專利名稱：包含甲基納曲酮的藥物配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲基納曲酮藥物制劑、甲基納曲酮配方、甲基納曲酮試劑盒及其制備方法。
背景技術(shù)：
季胺類阿片拮抗劑衍生物已經(jīng)表明可用在許多方面。它們被認(rèn)為只作用于外周，因此發(fā)現(xiàn)在不降低阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)減輕阿片樣物質(zhì)副作用的方面具有特殊效用。所述副作用包括惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢(pruritis)、尿潴留、腸動力不足、便秘、胃動力不足、胃排空延遲和免疫抑制。這些作用于外周的阿片拮抗劑的應(yīng)用不限于減輕源于阿片鎮(zhèn)痛治療的副作用。相反，這些衍生物還用于內(nèi)源性阿片單獨(dú)(或與外源性阿片治療結(jié)合)引起不良病癥如腸梗阻和其他包括但不限于上述副作用的病癥的情況。
甲基納曲酮是季胺類阿片拮抗劑衍生物，發(fā)現(xiàn)于70年代中期。美國專利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954和6,274,591中描述了甲基納曲酮和它的一些應(yīng)用。然而，迄今為止，還不存在穩(wěn)定的甲基納曲酮配方。很明顯，甲基納曲酮本身具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。然而，當(dāng)在室溫下儲存或高壓滅菌時(shí)，藥物組合物在溶液中的穩(wěn)定性不一定是可預(yù)測的。
納洛酮是作用于中樞和外周的阿片拮抗劑。其在結(jié)構(gòu)上不同于甲基納曲酮，并期望具有不同的溶液穩(wěn)定性。美國專利No.5,866,154中描述了聲稱穩(wěn)定的納洛酮配方。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮是非常不穩(wěn)定的。還發(fā)現(xiàn)，甲基納曲酮具有不同于納洛酮的某些降解產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)，對穩(wěn)定的甲基納曲酮配方來說，需要關(guān)鍵的參數(shù)和條件。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種組合物或制劑，即甲基納曲酮或其鹽的溶液，其中高壓滅菌后的制劑中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％。優(yōu)選地，該降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的1.5％、1％、0.5％、0.25％或甚至0.125％。該組合物或制劑可包含螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑、等滲劑(isotonicity agent)和阿片樣物質(zhì)中的一種、任意組合或全部。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉或其衍生物。乙二胺四乙酸二鈉優(yōu)選濃度范圍為0.001-100mg/ml，更優(yōu)選0.05-25.0mg/ml，最優(yōu)選0.1-2.5mg/ml。優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。檸檬酸鹽緩沖劑通常的濃度范圍為0.001-100.0mM，優(yōu)選0.1-10mM，更優(yōu)選0.1-5.0mM。優(yōu)選的低溫防護(hù)劑是甘露醇。
該組合物或制劑優(yōu)選具有不超過4.25的pH。更優(yōu)選地，pH范圍為2.0-4.0、3.0-4.0，最優(yōu)選為3.0-3.5。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種組合物或制劑，其包括甲基納曲酮或其鹽的溶液，其中在大約室溫下保存六個(gè)月后的制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度優(yōu)選不超過制劑中甲基納曲酮的1.5％、1.0％、0.5％、0.25％，甚至0.125％。該組合物或制劑可包含螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑、等滲劑和阿片樣物質(zhì)中的一種、任意組合或全部。優(yōu)選的螯合劑和濃度如上所述。優(yōu)選的緩沖劑和濃度如上所述。優(yōu)選地，該組合物或制劑具有不超過4.25的pH。優(yōu)選的pH和范圍如上所述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種穩(wěn)定的組合物或制劑。該組合物或制劑是甲基納曲酮或其鹽的溶液，其中pH低于4.25。優(yōu)選地，pH為2.75-4.25，更優(yōu)選為3.0-4.0，最優(yōu)選為3.0-3.5。根據(jù)傳統(tǒng)方法，pH可用酸調(diào)節(jié)?？捎糜谠撃康牡乃岚}酸、檸檬酸、硫酸、乙酸和磷酸。穩(wěn)定的組合物或制劑還可包含螯合劑、緩沖劑、等滲劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種穩(wěn)定的組合物或制劑。該組合物或制劑是甲基納曲酮或其鹽的溶液，其中該溶液還包含足以抑制甲基納曲酮或其鹽降解的量的螯合劑，由此該量使得高壓滅菌后的組合物或制劑具有濃度不超過組合物或制劑中甲基納曲酮或其鹽的0.5％、0.25％或甚至0.125％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。該組合物或制劑還可包含緩沖劑、等滲劑、抗氧化劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。優(yōu)選的螯合劑、緩沖劑、pH如上所述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種組合物或制劑。該組合物或制劑是包含至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的甲基納曲酮或其鹽的溶液。該抑制劑可以是螯合劑、緩沖劑和抗氧化劑中的任意一種、任意組合或全部，前提是該溶液具有2.0-6.0的pH。降解抑制劑的含量足以使該組合物或制劑穩(wěn)定，其中該組合物或制劑以至少一種滅菌技術(shù)進(jìn)行處理，且其中該組合物或制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。該組合物或制劑可以在室溫下穩(wěn)定保存至少六個(gè)月、至少十二個(gè)月或至少二十四個(gè)月。優(yōu)選地，該組合物或制劑在高壓滅菌后是穩(wěn)定的。該組合物或制劑還可包含等滲劑和阿片樣物質(zhì)的任意一種或兩種。優(yōu)選地，該溶液的pH為2.75-4.25，更優(yōu)選為3.0-4.0，最優(yōu)選為3.0-3.5。
在本發(fā)明前述方面的任一方面中，組合物或制劑可以是藥物組合物。
在本發(fā)明前述方面的任一方面中，甲基納曲酮的存在量可以是治療有效量。在一些實(shí)施方案中，甲基納曲酮的濃度為0.01-100mg/ml。在另一些實(shí)施方案中，甲基納曲酮的濃度為0.1-100.0mg/ml。在又一些實(shí)施方案中，甲基納曲酮為1.0-50.0mg/ml。
在前述任一實(shí)施方案中，甲基納曲酮的存在量可足以治療惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸梗阻、術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻、腸動力不足、便秘、胃動力不足、胃排空延遲、膽汁分泌減少、胰腺分泌減少、膽絞痛、括約肌緊張性增高、皮膚發(fā)紅、嵌塞、發(fā)汗、胃腸動力障礙、胃排空障礙、胃腸功能紊亂、不完全排空、脹氣、腹脹、胃食管反流增加、低血壓、心動過緩、腸易激綜合征或免疫抑制。
在任一前述實(shí)施方案中，甲基納曲酮的存在量可足以加快術(shù)后出院(包括腹腔手術(shù)如直腸切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、胃、食道、十二指腸、闌尾切除術(shù)、子宮切除術(shù)，或非腹腔手術(shù)如整形手術(shù)、創(chuàng)傷手術(shù)、胸部手術(shù)或移植)，例如通過在手術(shù)后促使發(fā)生腸音，或加快第一次進(jìn)食或第一次排便的時(shí)間。在其他重要的實(shí)施方案中，該量足以引起輕瀉。這在患者為長期阿片使用者的情況下尤其有用。
在前述任一實(shí)施方案中，甲基納曲酮或其鹽的溶液可以包含在密封容器中，所述密封容器如瓶、輸液袋、注射器、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、或注射器。容器可包括表明該溶液已經(jīng)高壓滅菌或經(jīng)過滅菌技術(shù)處理的標(biāo)記。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，任一前述實(shí)施方案是凍干的，優(yōu)選在低溫保護(hù)劑的存在下凍干。因此，本發(fā)明提供甲基納曲酮的凍干制劑。優(yōu)選地，該凍干制劑是穩(wěn)定制劑，包含小于1％、小于0.5％、小于0.25％、甚至小于0.125％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。該制劑可包含優(yōu)選在水中呈中性或酸性的低溫保護(hù)劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種產(chǎn)品。該產(chǎn)品是甲基納曲酮的穩(wěn)定凍干配方，其中該配方在用水以20mg/ml的濃度重構(gòu)時(shí)具有2-6的pH。在一些實(shí)施方案中，重構(gòu)配方具有約2、約3、約4、約5或約6的pH。該配方可包含存在量足以使配方穩(wěn)定的低溫防護(hù)劑。重要實(shí)施方案中的低溫防護(hù)劑是聚合的碳水化合物。優(yōu)選的低溫防護(hù)劑是甘露醇。上述任一前述溶液可以是凍干的。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是這種材料包括緩沖劑、抗氧化劑和等滲劑中的一種或任意組合。優(yōu)選的材料如上所述。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供包含甲基納曲酮和降解抑制劑的產(chǎn)品，所述降解抑制劑選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合，其中降解抑制劑的存在量足以使包含20mg/ml濃度甲基納曲酮的產(chǎn)品的水溶液穩(wěn)定。優(yōu)選地，產(chǎn)品為20mg/ml濃度甲基納曲酮溶液時(shí)pH為2-6。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物制劑。該藥物制劑包含甲基納曲酮、氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸三鈉和乙二胺四乙酸二鈉。在一個(gè)重要實(shí)施方案中，甲基納曲酮為20-40mg/ml，氯化鈉為2-6mg/ml，檸檬酸為0.05-0.1mg/ml，檸檬酸三鈉為0.025-0.075mg/ml，以及乙二胺四乙酸二鈉為0.5-1.0mg/ml。
緩沖劑可以是藥學(xué)上可接受的任意緩沖劑。常用緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸。優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
螯合劑可以是藥學(xué)上可接受的任意螯合劑。常用螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
抗氧化劑可以是藥學(xué)上可接受的任意抗氧化劑。常用的抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉(sodium thioglycollic acid)、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。
低溫防護(hù)劑可以是藥學(xué)上可接受的任意低溫防護(hù)劑。常用的低溫防護(hù)劑包括組氨酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷、乳糖、蔗糖和甘露醇。重要的低溫防護(hù)劑是多元醇。本發(fā)明的優(yōu)選低溫防護(hù)劑是甘露醇。
