(fā)現(xiàn)來自于WO01/26661中式I化合物的一組特異化合物具有增強(qiáng)的活性選擇性，并且因此在對與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)相關(guān)的病狀或病情進(jìn)行防止、治療和/或預(yù)防中具有特別的作用。更特別地，本發(fā)明中的新化合物具有氨基甲?；姿狨セ蛄虼被柞；姿狨ソY(jié)構(gòu)，并認(rèn)為對防止、治療和/或預(yù)防與MMP相關(guān)的多種病狀或病情具有有利作用，所述病狀或病情例如癌癥、關(guān)節(jié)炎、再狹窄和多發(fā)性硬化。
因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供下式I的新的氨基甲?；姿狨ズ土虼被柞；姿狨?包括所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，所述式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同且各自選自氫、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2可以與氧和磷原子一起形成二氧雜磷雜環(huán)烷環(huán)；X為O或S；以及當(dāng)X為O時，R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基以及帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；當(dāng)X為S時，R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或選擇性地帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；其條件為
當(dāng)X為O時，R3不是環(huán)己基甲基；以及當(dāng)X為S時，R3不是環(huán)己基。
本發(fā)明的化合物可具有不對稱碳原子，所以它們可以外消旋混合物的形式存在或以單獨(dú)的旋光體(對映體或非對映體)存在。所以，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括了本發(fā)明化合物的所有可能異構(gòu)體及其混合物。類似地，當(dāng)結(jié)晶時，本發(fā)明的化合物以多晶型物存在。所以，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括式I化合物的所有可能多晶型物。
當(dāng)術(shù)語“烷基”單獨(dú)出現(xiàn)或作為環(huán)烷基烷基基團(tuán)的部分出現(xiàn)時，其也包括所有鏈烯基基團(tuán)且優(yōu)選包括1-6個碳原子。當(dāng)烷基包括3個或更多碳原子時，其可以是直鏈或支鏈的。此外，環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)的大小優(yōu)選為3-8個原子，且二環(huán)烷基骨架優(yōu)選由6-10個原子組成。術(shù)語“環(huán)烷基”和“二環(huán)烷基”同樣也包括含有至少一個不飽和鍵的環(huán)烯基和二環(huán)烯基部分。還要提到的是，術(shù)語“二環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”還包括這些基團(tuán)帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的情況，而術(shù)語“氨基”、“脒基”和“胍基”包括帶有取代基和未帶有取代基的這些基團(tuán)，其中所述取代基優(yōu)選為烷基基團(tuán)。因此，例如，帶有取代基的氨基可成為二級氨基或三級氨基取代基。
優(yōu)選地，當(dāng)上述式I中的X為O時，R3選自帶有取代基的環(huán)烷基或二環(huán)烷基。更優(yōu)選R3選自帶有取代基的環(huán)己基或降冰片基。更進(jìn)一步優(yōu)選R3選自2-氨基環(huán)己基、環(huán)己基乙基或降冰片基。當(dāng)上述式I中的X為S時，R3優(yōu)選為帶有取代基的環(huán)烷基，更優(yōu)選為帶有取代基的環(huán)己基，更進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)己基烷基。
更特別地，本發(fā)明的有利的化合物是那些如式I的化合物，其中X為O且R3選自(R)-1-環(huán)己基乙基、內(nèi)-2-降冰片基或順-2-氨基環(huán)己基。另外有利的化合物是如式I的化合物，其中X為S且R3為環(huán)己基甲基。
本發(fā)明的另一方面在于新的上述式I化合物在制備藥物和藥物組合物中的用途，所述藥物組合物包含作為活性成分的上述式I化合物。
本發(fā)明還提供治療患有病狀的哺乳動物的方法，所述病狀通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來減輕，所述方法包括向需要的個體施用有效量的通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
術(shù)語“有效量”意思是指有效獲得所需治療效果的活性成分(上述式I的磷酸酯，或式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物，式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物)的量。有效量可取決于多種因素，包括劑型、治療個體的年齡組別及其體重、活性成分的給藥方式、所使用的載體類型(例如，是快速釋放活性成分的載體，還是在一段時期內(nèi)釋放活性成分的載體)、以及諸多其它本身已知的因素。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，采用傳統(tǒng)類型的實(shí)驗(yàn)來確定各種情況下的有效量并不是特別困難的。


為了理解本發(fā)明并了解如何在實(shí)踐中實(shí)施，現(xiàn)參考附圖，僅通過非限制性的實(shí)施例對優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述。在圖中圖1為顯示三種不同劑量的化合物1在小鼠中的毒性的圖。
圖2為顯示與圖1中的劑量相同的三種不同劑量的化合物11在小鼠中的毒性的圖。
