專利名稱：：具有限定內(nèi)核幾何形狀的緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于一種片劑，該片劑包括含有藥物的內(nèi)核和用壓包(compression-coating)技術(shù)在所述內(nèi)核上形成的包衣。該片劑可含有各種方式的藥物，尤其適用于給服那些優(yōu)選僅在服用后預(yù)定延緩時(shí)間之后釋放的藥物。該片劑特別適用于給服選自強(qiáng)的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroids)。
背景技術(shù)：
：時(shí)間藥理學(xué)領(lǐng)域的研究證明了藥物治療中生物節(jié)奏的重要性。如果藥物在攝取后連續(xù)釋放則通常得不到最佳臨床效果，特別是在疾病的癥狀顯示出晝夜節(jié)奏性變化時(shí)。在上述情況下，藥物的釋放應(yīng)該隨著這些晝夜節(jié)奏性變化而變化，使得藥物血漿濃度僅在需要治療疾病癥狀時(shí)處于最佳治療水平。特別是如果疾病癥狀在夜間或者在醒后不久變得明顯，病人必須服藥以獲得最佳臨床效果，此時(shí)則需要細(xì)致的考慮。例如，大多數(shù)哮喘發(fā)作于早晨的前幾個(gè)小時(shí)比如上午4點(diǎn)至6點(diǎn)。這就是復(fù)雜的晝夜節(jié)奏所致，比如氫化可的松和腎上腺素的分泌的晝夜節(jié)奏所致。缺血性心臟病大多發(fā)作于夜間或醒后早期大約早飯前后時(shí)間。與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的僵硬和疼痛發(fā)作于醒后早期時(shí)間，人們認(rèn)為這是早晨如凌晨2點(diǎn)至4點(diǎn)之間分泌IL-6所致。用傳統(tǒng)的即刻釋放的藥劑形式，對(duì)于由夜間晝夜節(jié)奏引起癥狀的病人進(jìn)行同步給藥，則需要病人不得不在凌晨從睡眠中醒米服藥以獲得最好的臨床效果，這對(duì)于病人來說顯然是極不方便的。因此，一直需要提供一種劑型，該劑型可以在睡前合適的時(shí)間服用并僅在預(yù)定的延緩時(shí)間之后釋放有效劑量的藥物，使得藥物血漿濃度峰值與特殊的晝夜節(jié)奏同步。此外，尤其對(duì)于吸收帶很窄的藥物，或適用于治療結(jié)腸局部病癥比如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥(IBS)和炎癥性腸病(IBD)的藥物，均需要提供一種達(dá)到延緩時(shí)間終點(diǎn)時(shí)快速釋放藥物的劑型。另外，考慮到病人的生活方式不同，為了減少患者內(nèi)部或患者之間生物利用率的差異，在不考慮病人是否處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)的前提下，有必要提供一種以可靠的延緩時(shí)間釋放藥物的劑型，并且在預(yù)定時(shí)間提供峰值血漿藥物濃度。時(shí)間控制型釋放藥劑是本領(lǐng)域公知的，它可以在延緩時(shí)間后以一定的釋放速度給藥，而在延緩時(shí)間內(nèi)則不會(huì)釋放藥物。WO02/072033公開了這樣的劑型。這種劑型的特征在于包衣含有可在水介質(zhì)中形成凝膠的天然的或合成的樹膠。該包衣作為屏障阻礙水介質(zhì)進(jìn)入含有活性劑的內(nèi)核，從而形成不釋放藥物的延緩時(shí)間?？赡z凝包衣作為一種中間物，通過它藥物以延緩或改進(jìn)的方式釋放。據(jù)稱通過改變包衣重量可以調(diào)節(jié)延緩時(shí)間。用這種方法存在下述幾個(gè)問題首先，藥物釋放是以通過可膠凝包衣的擴(kuò)散方式。在藥物吸收帶很窄的情況下或藥物適于治療受疾病侵襲面相對(duì)較小的胃腸道或結(jié)腸時(shí)，一旦延緩時(shí)間屆滿，希望藥物盡快釋放以保證全部或基本全部藥物釋放至需要部位。在這種情況下，藥物慢擴(kuò)散是不合適的。另外，通過控制包衣重量來控制延緩時(shí)間的作法是受到限制的，因?yàn)樵黾影轮亓繒?huì)增加這種劑型的額外成本，也增大了劑型的尺寸，這使得某些病人群體如未成年人、老年人或體弱病人吞咽困難。另外，僅僅調(diào)整包衣重量并不能保證包衣在特定部位為所需厚度。如果內(nèi)核在壓包機(jī)的模片內(nèi)不能正確定位的話，盡管選擇了特殊的包衣重量，部分包衣仍然可能無意中比預(yù)想的薄，導(dǎo)致無法預(yù)料的藥物過早釋放。
發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過仔細(xì)地選擇處于包衣內(nèi)的內(nèi)核的幾何形狀，有可能在片劑的特定點(diǎn)巧妙地處理包衣厚度，確保合適的包衣厚度，制造具有特定調(diào)整延緩時(shí)間的片劑。而且，由于可以在包衣的必要部位增加厚度，因此可減少包衣原料，使得可以用必要的最少量獲得需要的釋放性能，從而減少原料成本，也減小片劑的總體尺寸。另外，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，通過選擇合適的內(nèi)核和包衣原料，不僅可以準(zhǔn)確控制延緩時(shí)間，還可以確保在延緩時(shí)間屆滿時(shí)，全部或基本全部藥物在吸收部位或局部受染部位快速釋放。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種片劑，該片劑包括含有藥物的內(nèi)核以及圍繞所述內(nèi)核的包衣，該內(nèi)核位于所述包衣內(nèi)，沿(X-Y)軸(見圖1)的包衣厚度大于沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸(見圖1)的包衣厚度，其中，選擇沿(X-Y)軸的包衣厚度，使包衣適于在水介質(zhì)中浸泡2-6小時(shí)后破裂。根據(jù)本發(fā)明，沿(X-Y)軸的包衣厚度大于沿(A-B)軸的包衣厚度。沿(X-Y)軸的包衣厚度與沿(A-B)軸的包衣厚度之比可以為2.2-2.6∶1.0-1.6。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種片劑，該片劑包括含有藥物的內(nèi)核以及圍繞所述內(nèi)核的包衣，所述內(nèi)核設(shè)置于所述包衣內(nèi)，使沿(X-Y)軸的包衣厚度大于沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸的包衣厚度，沿(X-Y)軸的包衣厚度至少為約2.2毫米，優(yōu)選為約2.2-2.6毫米，更優(yōu)選為約2.35-2.45毫米。沿(A-B)軸的包衣厚度對(duì)控制延緩時(shí)間并不是決定性的，因此配方師在選擇片劑厚度時(shí)仍有一定的余地。厚度不可太厚致使最終片劑的尺寸太大，而另一方面包衣也不可太薄致使不牢固而易于在輕微的機(jī)械壓力下破裂。優(yōu)選情況下，沿(A-B)軸的包衣厚度為約1.0-1.6毫米。沿(A-B)軸內(nèi)核任一邊的包衣厚度可以相等也可不相等。例如，內(nèi)核的第一邊(A-內(nèi)核)包衣厚度可以為約1.2-1.6毫米，優(yōu)選1.35-1.45毫米，而內(nèi)核的另一邊(B-內(nèi)核)包衣厚度可以為約1.0-1.4毫米，優(yōu)選1.15-1.25毫米。因此，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中提供了一種片劑，該片劑包括含有藥物的內(nèi)核以及包衣，內(nèi)核設(shè)置于包衣內(nèi)，使包衣沿(X-Y)軸的厚度至少約為2.2毫米，優(yōu)選為約2.2-2.6毫米，更優(yōu)選為2.35-2.45毫米，沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸的包衣厚度為1.0-1.6毫米，更具體地說，沿(A-B)軸在內(nèi)核的第一邊(A-內(nèi)核)的包衣厚度可為約1.2-1.6毫米，優(yōu)選1.35-1.45毫米，在內(nèi)核的第二邊(B-內(nèi)核)包衣厚度可以為約1.0-1.4毫米，優(yōu)選1.15-1.25毫米。本發(fā)明的片劑用壓包法成形，以下將詳細(xì)說明。壓包片劑通常是通過將一部分粉狀包衣原料置于模片內(nèi)，用沖壓機(jī)將粉末搗實(shí)成致密態(tài)。然后將內(nèi)核置于致密的包衣原料上，接著將剩余的包衣原料引入模片內(nèi)，施加壓力形成包衣片劑。為確保內(nèi)核置于搗實(shí)的包衣原料之上，以保證在最終片劑成形時(shí)內(nèi)核相對(duì)于包衣來說具有恰當(dāng)?shù)膸缀涡螤?，在模片?nèi)最好采用根據(jù)包衣原料對(duì)內(nèi)核進(jìn)行定位的方式。通?？梢允褂眉鉀_頭來實(shí)現(xiàn)這種方式。尖沖頭是一種具有凸起表面的沖壓機(jī)，該表面與包衣原料接觸而在搗實(shí)的包衣原料上留下很小的凹陷或窟窿。