專利名稱：具有免疫調(diào)節(jié)活性的膦酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增加藥物化合物的細(xì)胞蓄積和保留，因此改進它們的治療和診斷價值的方法，它包括將該化合物連接到一個或多個膦酸酯基團上。
本發(fā)明還提供了免疫抑制的維持的方法，例如在移植外科手術(shù)之后，它包括對動物(例如哺乳動物)施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了活體外或活體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的方法，它包括使需要這樣處理的樣品與本發(fā)明的化合物接觸。
本發(fā)明還提供了抑制動物(例如哺乳動物)中免疫應(yīng)答的方法，它包括對所述動物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了治療動物(例如哺乳動物)中自身免疫病(例如牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化，糖尿病，局限性回腸炎，等等)的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括對所述動物施用有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還提供了治療動物(例如哺乳動物)中移植排斥的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括對所述動物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了抑制人T細(xì)胞的增殖和/或下調(diào)在動物(例如哺乳動物)中Th1或Th2類型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，它包括對所述動物施用本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還提供了治療動物(例如哺乳動物)中特異性皮炎的方法，它包括對所述動物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了抑制動物(例如哺乳動物)中一種或多種T-淋巴細(xì)胞功能的方法，它包括對所述動物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了抑制動物(例如哺乳動物)中二氫乳清酸脫氫酶的方法，它包括對動物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供用于醫(yī)學(xué)治療(優(yōu)選用于在移植手術(shù)后的免疫抑制的維持，抑制免疫應(yīng)答，治療自身免疫病，治療特異性皮炎，抑制人T細(xì)胞的增殖，下調(diào)Th1或Th2類型細(xì)胞因子的產(chǎn)生)的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于在動物(例如哺乳動物)的移植手術(shù)之后維持免疫抑制。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制造適用于抑制動物(例如哺乳動物)的免疫應(yīng)答的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制造適用于治療動物(例如哺乳動物)的自身免疫病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備適用于抑制人T細(xì)胞的增殖或下調(diào)動物的Th1或Th2類型細(xì)胞因子的產(chǎn)生的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了免疫抑制的維持的方法，例如在移植手術(shù)之后，它包括對動物(例如哺乳動物)施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了在這里公開的用于制備本發(fā)明化合物的方法和新型中間體。本發(fā)明的化合物中的一些可用于制備本發(fā)明的其它化合物。示范性權(quán)利要求的詳細(xì)描述 下面詳細(xì)參照本發(fā)明的某些權(quán)利要求，在附隨的結(jié)構(gòu)和式中舉例說明了它們的實例。雖然將結(jié)合列舉的權(quán)利要求描述本發(fā)明，但將要理解的是它們并不意旨將本發(fā)明限制于那些權(quán)利要求。相反，本發(fā)明意旨覆蓋全部替代方案、修飾和等同物，它們可以被包括在權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
定義 除非另作陳述，否則下述本文應(yīng)用的術(shù)語和短語意旨具有如下含義 當(dāng)本文使用商品名稱時，申請意指獨立包括商品名稱產(chǎn)品和商品名稱產(chǎn)品的活性藥物成分。
“生物利用度”是在藥物活性物質(zhì)進入體內(nèi)后，靶組織對所述物質(zhì)可利用的程度。藥物活性物質(zhì)的生物利用度的增加能夠?qū)颊咛峁└行屎透行У闹委?，因為對于給定的劑量，在靶組織位點將有更多的藥物活性物質(zhì)被利用。
術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到雜原子上，3)單鍵連接到雜原子上，和4)單鍵連接到另一個雜原子上，其中每個雜原子可以是相同的或不同的。術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”也包括官能團或部分，其包含呈與上面所述三價磷相同的氧化狀態(tài)的三價磷，以及包含前藥部分的官能團或部分，前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有上面描述的特性的三價磷。例如，術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括膦酸、膦酸單酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能團。在本發(fā)明的一個特殊實施方案中，術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧上，和4)單鍵連接到另一個氧上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧或氮上，和4)單鍵連接到另一個氧或氮上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。
本發(fā)明應(yīng)用的術(shù)語“前藥”指當(dāng)被給予生物系統(tǒng)時，由于自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)、光解作用，和/或代謝化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥物物質(zhì)，即活性成分的任何化合物。因此前藥是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。
“前藥部分”是指不穩(wěn)定的官能團，它在通過水解作用、酶促裂解或通過一些其他過程的細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)地新陳代謝的過程中與活性抑制化合物分離(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能與本發(fā)明的膦酸酯前藥化合物酶激活機制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、膽堿酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前藥部分能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，以優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和功效。前藥部分可以包括活性代謝產(chǎn)物或藥物自身。
示范性的前藥部分包括水解敏感的或不穩(wěn)定的酰氧甲基酯和酰氧甲基碳酸酯，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前藥策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci. 72324；也被美國專利號4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于遞送膦酸穿過細(xì)胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一個接近的變體，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作為發(fā)明組合的化合物中的前藥部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，。示范性的酰氧甲基碳酸酯前藥部分是新戊酰氧甲基碳酸酯。
膦酸酯基團可以是一種膦酸酯前藥部分。該前藥部分可能對水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團?？蛇x擇的是，該前藥部分可能對酶加強的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基團。
磷基團的芳基酯，特別是苯基酯，被報道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37498)。含有鄰位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。苯甲基酯被報道能夠產(chǎn)生母體膦酸。在一些情況下，鄰位或?qū)ξ坏娜〈梢约铀偎庾饔谩＞哂絮；椒踊蛲榛椒拥谋郊谆愃莆锟赏ㄟ^酶如脂酶、氧化酶等的作用，產(chǎn)生酚類化合物，其依次經(jīng)歷在苯甲基的鍵處的分裂產(chǎn)生磷酸和醌甲基化物中間體。這類前藥的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有與苯甲基亞甲基連接的含羧酸酯基團的其他苯甲基前藥也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前藥被報道適用于膦酸酯藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或與另一個硫醇基結(jié)合形成一個二硫化物。二硫化物的脫脂化或還原產(chǎn)生游離的硫中間體，該中間體隨后分解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等(1996)J.Med．Chem.394958)。環(huán)膦酸酯也被描述為含磷化合物的前藥(Erion等，美國專利No.6312662)。
“保護基團”指掩蓋或改變官能團的性質(zhì)或整體化合物的性質(zhì)的化合物的部分。用于保護/脫保護的化學(xué)保護基團和策略是本領(lǐng)域公知的。例如參見，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護基團通常被用作掩蓋某些官能團的反應(yīng)性，以有助于想要的化學(xué)反應(yīng)的效率，例如以有次序和計劃的方式生成和斷裂化學(xué)鍵?；衔锕倌軋F的保護改變了除受保護的官能團的反應(yīng)性以外的其它物理性質(zhì)，例如極性，親脂性(疏水性)，以及可以通過普通分析工具測量的其他性質(zhì)。化學(xué)保護的中間體它們自身可以是生物學(xué)活性的或非活性的。
受保護的化合物也可以呈現(xiàn)改變的，并且在一些情況下，優(yōu)化的體外和體內(nèi)性質(zhì)，諸如通過細(xì)胞膜和抗酶的降解作用或多價螯合作用。在這種角色中，具有預(yù)期療效的受保護的化合物可被稱作為前藥。保護基團的另一種功能是將母體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍八?，由此前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時釋放母體藥物。因為活性藥物比母體藥物可被更有效地吸收，所以前藥在體內(nèi)比母體藥物具有更大的效價。在化學(xué)中間體的情況下，在體外除去保護基團，或在前藥的情況下，在體內(nèi)除去保護基團。對于化學(xué)中間體，脫保護后得到的產(chǎn)物，例如醇是生理學(xué)上可以接受的，并不特別重要，盡管通常更理想的是該產(chǎn)物是藥理學(xué)上無害的。
任何提到本發(fā)明的任何化合物也包括提到它的生理學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可以接受的鹽的示例包括源于適宜堿的鹽，所述堿例如堿金屬(如，鈉)、堿土金屬(如，鎂)、銨和(其中X是C1-C4烷基)。生理學(xué)上可接受的氫原子或氨基的鹽包括有機羧酸的鹽，所述有機羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子，例如和(其中X獨立選自或C1-C4烷基)結(jié)合。
為了治療用途，本發(fā)明化合物的活性成分的鹽將是生理學(xué)上可以接受的，亦即它們將是源于生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽也可能發(fā)現(xiàn)是有用的，例如，在生理學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中。所有的鹽，不論是否源于生理學(xué)上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“烷基”是C1-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子。例子是甲基(Me，)，乙基(Et，)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，)，1-戊基(n-戊基，)，2-戊基()，3-戊基()，2-甲基-2-丁基()，3-甲基-2-丁基()，3-甲基-1-丁基()，2-甲基-1-丁基()，1-己基()，2-己基()，3-己基()，2-甲基-2-戊基()，3-甲基-2-戊基()，4-甲基-2-戊基()，3-甲基-3-戊基()，2-甲基-3-戊基()，2，3-二甲基-2-丁基()，3，3-二甲基-2-丁基(。
“烯基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp2雙鍵。實例包括但不限于，亞乙基或乙烯基()，烯丙基()，環(huán)戊烯基()和5-己烯基()。
“炔基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp三鍵。實例包括但不限于，炔()和炔丙基()。
“亞烷基”指的是1-18個碳原子的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烷烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烷基包括但不限于，亞甲基()1，2-乙基()，1，3-丙基()，1，4-丁基()，及其類似的基團。
“亞烯基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烯烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烯基包括但不限于1，2-亞乙基()。
“亞炔基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體炔的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞炔基包括但不限于，乙炔()，炔丙基()，和4-戊炔基()。
“芳基”指6-20個碳原子的一價芳烴基，源自從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上除去1個氫原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯和類似基團的基團。
“芳基烷基”指非環(huán)狀烷基，其中與碳原子，典型的是末端或sp3碳原子連接的氫原子中的一個被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和類似基團。芳基烷基包含6-20個碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6個碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表著烷基、芳基，和芳基烷基，其中一個或多個氫原子分別獨立被非氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，其中每一X獨立地是鹵素，，，或；并且每一R獨立地是，烷基，芳香基，雜環(huán)，保護基團或前藥部分。亞烷基，亞烯基，和亞炔基基團也可以被相似地取代。
此處使用的“雜環(huán)”包括，作為例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特別地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry ofHeterocvclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的這些雜環(huán)。在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，“雜環(huán)”包括本申請中定義的“碳環(huán)”，其中一個或多個(例如1、2、3、或4)碳原子被雜原子(例如、或)取代。
雜環(huán)的例子包括，作為例子而不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氫苯硫基(tetrahydrothiophenyl)，硫氧化的四氫苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，吡嗪基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮雜萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧啶基，嗎啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基，靛紅酰(isatinoyl)，和雙-四氧呋喃
舉例但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2，3，4，5，或6位，噠嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，異噁唑，吡唑，或異噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或異喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。
舉例和不限于，氮鍵合的雜環(huán)是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氫吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，異吲哚或異吲哚啉的2位，嗎啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳環(huán)”指飽和的、不飽和的或芳環(huán)，作為單環(huán)具有3到7個碳原子，作為雙環(huán)有7到12個碳原子，作為多環(huán)至多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更加典型地，5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7到12個環(huán)原子，例如，排列為雙環(huán)-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或排列為雙環(huán)-[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的9或10個環(huán)原子。單環(huán)碳環(huán)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。
“連接體”或“連接基”指包括共價鍵的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分或以共價鍵將膦酸酯基團連接于藥物上的原子基團的。連接體包括取代基A1和A3的一部分，它包括結(jié)構(gòu)部分如烷氧基的重復(fù)單元(例如，聚乙烯氧基(polyethylenoxy)，PEG，聚亞甲基氧基)和烷基氨基的重復(fù)單元(例如，聚乙烯氨基，杰夫胺JeffamineTM)；和二酸酯和酰胺，其中包括琥珀酸鹽，琥珀酰胺，二乙醇酸鹽，丙二酸鹽，和己酰胺。
術(shù)語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性的”是指可以在其鏡像配偶體上可疊加的分子。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”指具有同一化學(xué)構(gòu)成，但是原子或基團在空間的排列不同的化合物。
“非對映體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子互相不是鏡像的立體異構(gòu)體。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點，沸點，光譜性質(zhì)，和反應(yīng)性。非對映體的混合物在高分辨率的分析方法下，例如電泳和色譜法，可以分離。
“對映體”指為互相非可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構(gòu)體。
術(shù)語“治療”或“治療”，在某種程度上它涉及一種疾病或狀況，包括預(yù)防疾病或狀況發(fā)生，抑制疾病或狀況，消除疾病或狀況，和/或解除疾病或狀況的一種或多種癥狀。
此處應(yīng)用的立體化學(xué)的定義和慣例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，紐約；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，紐約。許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，亦即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學(xué)活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有關(guān)分子手性中心的分子絕對構(gòu)型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋轉(zhuǎn)的標(biāo)志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首帶(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學(xué)構(gòu)造來說，除了它們是互為鏡像之外，這些立體異構(gòu)體是相同的。一種特殊的立體異構(gòu)體也被稱為對映異構(gòu)體，并且這類異構(gòu)體的混合物常被稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50∶50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋化物，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，它可以產(chǎn)生。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是兩種對映異構(gòu)體物種的等摩爾混合物，缺乏旋光性。
保護基團 在本發(fā)明的上下文中，保護基團包括前藥部分和化學(xué)保護基團。
保護基團是可以獲得的，通常是已知的和被使用過的，并且在合成過程中，亦即制備本發(fā)明化合物的途徑與方法，被任選用于阻止受保護的基團發(fā)生副反應(yīng)。對于大部分情況，對于要保護哪個基團的決定，何時實施，和化學(xué)保護基團“PG”的性質(zhì)將取決于要被對抗的反應(yīng)的化學(xué)(例如，酸性的，堿性的，氧化的，還原的或其他條件)和合成的預(yù)期方向。PG基團不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多個PG取代。通常，PG將被用于保護官能團諸如羧基，羥基，硫代，或氨基的基團，并且因此被用于阻止副反應(yīng)或者另外促進合成的效率。脫保護產(chǎn)生游離的、脫保護基團的順序取決于合成的預(yù)期方向和將要遇到的反應(yīng)條件，并且可以本領(lǐng)域技術(shù)人員決定的任何順序發(fā)生。
本發(fā)明化合物的不同的官能團可以被保護。例如，基的保護基團(不論是羥基，羧酸，膦酸，還是其他官能)包括“醚-或酯-形成基團”。醚-或酯-形成基團在本申請?zhí)岢龅暮铣煞桨钢心軌蚱鸹瘜W(xué)保護基團的功能。然而，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，一些羥基和硫代保護基團既不是醚-形成基團，也不是酯-形成基團，并且包括在下面討論的酰胺。
非常大量的羥基保護基團和酰胺-形成基團和相應(yīng)的化學(xué)裂解反應(yīng)都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可見于Kocienski，Philip J.；protectinggroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通過引用以其整體將它并入本申請。特別是第1章，保護基團概述第1-20頁，第2章，羥基保護基團，第21-94頁，第3章，二醇保護基團，第95-117頁，第4章，羧基保護基團，第118-154頁，第5章，羰基保護基團，第155-184頁。關(guān)于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保護基團和關(guān)于酸的其他保護基團見下面開始敘述的Greene。這樣的基團包括，舉例和不限于酯類、酰胺類、酰肼類等。
醚-和酯-形成保護基團 酯-形成基團包括(1)膦酸酯-形成基團，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基團，和(3)硫酯-形成基團，例如磺酸酯、硫酸酯和亞磺酸酯。
本發(fā)明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前藥部分，亦即它們可以或可能對水解或酶解或修飾敏感。某些膦酸酯部分在大部分或幾乎全部代謝條件下是穩(wěn)定的。例如，二烷基膦酸酯，當(dāng)烷基是兩個或多個碳時，由于慢速水解，可能具有可察覺的體內(nèi)穩(wěn)定性。
在膦酸酯前藥部分的上下文中，大量關(guān)于膦酸的結(jié)構(gòu)多樣的前藥已經(jīng)被描述，(Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry34112-147(1997))并且被包括在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。示范性膦酸酯-形成基團是具有下式的亞結(jié)構(gòu)A3中的苯基碳環(huán)，
其中R1可以是或C1-C12烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳環(huán)被0到3個R2基團取代。當(dāng)Y1是時，形成乳酸酯，和當(dāng)Y1是，、或時，得到膦酸酰胺化物酯。
在其酯-形成的角色中，保護基團典型地與任意酸性基團結(jié)合，例如，舉例和不限制于，或基團，因此導(dǎo)致其中Rx如本申請中所定義。同樣，Rx例如包括WO 95/07920中列舉的酯基。
保護基團的例子包括 C3-C12雜環(huán)(上面描述的)或芳基。這些芳基可以任選是多環(huán)的或單環(huán)的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-異噁唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-異噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基， 被鹵素取代的C3-C12雜環(huán)或芳基，R1，R1-O-C1-C12亞烷基，C1-C12烷氧基，，，，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12鹵代烷基(1-6個鹵素原子)，C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基。這類基團包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-5-羥苯基，2-和3-乙氧基-6-羥苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巰基苯基，2-，3-和4-鹵代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-雙羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二鹵苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水楊基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水楊基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二-羥基萘基()和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羥基聯(lián)苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；

2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2-噁唑基，-CH2-異噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-異噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5鹵原子取代或被1到2個選自下述的原子或基團取代鹵素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，，C1-C12鹵代烷基(1到6個鹵原子；包括)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括(甲氧基乙基)]；被關(guān)于芳基的上述基團的任一種，特別是或被1到3個鹵原子取代的烷基(包括，，，，，，，，，，，和)；

-N-2-丙基嗎啉代，2，3-二氫-6-羥基茚，芝麻酚，兒茶酚單酯，，，，，膽甾烯基，烯醇丙酮酸酯()，丙三醇； 5或6碳單糖，二糖或低聚糖(3到9個單糖基)； 甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂類的脂肪酸通常是天然地存在的飽和的或不飽和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，諸如亞油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，棕櫚油酸，亞麻酸和類似的脂肪酸)，其通過甘油三酯的甘油基氧被連接到此處的母體化合物的?；希? 通過磷脂的磷酸酯連接到羧基上的磷脂； 2-苯并[c]呋喃酮基(顯示在Clayton et a1.，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)670-671的

圖1中； 環(huán)狀碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是R1，R4或芳基；和
本發(fā)明化合物的羥基任選被WO 94/21604中公開的基團III，IV或V中的一個或被異丙基取代。
表A列舉了保護基團酯部分的例子，該部分例如可以通過氧被連接到和基團上。也顯示了幾個酰胺化物，其直接連接到或上。結(jié)構(gòu)1-5，8-10和16，17，19-22的酯通過使本文具有游離羥基的化合物與相應(yīng)的鹵化物(氯化物或酰氯和類似物)和N，N-二環(huán)己基-N-嗎啉羧基脒(carboxamidine)(或另一種堿諸如DBU，三乙胺，，N，N-二甲基苯胺和類似物)在DMF(或其它溶劑諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反應(yīng)來合成。當(dāng)被保護的化合物是一種膦酸酯時，結(jié)構(gòu)5-7，11，12，21，和23-26的酯是通過醇或醇鹽(或在化合物例如13，14和15的情況下為相應(yīng)的胺)與一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一個激活的膦酸酯)的反應(yīng)而合成的。 表A 1.-CH2-C(O)-N(R1)2* 10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)3 2.-CH2-S(O)(R1) 11.-CH2-CCl3 3.-CH2-S(O)2(R1) 12.-C6H5 4.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 13.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH3 5.3-膽甾烯基 14.-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3 6.3-吡啶基 15.-NHR1 7.N-乙基嗎啉基 16.-CH2-O-C(O)-C10H15 8.-CH2-O-C(O)-C6H5 17.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)2 9.-CH2-O-C(O)-CH2CH3 18.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2- -(OC(O)CH2R1)*
#-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。
其它適合此處應(yīng)用的酯類被描述在EP 632048中。
保護基團也包括形成前官能度(profunctionalities)的“雙酯”(“double ester”)，例如，

，，或結(jié)構(gòu)式-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其結(jié)合到酸性基團的氧上)，其中R37和R38是烷基，芳基，或烷基芳基(見美國專利No.4,968,788)。經(jīng)常地R37和R38是大體積基團(bulky groups)，例如分枝的烷基，鄰-取代的芳香基，間位-取代的芳香基，或它們的組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。一個例子就是新戊酰氧甲基基團。對于口服給藥的前藥，這些特別有用。此類有用的保護基團的例子是烷基酰氧甲基酯和它們的衍生物，包括，