圖3表示化合物11對于新內(nèi)膜增生比的效果，所述新內(nèi)膜增生比以新內(nèi)膜與中膜平均面積比(N/M)來描述。
圖4表示化合物11對于再狹窄％的效果。
圖5顯示兔頸動脈處理組(5A)和對照組(5B)之間的差異，其中從-1天開始進(jìn)行處理，將70mg劑量的化合物11分為5份，并在處理的-1、+1、+4、+6和+8天給藥。
圖6顯示常位前列腺癌模型的對照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其中對小鼠進(jìn)行5周的監(jiān)測而不進(jìn)行任何處理。
圖7顯示常位前列腺癌實(shí)驗(yàn)中處理組的所得結(jié)果，其中對小鼠進(jìn)行5周的每日化合物11的腹膜內(nèi)注射處理。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明，很驚奇的發(fā)現(xiàn)幾種特異的氨基甲?；?或硫代氨基甲酰基-磷酸酯具有與其對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制效果相關(guān)聯(lián)的顯著生物學(xué)性質(zhì)。這些性質(zhì)尤其包括降低的毒性、增強(qiáng)的口服生物利用率、體內(nèi)防止肺中癌癥轉(zhuǎn)移灶的擴(kuò)散的能力、體內(nèi)防止前列腺癌中轉(zhuǎn)移灶的擴(kuò)散的能力以及體內(nèi)防止再狹窄的能力。
本發(fā)明的新化合物具有下式I 包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型物，式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同且各自選自氫、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2可以與氧和磷原子一起形成二氧雜磷雜環(huán)烷環(huán)；X為O或S；以及當(dāng)X為O時，R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；當(dāng)X為S時，R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或選擇性地帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；其條件為當(dāng)X為O時，R3不是環(huán)己基甲基；以及當(dāng)X為S時，R3不是環(huán)己基。
應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明包括式I化合物的所有異構(gòu)形式及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型物，包括無論作為單獨(dú)的異構(gòu)體還是作為外消旋混合物的其任何旋光體。
本發(fā)明的化合物通?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行合成。C.J.Salomon和E.Breuer，磷酰基硫羥甲酸酯的易行的“一鍋”制備方法—一種得到氨基甲?；姿狨サ谋憷緩?Facile“One-Pot”Preparation ofPhosphonothiolformates-A Convenient Approach to Carbamoylphos-phonates)，Synlett，2000，815-816；R.Chen，A.Schlossman，E.Breuer，G.Hgele，C.Tillmann，J.M.Van Gelder和G.Golomb長鏈功能性雙磷酸酯-合成、抗鈣化和抗吸收活性(Long-Chain Functional Bisphosphonates-Synthesis，Anticalcification and Antiresorption Activity)，HeteroatomChemistry，2000，11，470-479；C.J.Salomon和E.Breuer，利用Me3SiBr對磷酸二異丙基酯進(jìn)行有效和選擇性脫烷基化(Efficient and SelectiveDealkylation of Phosphonate Diisopropyl Esters Using Me3SiBr)，TetrahedronLetters，1995，36，6759-6760；M.P.Cava和M.I.Levinson，Lawesson’s試劑的硫化反應(yīng)(Thionation reactions of Lawesson’s reagents)Tetrahedron，1985，41，5061-5087。典型的過程包括將胺與三烷基磷?；蛄u甲酸酯反應(yīng)生成N-取代的氨基甲酰基磷酸二酯，隨后進(jìn)行溴代三甲基硅烷介導(dǎo)的脫烷基化?；蛘撸琋-取代的氨基甲?；姿岫タ梢酝ㄟ^將二烷基亞磷酸堿催化加成到異氰酸酯上來合成。硫代氨基甲酰基磷酸二酯是通過將氨基甲?；姿岫ズ?，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4，-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(也稱為Lawesson’s試劑)加熱合成的。
用于制備順-2-氨基環(huán)己烷羧酸、順-2-氨基環(huán)丁烷羧酸類似物以及順-2-氨基環(huán)戊烷羧酸的純對映體的旋光初始材料可通過拆分或?qū)τ丑w選擇性合成方法來得到，所述方法描述于F.Fülp的文章中Chem.Rev.2001，101，2181。
以下圖解顯示(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基氨基甲酰基磷酸及其N-二甲氨基衍生物的制備。
(1R，2S)-2-氨基環(huán)己基-氨基甲?；姿峒捌鋵τ丑w本發(fā)明的新化合物在防止、治療和/或預(yù)防與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)相關(guān)的病狀或病情中具有特別的作用。更特別地，認(rèn)為本發(fā)明的新化合物對癌癥、轉(zhuǎn)移灶、血管生成、關(guān)節(jié)炎、再狹窄、創(chuàng)傷愈合或多發(fā)性硬化的防止、治療和/或預(yù)防有作用。
為了說明其驚人的增強(qiáng)特征，在下表1中小結(jié)了所選的新的氨基甲?；姿狨?化合物8～11)與相同申請人在WO01/26661中公開的已知氨基甲?；姿?化合物1～7)的生物學(xué)效果比較。
