專利名稱：外周阿片拮抗劑具體是甲基納曲酮治療腸易激綜合征的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療腸易激綜合征的領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及可通過施用外周阿片拮抗劑如甲基納曲酮治療腸易激綜合征的發(fā)現(xiàn)。
背景技術(shù)：
腸易激綜合征(IBS)是一種胃腸道疾病，其特征是交替的腸道行為和腹痛，通常不存在可檢測到的結(jié)構(gòu)異常。臨床上IBS是最常見的疾病之一，同時(shí)也是了解最少的疾病之一。IBS的確定基于其臨床表現(xiàn)，因?yàn)椴淮嬖诿鞔_的IBS診斷標(biāo)志。IBS經(jīng)常與炎性腸病(IBD)、結(jié)腸炎、粘液性結(jié)腸炎、結(jié)腸痙攣或腸管痙攣難于區(qū)分。羅馬標(biāo)準(zhǔn)可用于診斷IBS并與其他疾病區(qū)分開。羅馬標(biāo)準(zhǔn)包括大便后可減輕的腹部疼痛和/或不適、和/或大便頻率改變、和/或大便稠度改變持續(xù)至少三個(gè)月，以及大便頻率改變、稠度改變、大便困難、感覺排便不全、和粘液便中的兩種或多種占至少三個(gè)月中的至少25％時(shí)間(見Harrison’s Principals of Internal Medicine；Braunwald，E.，et al.Ed.；McGraw-HillNew York 2001，通過引用并入本文)。只是近來醫(yī)生才通常將IBS看作疾病，而不是精神壓力的身體表現(xiàn)。盡管對(duì)IBS病理理解有了更好的進(jìn)展，但因?yàn)楫?dāng)前還沒有滿意的治療方法，因此需要改進(jìn)的治療方法。
IBS在約20％美國成人中出現(xiàn)。IBS通常發(fā)生于年輕人，最近的病例經(jīng)常出現(xiàn)于45歲之前。然而，一些老年患者以及兒童也受到IBS癥狀的困擾。診斷為IBS的女性是男性的2-3倍，占診斷為嚴(yán)重IBS人數(shù)的80％。盡管IBS不威脅生命，卻很疼痛且可引起社交困難。
IBS患者通?？煞譃閮纱笈R床類型。大多數(shù)IBS患者屬于第一類，他們有腹痛并伴隨交替的腸道行為，包括便秘、腹瀉或交替便秘和腹瀉。第二類IBS患者包括無痛腹瀉患者。多數(shù)IBS患者經(jīng)歷嚴(yán)重IBS癥狀如腹痛、交替腸道行為、脹氣、腸胃氣脹、上消化道癥狀如胃弱、燒心、惡心、嘔吐。作為IBS的間接結(jié)果很多患者也有抑郁。
對(duì)IBS發(fā)病機(jī)理了解很少；人們提出消化道運(yùn)動(dòng)和感覺活性異常、中樞神經(jīng)功能紊亂、心理失調(diào)、壓力和魯米那因素(luminal factor)都起到一定的作用。
通常認(rèn)為在IBS發(fā)病機(jī)理中中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用很重要。情緒疾病與IBS癥狀惡化間的臨床相關(guān)性，壓力與IBS癥狀惡化間的臨床相關(guān)性，和對(duì)作用于大腦皮層部位的IBS療法的治療反應(yīng)強(qiáng)烈暗示了這種作用。此外，正電子發(fā)射斷層掃描(positronomission tomography)顯示IBS患者與健康人相比局部大腦血流有變化。例如，健康人中直腸膨脹使阿片受體富集的區(qū)域——前扣帶皮層的血流增加?；罨?，這些中樞阿片受體可幫助減少感覺輸出。然而，IBS患者的前扣帶皮層血流不表現(xiàn)增加，而作為對(duì)直腸活化或預(yù)期直腸膨脹的應(yīng)答，顯示前額葉皮層活化。額葉的活化被認(rèn)為活化大腦里增加警戒性的警戒網(wǎng)絡(luò)。前扣帶皮層和前額葉皮層據(jù)信有相互抑制的關(guān)系。IBS患者中，優(yōu)先活化前額葉皮層而不活化前扣帶皮層被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)臟疼痛感覺增加的大腦功能紊亂的一種形式。IBS患者頻繁表現(xiàn)結(jié)腸和小腸對(duì)多種刺激的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)增加以及與感覺閾值降低相關(guān)的內(nèi)臟感覺改變，認(rèn)為這是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起。
已經(jīng)在IBS中檢測到消化道動(dòng)力改變。例如，便秘為主的IBS患者飯后推動(dòng)性收縮更少(Talley，N.J.，and Spiller，R.，Lancet 2002；360555-564)。腹瀉為主的IBS患者小腸和結(jié)腸轉(zhuǎn)變時(shí)間比便秘型更短。IBS患者的消化道組織運(yùn)動(dòng)應(yīng)答改變可能部分是由于對(duì)腦—消化道失調(diào)相關(guān)刺激的過度應(yīng)答。是否位于消化道區(qū)域的變化有顯著作用還未可知。
阿片類物質(zhì)可能參與消化道動(dòng)力的調(diào)控。外源阿片類物質(zhì)如嗎啡通過包括中樞和外周成分的機(jī)制來抑制小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)(Manara，L.，and Biachetti，A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1985；25249-273)。眾所周知，為促使疼痛患者的痛覺消失而施用外源性阿片類物質(zhì)經(jīng)常導(dǎo)致胃腸道副作用如胃腸動(dòng)力不足，進(jìn)而引起消化不良、便秘和不適。已經(jīng)明確了阿片類物質(zhì)對(duì)消化道的直接作用。例如，在腸中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)。這些包括阿片樣肽腦啡肽、強(qiáng)啡肽和內(nèi)啡肽。內(nèi)源性阿片樣肽在腸中誘導(dǎo)分節(jié)運(yùn)動(dòng)并抑制蠕動(dòng)(Kromer，W.，Dig.Dis.1990；8361-373)。而且，消化道中的阿片類物質(zhì)有能力增加平滑肌節(jié)律，改變電解質(zhì)吸收，和改變消化道壁的分泌功能。腸道里，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)中，該系統(tǒng)是位于消化道壁內(nèi)的環(huán)狀平滑肌層和徑向平滑肌層之間的神經(jīng)元系統(tǒng)，并且尤其集中于腸肌叢和粘膜下叢內(nèi)。在這些細(xì)胞中已鑒定到μ、κ和δ阿片受體(Hedner，T.，and Cassuto，J.，Scand.J.Gastroenterol.Suppl.1987；13027-46)。內(nèi)源和外源性阿片類物質(zhì)看起來主要是通過與消化道中含乙酰膽堿神經(jīng)的阿片受體結(jié)合、使細(xì)胞超極化并抑制乙酰膽堿從突觸前神經(jīng)末梢中釋放而發(fā)揮作用。乙酰膽堿釋放減少可能是腸功能由正常分節(jié)運(yùn)動(dòng)/推進(jìn)運(yùn)動(dòng)順序減慢或中斷的直接效應(yīng)機(jī)制。伴隨使用外源阿片類物質(zhì)止痛而涉及腸動(dòng)力不足的副作用可能是在該器官中對(duì)正常阿片功能的過度應(yīng)答。
利用中樞作用的阿片拮抗劑治療IBS還沒有成功的實(shí)例。中樞有效的阿片拮抗劑納絡(luò)酮已在小型試驗(yàn)中進(jìn)行測試，但沒有成功。Hawkes等人在滿足IBS羅馬標(biāo)準(zhǔn)且表現(xiàn)便秘為主的和交替型的IBS的25個(gè)受試者中進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)(Hawkes，N.D.，et al.，Aliment.Pharmacol.Ther.2002；161649-1654)。施用于受試者的治療方案由每天2次安慰劑或1mg納絡(luò)酮持續(xù)8周組成。當(dāng)驗(yàn)證“癥狀充分緩解”的主要終點(diǎn)時(shí)，與安慰劑治療組相比，納絡(luò)酮治療組的結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。記錄到了微小且統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的主觀評(píng)價(jià)如嚴(yán)重性評(píng)價(jià)和疼痛評(píng)分的改善；然而對(duì)關(guān)于阿片拮抗劑的特異性胃腸道作用的這些發(fā)現(xiàn)解釋起來很復(fù)雜，因?yàn)榧{絡(luò)酮也可能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在另一項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)中，納絡(luò)酮0.4mg或安慰劑靜脈施用于醫(yī)院里表現(xiàn)IBS的連續(xù)50位患者。通過在乙狀結(jié)腸鏡檢期間吹入空氣的方法來確定肌肉痙攣程度和相對(duì)疼痛強(qiáng)度。納絡(luò)酮治療未顯示出任意客觀性或主觀性的有益作用(Fielding，J.F.，and O’Malley，K.，Ir.J.Med.Sci.，1981；15041-2)。
另一項(xiàng)研究中，阿片受體拮抗劑納美芬衍生物，即納美芬葡萄糖醛酸苷被用于便秘為主的8個(gè)IBS患者(Chalmi，T.N.，et al.，Am.J.Gastroenterol.1993；881568[摘要])。在8周期間，患者每周3次施用16 mg納美芬葡萄糖醛酸苷?；颊邎?bào)告消化道通過時(shí)間縮短和大便次數(shù)增加；然而該化合物不減輕腹痛或氣脹，且大便稠度也沒有改善。
美國專利6,395,705描述了“興奮性”阿片拮抗劑治療IBS的用途?！?05專利教導(dǎo)使用比常用劑量更低的極低劑量的這種拮抗劑來對(duì)抗阿片類物質(zhì)治療的副作用(如消化道動(dòng)力不足)。所列舉的“興奮性”拮抗劑是中樞作用的，作用于中樞和外周阿片受體。
遍及全身，相信中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞的鈣通道參與內(nèi)啡肽介導(dǎo)的病理如IBS的發(fā)病機(jī)制。這些病理的特征是游離和結(jié)合的內(nèi)啡肽水平增加，如同過引用并入本文的美國專利5,811,451所述。美國專利5,811,451提出這些組織和循環(huán)中的內(nèi)啡肽水平增加影響鈣代謝。當(dāng)內(nèi)啡肽增加超過某個(gè)生理極限時(shí)，細(xì)胞鈣離子流動(dòng)被消弱，導(dǎo)致“細(xì)胞內(nèi)和組織內(nèi)”鈣缺乏，同時(shí)增加鈣血癥。因此認(rèn)為增加的細(xì)胞內(nèi)鈣需求信號(hào)引起外部鈣募集到受損組織，從而引起內(nèi)啡肽積累。盡管存在的結(jié)合到神經(jīng)系統(tǒng)受體上的內(nèi)啡肽在某個(gè)正常水平，但由于鈣缺乏引起的結(jié)合內(nèi)啡肽增加導(dǎo)致大量神經(jīng)調(diào)質(zhì)積累形成“內(nèi)啡肽云”。內(nèi)啡肽云改變神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞和其他具有內(nèi)啡肽受體的細(xì)胞中的膜電位和通透性。鈣缺乏導(dǎo)致的細(xì)胞通透性改變影響鈣通道的活性和功能以及相關(guān)的后續(xù)活性和功能。鈣與阿片拮抗劑聯(lián)合施用可預(yù)防細(xì)胞內(nèi)鈣外流，從而預(yù)防細(xì)胞損傷的惡化并治療內(nèi)啡肽介導(dǎo)的疾病如IBS。
阿片拮抗劑與鈣鹽聯(lián)用已在美國專利5,811,451中描述。在細(xì)胞已經(jīng)受到鈣離子缺乏的影響時(shí)，聯(lián)合施用鈣和阿片拮抗劑被認(rèn)為是防止細(xì)胞內(nèi)鈣外流到血流中的關(guān)鍵。
盡管施用鈣在治療內(nèi)啡肽介導(dǎo)的疾病如IBS中是有益的，但經(jīng)常不希望施用鈣，例如，因?yàn)楹芏嗳嘶加懈哐}，即血液中鈣含量過高。
甲狀旁腺激素(PTH)和維生素D調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡。PTH水平增加經(jīng)常由原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)所導(dǎo)致，它是高血鈣癥最常見的誘因。PTH水平增加也引起家族性低尿鈣性高血鈣癥患者的高血鈣癥。很多患有高血鈣癥的癌癥患者具有正常水平的PTH，因?yàn)閻盒阅[瘤經(jīng)常產(chǎn)生PTH相關(guān)蛋白(PTHrP)，它也可以升高血鈣水平。
高血鈣癥的另一個(gè)常見誘因是飲食或疾病如肉芽腫病導(dǎo)致的維生素D過量。高血鈣癥也可以由腎衰、腎上腺衰竭、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、長時(shí)間不動(dòng)、使用治療藥如噻嗪類和攝入或施用大量鈣造成。
高血鈣癥有多種癥狀，包括腹部癥狀、骨骼癥狀如骨痛、腎癥狀如肋腹痛和腎結(jié)石、精神癥狀如抑郁和煩躁以及肌肉癥狀如肌肉萎縮。
高血鈣癥的腹部癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振和便秘。因?yàn)镮BS患者通常也有這些癥狀，因此不希望向這些患者施用外源鈣，因?yàn)殁}可能會(huì)加重這些癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
有助于改變腸易激綜合征中消化道動(dòng)力的病理生理原因之一可以是正常蠕動(dòng)的中斷而導(dǎo)致分節(jié)運(yùn)動(dòng)占據(jù)優(yōu)勢。沒有正常蠕動(dòng)，消化道內(nèi)容物的運(yùn)動(dòng)變慢或停止。這可能是對(duì)例如便秘或便秘/疼痛癥狀類型的腸易激綜合征患者中便秘和疼痛的臨床癥狀起作用的因素。由于內(nèi)源性阿片類物質(zhì)是調(diào)控IBS中被打亂的消化道分節(jié)運(yùn)動(dòng)和蠕動(dòng)的可能介質(zhì)，申請(qǐng)人認(rèn)為外周作用的阿片拮抗劑如甲基納曲酮將有助于治療腸易激綜合征。