，，，，，，，，，，和。
在一些權(quán)利要求中，被保護的酸性基團是酸性基團的酯和包含羥基的官能度的殘基。在其它的權(quán)利要求中，氨基化合物被用于保護酸性官能度。適宜的含有羥基的或含有氨基的官能度的殘基在上面被闡明或可見于WO95/07920。特別感興趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽、或芳基醇的殘基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸殘基作為基團L1或L2被描述在WO95/07920的第11-18頁與相關(guān)的文本中。WO95/07920清楚地教導(dǎo)了膦酸的酰胺化物，但是將要理解的是此類酰胺化物是與本文所闡述的任意酸基團和WO95/07920中闡述的氨基酸殘基一起形成。
典型的用于保護酸性官能度的酯也被描述在WO95/07920中，再次理解用此處討論的酸性基團以及與′920公開物的膦酸酯能夠形成同樣的酯類。典型的酯類基團至少在WO95/07920第89-93頁(在R31或R35之下)，第105頁的表格，和第21-23頁(如R)被定義。特別感興趣的是未取代的芳香基的酯，諸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羥基，鹵素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特別地苯基，鄰-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯C1-C12烷基酯)。
受保護的酸性基團，特別地當(dāng)使用WO95/07920中的酯類或酰胺時，適用作口服給藥的前藥。然而，為了使本發(fā)明的化合物通過口服途徑給藥有效，保護酸性基團不是必需的。當(dāng)具有受保護的基團，特別地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本發(fā)明的化合物，被全身或口服地給藥時，它們能夠在體內(nèi)水解裂解產(chǎn)生游離酸。
一種或多種酸性羥基是受保護的。如果超過一種酸性羥基是受保護的，那么相同的或不同的保護基團被應(yīng)用，例如，酯類可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被應(yīng)用。
在Greene(第14-118頁)中描述的典型羥基保護基團包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯類包括磺酸酯，和碳酸酯。例如 ·醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)； ·取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，芐氧甲基，對甲氧基芐氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氫化吡喃基，3-溴四氫化吡喃基，四氫硫化吡喃基，1-甲氧環(huán)己基，4-甲氧四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧橋，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氫呋喃基，四氫呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基))； ·取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-芐氧乙基，1-甲基-1-芐氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氫硒基)乙基， ·對-氯苯基，對甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，芐基)； ·取代的芐基醚(對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐基，對鹵代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，對氰苯甲基，對苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基N-氧橋，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并環(huán)庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，對甲氧苯基二苯甲基，二(對甲氧苯基)苯基甲基，三(對甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-雙(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基，苯并異噻唑基S，S-二氧橋)； ·甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-對-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)； ·酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，對氯苯氧乙酸酯，對聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金剛烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，對苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(間-三甲苯甲酸酯))； ·碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對硝基苯基，苯甲基，對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)； ·具有輔助裂解的基團(2-碘苯甲酸酯，4-疊氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯類(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，對-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和 ·磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
典型的1，2-二醇保護基團(因此，通常兩個與保護官能度連在一起)被記述在Greene第118-142頁，和包括環(huán)狀的縮醛和縮酮(亞甲基，亞乙基，1-叔-丁基亞乙基，1-苯基亞乙基，(4-甲氧苯基)亞乙基，2，2，2-三氯亞乙基，丙酮化合物(異亞丙基)，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基，亞環(huán)庚基，苯亞甲基，對-甲氧苯亞甲基，2，4-二甲氧基苯亞甲基，3，4-二甲氧基苯亞甲基，2-硝基苯亞甲基)；環(huán)狀原酸酯(甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，二甲氧基亞甲基，1-甲氧基亞乙基，1-乙氧基亞乙基，1，2-二甲氧基亞乙基，α-甲氧基苯亞甲基，1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亞甲基衍生物，2-噁亞環(huán)戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亞甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亞基)，環(huán)碳酸酯，環(huán)硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
更加典型地，1，2-二醇保護基團包括那些表B中列舉的，還更加典型地，環(huán)氧化物，丙酮化合物，環(huán)狀的縮酮和芳基縮醛。
表B
其中R9是C1-C6烷基。
氨基保護基團 另一套護基團包括Greene第315-385頁中記述的任意一種典型的氨基保護基團。它們包括 ·氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氫硫氧雜蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)； ·取代的乙基(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-鹵代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金剛烷基，乙烯基、烯丙基，1-異丙基烯丙基，桂皮?；?，4-硝基桂皮?；?，8-喹啉基，N-羥基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，對-甲氧苯甲基，對-硝基芐基，對-溴苯甲基，對-氯苯甲基，2，4-二氯苯甲基，4-甲基亞磺?；郊谆?，9-蒽基甲基，二苯甲基)； ·具有輔助裂解的基團(2-甲基硫乙基，2-甲基磺?；一?，2-(對-甲苯磺?；?乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基異丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，間-氯-對-酰氧苯甲基，對-(二羥基硼烷基)苯甲基，5-苯基異噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)； ·能夠光解裂解的基團(間-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，3，4-二甲氧基-6-硝基芐基，苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-對-甲苯磺?；被驶?，N′-苯基氨基硫羰基)； ·其它氨基甲酸酯類(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，對-氰基苯甲基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，對-癸氧基苯甲基，二異丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，鄰-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，異冰片基，異丁基，異煙?；?，對-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基，1-甲基-1-環(huán)丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(對-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，對-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基銨)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)； ·酰胺(N-甲?；?，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙?；?，N-三氟乙?；?，N-苯乙?；琋-3-苯基丙?；琋-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨?；?，N-苯甲?；?，N-對-苯基苯?；?； ·具有輔助裂解的酰胺(N-鄰-硝基苯基乙?；琋-鄰-硝基苯氧基乙?；琋-乙酰乙?；?N′-二硫芐氧羰基氨基)乙?；琋-3-(對-羥苯基)丙酰，N-3-(鄰-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-鄰-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-鄰-硝基苯甲酰，N-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-聯(lián)苯-3-噁唑啉-2-酮)； ·環(huán)酰亞胺衍生物(N-鄰-苯二甲酰亞胺，N-二硫雜琥珀酰，N-2，3-二苯基順丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮，5-取代的1，3-二芐基-1，3-5-三氮雜環(huán)己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)； ·N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并環(huán)庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基，N-二茂鐵基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)； ·亞胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亞甲基，N-苯亞甲基，N-對-甲氧基亞苯基，N-二苯亞甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亞甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亞甲基，N，N′-異亞丙基，N-對-硝基苯亞甲基，N-亞水楊基，N-5-氯亞水楊基，N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基，N-亞環(huán)己基)； ·烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-環(huán)己烯基))； ·N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinic acid衍生物，N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基，N-銅或N-鋅螯合物)； ·N-N衍生物(N-硝基，N-亞硝基，N-氧化物)； ·N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷?；琋-二芐基磷?；琋-聯(lián)二苯磷?；?； ·N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亞氧硫基衍生物(N-苯亞氧硫基，N-鄰-硝基苯亞氧硫基，N-2，4-二硝基苯亞氧硫基，N-五氯苯亞氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亞氧硫基，N-三苯甲基亞氧硫基，N-3-硝基吡啶亞氧硫基)；和N-磺?；苌?N-對-甲苯磺?；?，N-苯磺?；?，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺?；?，N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺?；?，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-4-甲氧苯磺?；?，N-2，4，6-三甲基苯磺?；?，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺?；?，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺?；?，N-苯甲基磺?；琋-三氟甲基磺?；?，N-苯甲?；酋；? 更加典型地，受保護的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，或。另-個保護基團，也適用作氨基或的前藥，是
見例如Alexander，J.et al.(1996)J.Med.Chem.39480-486。
氨基酸和多肽保護基團和共軛物 本發(fā)明化合物的氨基酸或多肽保護基團具有結(jié)構(gòu)，其中R15是、氨基酸或多肽殘基，或R5，和R16是下面定義的。
R16是低級烷基或被氨基取代的低級烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羥基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巰基，亞砜，和/或烷基磷酸酯。R10也與氨基酸αN共同形成一個脯氨酸殘基(R10)。然而，R10通常是天然形成的氨基酸的側(cè)基例如，，，，，，，，，，，，，，，和。R10也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羥基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。
另一組保護基團包括含氨基化合物殘基，特別是一種氨基酸，多肽，保護基團，，，，或，其中例如羧酸，與胺反應(yīng)，亦即偶合，形成酰胺，如在。膦酸可以與胺反應(yīng)形成膦酰胺，如在。
通常，氨基酸具有結(jié)構(gòu)，其中R17是，，氨基酸或多肽殘基。氨基酸是低分子量化合物，約為少于大約1000MW并且它包含至少一個氨基或亞氨基和至少一個羧基。通常氨基酸是自然狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)，亦即，能夠在生物材料中被檢測到例如細(xì)菌或其它微生物，植物，動物或人。適宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一個氨基或亞氨基氮原子通過單個的取代的或未取代的α-碳原子與一個羧基的碳原子分離的化合物。特別感興趣的是疏水殘基例如一或二烷基或芳基氨基酸，環(huán)烷基氨基酸和類似物。這些殘基通過增加母體藥物的分配系數(shù)促進細(xì)胞滲透性。典型地，該殘基不包括巰基或胍基取代基。
天然形成的氨基酸殘基是那些天然地在植物、動物或微生物中發(fā)現(xiàn)的殘基，特別是它的蛋白質(zhì)。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸殘基組成。這些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，賴氨酸，羥基賴氨酸，精氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天門冬酰胺，谷氨酰胺和羥基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵蓋在內(nèi)。通常遇到的不是基因編碼的氨基酸也可以用于本發(fā)明。用于本發(fā)明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光異構(gòu)體。另外，其它肽模擬物也適用于本發(fā)明。有關(guān)的一般性綜述，見Spatola，A.F.，在Chemistry andBiochemistry of amino acids，Peptides and Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)。
當(dāng)保護基團是單個氨基酸殘基或多肽時，它們在本發(fā)明化合物取代基A1，A2或A3的R3被任選取代。這些共軛物通過在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)間形成酰胺鍵而產(chǎn)生。相似地，共軛物形成于R3和氨基酸或多肽的氨基基團之間。通常，母體分子任意位置中僅有一個被此處描述的氨基酸酰胺化，盡管在超過一個允許的位點引入氨基酸也落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。通常，R3基團的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被鍵合到母體官能度上，亦即，在氨基酸側(cè)鏈上的羧基或氨基通常不用于生成與母體化合物之間的酰胺鍵(盡管在下面進一步描述的共軛物的合成過程中這些基團可能需要被保護)。
關(guān)于氨基酸或多肽的包含羧基的側(cè)鏈，可以理解的是羧基將任選例如，被R1封閉，用R5酯化，或被酰胺化。相似地，氨基側(cè)鏈R16將任選用R1封閉或用R5取代。
與側(cè)鏈氨基或羧基的這樣的酯或酰胺鍵，像與母體分子的酯或酰胺，在體內(nèi)或在體外在酸(pH＜3)或堿(pH＞10)條件下可任選是水解的?？蛇x擇地，在人類胃腸道中它們是充分穩(wěn)定的，但是在血液中或細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中它們被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也適用作制備包含游離氨基或羧基的母體分子的中間體。母體化合物游離的酸或堿，例如，可以通過常規(guī)的水解程序從本發(fā)明的酯或氨基酸或多肽的共軛物容易地生成。
當(dāng)氨基酸殘基包含一個或多個手性中心，D，L，內(nèi)消旋，蘇型或赤型(作為適當(dāng)?shù)?外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一種可以被使用。通常，如果中間體被非酶促水解(當(dāng)酰胺被用作游離酸或游離胺的化學(xué)中間體是也將是這種情況)，D異構(gòu)體是有用的。在另一方面，L異構(gòu)體具有更多用途，原因是它們對非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃腸道通過氨基酸或二肽基轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。
它的殘基通過Rx或Ry表示的適宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸 甘氨酸； 氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羥基天冬氨酸，谷氨酸，β-羥基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羥基谷氨酸，β，γ-二羥基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亞甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸； 氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天門冬酰胺； 多氨基-或多堿基-一元羧酸如精氨酸，賴氨酸，β氨基丙氨酸，γ氨基丁酸，鳥氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羥基賴氨酸，別羥賴氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸； 其它堿性的氨基酸殘基例如組氨酸； 二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羥基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸； 亞氨基酸例如脯氨酸，羥基脯氨酸，別羥脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羥基哌扣立酸，和鈴蘭氨酸； 一-或二-烷基(典型地C1-C8支鏈的或正)氨基酸，例如丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正纈氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基絲氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羥基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羥基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羥基己酸，異纈氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基異丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二異丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二異丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基異丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基異戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，異亮氨酸，別異亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸； β-苯基絲氨酸基(phenylserinyl)； 脂肪族的α-氨基-β-羥基酸例如絲氨酸，β-羥基亮氨酸，β-羥基正亮氨酸，β羥基正纈氨酸，和α-氨基-β-羥硬脂酸； α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羥基酸例如高絲氨酸，δ羥基正纈氨酸，γ-羥基正纈氨酸和ε-羥基正亮氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ羥基鳥氨酸； 2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸； α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巰基正纈氨酸或β-巰基氨基丁酸； 其它含硫的氨基酸殘基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜，2-巰基組氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巰基醚； 苯丙氨酸，色氨酸和環(huán)-取代的α-氨基酸，例如苯基-或環(huán)己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基環(huán)己乙酸和α-氨基-β-環(huán)己基丙酸；苯丙氨酸類似物和衍生物，包含芳基，低級烷基，羥基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或鹵素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和鄰-氯-，對-氯-，3，4-二氯，鄰-，間-或?qū)?甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羥基-5-硝基-和對-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸類似物和衍生物包括犬尿素，3-羥基犬尿氨酸，2-羥色氨酸和4-羧基色氨酸； α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基纈氨酸和N-苯甲基纈氨酸；和 α-羥基和取代的α羥基氨基酸，包括絲氨酸，蘇氨酸，別蘇氨酸，磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸。
多肽是氨基酸的聚合物，其中一個氨基酸單體的羧基通過一個酰胺鍵被鍵合到鄰近氨基酸單體的氨基或亞氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)任選包含3，5，10，50，75，100或更多殘基，并且適宜地人，動物，植物或微生物的蛋白質(zhì)基本上是序列同源。它們包括酶(例如，過氧化氫酶)也包括免疫原，例如KLH，或?qū)瓜Ｍa(chǎn)生免疫應(yīng)答的任何類型的抗體或蛋白質(zhì)。多肽的性質(zhì)和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在產(chǎn)生抗體中適用作免疫原，所樹抗體對抗多肽(如果它在給藥動物體內(nèi)不是致免疫的)或?qū)乖诒景l(fā)明化合物殘余部分上的表位。
能夠連接到母體非-肽基化合物的抗體被用于從混合物中分離母體化合物，例如在母體化合物的診斷或制造中。母體化合物和多肽的共軛物在接近地同源的動物體內(nèi)通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于產(chǎn)生對抗它的抗體。相應(yīng)地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于產(chǎn)生抗體的動物中，例如，兔，小鼠，馬，或大鼠，但是最終產(chǎn)物共軛物在這些動物中的至少一種中應(yīng)該是致免疫的。多肽在鄰近酸性雜原子的第一和第二殘基之間的肽鍵上任選包含一個解肽酶切割位點。這樣的切割位點在側(cè)面具有酶的識別結(jié)構(gòu)，例如，被解肽酶識別的殘基的特殊序列。
裂解本發(fā)明多肽共軛物的解肽酶是公知的，并且特別是包括羧肽酶。羧肽酶通過除去C-末端殘基消化多肽，并且在許多情況下對特殊的C-末端序列是特異的。此類酶和它們的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有給定的殘基對和游離的羧基端)通過它的α-氨基被共價鍵合到此處的化合物的磷原子或碳原子上。在權(quán)利要求中W1是膦酸酯，該肽將通過適宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留鄰近的氨基酸殘基的羧基自動催化地裂解膦酸酰胺鍵。
適宜的二肽基基團(用它們單個的字母代碼表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，F(xiàn)A，F(xiàn)R，F(xiàn)N，F(xiàn)D，F(xiàn)C，F(xiàn)E，F(xiàn)Q，F(xiàn)G，F(xiàn)H，F(xiàn)I，F(xiàn)L，F(xiàn)K，F(xiàn)M，F(xiàn)F，F(xiàn)P，F(xiàn)S，F(xiàn)T，F(xiàn)W，F(xiàn)Y，F(xiàn)V，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽殘基也適用作保護基團。當(dāng)膦酸酯是被保護的，序列X200-脯氨酸-X201-(其中X200是任意氨基酸殘基并且X201是氨基酸殘基，脯氨酸的羧基酯，或氫)被魯米那羧肽酶裂解生成具有游離羧基的X200，依次自動催化地裂解膦酸酰胺鍵是可預(yù)料的。X201的羧基任選用苯甲基酯化。
二肽或三肽類是基于已知的對能夠影響到腸粘膜或其它細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)運的肽酶的轉(zhuǎn)運性能和/或易感性進行選擇的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在腸粘膜細(xì)胞的刷狀緣膜發(fā)現(xiàn)的肽轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9969-978)。有轉(zhuǎn)運能力的肽因此能夠被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一個或多個D構(gòu)型氨基酸的二肽或三肽也是與肽轉(zhuǎn)運相容并且能被用在本發(fā)明的酰胺化合物中。D構(gòu)型氨基酸能夠被用于降低二肽或三肽對蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶對刷狀緣，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它們對在腸腔中發(fā)現(xiàn)的的蛋白酶水解的相對抗性而被選擇的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，色氨酸)的N-端一側(cè)的缺少氨基酸殘基的二肽或三肽是內(nèi)肽酶的不良底物，和在游離羧基末端的倒數(shù)第二位置缺少脯氨酸殘基的肽是羧肽酶P的不良底物。類似的考慮也被應(yīng)用到肽的選擇中，該肽對胞液的、腎臟的、肝臟的、血清的或其它肽酶水解是或相對抵抗的或相對敏感的。這類不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或適用于連接到蛋白上用以制備免疫原。
本發(fā)明特定實施方案 描述根、取代基和范圍的特定值，和這里描述的本發(fā)明特定實施方案一樣僅為舉例說明；他們不排除其他確定值或其他確定范圍內(nèi)的值。
在本發(fā)明一特定實施方案中，共軛物是被一個或多個膦酸酯基團直接或間接通過連接體取代；而且任選被一個或多個A0基團取代的化合物；或者它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A0是A1、A2或W3； A1是
A2是
A3是
Y1獨立地是、、、、、或； Y2獨立地是鍵，、、、、、、或； Rx獨立地是、R1、W3、保護基團或如下通式
其中 Ry獨立地是、W3、R2或保護基團； R1獨立地是或1到18個碳原子的烷基； R2獨立地是、R1、R3或R4，其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或兩個R2基團在碳原子位置被結(jié)合到一起，形成一個3到8個碳的環(huán)并且該環(huán)可被0到3個R3基團取代； R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當(dāng)R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3c或R3d； R3a是、、、、、或； R3b是Y1； R3c是、、、、、、、、、、、、、、或； R3d是、或； R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基； R5是R4，其中每個R4被0到3個R3基團取代； R5a獨立地是1到18個碳原子的亞烷基、2到18個碳原子的亞烯基、或2到18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基中的任意一個被0到3個R3基團取代； W3是W4或W5； W4是R5、、、或； W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代； W6是W3，獨立地被1、2或3個A3基團取代； M2是0、1或2； M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； M1a、M1c、和M1d獨立地是0或1；并且 M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到1個R2基團取代。M12a的特定值(velue)是is 1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中W5a是獨立被0或1個R2基團取代的碳環(huán)； 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中Y2b是或；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中W5a是取代被0或1個R2基團獨立的碳環(huán)； 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代； 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中Y2b是或；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是0，Y2是鍵而且W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選和獨立地被1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選和獨立地被1、2或3的R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12a是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2從苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯甲基、吡啶基和取代的吡啶基中選擇。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；并且Y2a是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12d是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中W5是碳環(huán)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中W5是苯基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；并且Y2a是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中R1是。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；且Y2a是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；Y2b是或；且Y2c是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；Y2b是或；Y2d是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；且Y2a是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；Y2b是或；且Y2c是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是或；Y2b是或；Y2d是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是或；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A0具有以下通式
其中每一R獨立地是(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx獨立地是、R1、W3、保護基團或以下通式
其中 Ry獨立地是、W3、R2或保護基團； R1獨立地是或1到18個碳原子的烷基； R2獨立地是、R1、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或二個R2基團在一碳原子上結(jié)合到一起，形成3到8個碳原子的環(huán)且該環(huán)可被0到3個R3基團取代； 在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
其中Y1a是或；且Y2c是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
其中Y1a是或；且Y2d是或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Ry是氫或1到10個碳的烷基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Y1是或 在本發(fā)明另一特定實施方案中Y2是、或。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
其中 m1a、m1b、m1c、m1d和m1e獨立地是0或1； m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Ry是、W3、R2或保護基團； 條件是 如果m1a、m12c和m1d是0，那么m1b、m1c和m1e是0； 如果m1a和m12c是0且m1d不是0，那m1b和m1c是0； 如果m1a和m1d是0且m12c不是0，那么m1b和m1c和m1e中至少一個是0； 如果m1a是0且m12c和m1d不是0，那么m1b是0； 如果m12c和m1d是0且m1a不是0，那么m1b、m1c和m1e中至少二個是0； 如果m12c是0且m1a和m1d不是0，那么m1b和m1c中至少一個是0；并且 如果m1d是0且m1a和m12c不是0，那么m1c和m1e中至少一個是0。
在另一特定實施方案中，本發(fā)明提供如下通式的化合物 [DRUG]-(A0)nn 或者它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中， DRUG是通式500-547之中的任何一個通式的化合物； nn是1，2，或3； A0是A1，A2，或W3，是所述化合物包括至少一個A1； A1是
A2是
A3是
Y1獨立地是，，，，，或； Y2獨立地是鍵，，，，，，，或； Rx獨立地是，R1，W3，保護基，或如下通式
其中 Ry獨立地是，W3，R2或保護基； R1獨立地是或1到18個碳原子的烷基； R2獨立地是，R1，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代或一起連在碳原子上，兩個R2基團形成具有3到8個碳的環(huán)和該環(huán)可以被0到3個R3基團取代； R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d； R3a是，，，，，或； R3b是Y1； R3c是-Rx，，，，，，，，，，，，，，或； R3d是，或； R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基； R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代； R5a獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個R3基團取代； W3是W4或W5； W4是R5，，，或； W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代； W6是獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3； M2是0，1或2； M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；和 M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式1-151之中的任何一個的化合物，其中 A0是A1； A1是
A3是
Y1獨立地是，，，，，或； Y2獨立地是鍵，，，，，，，或； Rx獨立地是，W3，保護基，或如下通式
Ry獨立地是，W3，R2或保護基； R1獨立地是或1到18個碳原子的烷基； R2獨立地是，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代； R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d； R3a是，，，，，或； R3b是Y1； R3c是-Rx，，，，，，，，，，，，，，或； R3d是，或； R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基； R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代； R5a獨立地是1-18個碳原子的亞烷基，2-18個碳原子的亞鏈烯基，或2-18個碳原子亞炔基，所述亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基中的任何一個可以被0-3個R3基團取代； W3是W4或W5； W4是R5，，，或； W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代； W6是獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3； M2是0，1或2； M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；和 M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了以下通式的化合物[DRUG]-[L-P(＝Y(jié)1)-Y2-Rx]nn 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 DRUG是具有通式500-547之中的任何一個通式的化合物； Y1獨立地是，，，，，或； Y2獨立地是鍵，，，，，，，或； Rx獨立地是，W3，保護基，或如下通式
Ry獨立地是，W3，R2或保護基； R2獨立地是，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代； R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d； R3a是，，，，，或； R3b是Y1； R3c是-Rx，，，，，，，，，，，，，，或； R3d是，或； R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基； R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代； W3是W4或W5； W4是R5，，，或； W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代； M2是1，2，或3； M1a，M1c和M1d獨立地是0或1； M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； nn是1，2，或3；和 L是連接基團。
在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了以下通式的化合物[DRUG]-(A0)nn 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 DRUG是具有通式500-547之中的任何一個通式的化合物； nn是1，2，或3； A0是A1，A2，或W3，條件是所述化合物包括至少一個A1； A1是
A2是
A3是
Y1獨立地是，，，，，或； Y2獨立地是鍵，，，，，，，或； Rx獨立地是，W3，保護基，或如下通式
Ry獨立地是，W3，R2或保護基； R2獨立地是，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代； R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d； R3a是，，，，，或； R3b是Y1； R3c是-Rx，，，，，，，，，，，，，，或； R3d是，或； R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基； R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代； W3是W4或W5； W4是R5，，，或； W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代； W6是獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3； M2是0，1或2； M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12； M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；和 M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
在本發(fā)明的化合物中，W5碳環(huán)和W5雜環(huán)獨立地被0到3個R2基團取代。W5可以是包括單環(huán)-或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)的飽和的，不飽和的或芳族的環(huán)。W5可具有3到10個環(huán)上原子，例如，3到7個環(huán)上原子。W5環(huán)在含有3個環(huán)上原子時是飽和的，在含有4個環(huán)上原子時是飽和的或單-不飽的，或在含有5個環(huán)原子時是飽和的、單-或二-不飽和的，和在含有6個環(huán)上原子時是飽和的，單-或二-不飽和的，或芳族的。
W5雜環(huán)可以是具有3到7個環(huán)上成員(2到6個碳原子和選自，，和中的1到3個雜原子)的單環(huán)或具有7到10個環(huán)上成員(4到9個碳原子和選自，，和中的1到3個雜原子)的雙環(huán)。W5雜環(huán)單環(huán)可以具有3到6個環(huán)上原子(2到5個碳原子和選自，，和中的1到2個雜原子)；或具有5或6個環(huán)上原子(3到5個碳原子和選自和中的1到2個雜原子)。W5雜環(huán)族雙環(huán)具有作為雙環(huán)[4，5]，[5，5]，[5，6]，或[6，6]體系排列的7-10個環(huán)上原子(6到9個碳原子和選自，和中的1到2個雜原子)；或作為雙環(huán)[5，6]或[6，6]體系排列的9-10個環(huán)上原子(8到9個碳原子和選自和中的1到2個雜原子)。W5雜環(huán)可以經(jīng)由碳，氮，硫或其它原子由穩(wěn)定的共價鍵連接到Y(jié)2上。
W5雜環(huán)包括例如吡啶基，二氫吡啶基異構(gòu)體，哌啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W5還包括，但不限于，例如下列實例
W5碳環(huán)和雜環(huán)可以獨立地被0到3個R2基團(如以上所定義)取代。例如，取代的W5碳環(huán)包括
取代的苯基碳環(huán)的例子包括
連接基團和連接體 本發(fā)明提供共軛物，它包含直接(例如通過共價鍵)或經(jīng)由連接基團(即連接體)連接于一個或多個膦酸酯基團上的免疫調(diào)節(jié)化合物。連接基的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，只要它不干涉含有膦酸酯的化合物用作治療劑的能力就行。膦酸酯或連接體能夠，通過除去該化合物的氫或任何位置來提供為膦酸酯或連接體的連接所用的開放化合價，在任何合成可行的位置上連接到該化合物(例如通式500-547的化合物)上。
在本發(fā)明的一個實施方案中該連接基團或連接體(它能可能被標(biāo)識“L”)能夠包括這里所述的基團A0，A1，A2或W3的全部或一部分。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體具有約20道爾頓到約400道爾頓的分子量。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體具有約5埃到約300埃的長度。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體以約5埃到約200埃(包括范圍的端值)的長度分開DRUG和P(＝Y(jié)1)殘基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是具有2到25個碳原子的二價的，支化或未支化的，飽和或不飽和的烴鏈，其中所述碳原子中的一個或多個(例如1，2，3或4個)任選地被()替代，和其中該鏈任選在碳上被一個或多個(例如1，2，3或4個)取代基取代，該取代基選自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷?；趸?，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，疊氮基，氰基，硝基，鹵素，羥基，氧代()，羧基，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體具有通式W-A，其中A是(C1-C24)烷基，(C2-C24)鏈烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C10)芳基或它們的組合，其中W是，，，，，，，，，，或直接的鍵；其中各R獨立地是或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是從肽形成的二價基團。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是從氨基酸形成的二價基團。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是從聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基團。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體具有通式，其中，n在約1和約10之間；和W是，，，，，，，，，，或直接的鍵；其中各R獨立地是或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體是亞甲基，亞乙基或亞丙基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中該連接基團或連接體經(jīng)由連接體的碳原子連接到膦酸酯基團上。
化合物 本發(fā)明的化合物包括具有免疫調(diào)節(jié)活性的那些。本發(fā)明的化合物可以攜帶一個或多個(例如1，2，3或4個)膦酸酯基團，它可以是前藥結(jié)構(gòu)部分。
典型地，本發(fā)明的化合物具有約400原子質(zhì)量單位到約10，000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的特定的實施方案中，化合物具有小于約5000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小于約2500原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小于約1000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小于約800原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小于約600原子質(zhì)量單位的分子量；和在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，化合物具有小于約600原子質(zhì)量單位和大于約400原子質(zhì)量單位的分子量。
本發(fā)明的化合物還典型地具有小于約5的logD(極性)。在一個實施方案中本發(fā)明提供logD小于約4的化合物；在另一個實施方案本發(fā)明提供logD小于約3的化合物；在另一個實施方案本發(fā)明提供logD大于約-5的化合物；在另一個實施方案本發(fā)明提供logD大于約-3的化合物；和在另一個實施方案本發(fā)明提供logD大于約0和小于約3的化合物。
在本發(fā)明化合物中的所選擇的取代基是在遞歸的程度上出現(xiàn)。在這一方面，“遞歸的取代基”意指取代基能夠列舉它本身的另一種情況。因為該取代基的遞歸性質(zhì)，理論上，大量可以存在于任何給出的權(quán)利要求中。例如，Rx含有Ry取代基。Ry能夠是R2，它進而能夠是R3。如果R3被選擇是R3c，則Rx的第二種情況能夠選擇。在藥物化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員會理解，此類取代基的總數(shù)合理地由預(yù)定化合物的所需性能來限制。此類性能包括，舉例但無限制意味，物理性能如分子量，溶解度或log P，應(yīng)用性能如對于預(yù)定靶的活性，和實際性能如合成的難易。
舉例但無限制意味，W3，Ry和R3在某些權(quán)利要求中全部是遞歸的取代基。典型地，這些取代基中的每一種可以獨立地在給定的權(quán)利要求中出現(xiàn)20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1，或0次。更典型地，這些中的每一個可以獨立地在給定的權(quán)利要求中出現(xiàn)12或12以下的次數(shù)。仍然更典型地，在給定的權(quán)利要求中W3將出現(xiàn)0到8次，Ry將出現(xiàn)0到6次和R3將出現(xiàn)0到10次。甚至更典型地，在給定的權(quán)利要求中W3將出現(xiàn)0到6次，Ry將出現(xiàn)0到4次和R3將出現(xiàn)0到8次。
遞歸的取代基是本發(fā)明的預(yù)定方面。藥物化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員會理解此類取代基的多變性。在遞歸取代基存在于本發(fā)明的權(quán)利要求中的程度上，總數(shù)按照以上所述來確定。
每當(dāng)在這里描述的化合物被一個以上的相同標(biāo)識的基團(例如，“R1”或“R6a”)取代時，則應(yīng)該理解，這些基團可以是相同的或不同的，即，各基團是獨立地選擇的。波形線表示共價鍵連接于相鄰基團、結(jié)構(gòu)部分或原子上的位點。
術(shù)語免疫調(diào)節(jié)化合物還包括吡美莫司，依維莫司，西羅莫司，他克莫司，潑尼松龍，VX-148，merimepodib，布喹那，沙利度胺，BCX-1777，revimid，diprolene，aclometasone二丙酸酯，氫化可的松，地塞米松，來氟米特，磺庚甲潑尼龍，強的松，氯氟米特，MNA-715(FK778)，SMP-114，特立氟胺，鹵倍他索，環(huán)索奈得，去氟可特，甲羥孕酮，布地縮松，雙甲丙酰龍，曲安縮松，氟替卡松，莫米他松糠酸酯，醋丙甲潑尼龍，環(huán)孢菌素A，他克莫司，霉酚酸酯，ANA-245，免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯，氨甲蝶呤，PNP-405，MDL-74428，9-(3，3-二甲基-5-膦酰戊基)鳥嘌呤，DADMe-IMMG，CP-690，550，霉酚酸酯(mycophenate)，環(huán)孢菌素和咪唑立賓。
在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物呈分離和提純的形式。一般，該術(shù)語“分離和提純的”意指該化合物基本上從生物材料(例如血液，組織，細(xì)胞，等等)中游離出來。在本發(fā)明的一個特定的實施方案中，該術(shù)語意指本發(fā)明的化合物或共軛物按在混合物中的重量至少約50％純；在另一個特定的實施方案，該術(shù)語意指本發(fā)明的化合物或共軛物按在混合物中的重量至少約75％純度；在另一個特定的實施方案中，該術(shù)語意指本發(fā)明的化合物或共軛物按在混合物中的重量至少約90％純度；在另一個特定的實施方案中，該術(shù)語意指本發(fā)明的化合物或共軛物按在混合物中的重量至少約98％純度；和在另一個實施方案中，該術(shù)語意指本發(fā)明的化合物或共軛物按在混合物中的重量至少約99％純度。在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供已經(jīng)以合成途徑制得(例如離體制得)的本發(fā)明的化合物或共軛物。
細(xì)胞內(nèi)靶向 本發(fā)明化合物的膦酸酯基團可以在化合物到達(dá)所需作用位置即在細(xì)胞內(nèi)之后的階段總在活體內(nèi)裂解。在細(xì)胞內(nèi)的一種作用機理可以包括首先裂解，例如借助于酯酶，得到帶負(fù)電荷“被鎖住”的中間體。在本發(fā)明化合物中末端酯基的裂解因此獲得了不穩(wěn)定的中間體，它釋放出帶負(fù)電荷“被鎖住”的中間體。
在細(xì)胞內(nèi)通過后，膦酸酯或前藥化合物的細(xì)胞內(nèi)酶促裂解或改性會導(dǎo)致由“捕獲”機理所引起的裂解或改性化合物的細(xì)胞內(nèi)蓄積。該裂解或改性化合物然后通過在電荷、極性或其它物理性質(zhì)變化上的顯著變化來“鎖住”在細(xì)胞中，這降低了裂解或改性化合物離開細(xì)胞的速率，相對于它們作為膦酸酯前藥進入細(xì)胞中的速率而言。實現(xiàn)治療效果的其它機理可以同樣地起作用。能夠?qū)τ诒景l(fā)明的膦酸酯前藥化合物發(fā)生酶促激活機理的酶類包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，膽堿酯酶，和磷酸酶。
從以上可以明顯地看出，許多不同的藥物能夠根據(jù)本發(fā)明來衍生化。很多的此類藥物具體地在這里提到。然而，應(yīng)當(dāng)理解，用于本發(fā)明的衍生化的藥物家族和它們的特定的成員的討論不是窮舉，而僅僅是舉例說明而已。
在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物不是抗病毒劑化合物。在另一個實施方案該化合物不是核苷化合物。在另一個實施方案中該化合物不是IMPDH抑制化合物。在另一個實施方案中該化合物不是抗代謝物化合物。在另一個實施方案該化合物不是PNP抑制劑。在另一個實施方案中該化合物不是通式500-533，535-541或543-547中任何一個的取代化合物。在另一個實施方案中該化合物不是通式1-104，107-124或128-151中任何一個的取代化合物。