例如，與環(huán)己基甲基氨基甲酰基磷酸(表1中的化合物5，由WO01/26661所公開)相比，環(huán)己基甲基硫代氨基甲?；姿?表1中的化合物8)表現(xiàn)出增強(qiáng)的口服生物利用率。這種口服生物利用率的增強(qiáng)是無法預(yù)測的，尤其是從表1中化合物1和2所得的生物數(shù)據(jù)來看更是無法預(yù)測的，化合物1和2之間具有與化合物5和化合物8之間類似的結(jié)構(gòu)差異。
(R)-1-環(huán)己基乙基氨基甲?；姿?表1中的化合物9)也可以與其低級同源物，即環(huán)己基甲基氨基甲?；姿?表1中的化合物5)進(jìn)行比較。再一次的，口服生物利用率從14％到90％顯著提高，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)料之外。
環(huán)狀2-氨基氨基甲?；姿狨?化合物11)也可以與其類似物，即無環(huán)2-氨基氨基甲?；姿狨?化合物6)進(jìn)行比較。從這一比較我們可知，化合物11在體外對MMP-2的活性比其無環(huán)類似物6的活性約高13倍?；衔?1還表現(xiàn)出對抗再狹窄的選擇性體內(nèi)活性。
表1

關(guān)于本發(fā)明的化合物的選擇性，表2顯示所選擇的氨基甲?；姿狨MP酶五種亞型的IC50值。從表2可知，本發(fā)明的氨基甲?；姿狨ナ荕MP-2的特異性抑制物，而MMP-2與其它4種MMP亞型相比，是臨床上最重要的酶亞型。這種選擇性是本發(fā)明的所述化合物的極大優(yōu)勢。
表2的結(jié)果還顯示了空間結(jié)構(gòu)對于活性和選擇性的重要性。所以，旋光異構(gòu)體9的活性比9a的活性高五倍，并且對于MMP-2比對于其它檢測的MMP具有更高的選擇性。
幾何異構(gòu)體10和10a之間的類似比較顯示前者對MMP-2的活性高150倍，再一次說明化合物10比外化合物10a對MMP-2更具有選擇性。順-氨基環(huán)己基化合物11比其幾何反式異構(gòu)體11a對MMP-2的活性高300倍，且化合物11的選擇性同樣遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過化合物11a的選擇性。
表2中所列的新化合物9、9a、10、10a、11和11b的結(jié)構(gòu)如下。
環(huán)己基甲基硫代氨基甲?；姿?(R)-1-環(huán)已基乙基氨基甲?；姿? (S)-1-環(huán)己基乙基氨基甲?；姿?內(nèi)-2-降冰片基氨基甲?；姿? 外-2-降冰片基氨基甲酰基磷酸 順-2-氨基環(huán)已基氨基甲?；姿岱?2-氨基環(huán)己基氨基甲?；姿岜?氨基甲?；姿?～11對不同MMP的選擇性

可以將式I化合物其本身，或者優(yōu)選地，作為包含藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物進(jìn)行給藥。所以，本發(fā)明還提供藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物以及藥學(xué)上可接受載體。
在此使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”包括了用于人和畜的化合物、組合物以及成分。
雖然通過其他途徑，諸如注射和經(jīng)皮膚吸收對組合物進(jìn)行給藥是可以想象的，但本發(fā)明的藥物組合物一般適合于口服給藥。尤其適合于口服給藥的組合物是諸如片劑和膠囊等的單位劑型。還可以采用諸如以小袋粉劑等的其它的固定單位劑型。
根據(jù)現(xiàn)有藥物實(shí)踐，所述載體可以包括稀釋劑、填充物、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、或其它常規(guī)輔劑。典型的載體包括，例如，微晶體纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉或蔗糖。
最適合的組合物將以單位劑量形式配制。通常這種單位劑量包含的活性成分范圍在0.1mg到1000mg之間，更常見的是在0.1mg到500mg之間，更特別的是在0.1mg到250mg之間。
以下將通過非限制性實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行說明。
實(shí)施例A.合成過程實(shí)施例1N-(環(huán)己基甲基)氨基甲?；姿岫一⑷一柞；蛄u甲酸酯(1.28g，5.65mMol(毫摩爾))和環(huán)己基甲基胺(0.75ml，5.76mMol)在MeCN(10ml)中的溶液室溫保持3天。將揮發(fā)物去除，得到1.4g(89.3％)的油性產(chǎn)物殘留物。NMR(CDCl3)31P-2.01ppm。1H，0.8-1.3(m，5H)，1.33(t，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.75(m，5H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18(m，4H)，7.23(m，1H)。對C12H24NO4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，51.98；H，8.72；N，5.05；實(shí)測C，51.15；H，9.14；N，5.38。
實(shí)施例2N-(環(huán)己基甲基)硫代氨基甲?；姿岫一-環(huán)己基甲基氨基甲?；姿岫一?2.3g，8.3mMol)和Lawesson試劑(1.68g，4.1mMol)在甲苯(60ml)中的溶液回流1小時。31P NMR顯示了起始材料的消失以及伴隨一些雜質(zhì)在-1.93ppm處的新峰的出現(xiàn)。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物通過硅膠進(jìn)行層析純化。用AcOEt洗脫所需產(chǎn)物，得到0.62g黃色晶體純產(chǎn)物，m.p.53℃(從丙酮-己烷的溶液中析出結(jié)晶)。NMR(CDCl3)31P，-1.34ppm。1H，9.03(1H bs)；4.31-4.13(4Hm)；3.53(2H，tJ＝5.7Hz)；1.75-1.65(5H，m)；1.35(6H t)；1.44-0.95(6H，m)。對C12H24NO3PS進(jìn)行的分析計(jì)算C，49.14；H，8.19；N，4.77；實(shí)測C，49.45；H，8.38；N，4.60。