因此，當(dāng)內(nèi)核置于模片內(nèi)的搗實(shí)原料上時(shí)，內(nèi)核坐落于凹陷或窟窿處，從而保證內(nèi)核在片劑最終成形時(shí)具有恰當(dāng)?shù)膸缀涡螤?。沿著沖頭運(yùn)動(dòng)方向的軸向(上述“(A-B)”軸)包衣厚度是通過包衣原料在模片中的加入量以及片劑成形時(shí)所用的沖壓力進(jìn)行確定的。另外，沿“(X-Y)”軸方向的包衣厚度通過內(nèi)核尺寸、內(nèi)核在模片內(nèi)的位置以及模片直徑來確定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，很顯然，與沖頭運(yùn)動(dòng)軸向((A-B)”軸)垂直的(X-Y)軸有多個(gè)，自片劑中心向其周圍放射狀延伸，確定了X-Y軸的包衣厚度，實(shí)際上也就確定了任意或所有軸向的厚度。在圍繞內(nèi)核壓縮包衣的過程中，在內(nèi)核上方和下方的包衣原料(沿(A-B)軸的原料)相對(duì)來說是高度壓實(shí)致密的。而另一方面，沿(X-Y)軸放置的包衣原料則承受較低壓力，相對(duì)來說密度較小。因此，沿(X-Y)軸的原料相對(duì)多孔，允許水介質(zhì)進(jìn)入。水介質(zhì)沿X-Y軸方向通過包衣的進(jìn)入速率是藥物從內(nèi)核釋放的部分控制因素。一旦水介質(zhì)接觸內(nèi)核，內(nèi)核即通過膨脹或泡騰(effervesce)而起反應(yīng)，從而破裂，內(nèi)核一般從水介質(zhì)進(jìn)入的方向(即X-Y軸)打開，形成兩個(gè)可能保持相連的半球，外形為開口的蛤蜊殼。在水介質(zhì)存在下內(nèi)核原料的反應(yīng)同樣也是藥物從內(nèi)核釋放的部分控制因素。片劑的硬度優(yōu)選至少為60牛頓，例如60-80牛頓，更優(yōu)選為60-75牛頓。硬度可以根據(jù)歐洲藥典4第201頁第2.9.8節(jié)(TheEuropeanPharmacopoeia4，2.9.8atpage201)所述的過程進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)采用的設(shè)備由2個(gè)反向鉗夾組成，其中一個(gè)朝向另一個(gè)移動(dòng)。鉗夾的平坦表面與移動(dòng)方向垂直。鉗夾的壓碎表面是平坦的，且大于和片劑的接觸區(qū)域。用精確度為1牛頓的系統(tǒng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)。片劑置于鉗夾之間。每次測(cè)定，均將片劑朝向與作用力相同的方向。對(duì)10個(gè)片劑進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果以壓碎片劑所需作用力的平均值、最小值和最大值(牛頓)表示。硬度在該范圍的片劑是機(jī)械穩(wěn)固的，可抵抗胃部產(chǎn)生的壓力，尤其是在有食物存在時(shí)。而且，片劑沿其(X-Y)平面具有足夠的多孔滲透性，可允許生理介質(zhì)以適當(dāng)?shù)乃俾蔬M(jìn)入內(nèi)核，以確保在適當(dāng)?shù)难泳彆r(shí)間內(nèi)釋放藥物，比如2-6小時(shí)內(nèi)。如上所述，本發(fā)明的優(yōu)選方面為，片劑適用于在預(yù)定延緩時(shí)間之后從內(nèi)核釋放藥物，也適用于在延緩時(shí)間屆滿后在很短的時(shí)間內(nèi)釋放全部或基本全部的藥物。如果需要治療的是某個(gè)局部位置時(shí)，這就能夠確保藥物可全部或基本全部釋放到胃腸道的意向吸收部位或胃腸道受染的部位。本發(fā)明片劑優(yōu)選在選擇的延緩時(shí)間之后約0.5-1小時(shí)之內(nèi)釋放全部或基本全部藥物。對(duì)于輸送在上部胃腸道具有很窄的吸收帶的藥物，比如上述糖皮質(zhì)激素，本發(fā)明的這一方面是很重要的。在這種情況下，藥物應(yīng)該在片劑進(jìn)入對(duì)該種藥物吸收差的腸內(nèi)之前進(jìn)行釋放。如果希望藥物以不受食物的影響方式起作用，這一點(diǎn)就尤其重要。眾所周知，片劑通過胃腸道的速率根據(jù)病人是處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)而不同。在禁食狀態(tài)，片劑在攝取后通常約0.5-1小時(shí)之內(nèi)經(jīng)過胃部，然后再用4-5小時(shí)通過回盲接合處經(jīng)過上部胃腸道。在進(jìn)食狀態(tài)，片劑可能要用長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)經(jīng)過胃部，然后再用4-5小時(shí)經(jīng)過上部胃腸道。因此，在不考慮病人的進(jìn)食狀態(tài)時(shí)，如果片劑將全部或基本全部藥物釋放到上部胃腸道，則最好在以上述時(shí)限為延緩時(shí)間之后釋放藥物。需要理解的是，盡管希望在延緩時(shí)間內(nèi)無藥物釋放，但是一些釋放仍然可能發(fā)生。然而，延緩時(shí)間內(nèi)的藥物釋放量不應(yīng)超過內(nèi)核藥物總量的10％。根據(jù)本發(fā)明的片劑采用的包衣優(yōu)選由不溶于水或水溶性很差的疏水性材料形成。在使用中，包衣最好是僅僅作為一道屏障，阻止水生理介質(zhì)進(jìn)入，從而提供藥物釋放延緩時(shí)間。由上述理由可知，片劑最好具有與希望的延緩時(shí)間一致的最小厚度。因此，采用不溶于水或難溶于水的疏水性包衣材料，可以制備一種對(duì)水分具有相對(duì)抵御力的包衣，從而可以用相對(duì)薄的包衣獲得較長(zhǎng)的延緩時(shí)間。另外，為了在延緩時(shí)間屆滿之后達(dá)到快速釋放藥物的目的，希望包衣不含或基本不含膨脹劑和膠凝劑，使得包衣可作為釋放藥物的擴(kuò)散屏障。從這方面考慮，包衣最好不含或基本不含諸如天然或合成樹膠類這些能夠調(diào)節(jié)藥物通過無損膨脹的包衣而釋放的物質(zhì)。藥物從內(nèi)核釋放，是包衣物理破裂的結(jié)果，而不是藥物通過膨脹的包衣材料而擴(kuò)散的結(jié)果。藥物釋放的機(jī)理主要與包衣的物理破裂有關(guān)，而與藥物通過可膨脹和可膠凝包衣的擴(kuò)散過程無關(guān)，這意味著能夠以可靠的、再現(xiàn)性好的方式從本發(fā)明片劑傳送多種藥物。片劑包衣可含有一種或多種不溶于水或難溶于水的疏水性賦形劑。所述賦形劑可選自任意已知的疏水性纖維素衍生物和聚合物，所述疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖維素，如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的衍生物；聚甲基丙烯酸聚合物，聚乙酸乙烯酯以及纖維素乙酸酯聚合物；脂肪酸或其酯類或其鹽類；長(zhǎng)鏈脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯；糖酯；月桂酰聚乙二醇-32甘油(lauroylmacrogol-32glyceryl)，硬脂酰聚乙二醇-32甘油(stearoylmacrogol-32glyceryl)等。羥丙基甲基纖維素材料最好選自那些重均分子量(Mw)低、粘度低的材料，諸如E-型甲基纖維素，以及在USP中定義的29-10類。其它可為包衣提供疏水性能的試劑或賦形劑可選自已知用作片劑賦形劑的任意蠟類物質(zhì)。優(yōu)選親水親油平衡值(HLB)小于5，更優(yōu)選為約2。合適的疏水劑包括蠟類物質(zhì)諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、微晶蠟、蜂蠟、十六烷基酯蠟等；或非脂疏水性物質(zhì)如鈣的磷酸鹽，如磷酸氫鈣。包衣優(yōu)選含有鈣的磷酸鹽、山崳酸甘油酯以及聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物，以及一種或多種助劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑或填充劑。包衣的優(yōu)選成分如下，以占包衣重量的百分含量表示。聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)在包衣中的重量百分含量?jī)?yōu)選約1-25％，更優(yōu)選為4-12％，比如6-8％。山崳酸甘油酯是甘油與山崳酸(一種C22脂肪酸)形成的酯。山崳酸甘油酯可以其單、雙或三酯或它們的混合物的形式存在。其HLB值優(yōu)選小于5，更優(yōu)選為約2。它在包衣中的含量可以為約5-85重量％，優(yōu)選為10-70重量％，在某優(yōu)選實(shí)施例中為30-50重量％。鈣的磷酸鹽可以是磷酸氫鈣二水合物，它在包衣中的含量可以為約10-90重量％，優(yōu)選20-80重量％，比如40-75重量％。