立體異構(gòu)體 本發(fā)明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本發(fā)明的化合物因此包括全部立體異構(gòu)體的外消旋混合物，其中包括對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。另外，本發(fā)明的化合物包括在任何或全部不對稱、手性原子上的富集或拆分旋光異構(gòu)體。換句話說，在該敘述中出現(xiàn)的手性中心可作為手性異構(gòu)體或外消旋混合物來提供。外消旋型和非對映異構(gòu)型混合物兩者，以及分離或合成的、基本上不含它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)伙伴的單個旋光異構(gòu)體，全部是在本發(fā)明范圍內(nèi)。該外消旋混合物可通過眾所周知的技術(shù)，如用旋光活性助劑(例如酸或堿)形成的非對映體鹽的分離，隨后轉(zhuǎn)化回到旋光活性物質(zhì)，來轉(zhuǎn)化成它們的單個、基本上旋光純的異構(gòu)體。大多數(shù)情況上，所需的旋光異構(gòu)體利用立體選擇性反應(yīng)，從所需起始原料的合適的立體異構(gòu)體開始，來合成的。
化合物的本發(fā)明在某些情況下也可以作為互變異構(gòu)的異構(gòu)體存在。雖然描述了僅僅一個離域共振結(jié)構(gòu)，但是所有這些形式認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，烯-胺互變異構(gòu)體對于嘌呤，嘧啶，咪唑，胍，脒類，和四唑體系都存在，并且全部它們的可能的互變異構(gòu)形式是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
鹽和水合物 本發(fā)明的組合物任選地包括包括在這里化合物的鹽，尤其含有例如、、、和的藥物學(xué)上可接受的無毒鹽。這些鹽類可以包括由合適的陽離子如堿和堿土金屬離子或銨和季化氨基離子與酸陰離子結(jié)構(gòu)部分(典型地羧酸)的結(jié)合所衍生的那些鹽。如果水溶性鹽類是所需的，則一價鹽是優(yōu)選的。
金屬鹽典型地通過金屬氫氧化物與本發(fā)明的化合物反應(yīng)來制備。以這一方式制備的金屬鹽的例子是含有、和的鹽。較低可溶性的金屬鹽能夠通過添加合適金屬化合物從更可溶性鹽的溶液中沉淀得到。
另外，鹽可以從某些有機和無機酸例如、、、或有機磺酸的酸加成到堿性中心(典型地為胺)或到酸性基團上來形成。最后，應(yīng)當(dāng)理解的是，在這里的組合物包括呈其未電離形式以及兩性離子形式的本發(fā)明化合物，和它與作為水合物時的化學(xué)計量量的水的結(jié)合。
也包括在本發(fā)明中的是母體化合物與一種或多種氨基酸的鹽。如上所述的氨基酸中的任何一種都是合適的，尤其作為蛋白質(zhì)組分發(fā)現(xiàn)的天然氨基酸，雖然該氨基酸典型地是攜帶具有堿性或酸性基團的側(cè)鏈的一種氨基酸，例如，賴氨酸，精氨酸或谷氨酸，或攜帶具有中性基團的側(cè)鏈的氨基酸，如甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，丙氨酸，異亮氨酸，或亮氨酸。
免疫調(diào)節(jié)的抑制方法 本發(fā)明的另一個方面涉及抑制免疫調(diào)節(jié)劑的活性的方法，它包括用本發(fā)明的組合物處理懷疑含有免疫調(diào)節(jié)劑的樣品的步驟。
本發(fā)明的組合物可用作免疫調(diào)節(jié)的抑制劑，用作該抑制劑的中間體，或具有如下所述的其它用途。該抑制劑將結(jié)合在具有對免疫調(diào)節(jié)劑獨特的幾何結(jié)構(gòu)的免疫調(diào)節(jié)劑的表面上或空腔中的位置上。結(jié)合該免疫調(diào)節(jié)劑的組合物能夠以不同程度的可逆性來結(jié)合?；旧喜豢赡孓D(zhuǎn)地結(jié)合的這些化合物是用于本發(fā)明方法中的理想備選物。一旦標(biāo)記，基本上不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合型組合物可用作免疫調(diào)節(jié)的檢測的探針。因此，本發(fā)明涉及檢測在懷疑含有免疫調(diào)節(jié)劑的樣品中的免疫調(diào)節(jié)的方法，它包括以下步驟用包括結(jié)合于標(biāo)記物上的本發(fā)明化合物的組合物處理懷疑含有免疫調(diào)節(jié)劑的樣品；和觀察樣品對標(biāo)記物的活性的效果。合適的標(biāo)記物在診斷學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的，并且包括穩(wěn)定的游離基團，熒光團，放射性同位素，酶，化學(xué)發(fā)光性基團和生色團。在這里的化合物是以常規(guī)的方式通過使用官能團如羥基或氨基來標(biāo)記。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，懷疑含有免疫調(diào)節(jié)劑的樣品包括天然或人造的物質(zhì)如活生物；組織或細(xì)胞培養(yǎng)物；生物樣品如生物材料樣品(血液，血清，尿，腦脊髓液，淚液，痰液，唾液，組織樣品，等)；實驗室試樣；食品，水，或空氣樣品；生物制品樣品如細(xì)胞提取物，尤其合成所需糖蛋白的重組細(xì)胞；等等。典型地該樣品將懷疑含有免疫調(diào)節(jié)劑。樣品能夠包含在任何介質(zhì)中，該介質(zhì)包括水和有機溶劑/水混合物。樣品包括活生物如人，和人造的材料如細(xì)胞培養(yǎng)物。
本發(fā)明的處理步驟包括將本發(fā)明的組合物添加到樣品中或它包括將組合物的前體添加到樣品中。添加步驟包括如上所述的任何施用方法。
如果需要，在組合物的施用之后免疫調(diào)節(jié)劑的活性能夠由包括直接和間接檢測免疫調(diào)節(jié)劑活性的任何方法來觀察。測定免疫調(diào)節(jié)活性的定量的，定性的和半定量的方法應(yīng)該全部考慮。典型地，如上所述的篩選方法中的一種是可使用的，然而，任何其它方法如活生物的生理特性的觀察也是適用的。
然而，在篩選能夠抑制免疫調(diào)節(jié)的化合物時，應(yīng)當(dāng)記住，酶活性測定的結(jié)果與細(xì)胞培養(yǎng)試驗不相無關(guān)。因此，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗應(yīng)該是主要篩選手段。
免疫調(diào)節(jié)抑制劑的篩選 可通過評價酶活性的任何常規(guī)方法對本發(fā)明的組合物進行抗免疫調(diào)節(jié)劑的抑制活性篩選。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，典型地，首先對組合物在活體外免疫調(diào)節(jié)劑的抑制進行篩選，然后對顯示出抑制活性的組合物活體內(nèi)的活性進行篩選。具有低于約5×10-6M，典型地低于約1×10-7M和優(yōu)選低于約5×10-8M的活體外Ki(抑制常數(shù))的組合物優(yōu)選在活體內(nèi)使用。
有用的活體內(nèi)篩選已經(jīng)詳細(xì)描述，在這里不在作詳細(xì)說明。然而，實施例描述了合適的活體外分析。
藥物制劑 本發(fā)明的化合物用常規(guī)載體和賦形劑配制，它們將按照常規(guī)實踐進行選擇。片劑將包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑，等等。含水制劑以無菌的形式制備，并且當(dāng)預(yù)期以口服給藥形式以外遞送時，它通常將是等滲的。所有制劑將任選包含賦形劑，例如Handbook ofPharmaceutical Excipents (1986)中列舉的。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸，等等。制劑的pH值范圍從大約3到大約11，通常是大約7到10。
盡管活性成分有可能單獨被給藥，但可能優(yōu)選以藥物制劑的形式呈現(xiàn)它們。本發(fā)明獸用和人用的制劑包括至少一種如上定義的活性成分，以及一種或多種其可接受的載體和任選包含其他治療成分。載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其他成分相容并且對它的接受者生理無害。
制劑包括適宜于上述給藥途徑的那些。制劑可常規(guī)地以合適的單位劑型呈現(xiàn)并可按藥劑學(xué)領(lǐng)域的公知方法制備。技術(shù)和制劑一般見于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。這些方法包括將活性成分與構(gòu)成一個或多個助劑的載體結(jié)合的步驟。一般而言，制劑通過均一地和密切地使活性成分和液態(tài)載體或細(xì)碎的固態(tài)載體或這兩者結(jié)合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)物整形。
適合用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以分離的單位呈現(xiàn)，所述分離的單位如膠囊劑、扁膠囊或片劑，每一種包括預(yù)定量的活性成分；粉劑或顆粒劑；含水或無水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可以靜脈推劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或糊劑形式給藥。
可采用壓制法或模塑法和任選與一種或多種助劑一起制備片劑。壓制片劑可通過在適合的機器中將呈自由流動形式的活性成分，例如粉、或顆粒壓縮，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合進行制備。模制片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C器中將用無活性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分的混合物塑型進行制備。為了從其中提供活性成分的慢釋或控釋，片劑可任選被包衣或刻痕，并任選被配制。
關(guān)于對眼睛或其它外部組織，例如口或皮膚給藥，制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或霜劑被應(yīng)用，其包含的活性成分的量為，例如，0.075到20％w/w(包括從0.1％到20％范圍內(nèi)的活性成分，以0.1％w/w遞增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，優(yōu)選為0.2到15％w/w并且最優(yōu)選為0.5到10％w/w。當(dāng)以軟膏劑被配制時，活性成分可與石蠟族的或水可混合的軟膏劑基質(zhì)一起使用。可選擇地，活性成分可與水包油霜劑基質(zhì)一起被配制呈霜劑。
如需要，霜劑基質(zhì)的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有兩個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及它的混合物。局部制劑理想地可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響部位的吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透促進劑包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相關(guān)類似物。
本發(fā)明乳劑的油相可用已知方法由公知成份構(gòu)成。盡管該相可僅包含乳化劑(另外稱為利泄藥)，但它理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，親水乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起被包括。也優(yōu)選既包括油又包括脂肪?？偣玻谢驘o穩(wěn)定劑的乳化劑制成所謂的乳化蠟，乳化蠟同油和脂肪一起制成所謂的乳化軟膏劑基質(zhì)，其形成霜劑的油性分散相。
適用于本發(fā)明制劑的利泄藥和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween_60、Span_80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。
用于制劑的合適油或脂肪的選擇基于獲得想要的化妝品性質(zhì)。霜劑應(yīng)優(yōu)選是非油膩的，非沾污的和可清洗的產(chǎn)品，具備適當(dāng)?shù)恼扯纫员苊鈴墓芑蚱渌萜餍孤?。直鏈或支鏈，?或二元烷基酯，例如二-異己二酸酯、異十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物可被使用，最后的三個是優(yōu)選的酯。這些可以被單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，取決于需要的性質(zhì)?？蛇x擇地，使用高熔點類脂例如白凡士林和/或液體石蠟或其他的礦物油。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選其他治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以呈適合預(yù)期給藥方法的任何形式。舉例說明，若用于口服應(yīng)用時，可制備成片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預(yù)期口服應(yīng)用的組合物可根據(jù)用于制造藥物組合物的本領(lǐng)域已知的任何方法制備，并且為得到口感好的制劑，這類組合物可含有一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。含有與無毒的藥學(xué)上可接受的適合片劑的制備的賦形劑混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，無活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的或可通過公知技術(shù)，包括微膠囊化進行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸咐，由此提供更長時間的持續(xù)釋放。例如，時間延緩材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以單獨被使用或同蠟一起被使用。
口服應(yīng)用的制劑也可以硬明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同無活性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明的水性混懸液含有與適宜于水性混懸液制備的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這類賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或濕潤劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷同長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙基氧基十六醇、環(huán)氧乙烷同從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油混懸液可通過將活性成分懸于植物油中進行配制，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或懸于礦物油例如液體石蠟中。口服混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑，如上面所述的那些，和調(diào)味劑以得到口感好的制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存。
適宜于通過加水制備水性混懸液的本發(fā)明可分散粉劑和顆粒劑提供了與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑通過上述的那些進行了舉例說明。另外的賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、礦物油，例如液體石蠟、或這些的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和這些偏酯同環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳劑還可包括甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑也可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以呈無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。該混懸液可根據(jù)使用如上所述的適合的分散劑或濕潤劑和助懸劑的那些公知技術(shù)制備。無菌可注射的制劑也可以是無菌可注射的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，所述稀釋劑或溶劑例如1，3-丁-二醇溶液，或被制備成凍干粉劑?？杀皇褂玫妮d體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類可常規(guī)地被用作溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同樣被用于制備可注射劑。
可與載體物質(zhì)結(jié)合生產(chǎn)單一劑型的的活性成分的量，將因治療的宿主和給藥的特別模式而不同。例如，預(yù)期對人口服給藥的時間-釋放制劑可以包括大約1至1000mg的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)結(jié)合適宜的和方便量的載體物質(zhì)，該載體物質(zhì)占總組合物的大約5至大約95％(重量重量)?？梢灾苽渌幬锝M合物以輕易提供可測量的給藥量。例如，預(yù)期靜脈內(nèi)輸注的含水溶液可包含每毫升溶液大約3-500μg的活性成分，以可發(fā)生以大約30mL/hr的速率輸注合適溶劑。
適合對眼給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適當(dāng)?shù)妮d體，特別是用于活性成分的水溶劑?；钚猿煞謨?yōu)選以濃度0.5到20％，更有利地是0.5到10％特別是大約1.5％w/w存在于這樣的制劑中。
適合于口中局部給藥的制劑包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含在無活性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；包含在適合液態(tài)載體中的活性成分的漱口劑。
用于直腸給藥的制劑可以栓劑的形式呈現(xiàn)，該栓劑具有合適的包含例如，可可豆脂或水楊酸酯的基質(zhì)。
適合于肺內(nèi)或鼻給藥的制劑的顆粒大小范圍例如從0.1到500微米(包括顆粒大小范圍在0.1和500微米之間，增量微米例如為0.5、1，30微米、35微米，等等)，它通過鼻通道快速吸入或通過口吸入而被給予以到達(dá)肺泡囊。適宜的制劑包括活性成分的水或油性溶液。適合于氣霧劑或干粉劑給藥的制劑可按照常規(guī)方法制備，并可同其他治療藥物一起遞送，例如此前描述的化合物，如上所述該化合物用于治療或預(yù)防病毒感染。
適合于陰道給藥的制劑可以陰道栓劑、棉護墊、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式呈現(xiàn)，所述制劑除含活性成分之外還包含本領(lǐng)域公知的這類載體。
適合于胃腸外給藥的制劑包括含水或無水無菌注射液，它可包含抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和使制劑與計劃的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和含水或無水無菌混懸液，它包含助懸劑和增稠劑。
制劑可以在存在于單位劑量或多劑量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷凍干燥(凍干)條件下，即刻在使用前，只需要添加無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨時的注射液和混懸液由無菌粉劑，顆粒和前述的那類片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是包括日劑量或單位日次劑量，如上述，或它的適宜部分的活性成分的那些。
應(yīng)該理解的是，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的制劑可包括與討論的制劑類型有關(guān)領(lǐng)域中常規(guī)的其它物質(zhì)，例如適合于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。
本發(fā)明進一步提供了獸醫(yī)用組合物，它包含至少一種上述活性成分及用于它的獸醫(yī)用載體。
獸醫(yī)用載體是適用于施用組合物的目的的物質(zhì)并且可以是固體、液體或氣態(tài)物質(zhì)，它們在獸醫(yī)領(lǐng)域中是其它無活性的或可接受的，并且同活性成分相容。這些獸醫(yī)用組合物可被口服，腸胃外或通過任何其他希望的途徑給藥。
本發(fā)明化合物還可以被配制以提供活性成分的控制釋放，允許更低頻率給藥或改善活性成分的藥物動力學(xué)或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物，為達(dá)到持續(xù)或控制釋放而被配制。
活性成分的有效量至少取決于被治療狀況的性質(zhì)，毒性，不管組合物是預(yù)防使用(低劑量)或是對抗活性病毒感染，遞送的方法，和藥物制劑，并且將由臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量增加實驗來決定。期望每天大約0.0001到大約100mg/kg體重。典型的是每天大約0.01到大約10mg/kg體重。更典型的是每天大約.01到大約5mg/kg體重。更典型的是每天大約.05到大約0.5mg/kg體重。例如，對于大約70kg體重的成人來說，每天候選劑量范圍將為1mg到1000mg，優(yōu)選5mg到500mg，并且可采用單或多劑量形式。
給藥途徑 本發(fā)明一種或多種化合物(這里被稱為活性成分)采用任意對治療情況適合的途徑給藥。合適的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道的和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)，等等。將要理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如接受者的情況而變化。本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們可口服生物利用并能口服給藥。
聯(lián)合治療 本發(fā)明的活性成分也可與其它活性成分聯(lián)合使用。這些聯(lián)合是以需要治療的狀況，各種成分的交叉反應(yīng)性和該聯(lián)合物的藥學(xué)性能為基礎(chǔ)來進行選擇。
也有可能的是將本發(fā)明的任何化合物與一種或多種其它活性成分相結(jié)合用于單一劑型中，以便同時或順序地施用于患者。該聯(lián)合治療可以作為同時或順序給藥方案來施用。當(dāng)順序地施用時，該聯(lián)合物可以在兩次或多次施用中給藥。
聯(lián)合治療可以提供“協(xié)同作用”和“協(xié)同效應(yīng)”，即當(dāng)活性成分一起使用時所實現(xiàn)的效果大于單獨使用化合物時所獲得的結(jié)果的總和。可以獲得協(xié)同效應(yīng)，當(dāng)這些活性成分(1)在聯(lián)合制劑中同時共同配方設(shè)計和施用或輸送時；(2)作為單獨的配制劑交替或并行輸送時；或(3)通過其它的方案時。對于在交替治療中輸送的情況，當(dāng)化合物順序地施用或輸送，例如以單獨的片劑、丸劑或膠囊劑，或通過在單獨的注射器中由不同的注射來施用或輸送時，可以獲得協(xié)同效應(yīng)。一般說來，在交替治療期間，有效劑量的各活性成分順序地(即連續(xù)地)施用，而在聯(lián)合治療中，有效劑量的兩種或多種活性成分一起施用。本發(fā)明的化合物的代謝物 也屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的是在這里所述的化合物的活體內(nèi)代謝產(chǎn)物。此類產(chǎn)物可以從例如所施用的化合物的氧化，還原，水解，酰胺化，酯化等產(chǎn)生，主要地由于酶促過程。因此，本發(fā)明包括一些由本發(fā)明的化合物與哺乳動物接觸一段足以得到它的代謝產(chǎn)物的時間的方法所生產(chǎn)的化合物。此類產(chǎn)物典型地通過如下方法來鑒別制備本發(fā)明的放射標(biāo)記(例如，或)的化合物，通過胃腸外途徑以可檢測的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)施用于動物如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人類，允許足夠的時間讓新陳代謝進行(典型地約30秒至30小時)，然后從尿，血液或其它生物樣品中分離出它的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易地分離出來，因為它們已被標(biāo)記(其它則通過使用能夠結(jié)合在代謝物中殘存的表位的抗體來分離)。該代謝物結(jié)構(gòu)是以常規(guī)方式，例如，由MS或NMR分析來測定的。一般說來，代謝物的分析是按照與本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方式來進行的。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們另外在活體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)，適用于本發(fā)明化合物的治療劑量設(shè)計中的診斷學(xué)分析，即使它們不具有它們本身的免疫調(diào)節(jié)抑制活性。
測定在代用物(surrogate)胃腸分泌中化合物的穩(wěn)定性的配方和方法是已知的。當(dāng)通過在37℃下培養(yǎng)1小時之后有小于約50mol％的受保護基團在代用物腸或胃液中去保護時，該化合物在這里被定義為在胃腸道中是穩(wěn)定的。簡單地，因為化合物對胃腸道是穩(wěn)定的并非意謂著它們不能在活體內(nèi)水解。本發(fā)明的膦酸酯前藥典型地在消化系統(tǒng)中是穩(wěn)定的，但是，在消化腔，肝臟或其它代謝器官中，或一般說來在細(xì)胞內(nèi)，基本上水解成母體藥物。
制備本發(fā)明的化合物的示例性方法。
本發(fā)明還涉及制造本發(fā)明組合物的方法。組合物是通過任何適用的有機合成技術(shù)來制備的。許多此類技術(shù)在本領(lǐng)域中是大家所熟知的。然而，許多已知的技術(shù)已經(jīng)詳細(xì)地在文獻(xiàn)中說明Compendium ofOrganic Synthetic Methods(John Wiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrisonand Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；and Vol.6，Michael B.Smith；as well as March，J.，AdvancedOrganic Chemistry.Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy &Efficiency in Modern Organic Chemistry..In 9Volumes，Barry M.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993printing)。 制備本發(fā)明組合物的許多示例性方法在下面提供。這些方法其目的是為了舉例說明這些制備的性質(zhì)，不打算限制可應(yīng)用方法的范圍。
一般，反應(yīng)條件如溫度，反應(yīng)時間，溶劑，后處理程序等，將是現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中對于需要進行的具體反應(yīng)所常用的那些。所列舉的參考材料，連同在其中引用的參考材料，含有此類條件的詳細(xì)說明。典型地該溫度是-100℃到200℃，溶劑是質(zhì)子惰性的或質(zhì)子的，和反應(yīng)時間是10秒至10天。后處理典型地由淬滅任何未反應(yīng)的試劑，然后在水/有機層體系之間分配(萃取)和分離含有產(chǎn)物的層組成。
氧化和還原反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度(約20℃)下進行，雖然對于金屬氫化物還原來說，常常該溫度減低至0℃到-100℃，溶劑對于還原來說典型地是質(zhì)子惰性的和對于氧化來說可以是質(zhì)子的或質(zhì)子惰性的。反應(yīng)時間進行調(diào)節(jié)以實現(xiàn)所需轉(zhuǎn)化率。
縮合反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度下進行，雖然對于非平衡的、動力學(xué)控制的縮合反應(yīng)而言，降低的溫度(0℃到-100℃)也是常用的。溶劑能夠是質(zhì)子的(在平衡的反應(yīng)中是常用的)或質(zhì)子惰性的(在動力學(xué)控制的反應(yīng)是常用的)。
標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)如反應(yīng)副產(chǎn)物的共沸除去和無水反應(yīng)條件(例如，惰性氣體環(huán)境)的使用是現(xiàn)有技術(shù)中常見的并且當(dāng)可適用時可以使用。反應(yīng)歷程和實施例 這些示例性方法的一般方面描述在下面和在實施例中。下列過程的產(chǎn)物的每一種任選地在它用于后續(xù)過程中之前進行分離，離析，和/或提純。
一般，反應(yīng)條件如溫度，反應(yīng)時間，溶劑，后處理程序等，將是現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中對于需要進行的具體反應(yīng)所常用的那些。所列舉的參考材料，連同在其中引用的參考材料，含有此類條件的詳細(xì)說明。典型地該溫度是-100℃到200℃，溶劑是質(zhì)子惰性的或質(zhì)子的，和反應(yīng)時間是10秒至10天。后處理典型地由淬滅任何未反應(yīng)的試劑，然后分配在水/有機層體系之間(萃取)和分離含有產(chǎn)物的層組成。
氧化和還原反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度(約20℃)下進行，雖然對于金屬氫化物還原來說，常常該溫度減低至0℃到-100℃，溶劑對于還原來說典型地是質(zhì)子惰性的和對于氧化來說可以是質(zhì)子的或質(zhì)子惰性的。反應(yīng)時間進行調(diào)節(jié)以實現(xiàn)所需轉(zhuǎn)化率。
縮合反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度下進行，雖然對于非平衡的、動力學(xué)控制的縮合反應(yīng)而言，降低的溫度(0℃到-100℃)也是常用的。溶劑能夠是質(zhì)子的(在平衡的反應(yīng)中是常用的)或質(zhì)子惰性的(在動力學(xué)控制的反應(yīng)是常用的)。
標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)如反應(yīng)副產(chǎn)物的共沸除去和無水反應(yīng)條件(例如，惰性氣體環(huán)境)的使用是現(xiàn)有技術(shù)中常見的并且當(dāng)可適用時可以使用。
該術(shù)語“處理的(過去式)”，“處理(現(xiàn)在分詞)”，“處理(名詞)”，等等，當(dāng)與化學(xué)品合成操作關(guān)聯(lián)使用時，是指接觸，混合，反應(yīng)，允許起反應(yīng)，實施接觸，和現(xiàn)有技術(shù)中常見的其它術(shù)語，該術(shù)語表示一種或多種化學(xué)實體以這樣的方式進行處理從而將它轉(zhuǎn)化成一種或多種其它化學(xué)實體。這指“用化合物2處理化合物1”在意義上與“讓化合物1與化合物2反應(yīng)”，“讓化合物1與化合物2接觸”，“化合物1與化合物2反應(yīng)”，和在現(xiàn)有技術(shù)中常用于合理地指明化合物1用化合物2“處理”、“反應(yīng)”、“允許反應(yīng)”等的其它表達(dá)是相互的。例如，“處理”表明讓機化學(xué)品進行反應(yīng)的合理的和常見的方式。當(dāng)量濃度(0.01M到10M，典型地0.1M到1M)，溫度(-100℃到250℃，典型地-78℃到150℃，更典型地-78℃到100℃，再更典型地0℃到100℃)，反應(yīng)容器(典型地玻璃，塑料，金屬)，溶劑，壓迫，氣氛(典型地，對氧和水不敏感的反應(yīng)而言是空氣，或?qū)ρ趸蛩舾械姆磻?yīng)而言是氮氣或氬氣)，等等，是預(yù)定的，除非另有說明。在有機合成領(lǐng)域中已知的類似反應(yīng)的常識用于選擇在給定的過程中“處理”用的條件和裝置。尤其，有機合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的常識來合理地選擇預(yù)期可成功地進行所述過程的化學(xué)反應(yīng)的條件和裝置。
在示例性的反應(yīng)歷程的每一個中和在實施例(下面“示例性反應(yīng)歷程”)中的改進可導(dǎo)致生產(chǎn)出特定的示例性物質(zhì)的各種類似物。描述有機合成的合適方法的以上列舉的引用文獻(xiàn)適用于此類改性。
在示例性反應(yīng)歷程的每一個中，理想的是將反應(yīng)產(chǎn)物彼此分離和/或與起始原料實現(xiàn)分離。各步驟或系列步驟的所需產(chǎn)物利用現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中常用的技術(shù)被分離和/或提純(以下分離)到所需均勻度。典型地該分離包括多相萃取，從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，蒸餾，升華，或色譜法。色譜法能夠包括許多方法，其中包括例如反相和正常相；尺寸排阻；離子交換；高壓，中等壓，和低壓液相色譜分離方法和裝置；小規(guī)模分析方法；模擬的移動床(SMB)和制備性的薄層或厚度層色譜法，以及小規(guī)模薄層色譜分離和急驟色譜分離的技術(shù)。
另一類的分離方法包括用所選擇的試劑處理混合物，從而結(jié)合于所需產(chǎn)物，未反應(yīng)的起始原料，反應(yīng)副產(chǎn)物等上或另外使得它們變成可分離的。此類試劑包括吸附劑或吸收劑如活性炭，分子篩，離子交換介質(zhì)，等等。另外地，該試劑對于堿性物質(zhì)而言能夠是酸，對于酸性物質(zhì)而言是堿，結(jié)合試劑如抗體，結(jié)合蛋白質(zhì)，選擇性螯合劑如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)，等等。
合適的分離方法的選擇取決于所涉及的物質(zhì)的性質(zhì)。例如，在蒸餾和升華中的沸點和分子量，極性官能團在色譜法中的存在或不存在，在多相萃取中物質(zhì)在酸性和堿性介質(zhì)中的穩(wěn)定性，等等。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員很可能采用一些技術(shù)來實現(xiàn)所需的分離。
單個的立體異構(gòu)體，例如，基本上不含它的立體異構(gòu)體的對映異構(gòu)體，可以通過使用例如用旋光活性拆分試劑形成非對映異構(gòu)體的方法，由外消旋混合物的拆分來獲得(Stereochemistry of CarbonCompounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)，J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本發(fā)明的手性化合物的外消旋混合物能夠通過任何合適方法來分離和離析，其中包括(1)用手性化合物形成離子型的、非對映異構(gòu)的鹽，和由分級結(jié)晶或其它方法實施分離，(2)用手性衍生化試劑形成非對映異構(gòu)化合物，分離非對映異構(gòu)體，和轉(zhuǎn)化成純立體異構(gòu)體，和(3)直接在手性條件下分離足夠純或富集的立體異構(gòu)體。
按照方法(1)，非對映異構(gòu)的鹽能夠通過對映異構(gòu)純的手性堿如番木鱉堿，奎寧，麻黃素，士的寧，α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等與含有酸性官能團如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應(yīng)來形成。非對映異構(gòu)的鹽可以由分級結(jié)晶或離子色譜法誘導(dǎo)分離。對于氨基化合物的旋光異構(gòu)體的分離，手性羧酸或磺酸，如樟腦磺酸，酒石酸，扁桃酸，或乳酸的添加能夠?qū)е路菍τ钞悩?gòu)鹽的形成。
另外地，由方法(2)，需要拆分的底物與手性化合物的一種對映異構(gòu)體反應(yīng)，形成非對映異構(gòu)體對(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非對映異構(gòu)體化合物能夠通過不對稱化合物與對映異構(gòu)純度手性衍生化試劑如_基衍生物反應(yīng)，隨后分離非對映異構(gòu)體和水解得到游離的、對映異構(gòu)體富集的呫噸來形成。測定光學(xué)純度的方法包括制備手性酯，如在堿存在下的_基酯，例如，(-)_基氯甲酸酯，或該外消旋混合物的莫舍酯(Mosher ester)，α-甲氧基-β-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并且分析有關(guān)兩種阻旋異構(gòu)(atropisomeric)非對映異構(gòu)體的存在的NMR譜。阻旋異構(gòu)化合物的穩(wěn)定的非對映異構(gòu)體能夠按照阻旋異構(gòu)萘基-異喹啉的分離方法(Hoye，T.，WO 96/15111)由通常的反相色譜法分離和離析。利用方法(3)，兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物能夠通過使用手性固定相由色譜法分離(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。富集或提純的對映異構(gòu)體能夠通過用于區(qū)別具有不對稱碳原子的其它手性分子的方法來鑒別，如旋光度和圓二色性。
實施例總述部分 在這里，例如在下面的實施例中提供了本發(fā)明的化合物的許多示例性制備方法。這些方法其目的是為了舉例說明這些制備的性質(zhì)，不打算限制可應(yīng)用方法的范圍。本發(fā)明的某些化合物能夠用作制備本發(fā)明的其它化合物用的中間體。例如，在下面舉例說明了本發(fā)明的各種膦酸酯化合物的相互轉(zhuǎn)化。膦酸酯，和的互變。
以下的反應(yīng)歷程32-38描述一般結(jié)構(gòu)的膦酸酯的制備，其中R1基團可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前體的R1基團，可以使用確定的化學(xué)轉(zhuǎn)化進行改變。膦酸酯的互變反應(yīng)見反應(yīng)歷程S32說明。反應(yīng)歷程32中R基團代表亞結(jié)構(gòu)，換言之，與取代基連接的藥物“支架”，或在本發(fā)明化合物，或在其前體中。在進行膦酸酯互變合成路線中的點，在R上的某些官能團可被保護。對于給定的膦酸酯轉(zhuǎn)化所用方法取決于取代基R1以及膦酸酯所連接的底物的性質(zhì)。制備和水解膦酸酯描述于有機磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
一般而言，通過使親核體胺或醇與相應(yīng)活化的膦酸酯親電子的前體偶聯(lián)來實現(xiàn)膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羥基上添加氯膦酸酯是制備核苷磷酸單酯的已知方法。活化前體可由幾個已知方法制備。用于合成前藥的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制備(Wissner，et al，(1992)J.Med Chem.351650)。氯膦酸酯通過相應(yīng)的氯磷磷雜環(huán)戊烷的氧化作用制備(Anderson，et al，(1984)J.Org.Chem.491304)，氯磷磷雜環(huán)戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反應(yīng)獲得。另外，氯膦酸酯物質(zhì)通過用磷酰氯處理的取代的-1，3-二醇制備(Patois，et al，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯類也可以由相應(yīng)的環(huán)亞磷酸酯原位產(chǎn)生(Silverburg，et al.，(1996)Tetrahedron lett.，37771-774)，其依次可由氯磷磷雜環(huán)戊烷或氨基磷酸酯中間物制備。由焦磷酸或正磷酸制備的偶磷氟酸酯(flouridate)中間物，還可用作制備環(huán)狀前藥中的前體(Watanabe et al.，(1988)Tetrahedron lett.，295763-66)。
本發(fā)明膦酸酯前藥也可通過Mitsunobu反應(yīng)由游離酸制備(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.576331)，和其他酸性偶合試劑包括，但不僅限于，碳化二亞胺(Alexander，et al，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.591853；Casara et al，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2145；Ohashi et al，(1988)Tetrahedron Lett，291189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鎓鹽(Campagne et al(1993)Tetrahedron Lett.346743)。
芳基鹵化物經(jīng)過與亞磷酸酯衍生物的催化反應(yīng)得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，et al(1980)J.Org.Chem.455425)。膦酸酯還可由氯膦酸酯在有鈀催化劑情況下使用芳香三氟甲磺酸酯制備(Petrakis et al(1987)J.Am.Chem.Soc.1092831；Lu et al(1987)Synthesis726)。另一種方法，芳基膦酸酯在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯制備(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.223375；Casteel et al(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基鹽和環(huán)烷基膦酸酯的堿金屬衍生物得到雜芳基-2-膦酸酯連接體的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.354114)。上述這些方法也可擴展到W5基團是雜環(huán)的化合物。由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇利用偶合試劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在堿基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的環(huán)-1，3-丙基前藥。其他基于碳化二亞胺的偶合試劑如1，3-二異丙基(disopropyl)碳化二亞胺或水溶性試劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDCI)，也可用于合成環(huán)膦酸酯前藥。
膦酸二酯S32.1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸單酯S32.2(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)1)由很多方法完成。例如，R1是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通過與叔有機堿例如二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)或喹寧環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為單酯化合物S32.2，見于J.Org.Chem.(1995)602946。反應(yīng)在無活性的烴類溶劑例如甲苯或二甲苯中，大約110℃進行。R1是芳基例如苯基，或鏈烯基例如烯丙基的二酯S32.1轉(zhuǎn)化為單酯S32.2，是通過用堿例如乙腈中的含水氫氧化鈉或含水四氫呋喃中的氫氧化鋰處理酯S32.1而實現(xiàn)的。膦酸二酯S32.1，其中R1基團中的一個是芳烷基例如苯甲基，另一個是烷基，經(jīng)例如使用碳鈀催化劑的氫化作用轉(zhuǎn)化為單酯S32.2，其中R1是烷基。其中兩個R1基團都是(鏈)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通過用氯三(三苯基膦)銠(Wilkinson′s催化劑)在回流下乙醇水溶液中，任選在二氮雜二環(huán)辛烷存在下，例如通過使用在J.Org.Chem.(1973)383224描述的關(guān)于分裂烯丙基羧化物的操作的處理，轉(zhuǎn)化為R1是鏈烯基的單酯S32.2。
膦酸二酯S32.1或膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸S32.3(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)2和3)可通過二酯或單酯同三甲基甲硅烷基溴化物反應(yīng)而實現(xiàn)，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反應(yīng)在惰性溶劑例如二氯甲烷，任選在甲硅烷基化試劑例如雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室溫下進行。R1是芳烷基例如苯甲基的膦酸單酯S32.2，經(jīng)鈀催化劑氫化作用或通過在醚溶劑例如二噁烷中用氯化氫處理，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的膦酸S32.3。R1是鏈烯基例如烯丙基的膦酸單酯S32.2通過與Wilkinson′s催化劑在含水有機溶劑例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反應(yīng)，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68618中描述的操作，轉(zhuǎn)化為膦酸S32.3。R1是苯甲基的膦酸酯S32.1的鈀催化氫解見J.Org.Chem.(1959)24434中描述。R1是苯基的膦酸酯S32.1的鉑-催化氫解見J.Am.Chem.Soc.(1956)782336中描述。
膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為新引入的R1基團是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)4)，是通過大量反應(yīng)實現(xiàn)的，其中底物S32.2同羥基化合物，在有偶合劑情況下反應(yīng)。典型的是，第二膦酸酯基團不同于第一引入的膦酸酯基團，換言之，R1接著引入R2，R1和R2每一個是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基，或芳烷基(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)4a)，由此S32.2轉(zhuǎn)化為S32.1a。適宜偶合劑是用于制備羧酸酯的那些，并包括碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺，在這種情況下反應(yīng)優(yōu)選在堿性有機溶劑例如吡啶中進行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PYBOP，Sigma)，這種情況下反應(yīng)在極性溶劑例如二甲基甲酰胺，在叔有機堿例如二異丙基乙胺存在下進行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在這種情況下反應(yīng)在堿性溶劑例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下進行。做為選擇，通過使用Mitsunobu反應(yīng)實現(xiàn)膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為二酯S32.1，見上述(反應(yīng)歷程7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羥基化合物反應(yīng)。做為選擇，通過單酯同R1是鏈烯基或芳烷基的鹵化物反應(yīng)，膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為引入的R1基團是鏈烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反應(yīng)在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈，在堿例如碳酸銫存在下進行。做為選擇，膦酸單酯分兩步操作轉(zhuǎn)化為膦酸二酯。第一步，膦酸單酯S32.2同亞硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氯類似物，如Organic Phosphoruscompounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此獲得產(chǎn)物同羥基化合物，在堿例如三乙胺存在條件下反應(yīng)，得到膦酸二酯S32.1。
膦酸用上述關(guān)于制備膦酸二酯S32.1的方法，轉(zhuǎn)化為膦酸單酯(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)5)，除了僅用1摩爾比例的組分或以外。二烷基膦酸酯可根據(jù)Quast et al(1974)Synthesis 490；Stowell etal (1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制備。
膦酸S32.3在偶合劑例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通過同羥基化合物的偶合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為膦酸二酯S32.1(反應(yīng)歷程32，反應(yīng)6)。反應(yīng)在堿性溶劑例如吡啶中進行。做為選擇，膦酸S32.3在約70℃使用偶合反應(yīng)，使用例如，在吡啶中的二環(huán)己基碳化二亞胺，轉(zhuǎn)化為R1是芳基的膦酸酯S32.1。做為選擇，膦酸S32.3通過烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R1是鏈烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在極性有機溶劑例如乙腈溶液中，在回流溫度下，在堿例如碳酸銫存在下，同鏈烯基溴化物反應(yīng)，得到膦酸酯S32.1。
反應(yīng)歷程32 反應(yīng)歷程32
制備膦酸酯氨基甲酸酯 膦酸酯可包括氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯的制備見于Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和OrganicFunctional Group Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根據(jù)本領(lǐng)域已知方法，包括Ellis，US2002/0103378A1和Hajima，US6018049中的教導(dǎo)，通過羥基反應(yīng)可形成氨基甲?；?。
反應(yīng)歷程33舉例說明合成氨基甲酸酯鍵的不同方法。如反應(yīng)歷程33所示，在產(chǎn)生氨基甲酸酯的一般反應(yīng)中，醇S33.1，轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S33.2，其中Lv是離去基團，例如鹵素、咪唑基、苯并三唑基和類似物，正如此處描述的?；罨难苌颯33.2然后同胺S33.3反應(yīng)，得到氨基甲酸酯產(chǎn)物S33.4。反應(yīng)歷程33中實施例17描述了實現(xiàn)一般反應(yīng)的方法。實施例8-10舉例說明可選擇的制備氨基甲酸酯的方法。
反應(yīng)歷程33，實施例1舉例說明使用醇S33.5的氯甲?；苌镏苽浒被姿狨サ姆椒?。在此過程中，醇S33.5在0℃下在惰性溶劑中例如甲苯同光氣反應(yīng)，見Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或與等效試劑例如三氯甲氧基氯甲酸酯反應(yīng)，見Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺組分S33.3，在有機或無機堿存在條件下反應(yīng)，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，將氯甲酰基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶劑例如四氫呋喃中，在含水氫氧化鈉存在下反應(yīng)，見Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所描述，產(chǎn)生氨基甲酸酯S33.7?？勺鰹檫x擇的是，反應(yīng)在二氯甲烷中，在有機堿例如二異丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反應(yīng)。
反應(yīng)歷程33，實施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反應(yīng)生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物產(chǎn)物然后同胺S33.3反應(yīng)生成氨基甲酸酯S33.7。制備咪唑化物是在0℃下，非質(zhì)子溶劑中例如二氯甲烷中進行的，制備氨基甲酸酯是在室溫下相似溶劑中，任選在堿例如二甲氨基吡啶存在下進行，見J.Med.Chem.，1989，32，357中的記述。
反應(yīng)歷程33實施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羥基化合物反應(yīng)，得到混合的碳酸酯S33.10。反應(yīng)在惰性有機溶劑例如醚或二氯甲烷中，在堿存在例如二環(huán)己基胺或三乙胺存在下進行。羥基組分從反應(yīng)歷程33所示的S33.19-S33.24化合物，和類似的化合物的組中選擇。例如，假如組分是羥基苯并三唑S33.19，N-羥基琥珀酰亞胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通過氯甲酸酯同羥基化合物在醚溶劑中在有二環(huán)己基胺情況下反應(yīng)，如在Can.J.Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中組分是五氟酚S33.22或2-羥基吡啶S33.23的類似反應(yīng)在醚溶劑中有三乙胺存在下進行，如Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。
反應(yīng)歷程33實施例4舉例說明使用烷氧基羰基咪唑S33.8制備氨基甲酸酯。在此過程中，醇S33.5同等摩爾量的羰基二咪唑S33.11反應(yīng)制備中間體S33.8。反應(yīng)在非質(zhì)子有機溶劑中，例如二氯甲烷或四氫呋喃中進行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩爾量的胺反應(yīng)生成氨基甲酸酯S33.7。反應(yīng)在非質(zhì)子有機溶劑中，例如二氯甲烷中進行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。
反應(yīng)歷程33，實施例5說明有中間體烷氧基羰基苯并三唑S33.13制備氨基甲酸酯。在此過程中，室溫下醇同等摩爾量苯并三唑碳酰氯S33.12反應(yīng)，得到烷氧基羰基產(chǎn)物S33.13。反應(yīng)在有機溶劑例如苯或甲苯中，在叔機胺例如三乙胺存在條件下進行，如Synthesis.，1977，704.描述的。產(chǎn)物然后同胺反應(yīng)得到氨基甲酸酯S33.7。反應(yīng)在甲苯或乙醇中，從室溫到大約80℃進行，如Synthesis.，1977，704.描述的。
反應(yīng)歷程33，實施例6說明氨基甲酸酯的制備，其中碳酸酯，S33.14，同醇S33.5反應(yīng)得到中間體烷基氧羰基中間體S33.15。后者試劑然后同胺反應(yīng)生成氨基甲酸酯S33.7。其中試劑S33.15衍生自羥基苯并三唑S33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中試劑S33.15衍生自N-羥基琥珀酰亞胺S33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中試劑S33.15衍生自2-羥基吡啶S33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中試劑S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反應(yīng)在等摩爾量醇和碳酸酯S33.14之間，在無活性有機溶劑中室溫下進行。
反應(yīng)歷程33，實施例7說明從烷氧基羰基疊氮化物S33.16制備氨基甲酸酯。在此過程中，烷基氯甲酸酯S33.6同疊氮化物例如疊氮化納反應(yīng)，得到烷氧基羰基疊氮化物S33.16。后者化合物同等摩爾量胺反應(yīng)得到氨基甲酸酯S33.7。反應(yīng)在室溫下極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基亞砜中進行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。
反應(yīng)歷程33，實施例8說明經(jīng)醇和胺S33.17氯甲酰衍生物之間反應(yīng)制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中，在堿例如三乙胺存在條件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
反應(yīng)歷程33，實施例9說明經(jīng)醇和異氰酸酯S33.18之間反應(yīng)制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
反應(yīng)歷程33，實施例10說明經(jīng)醇和胺之間反應(yīng)制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子有機溶劑例如四氫呋喃中，在叔堿例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通過溶液并且反應(yīng)繼續(xù)進行得到氨基甲酸酯S33.7。
反應(yīng)歷程33氨基甲酸酯的制備 一般反應(yīng)
實施例