阿片樣物質(zhì)可以是藥學(xué)上可接受的任意阿片樣物質(zhì)。常用的阿片樣物質(zhì)是選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺(funaltrexamine)、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸(glucoronide)、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
等滲劑可以是藥學(xué)上可接受的任意等滲劑。常用的等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的那些。優(yōu)選的等滲劑是甘露醇。
藥物制劑可以任選地包含防腐劑。常用防腐劑包括選自氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、苯甲醇和苯酚的防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備甲基納曲酮或其鹽的溶液的高壓滅菌制劑的方法，由此高壓滅菌制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。該方法包括提供pH為4.25或更小且基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物的甲基納曲酮或其鹽的溶液，和對該溶液進(jìn)行高壓滅菌。任選地，該溶液可包含螯合劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。優(yōu)選地，該溶液的pH為2.0-4.0，更優(yōu)選地為3.0-4.0，最優(yōu)選為3.0-3.5。優(yōu)選的螯合劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)如上所述。優(yōu)選的甲基納曲酮濃度也如上所述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備高壓滅菌制劑的方法。該制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。該方法包括提供包含甲基納曲酮或其鹽和螯合劑的溶液，該溶液基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物，然后對該溶液進(jìn)行高壓滅菌。螯合劑的存在量足以保護(hù)制劑使甲基納曲酮或其鹽免于所不希望的大幅度降解，并保持該溶液基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。優(yōu)選的螯合劑及其濃度如上所述。任選地，該制劑可包含緩沖劑、等滲劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。優(yōu)選的緩沖劑、等滲劑、抗氧化劑和阿片樣物質(zhì)及濃度也如上所述。溶液的優(yōu)選pH也如上所述。優(yōu)選地，高壓滅菌后的降解產(chǎn)物不超過1.5％、1％、0.5％、0.25％或甚至0.125％。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供抑制制劑中形成甲基納曲酮降解產(chǎn)物的方法，所述制劑是甲基納曲酮或其鹽的溶液。該方法包括制備包含選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑及其組合的至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的水溶液。將甲基納曲酮或其鹽的粉末源溶解到溶液中以形成制劑。該制劑具有或在不加入pH調(diào)節(jié)堿的情況下調(diào)節(jié)為2-6的pH。更優(yōu)選地，藥物制劑的pH調(diào)節(jié)為3-5、更優(yōu)選為3-4、最優(yōu)選為3.0-3.5。可以將等滲劑加入到溶液中。也可以將阿片樣物質(zhì)加入到溶液中。
在本發(fā)明的任一前述方面，所述制劑可以是藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備抑制甲基納曲酮降解產(chǎn)物形成的穩(wěn)定藥物制劑的方法，所述穩(wěn)定藥物制劑是甲基納曲酮或其鹽的水溶液。提供包含甲基納曲酮或其鹽和至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的溶液。在將溶液最后裝到密封容器中以形成穩(wěn)定藥物制劑之前或之后，以至少一種消毒技術(shù)處理該溶液，其中該方法在不向溶液中加入pH調(diào)節(jié)堿的情況下進(jìn)行。甲基納曲酮降解抑制劑可選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合?？梢约尤氲葷B劑。也可以加入低溫防護(hù)劑。還可以加入阿片樣物質(zhì)。優(yōu)選的螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)如上所述。優(yōu)選的濃度如上所述?？梢蕴幚碓撊芤阂哉{(diào)整pH。這優(yōu)選使用酸進(jìn)行。最優(yōu)選地，將該溶液的pH范圍調(diào)整至2-6，更優(yōu)選3-5、3-4，最優(yōu)選3.0-3.5。該材料可以包含在密封溶液中。該容器可以用氮清洗和/或噴射以除去氧。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供一種非腸道配方。在一個(gè)實(shí)施方案中，該配方通過將稀釋的甲基納曲酮溶解于加有甘露醇的水中而制得。然后，將該溶液過濾除菌，隨后凍干。因此，該產(chǎn)品可以提供為凍干形式，并與某些低溫防護(hù)劑如甘露醇或乳糖組合。任選地，提供重構(gòu)稀釋劑，如生理鹽水稀釋劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒。該試劑盒是包含含有任意一種上述制劑的密封容器和使用說明書的包裝盒。該試劑盒也可包括包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑的稀釋容器。該試劑盒還可包含混合制劑和稀釋劑的說明書。該稀釋劑可以是藥學(xué)上可接受的任意稀釋劑。熟知的稀釋劑包括5％葡萄糖溶液和生理鹽水溶液。所述容器可以是輸液袋、密封瓶、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、輸液袋或注射器。該試劑盒還可包含含有阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)容器。該容器可以任選地包括表明該容器已經(jīng)高壓滅菌或經(jīng)過消毒技術(shù)處理的標(biāo)記。該試劑盒可包括向患者施用包含在容器中的各種溶液的說明書。
本發(fā)明還包括治療方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于以有效量的甲基納曲酮或其鹽治療需要這種治療的患者的方法。該方法包括向患者施用有效量的任意一種上述、本文中詳述和/或在權(quán)利要求中提出的藥物制劑中的甲基納曲酮或其鹽。在一個(gè)方面，該方法是抑制人類患者中外周阿片受體的方法。在另一方面，該方法用于減輕阿片類物質(zhì)治療的副作用。在另一方面，該方法用于治療選自惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸梗阻、術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻、腸動力不足、便秘、胃動力不足、胃排空延遲、膽汁分泌減少、胰腺分泌減少、膽絞痛、括約肌緊張性增高、皮膚發(fā)紅、嵌塞、發(fā)汗、胃腸動力障礙、胃排空障礙、胃腸功能紊亂、不完全排空、脹氣、腹脹、胃食管反流增加、低血壓、心動過緩、腸易激綜合征或免疫抑制的任意一種疾病。
在任一前述實(shí)施方案中，甲基納曲酮的存在量可足以加快術(shù)后出院、促使發(fā)生術(shù)后腸音或引發(fā)輕瀉。
患者可以是需要這種治療的任何患者。重要的患者包括接受阿片樣物質(zhì)(包括用于疼痛的阿片樣物質(zhì))的患者、癌癥或手術(shù)患者、或者免疫抑制或免疫減弱的患者(包括感染HIV的患者)、醫(yī)療疾病晚期患者、病入膏肓的患者、神經(jīng)病患者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、骨關(guān)節(jié)炎患者、慢性壓痛(pack pain)患者、脊髓損傷患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆/會陰疼痛患者、纖維肌痛患者、慢性疲勞綜合征患者、偏頭痛或緊張性頭痛患者、血液透析患者和鐮狀細(xì)胞性貧血患者。
在前面的說明書中，申請人描述了有關(guān)甲基納曲酮或其鹽的發(fā)明。這種鹽包括但不限于溴化物鹽、氯化物鹽、碘化物鹽、碳酸鹽和硫酸鹽。然而，應(yīng)該理解，甲基納曲酮是稱作去甲羥基嗎啡酮四價(jià)衍生物的一類化合物的成員，如美國專利No.4,176,186中所公開的，其整個(gè)公開內(nèi)容通過引用并入本文。據(jù)信，本發(fā)明擴(kuò)展到任意一種去甲羥基嗎啡酮四價(jià)衍生物，并且本發(fā)明包括含有該衍生物的藥物制劑、方法和試劑盒。因而本發(fā)明的另一方面包括前述發(fā)明內(nèi)容中出現(xiàn)“甲基納曲酮”處均替換為任意這種衍生物的各個(gè)方面。同樣地，本發(fā)明還包括出現(xiàn)“甲基納曲酮”時(shí)均替代為術(shù)語“去甲羥基嗎啡酮四價(jià)衍生物”的各項(xiàng)權(quán)利要求。


圖1是描述在零時(shí)刻從柱中洗脫的甲基納曲酮降解產(chǎn)物的圖片(1、2和4號峰是降解產(chǎn)物；4號峰是甲基納曲酮；5號峰是O-溴化甲基納曲酮)。
圖2是描述在12個(gè)月時(shí)從柱中洗脫的甲基納曲酮降解產(chǎn)物的圖片(1、2和4號峰是降解產(chǎn)物；4號峰是甲基納曲酮；5號峰是O-溴化甲基納曲酮)。
圖3是根據(jù)本發(fā)明的包含本文所述配方的試劑盒的示意圖。
具體實(shí)施例方式
申請人已發(fā)現(xiàn)在高壓滅菌過程中，水溶液中的甲基納曲酮傾向于以令人驚奇的程度降解。簡單高壓滅菌(122℃、15磅壓力持續(xù)20分鐘)所致的降解量可高達(dá)10％。降解產(chǎn)物示于圖1中，似乎包含相對保留時(shí)間(RRT)為0.72(2.828分鐘)和0.89(3.435分鐘)的至少兩種主要降解產(chǎn)物，還可以觀察到其他次要產(chǎn)物。在將甲基納曲酮溶解到溶液中時(shí)立即出現(xiàn)少量識別為0.72RRT峰的降解產(chǎn)物，0.074，并隨保存時(shí)間或高壓滅菌增加，0.25％。識別為0.89RRT峰的降解產(chǎn)物僅在保存一段時(shí)間后或在高壓滅菌后出現(xiàn)(分別為＜0.05％和0.724％)。申請人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在室溫下或甚至在4℃保存很長(但是商業(yè)上必需的)時(shí)期如6個(gè)月、12個(gè)月或甚至兩年時(shí)，甲基納曲酮在水溶液中是不穩(wěn)定的。不論水溶液是否經(jīng)過預(yù)先高壓滅菌或過濾除菌，都會發(fā)生降解。需要穩(wěn)定甲基納曲酮配方，從而在高壓滅菌過程或者保存(或高壓滅菌和保存)之后，總降解產(chǎn)物的量小于2.0％、1.5％、1.0％、0.5％、0.25％、甚至0.125％。
本發(fā)明提供甲基納曲酮的穩(wěn)定配方。甲基納曲酮的穩(wěn)定溶液是指在122℃、15磅壓力保持20分鐘高壓滅菌后，由該條件所致的甲基納曲酮降解產(chǎn)物不超過給定溶液中存在的甲基納曲酮總量的2％。甲基納曲酮的穩(wěn)定溶液還指未高壓滅菌的溶液在室溫下保存十二個(gè)月后，由該條件所致的甲基納曲酮降解產(chǎn)物不超過給定溶液中存在的甲基納曲酮總量的2％。甲基納曲酮的穩(wěn)定溶液還指未高壓滅菌的溶液在室溫下保存兩個(gè)月后，由該條件所致的甲基納曲酮降解產(chǎn)物不超過給定溶液中存在的甲基納曲酮總量的1.0％。甲基納曲酮的穩(wěn)定凍干配方指甲基納曲酮在凍干、室溫下保存兩個(gè)月并且在水中重構(gòu)之后，由該條件所致的甲基納曲酮降解產(chǎn)物不超過給定溶液中存在的甲基納曲酮總量的1.0％。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的pH即可以解決過量甲基納曲酮降解產(chǎn)物的問題。具體發(fā)現(xiàn)當(dāng)包含2mg/mL甲基納曲酮的甲基納曲酮溶液的pH為約4.25pH或更小時(shí)，高壓滅菌之后甲基納曲酮降解產(chǎn)物的量急劇下降。當(dāng)包含甲基納曲酮的溶液的pH調(diào)整為3.5-4.0時(shí)，降解產(chǎn)物的總百分比降至2％以下，在某些情況下甚至低于1.39％。當(dāng)pH調(diào)整為3.0-3.5，高壓滅菌之后，降解產(chǎn)物的總百分比降至約0.23％。還注意到，當(dāng)甲基納曲酮溶液的pH在高壓滅菌之前即低于6.0時(shí)，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)之前有一個(gè)明顯下降。將pH調(diào)整為4.25-6不足以產(chǎn)生甲基納曲酮的穩(wěn)定配方(僅僅通過調(diào)整pH)。然而，如下文所示，在2.0-6.0的pH范圍內(nèi)任意值處，與pH相呼應(yīng)地控制其他參數(shù)得到甲基納曲酮的穩(wěn)定配方。低pH對甲基納曲酮配方穩(wěn)定性的益處在螯合劑、等滲劑、緩沖劑和抗氧化劑的存在下持續(xù)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供甲基納曲酮在溶液中的穩(wěn)定配方，其中pH低于4.25，優(yōu)選為3.0-4.0，更優(yōu)選為3.0-3.5。