包衣可含有其它常用的片劑賦形劑，如潤(rùn)滑劑、著色劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑(glidant)和遮味劑或調(diào)味劑。賦形劑的例子包括著色劑諸如三氧化二鐵，比如黃色三氧化二鐵；潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂；以及助流劑諸如二氧化硅，比如膠狀二氧化硅。黃色三氧化二鐵的用量可以約為包衣重量的0.01-0.5重量％，硬脂酸鎂可以為包衣重量的1-20重量％，優(yōu)選2-10重量％，比如0.5-1.0重量％；膠狀二氧化硅的用量可以約為包衣重量的0.1-20重量％，優(yōu)選1-10重量％，更優(yōu)選0.25-1.0重量％。除了藥物之外，所述內(nèi)核還含有用于快速釋放配方的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的崩解劑或崩解劑混合物。在本發(fā)明中運(yùn)用的崩解劑可以是在水介質(zhì)存在時(shí)泡騰和/或膨脹的材料，從而可提供必要的力量使包衣材料發(fā)生機(jī)械性破裂。除了藥物之外，內(nèi)核優(yōu)選含有交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CroscarmelloseSodium)。以下列出了優(yōu)選的內(nèi)核材料。含量以占內(nèi)核重量的重量百分含量計(jì)。如前所述，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可用作崩解劑，并且可用在內(nèi)核中，其用量在對(duì)內(nèi)核的敘述中披露。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是一種用作崩解劑的內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(也稱作Ac-Di-Sol)。崩解劑的用量可為內(nèi)核重量的5-30重量％。但是某些崩解劑用量較高時(shí)會(huì)膨脹形成可調(diào)節(jié)藥物釋放的基質(zhì)。因此，如果在延緩時(shí)間之后需要快速釋放，崩解劑的用量可高達(dá)10重量％，比如為約5-10重量％。內(nèi)核還可含有常用的片劑賦形劑，諸如在前面對(duì)包衣材料進(jìn)行描述時(shí)公開的那些賦形劑。合適的賦形劑包括潤(rùn)滑劑、稀釋劑和填充劑，包括但不限于乳糖(例如一水合物)、三氧化二鐵、硬脂酸鎂以及膠態(tài)二氧化硅。乳糖一水合物是一種由一分子葡萄糖和一分子半乳糖組成的二糖。它可作為本發(fā)明片劑的填充劑或稀釋劑，其含量范圍可以是約10-90％，優(yōu)選20-80％，在某些優(yōu)選實(shí)施例中為65-70％。如上所述，本發(fā)明重要的一方面是，內(nèi)核在包衣內(nèi)準(zhǔn)確定位以確保片劑具有合適的包衣厚度。這樣，延緩時(shí)間將具備可靠性和再現(xiàn)性，從而避免患者內(nèi)部(intra-subject)和患者之間的生物利用率差異。在過程控制中，具有穩(wěn)固性有利于確保同一批片劑含有的內(nèi)核具有與包衣匹配的合適的幾何形狀。控制工作是繁重的，因?yàn)檫@需要操作者從一批產(chǎn)品中取出隨機(jī)樣品，然后切開，對(duì)內(nèi)核質(zhì)量進(jìn)行物理檢驗(yàn)(即是否無損、是否準(zhǔn)確定位)。另外，如果取樣中的大量樣品是失敗的，則可能整批片劑都得報(bào)廢。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，如果給內(nèi)核加入強(qiáng)著色劑比如氧化鐵，則在強(qiáng)光照射片劑時(shí)內(nèi)核可與包衣顯示出明顯的差異，內(nèi)核位置或完整性方面的任何缺點(diǎn)都可以通過一種置于壓片機(jī)附近合適位置的攝像系統(tǒng)自動(dòng)選出，當(dāng)這些片劑從壓片機(jī)中出來時(shí)就可以進(jìn)行檢驗(yàn)。這樣，一旦識(shí)別到片劑次品，就可以暫停生產(chǎn)，迅速糾正生產(chǎn)工藝中的問題，從而可避免大量批次片劑的損耗。盡管內(nèi)核所含著色劑可用于這種目的，還是可能有與之相當(dāng)?shù)慕鉀Q方法。例如，不用著色劑，而用一種x-射線不透性材料，比如硫酸鋇。若將x-射線成像儀與壓片機(jī)共同使用，則內(nèi)核與包衣材料顯示出明顯的差異，x-射線成像儀用類似的方法挑出內(nèi)核位置或完整性方面的任何缺點(diǎn)。本發(fā)明片劑的藥物用量取決于具體所使用的藥物、病人情況以及需要治療病情的特性和嚴(yán)重程度。典型的藥物負(fù)載量可為內(nèi)核重量的1-50重量％。如上所述，本發(fā)明可采用多種藥物。治療那些由夜間晝夜節(jié)奏引起癥狀的一些藥物特別合適用本發(fā)明。因此，一些治療以下病情的藥品特別合適用本發(fā)明片劑失禁、睡眠紊亂、窒息、哮喘、癲癇癥、支氣管炎、帕金森病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎和缺血性心臟病，叢集性偏頭痛、充血性心臟病以及憂郁癥。另外，那些通過胞色細(xì)胞P450代謝的藥物也特別合適用本發(fā)明，它們包括阿密曲替林、咖啡因、氯米帕明(Clomipramine)、氯氮平(clozapine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、氟哌丁苯(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、mexilitine、雌(甾)二醇、奧氮平(olanzepine)、撲熱息痛(paracetamol)、心得安(propranolol)、四氫氨基吖啶(tacrine)、茶堿(theophylline)、丙酮芐羥香豆素(warfarin)、安非它酮(bupropion)、環(huán)磷酰胺、氧合酶-2抑制劑(Celecoxib)、雙氯芬酸(Diclofenac)、氟比洛芬(Flubiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、glimepirideindome、消炎痛(thacin)、甲氧萘丙酸、二苯乙內(nèi)酰脲、吡諾昔康(piroxicam)、替諾昔康(Tenoxicam)、西酞普蘭(citalopram)、安定(diazepam)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、潘他拉唑(pantoprozole)、普萘洛爾(Propanolol)、托吡酯(Topiramate)、Alpranolol、氯丙嗪、氯米帕明(clomipramine)、可待因、去甲丙咪嗪(Desipramine)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明(diphenhydramine)、鹽酸多奈哌齊(donepezil)、氟卡尼(flecainide)、氟西汀(fluoxetine)、柳胺芐心定(labetalol)、美沙酮、美托洛爾(metoprolol)、米安色林(mianserin)、nortripyline、恩丹西酮(ondansetron)、烯丙氧心安(oxprenolol)、14-羥基二氫可待因酮(oxycodone)、帕羅西汀(paroxetine)、perhehexilene、哌魚替啶(pethidine)、異丙嗪(promethazine)、利培酮(risperdone)、甲硫噠嗪(thioridazine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻嗎心安(timolol)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、萬拉法新(venlafaxine)、撲熱息痛、阿普唑侖(alprazolam)、乙胺碘呋酮(amiodarone)、布地奈德(budesonide)、似普羅啡(Buprenorphine)、丁螺旋酮(buspirone)、鈣通道阻斷劑、卡巴咪嗪(carbamazepine)、西沙必利(cisapride)、克拉霉素(clarithromycin)、氯硝安定(clonazepam)、可卡因、氫化可的松、環(huán)孢霉素、地塞米松、紅霉素、芬太奴(fentanyl)、酮康唑(ketoconazole)、氯沙坦(losartan)、咪康唑(miconazole)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、奎納定(quinidine)、舍曲林(sertraline)、斯他汀(statins)、他克莫司(tacrolimus)、三苯氧胺(tamoxifen)、三環(huán)類抗抑郁藥物(TCAs)、triamzolam、唑吡坦(zolpidem)或它們的混合物。