制備碳烷氧基-取代的膦酸酯雙酰胺化物、一酰胺化物、二酯和單酯 可用很多方法將膦酸轉(zhuǎn)化為酰胺化物和酯。在一組方法中，膦酸轉(zhuǎn)化成分離的活化的中間體例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于與胺或羥基化合物反應(yīng)。
通過同亞硫酰二氯反應(yīng)，膦酸轉(zhuǎn)化為磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或通過同乙二酰氯反應(yīng)，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反應(yīng)，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，生成物磷酰氯然后同胺或羥基化合物在有堿條件下反應(yīng)得到酰胺化物或酯產(chǎn)物。
膦酸通過與羰基二咪唑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中所述?；罨幕酋Ｑ跹苌锿ㄟ^膦酸同三氯甲磺酰氯或三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)而獲得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8663中描述的?；罨幕酋Ｑ跹苌锶缓笸坊蛄u基化合物反應(yīng)得到酰胺化物或酯類。
可以選擇的是，膦酸和胺或羥基反應(yīng)物在有二酰亞胺偶合劑存在條件下結(jié)合。通過偶合反應(yīng)在有二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下制備膦酸酰胺化物和酯類描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)522792中。使用乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)428841，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中。
許多從膦酸制備酰胺化物和酯類的許多另外的偶合試劑已經(jīng)被描述。試劑包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)403842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)394958所述，二苯基磷酰疊氮化物，如J.Org.Chem.(1984)491158，所述，1-(2，4，6-三異丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)81013所述，溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)373997描述，2-氯-5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧雜膦烷(phosphinane)，如NucleosidesNucleotides 1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305描述。
膦酸經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰胺化物和酯類，其中膦酸和胺或羥基反應(yīng)物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結(jié)合。該操作步驟描述在Org.Lett.，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合適的堿存在條件下，通過膦酸和鹵代化合物之間反應(yīng)也得到膦酸酯。該方法被描述在，例如，Anal Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
反應(yīng)歷程34-37說明磷酸酯和膦酸轉(zhuǎn)化為碳烷氧基-取代的膦酸雙酰胺化物(反應(yīng)歷程34)，膦酸酰胺化物(反應(yīng)歷程35)，膦酸單酯(反應(yīng)歷程36)和膦酸二酯，(反應(yīng)歷程37)。反應(yīng)歷程38說明合成偕-二烷基氨基膦酸酯試劑。
反應(yīng)歷程34說明膦酸二酯S34.1轉(zhuǎn)化為膦酸雙酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制備，水解成為單酯S34.2或成為膦酸S34.6。這些轉(zhuǎn)化所使用的方法如上所述。單酯S34.2通過與氨基酯S34.9反應(yīng)轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S34.3，其中R2基團是或烷基；R4b基團是二價亞烷基部分，例如，、、、，和類似物，或自然界中存在的或修飾的氨基酸中的側(cè)鏈基團；和基團R5b是C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基，異丙基或異丁基；C6-C20芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反應(yīng)物在有偶合劑，例如碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)793575中描述的，任選在激活劑，例如羥基苯并三唑存在下結(jié)合，生產(chǎn)酰胺化物產(chǎn)品S34.3。酰胺化物形成反應(yīng)也在有偶合劑，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)605214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制備酰胺化物和酯類的類似偶合劑存在條件下進行?？梢赃x擇的是，反應(yīng)物S34.2和S34.9通過Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反應(yīng)制備酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)382742中。等摩爾量反應(yīng)物在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下化合。如此獲得的一酰胺化物酯S34.3然后轉(zhuǎn)化為酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反應(yīng)的條件取決于R1基團的性質(zhì)，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反應(yīng)，如上述，生成二酰胺類產(chǎn)物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的?？梢赃x擇的是，膦酸S34.6可以同兩種不同的氨基酯試劑同時處理，亦即S34.9，其中R2、R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺類產(chǎn)物S34.5的混合物然后可以例如通過色譜法分離。
反應(yīng)歷程34