申請人還注意到，盡管在高壓滅菌之前使用pH調(diào)節(jié)酸或pH調(diào)節(jié)堿將甲基納曲酮溶液的pH設(shè)定為3.0-6.0之間的值，盡管較低的pH有益，但是高壓滅菌試樣的pH幾乎立刻改變至約7.0。因此，具體測試緩沖劑是否能夠消除高壓滅菌所致的pH改變，而不會不利地影響防止由于高壓滅菌而引起的熱降解的能力。申請人發(fā)現(xiàn)，緩沖劑確實(shí)可以用來在整個(gè)高壓滅菌過程中穩(wěn)定甲基納曲酮的pH，而不會使降解產(chǎn)物超過可接受的最小量。在0.25mM-25mM的濃度范圍內(nèi)使用緩沖劑。在所有受試的緩沖劑濃度下都得到了降解產(chǎn)物的可接受水平。然而，注意到，檸檬酸鹽緩沖劑與乙酸鹽緩沖劑相比具有更合乎需要的性質(zhì)。具體而言，檸檬酸鹽緩沖劑的加入似乎不能從任何材料角度改變高壓滅菌甲基納曲酮溶液所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物量，在pH3.5時(shí)得到的降解產(chǎn)物小于0.23％。然而，乙酸鹽緩沖劑的加入似乎從某種程度上增加甲基納曲酮降解產(chǎn)物的量，但是沒有達(dá)到不可接受水平，在pH3.6時(shí)得到的降解產(chǎn)物小于1.39％。因此，檸檬酸鹽緩沖劑明顯優(yōu)選于乙酸鹽緩沖劑。優(yōu)選的檸檬酸鹽緩沖劑范圍為2-5mM。
一般地，緩沖劑為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。緩沖體系包括檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑。緩沖劑的實(shí)例包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸(tartartic acid)、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸。
申請人還驚人地發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的螯合劑也能將降解產(chǎn)物量降低到可接受水平。具體而言，不調(diào)整pH，以0.01、0.1、0.25、0.5、0.75和1.0mg/mL的濃度加入乙二胺四乙酸二鈉。乙二胺四乙酸二鈉以濃度依賴性方式，使甲基納曲酮穩(wěn)定而不發(fā)生熱降解。低至0.01mg/mL即對降解產(chǎn)物量具有顯著影響，產(chǎn)生約2.3％的降解產(chǎn)物總量。0.1mg/mL的濃度導(dǎo)致降解產(chǎn)物總量低于1.5％。在約0.3-0.4mg/mL處存在臨界點(diǎn)，此處降解產(chǎn)物總量變?yōu)樯缘陀?.5％，并隨著乙二胺四乙酸二鈉量的增加而變得平穩(wěn)。因此，不調(diào)整pH，單獨(dú)的乙二胺四乙酸二鈉足以使未緩沖的甲基納曲酮溶液穩(wěn)定。這是令人驚奇的結(jié)果。
申請人認(rèn)為該結(jié)果不限于乙二胺四乙酸二鈉。相反，根據(jù)本發(fā)明，為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其他螯合劑也適用。螯合劑是與金屬離子形成水溶性配位化合物以捕獲金屬離子或?qū)⒔饘匐x子從溶液中除去、從而避免金屬離子降解作用的化學(xué)試劑。螯合劑包括乙二胺四乙酸(還與EDTA、依地酸、維爾烯酸和西奎斯特林同義)和EDTA衍生物，如乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸鉀。其他螯合劑包括檸檬酸及其衍生物。檸檬酸也稱作一水合檸檬酸。檸檬酸衍生物包括無水檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉。還有一些螯合劑包括煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。還觀察到pH和乙二胺四乙酸二鈉的協(xié)同效應(yīng)。在pH3-3.5時(shí)，在檸檬酸鹽緩沖劑(25mM)和0.01mg/mL乙二胺四乙酸二鈉的存在下，高壓滅菌后的降解產(chǎn)物總量小于0.4％。在相同條件下，不過將乙二胺四乙酸二鈉的濃度提高到1mg/mL，沒有可探測到的差異。也就是說，高壓滅菌后該降解產(chǎn)物為約0.4％。然而，當(dāng)在未緩沖體系中將pH上調(diào)至6.0-7.0時(shí)，情況就不同了。具體而言，在上調(diào)至6.0-7.0的pH處，降解產(chǎn)物總量在乙二胺四乙酸二鈉濃度為0.01mg/mL時(shí)大于3-6％，在乙二胺四乙酸二鈉濃度為1.0mg/mL時(shí)為約2.8％。這乍看起來與上述結(jié)果相異，因?yàn)樯鲜鼋Y(jié)果表明乙二胺四乙酸二鈉濃度大于約0.3mg/mL時(shí)單獨(dú)的乙二胺四乙酸二鈉足以使降解產(chǎn)物總量低于0.5％。然而，發(fā)現(xiàn)降解增加是由于向含有甲基納曲酮的溶液中加入了pH調(diào)節(jié)堿，將pH上調(diào)至6.0-7.0。因此，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)避免向含有甲基納曲酮的溶液中加入pH調(diào)節(jié)堿如氫氧化鈉，以最小化降解產(chǎn)物的存在。
通過組合0.01mg/mL和1.0mg/mL的乙酸鹽緩沖劑和乙二胺四乙酸二鈉得到相同的結(jié)果，但是，檸檬酸鹽緩沖劑在防止甲基納曲酮熱降解方面還是明顯好于乙酸鹽緩沖劑。然而，在乙酸鹽緩沖劑的存在下，較高水平的乙二胺四乙酸二鈉可以補(bǔ)償使用檸檬酸鹽緩沖劑和使用乙酸鹽緩沖劑時(shí)相比所觀察到的效果差異。應(yīng)該注意，檸檬酸鹽緩沖劑還是螯合劑，可能賦予其明顯優(yōu)異性能。然而，由于檸檬酸鹽緩沖劑沒有濃度依賴性的穩(wěn)定作用，檸檬酸鹽的螯合作用似乎不是造成在檸檬酸鹽緩沖劑和乙酸鹽緩沖劑之間觀察到效果差異的全部原因。
申請人還認(rèn)為，根據(jù)本發(fā)明，抗氧化劑將是有用的?？寡趸瘎┦悄軌蛲ㄟ^除去溶液中的自由基而抑制氧化作用的物質(zhì)?？寡趸瘎楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，包括諸如抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣等)、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物(d-α生育酚、d-α生育酚乙酸酯、dl-α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、β生育酚、δ生育酚、γ生育酚和d-α生育酚聚氧乙二醇1000琥珀酸酯)、硫代甘油和亞硫酸鈉的物質(zhì)。該物質(zhì)通常加入0.01-2.0％。
本發(fā)明的藥物制劑還可包括等滲劑。該術(shù)語在本領(lǐng)域中與等滲透劑交替使用，已知是加入到藥物制劑中以將滲透壓提高到與人類細(xì)胞外液如血漿等滲的0.9％氯化鈉溶液的滲透壓的化合物。優(yōu)選的等滲劑是氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖和甘油。
任選地，本發(fā)明的藥物制劑還可包含防腐劑。合適的防腐劑包括但不限于氯丁醇(0.3-0.9％W/V)、對羥基苯甲酸酯(0.01-5.0％)、硫柳汞(0.004-0.2％)、苯甲醇(0.5-5％)、苯酚(0.1-1.0％)等。
考慮到在未緩沖體系中單獨(dú)使用乙二胺四乙酸二鈉所取得的成功，期望可以簡單通過優(yōu)化各種可能的甲基納曲酮降解抑制劑而在任何pH下制備穩(wěn)定配方。這種試劑包括如上所述的那些，即螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑等。然而，發(fā)現(xiàn)，不能在大于6的pH下使用這些降解抑制劑得到甲基納曲酮在溶液中的穩(wěn)定配方。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可以提供包含存在于溶液中的甲基納曲酮的穩(wěn)定藥物制劑，其中該溶液還包括選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合的試劑，前提是該溶液具有2-6之間的pH。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物制劑不僅對于高壓滅菌所致的熱降解是穩(wěn)定的，而且對于制備過程中所采用的其他消毒方法也是穩(wěn)定的。本文所采用的消毒方法或技術(shù)包括諸如一個(gè)或多個(gè)過濾(0.45或0.25微米濾器)步驟、高壓滅菌和過濾與高壓滅菌組合的無菌技術(shù)。它們對于長期保存也是穩(wěn)定的。本發(fā)明的穩(wěn)定配方在30℃或更低、優(yōu)選5℃-30℃穩(wěn)定達(dá)至少六個(gè)月，更優(yōu)選在高于15℃的溫度下穩(wěn)定達(dá)至少六個(gè)月。更具體而言，穩(wěn)定藥物制劑在約室溫或25℃下穩(wěn)定達(dá)至少六個(gè)月、至少十二個(gè)月、甚至至少二十四個(gè)月。該制劑保持基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物，也就是說，該溶液包含與溶液中甲基納曲酮的總量相比小于2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
申請人還驚人地發(fā)現(xiàn)，凍干條件可以顯著影響甲基納曲酮降解產(chǎn)物的量。因此，本發(fā)明的藥物制劑可以有利地包括低溫防護(hù)劑，保護(hù)甲基納曲酮免受冷凍的不利影響。這種試劑還可以防止結(jié)塊和剝離，其中結(jié)塊和剝離會在重構(gòu)溶液和制備加工中成問題。重要的低溫防護(hù)劑是甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷。最優(yōu)選甘露醇。據(jù)信，由于上述pH效應(yīng)，導(dǎo)致重構(gòu)溶液的pH為6.0或更高的或堿性的低溫防護(hù)劑也將促進(jìn)甲基納曲酮的降解。因此，優(yōu)選的低溫防護(hù)劑是連同配方中的其他組分使pH位于上述優(yōu)選范圍內(nèi)的那些低溫防護(hù)劑。優(yōu)選地，低溫防護(hù)劑是中性或酸性的。
溶液中甲基納曲酮的量可有效完全治療、改善或甚至預(yù)防與激活內(nèi)源性阿片受體相關(guān)的疾病，所述受體具體是外周阿片受體，如μ阿片受體。這些疾病包括惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸梗阻、術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻、腸動力不足、便秘、胃動力不足、胃排空延遲、膽汁分泌減少、胰腺分泌減少、膽絞痛、括約肌緊張性增高、皮膚發(fā)紅、嵌塞、發(fā)汗、胃腸動力障礙、胃排空障礙、胃腸功能紊亂、不完全排空、脹氣、腹脹、胃食管反流增加、低血壓、心動過緩、腸易激綜合征或免疫抑制。一個(gè)重要應(yīng)用是治療便秘，即3天內(nèi)少于一次腸運(yùn)動或一周內(nèi)少于3次腸運(yùn)動。
在任一前述實(shí)施方案中，甲基納曲酮的存在量可足以加快術(shù)后出院、促使發(fā)生術(shù)后腸音或引發(fā)輕瀉。該量為本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知，并在文獻(xiàn)、包括本發(fā)明背景中所列出的專利中進(jìn)行了描述。甲基納曲酮還可以鹽的形式存在，包括甲基納曲酮的溴化物、氯化物、碘化物、碳酸鹽和硫酸鹽。
可以使用本發(fā)明配方治療的患者包括接受阿片樣物質(zhì)(包括用于疼痛的阿片樣物質(zhì))、癌癥或手術(shù)患者、免疫抑制或免疫減弱的患者(包括感染HIV的患者)、醫(yī)療疾病晚期患者、病入膏肓的患者、神經(jīng)病患者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、骨關(guān)節(jié)炎患者、慢性壓痛(pack pain)患者、脊髓損傷患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆會陰疼痛患者、纖維肌痛患者、慢性疲勞綜合征患者、偏頭痛或緊張性頭痛患者、血液透析患者和鐮狀細(xì)胞性貧血患者。