本發(fā)明部分基于一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即在不存在鈣的條件下施用外周阿片拮抗劑如去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物可用于治療腸易激綜合征(IBS)。鑒于腸易激綜合征的機(jī)理不確定、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的強(qiáng)有力證據(jù)和施用鈣離子治療內(nèi)啡肽介導(dǎo)的疾病如IBS的已知重要性，不具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的外周阿片拮抗劑如去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物在不存在鈣離子的條件下是治療腸易激綜合征的有效治療藥，這是不能預(yù)測和意料到的。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了治療腸易激綜合征的方法。這些方法包括對(duì)需要這種治療的患者施用有效量的藥物制劑以改善腸易激綜合征的至少一種癥狀，所述藥物制劑含有外周阿片拮抗劑且沒有生物可利用的鈣及其鹽。在一些實(shí)施方案中，通過腸胃外途徑施用該藥物制劑。在另一些實(shí)施方案中，通過靜脈、皮下、肌肉內(nèi)、通過無針頭注射和灌輸施用藥物制劑。在另一些實(shí)施方案中，通過直腸內(nèi)、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑施用藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，將藥物制劑配成溶液。在另一些實(shí)施方案中，將藥物制劑配成栓劑。在另一些實(shí)施方案中，將藥物制劑配成灌腸劑、片劑、膠囊或經(jīng)皮劑型。優(yōu)選的外周阿片拮抗劑是μ阿片拮抗劑如去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物、哌啶-N-烷基羧酸酯、阿片生物堿衍生物和四價(jià)苯并嗎啡酚。最優(yōu)選的拮抗劑是去甲羥嗎啡酮的一種四價(jià)衍生物甲基納曲酮。
本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供對(duì)需要這種治療的患者通過口服施用有效量的含有外周阿片拮抗劑且不含生物可利用的鈣及其鹽的藥物制劑來治療IBS的方法。包括優(yōu)選的阿片拮抗劑的重要實(shí)施方案如上所述。
可以通過本發(fā)明方法改善的IBS癥狀包括腹痛、腹部膨脹、大便稠度異常、大便次數(shù)異常、腸道行為改變、脹氣(如腹部脹氣)、便秘、腹瀉、交替腹瀉和便秘、腸胃氣脹、噯氣、粘液便，和上消化道癥狀包括胃弱、燒心、惡心和嘔吐。在一些實(shí)施方案中，一種癥狀得到改善。在另一些實(shí)施方案中，兩個(gè)或更多癥狀得到改善。改善的癥狀可以是任意一個(gè)、任意兩個(gè)或更多的組合，或者上述所有癥狀。每個(gè)這種組合都如已在此處具體表述一樣被包括在內(nèi)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，也對(duì)患者施用抗生素。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，也對(duì)患者施用腸易激綜合征治療藥?？梢允┯糜诨颊咭愿纳浦辽僖环NIBS癥狀的腸易激綜合征治療藥包括解痙藥、抗蕈毒堿藥、抗腹瀉藥、抗炎藥、促動(dòng)力藥、5HT1激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動(dòng)劑、膽汁鹽鰲合劑、大便成形劑、大便成形緩瀉劑、通便緩瀉劑、二苯甲烷緩瀉劑、滲透緩瀉劑、鹽水緩瀉劑、其他緩瀉劑、大便軟化劑、α2-腎上腺素能激動(dòng)劑、礦物油、抗抑郁藥和草藥。
用于本文所述的所有方法和配方的去甲羥嗎啡酮的優(yōu)選四價(jià)衍生物是甲基納曲酮及其鹽。
可以用任意商業(yè)施用方法或任意本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的施用方法施用外周阿片拮抗劑?？梢酝ㄟ^消化道或非消化道方式施用阿片拮抗劑。這些施用方式包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、口服、經(jīng)皮、透粘膜、局部和直腸施用。另外，外周阿片拮抗劑可作為腸溶包衣包覆的片劑或膠囊施用。在一些實(shí)施方案中，通過灌輸方法(例如緩慢灌輸方法)或者長效釋放方法施用外周阿片拮抗劑。在另一些實(shí)施方案中，外周阿片拮抗劑作為栓劑或灌腸劑施用。
本發(fā)明上述任意方面和實(shí)施方案中，外周阿片拮抗劑的典型給藥量范圍是0.01-1000mg/天。
通過非消化道途徑如靜脈內(nèi)或皮下施用外周阿片拮抗劑時(shí)，典型劑量范圍可以是0.001-5.0mg/kg患者體重。在一些實(shí)施方案中，劑量范圍可以是0.001-4.5mg/kg患者體重。在另一些實(shí)施方案中，劑量范圍可以是0.1-0.3mg/kg患者體重。對(duì)于皮下給藥，優(yōu)選對(duì)患者施用0.5-1.5cc體積以避免疼痛。
在一些實(shí)施方案中，口服施用外周阿片拮抗劑的劑量范圍為10-750mg/天。在另一些實(shí)施方案中，劑量范圍為50-250mg/天。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，劑量是75mg。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，劑量是225mg。劑量依賴于所使用劑型，例如腸溶包衣包覆的口服劑型的典型給藥劑量低于非腸溶包衣包覆的口服劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定合適的劑量單位。
在一些實(shí)施方案中，此處描述的本發(fā)明方法導(dǎo)致外周阿片拮抗劑的平均峰值血漿濃度為1400mg/ml或更低。在一些實(shí)施方案中，平均峰值血漿濃度為1200mg/ml或更低。在另一些實(shí)施方案中，平均峰值血漿濃度為1000mg/ml或更低。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，患者外周阿片拮抗劑的血漿水平不超過1000ng/ml?？梢允┯糜行Я康耐庵馨⑵卓箘够颊叩脑撍膬r(jià)衍生物平均峰值血漿水平不超過2000，1500，750，500，400，300，250，200，150，100，50，或者甚至20ng/ml。在另一些實(shí)施方案中，施用外周阿片拮抗劑的量可以維持患者平均峰值血漿水平為1400ng/ml或更低；1200ng/ml或更低；1000，500，400，300，200，100或者甚至20ng/ml?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)HPLC方法測量患者藥物血漿水平。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，藥物制劑以腸溶包衣包覆配方口服施用。在另一些實(shí)施方案中，藥物制劑以緩釋配方施用。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物制劑以腸溶包衣包覆的持續(xù)釋放配方施用。在另一些實(shí)施方案中該四價(jià)衍生物以定位于結(jié)腸的配方施用。
在一些實(shí)施方案中，可通過本發(fā)明方法治療的患者是成人。在另一些實(shí)施方案中，患者是兒童。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可通過本發(fā)明方法治療的患者是女性。在另一些實(shí)施方案中，患者是男性。在一些實(shí)施方案中，患者年齡小于60歲。在另一些實(shí)施方案中，患者年齡超過60歲。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，施用于患者的外周阿片拮抗劑的量可有效改善至少一種IBS癥狀。在另一些實(shí)施方案中，兩種或更多癥狀得到改善。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，不對(duì)患者施用外源性阿片類物質(zhì)，即不經(jīng)外源性阿片類物質(zhì)治療。在另一些實(shí)施方案中，對(duì)患者施用外源性阿片類物質(zhì)，例如，作為對(duì)疼痛的治療，即經(jīng)阿片類物質(zhì)治療。在一些該實(shí)施方案中，患者長期施用阿片類物質(zhì)，也就是說持續(xù)一周或更長。在一些實(shí)施方案中，阿片類物質(zhì)是阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，阿片類物質(zhì)是洛哌丁胺。在其他實(shí)施方案中，阿片類物質(zhì)是混合激動(dòng)劑如布托啡諾。在一些實(shí)施方案中，患者施用一種以上的阿片類物質(zhì)，例如嗎啡和海洛因或者美沙酮和海洛因。
在本發(fā)明的另一方面中，提供含有外周阿片拮抗劑和腸易激綜合征治療藥的組合物。在本發(fā)明的另一方面中，提供含有外周阿片拮抗劑和抗生素的組合物。優(yōu)選的外周阿片拮抗劑如上所述。上述組合物可以另外含有阿片激動(dòng)劑。該組合物可進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的載體并形成藥物制劑。
在一些實(shí)施方案中，藥物制劑配制成口服劑型?？诜┬桶z囊(例如填充固體的膠囊)、粉末、顆粒、晶體、片劑、溶液、浸出物、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶、填充液體的膠囊、油、咀嚼片劑、咀嚼條塊、腸溶包衣包覆的片劑、持續(xù)釋放、定位釋放劑型和腸溶包衣包覆的持續(xù)釋放片劑或膠囊。
在一些實(shí)施方案中，藥物制劑配成直腸給藥劑型。直腸給藥劑型包括懸液、溶液、栓劑、油和灌腸劑。
在另一些實(shí)施方案中，藥物制劑配成舌下、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、注射和灌輸給藥的劑型。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供試劑盒。試劑盒是包含外周阿片拮抗劑制劑和抗生素和/或IBS治療藥制劑的包裝。試劑盒可任選的包含說明向患者施用拮抗劑和抗生素和/或IBS治療藥的說明書。外周阿片拮抗劑和抗生素和/或IBS治療藥可以是相同或不同的配方。試劑盒可以包括上述或全部說明書中的任意配方。試劑盒也可以包括施用一種或多種制劑的給藥裝置。給藥裝置可以是用于施用試劑盒中制劑之一的任意裝置，如注射器、灌腸器、手套、灌輸裝置、吸入器、噴霧裝置、管等。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制造方法。該方法包括組合外周阿片拮抗劑和抗生素和/或IBS治療藥以提供根據(jù)本發(fā)明的一種配方。該方法可進(jìn)一步包括將拮抗劑與藥學(xué)上可接受的載體和/或阿片類物質(zhì)和抗生素，和/或治療藥組合以提供配方制劑。拮抗劑抗生素和/或IBS治療藥(和可選的阿片)和載體。


圖1表示根據(jù)本發(fā)明的試劑盒。
具體實(shí)施方案本發(fā)明提供治療腸易激綜合征的方法，包括施用有效量的外周阿片拮抗劑以改善至少一種IBS癥狀。
外周阿片拮抗劑是本領(lǐng)域公知的。正如本文所用，外周阿片拮抗劑是指無法有效跨過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的那些阿片拮抗劑。當(dāng)前已知的阿片類拮抗劑多數(shù)同時(shí)作用于中樞和外周，會(huì)有中樞介導(dǎo)的、不期望的副作用。納絡(luò)酮和納曲酮就是例子。本發(fā)明涉及本領(lǐng)域已知的稱為外周阿片拮抗劑的化合物。
在優(yōu)選形式中，本發(fā)明的方法包括對(duì)患者施用外周μ阿片拮抗劑的化合物。術(shù)語外周是指化合物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的生理系統(tǒng)和組分，即化合物不容易透過血腦屏障。用于本發(fā)明方法的外周μ阿片拮抗劑化合物通常表現(xiàn)出與消化道組織相關(guān)的高水平活性，而同時(shí)表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性降低，優(yōu)選基本沒有。本文所用術(shù)語“基本沒有CNS活性”表示用于本發(fā)明方法的外周μ阿片拮抗劑化合物的藥理活性在CNS中表現(xiàn)不足外周的約20％。在優(yōu)選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的外周μ阿片拮抗劑化合物在CNS中表現(xiàn)不足其藥理活性的約5％，更優(yōu)選約1％或更低(即無CNS活性)。
外周阿片拮抗劑例如可以是哌啶-N-烷基羧酸酯，如美國專利5,250,542；5,434,171；5,159,081；5,270,328和6,469,030所述。也可以是如美國專利4,730,048；4,806,556和6,469,030所述的阿片生物堿衍生物。其他外周阿片拮抗劑包括如美國專利3,723,440和6,469,030所述的四價(jià)苯并嗎啡酚化合物。優(yōu)選的拮抗劑是去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物如甲基納曲酮，在美國專利4,176,186和5,972,954中有描述。去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物的其他實(shí)例包括甲基納絡(luò)酮和甲基納絡(luò)芬。所有上述專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