實(shí)施例3N-(環(huán)己基甲基)硫代氨基甲?；姿?8)將N-環(huán)己基甲基硫代氨基甲酰基磷酸二乙基酯(0.6g)和溴代三甲基硅烷(1.08ml)在乙腈(15ml)中的溶液于環(huán)境溫度保持過夜。反應(yīng)混合物由甲醇分解并蒸發(fā)干燥，得到0.45g半固體。NMR(D2O)31P，-0.48ppm。1H，3.39(2H，dd，3JHH＝7.2Hz，4JHP＝1.6Hz)；1.6-1.4(5H，m)；1.15-0.8(6H，m)。
實(shí)施例4N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲?；姿岫一⑷一柞；蛄u甲酸酯(2.33g，10.31mMol)和(R)-(-)-1-環(huán)己基乙胺(1.56ml，10.52mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持過夜。將溶劑真空蒸發(fā)并將殘留物在高真空中干燥以去除痕量溶劑，留下2.84g，94.6％產(chǎn)物。NMR(CDCl3)31P-0.78ppm。1H 0.80-1.80(m’s，11H)，1.08(d疊加的，J＝6.9Hz，3H)，1.32(t疊加的，J＝7.2Hz，6H)，3.90(m，1H)，4.17(m，4H)，6.90(brd，1H)。
實(shí)施例5N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲?；姿?9)將N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯(2.368g，8.12mMol)和TMSBr(5.26ml，40.62mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持2.5小時。將溶劑蒸發(fā)，加入MeOH(10ml)并蒸發(fā)。將所得固體殘留物(1.884g，98％)從EtOH重結(jié)晶，m.p.155-156℃，[α]D＝+20.98(c＝0.07MeOH)。NMR(D2O)31P-2.60ppm。1H，0.60-1.56(m’s，11H，環(huán)己基)，0.94(d疊加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，3.56(quin，J＝6.9Hz，1H，NHCH)。對C9H18NO4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，45.96；H，7.66；N，5.96；實(shí)測C，45.69；H，7.55；N，5.66。
實(shí)施例6N-[(S)-(-)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲酰基磷酸(9a)a)N-[(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲?；姿岫一⑷一柞；蛄u甲酸酯(2.38g，10.53mMol)和(S)-(+)-1-環(huán)己基乙胺(1.6ml，10.76mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持過夜。將揮發(fā)物去除，并將殘留物在高真空中干燥，獲得2.35g無色油，(76％)。NMR(CDCl3)31P-0.78ppm。1H，0.80-1.80(m’s，11H，環(huán)己基)，1.10(d疊加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.34(t疊加的，J＝7.2Hz，6H，2×CH3CH2O)，3.90(m，1H，NHCH)，4.20(m，4H，2×CH3CH2O)，6.86(br.1H，NH)。
b)N-[(S)-(-)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲酰基磷酸(9a)將N-[(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基]氨基甲?；姿岫一?1.997g，6.85mMol)和TMSBr(4.43ml，34.25mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持2.5小時并蒸發(fā)。加入MeOH(10ml)并蒸發(fā)，留下1.61g白色固體(99％)。m.p.167-168℃，[α]D＝-20.21，(c＝0.07，MeOH)。NMR(D2O)31P-2.62ppm。1H 0.60-1.56(m’s，11H，環(huán)己基)，0.90(d疊加的，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，3.52(quin，J＝6.9Hz，1H，NHCH)。對C9H18NO4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，45.96；H，7.66；N，5.96；實(shí)測C，46.09；H，7.66；N，5.79。
實(shí)施例7N-[內(nèi)-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯向溶解于DMF(10ml)中的內(nèi)-2-氨基降冰片烷鹽酸鹽(1g，6.77mMol)加入Et3N(0.94ml，6.77mMol)，導(dǎo)致Et3NH+Cl-沉淀。向該反應(yīng)混合物中加入溶解于DMF(5ml)中的三乙基磷酰基硫羥甲酸酯(1.53g，6.77mMol)并在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3天。將溶劑真空蒸發(fā)，將殘留物溶于醚，并用5％的HCl和水進(jìn)行提取。將醚干燥和蒸發(fā)后，得到白色固體1.494g，(80％)，m.p.48-50℃。NMR(CDCl3)31P-1.13ppm.1H 0.82(dt，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.10-1.65(m，12H)，2.06(tt，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.22(t，1H)，2.45(s，1H)，4.10-4.25(m，5H)，7.05(brd，1H)。對C12H22NO4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，52.28；H，7.98；N，5.08；實(shí)測C，52.01；H，7.85；N，5.32。