本發(fā)明的藥物制劑還可包含阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)的治療用途眾所周知，并且也在文獻(xiàn)和上述專利中進(jìn)行了描述。阿片樣物質(zhì)包括阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬朵。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的藥物制劑通常保存在瓶、小瓶、安瓿、輸液袋等中，其中任一容器可以噴射以除去氧或用氮清洗。在一些實(shí)施方案中，瓶、小瓶和安瓿是不透明的，如為琥珀色時(shí)。該噴射和清洗規(guī)則為本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知，并應(yīng)有助于保持藥物制劑的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，還期望藥物制劑包含在注射器內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供試劑盒。參照圖3，描述了試劑盒10。試劑盒10包括藥物制劑小瓶12、藥物制劑稀釋劑小瓶14、阿片樣物質(zhì)小瓶16和阿片樣物質(zhì)稀釋劑小瓶18。該試劑盒還包括說明書20。包含藥物制劑稀釋劑的小瓶14是任選的。小瓶14包含稀釋劑如生理鹽水，用于稀釋包含在小瓶12中的濃縮甲基納曲酮溶液。說明書可包括混合特定量的稀釋劑與特定量的濃縮藥物制劑的說明，由此制備用于注射或輸液的最終配方。說明書可包括用于患者受控止痛(PCA)裝置的說明。同樣地，試劑盒任選地包含位于阿片樣物質(zhì)小瓶16中的阿片樣物質(zhì)，其也可任選地為濃縮形式。任選的小瓶18包含濃縮阿片樣物質(zhì)的稀釋劑。說明書還可包括混合阿片樣物質(zhì)與藥物制劑和/或使用包含在阿片樣物質(zhì)稀釋劑小瓶18中的阿片樣物質(zhì)稀釋劑稀釋阿片樣物質(zhì)的說明。因此，說明書可根據(jù)稀釋劑和阿片樣物質(zhì)的存在與否采取多種形式。說明書20可包括使用有效量的甲基納曲酮治療患者的說明。還應(yīng)理解，包含藥物制劑的容器，不管該容器是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、輸液袋，還是其他類似容器，都可以包含在藥物制劑經(jīng)過高壓滅菌或以其他方式消毒后改變顏色的標(biāo)記如傳統(tǒng)標(biāo)記。
本發(fā)明的藥物制劑，單獨(dú)使用或組合使用時(shí)，以治療有效量施用。治療有效量將由下述參數(shù)確定；但是，無論如何，是確定有效治療患有本文所述疾病之一的患者如人類患者的藥物水平的量。有效量是使所治療疾病延遲發(fā)作、完全抑制或削弱進(jìn)程、或者完全停止發(fā)作或進(jìn)程所必需的單劑量或多劑量。施用于患者時(shí)，有效量理所當(dāng)然取決于所治療的特定疾??；疾病的嚴(yán)重性；包括年齡、身體狀況、體型和重量的個(gè)體患者參數(shù)；協(xié)同治療；治療頻率；和施用模式。這些因素為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知，僅通過例行試驗(yàn)即可確定。通常優(yōu)選使用最大劑量，也就是說，根據(jù)正確醫(yī)學(xué)判斷使用最高安全劑量。
本發(fā)明的藥物制劑可包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋到藥學(xué)上可接受的載體中。本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或半固體或液體填料、稀釋劑(diluant)或包封物質(zhì)。術(shù)語“載體”是指天然的或合成的有機(jī)或無機(jī)成分，活性成分與其組合以便于應(yīng)用。所述載體能夠與本發(fā)明的制劑混合和相互混合，使得不存在會明顯影響所需藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。適用于口服、皮下施用、靜脈內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用等配方的載體可從Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
可以使用許多施用方法。所選的特定模式理所當(dāng)然取決于所選的特定藥物、所治療疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性和有效治療所需的劑量。一般說來，可以使用醫(yī)學(xué)上可接受的任意施用模式，即產(chǎn)生有效水平的活性化合物而不引起臨床不可接受的副作用的任意模式來實(shí)施本發(fā)明的方法。這種施用模式包括口腔、直腸、舌下、局部、鼻、透皮或非腸胃方法。術(shù)語“非腸胃”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或輸液。
劑量可以適當(dāng)調(diào)整，以在局部或整體達(dá)到所需的藥物水平。一般地，活性化合物的日?？诜┝繛榧s0.1mg/kg每天-30mg/kg每天。期望IV劑量在0.01-1.00mg/kg范圍內(nèi)是有效的。在以該劑量患者反應(yīng)不足的情況下，可以采用患者可以忍受的甚至更高的劑量(或以不同的更局部的遞送途徑使用有效的更高劑量)。也可以考慮在例如24小時(shí)內(nèi)連續(xù)IV給藥或每天多劑量，來實(shí)現(xiàn)化合物的合適全身水平。長期阿片使用者用于引發(fā)輕瀉的優(yōu)選皮下劑量是0.1-0.3mg/kg，相同患者群體的優(yōu)選口服劑量是1.-3.0mg/kg。治療術(shù)后腸梗阻的優(yōu)選IV劑量是0.15mg/kg。
本發(fā)明還包括制備高壓滅菌藥物制劑的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％。制備甲基納曲酮的水溶液。加入pH調(diào)節(jié)酸將pH調(diào)節(jié)至4.25或更小，優(yōu)選為3.0-3.5。然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對該溶液進(jìn)行高壓滅菌。一種方法包括在122℃和15磅的壓力下持續(xù)20分鐘進(jìn)行高壓滅菌。藥物制劑可包含螯合劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、低溫防護(hù)劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，包含甲基納曲酮水溶液形式的藥物制劑通過使螯合劑與甲基納曲酮溶液組合并隨后將該溶液高壓滅菌而制備。甲基納曲酮的水溶液可包含緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，包含甲基納曲酮凍干配方的藥物制劑通過使低溫防護(hù)劑如甘露醇與甲基納曲酮配方組合而制備。該凍干制劑還可包含緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和阿片樣物質(zhì)中的任意一種、任意組合或全部。
本發(fā)明還包括通過使螯合劑、緩沖劑和抗氧化劑中的任意一種、任意組合或全部與溶解狀態(tài)的甲基納曲酮或其鹽組合，抑制包含甲基納曲酮的溶液中形成甲基納曲酮降解產(chǎn)物的方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，首先制備包含螯合劑、緩沖劑和/或抗氧化劑的水溶液，然后將甲基納曲酮或其鹽的粉末源溶解到水溶液中。
本發(fā)明還包括通過使螯合劑、緩沖劑和抗氧化劑中的任意一種、任意組合或全部與凝膠基質(zhì)中的甲基納曲酮或其鹽組合，抑制包含甲基納曲酮的凝膠中形成甲基納曲酮降解產(chǎn)物的方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，首先制備包含螯合劑、緩沖劑和/或抗氧化劑的凝膠，然后將甲基納曲酮或其鹽的粉末源溶解到凝膠中。本文所用溶液包括凝膠。
本發(fā)明的藥物制劑可以提供為顆粒。本文所用顆粒是指納米或微米顆粒(或者在某些情況下更大)，其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗劑或其他治療藥組成。所述顆粒可包含由包衣包覆的治療藥芯，所述包衣包括但不限于腸溶包衣。治療藥還可分散于整個(gè)顆粒中。治療藥還可吸附于顆粒中。所述顆粒可以具有任何級數(shù)的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、立即釋放及其任何組合等。除了治療藥，所述顆?？梢园ǔＲ?guī)用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的任何物質(zhì)，包括但不限于易蝕的、不易蝕的、生物可降解的或生物不可降解的物質(zhì)或其組合。所述顆?？梢允前芤夯虬牍腆w狀態(tài)拮抗劑的微膠囊。所述顆粒事實(shí)上可以是任何形狀。
生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制備遞送治療藥的顆粒。該聚合物可以是天然的或合成的聚合物?；谛枰尫诺臅r(shí)間選擇聚合物。特別關(guān)注的生物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.Pathak and J.A.Hubell in Macromolecules，(1993)26581-587所描述的生物易蝕水凝膠，其教導(dǎo)并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、谷膠酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。
本發(fā)明還提供制備包含甲基納曲酮或其鹽的水溶液、抑制甲基納曲酮降解產(chǎn)物形成的穩(wěn)定藥物制劑的方法。提供包含甲基納曲酮或其鹽和至少一種甲基納曲酮抑制劑的溶液。在將溶液最終裝到密封容器中以形成穩(wěn)定藥物制劑之前或之后，以至少一種消毒技術(shù)處理該溶液，其中該方法在不向溶液中加入pH調(diào)節(jié)堿的情況下進(jìn)行。
實(shí)施例實(shí)施例1甲基納曲酮藥物配方的制備方法本制備方法概括如下1.向不銹鋼槽中加入所需量的注射用水(～80％或最終體積)。
2.向槽中加入螯合劑并攪拌直至溶解。
3.向槽中加入緩沖劑并攪拌直至溶解。
4.向槽中加入甲基納曲酮并攪拌直至溶解。
5.向槽中加入等滲劑并攪拌直至溶解。
6.將溶液的pH調(diào)整至pH3.25。
7.加入注射用水以增加體積至所需量。
8.將材料轉(zhuǎn)移至供壓容器中。
9.除菌過濾到無菌不銹鋼壓力容器中。
10.裝到瓶/小瓶中，用氮清洗，然后塞住瓶/小瓶。
11.通過高壓滅菌對充填的小瓶進(jìn)行消毒。
所用賦形劑的準(zhǔn)確量乙二胺四乙酸二鈉＝0.75mg/ml 在步驟2中加入檸檬酸納＝0.199mg/ml 在步驟3中加入檸檬酸＝0.35mg/ml在步驟3中加入氯化鈉＝8.5mg/ml 在步驟5中加入賦形劑的加入順序如上所述。步驟2-5可以任何順序進(jìn)行。
當(dāng)加入所有賦形劑和藥物時(shí)，步驟6，通過加入酸來調(diào)節(jié)溶液的pH。如果在溶液中使用緩沖劑，可不需要調(diào)節(jié)pH。
對配制過程中的溫度或攪拌速度沒有特殊要求。配制過程中的溫度可高達(dá)80℃。
實(shí)施例2甲基納曲酮藥物配方的優(yōu)選制備方法優(yōu)選制備方法如下甲基納曲酮溶液的20mg/ml溶液100ml1.向不銹鋼槽中加入80ml注射用水(～80％或最終體積)。
2.向槽中加入75mg乙二胺四乙酸二鈉螯合劑并攪拌直至溶解。
3.向槽中加入19.9mg檸檬酸鈉和35mg檸檬酸(作為緩沖劑)并攪拌直至溶解。
4.向槽中加入2000mg甲基納曲酮并攪拌直至溶解。
5.向槽中加入850mg氯化鈉等滲劑并攪拌直至溶解。
6.根據(jù)需要調(diào)節(jié)溶液的pH。
7.加入注射用水以增加體積至100ml。
8.將材料轉(zhuǎn)移至供壓容器中。
9.使用0.22微米濾器除菌過濾到無菌不銹鋼壓力容器中。
10.充填、用氮清洗、然后塞住瓶/小瓶。
11.通過高壓滅菌對充填的小瓶進(jìn)行消毒。
實(shí)施例3在制備溶液(不加入穩(wěn)定劑、除菌過濾、不經(jīng)高壓滅菌)時(shí)和在室溫下保存12個(gè)月時(shí)，使用Hewlett-Packard HP1100系列、裝配有四梯度泵、程序可變波長UV探測器和Millennium數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的HPLC系統(tǒng)測試甲基納曲酮(溴化物鹽)及其降解產(chǎn)物的等滲鹽水溶液。兩種流動相制備如下反應(yīng)物、標(biāo)準(zhǔn)品和介質(zhì)包括作為參考標(biāo)準(zhǔn)品的甲溴化納曲酮、三氟乙酸(ACS級)、乙腈(HPLC級)、Milli-Q水(或等同物)和甲醇(HPLC級)。溶液制備如下。將流動相A(85∶15∶0.1)(水∶甲醇∶三氟乙酸)850mL Milli-Q水加入到合適的容器中，向其中加入150mL甲醇和1.0mL三氟乙酸。充分混合溶液并使其平衡至室溫。通過氦噴射使溶液脫氣。將流動相B(甲醇)甲醇加入到合適的容器中，并通過氦噴射脫氣。