特別優(yōu)選的去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物是甲基納曲酮及其鹽。這首先由Goldberg等人描述。甲基納曲酮也描述于美國專利No.4,719,215；4,861,781；5,102,887；6,274,591；美國專利申請(qǐng)No.2002/0028825和2003/0022909；和PCT公開No.WO99/22737和WO 98/25613；以上所有內(nèi)容都通過引用并入本文。本文所用的“甲基納曲酮”包括N-甲基納曲酮及其鹽。
甲基納曲酮以可大量溶于水中的白色結(jié)晶粉末形式提供。熔點(diǎn)是254-256℃。粉末形式的甲基納曲酮可得自Mallinckrodt Pharmaceuticals，St.Louis，MO。所提供化合物的反相HPLC純度為99.4％，同樣方法檢測的非四價(jià)納曲酮含量少于0.011％。甲基納曲酮也稱為溴化N-甲基納曲酮、N-甲基納曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ-2663-BR、納曲酮甲溴化物和N-環(huán)丙基甲基去甲羥-嗎啡-甲溴化物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，治療IBS的方法包括向IBS患者施用外周阿片拮抗劑和非阿片激動(dòng)劑或非外周阿片拮抗劑的至少一種IBS治療藥。IBS治療藥包括但不限于苯二氮卓類化合物、解痙藥、選擇性五羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)、膽囊收縮素(CCK)受體拮抗劑、腸蠕動(dòng)素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、自然殺傷(NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體激動(dòng)劑或拮抗劑、生長激素抑制素受體激動(dòng)劑、抗酸劑、GI弛緩劑、抗產(chǎn)氣化合物、含鉍制劑、戊聚糖多聚硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗劑、前列腺素E類似物、促性腺激素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、膽囊收縮素-1拮抗劑、β-阻斷劑，抗食管反流劑、抗蕈毒堿藥、止瀉藥、抗炎藥、促動(dòng)力藥、5HT1激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動(dòng)劑、膽汁鹽鰲合劑、大便成形劑、大便成形緩瀉劑、通便緩瀉劑、二苯甲烷緩瀉劑、滲透緩瀉劑、鹽水緩瀉劑、其他緩瀉劑、大便軟化劑、α2-腎上腺素能激動(dòng)劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥、果汁、水果、蔬菜和草蔬汁。在另一個(gè)實(shí)施方案中，外周阿片拮抗劑以含有外周阿片拮抗劑和抗生素的配方施用。正如此處所述，IBS治療藥具體不包括外周阿片拮抗劑和阿片激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，阿片拮抗劑以含有外周阿片拮抗劑和一或多種IBS治療藥的配方施用。這些配方可以是非消化道或口服配方，如美國專利NO.6,277,384；6,261,599；5,958,452；和PCT公開No.WO 98/25613中所述配方，它們?nèi)客ㄟ^引用并入本文。包括固體、半固體、液體、控釋和其他這種配方。
根據(jù)本發(fā)明的IBS治療藥的實(shí)例包括但不限于以下苯二氮卓類化合物及其類似物，它們通過與A型γ-氨基丁酸(GABAA)受體相互作用而抑制癲癇發(fā)作，例如DIASTAT和VALIUM；LIBRIUM；和ZANAX。
SSRI，例如氟伏草胺；氟西??；帕羅西汀；舍曲林；西酞普蘭；萬拉法新；西文氯胺；度洛西??；米那普侖；奈法唑酮和cyanodothiepin(見The Year Drug News，1995Edition，pp.47-48 by Prous J.R.)和WO 97/29739。
CCK受體拮抗劑，例如地伐西匹；氯戊米特；dexioxiglumide；氯谷胺，D’Amato，M.et al.，Br.J.Pharmacol.Vol.102(2)，pp.391-395(1991)；Cl 988；L364，718；L3637260；L740，093和LY288，513；美國專利5,220,017、Bruley-Des-Varannes，S，et al.Gastroenterol.Clin.Biol.Vol.15.(10)9 pp.744-757(1991)和Worker CEUPHAR’99-Second EuropeanCongress of Pharmacology(Part IV)Budapest，Hungary Iddb Meeting Report 1999 July3-7中公開的CCK受體拮抗劑。
腸蠕動(dòng)素受體激動(dòng)劑或拮抗劑，例如包括腸蠕動(dòng)素激動(dòng)劑ABT-269，(紅霉素，8，9-雙脫氫-N-二甲基脫氧-4”，6，12-三脫氧-6，9-環(huán)氧-N-乙基)、脫(N-甲基-N-乙基-8，9-脫水紅霉素A)和脫(N-甲基)N-異丙基-8，9-脫水紅霉素A)，Sunazika T.et al.，Chem.Pharm.Bull.，Vol.37(10)，pp.2687-2700(1989)；A-173508(Abbot Laboratories)；腸蠕動(dòng)素拮抗劑(Phe3，Leu-13)豬腸蠕動(dòng)素，214thAmerican Chemical Society(ACS)Meeting(Part V)；Hightlights from Medicinal Chemistry Poster Session，Wednesday 10 September，Las Vegas，Nevada，(1997)，Iddb Meeting Report September 7-11(1997)；和ANQ-11125，Peeters T.L.，et al.，Biochem，Biophys.Res.Commun.，Vol.198(2)，pp.411-416(1994)。
NK受體拮抗劑，例如包括FK888(Fujisawa)；GR 205171(Glaxo Wellcome)；LY 303870(Lilly)；MK 869(Merck)；GR82334(Glaxo Wellcome)；L758298(Merck)；L733060(Merck)；L741671(Merck)；L742694(Merck)；PD154075(Parke-Davis)；S1 8523(Servier)；S1 9752(Servier)；OT 7100(Otsuka)；WIN51708(Sterling Winthrop)；NKP-608A；TKA457；DNK333；CP-96345；CP-99994；CP122721；L-733060；L-741671；L742694；L-758298；L-754030；GR-203040；GR-205171；RP-675 80；RPR-100893(達(dá)匹坦)；RPR-107880；RPR-111905；FK-888；SDZ-NKT-343；MEN-10930；MEN-11149；S-18523；S-19752；PD-154075(CAM-4261)；SR-140333；LY-303870(lanepitant)；EP-00652218；EP00585913；L-737488；CGP-49823；WIN-51708；SR-48968(saredutant)；SR-144190；YM383336；ZD-7944；MEN-10627；GR-159897；RPR-106145；PD-147714(CAM-2291)；ZM253270；FK-224；MDL-105212A；MDL-105172A；L-743986類似物；S-16474；SR-142801(奧沙奈坦)；PD-161182；SB-223412；和SB-222200。
CRF受體激動(dòng)劑或拮抗劑，例如公開于WO 99/40089中的AXC 2219、Antalarmin、NGD1、CRA0165、CRA1000、CRA1001。
生長激素抑制素受體激動(dòng)劑，例如奧曲肽、血管加壓肽、蘭瑞肽。
抗炎化合物，特別是免疫調(diào)節(jié)類型的，例如NSAIDS；腫瘤壞死因子(TNF，TNFα)抑制劑；basiliximab(例如SIMULECT)；daclizumab(例如ZENAPAX)；infliximab(REMICADE)；霉酚酸嗎啉乙酯(CELLCEPT)；硫唑嘌呤(例如IMURAN)；他克莫司(例如PROGRAF)；類固醇；和GI抗炎藥，例如柳氮磺吡啶(例如AZULFIDINE)；奧沙拉秦(例如DIPENTUM)；和美沙拉秦(例如ASACOL，PENTASA，ROWASA)。
抗酸劑，如鋁和鎂抗酸劑；和氫氧化鈣如MAALOX。
GI弛緩劑，例如，商品名為LOCHOLEST和QUESTRAN的消膽胺樹脂。
抗產(chǎn)氣化合物，例如，商品名為MYLANTA和MYLICON的二甲基硅油；和包括PHAZYME和BEANO的酶制劑。
含鉍制劑，例如，堿式水楊酸鉍，也稱PEPTO-BISMOL。
戊聚糖多聚硫酸酯，肝素樣大分子碳水化合物衍生物，在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上類似糖氨聚糖，以商品名ELMIRON銷售。
止吐多巴胺D2拮抗劑，例如包括多潘立酮。
前列腺素E類似物、促性腺激素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、膽囊收縮素-1拮抗劑、β-阻斷劑。
抗食管反流劑，包括但不限于PRILOSEC。
解痙藥和抗蕈毒堿藥，包括但不限于雙環(huán)胺、奧昔布寧(例如奧昔布寧氯化物)、托特羅定(例如酒石酸托特羅定)、阿爾維林、辛托品、阿托品(例如硫酸阿托品)、顛茄、后馬托品、后馬托品甲溴化物、茛菪堿(例如硫酸茛菪堿)、甲基東茛菪堿、東莨菪堿(例如鹽酸東莨菪堿)、克利溴銨(clidinium)、西托溴銨(cimetropium)、己環(huán)銨、匹維溴銨(pinaverium)、奧替溴銨(otilonium)、格隆溴銨(glycopyrrolate)和美貝維林。
止瀉藥，包括但不限于異丙托溴銨(ipratropium)、異丙酰胺、美噴酯、普魯本辛、羥芐利明、哌侖西平、地芬諾酯(例如鹽酸地芬諾酯)、硫酸阿托品、鹽酸阿洛司瓊、鹽酸地芬諾辛、堿式水楊酸鉍、嗜酸乳桿菌、曲美布汀、阿西馬朵林和乙酸奧曲肽。
抗炎藥，包括但不限于美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、氫化可的松和奧沙拉秦鈉。
促動(dòng)力yao 3，包括但不限于滅吐靈和西沙必利。
5HT1激動(dòng)劑，包括但不限于布斯哌隆。
5HT3拮抗劑，包括但不限于恩丹西酮、西蘭司瓊和阿洛司瓊。
5HT4拮抗劑，包括但不限于piposcrod。
5HT4激動(dòng)劑，包括但不限于替加色羅(例如馬來酸替加色羅)和povcalopride。
膽汁鹽螯合劑，包括但不限于消膽胺。
大便成形劑和大便成形緩瀉劑，包括但不限于車前子、甲基纖維素、車前子種皮和車前草屬物種的相關(guān)制劑和提取物、包括歐車前親水膠的車前草水凝膠、燕麥殼纖維、燕麥、番瀉、肉桂莢纖維、番瀉苷、羧甲基纖維素、刺梧桐樹膠和蘋婆屬或旋籽木屬物種的相關(guān)制劑和麥芽湯提取物。
通便緩瀉劑，包括但不限于蘆薈和來自蘆薈屬物種的相關(guān)制劑和提取物、波希鼠李和來自波希鼠李物種的相關(guān)制劑和提取物如casanthranol、弗朗鼠李(frangula)和弗朗鼠李物種的相關(guān)制劑和提取物、番瀉和來自山扁豆屬物種的相關(guān)制劑和提取物、番瀉苷A和B及其組合和上述的組合。
二苯甲烷緩瀉劑，包括但不限于比沙可啶、比沙可啶tannex、酚酞、dephenylmethane衍生物，上述與如檸檬酸鎂的鎂鹽的組合和上述與磷酸鈉緩沖劑的組合。
滲透緩瀉劑，包括但不限于乳果糖、山梨醇(d-葡糖醇)、聚乙二醇溶液和甘油。
鹽水緩瀉劑，包括但不限于檸檬酸鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、氧化鎂、磷酸鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉、酒石酸氫鉀、碳酸氫鈉和二氧化碳釋放劑。
其他緩瀉劑，包括但不限于番瀉類、casanthanol、多庫酯鈉、比沙可啶、乳果糖、合成二糖、促進(jìn)緩瀉的結(jié)腸酸化劑、聚乙二醇、聚乙二醇3350、guiafensin、poloxamer188(由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯按重量比約4∶2∶4組成的共聚物)、1，8-二羥基蒽醌、花草茶、聚卡波非(polycarbophil)、豆奶、咖啡因、斑脫土、蓖麻油、脫氫膽酸和膳食纖維。
大便軟化劑，包括但不限于多庫酯，如多庫酯鈣(二辛基硫化琥珀酸鈣)、多庫酯鉀(二辛基硫化琥珀酸鉀)和多庫酯鈉。
α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，包括但不限于可樂寧。
礦物油，包括但不限于重液體凡士林、重礦物油、液體石蠟和白礦物油。其他油包括但不限于圣女果油(virgin coconut oil)。
抗抑郁藥，包括但不限于去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪(imiprimine)、氟西汀和帕羅西汀。