此操作步驟的實施例見反應(yīng)歷程34，實施例1。在此過程中，二苯甲基膦酸酯S34.14同二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流條件下反應(yīng)，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到單苯甲基膦酸酯S34.15。產(chǎn)物然后同等摩爾量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二環(huán)己基碳化二亞胺在吡啶中反應(yīng)，生成酰胺化物S34.17。苯甲基然后被去除，例如用鈀催化劑氫解，生成可能不穩(wěn)定的一元酸產(chǎn)物S34.18，根據(jù)J.Med.Chem.(1997)40(23)3842中記述的方法。該化合物S34.18然后在Mitsunobu反應(yīng)中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反應(yīng)，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34.20。
使用上面的步驟，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S34.5。
可以選擇的是，膦酸S34.6通過應(yīng)用上述偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5。反應(yīng)在一步中進行，在該情況下，產(chǎn)物S34.5中存在的氮相關(guān)取代基是相同的，或在兩步中進行，在該情況下，氮相關(guān)取代基可以是不同的。
該方法的實施例見反應(yīng)歷程34，實施例2。在此過程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同過量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那樣，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34.22。
使用上面操作步驟，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可獲得相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。
進一步選擇，膦酸S34.6轉(zhuǎn)化為單或雙活化的衍生物S34.7，其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑基、三異丙基苯磺酰氧，等等。通過膦酸同亞硫酰二氯或乙二酰氯等反應(yīng)實現(xiàn)到氯化物S34.7(Lv＝)的轉(zhuǎn)化，見Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸轉(zhuǎn)化為單咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。可以選擇的是，膦酸通過與三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)被活化，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述?；罨a(chǎn)物然后同氨基酯S34.9，在有堿情況下反應(yīng)生成雙酰胺化物S34.5。反應(yīng)在一步中進行，在這種情況下產(chǎn)物S34.5出現(xiàn)的氮相關(guān)取代基是相同的，或在兩步中，經(jīng)由中間體S34.11進行，在這種情況下氮取代基可以是不同的。
這些方法的實施例見反應(yīng)歷程34，實施例3和5。在反應(yīng)歷程34，實施例3中說明的步驟中，膦酸S34.6同10摩爾量的亞硫酰二氯反應(yīng)，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063描述的那樣，生成二氯化合物S34.23。在回流溫度下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中有堿例如三乙胺存在條件下，該產(chǎn)物同丁基絲氨酸酯S34.24反應(yīng)，得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.25。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基絲氨酸酯S34.24，得到相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。
在反應(yīng)歷程34，實施例5所述操作中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反應(yīng)得到咪唑化物S34.S32。產(chǎn)物然后在乙腈溶液中室溫下，和1摩爾量乙基丙氨酸酯S34.33反應(yīng)生成單取代產(chǎn)物S34.S34。后者化合物然后同羰基二咪唑反應(yīng)得到活化的中間體S34.35，該產(chǎn)物然后在相同條件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反應(yīng)得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.36。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。
使用上述操作，通過首先將單酯轉(zhuǎn)化為其中Lv是離去基團例如鹵素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，制備中間體一酰胺化物S34.3。產(chǎn)物S34.8然后和氨基酯S34.9在有堿例如吡啶條件下反應(yīng)，得到中間體一酰胺化物產(chǎn)物S34.3。后者化合物通過除去R1基團和產(chǎn)物與氨基酯S34.9的偶合，如上述，轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5。
此過程實施例，其中膦酸通過轉(zhuǎn)化為氯衍生物S34.26而被激活，顯示在反應(yīng)歷程34，實施例4中。在此過程中，膦酸單苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亞硫酰二氯反應(yīng)，如Yet.Letters.，1994，35，4097中描述的那樣，得到磷酰氯S34.26。產(chǎn)物然后在乙腈溶液中室溫下和1摩爾當(dāng)量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反應(yīng)，得到一酰胺化物產(chǎn)物S34.28。在后產(chǎn)物在乙酸乙酯中用5％碳上鈀催化劑氫化得到一元酸產(chǎn)物S34.29。產(chǎn)物經(jīng)歷Mitsunobu偶合步驟，和等摩爾量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氫呋喃中得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.31。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。
活化的膦酸衍生物S34.7也經(jīng)由二氨基化合物S34.10轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5?；罨⑺嵫苌锢缌柞Ｂ韧ㄟ^同氨反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基類似物S34.10，描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.KoSolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。雙氨基化合物S34.10然后在提高溫度下和鹵酯S34.12(Hal＝鹵素，也就是、、、)，在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺，在堿例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀存在條件下反應(yīng)，得到雙酰胺化物S34.5?？梢赃x擇的是，S34.6可被兩種不同氨基酯試劑同時處理，換言之S34.12中的R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺化物產(chǎn)物S34.5的混合物例如可通過色譜法分離。
這個過程的實施例顯示在反應(yīng)歷程34，實施例6中。在這種方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反應(yīng)得到二酰胺S34.37。反應(yīng)在水、含水醇或醇溶液中、回流溫度下進行。得到的二氨基化合物然后和兩摩爾當(dāng)量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在極性有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在大約150℃，在堿例如碳酸鉀存在下，任選在催化量的碘化鉀存在條件下反應(yīng)得到二酰胺化物產(chǎn)物S34.39。
使用上面操作，但用不同的鹵酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。
反應(yīng)歷程34所示操作也適用于制備其中氨基酯部分結(jié)合不同的官能團的雙酰胺化物。反應(yīng)歷程34，實施例7說明從酪氨酸得到的雙酰胺化物的制備。在此過程中，單咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反應(yīng)，如實施例5中描述的那樣，得到一酰胺化物S34.41。產(chǎn)物同羰基二咪唑反應(yīng)得到咪唑化物S34.42，并且此物質(zhì)和更多摩爾當(dāng)量的丙基酪氨酸酯反應(yīng)生成二酰胺化物產(chǎn)物S34.43。
使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S34.5。上述操作兩階段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制備具有相同或不同氨基取代基的雙酰胺化物。
反應(yīng)歷程35舉例說明制備膦酸酯一酰胺的方法。
在一個操作步驟中，膦酸單酯S34.1如反應(yīng)歷程34所述轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有堿存在條件下反應(yīng)生成一酰胺產(chǎn)物S35.1。
此操作步驟見反應(yīng)歷程35，實施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亞硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那樣反應(yīng)得到氯產(chǎn)物S35.8。產(chǎn)物如反應(yīng)歷程34中描述的那樣同乙基丙氨酸S3，反應(yīng)生成酰胺化物S35.10。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35.1。
可以選擇的是，膦酸一酯S34.1如反應(yīng)歷程34中描述的那樣和氨基酯S34.9偶合生成酰胺化物S335.1。必要的話，R1取代基可初期分裂改變生成膦酸S35.2。該轉(zhuǎn)化過程取決于R1基團，并在上面描述。膦酸和R3基團是芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)丙烷基、鹵烷基等等的羥基化合物反應(yīng)，通過相同的偶合過程(碳化二亞胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反應(yīng)等等)見反應(yīng)歷程34，胺和膦酸偶合的描述，轉(zhuǎn)化為酯酰胺化物S35.3。
反應(yīng)歷程34實施例1
反應(yīng)歷程34實施例2
反應(yīng)歷程34實施例3
反應(yīng)歷程34實施例4
反應(yīng)歷程34實施例5
反應(yīng)歷程34實施例6
反應(yīng)歷程34實施例7
此方法實施例顯示在反應(yīng)歷程35，實施例2和3中。在實施例2所示的順序中，單苯甲基膦酸酯S35.11通過同乙基丙氨酸酯反應(yīng)，使用上述方法之一，轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S35.12。然后通過在乙酸乙酯溶液中用5％碳上鈀催化劑，催化氫化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。產(chǎn)物然后在二氯甲烷溶液中室溫下和等摩爾量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和三氟代乙醇S35.14反應(yīng)，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那樣，生成酰胺化物酯S35.15。
在反應(yīng)歷程35，實施例3所示順序中，一酰胺化物S35.13在四氫呋喃溶液中室溫下，和等摩爾量二環(huán)己基碳化二亞胺和4-羥基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯產(chǎn)物S35.17。
使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替換乙基丙氨酸酯產(chǎn)物S35.12，并且使用不同的羥基化合物替換三氟代乙醇S35.14或4-羥基-N-甲基哌啶S35.16，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35.3。
可以選擇的是，活化膦酸酯S34.8和氨反應(yīng)得到酰胺化物S35.4。產(chǎn)物然后，如反應(yīng)歷程3中所述，同鹵酯S35.5，在有堿條件下反應(yīng)，生成酰胺化物產(chǎn)物S35.6。如果適當(dāng)，R1基團的性質(zhì)使用上述方法發(fā)生變化，得到產(chǎn)物S35.3。該方法被說明在反應(yīng)歷程35，實施例4中。在此順序中，單苯基磷酰氯S35.18，如反應(yīng)歷程34中描述的那樣，同氨反應(yīng)，生成氨基產(chǎn)物S35.19。該物質(zhì)然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170℃下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸鉀反應(yīng)，生成酰胺化物產(chǎn)物S35.21。
使用這些操作，但使用不同的鹵酯S35.5替換丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35.6。
一酰胺化物產(chǎn)物S35.3也由雙重激活的膦酸酯衍生物S34.7制備。在此方法中，其實施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中間體S34.7同有限量的氨基酯S34.9反應(yīng)得到單-取代產(chǎn)物S34.11。后者化合物然后同羥基化合物在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺中，在堿例如二異丙基乙胺存在條件下，得到一酰胺化物酯S35.3。
該方法被說明在反應(yīng)歷程35，實施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩爾當(dāng)量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反應(yīng)，產(chǎn)生一酰胺化物S35.24。產(chǎn)物然后和酚S35.25在含碳酸鉀的二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到酯酰胺化物產(chǎn)物S35.26。
使用這些操作，但用氨基酯34.9和/或羥基化合物替換乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35.3。
反應(yīng)歷程35
反應(yīng)歷程35實施例1
反應(yīng)歷程35實施例2
反應(yīng)歷程35實施例3
反應(yīng)歷程35實施例4
反應(yīng)歷程35實施例5
反應(yīng)歷程36說明制備其中酯基團之一結(jié)合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。
一種方法中，膦酸單酯S34.1，如上述方法制備，使用上述方法之一，和其中R4b與R5b基團如反應(yīng)歷程34中所述的羥基酯S36.1偶合。例如，等摩爾量反應(yīng)物在有碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那樣，任選在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那樣，進行偶合。
反應(yīng)在惰性溶劑室溫下進行。
該方法被說明在反應(yīng)歷程36，實施例1中。在此方法中，單苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，和乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S33.1替換乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯S36.10，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S33.2。
膦酸單酯S34.1轉(zhuǎn)化為混合的二酯S36.2也由與羥基酯S36.1的Mitsunobu偶合反應(yīng)，如Org.Lett.，Lett.，2001，643中描述的那樣完成。在此方法中，反應(yīng)物34.1和S36.1在極性溶劑例如四氫呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結(jié)合，得到混合的二酯S36.2。R1取代基通過分裂，使用如前所述的方法而發(fā)生變化，得到一元酸產(chǎn)物S36.3。該產(chǎn)物然后，例如使用上述方法，同羥基化合物偶合，得到二酯產(chǎn)物S36.4。
該方法被說明在反應(yīng)歷程36，實施例2中。在此方法中，單烯丙基膦酸酯S36.12在四氫呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在條件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。該產(chǎn)物同三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)在乙腈中，如前述反應(yīng)，除去烯丙基得到一元酸產(chǎn)物S36.15。在后化合物然后在吡啶溶液中室溫下，在二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，同1摩爾當(dāng)量的3-羥基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。
使用上述方法，但用不同的羥基酯S36.1和/或不同的羥基化合物替換乳酸乙酯S36.13或3-羥基吡啶，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S36.4。
混合的二酯S36.2還由單酯S34.1經(jīng)由活化的單酯S36.5的居間中間性獲得。在此方法中，單酯S34.1通過與例如，五氯化磷反應(yīng)，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亞硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝)，或同吡啶中的三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)，如Nucleosidesand Nucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反應(yīng)，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那樣，轉(zhuǎn)化為活化的化合物S36.5。得到的活化的單酯然后同羥基酯S36.1反應(yīng)，如前所述，生成混合的二酯S36.2。
該方法被說明在反應(yīng)歷程36，實施例3中。在此順序中，單苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十當(dāng)量的亞硫酰二氯反應(yīng)，得到磷酰氯S36.19。產(chǎn)物然后同乙基4-氨甲酰基-2-羥基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)，得到混合的二酯S36.21。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S36.1替換乙基4-氨甲?；?2-羥基丁酸酯S36.20，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S36.2。
混合的膦酸二酯也由將基團結(jié)合到其中已經(jīng)結(jié)合羥基酯部分的中間體S36.3中的選擇性途徑獲得。在此方法中，一元酸中間體S36.3轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S36.6，其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中間體然后同羥基化合物，在堿存在條件下反應(yīng)，得到混合的二酯產(chǎn)物S36.4。
該方法被說明在反應(yīng)歷程36，實施例4中。在此順序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氫呋喃中反應(yīng)，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧產(chǎn)物S36.23。該化合物同3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)，得到混合的二酯產(chǎn)物S36.25。
使用以上操作，但用不同的醇替換3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S36.4。
膦酸酯S36.4也通過在單酯S34.1上進行的烷基化反應(yīng)獲得。一元酸S34.1和鹵酯S36.7之間的反應(yīng)在極性溶劑中，在堿例如二異丙基乙胺，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非極性溶劑例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述進行。
該方法被說明在反應(yīng)歷程36，實施例5中。在此過程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反應(yīng)得到混合的二酯產(chǎn)物S36.28。
使用以上操作，但用不同的鹵酯S36.7替換乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S36.4。
反應(yīng)歷程36
反應(yīng)歷程36實施例1
反應(yīng)歷程36實施例2
反應(yīng)歷程36實施例3
反應(yīng)歷程36實施例4
反應(yīng)歷程36實施例5
反應(yīng)歷程37說明制備其中酯取代基二者都結(jié)合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。
所述化合物直接或間接從膦酸S34.6制備。在一種選擇中，膦酸同羥基酯S37.2，使用反應(yīng)歷程34-36中前面描述的反應(yīng)條件偶合，例如使用二環(huán)己基碳化二亞胺或類似試劑的偶合反應(yīng)，或在Mitsunobu反應(yīng)條件下，得到其中酯取代基相同的二酯產(chǎn)物S37.3。
該方法被說明在反應(yīng)歷程37，實施例1中。在此過程中，膦酸S34.6同三摩爾當(dāng)量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大約70℃下反應(yīng)，得到二酯S37.6。
使用上面的步驟，但用不同的羥基酯S37.2替換乳酸丁酯S37.5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37.3。
可選擇的是，二酯S37.3通過膦酸S34.6用鹵酯S37.1烷基化獲得。烷基化反應(yīng)如反應(yīng)歷程36中關(guān)于制備酯S36.4所述的進行。
該方法被說明在反應(yīng)歷程37，實施例2中。在這個過程中，膦酸S34.6在大約.80下，同過量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。
使用上面的步驟，但用不同的鹵酯S37.1替換乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37.3。
通過活化的膦酸衍生物S34.7同羥基酯S37.2的置換反應(yīng)獲得二酯S37.3。該置換反應(yīng)在極性溶劑中，在合適的堿存在下進行，如反應(yīng)歷程36中所述。該置換反應(yīng)在過量的羥酯存在下進行，得到二酯產(chǎn)物S37.3，其中酯取代基相同，或順序地與有限量的不同羥基酯反應(yīng)，來制備二酯S37.3，其中酯取代基不同。
該方法被說明在反應(yīng)歷程37，實施例3和4中。如實施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩爾當(dāng)量的乙基3-羥基-2-(羥甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸鉀的四氫呋喃中反應(yīng)，以獲得二酯產(chǎn)物S37.10。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S37.2替換乙基3-羥基-2-(羥甲基)丙酸酯S37.9，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37.3。
反應(yīng)歷程37，實施例4描述等摩爾量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羥基丙酸酯S37.11之間置換反應(yīng)，得到單酯產(chǎn)物S37.12。反應(yīng)在70°于乙腈中，在二異丙基乙胺存在下進行。在相同的條件下，產(chǎn)物S37.12然后和1摩爾當(dāng)量的乳酸乙酯S37.13反應(yīng)，得到二酯產(chǎn)物S37.14。
使用上述操作，但用與不同的羥酯S37.2的順序反應(yīng)替換乙基2-甲基-3-羥基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37.3。
反應(yīng)歷程37
反應(yīng)歷程37實施例1
反應(yīng)歷程37實施例2
反應(yīng)歷程37實施例3
反應(yīng)歷程37實施例4
2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中間體可通過反應(yīng)歷程5中的途徑來制備。2-甲基-2-丙基亞磺酰胺和丙酮的縮合得到亞磺?；鶃啺稴38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯鋰到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基團保護胺，并除去甲基產(chǎn)生膦酸S38.14，其使用前述方法可轉(zhuǎn)化為想要的S38.15(反應(yīng)歷程38a)?；衔颯38.14的替代性合成也顯示在反應(yīng)歷程38b中。根據(jù)文獻(xiàn)方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商業(yè)可獲得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為氮丙啶S38.16。氮丙啶用亞膦酸酯打開生成S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保護得到S38.14。
反應(yīng)歷程38a
反應(yīng)歷程38b
現(xiàn)在將通過下面的非限制性實施例來舉例說明本發(fā)明。
實施例1
根據(jù)在Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所報道的程序，雷帕霉素(化合物，1.1，其中雷帕霉素結(jié)構(gòu)的剩余部分未顯示)，依維莫司的合成前體，通過使用合適的芳基鉍試劑來進行以上所示的O-芳基化。3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)溴苯用鎂在二乙醚中或用丁基鋰在四氫呋喃中處理，和所形成的有機金屬試劑與三氯化鉍反應(yīng)產(chǎn)生三芳基