儀器條件分析柱Metachem Inertsil ODS3、5μm、150×4.6mm或等同物流動相使用如表I所示的流動相A和B的混合物表I

柱溫50℃檢測280nm處UV注射體積20μL運(yùn)行時(shí)間20分鐘流動速率1.5mL/分鐘定量峰面積反應(yīng)結(jié)論20mg/ml鹽水藥物產(chǎn)品批號CTM-02085

在25℃保存12個(gè)月之前和之后，分析得自甲基納曲酮鹽水配方的樣品(未經(jīng)高壓滅菌)中的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
通過HPLC分析原材料。如圖1所示，甲基納曲酮是RRT為1.0(4.364分鐘)的峰。另外的峰鑒定為O-甲基納曲酮甲溴化物，RRT為約1.57(6.868分鐘)。O-甲基納曲酮不是甲基納曲酮的降解產(chǎn)物，而是得自甲基納曲酮(藥物物質(zhì))制備過程。
保存12個(gè)月的物質(zhì)通過HPLC進(jìn)行類似分析。色譜圖如圖2所示。
如同在原材料中，保存12個(gè)月的樣品的HPLC分析示出RRT為1.00(3.839分鐘)的甲基納曲酮、RRT為約1.53(5.866分鐘)的O-甲基-甲基納曲酮。然而，HPLC分析表明保存12個(gè)月的甲基納曲酮鹽水配方具有在制備過程中或在藥物成品保存期間所形成的至少三種降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物峰RRT為約0.74(2.828分鐘)、0.89(3.435分鐘)和1.40(5.326分鐘)。
還在保存之前對使用等滲鹽水溶液(不加入穩(wěn)定劑)、除菌過濾并高壓滅菌而制備的甲基納曲酮溶液進(jìn)行了HPLC分析。該鹽水、高壓滅菌溶液包含制備或保存期間所形成的降解產(chǎn)物，如上所述(數(shù)據(jù)未示出)。
實(shí)施例4皮下配方的制備使用非常低的檸檬酸鹽水平可見的降解產(chǎn)物與使用普通鹽水溶液可見的相同。這些低檸檬酸鹽配方經(jīng)高壓滅菌，并在三個(gè)月后觀測到的每種降解產(chǎn)物的量均小于0.1％。用于檸檬酸鹽/EDTA配方的配比如下所列mg/mL甲基納曲酮30mg氯化鈉4mg檸檬酸0.0875mg檸檬酸三鈉0.0496mg乙二胺四乙酸二鈉 0.75mg注射用水 補(bǔ)充至1g該溶液的pH為3.5，并能夠承受高壓滅菌過程。
實(shí)施例5甲基納曲酮凍干藥物配方的制備方法如下所列的凍干循環(huán)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)程序。該循環(huán)用于制備實(shí)施例6和7中分析的甲基納曲酮凍干制劑。
1.在室溫(20-25℃)下裝入腔中2.將支架溫度以1.0℃/min降至-45℃3.在-45℃保持支架溫度120分鐘4.當(dāng)冷凝器低于-50℃時(shí)，將腔抽空至100-125mt5.使支架以0.5℃/min升溫至-20℃6.在-20℃保持16小時(shí)7.使支架以0.10℃/min升溫至+27℃8.保持至少8小時(shí)，在整個(gè)循環(huán)中保持腔中壓力為100-125mt。
9.使用除菌過濾的氮恢復(fù)腔中壓力至11.0PSIA+或-1.0，然后固定氣門(2”Hg)，然后使用氮放至大氣壓力以卸載。
實(shí)施例6甲基納曲酮凍干配方的穩(wěn)定性以下數(shù)據(jù)報(bào)告使用不同低溫防護(hù)劑的甲基納曲酮凍干配方的穩(wěn)定性。

實(shí)施例7甲基納曲酮凍干配方的穩(wěn)定性以下數(shù)據(jù)報(bào)告與緩沖配方相比甲基納曲酮凍干配方的穩(wěn)定性。不同制備階段的相關(guān)物質(zhì)總量

應(yīng)該理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯然可以對本文所描述的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行各種變化和更改。這種變化和更改可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍且不減小其優(yōu)點(diǎn)的情況下進(jìn)行。因此，所附權(quán)利要求覆蓋這種變化和更改，包括等同方式。本文中列出的所有專利、專利申請和參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容都通過引入并入本文。
權(quán)利要求
1.包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的藥物制劑，其中高壓滅菌后該制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的1.5％。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的1.0％。
4.權(quán)利要求3的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的0.5％。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的0.25％。
6.權(quán)利要求5的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的0.125％。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中藥物制劑還包含螯合劑。
8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物。
9.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中衍生物是乙二胺四乙酸二鈉。
10.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.001-100.0mg/ml。
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.05-25.0mg/ml。
12.權(quán)利要求11的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.1-2.5mg/ml。
13.權(quán)利要求7的藥物制劑，還包含緩沖劑。
14.權(quán)利要求13的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
15.權(quán)利要求10的藥物制劑，還包含濃度為0.0010-100.0mM的檸檬酸鹽。
16.權(quán)利要求10的藥物制劑，還包含濃度為0.10-50mM的檸檬酸鹽。
17.權(quán)利要求1的藥物制劑，還包含緩沖劑。
18.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.01-100.0mM。
20.權(quán)利要求19的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.10-10.0mM。
21.權(quán)利要求20的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.10-5.0mM。
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中制劑的pH不超過4.25。
23.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中pH為2.0-4.0。
24.權(quán)利要求23的藥物制劑，其中pH為3.0-4.0。
25.權(quán)利要求24的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
26.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為0.01-100mg/ml。
27.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為0.1-100.0mg/ml。
28.權(quán)利要求27的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為1.0-50.0mg/ml。
29.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中藥物制劑的pH不超過4.25。
30.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中pH為2.0-4.0。
31.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中pH為3.0-4.0。
32.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
33.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含抗氧化劑。
34.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含等滲劑。
35.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
36.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
37.權(quán)利要求36的藥物制劑，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
38.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
39.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶液提供在注射器、輸液袋或密封瓶中。
40.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
41.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中溶液提供在注射器、輸液袋或密封瓶中。
42.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
43.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中溶液提供在注射器、輸液袋或密封瓶中。
44.權(quán)利要求1-21的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
45.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
46.權(quán)利要求35的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
47.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
48.權(quán)利要求25的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
49.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
50.制備高壓滅菌藥物制劑的方法，所述高壓滅菌藥物制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物，所述方法包括提供pH為4.25或更小、包含甲基納曲酮或其鹽并且基本不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物的溶液；和將所述溶液高壓滅菌。
51.權(quán)利要求50的方法，其中pH為2.0-4.0。
52.權(quán)利要求51的方法，其中pH為3.0-4.0。
53.權(quán)利要求51的方法，其中pH為3.0-3.5。
54.權(quán)利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含螯合劑。
55.權(quán)利要求54的方法，其中溶液還包含等滲劑。
56.權(quán)利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含緩沖劑。
57.權(quán)利要求56的方法，其中溶液包含螯合劑。
58.權(quán)利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含抗氧化劑。
59.權(quán)利要求58的方法，其中溶液包含螯合劑。
60.權(quán)利要求58的方法，其中溶液包含緩沖劑。
61.權(quán)利要求54的方法，其中螯合劑是EDTA或其衍生物。
62.權(quán)利要求56的方法，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
63.權(quán)利要求50、51、52或53的方法，還包括凍干所述溶液。