可用于本發(fā)明片劑的其它藥系或藥品舉例如下抗組胺劑(例如馬來酸阿扎他定(azatadinemaleate)、溴苯吡丙胺(brompheniraminemaleate)、卡比沙明馬來酸鹽(carbinoxaminemaleate)、氯苯吡胺馬來酸鹽、馬來酸右氯苯那敏(dexchlorpheniraminemaleate)、鹽酸苯海拉明、琥珀酸杜克西拉明(doxylaminesuccinate)、鹽酸甲地嗪(methdilazinehydrochloride)、異丙嗪、異丁嗪酒石酸鹽(trimeprazinetartrate)、芐吡二胺檸檬酸鹽、鹽酸芐吡二胺以及反(式)2-[3-(1-吡咯烷基)對(duì)甲苯丙烯基]吡啶鹽酸鹽)；抗生素(例如青霉素V鉀、鄰氯青霉素鈉、雙氯青霉素鈉、乙氧萘青霉素鈉、苯甲異噁唑青霉素鈉、羧芐青霉素茚滿基鈉、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、磷酸氯潔霉素、鹽酸氯潔霉素、棕櫚酸氯潔霉素HCL、林肯霉素HCL、新生霉素鈉、呋喃咀啶鈉、鹽酸甲硝唑)；抗結(jié)核劑(例如異煙肼)；膽堿能劑(例如安貝氯銨(AmbenoniumChloride)、氯化甲酰甲膽堿(bethanecolchloride)、溴化新斯的明、溴化3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶(pyridostigminebromide))；抗蕈毒堿(例如甲溴辛托品(anisotropinemethylbromide)、溴奎環(huán)二苯酯(clidiniumbromide)、鹽酸雙環(huán)胺(dicyclominehydrochloride)、格隆溴胺(Glycopyrrolate)、甲硫己環(huán)銨(hexocycliummethylsulfate)、甲基溴化后馬托品(homatropinemethylbromide)、硫酸天仙子胺、溴化美生舍靈、天仙子堿溴氫酸鹽、安胃靈(oxyphenoniumbromide)、溴化普洛盤舍啉、氯化環(huán)己基羥苯丙基三乙胺(tridihexethylchloride))；類交感神經(jīng)劑(例如甲磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)、麻黃素、鹽酸麻黃素、硫酸麻黃素、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenalinesulphate)、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸假麻黃堿、鹽酸羥芐羥麻黃堿、硫酸羥甲叔丁腎上腺素、硫酸間羥叔丁腎上腺素(terbutalinesulphate))；抗交感神經(jīng)劑(例如鹽酸苯氧苯扎明(phenoxybenzaminehydrochloride))；各種自主神經(jīng)藥物(例如煙堿)；鐵制劑(例如葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵)；止血?jiǎng)?例如氨基己酸)；強(qiáng)心劑(例如鹽酸醋丁酰心安(acebutololhydrochloride)、雙異丙吡胺磷酸鹽(disopyramidephosphate)、醋酸氟卡尼(flecainideacetate)、鹽酸普魯卡因胺(procainamidehydrochloride)、鹽酸普奈洛爾(propranololhydrochloride)、葡萄糖酸奎尼定、馬來酸噻嗎心安(timololmaleate)、鹽酸妥卡尼(tocainidehydrochloride)、鹽酸戊脈安(verapamilhydrochloride))；抗高血壓藥物(例如巰甲丙脯氨酸(captopril)、鹽酸可樂亭、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸四甲雙環(huán)庚胺(mecamylaminehydrochloride)、酒石酸甲氧乙心安)；血管擴(kuò)張劑(例如鹽酸罌粟堿)；非甾體抗炎藥(例如水楊酸膽堿、布洛芬、酮丙酸(ketoprofen)、水楊酸鎂、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamatesodium)、甲氧萘丙酸鈉、甲苯酰吡酸鈉(tolmetinsodium))；安眠促效藥(例如鹽酸可待因(codeine)、磷酸可待因、硫酸可待因、右旋嗎酰胺酒石酸鹽(dextromoramidetartrate)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodonebitartrate)、鹽酸二氫嗎啡酮、鹽酸派替啶、美舍東鹽酸鹽(hydrocodonebitartrate)、硫酸嗎啡、醋酸嗎啡、乳酸嗎啡、袂康酸嗎啡、硝酸嗎啡、磷酸一代嗎啡、酒石酸嗎啡、戊酸嗎啡、氫溴酸嗎啡、鹽酸嗎啡、鹽酸丙氧芬)；抗痙攣藥物(例如苯巴比妥鈉(phenobarbitalsodium)、苯妥英鈉(phenytoinsodium)、三甲雙酮、乙琥胺、2-丙基戊酸鈉)；鎮(zhèn)靜劑(例如馬來酸乙酰奮乃靜(acetophenazinemaleate)、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氟非那嗪、乙二磺酸丙氯拉嗪(ProchlorperazineEdisylate)、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲硫噠嗪、鹽酸三氟甲哌丙嗪(trifluoroperazinehydrochloride)、檸檬酸鋰、鹽酸莫林酮(molindonehydrochloride)、thiothixinehydrochloride)；化療藥(例如阿霉素、順氯氨鉑(cisplatin)、5-氟脫氧尿苷(floxuridine)、氨甲葉酸及其組合)；降脂劑(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、降固醇酸、HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑比如阿伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(，cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(，pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin))；H2對(duì)抗劑(例如甲腈咪胺、法莫替丁(famotidine)、對(duì)氨基苯(nizatidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidineHCl))；抗凝結(jié)劑和抗血小板劑(例如丙酮芐羥香豆素(warfarin)、cipyridamole、噻氯匹定(ticlopidine))；支氣管擴(kuò)張藥(例如舒喘寧(albuterol)、異丙(去甲)腎上腺素、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutaline))；興奮劑(例如benzamphetaminehydrochloride、硫酸右旋安非他命(dextroamphetamine)、磷酸右旋安非他命、二乙基丙酸鹽酸鹽(diethylpropionhydrochloride)、鹽酸氟苯丙胺、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸哌醋甲酯(methylphenidatehydrochloride)、酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazinetartrate)、鹽酸苯甲嗎啉、檸檬酸咖啡因)；巴比妥酸鹽(barbiturate)(例如戊巴比妥酸鈉(amylobarbitalsodium)、仲丁巴比妥鈉(butabarbitalsodium)、司可巴比妥鈉(secobarbitalsodium))；鎮(zhèn)靜止痛劑(例如鹽酸羥嗪、methprylon)；除痰劑(例如碘化鉀)；止吐藥(例如鹽酸苯奎酰胺(benzaquinamidehydrochloride)、鹽酸滅吐靈(metoclopropamidehydrochloride)、鹽酸三甲苯甲酰胺(trimethobenzamidehydrochloride))；胃腸藥(例如鹽酸雷尼替丁(ranitidinehydrochloride))；重金屬拮抗劑(例如青霉胺、鹽酸青霉胺)；抗甲狀腺藥(例如甲巰基咪唑)；泌尿生殖器平滑肌弛緩劑(例如鹽酸黃酮哌酯(flavoxatehydrochloride)、鹽酸奧昔布寧(oxybutyninhydrochloride))；維生素(例如鹽酸硫胺素、抗壞血酸)；一般性藥劑(例如鹽酸三環(huán)癸胺、秋水仙堿、依替膦酸二鈉(etidronatedisodium)、亞葉酸鈣、亞甲基藍(lán)、氯化鉀、氯化磷定)。