草藥、果汁、水果、蔬菜和草蔬汁，果汁、水果、蔬菜和草蔬汁包括但不限于蘆薈(aloe，各種)、蛇麻(Bryonia alba)、鼠李(Rhamnus catharticus)、波希鼠李(Rhamnuspurshianus)、肝木莢蒾(Crampbark)(Viburnum opulus)、蒲公英根(Taraxacumofficinale)、胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum)、亞麻(Linum usitatissumum)、弗朗鼠李(Frangula alnus)、姜(Zingiber offcinale)、白毛茛(Hydrastis canadensis)、海藻(Fucus sp.)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、馬錢子(Strychnos nux-vomica)、石松(Lycopodium sp.)、platina psyllium或卵葉車前(Plantago sp.)、大黃(Rheum sp.)、番瀉(Cassia senna)、紅榆(Ulmus rubra)、貫葉連翹(Hypericum perforatum)、酸模(Rumex crispus)、蘋果汁、蘆筍汁、豆薯汁、梨汁、馬鈴薯汁、洋李汁、杏仁、蘋果、無花果、芒果、番木瓜、歐芹、柿子、菠蘿、洋李、蕪菁甘藍(lán)、大豆、羅望子、蘿卜、胡桃、水田芥、烏頭(Aconitum napellus)、龍牙草(Agrimonia eupatoria)、木桔(Aegle marmelos)、拳參(Polygonum bistorta)、顛茄(Atropa belladonna)、兒茶(Acacia catechu)、歐薯蕷屬(Bryonia alba)、角豆(Ceratonia siliqua)、甘菊(Chamomilla recutita或Chamaemelum nobile)、苦西瓜(Colocynth cucumis)、聚合草(Symphytum officinale)、松果菊(Echinacea sp.)、胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum)、天仙子(Hyoscyamus sp.)、吐根(Cephaelis ipecacuanha)、橡樹(Quercus，各種)、胡椒薄荷或薄荷(Mentha sp.)、蚤草(Plantago sp.)、藥用蜀葵根(Athaea officinalis)、白頭翁屬(植物白頭翁)、一串紅(Salvia offcinalis)、漆樹(Rhus sp.)、茶(Camelliasinensis)、纈草(Valerianna oficinalis)、藜蘆(Veratrum viride)、野山藥(Dioscoreavillosa)、蘋果(Malus domestica)、月桂果(Myrica cerifera)、越桔或藍(lán)莓(Vacciniumsp.)、黑莓和覆盆子(Rubus sp.)、胡蘿卜(Daucus carota)、石榴(Punica granatum)、茵陳(茵陳葉)、白術(shù)(蒼術(shù)根)、五味子(五味子果)、薏苡仁(薏苡種子)、黨參(黨參根)、藿香(藿香葉)、柴胡(中國圓葉柴胡根)、秦皮(白蠟樹皮)、茯苓(wolfporiacocos)、車前子(亞洲車前子種子)、黃柏(黃柏樹皮)、炙甘草(甜草根)、炮姜(生姜根)、厚樸(木蘭樹皮)、防風(fēng)(防風(fēng)根)、陳皮(桔皮)、白芍(白牡丹根)、木香(廣木香)、黃連(中國黃連根)和白芷(香白芷根)。
其他IBS治療藥包括右氯谷胺、TAK-637、talnetant、SB 223412、AU 244、神經(jīng)營養(yǎng)素-3、GT 160-246、免疫球蛋白(IgG)、雷莫拉寧(ramoplanin)、risaxmin、rimethicone、darifenacine、扎非那新(zamifenacin)、氯谷胺、米索前列醇(misoprostil)、亮丙瑞林(leuprolide)、多潘立酮(Domperidone)、生長抑素類似物、苯妥英(phenytoin)、NBI-34041、沙瑞度坦(saredutant)和右氯谷胺。
抗生素包括但不限于四環(huán)素類抗生素，如金霉素、土霉素、四環(huán)素、去甲金霉素、甲烯土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和羅列環(huán)素；諸如卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素C1a、C2、C2b或C1、西梭霉素、乙基西梭霉素、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、新霉素B、地貝卡星和卡那霉素B；大環(huán)內(nèi)酯物類，如馬立霉素和紅霉素；林可霉素類，如克林霉素和林可霉素；分別具有6β-或7β-?；被那嗝雇樗嵫苌?6-APA)和頭孢烯酸衍生物(7-ACA)，其存在于可通過發(fā)酵、半合成或全合成得到的6β-?；被嗝雇樗峄?β-酰基氨基頭孢烯酸衍生物和/或3-位改性的7β-?；被^孢烯酸衍生物中，如已知名稱為青霉素G或V的青霉烷酸衍生物，如苯氧乙基青霉素、苯氧苯基青霉素、乙氧萘青霉素、oxycillin、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、環(huán)青霉素、環(huán)烯氨甲青霉素、美西林、甲氧苯青霉素、氧咪芐青霉素、磺芐青霉素、羧噻吩青霉素、美洛西林、氧哌嗪青霉素、卡茚西林、疊氮西林或環(huán)己西林，和已知名稱為頭孢克洛、頭孢呋辛、cefazlur、頭孢乙腈、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢來星、頭孢西丁、頭孢噻啶、頭孢磺啶、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢尼西、頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢孟多、唑酮頭孢菌素、頭孢匹林、cefroxadin、頭孢曲嗪、頭孢西酮、ceftrixon和ceforanid的頭孢菌素衍生物；以及克拉維烷(clavam)、青霉烯類(penem)和碳青霉烯類的其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，如拉氧頭孢、克拉維酸、nocardicine A、舒巴坦、氨曲南和沙納霉素；以及其他抗生素，包括培可霉素、新生霉素、氯霉素或甲砜霉素、利福平、磷霉素、克利斯汀和萬古霉素。
外周阿片拮抗劑還可以與抗腹瀉的阿片激動(dòng)劑洛哌丁胺一起施用。它可以與其他阿片激動(dòng)劑一起施用，所述其他阿片激動(dòng)劑包括但不限于阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
如本文所用，治療IBS的有效量是指延遲發(fā)作、抑制進(jìn)程、完全停止發(fā)作、完全停止進(jìn)程或改善至少一種或多種IBS癥狀所需要的量。改善至少一種癥狀是指病人可感知地和/或臨床可測量地改善一種或多種IBS癥狀、減輕一種或多種癥狀的嚴(yán)重性或使一種或多種IBS癥狀更可忍受。
通常，去甲羥嗎啡酮四價(jià)衍生物的口服劑量為每天約0.25-約5.0mg/kg體重。期望0.5-5.0mg/kg體重的口服劑量得到所需效果。通常，腸胃外施用，包括靜脈和皮下施用，為約0.001-1.0mg/kg體重。期望0.001-0.45mg/kg體重的劑量得到所需效果，優(yōu)選0.1-0.3的劑量。期望0.001-1mg/kg體重的輸注劑量得到所需效果。可以根據(jù)施用模式適當(dāng)調(diào)整劑量，以達(dá)到局部或全身所需的藥物水平。例如，期望腸溶包衣包覆的配方內(nèi)的阿片拮抗劑的口服劑量為無包衣口服劑量的10-30％。在該劑量不足以引起患者響應(yīng)的情況下，甚至可以采用更高的劑量(或通過不同的更局部化的遞送方法采用有效的更高用量)，直到患者所能忍受的程度。口服還可以包括定位于結(jié)腸的釋放配方。考慮每天多劑量，以達(dá)到化合物的合適全身水平。合適的全身水平可通過例如藥物的患者峰值或持續(xù)血漿水平的測量確定?！皠┝俊焙汀坝昧俊痹诒疚闹锌苫Q使用。
可以構(gòu)造并配制配方以產(chǎn)生平均峰值血漿水平。平均峰值血漿濃度可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的HPLC技術(shù)測量。當(dāng)藥物利用率等于循環(huán)中的藥物消除率時(shí)達(dá)到平均峰值(即穩(wěn)態(tài))。在典型的治療方案中，將去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物以周期性給藥法或連續(xù)輸注法施用于患者。藥物在血漿中的濃度傾向于在施用開始之后立即上升，并隨藥物通過向細(xì)胞和組織中分布、新陳代謝或排泄從循環(huán)中消除而傾向于逐漸下降。當(dāng)平均藥物濃度隨時(shí)間保持恒定時(shí)將得到平均峰值。在間歇式給藥的情況下，在每次給藥間隔中，重復(fù)同樣的藥物濃度循環(huán)方式，同時(shí)平均濃度保持恒定。在連續(xù)輸注的情況下，平均藥物濃度將保持恒定，僅有極小波動(dòng)。通過在至少一個(gè)給藥循環(huán)期間測定血漿中藥物濃度來確定穩(wěn)態(tài)的獲得，從而可以驗(yàn)證每次給藥之間重復(fù)相同的循環(huán)。通常，在間歇式給藥法中，穩(wěn)態(tài)的保持可以通過在施用另一劑量之前即時(shí)測定循環(huán)的相鄰波谷處的藥物濃度而驗(yàn)證。在連續(xù)輸注法中，濃度的波動(dòng)低，穩(wěn)態(tài)可以通過任意連續(xù)兩點(diǎn)的藥物濃度測定而驗(yàn)證。“平均峰值”和“穩(wěn)態(tài)”在本文中可互換使用。
可以使用許多施用方法。所選的特定模式理所當(dāng)然取決于所選的特定藥物組合、所治療或預(yù)防的IBS的嚴(yán)重性、患者情況和有效治療所需的劑量。一般說來，可以使用醫(yī)學(xué)上可接受的任意施用模式，即產(chǎn)生有效水平的活性化合物而不引起臨床不可接受的副作用的任意模式來實(shí)施本發(fā)明的方法。這種施用模式包括口腔、直腸、局部、舌下、經(jīng)皮、靜脈輸液、肺部、肌內(nèi)、腔內(nèi)、氣霧劑、耳(例如通過耳藥水)、鼻內(nèi)、吸入劑、無針頭注射或皮下遞送。局部遞送也可以優(yōu)選直接注射。對(duì)于連續(xù)輸注來說，可以采用PCA器?？谇换蚱は率┯糜捎诨颊吆徒o藥頻次的便利性，對(duì)于預(yù)防或長期治療來說是重要的。優(yōu)選的直腸遞送模式包括作為栓劑施用或用灌腸劑沖洗。對(duì)于經(jīng)皮施用，可以采用離子電泳設(shè)備以增強(qiáng)活性藥物對(duì)皮膚的穿透。這種可用于離子電泳電流輔助經(jīng)皮施用的設(shè)備和方法包括美國專利No.4,141,359、5,499,967和6,391,015中所描述的那些。
藥物制劑可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任意方法制備。所有方法都包括使本發(fā)明的化合物與載體組合的步驟，所述載體構(gòu)成一種或多種輔助成分。通常，通過使本發(fā)明的化合物與液體載體、微細(xì)固體載體或二者均勻、緊密混合而制備組合物，然后，根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。
施用時(shí)，本發(fā)明的藥物制劑以藥學(xué)上可接受的組合物應(yīng)用。該制劑可以常規(guī)地包含鹽、緩沖劑、防腐劑、相容載體、潤滑劑和任選的其他治療成分。用于藥品時(shí)，所述鹽應(yīng)是藥學(xué)上可接受的，但是非藥學(xué)上可接受的鹽可以方便地用于制備其藥學(xué)上可接受的鹽，不排除在本發(fā)明的范圍之外。這種藥理上和藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于由下列酸制備的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸。
本發(fā)明的藥物制劑可包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋到藥學(xué)上可接受的載體中。本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動(dòng)物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語“載體”是指天然的或合成的有機(jī)或無機(jī)成分，活性成分與其組合有利于應(yīng)用。所述載體能夠與本發(fā)明的制劑混合，彼此之間不存在會(huì)明顯影響所需藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。適用于口服、栓劑、腸胃外施用等的載體配方可從Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
本發(fā)明的藥物制劑，以及施用以治療IBS的藥物制劑，不含生物可利用的鈣和生物可利用的鈣鹽。本文所用“不含鈣”是指鈣，包括其離子，以1％或更小的濃度存在于藥物制劑中。在一些實(shí)施方案中，其可以小于0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、甚至0.0001％。優(yōu)選地，沒有可探測水平的鈣存在。具體而言，本發(fā)明的藥物制劑不含外源的或有意加入的生物可利用鈣和生物可利用鈣鹽，如包括抗壞血酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、羥苯磺酸鹽、glucobionate、乙酰丙酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、泛酸鹽、酮戊二酸鹽、硼葡萄糖酸鹽等的可溶性鈣鹽。
含水制劑可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。就去甲羥嗎啡酮的季胺衍生物而言，可以加入螯合劑并可將pH調(diào)整至3.0-3.5。與本案同日提交、名稱為“藥物配方”的另案待審的申請(qǐng)serial no.60/461,611中，描述了對(duì)高壓滅菌和長期保存穩(wěn)定的該類優(yōu)選配方，所述申請(qǐng)的公開內(nèi)容通過引用并入本文。
螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。
抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。
等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑。