64.權(quán)利要求63的方法，還包含向溶液中加入低溫防護(hù)劑。
65.權(quán)利要求63的方法，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
66.制備高壓滅菌藥物制劑的方法，所述高壓滅菌藥物制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物，所述方法包括提供包含甲基納曲酮或其鹽和螯合劑的溶液，該溶液基本不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物；和將所述溶液高壓滅菌。
67.權(quán)利要求66的方法，其中螯合劑是EDTA或其衍生物。
68.權(quán)利要求67的方法，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.001-100.0mg/ml。
69.權(quán)利要求68的方法，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.05-25.0mg/ml。
70.權(quán)利要求68的方法，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.1-2.5mg/ml。
71.權(quán)利要求66、67、68、69或70的方法，其中所述溶液包含緩沖劑。
72.權(quán)利要求71的方法，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
73.權(quán)利要求66的方法，其中調(diào)節(jié)溶液使其具有4.25或更小的pH。
74.權(quán)利要求71的方法，其中調(diào)節(jié)溶液使其具有4.25或更小的pH。
75.權(quán)利要求66的方法，其中調(diào)節(jié)溶液使其具有3.0-3.5的pH。
76.權(quán)利要求71的方法，其中調(diào)節(jié)溶液使其具有3.0-3.5的pH。
77.權(quán)利要求66的方法，其中溶液包含抗氧化劑。
78.權(quán)利要求66的方法，其中溶液包含等滲劑。
79.權(quán)利要求66、67、68、69或70的方法，其中高壓滅菌后的降解產(chǎn)物不超過1.0％。
80.權(quán)利要求71的方法，其中高壓滅菌后的降解產(chǎn)物不超過1.0％。
81.權(quán)利要求66、67、68、69或70的方法，其中高壓滅菌后的降解產(chǎn)物不超過0.5％。
82.權(quán)利要求71的方法，其中高壓滅菌后的降解產(chǎn)物不超過0.5％。
83.權(quán)利要求66的方法，還包括凍干所述溶液。
84.權(quán)利要求83的方法，還包括向溶液中加入低溫防護(hù)劑。
85.權(quán)利要求84的方法，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
86.包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的藥物制劑，其中在大約室溫下保存六個(gè)月后的制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮的2％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
87.權(quán)利要求86的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的1.5％。
88.權(quán)利要求87的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的1.0％。
89.權(quán)利要求88的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的0.5％。
90.權(quán)利要求89的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的0.25％。
91.權(quán)利要求90的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的0.125％。
92.權(quán)利要求88的藥物制劑，其中藥物制劑還包含螯合劑。
93.權(quán)利要求92的藥物制劑，其中螯合劑是EDTA或其衍生物。
94.權(quán)利要求93的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.001-100.0mg/ml。
95.權(quán)利要求94的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.05-25.0mg/ml。
96.權(quán)利要求95的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.1-2.5mg/ml。
97.權(quán)利要求92的藥物制劑，還包含緩沖劑。
98.權(quán)利要求97的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
99.權(quán)利要求94的藥物制劑，還包含濃度為0.0010-100.0mM的檸檬酸鹽。
100.權(quán)利要求94的藥物制劑，還包含濃度為0.10-50mM的檸檬酸鹽。
101.權(quán)利要求86的藥物制劑，其中藥物制劑還包含緩沖劑。
102.權(quán)利要求86的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
103.權(quán)利要求102的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.01-100.0mM。
104.權(quán)利要求103的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.10-10.0mM。
105.權(quán)利要求104的藥物制劑，其中檸檬酸鹽的濃度為0.10-5.0mM。
106.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中pH不超過4.25。
107.權(quán)利要求106的藥物制劑，其中pH為2.0-4.0。
108.權(quán)利要求107的藥物制劑，其中pH為3.0-4.0。
109.權(quán)利要求108的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
110.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為0.01-100mg/ml。
111.權(quán)利要求110的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為0.1-100.0mg/ml。
112.權(quán)利要求111的藥物制劑，其中甲基納曲酮的濃度為1.0-50.0mg/ml。
113.權(quán)利要求111的藥物制劑，其中pH不超過4.25。
114.權(quán)利要求113的藥物制劑，其中pH為2.0-4.0。
115.權(quán)利要求113的藥物制劑，其中pH為3.0-4.0。
116.權(quán)利要求113的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
117.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含抗氧化劑。
118.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含等滲劑。
119.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
120.權(quán)利要求119的藥物制劑，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
121.權(quán)利要求86-105中任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
122.權(quán)利要求97的藥物制劑，還包含等滲劑，其中pH不超過4.25。
123.權(quán)利要求121的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
124.權(quán)利要求122的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑，螯合劑是EDTA或其衍生物。
125.權(quán)利要求124的藥物制劑，其中檸檬酸鹽為0.001-100mM，螯合劑為0.001-100.0mg/mL。
126.權(quán)利要求122、123、124或125的藥物制劑，還包含等滲劑。
127.權(quán)利要求122、123、124或125的藥物制劑，還包含抗氧化劑。
128.權(quán)利要求127的藥物制劑，還包含等滲劑。
129.權(quán)利要求86的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿、注射器、輸液袋或密封瓶中。
130.權(quán)利要求106的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿、注射器、輸液袋或密封瓶中。
131.權(quán)利要求122的藥物制劑，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
132.權(quán)利要求122的藥物制劑，其中溶液提供在注射器、輸液袋或密封瓶中。
133.權(quán)利要求86的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
134.權(quán)利要求106的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
135.權(quán)利要求124的藥物制劑，其中溶液提供在包括表明藥物制劑已高壓滅菌的標(biāo)記的容器中。
136.包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的穩(wěn)定藥物制劑，其中pH低于4.25。
137.權(quán)利要求136的藥物制劑，其中pH為2.75-4.25。
138.權(quán)利要求136的藥物制劑，其中pH為3.0-4.0。
139.權(quán)利要求136的藥物制劑，其中pH為3.0-3.5。
140.權(quán)利要求136、137、138或139的藥物制劑，其中使用選自HCl、檸檬酸、硫酸、乙酸或磷酸的酸調(diào)節(jié)pH。
141.權(quán)利要求136、137、138或139的藥物制劑，其中制劑還包含緩沖劑。
142.權(quán)利要求141的藥物制劑，其中緩沖劑選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸。
143.權(quán)利要求141的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
144.權(quán)利要求143的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.001mM-100mM。
145.權(quán)利要求143的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.01mM-50mM。
146.權(quán)利要求143的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.1mM-25mM。
147.權(quán)利要求136的藥物制劑，還包含螯合劑。
148.權(quán)利要求141的藥物制劑，還包含螯合劑。
149.權(quán)利要求148的藥物制劑，其中螯合劑選自EDTA及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
150.權(quán)利要求149的藥物制劑，其中螯合劑是EDTA或其衍生物。
151.權(quán)利要求150的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.001-100mg/ml。
152.權(quán)利要求151的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.05-25.0mg/ml。
153.權(quán)利要求151的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.1-2.5mg/ml。
154.權(quán)利要求151的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物的濃度為0.5-0.75mg/ml。
155.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