類固醇，具體為糖皮質(zhì)激素(例如氫化波尼松(prednisolone)、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、可的松(cortisone)、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟羥強(qiáng)的松龍(triamcinolone))。盡管片劑一般可適用于寬范圍的藥物，本發(fā)明特別適用于輸送上述糖皮質(zhì)激素，特別是強(qiáng)的松、氫化波尼松和甲基強(qiáng)的松龍。這些類固醇能用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛。如前所述，這些病情的癥狀根據(jù)晝夜節(jié)奏而出現(xiàn)，并且在早晨的前幾個(gè)小時(shí)具有很大的可預(yù)見性。因此糖皮質(zhì)激素，尤其是強(qiáng)的松特別適合用本發(fā)明片劑輸送，不僅因?yàn)槠湮諑д?，還因?yàn)槠瑒┛稍谒暗耐砩?點(diǎn)至深夜比如10-12點(diǎn)之間的任意時(shí)間服用，在IL-6最大量分泌(發(fā)生于凌晨2點(diǎn)至4點(diǎn))之前輸送最大的血漿藥物濃度，從而有效解決早間癥狀的潛在原因，使這些癥狀可得到更有效的治療。上面所用的強(qiáng)的松是指化合物及其鹽類或它們的衍生物，包括21醋酸強(qiáng)的松。上面所用的氫化波尼松是指化合物及其鹽類或它們的衍生物，包括21醋酸鹽、其21-叔丁基醋酸鹽、21-琥珀酸鈉鹽、21-硬脂酰甘醇酸酯、21-間位硫代苯甲酸鈉鹽，及其三甲基醋酸鹽。上面所用的甲基強(qiáng)的松龍是指化合物或其鹽類及它們的衍生物，包括其21醋酸鹽、21-磷酸二鈉鹽、21-琥珀酸鈉鹽及其丙酮酸鹽。內(nèi)核含有的類固醇通常占內(nèi)核總重量的0.1-50重量％，優(yōu)選為1-20重量％，更優(yōu)選為1-10重量％。對(duì)于強(qiáng)的松，其用量可以為每單位劑型的量為1或5毫克，使給藥既方便又有靈活性，然而如果需要，也可采用更大或更小藥物含量的劑型。本發(fā)明片劑特別優(yōu)選內(nèi)核含有如上文所述的選自由強(qiáng)的松、氫化波尼松和甲基強(qiáng)的松龍所組成的組中的糖皮質(zhì)激素，以及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，一種或多種輔助稀釋劑、潤(rùn)滑劑或填充材料。包衣優(yōu)選含有如上文所述的鈣的磷酸鹽、山崳酸甘油酯、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、一種或多種輔助稀釋劑、潤(rùn)滑劑或填充材料。本發(fā)明特別優(yōu)選實(shí)施方式中的組成為內(nèi)核含5毫克強(qiáng)的松的片劑強(qiáng)的松8.33％乳糖一水合物64.47％聚烯吡酮6.67％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18.33％紅色三氧化二鐵0.5％植物性硬脂酸鎂(MagnesiumstearateVegetableorigin)1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％包衣磷酸氫鈣二水合物50％山崳酸甘油酯40％聚烯吡酮8.40％黃色三氧化二鐵0.1％植物性硬脂酸鎂1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式如下內(nèi)核含1毫克強(qiáng)的松的片劑強(qiáng)的松1.67％乳糖一水合物71.13％聚烯吡酮6.67％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18.33％紅色三氧化二鐵0.5％植物性硬脂酸鎂1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％包衣磷酸氫鈣二水合物50％山崳酸甘油酯40％聚烯吡酮8.40％黃色三氧化二鐵0.1％植物性硬脂酸鎂1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％令人驚奇的是，在釋放速率某種程度上依賴于內(nèi)核濕潤(rùn)以及這些類固醇原本是疏水性的情況下，含有糖皮質(zhì)激素的片劑顯示出如此快的釋放速度。上述片劑為壓包片劑，包括內(nèi)核和覆蓋所述內(nèi)核的包衣。然而，這種基本結(jié)構(gòu)的變化仍在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。因此，壓包衣可進(jìn)一步用設(shè)計(jì)為功能性或美觀性外層包衣覆蓋。例如，功能性包衣可包括增加的一層含有與內(nèi)核所含藥物相同或不同的藥物并可即刻釋放的包衣。用這種方式，片劑可以進(jìn)行脈沖式釋放，從而有利于治療基于晝夜節(jié)奏的癥狀，比如睡眠紊亂。為此在這類劑型中可以采用鎮(zhèn)靜催眠劑，比如在US6485746中提到的那些藥物。脈沖式釋放劑型也可普遍適用于多種活性物質(zhì)，用于治療多種適應(yīng)癥，使病人的服藥時(shí)間更加靈活方便。例如，脈沖式釋放可為即刻釋放劑型的多種給藥方式提供一種替代方式。功能性包衣還包括覆蓋壓包衣的腸溶包衣。腸溶包衣劑型可用于治療腸內(nèi)的局部病癥，諸如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、IBS()以及IBD。在這種實(shí)施方式中，腸溶包衣可阻止藥物在片劑進(jìn)入腸內(nèi)之前進(jìn)行任何釋放。美觀性包衣包括本
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公知的遮味包衣和著色包衣。食物會(huì)改變藥物的生物利用率在本
技術(shù)領(lǐng)域：
是眾所周知的。食物改變藥物生物利用率的方式有多種，比如延遲胃排空、改變胃腸pH值、改變內(nèi)腔新陳代謝(luminalmetabolism)、食物與劑型或藥物之間的物理化學(xué)反應(yīng)。這種由于食物攝取造成的生物利用率的改變通常稱作“食物效應(yīng)”。這種食物效應(yīng)在控釋劑型中是很普遍的，在低溶解度或低滲透性或二者兼而有的藥物中也是如此(BCSClassII，III，andIV)。申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)了一種片劑，該片劑可在給藥后2-6小時(shí)(中值時(shí)間)的一段時(shí)間(Tlag)內(nèi)釋放片劑中所含有的全部或基本全部藥物。另外，申請(qǐng)人還意外地制備了一種片劑，該片劑可以不受病人食物攝取的影響，在一段延緩時(shí)間之后釋放藥物給病人，在Tmax時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物吸收濃度峰值Cmax。Tmax是一個(gè)本領(lǐng)域公知的術(shù)語，指的是從給藥到達(dá)到峰值血漿濃度Cmax所用的時(shí)間。Cmax也是本領(lǐng)域公認(rèn)的術(shù)語，指的是藥物的峰值血漿濃度。Tmax是一個(gè)與一些藥劑特別相關(guān)的重要參數(shù)，這類藥劑可在病人方便的時(shí)候服用，卻在一段延緩時(shí)間之后釋放藥物，以使藥物釋放與晝夜節(jié)奏特別是夜間晝夜節(jié)奏同步。舉例來說，如上文所述的糖皮質(zhì)激素例如強(qiáng)的松，可用于治療節(jié)生病癥例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。病人醒后通常呈現(xiàn)虛弱癥狀，目前的治療要求病人醒后服用DecortinR。但這不是治療該癥狀的最有效方法，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為這些癥狀與發(fā)生于凌晨約2-4點(diǎn)之間的IL-6分泌有關(guān)。一種可以同步于或預(yù)先于IL-6分泌而達(dá)到Cmax的藥劑，對(duì)病人是非常有潛在利益的。而且，各人有各人的生活方式，病人在晚上8點(diǎn)至就寢時(shí)間之間，就寢時(shí)間比如是晚上10點(diǎn)至午夜，可能處于不同的進(jìn)食狀態(tài)，Tmax與食物攝取無關(guān)就更具優(yōu)越性。具有預(yù)定延緩時(shí)間的藥劑，在延緩時(shí)間后釋放藥物，這種方式中，Tmax與病人的進(jìn)食或禁食狀態(tài)無關(guān)，這種藥劑是非常具有潛在利益的，它不僅僅涉及糖皮質(zhì)激素和關(guān)節(jié)炎的治療，還涉及其它的優(yōu)選與晝夜節(jié)奏同步傳送的活性物質(zhì)，甚至涉及那些藥效取決于藥物向特定吸收部位或沿胃腸道及腸內(nèi)局部病灶準(zhǔn)確傳送的能力的藥物。