。在用1-1.2當(dāng)量的過乙酸處理后，該鉍(V)試劑與雷帕霉素和乙酸銅(II)混合。讓反應(yīng)在室溫下進行一天，或如果必要，在回流下反應(yīng)，獲得所需的3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)苯基醚，1.2。在二甲基-叔丁基甲硅烷基保護基團的除去后，O-烷基化用(溴甲基)膦酸二乙基酯在氧化銀存在下實現(xiàn)，獲得含有膦酸二乙酯的所需依維莫司類似物，1.3。銀離子協(xié)助的反應(yīng)已經(jīng)用于媒介在結(jié)構(gòu)類似于雷帕霉素的免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯之上的O-烷基化參見J.Med.Chem.，1998，41，1764。
實施例2
按照與實施例1中所述類似的方式，例外的是關(guān)鍵的三吲哚基

中間體是按照在J.Org.Chem.1998，63，6721中描述的程序從5-溴吲哚獲得的，從雷帕霉素(通式，2.1，其中雷帕霉素結(jié)構(gòu)的剩余部分未示出)制備依維莫司吲哚基醚的膦酸酯衍生物。
實施例3
根據(jù)在Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所報道的程序，三芳基

(化合物，3.1，其中他克莫司分子的剩余部分未顯示)通過使用合適的芳基鉍試劑來進行以上所示的O-芳基化。3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)溴苯用鎂在二乙醚中或用丁基鋰在四氫呋喃中處理，和所形成的有機金屬試劑與三氯化鉍反應(yīng)產(chǎn)生三芳基

。在用1-1.2當(dāng)量的過乙酸處理后，該鉍(V)試劑與他克莫司3.1和乙酸銅(II)混合。讓反應(yīng)在室溫下進行一天，或如果必要，在回流下反應(yīng)，獲得所需的3-(二甲基-叔丁基甲硅氧基)苯基醚。在二甲基-叔丁基甲硅烷基保護基團用HF除去之后，O-烷基化用(溴甲基)膦酸二乙基酯在氧化銀存在下實現(xiàn)，獲得含有膦酸二乙酯的所需他克莫司類似物，3.3。銀離子協(xié)助的反應(yīng)已經(jīng)用于媒介在結(jié)構(gòu)類似于他克莫司的免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯之上的O-烷基化(參見J.Med.Chem.，1998，41，1764)。
實施例4
按照與實施例3中所述類似的方式，例外的是關(guān)鍵的三吲哚基

中間體是按照在J.Org.Chem.1998，63，6721中描述的程序從5-溴吲哚獲得的，從他克莫司(化合物，4.1，其中他克莫司分子的剩余部分未示出)制備他克莫司吲哚基醚4.3的膦酸酯衍生物。
實施例5 本發(fā)明的代表性化合物能夠通過由Boer等人，J.Mass Spectrom.1995，30，497-504和Hoyte等人，J.Med.Chem.2002，45，5397-5405描述的程序制造；它們也可以根據(jù)下列總體路線來制備。