156.權(quán)利要求141的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
157.權(quán)利要求148的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
158.權(quán)利要求148的藥物制劑，其中藥物制劑已經(jīng)高壓滅菌，并且甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的2％。
159.權(quán)利要求158的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的1.0％。
160.根據(jù)權(quán)利要求158的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的0.5％。
161.根據(jù)權(quán)利要求158的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的0.25％。
162.根據(jù)權(quán)利要求158的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的0.125％。
163.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中當(dāng)施用于人類患者時(shí)，甲基納曲酮或其鹽的含量可有效治療與阿片樣物質(zhì)治療相關(guān)的副作用。
164.權(quán)利要求163的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度足以治療便秘。
165.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.01-100mg/ml。
166.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.05-100mg/ml。
167.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.1-100mg/ml。
168.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為約50mg/ml。
169.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為約10.0mg/ml。
170.權(quán)利要求136或147的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為約0.1mg/ml。
171.權(quán)利要求136或147的藥物組合物，還包含等滲劑。
172.權(quán)利要求141的藥物組合物，還包含等滲劑。
173.權(quán)利要求148的藥物組合物，還包含等滲劑。
174.權(quán)利要求171的組合物，其中等滲劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇和甘油。
175.權(quán)利要求174的制劑，其中等滲劑是氯化鈉。
176.權(quán)利要求136或147的制劑，還包含抗氧化劑。
177.權(quán)利要求141的制劑，還包含抗氧化劑。
178.權(quán)利要求148的制劑，還包含抗氧化劑。
179.權(quán)利要求176的制劑，其中抗氧化劑選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉。
180.權(quán)利要求136或147的制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
181.權(quán)利要求141的制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
182.權(quán)利要求148的制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
183.權(quán)利要求180的制劑，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
184.權(quán)利要求136或147的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
185.權(quán)利要求141的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
186.權(quán)利要求148的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
187.權(quán)利要求184的制劑，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
188.包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的穩(wěn)定藥物制劑，其中所述溶液還包含用量足以抑制甲基納曲酮或其鹽降解的螯合劑，由此該用量使得高壓滅菌后的制劑具有濃度不超過制劑中甲基納曲酮或其鹽的0.5％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
189.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中螯合劑選自EDTA及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
190.權(quán)利要求189的藥物制劑，其中螯合劑是EDTA或其衍生物。
191.權(quán)利要求190的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物濃度為0.4-100mg/ml。
192.權(quán)利要求191的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物濃度為0.5-25.0mg/ml。
193.權(quán)利要求191的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物濃度為0.5-10.0mg/ml。
194.權(quán)利要求191的藥物制劑，其中EDTA或其衍生物濃度為0.5-2.5mg/ml。
195.權(quán)利要求188、189、190、191或192的藥物制劑，其中所述制劑還包含緩沖劑。
196.權(quán)利要求195的藥物制劑，其中緩沖劑選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸。
197.權(quán)利要求195的藥物制劑，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
198.權(quán)利要求197的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.001mM-100mM。
199.權(quán)利要求197的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.01mM-50mM。
200.權(quán)利要求197的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.1mM-25mM。
201.權(quán)利要求197的藥物制劑，其中檸檬酸鹽緩沖劑濃度為0.25mM-15mM。
202.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
203.權(quán)利要求195的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
204.權(quán)利要求197的藥物制劑，其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
205.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮的0.25％。
206.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中當(dāng)施用于人類患者時(shí)，甲基納曲酮或其鹽的含量可有效治療與阿片樣物質(zhì)治療相關(guān)的副作用。
207.權(quán)利要求206的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度足以治療便秘。
208.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.01-100mg/ml。
209.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.05-100mg/ml。
210.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.1-100mg/ml。
211.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為25-75mg/ml。
212.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為1-20mg/ml。
213.權(quán)利要求188的藥物制劑，其中甲基納曲酮或其鹽的濃度為0.05-0.5mg/ml。
214.權(quán)利要求188的藥物組合物，還包含等滲劑。
215.權(quán)利要求195的藥物組合物，還包含等滲劑。
216.權(quán)利要求214的組合物，其中等滲劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇。
217.權(quán)利要求215的組合物，其中等滲劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇。
218.權(quán)利要求215的制劑，其中等滲劑是氯化鈉。
219.權(quán)利要求188的制劑，還包含抗氧化劑。
220.權(quán)利要求195的制劑，還包含抗氧化劑。
221.權(quán)利要求219的制劑，其中抗氧化劑選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉。
222.權(quán)利要求220的制劑，其中抗氧化劑選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉。
223.權(quán)利要求188、195或219的制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
224.權(quán)利要求213的制劑，其中低溫防護(hù)劑是聚合的碳水化合物。
225.權(quán)利要求188的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
226.權(quán)利要求195的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
227.權(quán)利要求219的制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
228.權(quán)利要求225的制劑，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
229.權(quán)利要求226的制劑，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
230.權(quán)利要求227的制劑，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
231.一種藥物制劑，其包含甲基納曲酮或其鹽和至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的溶液，所述甲基納曲酮降解抑制劑選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合，其中所述溶液具有2-6的pH，其中所述降解抑制劑的含量足以使制劑穩(wěn)定，其中所述制劑以至少一種滅菌技術(shù)處理，并且其中所述制劑基本上不含甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
232.權(quán)利要求231的藥物制劑，其中所述制劑在約室溫下保存6個(gè)月是穩(wěn)定的。
233.權(quán)利要求232的藥物制劑，其中所述制劑在約室溫下保存12個(gè)月是穩(wěn)定的。
234.權(quán)利要求233的藥物制劑，其中所述制劑在約室溫下保存24個(gè)月是穩(wěn)定的。
235.權(quán)利要求231的藥物制劑，其中所述制劑對高壓滅菌是穩(wěn)定的。
236.權(quán)利要求231的藥物制劑，還包含等滲劑。
237.權(quán)利要求231的制劑，還包含低溫防護(hù)劑。
238.權(quán)利要求231的藥物制劑，還包含阿片樣物質(zhì)。