本發(fā)明即提供這種藥劑。目前，還沒有適用于Tmax的生物利用率或生物等值準(zhǔn)則。但是，美國衛(wèi)生部(CDER)2002年12月的《食物效應(yīng)生物利用率和進(jìn)食生物等值研究》工業(yè)手冊(cè)(theGuidanceForIndustry“FoodEffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies”)提出Tmax的任何差異在臨床上并不相關(guān)。這種差異是否與臨床有關(guān)取決于傳送的藥物及特定病癥。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，就本發(fā)明的配方來說，食物對(duì)中值Tmax的影響僅為約+/-20％的差異，更具體為+/-10％。另外申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，談到以Cmax和AUC表示的藥物生物利用率，含有藥物的藥劑呈現(xiàn)出的食物效應(yīng)并不顯著。由于與藥物的生物利用率有關(guān)，“食物效應(yīng)”已經(jīng)是一種為很多文獻(xiàn)所證明的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象涉及藥物傳送，表明病人對(duì)藥物攝取的差異取決于病人是否處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)。食物效應(yīng)的存在與否可以用本領(lǐng)域公知的方法通過測(cè)定曲線下的面積(AreaundertheCurve，AUC)和/或Cmax來定量。通常測(cè)定AUC和Cmax的方法是，抽取定時(shí)的生物流體樣品，繪制藥物血清濃度與時(shí)間的曲線。獲得的數(shù)值代表取自病人群體中的受檢者的若干數(shù)據(jù)，因而表示為代表整個(gè)病人群體的平均值。通過比較AUC和Cmax數(shù)值，能夠確定藥物是否受食物效應(yīng)影響?？奢p松地對(duì)足夠數(shù)量的健康自愿者進(jìn)行食物效應(yīng)研究，自愿者的數(shù)量應(yīng)足以形成充分的數(shù)據(jù)，以作出合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。優(yōu)選受檢者的數(shù)量不應(yīng)小于12。為研究食物對(duì)藥物生物利用率的影響，可采用本領(lǐng)域任意一種常規(guī)研究設(shè)計(jì)方法，例如隨機(jī)、穩(wěn)定的單劑(randomisedbalancedsingle-dose)、雙治療(two-treatment)、雙期間(two-period)、雙序列交叉設(shè)計(jì)?？刹捎帽绢I(lǐng)域公知的任意程序進(jìn)行分析，比如來自CaryNorthCarolinaSAS研究院的SASPROCGLM軟件。從定量的角度，如果在90％置信區(qū)間(CI)內(nèi)，進(jìn)食和禁食治療的均值(基于的比值落在AUC的0.8-1.25和/或Cmax的0.7-1.43區(qū)間內(nèi)，則可稱之為無食物效應(yīng)。因此，本發(fā)明另一方面提供了如上述定義的片劑，給予單劑后其AUC進(jìn)食/禁食比率為0.8-1.25，或Cmax進(jìn)食/禁食比率為0.7-1.43。“進(jìn)食”受檢者可以簡(jiǎn)單地看作為禁食至少10小時(shí)后，接受一頓FDA所認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食。完成進(jìn)食后短時(shí)間內(nèi)用水服用藥劑，比如5分鐘內(nèi)。最好在服用藥劑之后一段時(shí)間內(nèi)，比如4小時(shí)內(nèi)，不攝入食物，但可以允許在服用藥劑2小時(shí)后攝入少量水?！敖场笔軝z者在禁食至少10小時(shí)后可以方便地用水服用藥劑。然后在一段時(shí)間內(nèi)，比如4小時(shí)，不得攝入食物，但可以在服用藥劑2小時(shí)之后攝入少量水。以上所提到的FDA所認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食包括可以在胃腸道中產(chǎn)生極大干擾的食物。所述高脂肪膳食含有的熱量50％在脂肪中。一個(gè)有代表性的例子是，兩個(gè)黃油煎蛋、兩片熏肉、兩片黃油面包、四盎司炸土豆和八盎司牛奶。通過本發(fā)明的教導(dǎo)，對(duì)于攝取藥物的單個(gè)病人和病人個(gè)體之間，可以得到的片劑的恢復(fù)/生物利用率水平的可變性降低。本發(fā)明片劑可用多種方式包裝。用于銷售的商品通常包括盛裝片劑的容器。合適的容器已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，包括材料諸如瓶子、箔包裝等。另外，容器還有標(biāo)簽和插頁寫明容器內(nèi)的物品、一些適當(dāng)?shù)木婊蚴褂谜f明。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于插頁和/或標(biāo)簽可含有對(duì)片劑可以或不可以與食物同時(shí)服用的說明，或者可以沒有關(guān)于片劑應(yīng)該與食物同服或不可與食物同服的警告或說明。另一方面本發(fā)明提供了一種如前所述的片劑的成形方法。片劑成形可在常規(guī)的壓包設(shè)備上進(jìn)行。通常這種設(shè)備由設(shè)置于轉(zhuǎn)動(dòng)平臺(tái)上的一系列模片組成。模片可拆卸地安裝在平臺(tái)上，因此可根據(jù)需要采用不同尺寸的模片。每個(gè)模片都是中空的，以容納下沖頭。所述沖頭定位于模片內(nèi)，使得沖頭的上表面與模片的內(nèi)表面形成一個(gè)用于容納準(zhǔn)確重量包衣原料的體積。一旦負(fù)載，平臺(tái)進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)，直到模片定位于上沖頭的下面。然后上沖頭在一定壓力作用下向下移動(dòng)到包衣原料上，包衣原料在上下沖頭之間進(jìn)行預(yù)壓或搗實(shí)。將預(yù)成形的內(nèi)核放進(jìn)模片內(nèi)，置于搗實(shí)的包衣之上。常規(guī)的壓包裝置可配置能使內(nèi)核在垂直方向及徑向均準(zhǔn)確定位的中心調(diào)整裝置。這可通過搗實(shí)過程來實(shí)現(xiàn)，因此將初始量的包衣原料置于模片內(nèi)，用一定形狀的沖頭例如尖沖頭搗實(shí)，沖頭在包衣原料上留下可容納內(nèi)核的凹痕。然后，在第二步填充操作中將精確量的包衣原料置于模片內(nèi)，覆蓋內(nèi)核，上沖頭以一定的壓力壓縮包衣原料，形成本發(fā)明片劑。在搗實(shí)過程中施加的壓力相對(duì)比較小，正好足以形成容納內(nèi)核的包衣原料床，阻止由于離心力造成包衣原料移動(dòng)。隨后可以對(duì)用于片劑成形的壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，使片劑具有必要的硬度。這個(gè)壓力優(yōu)選為400千克，但這可以以+/-30％的幅度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使片劑具有需要的硬度。投入模片內(nèi)的包衣原料的用量可以通過包衣原料的密度而精確地確定，以確保壓縮后，成形的片劑沿(A-B)軸具有需要的包衣厚度；選擇模片的尺寸，以提供沿X-Y軸的厚度。如果需要改變包衣的厚度，則可在轉(zhuǎn)動(dòng)平臺(tái)上放置具有合適內(nèi)部尺寸的模片，相應(yīng)調(diào)整投入模片內(nèi)的包衣原料量。具有高度加工速度的適用的旋轉(zhuǎn)片劑生產(chǎn)機(jī)是本領(lǐng)域已知的，這里無需作進(jìn)一步說明。內(nèi)核同樣可以采用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)片劑機(jī)進(jìn)行成形。內(nèi)核優(yōu)選在足夠的壓力下進(jìn)行壓縮，以使內(nèi)核硬度至少約為60牛頓，比如50-70牛頓。硬度在此范圍內(nèi)的內(nèi)核具備希望的釋放特性。如果需要，內(nèi)核可在制備壓包片劑時(shí)同時(shí)成形。這種情況下，可以采用ManestyDryCota。這種壓機(jī)由兩個(gè)并行、互連的壓機(jī)組成，內(nèi)核在一臺(tái)壓機(jī)上制得后再機(jī)械轉(zhuǎn)移至另一臺(tái)壓機(jī)上進(jìn)行壓包。運(yùn)用這種設(shè)備生產(chǎn)片劑的設(shè)備和技術(shù)是本領(lǐng)域公知的，這里無需贅述。內(nèi)核的成形優(yōu)選使用本領(lǐng)域公知的濕法造粒技術(shù)。