可與本組合物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨，優(yōu)選使用苯扎氯銨。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于組合物中。然而，防腐劑的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定。
可以使用外周阿片拮抗劑和IBS治療藥和/或阿片類藥物的組合治療患者。在這些情況下，阿片拮抗劑和其他治療藥的施用時(shí)間要足夠接近，以同時(shí)受益于兩種藥劑。在一些實(shí)施方案中，阿片拮抗劑于第一時(shí)間遞送，在一些實(shí)施方案中于第二時(shí)間遞送，還有一些實(shí)施方案中為同時(shí)遞送。外周阿片拮抗劑和IBS治療藥和/阿片類藥物可以通過相同的或不同的施用方法施用。如下文中更詳細(xì)的討論，本發(fā)明設(shè)想所述藥劑包含在相同藥物制劑中的藥劑。
包含外周阿片拮抗劑和IBS治療藥(和/或阿片類藥物)的產(chǎn)品可設(shè)計(jì)為口服劑型。口服劑型可以是液體、半固體或固體?？诜┬涂砂⑵卓箘┡c緩瀉劑或大便軟化劑。阿片類藥物可選地包含在口服劑型中?？诜┬涂梢栽O(shè)計(jì)為在緩瀉劑或大便軟化劑(和/或阿片劑)之前、之后或同時(shí)釋放外周阿片拮抗劑。口服劑型可以設(shè)計(jì)為使阿片拮抗劑和其他藥劑完全釋放在胃中、部分釋放在胃中和部分釋放在腸內(nèi)、或僅僅釋放在腸內(nèi)?？诜┬瓦€可以設(shè)計(jì)為外周阿片拮抗劑只限于釋放在胃中或腸內(nèi)，而其他活性藥劑的釋放沒有如此限定或其限定不同于外周阿片拮抗劑。例如，外周阿片拮抗劑可以是包含在藥丸或膠囊中的腸溶包衣包覆的芯或丸，其首先釋放其他藥劑，并僅在外周阿片拮抗劑經(jīng)過胃而進(jìn)入腸內(nèi)之后釋放外周阿片拮抗劑。外周阿片拮抗劑還可以存在于持續(xù)釋放材料中，由此外周阿片拮抗劑釋放在整個(gè)胃腸道內(nèi)，而其他藥劑以相同或不同的進(jìn)程釋放。通過即時(shí)釋放與腸溶包衣包覆的阿片拮抗劑結(jié)合的外周阿片拮抗劑，可以達(dá)到相同的外周阿片拮抗劑釋放目標(biāo)。在這些情況下，其他藥劑可以即時(shí)釋放在胃中、整個(gè)胃腸道內(nèi)或僅僅在腸內(nèi)。
可用于獲得這些不同的釋放特征的材料為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。利用具有溶解于胃中的粘合劑的傳統(tǒng)片劑，可以獲得即時(shí)釋放。在胃中的pH下溶解或在高溫下溶解的包衣將實(shí)現(xiàn)相同的目的。使用傳統(tǒng)的腸溶包衣如溶解于腸內(nèi)(但不是胃中)pH環(huán)境的pH敏感性包衣或隨時(shí)間溶解的包衣，實(shí)現(xiàn)僅僅在腸內(nèi)的釋放。使用持續(xù)釋放材料和/或即時(shí)釋放體系與持續(xù)和/或延遲目的的釋放體系的組合(如在不同pH下溶解的丸)，實(shí)現(xiàn)整個(gè)胃腸道內(nèi)的釋放。
包含外周阿片拮抗劑和IBS治療藥的產(chǎn)品還可以設(shè)計(jì)為栓劑。外周阿片拮抗劑可以置于栓劑內(nèi)或栓劑上的任意地方，以有利地影響阿片拮抗劑的相對(duì)釋放。根據(jù)需要，釋放特征可以是零級(jí)、一級(jí)或∑級(jí)的。
在需要首先釋放外周阿片拮抗劑的情況下，外周阿片拮抗劑可以存在于任意藥學(xué)上可接受的載體中的形式涂覆于栓劑的表面，所述藥學(xué)上可接受的載體適于該類包覆并允許外周阿片拮抗劑釋放，如存在于常規(guī)用作栓劑的溫度敏感性藥學(xué)上可接受的載體中。當(dāng)置于體腔內(nèi)時(shí)溶解的其他包衣為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。
外周阿片拮抗劑還可以混合在整個(gè)栓劑中，由此其可以在其他藥劑之前、之后或同時(shí)釋放。外周阿片拮抗劑可以是游離的，也就是說，溶解在栓劑材料內(nèi)。外周阿片拮抗劑還可以為囊的形式，如分散在整個(gè)栓劑材料中的蠟包覆的微型藥丸?？梢詷?gòu)造具有包衣的藥丸使其基于溫度、pH等即時(shí)釋放外周阿片拮抗劑。還可以設(shè)計(jì)藥丸使其延遲釋放外周阿片拮抗劑，并使得其他藥劑在外周阿片拮抗劑發(fā)揮效用之前的一段時(shí)間內(nèi)起作用。外周阿片拮抗劑藥丸還可以設(shè)計(jì)為以基本上任意持續(xù)釋放方式釋放外周阿片拮抗劑，所述持續(xù)釋放方式包括使用現(xiàn)有技術(shù)中的、為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的材料表現(xiàn)出一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)或∑級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)的方式。
外周阿片拮抗劑還可以包含在栓劑內(nèi)的藥芯內(nèi)。藥芯可具有與藥丸有關(guān)的上述性質(zhì)的任意一種或任意組合。例如，外周阿片拮抗劑可以在具有包衣材料的藥芯內(nèi)、分散在整個(gè)材料內(nèi)、涂覆在材料上或被吸附到材料內(nèi)或各處。
應(yīng)該理解，藥丸或藥芯事實(shí)上可以是任意形式。它們可以是由釋放材料包覆的藥品、散布于整個(gè)材料中的藥品、吸附到材料中的藥品等等。所述材料可以是溶蝕的或不溶蝕的。
口服產(chǎn)品或栓劑任選地可以含有阿片類藥物。該阿片類藥物可以是與外周阿片拮抗劑相關(guān)的上述任意形式，但是獨(dú)立于外周阿片拮抗劑。阿片類藥物還可以與外周阿片拮抗劑混合，并以與外周阿片拮抗劑相關(guān)的上述任意形式提供。
任何活性藥劑(即成分)都可以提供為顆粒。本文所用顆粒是指納米或微米顆粒(或者在某些情況下更大)，其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗劑或其他治療藥組成。所述顆?？砂砂掳驳乃幮局械幕钚猿煞?，所述包衣包括但不限于腸溶包衣?；钚猿煞诌€可分散于整個(gè)顆粒中?；钚猿煞诌€可吸附于顆粒中。所述顆粒可以具有任何級(jí)數(shù)的釋放動(dòng)力學(xué)，包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、二級(jí)釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、即時(shí)釋放及其任意組合等。除了活性成分，所述顆?？梢园ǔＲ?guī)用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的那些材料，包括但不限于溶蝕的、不溶蝕的、生物可降解的或生物不可降解的材料或其組合。所述顆?？梢允前芤夯虬牍腆w狀態(tài)拮抗劑的微膠囊。所述顆粒事實(shí)上可以是任意形狀。
生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制備遞送治療藥的顆粒。該聚合物可以是天然的或合成的聚合物。聚合物根據(jù)釋放所需持續(xù)的時(shí)間來選擇。特別值得關(guān)注的生物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.Pathak and J.A.Hubell inMacromolecules，(1993)26581-587所描述的生物溶蝕水凝膠，其教導(dǎo)并入本文。其包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、谷膠酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。
治療藥可以包含在控釋體系中。術(shù)語“控釋”用于指藥物從配方中釋放的方式和特征可控的任意含藥物配方。這涉及即時(shí)或非即時(shí)釋放的配方，其中非即時(shí)釋放的配方包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放的配方。術(shù)語“持續(xù)釋放”(也稱作“延時(shí)釋放”)以其傳統(tǒng)意義使用，是指提供藥物隨時(shí)間延長而逐漸釋放并且優(yōu)選地但非必要地導(dǎo)致隨時(shí)間延長而基本上恒定的血液藥物水平的藥物配方。術(shù)語“延遲釋放”以其傳統(tǒng)意義使用，是指在配方施用和藥物從中釋放之間存在時(shí)間延遲的藥物配方。“延遲釋放”可以包括或不包括藥物隨時(shí)間延長的逐漸釋放，因此可以是或不是“持續(xù)釋放”。
對(duì)胃腸道特異的遞送體系大致分為三種第一種是延遲釋放體系，設(shè)計(jì)為隨例如pH或溫度的變化而釋放藥物；第二種是時(shí)控釋放體系，設(shè)計(jì)為在預(yù)定時(shí)間之后釋放藥物；第三種是微生物群落酶體系，利用胃腸道下部的豐富的腸細(xì)菌。
延遲釋放體系的實(shí)例是使用例如丙烯酸或纖維素包衣材料并隨pH變化而溶解的體系。由于容易制備，已經(jīng)有許多關(guān)于這種“腸溶包衣”的報(bào)道。通常，腸溶包衣是經(jīng)過胃時(shí)在胃中不釋放大量藥物(即在胃中釋放少于10％、5％和甚至1％)并在腸道內(nèi)充分崩解(通過與近似為中性或堿性的腸液接觸)以使得活性成分穿過腸道壁轉(zhuǎn)運(yùn)(主動(dòng)或被動(dòng))的包衣。
用于測定包衣是否歸類為腸溶包衣的各種體外測試已在許多國家的藥典中公布。與人造胃液如36-38℃、pH 1的HCl接觸時(shí)保持原樣至少2個(gè)小時(shí)、之后在30分鐘內(nèi)于人造腸液如pH6.8的KH2PO4緩沖溶液中崩解的包衣就是一個(gè)實(shí)例。熟知的這類體系之一是EUDRAGIT物質(zhì)，可從市場上購得，Behringer，Manchester University，Saale Co.等有相關(guān)報(bào)道。下文進(jìn)一步討論腸溶包衣。
時(shí)控釋放體系以Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的時(shí)間侵蝕體系(Time ErosionSystem，TES)和R.P.Scherer的Pulsincap為代表。根據(jù)這些體系，藥物釋放的部位取決于制劑在胃腸道內(nèi)經(jīng)過的時(shí)間。由于制劑在胃腸道內(nèi)經(jīng)過主要受胃排空時(shí)間的影響，因此一些時(shí)控釋放體系也是腸溶包衣包覆的。
利用腸細(xì)菌的體系可以歸類為利用腸細(xì)菌所產(chǎn)生的含氮還原酶降解含氮芳香族聚合物的那些體系，如Ohio University的研究小組(M.Saffran et al.，Science，Vol.2331081(1986))和Utah University的研究小組(J.Kopecek et al.，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所報(bào)道的；和利用腸細(xì)菌的β-半乳糖苷酶降解多糖的那些體系，如Hebrew University的研究小組(基于PCT申請(qǐng)的未審查
公開日本專利申請(qǐng)No.5-50863)和Freiberg University的研究小組(K.H.Bauer et al.，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所報(bào)道的。此外，還包括Teikoku Seiyaku K.K.(未審查
公開日本專利申請(qǐng)No.4-217924和未審查
公開日本專利申請(qǐng)No.4-225922)的利用可由脫乙酰殼多糖酶降解的脫乙酰殼多糖的體系。
然而，腸溶包衣通常但非必需是聚合物材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物溶蝕的、逐漸水解的和/或逐漸溶于水的聚合物?！鞍轮亓俊被蛎總€(gè)膠囊包衣材料的相對(duì)量通常支配攝入和藥物釋放之間的時(shí)間間隔。任意包衣都應(yīng)具有足夠的厚度，使得整個(gè)包衣不溶于pH低于約5的胃腸流體，而在pH約為5或更大的情況下溶解。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，期望可以使用表現(xiàn)出pH依賴性的溶解特征的任意陰離子聚合物作為腸溶包衣。特定腸溶包衣材料的選擇將取決于以下性質(zhì)胃中的耐溶解和崩解性；在胃中時(shí)胃液和藥物/載體/酶的不通透性；在目標(biāo)腸內(nèi)部位的快速溶解或崩解的能力；保存過程中的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；無毒性；用作包衣的易于涂覆性(基質(zhì)親和性)；和經(jīng)濟(jì)實(shí)用性。
合適的腸溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸銨、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的那些(例如以商品名稱“EUDRAGIT”出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和蟲膠(純蟲膠)。也可以使用不同包衣材料的組合。本文所用的熟知的腸溶包衣材料是以商品名稱EUDRAGIT從Rohm Pharma(德國)可得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有機(jī)溶劑中、可以作為水分散體或作為干粉。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物不溶于胃腸道中，但是可通透的，主要用于延時(shí)釋放。EUDRAGIT系列E共聚物溶解在胃中。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物不溶于胃中而溶解于腸內(nèi)，因此為本文最優(yōu)選。