239.權(quán)利要求237的藥物制劑，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
240.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
241.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑提供在輸液袋中。
242.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑提供在注射器中。
243.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑提供在密封瓶中。
244.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑適合于非腸胃施用。
245.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑適用于口服。
246.權(quán)利要求136、188或231的藥物制劑，其中所述制劑提供在包括表明制劑已經(jīng)以至少一種消毒技術(shù)處理的標(biāo)記的容器中。
247.抑制包含甲基納曲酮或其鹽的藥物制劑中形成甲基納曲酮降解產(chǎn)物的方法，所述方法包括制備包含至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的水溶液，所述甲基納曲酮降解抑制劑選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合；使用該溶液溶解甲基納曲酮或其鹽的粉末狀源物質(zhì)以形成藥物制劑。
248.權(quán)利要求247的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物抑制劑是螯合劑。
249.權(quán)利要求247的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物抑制劑是緩沖劑。
250.權(quán)利要求247的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物抑制劑是抗氧化劑。
251.權(quán)利要求247的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物抑制劑包含螯合劑和緩沖劑。
252.權(quán)利要求247的方法，還包括用酸調(diào)節(jié)溶液或制劑的pH至pH2-6。
253.權(quán)利要求247的方法，還包括用酸調(diào)節(jié)溶液或制劑的pH至pH3-5。
254.權(quán)利要求247的方法，還包括用酸調(diào)節(jié)溶液或制劑的pH至pH3-4。
255.權(quán)利要求247的方法，還包括向溶液中加入等滲劑。
256.制備包含甲基納曲酮或其鹽的水溶液的穩(wěn)定藥物制劑以抑制甲基納曲酮降解產(chǎn)物形成的方法，包括提供包含甲基納曲酮或其鹽和至少一種甲基納曲酮降解抑制劑的溶液；在將所述溶液最終裝到密封容器中以形成穩(wěn)定藥物制劑之前或之后，以至少一種滅菌技術(shù)處理該溶液，其中該方法在不向溶液中加入pH調(diào)節(jié)堿的情況下進(jìn)行。
257.根據(jù)權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮總量的2.0％。
258.根據(jù)權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮總量的1.0％。
259.根據(jù)權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮總量的0.5％。
260.根據(jù)權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解產(chǎn)物的濃度小于制劑中甲基納曲酮總量的0.25％。
261.權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解抑制劑選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合。
262.權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解抑制劑是螯合劑。
263.權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解抑制劑是緩沖劑。
264.權(quán)利要求256的方法，其中緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。
265.權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解抑制劑是抗氧化劑。
266.權(quán)利要求256的方法，其中甲基納曲酮降解抑制劑包含螯合劑和緩沖劑。
267.權(quán)利要求256、261、262、263、264、265或266的方法，其中在以至少一種滅菌技術(shù)處理之前，調(diào)節(jié)初始溶液使其pH為2-6。
268.權(quán)利要求267的方法，其中調(diào)節(jié)初始溶液使其pH為2-5。
269.權(quán)利要求268的方法，其中調(diào)節(jié)初始溶液使其pH為3-5。
270.權(quán)利要求269的方法，其中調(diào)節(jié)初始溶液使其pH為3-4。
271.權(quán)利要求256的方法，其中無菌技術(shù)是在最終裝到密封容器后進(jìn)行高壓滅菌。
272.權(quán)利要求256的方法，其中所述處理包括在最終裝到密封容器之前除菌過濾，隨后在最終裝填之后高壓滅菌。
273.權(quán)利要求256的方法，還包括密封所述容器，其中所述容器用氮清洗。
274.權(quán)利要求256的方法，還包括密封所述容器，其中噴射所述容器以除去氧。
275.權(quán)利要求256的方法，其中初始溶液還包含等滲劑。
276.權(quán)利要求275的方法，其中等滲劑是氯化鈉。
277.權(quán)利要求256的方法，其中初始溶液還包含低溫防護(hù)劑。
278.權(quán)利要求277的方法，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
279.權(quán)利要求256的方法，還包括向初始溶液中加入至少一種阿片樣物質(zhì)。
280.權(quán)利要求279的方法，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
281.權(quán)利要求279的方法，其中使阿片樣物質(zhì)在加入到初始溶液中之前溶解于無水溶劑中。
282.權(quán)利要求281的方法，其中無水溶劑是油、蠟或醇。
283.一種產(chǎn)品，包含甲基納曲酮的穩(wěn)定凍干配方，其中所述配方在水中以20mg/ml的濃度重構(gòu)時(shí)具有2-6的pH。
284.權(quán)利要求283的產(chǎn)品，其中所述配方在水中重構(gòu)時(shí)具有3-5的pH。
285.權(quán)利要求283的產(chǎn)品，其中所述配方包含含量足以使配方穩(wěn)定的低溫防護(hù)劑。
286.權(quán)利要求284的產(chǎn)品，其中所述配方包含含量足以使配方穩(wěn)定的低溫防護(hù)劑。
287.權(quán)利要求285的產(chǎn)品，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
288.權(quán)利要求286的產(chǎn)品，其中低溫防護(hù)劑是多元醇。
289.權(quán)利要求285的產(chǎn)品，其中低溫防護(hù)劑是甘露醇。
290.權(quán)利要求286的產(chǎn)品，其中低溫防護(hù)劑是甘露醇。
291.權(quán)利要求283-290的產(chǎn)品，還包含任意一種或多種緩沖劑、螯合劑和抗氧化劑。
292.權(quán)利要求283-290的產(chǎn)品，還包含檸檬酸鹽緩沖劑。
293.一種產(chǎn)品，包含由含有權(quán)利要求1-21的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
294.一種產(chǎn)品，包含由含有權(quán)利要求36的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
295.一種產(chǎn)品，包含由含有權(quán)利要求37的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
296.一種產(chǎn)品，包含由含有權(quán)利要求86-105的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
297.一種產(chǎn)品，包含由含有119的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
298.一種產(chǎn)品，包含由含有120的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
299.一種產(chǎn)品，包含由含有136-139的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
300.一種產(chǎn)品，包含由含有180的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
301.一種產(chǎn)品，包含由含有181的溶液的溶液制備的甲基納曲酮凍干配方。
302.一種產(chǎn)品，包含甲基納曲酮和選自螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑及其組合的降解抑制劑，其中降解抑制劑的含量足以使包含20mg/ml濃度的甲基納曲酮的產(chǎn)品溶液穩(wěn)定。
303.權(quán)利要求302的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品以20mg/ml濃度的甲基納曲酮溶解時(shí)，得到pH為2-6的溶液。
304.權(quán)利要求303的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品在室溫下于溶液中保存6個(gè)月時(shí)，具有小于1％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
305.權(quán)利要求303的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品在室溫下于溶液中保存12個(gè)月時(shí)，具有小于1％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
306.權(quán)利要求303的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品在室溫下于溶液中保存24個(gè)月時(shí)，具有小于1％的甲基納曲酮降解產(chǎn)物。
307.一種藥物制劑，包含甲基納曲酮；氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸三鈉和乙二胺四乙酸二鈉。
308.權(quán)利要求307的藥物制劑，其中所述制劑是溶液，且甲基納曲酮為20-40mg/ml，氯化鈉為2-6mg/ml，檸檬酸為0.05-0.1mg/ml，檸檬酸三鈉為0.025-0.075mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉為0.5-1.0mg/ml。
309.一種試劑盒，包括含有密封容器的包裝和使用說明書，所述密封容器包含權(quán)利要求136、188、231或283的藥物制劑。
310.權(quán)利要求309的試劑盒，還包括稀釋劑容器，所述稀釋劑容器包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
311.權(quán)利要求310的試劑盒，還包括混合制劑和稀釋劑的說明書。
312.權(quán)利要求310的試劑盒，其中稀釋劑選自5％葡萄糖溶液和生理鹽水溶液。
313.權(quán)利要求310的試劑盒，其中稀釋劑包含在密封瓶或輸液袋中。
314.權(quán)利要求309的試劑盒，還包括含有阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)容器。
315.權(quán)利要求314的試劑盒，其中阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。
全文摘要
描述了用于施用甲基納曲酮的穩(wěn)定藥物組合物及其制備方法。還提供了包括這些藥物組合物的試劑盒。
文檔編號A61K45/06GK1767831SQ200480009192
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月8日
發(fā)明者蘇克圖·P·桑戈維, 托馬斯·A·博伊德 申請人:普羅熱尼奇制藥公司