實(shí)施例8
N-[內(nèi)-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸(10)將N-內(nèi)-2-降冰片基氨基甲?；姿岫一?1.246g，4.52mMol)和TMSBr(2.93ml，22.63mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持3小時。將溶劑蒸發(fā)，加入MeOH(10ml)并蒸發(fā)。用EtOH對固體殘留物進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)量為0.727g，73％，m.p.164-165℃。NMR(D2O)31P，-2.79ppm。1H，0.76(dt，J＝13.2，3.3Hz，1H)，1.0-1.4(m’s，6H)，1.81(m，1H)，2.02(s，1H)，2.21(s，1H)，3.80(brd，1H)。對C8H14NO4P進(jìn)行計(jì)算分析C，43.83；H，6.39；N，6.39；實(shí)測C，43.79；H，6.18；N，6.19。
實(shí)施例9N-[外-2-降冰片基]氨基甲?；姿?10a)a)[外-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸二乙基酯將三乙基磷?；蛄u甲酸酯(1.96g，8.66mMol)和外-2-氨基降冰片烷(1g，8.99mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持過夜。將揮發(fā)物蒸發(fā)，并將殘留物在高真空中干燥，得到油，2.28g(95％)。NMR(CDCl3)31P，-1.09ppm。1H，1.00-1.50(m’s，13H)，1.75(m，1H)，2.18(d，J＝3.3Hz，1H)，2.24(s，1H)，3.74(m，1H，NHCH)，4.10-4.25(m，4H，2×CH3CH2O)，6.97(brd，1H，NH)。
b)N-[外-2-降冰片基]氨基甲酰基磷酸(10a)將N-外-2-降冰片基氨基甲?；姿岫一?1.46g，5.3mMol)和TMSBr(3.42ml，26.45mMol)在MeCN(15ml)中的溶液室溫保持4小時。將溶劑蒸發(fā)，加入MeOH(10ml)并蒸發(fā)。用EtOH對固體殘留物進(jìn)行重結(jié)晶，得到(1g，86％)，m.p.170-172℃。NMR(D2O)31P-2.79ppm。1H，0.85-1.05(m’s，3H)，1.05-1.47(m，4H)，1.50-1.60(m，1H)，1.98(d，J＝3Hz，1H)，2.07(s，1H)，3.41(brd，1H，NHCH)。對C8H14NO4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，43.83；H，6.39；N，6.39；實(shí)測C，43.87；H，6.67；N，622。
實(shí)施例10N-(順-2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ピ诩s10分鐘期間，向順-1，2-二氨基環(huán)己烷(1g，8.75mMol)的MeCN(15ml)溶液中逐滴加入溶解于MeCN(15ml)的三乙基磷?；蛄u甲酸酯(2g，8.8mMol)，將該反應(yīng)混合物在室溫再攪拌1.5小時。用31P NMR對該反應(yīng)混合物進(jìn)行檢測，得到兩個信號1)在對應(yīng)于單磷?；姿峄a(chǎn)物的0.19ppm處(83.5％)，和2)在對應(yīng)于二磷?；姿峄a(chǎn)物的-0.59ppm處(16.5％)。將溶劑蒸發(fā)之后，將粗反應(yīng)混合物與“Boc-酸酐”反應(yīng)來對產(chǎn)物進(jìn)行分離。
實(shí)施例11N-(順-2-Boc-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ハ蛉芙庥贓tOH中的實(shí)施例8的產(chǎn)物中加入“Boc-酸酐”(3.5g，16mMol)并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。用31P NMR對該反應(yīng)混合物進(jìn)行檢測，得到兩個信號1)在-38ppm處(83.5％)和2)在-0.65ppm處(16.5％)。將溶劑在真空中去除并將殘留物用色譜進(jìn)行分離(AcOEt/石油醚，85∶15)，得到2.36g單磷酸化產(chǎn)物(Rf＝0.6)，m.p.＞240℃。NMR(CDCl3)31P-1.19ppm。1H，1.30-1.85(m，23H)，3.92(m，1H)，4.10-4.30(m，5H)，4.80(brd，J＝6.9Hz)，7.42(brs，1H)。
實(shí)施例12N-(順-2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿?11)將N-(順-2-Boc-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一?2.36g，6.25mMol)和TMSBr(4.85ml，37.5mMol)在干燥二噁烷(20ml)中的溶液于60℃攪拌3小時。用31P NMR對該反應(yīng)混合物進(jìn)行檢測，揭示兩個信號的存在1)在-17.2ppm處，(48％)，其對應(yīng)于分子中還具有“Boc”基團(tuán)的雙脫乙基的產(chǎn)物，和2)在-19.5ppm處，(42％)，其對應(yīng)于完全去保護(hù)的化合物。在室溫保持兩周后該溶液中將只含有第二種化合物。將揮發(fā)物蒸發(fā)，用MeOH(10ml)處理殘留物并再次蒸發(fā)，得到白色固體。用EtOH洗滌所述產(chǎn)物并干燥，m.p.248-250℃。NMR(D2O)，31P-2.21ppm。1H，1.20-1.75(m，8H)，3.35(m，1H)，4.24(m，1H)。對C7H15N2O4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，37.84；H，6.75；N，12.61；實(shí)測C，37.48；H，6.49；N，12.36。
選擇性地，化合物11還可通過在室溫用三氟乙酸對N-(順-2-Boc-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ミM(jìn)行處理以去除“Boc”保護(hù)基團(tuán)，從而得到N-(順-2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ィ缓笤谑覝剡M(jìn)行溴代三甲基硅烷介導(dǎo)的脫烷基化。盡管相對于前述的“一鍋”法，該方法包括兩個步驟，但其可在更短時間內(nèi)完成。