通式5.1和5.2的化合物，其中“l(fā)ink”具有對于連接基團或連接基所定義的值之中的任何一個，是本發(fā)明的代表性化合物。
實施例6
強的松龍，6A，在溶劑如氯仿中用甲醛在酸如濃鹽酸存在下處理。在室溫下攪拌幾個小時(優(yōu)選7到10小時)后，分離兩層和有機層被濃縮，獲得雙-(亞甲基二氧基)中間體，5.3(Hirschmann，R.等人，J.Am.Chem.Soc.1964，86，1520-1527)。這一中間體用(氨基-氧基甲基)膦酸二乙基酯在溶劑如吡啶中處理，獲得肟，5.4。該肟用酸的水溶液處理，除去雙-(亞甲基二氧基)保護基團。例如，肟用60％甲酸水溶液處理并在90℃下加熱10分鐘，冷卻和濃縮，使用幾份乙醇以協(xié)助除去甲酸。殘留物的色譜分離提純和/或結(jié)晶得到強的松龍的膦酸酯肟類似物。
這一合成的關(guān)鍵前體，(氨基氧基甲基)膦酸二乙基酯，能夠從(三氟甲基-磺酰基氧基甲基)膦酸二乙基酯和N-(叔丁氧基羰基)-羥胺獲得。因此，N-(叔丁氧基羰基)-羥胺溶于溶劑如THF中和用氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加(三氟甲基磺酰基氧基甲基)膦酸二乙基酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)。在用氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)和用有機溶劑如乙酸乙酯萃取產(chǎn)物后，由色譜分離法分離出N-BOC保護的(氨基氧基甲基)膦酸二乙基酯。該N-BOC保護基然后通過三氟乙酸的處理被除去，獲得所需的(氨基氧基甲基)膦酸二乙基酯。
實施例7
根據(jù)例如由Procopiou，P.等人，J.Med.Chem.，2001，44，602-612報道的程序，在氫氣氛中通過使用銠催化如三(三苯基膦)銠(I)氯化物將強的松龍6A還原成1，2-二氫強的松龍7.1。在C-2位上的甲?；?，在類甾醇的D環(huán)上的二羥基酮基然后使用在實施例6中描述的方法來加以保護。例如，雙-(亞甲基二氧基)中間體，7.2，用新蒸鎦的甲酸乙酯和氫化鈉在溶劑如甲苯中處理。反應(yīng)用弱堿如磷酸二氫鉀的水溶液淬滅。該粗產(chǎn)物通過一般方法如結(jié)晶來提純，獲得2-甲?；虚g體7.3。這一2-甲酰基化合物與膦酸酯取代的苯肼縮合，在雙-(亞甲基二氧基)保護基的除去后，獲得了所需強的松龍的膦酸酯吡唑類似物7.4。
關(guān)鍵的前體，3-[(二乙基膦?；?-甲氧基]-苯基肼，7.5，能夠從(三氟甲基磺?；趸谆?膦酸二乙基酯和3-硝基苯酚制備。3-硝基苯酚用堿如氫氧化鈉處理，然后用(三氟甲基-磺?；?氧基甲基)膦酸二乙基酯進行O-烷基化。該硝基用氯化錫(II)還原，和隨后通過重氮化作用和利用亞硫酸鈉(Chem.Ber.，1960，93，540)或氯化錫(II)(J.Med.Chem.，2001，44，4031)的還原作用被轉(zhuǎn)化成芳基肼。
實施例8-13 能夠用于制備通式A，B，或C的VX-148類似物的合成方法和中間化合物被描述在實施例8-13。下面化合物是通式6，7和8的化合物的代表性例子。

link包括0-8個原子；優(yōu)選2-6個 實施例8
以上示出了可用于將3，5-二官能化硝基苯衍生物轉(zhuǎn)化成苯胺(它能夠用于制備本發(fā)明的VX-148類似物)的一般反應(yīng)歷程。
實施例9
3-羥基-5-硝基-苯甲酸在亞硫酰氯中簡短地加熱，產(chǎn)生酰氯。該酰氯與O，N-二甲基-羥胺在堿如三乙胺存在下縮合，產(chǎn)生魏因雷布(Weinreb)酰胺，后者通過與甲基鋰反應(yīng)而得到苯乙酰酮衍生物。苯乙酰酮衍生物用堿如碳酸鉀在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在過量的E-1，4-二溴丁烯的存在下處理。一溴化物通過色譜分離法分離和然后用亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中進行處理(或其它Arbuzov反應(yīng)條件參加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，產(chǎn)生所希望的膦酸二乙酯。之后，苯乙酰酮的羰基通過使用合適的純手性oxazaborolidine如Corey所述的化合物(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)進行對映選擇性還原，所獲得的醇通過使用例如Mitsunobu描述的方法被疊氮化物置換(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)。該疊氮化物按照Staudinger條件(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)被還原成胺，然后作為叔丁基碳酸酯加以保護。最后，所需的苯胺中間體通過硝基苯的錫(II)-媒介還原來產(chǎn)生。苯胺通過使用偶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成通式A(也是通式6)的化合物，該偶聯(lián)反應(yīng)與在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中所述的那些類似。
實施例10
以上示出了用于將3，4-二官能化硝基苯衍生物10.1轉(zhuǎn)化成苯胺的一般反應(yīng)歷程，后者通過使用與在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中描述的那些類似的偶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成通式B(也是通式7)的化合物。
實施例11
3-取代的硝基苯11.1的處理得到苯胺11.2，它能夠通過使用與在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中所述的那些類似的偶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成通式C(也是通式8)的化合物。
實施例12
3-硝基苯甲醛12.1與格利雅試劑反應(yīng)而引入攜帶受保護醇的系繩(tether)和同時產(chǎn)生芐基醇，如以上所示。按照與對于實施例9所述的方法相類似的方法，醇12.2被疊氮化物置換。在去保護后，釋放的醇通過使用堿如叔丁醇鎂在溶劑如四氫呋喃中用三氟甲磺酸二乙基膦?；谆?根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)烷基化。疊氮化物和硝基的后續(xù)轉(zhuǎn)變按照與在實施例9中所述的方法類似的方式來進行。參見Batt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，1549。
實施例13
通過使用供仲酰胺的形成的標(biāo)準(zhǔn)試劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羥基苯并三唑(HOBT)，3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，13.1，(市場上可買到的)與2-氨基乙基膦酸二乙基酯(市場上可買到的)在溶劑如二甲基甲酰胺中偶聯(lián)。硝基的后續(xù)還原按照與在實施例9中所述的方法類似的方式來進行。
實施例14
以上反應(yīng)歷程示出了可用于制備通式9化合物的總體路線。
實施例15
3-羥基-5-硝基-苯甲酸，15.1，在亞硫酰氯中簡短地加熱，產(chǎn)生酰氯。它然后與O，N-二甲基-羥胺在堿如三乙胺存在下縮合，產(chǎn)生魏因雷布(Weinreb)酰胺，后者通過與甲基鋰反應(yīng)而得到苯乙酰酮衍生物。它然后用堿如碳酸鉀在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在過量的E-1，4-二溴丁烯的存在下處理。一溴化物通過色譜分離法分離和然后用亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中進行處理(或其它Arbuzov反應(yīng)條件參加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，產(chǎn)生所希望的膦酸二乙酯，15.2。之后，苯乙酰酮的羰基通過使用合適的純手性oxazaborolidine如Corey所述的化合物(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)進行對映選擇性還原，所獲得的醇通過使用例如Mitsunobu描述的方法被疊氮化物置換(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)。該疊氮化物按照Staudinger條件(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)被還原成胺，然后作為叔丁基碳酸酯加以保護。最后，所需的苯胺中間體15.3通過硝基苯的錫(II)-媒介還原來產(chǎn)生。
實施例16
適合用于通式10的代表性化合物的合成中的試劑可從2-羥基-5-硝基-苯甲酸開始，通過與實施例10中所示的相類似的路線來制備。
實施例17
通式11的代表性化合物可以按照以上在實施例11-13中所說明的方法來制備。通式17.2的苯胺的制備可以按照以上在實施例11-13中所說明的方法來進行。通式17.2的苯胺通過使用與在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中所述的那些類似的程序被轉(zhuǎn)化成通式11的化合物。
實施例18 下面是可用于制備通式15化合物的總體路線。

實施例19
化合物19.1和化合物19.2的初始Pfitzinger縮合是在單個步驟中通過使用氫氧化鉀與酸性后處理來實現(xiàn)的，如以上所示。另外地，初始醛醇縮合可以使用二乙胺在乙醇中進行，并且該喹啉環(huán)可以在由酸如鹽酸媒介的第二步驟中在溶劑如1，4-二噁烷中形成。在芐基保護基通過氫化被除去之后，苯酚能夠在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦?；谆?根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯。羧酸酯通過用氫氧化鋰在乙醇中去保護而得到化合物19.4(它是通式12的化合物)。
實施例20
該合成與在實施例19中所述的合成類似，只是在苯酚的去質(zhì)子化之后，添加過量的E-1，4-二溴丁烯。在用氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)和用有機溶劑如乙酸乙酯萃取產(chǎn)物之后，由色譜分離法分離出單-烷基化產(chǎn)物。所形成的溴化物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱，產(chǎn)生所需膦酸二乙酯，和該羧酸與前面一樣去保護得到化合物20A(它是通式12的化合物)。
實施例21 強的松21A(美國專利No.2,897,464)，和代表性膦酸酯的結(jié)構(gòu)在下面示出，其中取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基。該膦酸酯化合物利用可變的連接基團(表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。

例如，以上反應(yīng)歷程描述了保護-去保護序列，其中類甾醇側(cè)鏈作為雙-亞甲基二氧基(BMD)結(jié)構(gòu)部分來保護。在這一序列中，強的松21A與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“Protective Groups inOrganic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物21.1。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯21.2。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇21.3(它是通式23的化合物)。
任選地，取決于所使用的反應(yīng)的性質(zhì)，在BMD化合物21.1中的11-酮基在膦酸酯基團的引入之前加以保護。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如作為環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1351，1987中所述。
另外地，該11-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮21.1與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該11-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406，1983中所述，底物21.1與四(二乙基酰胺)化鈦反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
該11-保護的BMD化合物21.4然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯21.5。去保護然后得到11-酮二醇21.3。
實施例22
以上描述了膦酸酯22.3的制備，其中膦酸酯借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，雙保護的衍生物21.4與胺或羥胺22.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。
例如，X是二烷基膦?；?，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去而獲得酮二醇，22.3(它是通式16的化合物)。
實施例23
以上示出了膦酸酯P2.10的制備，其中膦酸酯通過亞氨基氧基來連接。底物23.1，其中11-酮作為二甲基腙加以保護的通式23.1的化合物，與從二烷基三氟甲基-磺?；趸谆⑺狨?TetrahedronLett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制備的二烷基膦?；谆u胺P2.8反應(yīng)，獲得肟P2.9，后者通過與50％乙酸水溶液反應(yīng)實現(xiàn)去保護，獲得二醇P2.10。肟形成反應(yīng)典型地在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行。
中間體二烷基膦?；谆u胺P2.8(化合物，2.7，其中R2是鍵)能夠如下制備。

其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨2.4與BOC-羥胺P2.5(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚P2.6。反應(yīng)典型地在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚P2.7。
實施例24
按照在實施例23中所述，二烯酮23.1與從2-溴芐基溴化物制得的O-(2-溴-芐基)-羥胺P2.11反應(yīng)，在去保護后，得到肟P2.12。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯P2.13反應(yīng)，獲得該膦酸酯P2.14。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)典型地被在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物P2.12與乙烯基膦酸二烷基酯P2.15(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯P2.16。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物P2.16中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和類似物P2.17。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替芐氧基試劑P2.11使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與該產(chǎn)物類似的產(chǎn)物，P2.14、P2.16和P2.17。
實施例25
以上示出了其中膦酸酯利用亞氨基來連接的通式16的膦酸酯的制備。底物23.1與4-氨基苯基膦酸二烷基酯P2.18(Epsilon)反應(yīng)，在去保護后獲得亞胺產(chǎn)物P2.19。反應(yīng)典型地在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
實施例26
以上示出了其中膦酸酯利用肟基和醚鍵來連接的通式16的代表性膦酸酯的制備。在這一程序中，該二烯酮23.1與O-(2-羥基乙基)羥胺P2.20反應(yīng)(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1986，903)，得到肟P2.21。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.SteroidBioch.，1976，7，795。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟然后按照Mitsonobu反應(yīng)與4-羥苯基膦酸二烷基酯P2.22(Epsilon)，得到醚肟P2.23。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。該醚產(chǎn)物P2.23然后被轉(zhuǎn)化成酮二醇P2.24(它是通式16的化合物)。
通過使用以上程序，但代替羥胺P2.20使用不同的羥基取代的羥胺和/或不同的羥基取代的芳基膦酸酯，獲得與P2.24類似的產(chǎn)物。
實施例27
以上示出了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的通式17和18的膦酸酯的制備。在這一程序中，該BMD保護的二烯酮21.1被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物P3.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲酰基產(chǎn)物P3.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼P3.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，P3.4和P3.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑P3.4和P3.5然后經(jīng)由BMD保護的中間體P3.6和P3.7轉(zhuǎn)變成膦酸酯P3.8和P3.9，它們分別是通式17和18的化合物。
實施例28
以上示出了其中膦酸酯利用苯基環(huán)和酯或酰胺鍵來連接的膦酸酯類的制備。該酮醛P3.2與3-羧基苯基肼P3.10(Apin)反應(yīng)，得到吡唑P3.11和P3.12。該2’-取代的異構(gòu)體P3.11然后在二氯甲烷溶液中在環(huán)境溫度中與一摩爾當(dāng)量的2-羥基-2-甲基丙基膦酸二烷基酯P3.13(法國專利No.2,462,440)和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到酯P3.14。保護基團然后被除去，得到屬于通式18化合物的二醇P3.15。
另外地，該1’-取代的吡唑P3.12與2-氨基乙基膦酸二烷基酯P3.17(Aurora)偶聯(lián)，獲得酰胺P3.18。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁，和“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。該產(chǎn)物P3.18然后去保護，得到二醇P3.19(它是通式17的化合物)。
通過使用以上程序，但使用不同的氨基或羥基-取代的膦酸酯，和/或不同的羧基-取代的肼，獲得與P3.15和P3.19類似的產(chǎn)物。官能化程序在吡唑底物P3.11和P3.12之間是可相互變化的。
實施例29
以上示出了其中膦酸酯基團利用苯基和烷氧基或烷硫基碳鏈來連接的通式17和18的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛P3.2與4-羥苯基肼P3.20反應(yīng)(EP 437105)，生產(chǎn)出吡唑P3.21和P3.22。該1’-取代的異構(gòu)體P3.21在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與溴丙基膦酸二烷基酯P3.23(J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554)和碳酸鉀反應(yīng)，得到膦酸酯P3.24。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得二醇P3.25 另外地，該2’-取代的吡唑P3.22在如上所述的Mitsonobu反應(yīng)中與巰基乙基膦酸二烷基酯P3.26反應(yīng)(zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)，制備硫醚膦酸酯P3.27，它進行去保護而得到二醇P3.28。
通過使用以上程序，但代替羥苯基試劑P3.20使用不同的羥基取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的二烷基溴或巰基取代的膦酸酯，獲得了與化合物P3.25和P3.28類似的產(chǎn)物。
實施例30
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的通式17和18的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛P3.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物P4.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與溴甲基化合物P4.2反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物P4.3和P4.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。反應(yīng)典型地在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)等存在下進行的。通過使用以上所述的程序，產(chǎn)物P4.3和P4.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；鶗r的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯P4.5和P4.6。去保護獲得二醇P4.7和P4.8(它們分別是通式18和17的化合物)。
實施例31
如以上所說明，吡唑P4.1與一摩爾當(dāng)量的三氟甲磺酰基氧基膦酸二烷基酯P4.9，如上所述，進行反應(yīng)獲得烷基化吡唑P4.10和P4.11。去保護得到二醇P4.12和P4.13(它們分別是通式18和17的化合物)。
實施例32
如以上示出，該吡唑P4.1按如上所述的方式與1，4-雙(溴甲基)環(huán)己烷P4.14(Salor)反應(yīng)，得到吡唑P4.15和P4.16。該產(chǎn)物P4.15進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)，其中溴甲基取代基通過與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成二烷基膦?；谆〈趥?cè)鏈的去保護之后制備出膦酸酯P4.17(它是通式18的化合物)。
該吡唑P4.16在二甲基甲酰胺中與碳酸鉀和氨基甲基膦酸二烷基酯P4.18(Interchim)反應(yīng)，在去保護之后得到氨基膦酸酯P4.19，它是通式17的化合物。
通過使用以上程序，但代替二溴化物P4.14使用不同的二溴化物和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與P4.17和P4.19類似的產(chǎn)物。
實施例33 本發(fā)明的代表性化合物能夠按照Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621一般描述的那樣，并且根據(jù)下列總體路線來制備。

其中X1是氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C3)烷基，氰基，或(C1-C3)烷氧基的合適苯胺33.1與酰氯33.2的偶聯(lián)可得到化合物33.3(它是通式19或20的代表性化合物)。
下面列出了用于上述反應(yīng)中的兩種合適苯胺的合成。

3-硝基苯酚用E-1，4-二溴丁烯進行烷基化和所形成的一溴化物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中(或其它阿爾布佐夫反應(yīng)條件)反應(yīng)，得到所需膦酸二乙酯33.4。(參見Engel，R.，“Synthesis ofCarbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)。最后，所需的苯胺通過硝基苯的錫(II)-媒介還原來產(chǎn)生。

3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的甲酯用氯化錫(II)處理，得到相應(yīng)的苯胺。3-碘苯甲酸通過重氮化和用碘化鉀處理來產(chǎn)生。膦酸二乙基酯使用鈀催化經(jīng)由乙炔連接基來連接，和在苯甲酸酯的皂化之后，?；B氮的柯歇斯(Curtius)重排得到適合引入到本發(fā)明的代表性MNA-715類似物中的苯胺。
實施例34 通式21和22的代表性化合物能夠按照Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621一般描述的那樣，并且根據(jù)下列總體路線來制備。

其中X2是氫，鹵素，三氟甲基，氰基，或甲基的合適苯胺34.1與酰氯34.2的偶聯(lián)得到通式21和22的代表性化合物。按照在實施例33和本文其它對方描述的方法所制備的苯胺能夠引入這一合成中。
實施例35
X＝0-4個原子間隔基 按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625中報道的程序，5-硝基-異苯并呋喃-1，3-二酮，35.1(市場上可買到)，轉(zhuǎn)化成5-氨基-2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-異吲哚-1，3-二酮，35.2。這一胺中間體與二乙基膦?；?乙醛(從烯丙基膦酸二乙基酯的臭氧分解獲得)在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進行還原性胺化，得到所需的胺連接基類似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。另外地，根據(jù)在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的程序，該胺用活化二乙基膦?；宜峒右砸阴；?，得到所需的酰胺連接基化合物。活化的二乙基膦?；宜崮軌蛲ㄟ^在溶劑如二甲基甲酰胺中用偶聯(lián)試劑如氰基膦酸二乙基酯和堿如二異丙基乙胺在室溫下處理而獲得。在下面舉例說明其中X是的特定例子。

另外地，2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-戊二酸，35.4，(市場上可買到的)在溶劑如乙腈中用三乙胺，1-羥基苯并三唑，4-甲氧基芐基胺，和1，3-雙環(huán)己基碳二亞胺處理。在反應(yīng)完成之后，除去溶劑和殘留物由色譜分離法提純得到所需類似物35.3，根據(jù)在J.Med.Chem.，2003，46，3793中報道的程序。
實施例36