具體的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和EUDRAGIT L100-55。在EUDRAGIT L-30D中，自由羧基與酯基的比率為約1∶1。此外，已知該共聚物不溶于具有低于5.5、通常為1.5-5.5的pH(即通常存在于上胃腸道流體中的pH)的胃腸液中，但易溶于或部分溶于高于5.5的pH(即通常存在于下胃腸道流體中的pH)環(huán)境下。另一具體的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT S，其不同于EUDRAGITL-30D之處在于自由羧基與酯基的比率為約1∶2。EUDRAGIT S在低于5.5的pH環(huán)境下不溶，但是不同于EUDRAGIT L-30D，其難溶于pH為5.5-7.0的胃腸液中，如小腸中。該共聚物在pH 7.0和以上(即通常在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的pH)是可溶的。EUDRAGITS可單獨(dú)用作包衣，以提供大腸中的藥物遞送。作為替代方案，難溶于pH低于7的腸液中的EUDRAGIT S可以與溶于pH大于5.5的腸液中的EUDRAGIT L-30D聯(lián)合使用，以提供可配制為向腸道各段遞送活性藥劑的延遲釋放組合物。EUDRAGITL-30D用得越多，釋放和遞送開始得就越在近端，EUDRAGIT S用得越多，釋放和遞送開始得就越在遠(yuǎn)端。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，EUDRAGIT L-30D和EUDRAGITS都可以由具有相似pH溶解特征的其他藥學(xué)上可接受的聚合物取代。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYLEZETM(甲基丙烯酸共聚物C類；Coloron)。
腸溶包衣提供活性藥劑的可控釋放，從而可以在一些通?？深A(yù)測的位置處完成藥物釋放。腸溶包衣還防止治療藥和載體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜組織以及與這些組織相關(guān)的酶。因此，腸溶包衣有助于保護(hù)活性藥劑、載體和患者的內(nèi)部組織在藥物釋放于所需遞送位置之前免受任何不利情況的影響。此外，本發(fā)明的包衣材料使得藥物吸收、活性成份保護(hù)和安全性最優(yōu)化。目標(biāo)是在胃腸道的多個(gè)區(qū)域釋放活性藥劑的多重腸溶包衣將在整個(gè)胃腸道內(nèi)實(shí)現(xiàn)更有效和更持久的遞送。
包衣可以并且通常包含增塑劑，以防止容許胃液透過的氣孔和裂縫的形成。合適的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(甘油三乙酸酯)、檸檬酸乙?；阴?Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。具體而言，由陰離子羧酸丙烯酸聚合物組成的包衣通常會(huì)含有約10重量％-25重量％的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。包衣還可包含其他包衣賦形劑如防粘劑、消泡劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、酸和堿)，以溶解或分散包衣材料，并改善包覆性能和所包覆的產(chǎn)品。
使用傳統(tǒng)的包覆方法和設(shè)備，將包衣應(yīng)用于治療藥顆粒、治療藥片劑、包含治療藥的膠囊等等。例如，可以使用包衣鍋、無空氣噴射技術(shù)、流化床包衣設(shè)備等將腸溶包衣應(yīng)用于膠囊。關(guān)于制備包衣劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細(xì)信息可以在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，eds.Lieberman，et al.(Nes YorkMarcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel，et al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6thEd.(Media，PAWilliams & Wilkins，1995)中找到。如上所述，包衣厚度必須足以確?？诜┬驮诘竭_(dá)下腸道中的所需局部遞送位置之前保持完整。
在另一實(shí)施方案中，提供包含容納本發(fā)明配方的腸溶包衣包覆、滲透激活的裝置的藥物劑型。在該實(shí)施方案中，包含藥物的配方包封在包含小孔的半透膜或屏障中。作為本領(lǐng)域中公知的所謂“滲透泵”的藥物遞送器，半透膜允許水沿任意方向透過，不允許藥物透過。因此，當(dāng)該裝置暴露于含水流體中時(shí)，水將由于裝置內(nèi)外的滲透壓差而流入該裝置。當(dāng)水流入該裝置時(shí)，其內(nèi)包含藥物的配方將通過小孔而“泵”出。藥物釋放速率等于水的流入速率乘以藥物濃度。用于半透膜的合適材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇、半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸鈉、半透性聚乙烯基苯甲基三甲基氯化銨；和纖維素聚合物如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulose trilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素、乙醛二甲基醋酸纖維素、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、二甲基氨基醋酸纖維素和乙基纖維素。
腸溶包衣包覆、滲透激活的裝置可以使用傳統(tǒng)材料、方法和設(shè)備制造。例如，滲透激活的裝置可以通過首先在藥學(xué)上可接受的軟膠囊中包封如上所述的液體或半固體配方而制得。然后，使用例如空氣懸浮機(jī)使半透膜組合物(例如，包含于合適的溶劑如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包覆內(nèi)部膠囊，直至形成足夠厚度的層，如約0.05mm。然后使用傳統(tǒng)技術(shù)干燥半透性片狀膠囊。然后，使用例如機(jī)械鉆孔、激光鉆孔、機(jī)械擊穿或侵蝕易蝕元件如明膠塞(gelatin plug)，提供穿過半透性片狀膠囊壁的具有所需直徑(例如約0.99mm)的孔。因此滲透激活的裝置可以隨后如上所述進(jìn)行腸溶包衣包覆。對(duì)包含固體載體而不是液體或半固體載體的滲透激活的裝置來說，內(nèi)部膠囊是任選的；也就是說，半透膜可以直接形成在載體-藥物組合物周圍。然而，用于滲透激活的裝置的含藥物配方中的優(yōu)選載體是溶液、懸液、液體、不可混液體、乳液、溶膠、膠體和油。特別優(yōu)選的載體包括但不限于包含液體或半固體藥物配方的腸溶包衣包覆膠囊。
在另一實(shí)施方案中，提供包含容納本發(fā)明配方的持續(xù)釋放性包覆裝置的藥物劑型。在該實(shí)施方案中，含藥物的配方包封在持續(xù)釋放膜中。如上所述，該膜可以是半透性的。半透膜允許水流入包覆裝置的內(nèi)側(cè)，然后溶解藥物。于是溶解的藥物溶液通過半透膜擴(kuò)散出去。因此，藥物釋放速率取決于包覆膜的厚度，藥物的釋放可以在胃腸道的任意部分開始。合適的膜材料包括乙基纖維素。
在另一實(shí)施方案中，提供包含容納本發(fā)明配方的持續(xù)釋放裝置的藥物劑型。在該實(shí)施方案中，含藥物的配方與持續(xù)釋放聚合物均勻混合。這些持續(xù)釋放聚合物可以是高分子量水溶性聚合物，當(dāng)其與水接觸時(shí)，溶脹并產(chǎn)生通道使水向內(nèi)部擴(kuò)散并溶解藥物。當(dāng)聚合物在水中溶脹和溶解時(shí)，更多藥物暴露于水中得以溶解。這種體系通常稱作持續(xù)釋放基質(zhì)。適合于這種體系的材料包括羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素。
在另一實(shí)施方案中，提供包含容納本發(fā)明的持續(xù)釋放配方的腸溶包衣包覆裝置的藥物劑型。在該實(shí)施方案中，包含上述產(chǎn)品的藥物使用腸溶聚合物包覆。該裝置在胃中不釋放任何藥物。當(dāng)該裝置到達(dá)腸內(nèi)時(shí)，腸溶聚合物開始溶解并釋放藥物。藥物釋放可以持續(xù)釋放方式進(jìn)行。
纖維素包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素和偏苯三酸醋酸纖維素包衣；甲基丙烯酸共聚物包衣，如衍生自甲基丙烯酸及其酯、包含至少40％甲基丙烯酸的共聚物；具體是鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素包衣。甲基丙烯酸酯包括分子量大于100,000道爾頓、例如基于比率為約1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的那些。典型的產(chǎn)品包括EUDRAGIT L，例如L 100-55，Rohm GmbH，Darmstadt，Germany有售。典型的鄰苯二甲酸醋酸纖維素的乙?；繛?7-26％，鄰苯二甲酸含量為30-40％，粘度為約45-90cP。典型的偏苯三酸醋酸纖維素的乙?；繛?7-26％，偏苯三酸含量為25-35％，粘度為約15-20cS。偏苯三酸醋酸纖維素的實(shí)例是市售產(chǎn)品CAT(EastmanKodak Company，USA)。鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素通常具有20,000-130,000道爾頓的分子量，羥丙基含量為5-10％，甲氧基含量為18-24％，鄰苯二甲酰含量為21-35％。鄰苯二甲酸醋酸纖維素的實(shí)例是市售產(chǎn)品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA)。鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的實(shí)例是羥丙基含量為6-10％、甲氧基含量為20-24％、鄰苯二甲酰含量為21-27％、分子量為約84,000道爾頓的市售產(chǎn)品，其所公知的商標(biāo)為HP50，并可以從Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan購得，以及羥丙基含量、甲氧基含量和鄰苯二甲酰含量分別為5-9％、18-22％和27-35％且分子量為78,000道爾頓的市售產(chǎn)品，其所公知的商標(biāo)為HP55，并可以從相同的供應(yīng)商處購得。
治療藥可以提供在具有包衣或不具有包衣的膠囊中。膠囊材料可以是硬的或軟的，如同本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解的那樣，通常包含無味、易于施用且水溶性的化合物如明膠、淀粉或纖維素材料。膠囊優(yōu)選用例如明膠帶(gelatin band)等密封。參見例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition(Easton，PaMack Publishing Co.，1995)，其中描述了制備膠囊化藥物的材料和方法。
治療藥可以提供在栓劑中。栓劑是固體劑型藥品，用于通過直腸施用。配制栓劑，使其熔化、軟化或溶解在體腔內(nèi)(約98.6°F)，從而釋放包含在其中的藥物。栓劑的主劑(base)應(yīng)是穩(wěn)定的、非刺激性的、化學(xué)惰性的和生理學(xué)惰性的。許多商業(yè)可得的栓劑包含油或脂肪主劑材料，如可可脂、椰子油、棕櫚仁油和棕櫚油，其通常在室溫下熔化或變形，需要低溫保存或其他保存限制。授權(quán)給Tanaka等人的美國專利No.4,837,214描述了由80-99重量％的月桂酸型脂肪與1-20重量％的脂肪酸二甘油酯(芥酸是其實(shí)例)組成的栓劑主劑，所述月桂酸型脂肪的羥基值為20或更小，包含具有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸甘油酯。這些類型栓劑的保存期由于降解而受限。其他栓劑主劑包含醇、表面活性劑等，它們提高了熔化溫度但是會(huì)由于刺激局部粘膜而導(dǎo)致藥物的不良吸收和副作用(例如參見授權(quán)給Hartelendy等人的美國專利No.6,099,853、授權(quán)給Ahmad等人的美國專利No.4,999,342和授權(quán)給Abidi等人的美國專利No.4,765,978)。
通常，用于本發(fā)明的藥用栓劑組合物的主劑包括包含三甘油酯作為主組分的油類和脂肪如可可脂、棕櫚油、棕櫚仁油、椰子油、分級(jí)椰子油、豬油和WITEPSOL，蠟類如羊毛脂和還原羊毛脂；碳?xì)浠衔锶鏥ASELINE、角鯊烯、角鯊?fù)楹鸵后w石蠟；長鏈至中鏈脂肪酸如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；更高級(jí)的醇如月桂醇、鯨蠟醇和硬脂醇；脂肪酸酯如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中鏈至長鏈羧酸甘油酯如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯如乙酰乙酸甘油酯；以及聚乙二醇及其衍生物如聚乙二醇混合物(macrogol)和聚西托醇(cetomacrogol)。它們可以單獨(dú)使用或者兩種或多種組合使用。根據(jù)需要，本發(fā)明的組合物還可包括通常用在栓劑中的表面活性劑、著色劑等。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過在攪拌器或研磨機(jī)中均勻混合預(yù)定量的活性成分、吸收助劑和任選的主劑等而制備，根據(jù)需要可在高溫下進(jìn)行。所述組合物可以形成為單位劑量劑型的栓劑，例如通過將混合物澆鑄于模具中，或通過使用膠囊填充機(jī)使其形成為明膠膠囊。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以作為鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、懸液、凝膠、軟膏、乳霜或粉末施用。組合物的施用還可以包括使用包含本發(fā)明組合物的鼻塞或鼻棉。