實(shí)施例13反-2-氨基環(huán)己基氨基甲酰基磷酸(11a)a)N-(反-2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ピ?0分鐘期間，向反-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.53ml，4.41mMol)的MeCN(5ml)溶液中逐滴加入溶解于MeCN(5ml)中的三乙基磷酰基硫羥甲酸酯(1g，4.41mMol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。用31P NMR光譜對該反應(yīng)混合物進(jìn)行檢測，揭示了整合比為72∶28的-0.764ppm和-0.171ppm兩個峰的存在，其表示產(chǎn)物。主要峰認(rèn)為是屬于雙磷?；姿峄a(chǎn)物。為了對產(chǎn)物進(jìn)行分離，如下所述用“Boc-酸酐”對反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。
b)N-(反-2-[Boc-氨基]環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一ハ蛉芙庥贓tOH中的上一步產(chǎn)物中加入“Boc-酸酐”(1g，4.58mMol)并在室溫將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將溶劑在真空中去除并將殘留物通過層析(AcOEt/石油醚，8∶2)進(jìn)行分離，得到0.42g單磷酸化產(chǎn)物(Rf＝0.48)，m.p.＞240℃。NMR(CDCl3)31P-1.61ppm。1H，1.1-1.5(m，19H，環(huán)己基+Boc+2×CH3CH2O)，1.72(m，2H，環(huán)己基)，2.04(m，2H，環(huán)己基)，3.4(m，1H，CHNHBoc)，3.7(m，1H，CHNHCO)，4.2(m，4H，2×CH3CH2O)，4.7(d，J＝6.9Hz，1H，NHBoc)，7.42(br d，J＝6.9Hz，1H，NHCO)。對C16H31N2O5P進(jìn)行的分析計(jì)算C，50.80；H，8.20，N，7.40；實(shí)測C，50.88；H，8.17；N，7.25。
在對第一反應(yīng)物進(jìn)行洗脫后，用9∶1的AcOEt/MeOH將柱子展開，從而將從二磷酸化得到的第二反應(yīng)物洗脫，得到0.223g，Rf＝0.1，m.p.150-152℃。對C16H32N2O8P2進(jìn)行的分析計(jì)算C，43.44；H，7.24；N，6.33；實(shí)測C，43.26；H，7.30；N，6.14.
c)(N-(反-2-氨基環(huán)己基)氨基甲酰基磷酸(11a)將N-(反-2-B-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿岫一?0.4g，1.06mMol)和TMSBr(0.8ml，6.18mMol)在干燥二噁烷(10ml)中的溶液攪拌回流3小時并在室溫過夜。將溶劑蒸發(fā)，加入MeOH(10ml)并再次蒸發(fā)，得到淺棕色固體，從EtOH中重結(jié)晶。0.18g，76％，m.p.＞240℃。NMR(D2O)31P-3.15ppm。1H，1.0-2.0(m’s，8H，環(huán)己基)，3.04(td，J＝11.7，3.9Hz，1H，CHNH2)，3.77(td，J＝11.7，3.9Hz，1H，CHNHCO)。對C7H15N2O4P進(jìn)行的分析計(jì)算C，37.84；H，6.75；N，12.61；實(shí)測C，37.18；H，6.75；N，11.96。
B.生物學(xué)研究在下述模型中評價生物學(xué)效果，該效果總結(jié)于上表1中。
Matrigel((商)基質(zhì)膠)化學(xué)侵襲分析該分析通過抑制由癌細(xì)胞產(chǎn)生的MMP來對所述化合物在體外抑制癌細(xì)胞侵襲性的效力進(jìn)行度量。該分析使用與腫瘤細(xì)胞為進(jìn)行擴(kuò)散而必須穿過的天然基底膜類似的重構(gòu)基底膜制備物。被測化合物以不同的濃度加入侵襲室，并與未處理的制備物比較所得的侵襲情況。
Matrigel化學(xué)侵襲試驗(yàn)的描述a)所述化學(xué)侵襲分析是在Boyden室中進(jìn)行的。在聚碳酸酯濾器(無PVP，Nucleopore)上對Matrigel(25μg)進(jìn)行干燥。使用成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基(來自于在無血清DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)至匯合成片的NIH-3T3細(xì)胞)作為化學(xué)引誘劑。通過將細(xì)胞短暫暴露于1mM的EDTA來收獲細(xì)胞，用含有0.1％牛血清白蛋白的DMEM洗滌細(xì)胞，并將其放入Boyden室(200,000細(xì)胞)。將該室在潮濕的培養(yǎng)箱中在37℃、5％CO2、95％空氣條件下培養(yǎng)6小時。將穿過Matrigel層并附著于濾器下表面的細(xì)胞用Diff Quick(American Scientific Products)染色并計(jì)數(shù)。
在100μM、50μM和10μM三種濃度下檢出了多種作為潛在抑制物的化合物。在100μM條件下沒有活性的化合物被歸為是沒有活性的。在50μM條件下得到的結(jié)果(以百分比表示)列于表1。
體外MMP抑制效力(IC50值)的測定將商購的重組MMP-2和MMP-9酶與琥珀酰膠原以四種不同濃度孵育3小時。將被測化合物以四至六種不同濃度加入所述重組酶中，抑制效果通過ELISA讀數(shù)器來度量以比色變化進(jìn)行表達(dá)。由所得的動態(tài)數(shù)據(jù)來計(jì)算抑制活性(IC50)。
內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)管的形成檢測出一些化合物具有抑制毛細(xì)管形成的效力，毛細(xì)管形成是血管生成的體外模型，而血管生成是原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移損傷的發(fā)展中的關(guān)鍵步驟。內(nèi)皮細(xì)胞向新形成腫瘤的遷移是血管生成的初始階段，并依賴于MMP的表達(dá)。通過使用對內(nèi)皮細(xì)胞管形成進(jìn)行檢測的這一分析，評價一些氨基甲?；姿狨ピ?00μM～5μM濃度范圍內(nèi)對血管生成的效果。表1顯示這些氨基甲酰基磷酸酯在50μM濃度時進(jìn)行測試所得的結(jié)果。