在一般的工藝中，將內(nèi)核原料篩分、混合。然后往共混物中加入?；黧w(通常為水)，混合物進(jìn)行均化形成粒顆，然后進(jìn)行噴霧干燥或在流化床干燥器中進(jìn)行干燥，得到具有必要?dú)埩羲莸念w粒。殘留水份含量?jī)?yōu)選為0.4-2.0重量％。然后使顆粒通過具有所需孔徑的篩子進(jìn)行粒度選擇。這個(gè)階段，一些助劑也進(jìn)行過篩，加入到顆粒中，形成適于壓縮的內(nèi)核組合物。技術(shù)人員能夠理解到包衣組合物可通過類似的方法成形。技術(shù)人員也能夠理解到，可以得到具有一定粒度范圍的顆粒。包衣顆粒的細(xì)顆粒部分優(yōu)選少于30％。這里的“細(xì)顆粒部分”指的是粒度最大約63微米的顆粒。本發(fā)明第二方面以及隨后其它方面的優(yōu)選情況可參照第一方面進(jìn)行必要的修正。圖1是表示包衣和內(nèi)核以及(A-B)軸和(X-Y)軸的片劑剖面示意圖；圖2表示實(shí)施例2劑型的體外溶解圖。具體實(shí)施例方式以下一系列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。實(shí)施例1(含強(qiáng)的松片劑的制備)以下制備用于壓包體系的活性內(nèi)核。內(nèi)核組合物在表1中詳細(xì)給出。乳糖一水合物(LactosePulvis·H2O，Danone，F(xiàn)rance和LactoseFastFloNF316，F(xiàn)oremostIng.Group，USA)是一種具有令人關(guān)注技術(shù)功能特性的填充劑。LactosePulvis·H2O用于濕法造粒制備混合物，LactoseFastFlo用于直接壓縮制備混合物。微晶纖維素(AvicelpH101，F(xiàn)MCInternational，Ireland)用作直接壓縮的不溶性稀釋劑。聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32，ISPTechnology，USA)是一種造粒劑，溶于水，具有粘合粉末顆粒的能力。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，F(xiàn)MCCorporation，USA)作為超級(jí)崩解劑用于制劑中。作為外相，加入硬脂酸鎂(Merck，Switzerland)作為潤(rùn)滑劑、加入二氧化硅(Aerosil200，DegussaAG，Germany)以改進(jìn)粒狀粉末的流動(dòng)性。表1強(qiáng)的松壓包片劑的包衣具有疏水和水不溶于性。這道屏障主要是由磷酸氫鈣(Emcompress，Mendell，USA)和山崳酸甘油酯(Compritol888ATO，Gattefossé，F(xiàn)rance)組成。聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32)是一種造粒劑，溶于水，具有粘合粉末顆粒的能力。加入黃色三氧化二鐵(SicovitYellow10，BASF，Germany)作為染色劑。該屏障混合物的詳細(xì)成分如表2所示。表2包衣的成分稱取所需重量的強(qiáng)的松、Ac-Di-Sol、LactosePulvisH2O、PlasdoneK29-32，用孔徑為0.710毫米的篩子手工過篩。這些組分在Niro-FielderPMA的25升混合造粒機(jī)中均勻混合6分鐘，葉輪速度為250轉(zhuǎn)/分鐘，不帶切碎機(jī)。對(duì)該預(yù)混合料進(jìn)行強(qiáng)的松化驗(yàn)。隨后，在4分鐘內(nèi)加入造粒溶液(純水，干混合物重量的25.47％)，葉輪速度250轉(zhuǎn)/分鐘，切碎機(jī)速度1500轉(zhuǎn)/分鐘，噴嘴用H1/4VV-95015(噴霧速度250克/分鐘)?；旌衔锢^續(xù)均化，使?jié)窳蠅K化3分鐘，葉輪速度500轉(zhuǎn)/分鐘，切碎機(jī)速度3000轉(zhuǎn)/分鐘?；旌虾玫某睗耦w粒在GlattWSG5空氣流化床干燥器中進(jìn)行干燥。干燥過程中進(jìn)口溫度保持在45℃。連續(xù)干燥20分鐘，得到殘留水份小于2.5％的顆粒。得到的干燥顆粒在FrewittMGI205造粒機(jī)中用孔徑為0.8毫米的篩子以244osc/min的速度進(jìn)行分級(jí)3分鐘(7級(jí))(graduation7)。適量的Aerosil200和硬脂酸鎂用孔徑為1.0毫米的篩子手工過篩。一半干燥顆粒置于Niro-FielderPMA25升混合造粒機(jī)內(nèi)，然后加入Aerosil200，再加入另一半干燥顆粒。這些成分混合2分鐘，葉輪速度250轉(zhuǎn)/分鐘。最后，加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合2分鐘，葉輪速度250轉(zhuǎn)/分鐘。根據(jù)下述過程方法包衣混合物。屏障混合物的生產(chǎn)釜容量為13千克。稱取一定量的Emcompress、Compritol888ATO、Lactosepulvis·H2O、PlasdoneK29-32和SicovitYellow10E172，用孔徑為0.710毫米的篩子手工過篩。將它們置于65升Niro-FielderPMA混合造粒機(jī)內(nèi)。然后，這些組分均勻混合6分鐘，葉輪速度200轉(zhuǎn)/分鐘，無切碎機(jī)。隨后，在2分鐘之內(nèi)用噴嘴4，9(噴霧速度520克/分鐘)加入造粒溶液(純水，干燥混合物重量的8.12％)，葉輪速度200轉(zhuǎn)/分鐘，切碎機(jī)速度1500轉(zhuǎn)/分鐘。繼續(xù)混合均化，塊化1分鐘，葉輪速度400轉(zhuǎn)/分鐘，切碎機(jī)速度3000轉(zhuǎn)/分鐘。然后將混合好的潮濕顆粒在Niro-FielderTSG2空氣流化床干燥器中進(jìn)行干燥。干燥過程中進(jìn)口溫度保持在45℃。連續(xù)干燥33分鐘，使殘留水份小于2.5％。產(chǎn)生的干燥顆粒在FrewittMGI205造粒機(jī)中用孔徑為0.8毫米的篩子以244osc/min的速度進(jìn)行4分鐘分級(jí)(7級(jí))。適量的Aerosil200和硬脂酸鎂用孔徑為1.0毫米的篩子手工過篩。將一半干燥顆粒置于65升的Niro-FielderPMA混合造粒機(jī)內(nèi)，然后加入Aerosil200，再加入另一半干燥顆粒。這些成分混合2分鐘，葉輪速度200轉(zhuǎn)/分鐘，無切碎機(jī)。最后，加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合2分鐘，葉輪速度250轉(zhuǎn)/分鐘，無切碎機(jī)。將440毫克包衣混合物壓包在內(nèi)核上得到壓包片劑(直徑9毫米)。305毫克包衣混合物壓包在內(nèi)核上得到壓包片劑(直徑8毫米)。應(yīng)用KilianRUD壓片機(jī)制備這些不同的壓包衣。第一和第二進(jìn)料斗裝滿包衣顆粒。壓片機(jī)的兩個(gè)進(jìn)料斗之間配置有用于提供內(nèi)核的傳送系統(tǒng)。對(duì)于每個(gè)片劑，第一進(jìn)料斗提供用于內(nèi)核的約一半量的包衣顆粒。然后，傳送系統(tǒng)向模片內(nèi)提供內(nèi)核并將內(nèi)核定位在模片中心。隨后，第二進(jìn)料斗提供用于內(nèi)核的另一半量的包衣顆粒。然后進(jìn)行壓縮步驟。表3實(shí)施制造工藝的設(shè)備實(shí)施例2(體外溶解圖)采用USP二號(hào)溶解裝置(攪拌棒)和固定筒，在攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘的條件下，測(cè)定根據(jù)實(shí)施例1中的方法制備的含有5毫克負(fù)載強(qiáng)的松的片劑的體外溶解圖。溶解介質(zhì)為500毫升純水。經(jīng)過4小時(shí)，未見藥物釋放。但在4.5小時(shí)內(nèi)大約80％藥物釋放，至5小時(shí)，100％的藥物釋放(見圖2)。實(shí)施例3研究測(cè)定食物對(duì)上述5毫克強(qiáng)的松片劑的生物利用率的影響。該研究未對(duì)片劑的進(jìn)食和禁食狀態(tài)進(jìn)行比較，而調(diào)整了研究方法，將強(qiáng)的松的時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)和該藥需要在晚上，比如約晚8點(diǎn)服用，以使得血漿水平在IL-6分泌前達(dá)到峰值，從而改進(jìn)治療效果的事實(shí)考慮進(jìn)去。這樣設(shè)計(jì)該研究，對(duì)片劑在實(shí)時(shí)給藥期間與這時(shí)可能的食物攝入情況進(jìn)行比較。對(duì)一個(gè)患者來說，在晚8點(diǎn)時(shí)已經(jīng)大約禁食8小時(shí)，通常認(rèn)為這種情況是不合理的。