可用于本發(fā)明的鼻部遞送體系可采取包括含水制劑、非含水制劑及其組合的多種形式。含水制劑例如包括水凝膠、水懸液、脂質(zhì)體水分散液、含水乳液、含水微乳液及其組合。非含水制劑例如包括非水凝膠、非水懸液、脂質(zhì)體非水分散液、非含水乳液、非含水微乳液及其組合。各種形式的鼻腔遞送體系可以包括用以保持pH的緩沖劑、藥學(xué)上可接受的增稠劑和潤濕劑?？梢赃x擇緩沖劑的pH以優(yōu)化治療藥經(jīng)鼻腔粘膜的吸收。
就非含水鼻腔配方而言，可以選擇合適形式的緩沖劑，使得當(dāng)將所述配方遞送到哺乳動(dòng)物的鼻腔中時(shí)，與例如鼻粘膜接觸而在其中達(dá)到預(yù)選的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)保持為約2.0-約6.0。期望的是，組合物的pH應(yīng)不會(huì)在施用時(shí)對(duì)患者的鼻粘膜產(chǎn)生明顯刺激。
可以使用藥學(xué)上可接受的增稠劑使本發(fā)明組合物的粘度保持在所需要的水平。根據(jù)本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所需粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。
本發(fā)明的組合物還可包括減少或防止粘膜干燥的潤濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒景l(fā)明的合適的潤濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及其組合。本組合物中潤濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。
一種或多種IBS治療藥和/或阿片類藥物可以引入到本文所述的鼻腔遞送體系或任意其他遞送體系中。
在本發(fā)明的某些方面，提供試劑盒。參照?qǐng)D1，描述了試劑盒10。試劑盒10包括藥物制劑小瓶12、藥物制劑稀釋小瓶14、任選的小瓶16和任選的稀釋小瓶18。試劑盒還包括說明書20。包含藥物制劑的稀釋劑的小瓶14是任選的。小瓶14包含稀釋劑如生理鹽水，用于稀釋小瓶12中可能是濃縮溶液或凍干制劑的甲基納曲酮。說明書可包括混合特定量的稀釋劑與特定量的濃縮藥物制劑的說明，由此制備用于注射或輸液的最終配方。所述說明書可包括用于PCA器(devise)的說明。同樣，試劑盒任選地包含小瓶16中的抗生素和/或IBS治療藥抗生素和/或IBS治療藥，其也可任選地為濃縮形式。任選的小瓶18包含濃縮抗生素和/或IBS治療藥的稀釋劑。所述說明書還可包括混合抗生素和/或IBS治療藥與藥物制劑和/或用包含在阿片類藥物稀釋劑小瓶18中的抗生素和/或IBS治療藥稀釋劑稀釋阿片類藥物的說明。因此，所述說明書將根據(jù)稀釋劑和抗生素和/或IBS治療藥的存在與否采取多種形式。說明書20可包括使用有效量的甲基納曲酮治療患者的說明。還應(yīng)理解，包含藥物制劑的容器無論是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、輸液袋還是其他類似容器，都可以包含在藥物制劑經(jīng)過高壓滅菌或以其他方式消毒后改變顏色的標(biāo)記，如傳統(tǒng)標(biāo)記。
本文中列出的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容都通過引用并入本文。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于描述本發(fā)明的一個(gè)方面，而不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1甲基納曲酮在不接受阿片類藥物的個(gè)體中的施用經(jīng)科研審查委員會(huì)(Institutional Review Board)的批準(zhǔn)，12位正常受試者(8名男性和4名非孕女性)參與對(duì)照試驗(yàn)。平均年齡是29.3±5.8(平均+/-標(biāo)準(zhǔn)偏差[SD])歲。試驗(yàn)期間，沒有受試者具有藥物濫用異?；蚪邮苋我獍⑵愃幬铩Ｊ茉囌哌B續(xù)施用12次劑量的甲基納曲酮，靜脈注射的給藥頻次為每6小時(shí)0.3mg/kg。本研究中施用的甲基納曲酮溶解于等滲鹽水中。在所施用的溶液中不存在其他賦形劑。重復(fù)給藥3天后，利用乳果糖呼氫試驗(yàn)(Yuan，C.S.，et al.，Clin.Pharmacol.Ther.1996；59469-475)測量在第一劑之前和最后一劑之后的口腔-盲腸傳輸時(shí)間。還采用主觀標(biāo)定試驗(yàn)(subjective rating test)以測定可能的阿片激動(dòng)劑的效果(Yuan，C.S.，et al.，DrugAlcohol Dependence 1998；52161-165)。研究過程中沒有觀察到明顯的副作用?？谇?盲腸傳輸時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果表明傳輸時(shí)間從第一劑甲基納曲酮之前的基準(zhǔn)平均值101.3±29.4分鐘降低到治療3天之后的82.5±20.7分鐘。使用配對(duì)t檢驗(yàn)(pairedt-test)和Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，平均值的降低在P＜0.05的水平處具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整個(gè)阿片類物質(zhì)主觀標(biāo)定傾向于在3天治療的過程中降低，但該降低達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這些結(jié)果證明，不存在鈣離子時(shí)，甲基納曲酮在不接收外源性阿片類物質(zhì)的普通患者體內(nèi)的內(nèi)臟傳輸時(shí)間產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低。在整個(gè)主觀阿片類物質(zhì)標(biāo)定過程中一直沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化，同時(shí)甲基納曲酮沒有進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。這些數(shù)據(jù)表明內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的作用參與調(diào)節(jié)人類消化道動(dòng)力，并且外周阿片拮抗劑可用于有利地影響消化道分節(jié)運(yùn)動(dòng)和蠕動(dòng)，從而治療IBS。
實(shí)施例2甲基納曲酮225mg片劑的制造詳述(非腸溶性的)所用成分(商品名) mg/片劑甲基納曲酮225微晶纖維素(Avicel PH 101) 80聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone K30)10.50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711) 8磷酸氫鈣(Emcompress) 25不使用AVICEL PH 200硬脂酸鎂(Hyqual) 1.7Opadry II Clear 7.00水根據(jù)需要所用設(shè)備Key KG-5造粒機(jī)用于造粒……一種揉面機(jī)Glatt WSG-1，Uniglatt 用于干燥顆粒Quadro Comill 用于將顆粒碎裂成所需尺寸Cross-Flow混合機(jī) 用于將材料混合在一起
Manestyβ-壓機(jī)用于將粉末壓成片劑O’Hara Labcoat II-X 用于使用任意膜包覆片劑各種設(shè)備，如天平、蠕動(dòng)泵、推進(jìn)式混合器和調(diào)藥刀等。
制造步驟1.使甲基納曲酮、Avicel 101和Ac-Di-Sol(其部分)通過20目篩網(wǎng)，并加入到造粒機(jī)中。
2.使用Povidone的水溶液將上述混合物造粒。
3.形成顆粒后，將材料轉(zhuǎn)移至Uniglatt，并干燥該混合物。
4.再重復(fù)步驟1-3八次，合并混合物。這樣做是因?yàn)樵O(shè)備容量為總重量的1/9。
5.使步驟4中的混合物通過Comill。
6.通過20目篩網(wǎng)篩選Avicel 101、Emcompress和剩余的Ac-Di-Sol，并將其加入到混合機(jī)中。
7.將步驟5中的材料加入到步驟6中的材料中并混合10分鐘。
8.將硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中并混合3分鐘。
9.將材料轉(zhuǎn)移至Manestyβ-壓機(jī)中并壓制片劑。
10.利用O’Hara Labcoat使Opadry II Clear的水溶液包覆片劑。
實(shí)施例3腸溶包衣(75和225mg)的制造詳述在前述實(shí)施例的步驟9之后11.使用Eudragit L的水懸液包覆片劑。
12.使用白色的Opadry包覆步驟11中的材料。
我們用于腸溶部分的聚合物是下列之一Eudragit L來自Degussa或Rohm PharmaEudragit L 50D來自Degussa或Rohm PharmaAcryl-eze(甲基丙烯酸共聚物C類)來自ColorconSureteric(聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯) 來自Colorcon
實(shí)施例4口服腸溶包覆的持續(xù)釋放片劑的制造詳述所用成分甲基納曲酮 250g多庫酯鈉 100g乳糖 20g羥丙甲基纖維素(1000cps)120g聚乙烯基吡咯烷酮 10g磷酸氫鈣 50g硬脂酸鎂 3g鄰苯二甲酸醋酸纖維素 50g水 根據(jù)需要制造步驟1.使250g甲基納曲酮與100g多庫酯鈉在高剪切混合機(jī)中混合。
2.將20g乳糖和120g羥丙甲基纖維素加入到混合機(jī)中并充分混合。
3.使用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(10g在100ml中)將上述混合物造粒。
4.形成顆粒后，將材料轉(zhuǎn)移至流化床干燥器中并干燥混合物。
5.使步驟4中的混合物通過研磨機(jī)以減小顆粒尺寸使其更加均勻。
6.將步驟5中的材料加入到滾筒混合機(jī)中，并加入50g磷酸氫鈣，充分混合10分鐘。
7.將3g硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中，混合3-5分鐘。
8.將材料轉(zhuǎn)移至壓片機(jī)中并壓制成片，每個(gè)片劑的目標(biāo)重量是553mg。
9.在多孔鍋中用鄰苯二甲酸醋酸纖維素包覆步驟8中的片劑使片劑重量達(dá)到603mg。
實(shí)施例5栓劑的制造詳述所用成分
甲基納曲酮 250g甘油 500g聚乙二醇1000 100g聚乙二醇4000 800g制造步驟1.在夾套罐中，加入250g甲基納曲酮和500g甘油，并開始混合。
2.將100g聚乙二醇1000和800g聚乙二醇4000加入到步驟1的材料中并繼續(xù)混合。
3.通過夾套加熱步驟2中的材料，以得到易流動(dòng)和可傾倒的混合物。
4.將混合物倒入用于制造栓劑的容器中，并使其冷卻至室溫。
5.然后從容器中獲得固體栓劑。每個(gè)栓劑重1650mg。
權(quán)利要求
1.治療腸易激綜合征的方法，包括向需要這種治療的患者施用可有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量的含有外周阿片拮抗劑的藥物制劑，其中藥物制劑不含有生物可利用的鈣或其鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑經(jīng)腸胃外途徑施用。
3.權(quán)利要求2的方法，其中藥物制劑以選自靜脈內(nèi)、皮下、無針頭注射和灌輸?shù)耐緩绞┯谩?br> 4.權(quán)利要求3的方法，其中藥物制劑經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
5.權(quán)利要求3的方法，其中藥物制劑經(jīng)皮下施用。
6.權(quán)利要求3的方法，其中藥物制劑通過無針頭注射施用。
7.權(quán)利要求3的方法，其中藥物制劑通過灌輸施用。
8.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑經(jīng)直腸施用。
9.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑經(jīng)皮施用。
10.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑經(jīng)鼻內(nèi)施用。
11.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑以溶液形式施用。
12.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑以栓劑形式施用。
13.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑以灌腸劑形式施用。
14.權(quán)利要求1的方法，其中藥物制劑以片劑或膠囊形式施用。
15.權(quán)利要求1的方法，其中患者不接受外源性阿片類物質(zhì)治療。
16.權(quán)利要求1的方法，其中患者是女性。
17.權(quán)利要求1的方法，其中患者是男性。
18.權(quán)利要求1的方法，其中患者是兒童。
19.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是腹瀉。
20.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是交替的便秘和腹瀉。
21.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是便秘。
22.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是便秘和腹痛。