內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)管形成試驗(yàn)的描述使用1mM的EDTA來收獲內(nèi)皮細(xì)胞，并將其以每孔50,000個細(xì)胞的量加入到24孔板的Matrigel層。附著后，加入1ml培養(yǎng)基并對所述板作為單層培養(yǎng)物進(jìn)行培養(yǎng)。使用Hoffman光學(xué)設(shè)備每小時對所述板進(jìn)行分析。該分析用來評價對類似于毛細(xì)管結(jié)構(gòu)形成的抑制因子或刺激因子，所述抑制因子或刺激因子可被加入到培養(yǎng)基中。
動物模型中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移--體內(nèi)試驗(yàn)通過腹膜內(nèi)(IP)和經(jīng)口的(PO)給藥，在鼠黑色素瘤模型中對新的氨基甲?；姿狨ヒ种企w內(nèi)轉(zhuǎn)移損傷形成的能力進(jìn)行了檢測。在該模型中，將腫瘤細(xì)胞注射入小鼠的尾靜脈，以50mg/kg每日劑量的被測化合物進(jìn)行給藥處理21天，隨后在適當(dāng)?shù)墓潭ê髮υ谶@些小鼠肺上形成的腫瘤進(jìn)行計(jì)數(shù)。四種化合物8～11中的每一種都通過腹膜內(nèi)注射或口服途徑對每組8只的小鼠進(jìn)行給藥。所述結(jié)果列于表1。從該結(jié)果可看出所述新的氨基甲?；姿狨ゾ哂袠O大改善的口服生物利用率。這一點(diǎn)特別重要，因?yàn)榭诜o藥是對患者最方便的一種給藥形式，尤其是對于長期慢性治療，例如考慮使用本發(fā)明主題藥物的長期慢性治療。
代表性氨基甲?；姿狨サ募毙泽w內(nèi)毒性的測定以50mg/kg、250mg/kg和500mg/kg三種劑量對每組8只的健康小鼠進(jìn)行化合物1和11的每日給藥，持續(xù)兩周。與化合物1相關(guān)的毒性結(jié)果見于圖1，與新化合物11相關(guān)的毒性結(jié)果見于圖2。從這些圖中可明顯看出環(huán)戊基衍生物1在250mg/kg和500mg/kg劑量是有毒的，而2-氨基環(huán)己基衍生物11，甚至在10倍于有效劑量時，即500mg/kg也不具有任何毒性。
再狹窄的兔子模型根據(jù)耶路撒冷希伯來大學(xué)和國家衛(wèi)生研究院(USA)的動物看護(hù)指南，使用了重量在2.5kg到3.5kg之間的新西蘭白兔(Harlan Laboratories，耶路撒冷，以色列)。在血管形成術(shù)之前30天開始，采用2％膽固醇和6％花生油的致動脈粥樣硬化食譜對動物進(jìn)行飼喂。確認(rèn)了血膽固醇過多癥(血漿膽固醇1200mg/dL)。用甲苯噻嗪(7mg/kg)和克他命(40mg/kg)使動物麻醉。將肝素(200U/kg)、阿托品(0.05mg)和諾氟沙星煙酸酯(70mg)給藥。用3mm的血管形成術(shù)球囊導(dǎo)管在左側(cè)頸總動脈上實(shí)施球囊損傷(Cordis，在8atm.膨脹231分鐘)。將隨機(jī)分派的動物在-1、+1、+4、+6和+8天進(jìn)行化合物11的IP注射給藥(總劑量為70mg/kg)。對照動物接受鹽水。研究人員對進(jìn)行試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)組類型是不知情的。在用噴妥撒實(shí)施安樂死后，用150ml的4％甲醛溶液(pH7.4)對動脈進(jìn)行原位灌注固定，進(jìn)行形態(tài)測量分析處理，并用Verhoeff彈性蛋白染色法、Mayer蘇木精和曙紅以及改進(jìn)的Movat五色染料進(jìn)行染色。在實(shí)驗(yàn)組中使用五只動物，在對照組中也使用五只動物。
結(jié)果在將70mg/kg的順-2-氨基環(huán)己基氨基甲酰基磷酸，即化合物11，分5劑進(jìn)行為期8天的腹膜內(nèi)處理后30天，在再狹窄的高血膽固醇兔子模型中觀察到了明顯和顯著地對再狹窄的抑制。這些結(jié)果見于圖3和圖4。更具體的，圖3顯示在對照組中以及化合物11處理組中新形成的內(nèi)膜與血管壁厚度之間的比率的比較。圖4顯示對照組中以及化合物11處理組中血管的封閉橫截面的比較。
在這一模型中，對再狹窄的顯著抑制相對于其他治療性用藥方式(多種抗炎癥或抗增殖劑)是獨(dú)一無二的。此外，在同一模型中，采用已知MMP抑制物如蛙毒素對再狹窄進(jìn)行處理是失敗的。應(yīng)該注意到，盡管所述動脈的尺寸通常較小，但在處理組中還是獲得了較大的腔。所述血管的血管壁和閉塞區(qū)域的組織學(xué)圖片如圖5A(化合物11處理組)和5B(未處理，對照組)所示。因此，這可能提示較低劑量同樣會有效減輕再狹窄而不影響血管尺寸。
不受理論的束縛，提示本發(fā)明新化合物的作用方式是通過MMP抑制和/或血管生成的抑制。
前列腺腫瘤模型將用熒光素酶基因轉(zhuǎn)染的人前列腺腫瘤細(xì)胞DU145、PC3或LMCap常位注射到雄性小鼠的前列腺(2×106細(xì)胞/小鼠)中。實(shí)驗(yàn)小鼠每天用化合物11進(jìn)行處理(50mg/kg IP)。采用對光子敏感的冷電荷耦合裝置照相機(jī)(CCCD)在腫瘤植入后14天起，每周對小鼠的局部腫瘤生長與轉(zhuǎn)移灶形成進(jìn)行監(jiān)控。所釋放出的光子轉(zhuǎn)化為與暴露于熒光素的腫瘤細(xì)胞釋放出光子量成比例的數(shù)碼影像。圖6顯示常位前列腺癌模型的對照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其中對小鼠進(jìn)行了5周沒有處理的監(jiān)測。圖7顯示常位前列腺癌模型處理組所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中對小鼠進(jìn)行了5周每日腹膜內(nèi)注射化合物11的處理。由此可見，由化合物11處理的小鼠表現(xiàn)出顯著降低的腫瘤體積和顯著降低的腫瘤擴(kuò)散。所以，化合物11抑制了所述腫瘤的轉(zhuǎn)移散布，并且還明顯地防止了局部腫瘤的生長，這可以從處理的小鼠中具有較小的體積腫瘤明顯看出。