因此，對(duì)下列食物攝入情況進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)a)模擬晚8點(diǎn)的禁食狀態(tài)在服藥前2.5小時(shí)攝入一頓便餐，該便餐含有最少量的熱量(即每日總熱量的22％，脂肪含量限定為15.5克)且沒有任何慢速消化的營養(yǎng)物質(zhì)。這稱為“半禁食”狀態(tài)。該便餐的組成為黑面包、人造黃油、軟干酪、一個(gè)蘋果(去皮)以及什錦水果果汁。b)模擬進(jìn)食狀態(tài)在給藥前0.5小時(shí)，給予高脂肪膳食，該膳食含有每日攝入熱量總量的35％和26克脂肪。假設(shè)在該半禁食狀態(tài)的情況下，在2.5小時(shí)后，胃已經(jīng)排空或基本排空了食物，高脂肪膳食的成分為加有細(xì)面條沙司、湯和蔬菜的面糊，蘋果汁，冰淇淋和生奶油。實(shí)驗(yàn)方法為具有7天清除時(shí)間的開放的、隨機(jī)化的、三期交叉單劑口服研究。病人群體為27位健康的男性自愿者。對(duì)各個(gè)進(jìn)食和半禁食狀態(tài)，將該制劑的藥物動(dòng)力學(xué)與早晨2點(diǎn)服用的標(biāo)準(zhǔn)即刻釋放劑型(DecortinR)進(jìn)行比較。在半禁食狀態(tài)，該制劑顯示出3.5小時(shí)的中值延緩時(shí)間。與在早晨2點(diǎn)服用的DecortinR相比，該制劑完全生物等值，Cmax為97％，相對(duì)生物利用率為101％(AUC0-無窮大)。在進(jìn)食狀態(tài)，中值延緩時(shí)間為4小時(shí)。與DecortinR相比，Cmax為105％，相對(duì)生物利用率為113％(AUC0-無窮大)。與在半禁食狀態(tài)的制劑相比，進(jìn)食狀態(tài)時(shí)制劑的Cmax為108％，相對(duì)生物利用率為112％(AUC0-無窮大)。這些結(jié)果說明，本發(fā)明的制劑顯示出極好的生物利用率，沒有明顯的食物效應(yīng)。權(quán)利要求1.一種片劑，該片劑包括含有藥物的內(nèi)核，和圍繞所述內(nèi)核的包衣，內(nèi)核位于所述包衣內(nèi)，使得沿X-Y軸方向的包衣厚度大于沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸方向的包衣厚度，其中對(duì)沿(X-Y)軸方向的包衣厚度進(jìn)行選擇，使包衣能在水介質(zhì)中浸泡約2-6小時(shí)之后破裂，釋放藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中，沿(X-Y)軸方向的包衣厚度至少為2.2毫米。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，沿(X-Y)軸方向的包衣厚度為約2.2-2.6毫米。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，包衣為不溶于水或難溶于水的疏水性物質(zhì)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，包衣含有疏水性纖維素衍生物和聚合物，所述疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的衍生物；聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯以及纖維素乙酸酯聚合物；脂肪酸或者其酯類或鹽類；長(zhǎng)鏈脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯；糖酯；月桂酰聚乙二醇-32甘油，硬脂酰聚乙二醇-32甘油。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，包衣含有磷酸鈣鹽、山崳酸甘油酯以及聚乙烯吡咯烷酮，或者它們的混合物。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，內(nèi)核含有藥物和崩解劑。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，該片劑含有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述活性物質(zhì)為選自強(qiáng)的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的糖皮質(zhì)激素。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的片劑，該片劑含有1毫克或5毫克強(qiáng)的松。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的片劑，該片劑含有下列成分含5毫克強(qiáng)的松片劑的內(nèi)核強(qiáng)的松8.33％乳糖一水合物64.47％聚烯吡酮6.67％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18.33％紅色氧化二鐵0.5％植物性硬脂酸鎂1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％包衣磷酸氫鈣二水合物50％山崳酸甘油酯40％聚烯吡酮8.40％黃色三氧化二鐵0.1％植物性硬脂酸鎂1.0％膠態(tài)二氧化硅0.5％12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，該片劑從給病人服用至藥物釋放前的延緩時(shí)間為2-6小時(shí)。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，用USP二號(hào)溶解裝置、以純水(500毫升)為溶解介質(zhì)、在100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下測(cè)得該片劑具有中值延緩時(shí)間為4小時(shí)、4.5小時(shí)之后藥物釋放至少為80％、5小時(shí)后釋放約100％的體外溶解曲線。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的片劑，其中，所述藥物為選自強(qiáng)的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，不考慮病人是否處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)，患者內(nèi)部或患者之間Tmax變化小于+/-20％。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，該片劑的單劑量進(jìn)食/禁食Cmax比率為0.7-1.43。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，其中，該片劑的單劑量進(jìn)食/禁食AUC比率為0.8-1.25。18.一種藥品包裝，該藥品包裝含有前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的片劑，并帶有片劑是否可以與食物同服的標(biāo)簽或說明。19.一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛、敏感癥、哮喘、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、IBS和IBD的方法，該方法是向需要治療的病人提供前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的含有強(qiáng)的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的片劑。20.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述片劑的制備方法，該方法包括以下步驟形成含有包衣物質(zhì)的第一顆粒；提供含有內(nèi)核原料的第二顆粒；使第二顆粒成形為內(nèi)核；將第一顆粒壓包于內(nèi)核周圍。全文摘要一種壓包片劑，該片劑包括包衣和含有藥物的內(nèi)核，內(nèi)核位于包衣內(nèi)，使包衣沿A－B軸具有初始厚度，沿正交座標(biāo)軸X－Y軸具有另一個(gè)厚度，沿X－Y軸的包衣厚度大于沿A－B軸的包衣厚度，該片劑適用于提供約2－6小時(shí)的延緩時(shí)間，在該延緩時(shí)間期間基本沒有藥物釋放。文檔編號(hào)A61K31/573GK1777412SQ200480011050公開日2006年5月24日申請(qǐng)日期2004年4月23日優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日發(fā)明者G·維格諾爾特,P·格勒尼耶,C·德拉甘申請(qǐng)人:佳高泰克有限公司