23.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是腹部脹氣。
24.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是腹部膨脹。
25.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是大便頻率異常。
26.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是大便稠度異常。
27.權(quán)利要求1的方法，其中癥狀是腹痛。
28.權(quán)利要求1的方法，其還包括向患者施用抗生素。
29.權(quán)利要求1的方法，其還包括向患者施用阿片激動(dòng)劑。
30.權(quán)利要求1的方法，其還包括向患者施用至少一種腸易激綜合征治療藥。
31.權(quán)利要求30的方法，其還包括向患者施用阿片激動(dòng)劑。
32.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥選自解痙藥、抗蕈毒堿藥、抗炎藥、促動(dòng)力藥、5HT1激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動(dòng)劑、膽汁鹽鰲合劑、大便成形劑、α2-腎上腺素能激動(dòng)劑、礦物油、抗抑郁藥、草藥及其組合。
33.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥不是5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑或5HT4激動(dòng)劑。
34.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥是抗腹瀉藥。
35.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥是抗抑郁藥。
36.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥是草藥。
37.權(quán)利要求30的方法，其中腸易激綜合征治療藥是α2-腎上腺素能藥。
38.權(quán)利要求30的方法，其中藥劑是5HT4激動(dòng)劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中5HT4激動(dòng)劑是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基肼基甲酰亞胺酰胺。
40.權(quán)利要求30的方法，其中藥劑是聚乙二醇3350。
41.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的方法，其中外周阿片拮抗劑是去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物是甲基納曲酮。
43.權(quán)利要求41的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物的用量是1.0-3.0mg/kg。
44.權(quán)利要求43的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物是甲基納曲酮。
45.權(quán)利要求41的方法，其中外周阿片拮抗劑的用量是0.1-0.45mg/kg。
46.權(quán)利要求42的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物的用量是0.1-0.45mg/kg。
47.權(quán)利要求3的方法，其中藥物制劑通過灌輸施用。
48.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的方法，其中外周阿片拮抗劑的用量可以有效達(dá)到外周阿片拮抗劑1400ng/ml或更低的平均峰值血漿濃度。
49.權(quán)利要求48的方法，其中外周阿片拮抗劑的平均峰值血漿濃度為1200ng/ml或更低。
50.權(quán)利要求48的方法，其中外周阿片拮抗劑的平均峰值血漿濃度為1000ng/ml或更低。
51.治療腸易激綜合征的方法，包括向需要這種治療的患者經(jīng)口施用可有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量的含有外周阿片拮抗劑的藥物制劑，其中藥物制劑不含有生物可利用的鈣或其鹽。
52.權(quán)利要求51之一的方法，其中藥物制劑以腸溶包衣包覆的配方施用。
53.權(quán)利要求51之一的方法，其中藥物制劑以持續(xù)釋放配方施用。
54.權(quán)利要求51之一的方法，其中藥物制劑以腸溶包衣包覆的持續(xù)釋放配方施用。
55.權(quán)利要求51之一的方法，其中藥物制劑以定位于結(jié)腸的配方施用。
56.權(quán)利要求51的方法，其中患者不接受外源性阿片類物質(zhì)治療。
57.權(quán)利要求51的方法，其中患者是女性。
58.權(quán)利要求51的方法，其中患者是男性。
59.權(quán)利要求51的方法，其中患者是兒童。
60.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是便秘。
61.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是便秘和腹痛。
62.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是腹瀉。
63.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是交替的便秘和腹瀉。
64.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是腹部脹氣。
65.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是腹部膨脹。
66.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是大便頻率異常。
67.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是大便稠度異常。
68.權(quán)利要求51的方法，其中癥狀是腹痛。
69.權(quán)利要求51的方法，其還包括向患者施用抗生素。
70.權(quán)利要求51的方法，其還包括向患者施用至少一種腸易激綜合征治療藥。
71.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是抗抑郁藥。
72.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是抗腹瀉藥。
73.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是草藥。
74.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是阿片激動(dòng)劑。
75.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是α2-腎上腺素能藥。
76.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥是5-HT4激動(dòng)劑。
77.權(quán)利要求65的方法，其中5-HT4激動(dòng)劑是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基肼基甲酰亞胺酰胺。
78.權(quán)利要求70的方法，其中腸易激綜合征治療藥不是5-HT3拮抗劑、5-HT4拮抗劑或5-HT4激動(dòng)劑。
79.權(quán)利要求76的方法，其中腸易激綜合征治療藥是聚乙二醇3350。
80.權(quán)利要求51-79中任意一項(xiàng)的方法，其中外周阿片拮抗劑是去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物。
81.權(quán)利要求80的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物是甲基納曲酮。
82.權(quán)利要求81的方法，其中用量是50-750mg/天。
83.權(quán)利要求81的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物的用量是75mg。
84.權(quán)利要求81的方法，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物的用量是225mg。
85.一種藥物制劑，含有去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物和腸易激綜合征治療藥和藥學(xué)上可接受的載體。
86.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中去甲羥嗎啡酮的四價(jià)衍生物是甲基納曲酮。
87.權(quán)利要求85或86的藥物制劑，其中藥物制劑不含有生物可利用的鈣或其鹽。
88.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥選自解痙藥、抗蕈毒堿藥、抗炎藥、促動(dòng)力藥、5HT1激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動(dòng)劑、膽汁鹽鰲合劑、大便成形劑、α2-腎上腺素能激動(dòng)劑、礦物油、抗抑郁藥、草藥及其組合。
89.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是解痙藥。
90.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是抗蕈毒堿藥。
91.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是抗炎藥。
92.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是促動(dòng)力藥。
93.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中治療藥是5HT1激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑或5HT4激動(dòng)劑。
94.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥不是5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑或5HT4激動(dòng)劑。
95.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是5HT4激動(dòng)劑。
96.權(quán)利要求95的藥物制劑，其中5HT4激動(dòng)劑是3-(5-甲氧基-IM-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基肼基甲酰亞胺酰胺。
97.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是膽汁鹽鰲合劑。
98.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是大便成形劑。
99.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是α2-腎上腺素能激動(dòng)劑。
100.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是礦物油。
101.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是抗抑郁藥。
102.權(quán)利要求85的藥物制劑，其中腸易激綜合征治療藥是草藥。
103.權(quán)利要求85-101中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中藥物制劑配成口服給藥劑型。
104.權(quán)利要求102的藥物制劑，其中劑型選自膠囊、粉末、顆粒、晶體、片劑、溶液、浸出物、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶、填充液體的膠囊、油、咀嚼片劑、咀嚼條塊、腸溶包衣包覆的片劑、持續(xù)釋放片劑或膠囊和腸溶包衣包覆的持續(xù)釋放片劑。
105.權(quán)利要求85-101中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中藥物制劑配成直腸給藥劑型。
106.權(quán)利要求105的藥物制劑，其中劑型選自懸液、溶液、栓劑、油和灌腸劑。
107.權(quán)利要求85-101中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中藥物制劑配成選自以下給藥途徑的形式舌下、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、注射和灌輸。
108.一種試劑盒，包括包含外周阿片拮抗劑制劑的包裝，其中制劑不含有生物可利用的鈣及其鹽；和用制劑治療腸易激綜合征的說明書。
109.權(quán)利要求108的試劑盒，其還含有抗生素。
110.權(quán)利要求108的試劑盒，其還含有腸易激綜合征治療藥。
111.權(quán)利要求108的試劑盒，其中制劑是根據(jù)權(quán)利要求85-107中任意一項(xiàng)的藥物制劑。
全文摘要
提供了用諸如甲基納曲酮的外周阿片拮抗劑治療腸易激綜合征的方法。也提供含有外周阿片拮抗劑如甲基納曲酮的配方和腸易激綜合征治療藥。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1767830SQ200480009190
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月8日
發(fā)明者托馬斯·A·博伊德, 羅伯特·J·伊斯雷爾, 蘇克圖·P·桑戈維 申請(qǐng)人:普羅熱尼奇制藥公司