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物 該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中R1和R2相同或不同且各自選自氫、酰氧基烷基或芳基，或者R1和R2與氧和磷原子一起形成二氧雜磷雜環(huán)烷環(huán)；X為O或S；以及當(dāng)X為O時，R3選自選擇性帶有取代基的二環(huán)烷基、選擇性帶有取代基的環(huán)烷基烷基以及帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；當(dāng)X為S時，R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或選擇性地帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基；其條件為當(dāng)X為O時，R3不是環(huán)己基甲基；以及當(dāng)X為S時，R3不是環(huán)己基。
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為O且R3選自帶有取代基的環(huán)烷基或帶有取代基的二環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為O且R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或帶有至少一個氨基取代基的環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為O且R3為帶有取代基的環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求4所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為O且R3選自環(huán)己基乙基、降冰片基或2-氨基環(huán)己基。
6.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為S且R3選自二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或帶有烷基、氨基、脒基和胍基中的至少一個取代基的環(huán)烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為S且R3是帶有至少一個氨基取代基的環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求6所述的式I化合物，該化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，其中X為S且R3選自環(huán)己基乙基、降冰片基、2-氨基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為O且R3選自(R)-1-環(huán)己基乙基、內(nèi)-2-降冰片基或順-2-氨基環(huán)己基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中X為S且R3為環(huán)己基甲基。
11.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物選自N-(環(huán)己基甲基)硫代氨基甲?；姿?；N-[1-環(huán)己基乙基]氨基甲?；姿?；N-[2-降冰片基]氨基甲?；姿?；N-(2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿?；這些化合物的旋光體以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。
12.N-(順-2-氨基環(huán)己基)氨基甲?；姿峒捌渌帉W(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型物。
13.包含權(quán)利要求1所述式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，作為活性成分的所述式I化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，該藥物組合物用于防止、治療和/或預(yù)防與基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的病狀或病情。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述病狀選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、再狹窄或多發(fā)性硬化。
16.如權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備藥物中的用途，所述式I化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。
17.如權(quán)利要求16所述的在制備藥物中的用途，所述藥物用于對選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、再狹窄或多發(fā)性硬化的病狀進(jìn)行治療或控制。
18.治療患有病狀的哺乳動物的方法，所述病狀通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來減輕，所述方法包括向需要的個體施用有效量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物，該式I化合物包括該式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物，該式I化合物的幾何異構(gòu)體和旋光體，以及所述異構(gòu)體和旋光體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來減輕的病狀選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、再狹窄或多發(fā)性硬化。
全文摘要
本發(fā)明提供了下式(I)的化合物R
文檔編號A61K31/662GK1768069SQ200480009182
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者埃利·布羅伊爾, 魯文·賴希, 格申·戈隆布, 伊菲特·卡茨 申請人:耶路撒冷希伯來大學(xué)伊薩姆研發(fā)公司