BOC-保護的(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇，化合物36.3，是通過將(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇(WO99/19338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，還報道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)與BOC酸酐一起攪拌來制備，按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。化合物，36.3，然后在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦?；谆?根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)所進行的BOC基團的去保護之后得到所需的膦酸酯二酯36.4(它是通式25的化合物)。
實施例37
使用二-叔丁基重碳酸酯在二氯甲烷中制備受保護的化合物37.1((1R)-1-(9-脫氮次黃嘌呤-9-基)-1，2，4-三脫氧-1，4-亞氨基-D-赤戊糖醇，作為該鹽酸鹽制得)，按照在Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053中所述。5’-OH的氧化和隨后消除，可得到烯糖，37.3(參見Zemlicka J.等人的程序，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化(selenoetherification)得到受保護的膦酸酯，37.4(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消去(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和隨后進行立體選擇的二羥基化，可得到所需的二醇37.6。最后，保護基團被除去得到化合物37.7，屬于通式26的化合物。
實施例38
(1R)-1-(9-脫氮次黃嘌呤-9-基)-1，2，4-三脫氧-1，4-亞氨基-D-赤戊糖醇(按照在Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053中所述的方法作為該鹽酸鹽制得)首先加以保護，然后用氧化，得到羧酸38.1。脫羧消除通過使用二甲基甲酰胺二新戊乙縮醛在二甲基甲酰胺中在高溫下實現(xiàn)(Zemlicka J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化，隨后讓受保護的烯糖用高氯酸銀在(羥甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)存在下的處理得到膦酸酯38.3(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消除，和隨后的使用四氧化鋨的二羥基化可得到二醇38.5。根據(jù)Greene，T.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley-Interscience，1999的程序，胺保護基團的除去可得到化合物38.6。
實施例39 可用于制備酞胺哌啶酮的類似物的前體藥物的合成方法和中間化合物在下面進行描述。

link包括1個或多個原子；優(yōu)選2個或多個
按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625中報道的程序，2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(可從市場上買到)轉(zhuǎn)化成3-(5-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，39.1。這一胺中間體與二乙基膦?；?乙醛(從烯丙基膦酸二乙基酯的臭氧分解獲得)在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進行還原性胺化，得到所需的胺連接基類似物39.2(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。另外地，根據(jù)在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的程序，該胺用活化的二乙基膦酰基乙酸加以乙?；玫剿璧孽０愤B接基化合物39.3。活化的二乙基膦?；宜崮軌蛲ㄟ^在溶劑如二甲基甲酰胺中用偶聯(lián)試劑如氰基膦酸二乙基酯和堿如二異丙基乙胺在室溫下處理而獲得。
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(市場上可買到的)在溶劑如四氯化碳中用N-溴琥珀酰亞氨基在光照下處理，得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，39.4。芐基溴化物在溶劑如二甲基甲酰胺中用[2-(3-氨基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(對于這一化合物的制備參見下面的實施例40)在堿如三乙胺存在下處理。偶聯(lián)的產(chǎn)物然后通過氫化來還原(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625)，獲得所需的類似物。
實施例40
按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625中報道的程序，2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯39.2(可從市場上買到)轉(zhuǎn)化成3-(5-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。這一胺中間體與二乙基膦酰基-乙醛(從烯丙基膦酸二乙基酯的臭氧分解獲得)在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進行還原性胺化，得到所需的胺連接基類似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。另外地，根據(jù)在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的程序，該胺用活化二乙基膦?；宜峒右砸阴；?，得到所需的酰胺連接基化合物?；罨亩一Ⅴ；宜崮軌蛲ㄟ^在溶劑如二甲基甲酰胺中用偶聯(lián)試劑如氰基膦酸二乙基酯和堿如二異丙基乙胺在室溫下處理而獲得。
實施例40A
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯39.2(市場上可買到的)在溶劑如四氯化碳中用N-溴琥珀酰亞胺在光照下處理，得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，39.4。這一芐基溴化物在溶劑如二甲基甲酰胺中用[2-(3-氨基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(對于這一化合物的制備參見下文)在堿如三乙胺存在下處理。偶聯(lián)的產(chǎn)物然后通過氫化來還原(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625)，獲得所需的類似物。
根據(jù)在J.Med.Chem.，2003，46，3793中報道的程序，獲得[2-(3-氨基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯，40.1。因此，芐氧基羰基保護的戊二酸在溶劑如乙腈中用三乙胺，1-羥基苯并三唑，2-氨基乙基膦酸二乙酯和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺處理。在反應(yīng)結(jié)束之后，除去溶劑和由色譜分離法提純得到環(huán)狀產(chǎn)物，它在鈀催化下接觸氫而獲得所需中間體。
在最終的去保護之后，對于膦酸酯結(jié)構(gòu)部分能夠進行進一步的處理。這些類型的轉(zhuǎn)變在這里更廣泛地描述。
實施例41
Diprolene，41A(美國專利No.2,897,464)，和酯41.1-41.3的結(jié)構(gòu)在下面示出，其中取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基?；衔?1.1-41.3利用可變的連接基團(在所附結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。
實施例42
以上顯示了其中類甾醇側(cè)鏈作為雙-亞甲基二氧基(BMD)結(jié)構(gòu)部分來保護的保護-去保護序列?；衔?2.1的丙酸酯基團例如通過與兩個摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在二甲氧基乙烷水溶液中在環(huán)境溫度下反應(yīng)進行水解，得到二醇42.2。該產(chǎn)物然后與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物42.3。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯42.4。在BMD保護基團的水解之前，該11-羥基得到保護。保護基團進行選擇，以使得它對于BMD基團的除去所需要的條件是穩(wěn)定的，和使得它是可以被除去但不影響隨后引入的17，21-二酯結(jié)構(gòu)部分。
例如，該11-羥基通過與4-疊氮基丁酰氯在吡啶中反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成4-疊氮基丁酸酯。該11-疊氮基丁酸酯然后通過與三苯基膦反應(yīng)來從二酯42.7中除去，按照在Bull.Soc.Chem.Jpn.，1986，59，1296中所述。另外地，該11-羥基通過與2-(三-甲基-甲硅烷基)乙基碳酰氯和吡啶反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯來加以保護。該2-(三-甲基-甲硅烷基)碳酸酯通過與四丁銨氟化物在四氫呋喃中在環(huán)境溫度下反應(yīng)來從二酯42.7中除去，按照在Tet.Lett.，1981，22，969中所述。
另外地，該11-羥基通過與三氯乙酰氯在二甲基甲酰胺-吡啶中反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成三氯乙酰基酯來加以保護。該三氯乙?；ネㄟ^與氨乙醇溶液在環(huán)境溫度下反應(yīng)被除去，按照在Coll.Czech.Chem.Commun.，1962，27，2567中所述。
在受保護的產(chǎn)物42.5中的BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得二醇42.6。二醇化合物然后例如通過與丙酸和二環(huán)己基碳化二亞胺在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度中反應(yīng)，或通過與丙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)，被?；a(chǎn)出二丙酸酯42.7。然后該11-羥基按以上所述的去保護可獲得二酯42.8。
另外地，20-酮基通過與四(二乙基酰胺)鈦反應(yīng)作為二乙胺加合物來保護，按照在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，第二版1990，p.219中所述。
實施例43
以上示出了膦酸酯22.3的制備，其中膦酸酯基團借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，BMD保護的衍生物42.3與胺或羥胺43.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，獲得亞胺或亞胺氧基產(chǎn)物43.2。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。BMD保護的化合物，43.2，然后按照以上所述方法被轉(zhuǎn)化成二酯43.3。

以上顯示了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?3.4與BOC-羥胺43.5(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚43.6。反應(yīng)是在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行的，得到產(chǎn)物43.6。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚43.7。
實施例44
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，底物42.3與二烷基膦?；谆u胺44.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈酰化以后，獲得肟醚44.2。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在吡啶溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替肟醚44.1而使用不同的肟醚43.7，獲得相應(yīng)產(chǎn)物43.3。
實施例45
以上示出了利用底物42.3和按照以上所述方法從2-(5-溴-2-噻吩基)乙基溴(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.Phys.Org.Chem.，1975，821)制得的O-2-(5-溴-2-噻吩基)乙氧基羥胺45.1之間的反應(yīng)，來制備引入了亞胺氧基的膦酸酯的方法。所形成的肟醚經(jīng)由去保護和側(cè)鏈?；晦D(zhuǎn)化成化合物45.2，它然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯45.3反應(yīng)，獲得膦酸酯45.4。通過在芳基溴和亞磷酸二烷基酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴取代的產(chǎn)物45.2，在鈀催化的Heck反應(yīng)中，與丙烯基膦酸二烷基酯45.5(Acros)偶聯(lián)，得到不飽和膦酸酯45.6。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced OrganicChemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。
任選，在產(chǎn)物45.6中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和類似物45.7。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴噻吩基試劑45.1使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物45.4、45.6和45.7類似的產(chǎn)物。
實施例46
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，底物42.3與2-氨基苯基膦酸二烷基酯46.1(Aurora)反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈酰化后獲得亞胺產(chǎn)物46.2。反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行，得到產(chǎn)物46.2。
通過使用以上程序，但代替2-氨基-苯基膦酸酯46.1使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與46.2類似的產(chǎn)物。
實施例47
以上示出了膦酸酯的制備的另一種方法，其中膦酸酯通過肟基來連接。在這一程序中，該二烯酮42.3與O-(羧基甲基)-羥胺47.1(Interchim)反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈?；?，獲得肟47.2。甾族1，4-二烯-3-酮與羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟47.2然后與3-羥苯基膦酸二烷基酯47.3(Epsilon)，按Mitsonobu反應(yīng)方式進行反應(yīng)，得到取代的肟47.4。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚和硫醚的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和羥基或巰基組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。該產(chǎn)物47.4然后通過去保護和?；晦D(zhuǎn)變成二酯47.5。
通過使用以上程序，但代替膦酸酯47.3使用不同的二烷基羥基-取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與47.5類似的產(chǎn)物。
實施例48
以上示出了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，Diprolene 41A被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物48.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在澳大利亞專利申請275950409中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物48.2。
任選地，底物41A例如按照以上在實施例42中所述的方法被保護，在按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述的甲?；磻?yīng)之前。2-甲?；a(chǎn)物然后與芳基或雜芳基肼48.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，48.4和48.5。環(huán)形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類48.4和48.5然后例如由實施例49-50中描述的程序分別轉(zhuǎn)變成膦酸酯48.6和48.7。
實施例49
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過苯基來連接。在這一序列中，酮醛48.2按以上所述與2-溴苯基-肼49.1(Fluka)反應(yīng)，得到異構(gòu)的吡唑產(chǎn)物49.2和49.3。產(chǎn)物然后，按照在這里所述的方法，與亞磷酸二烷基酯和鈀催化劑反應(yīng)，分別獲得膦酸酯49.4和49.5。通過使用以上程序，但代替2-溴苯肼，使用不同的溴芳基或溴雜芳基肼48.3，獲得產(chǎn)物48.6和48.7。
實施例50
以上示出了膦酸酯類的制備，其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團以及飽和或不飽和的烷基鏈來連接。在這一程序中，溴苯基取代的吡唑49.2，在Heck反應(yīng)中，如上所述，與例如丁烯基膦酸二烷基酯50.1偶聯(lián)，(Org.Lett.，2001，3，217)得到不飽和膦酸酯產(chǎn)物50.2。任選地，該產(chǎn)物被還原，如上所述，得到飽和的類似物50.3。以上程序?qū)τ诋悩?gòu)的溴苯基吡唑49.3的應(yīng)用可獲得50.2和50.3的異構(gòu)產(chǎn)物。通過使用以上程序，但代替膦酸酯50.1使用不同的鏈烯基膦酸二烷基酯和/或不同的溴芳基或雜芳基吡唑48.4或48.5，獲得與50.2和50.3類似的產(chǎn)物。
實施例51
以上描述了膦酸酯51.5和51.6的制備，其中膦酸酯基團借助于芳基或雜芳基和烷氧基鏈來連接。在這一程序中，4-氨基苯硫酚51.1在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與三氟甲磺?；趸谆⑺岫榛?1.2(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和碳酸鉀進行反應(yīng)，得到硫醚51.3。該產(chǎn)物然后利用在含水的鹽酸乙醇溶液中的重氮化反應(yīng)，隨后該氯化重氮物用氯化錫(II)的還原作用，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肼51.4，按照在J.Med.Chem.，2001，44，4031中所述。肼然后，按以上所述，與酮醛48.2反應(yīng)，形成異構(gòu)的吡唑51.5和51.6。
通過使用以上程序，但代替該三氟甲磺酸酯51.2，使用不同的二烷基膦酰基烷基溴化物或三氟甲磺酸酯，和/或不同的芳族或雜芳族巰基或羥氨，獲得與51.5和51.6類似的產(chǎn)物。
實施例52
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于吡啶基、雜原子和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，3-氨基-5-羥基吡啶52.1通過與乙酸酐反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成雙乙?；愃莆?2.2。該產(chǎn)物然后通過重氮化和還原，如上所述，被轉(zhuǎn)化成肼52.3。該肼52.3然后與酮醛48.2反應(yīng)，得到異構(gòu)的吡唑52.4和52.5。該2’-吡啶基產(chǎn)物52.4按照Mitsonobu反應(yīng)的方式，如上所述，與羥乙基膦酸二烷基酯52.6(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)反應(yīng)，獲得醚52.7。這一程序?qū)τ诋悩?gòu)的酚52.5的應(yīng)用可獲得化合物52.7的異構(gòu)化產(chǎn)物。
另外地，該異構(gòu)的酚52.5在二甲基甲酰胺溶液中在大約80℃下與一摩爾當(dāng)量的溴丙炔基膦酸二烷基酯52.8(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，273)和碳酸銫進行反應(yīng)，制備膦酸酯52.9。這一程序?qū)τ诋悩?gòu)的酚52.4的應(yīng)用可獲得化合物52.4的異構(gòu)化產(chǎn)物。通過使用以上程序，但代替該甲醇52.6，或該溴化物52.8，使用不同的硫醇、醇類或溴化物，和/或不同的酚48.4或48.5，其中X是，獲得與52.7和52.9類似的相應(yīng)產(chǎn)物。
實施例53
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳連接鏈來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛48.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物53.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。所形成的吡唑然后與溴甲基膦酸二烷基酯53.2(其中R2如上所定義)反應(yīng)，分別生產(chǎn)出異構(gòu)的2’和1’烷基化產(chǎn)物，53.3和53.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。
實施例54
反應(yīng)歷程54A
吡唑53.1，在二甲基甲酰胺溶液中在大約90℃下，與溴丙基膦酸二烷基酯，54.1(Aldrich)，和堿如二甲基氨基吡啶或六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到異構(gòu)的烷基化產(chǎn)物54.2和54.3。
如反應(yīng)歷程54A中所示，吡唑53.1在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的1，4-二溴丁-2-炔54.4(Narchem)和碳酸鉀反應(yīng)，獲得烷基化產(chǎn)物54.5和54.6。該產(chǎn)物然后在120℃下與亞磷酸三烷基酯在阿爾布佐夫反應(yīng)中進行加熱，得到膦酸酯54.7和54.8。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。通過使用以上程序，但代替二溴化物54.4使用不同的烷基、鏈烯基或炔基二溴化物，獲得與54.7和54.8類似的產(chǎn)物。
實施例55 下面給出了Aclometasone二丙酸酯，55/A(J.Med.Chem.，1980，23，430；美國專利No.4,124,707)，和酯55A-55A的結(jié)構(gòu)，其中該取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基。化合物55A-55C利用可變的連接基團(在所附結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。

反應(yīng)歷程55A
按照在反應(yīng)歷程55A中所述，類甾醇側(cè)鏈?zhǔn)亲鳛殡p亞甲基二氧基(BMD)結(jié)構(gòu)部分來保護的。在這一序列中，丙酸酯例如通過與兩個摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在二甲氧基乙烷水溶液中在環(huán)境溫度下反應(yīng)進行水解，得到二醇55.1。該產(chǎn)物然后與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物55.2。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯55.3。在BMD保護基團的水解之前，該11-羥基得到保護。保護基團進行選擇，以使得它對于BMD基團的除去所需要的條件是穩(wěn)定的，和使得它是可以被除去但不影響隨后引入的17，21-二酯結(jié)構(gòu)部分。例如，該11-羥基通過與4-疊氮基丁酰氯在吡啶中反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成4-疊氮基丁酸酯。該11-疊氮基丁酸酯然后通過與三苯基膦反應(yīng)來從二酯55.6中除去，按照在Bull.Soc.Chem.Jpn.，1986，59，1296中所述。另外地，該11-羥基通過與2-(三-甲基-甲硅烷基)乙基碳酰氯和吡啶反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯來加以保護。該2-(三-甲基-甲硅烷基)碳酸酯通過與四丁銨氟化物在四氫呋喃中在環(huán)境溫度下反應(yīng)來從二酯55.6中除去，按照在Tet.Lett.，1981，22，969中所述。
另外地，該11-羥基通過與三氯乙酰氯在二甲基甲酰胺-吡啶中反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成三氯乙?；砑右员Ｗo。該三氯乙?；ネㄟ^與氨乙醇溶液在環(huán)境溫度下反應(yīng)被除去，按照在Coll.Czech.Chem.Commun.，1962，27，2567中所述。在受保護的產(chǎn)物55.4中的BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得二醇55.5。二醇55.5然后例如通過與丙酸和二環(huán)己基碳化二亞胺在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度中反應(yīng)，或通過與丙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)，被?；a(chǎn)出二丙酸酯55.6。然后該11-羥基按以上所述的方法的去保護可獲得二酯55.7。
另外地，20-酮基通過與四(二乙基酰胺)鈦反應(yīng)作為二乙胺加合物來保護，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，第二版1990，p.219中所述。
實施例56
以上示出了膦酸酯22.3的制備，其中膦酸酯基團借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，BMD保護的衍生物55.2與胺或羥胺56.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，獲得亞胺或亞胺氧基產(chǎn)物56.2。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。該BMD保護的側(cè)鏈化合物，56.2，然后轉(zhuǎn)化成二酯56.3。
實施例56A
也顯示的是引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺酰基氧基的膦酸酯56.4與BOC-羥胺56.5(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚56.6。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行，得到產(chǎn)物56.6。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚56.7。
實施例56B
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，底物55.2與二烷基膦?；谆u胺56.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈?；院?，獲得肟醚56.2。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在吡啶溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替肟醚56.1而使用不同的肟醚56.7，獲得相應(yīng)產(chǎn)物56.2。
實施例57
以上示出了利用底物55.2和按照以上所述方法從化合物55.1和2-(3-溴苯基)乙基溴分別制得的O-2-(3-溴-苯基)乙基羥胺57.1之間的反應(yīng)，來制備引入了亞胺氧基的膦酸酯的方法。所形成的肟醚經(jīng)由去保護和側(cè)鏈?；晦D(zhuǎn)化成化合物57.2，它然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯57.3反應(yīng)，獲得膦酸酯57.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。

另外地，溴取代的產(chǎn)物57.2，在鈀催化的Heck反應(yīng)中，與乙烯基膦酸二烷基酯57.5(Aldrich)偶聯(lián)，得到不飽和膦酸酯57.6。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced OrganicChemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物57.6中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和類似物57.7。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴苯基試劑57.1使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物57.4、57.6和57.7類似的產(chǎn)物。
實施例58
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，底物55.2與3-氨基苯基膦酸二烷基酯58.1(J.Med.Chem.，1984，27，654)反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈?；螳@得亞胺產(chǎn)物58.2。反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行，得到產(chǎn)物58.2。
通過使用以上程序，但代替3-氨基苯基膦酸酯58.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與58.2類似的產(chǎn)物。
以上示出了從二烯酮55.2開始，制備膦酸酯58.3的另一種方法，其中膦酸酯通過肟基來連接。該二烯酮與羥胺反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈?；螅玫诫?8.3。甾族1，4-二烯-3-酮與羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟然后與3-羥苯基膦酸二烷基酯58.4(Epsilon)，按Mitsonobu反應(yīng)方式進行反應(yīng)，得到取代的肟58.5。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚和硫醚的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced OrganicChemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和羥基或巰基組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
通過使用以上程序，但代替膦酸酯58.4使用不同的二烷基羥基-取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與58.5類似的產(chǎn)物。
實施例59
以上顯示了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，Aclometasone二丙酸酯59A被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物59.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在澳大利亞專利申請275950409中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物59.2。任選地，底物59A例如按照以上在實施例55中所述的方法被保護，在按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述的甲?；磻?yīng)之前。2-甲?；a(chǎn)物然后與芳基或雜芳基肼59.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，59.4和59.5。環(huán)形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類59.4和59.5然后例如由實施例60-65中描述的程序分別轉(zhuǎn)變成膦酸酯59.6和59.7。
實施例60
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過苯基來連接。在這一序列中，酮醛59.2按以上所述與3-溴-苯基-肼60.1(Fluka)反應(yīng)，得到異構(gòu)的吡唑產(chǎn)物60.2和60.3。產(chǎn)物然后，按照以上所述的方法，與亞磷酸二烷基酯和鈀催化劑反應(yīng)，分別獲得膦酸酯60.4和60.5。
通過使用以上程序，但代替3-溴苯肼，使用不同的溴芳基或溴雜芳基肼59.3，獲得相應(yīng)產(chǎn)物59.6和59.7。
實施例60A
以上示出了膦酸酯類的制備，其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團以及飽和或不飽和的烷基鏈來連接。在這一程序中，溴苯基取代的吡唑60.2，在Heck反應(yīng)中，如上所述，與例如乙烯基膦酸二烷基酯60.6(Aldrich)偶聯(lián)，得到不飽和膦酸酯產(chǎn)物60.7。任選地，該產(chǎn)物被還原，如上所述，得到飽和的類似物60.8。以上程序?qū)τ诋悩?gòu)的溴苯基吡唑60.3的應(yīng)用可獲得60.7和60.8的異構(gòu)產(chǎn)物。
通過使用以上程序，但代替膦酸酯60.6使用不同的鏈烯基膦酸二烷基酯和/或不同的溴芳基或雜芳基吡唑59.4或59.5(X＝)，獲得與60.7和60.8類似的產(chǎn)物。
實施例61
以上描述了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于芳基或雜芳基和烷氧基鏈來連接。在這一程序中，4-氨基苯酚61.1在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與三氟甲磺?；趸谆⑺岫榛?1.2(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和碳酸鉀進行反應(yīng)，得到醚61.3。該產(chǎn)物然后利用在含水的鹽酸乙醇溶液中的重氮化反應(yīng)，隨后該氯化重氮物用氯化錫(II)的還原作用，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肼61.4，按照在J.Med.Chem.，2001，44，4031中所述。肼然后，按以上所述，與酮醛59.2反應(yīng)，形成異構(gòu)的吡唑61.5和61.6。
通過使用以上程序，但代替該三氟甲磺酸酯61.2，使用不同的二烷基膦酰基烷基溴化物或三氟甲磺酸酯，和/或不同的芳族或雜芳族羥胺，獲得與61.5和61.6類似的產(chǎn)物。
實施例62
在這里顯示了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于吡啶基、雜原子和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，3-氨基-5-羥基吡啶62.1通過與乙酸酐反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成雙乙?；愃莆?2.2。該產(chǎn)物然后通過重氮化和還原，如上所述，被轉(zhuǎn)化成肼62.3。

該肼62.3然后與酮醛59.2反應(yīng)，得到異構(gòu)的吡唑62.4和62.5。該2，-吡啶基產(chǎn)物62.4按照Mitsonobu反應(yīng)的方式，如上所述，與巰基乙基膦酸二烷基酯62.6(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)反應(yīng)，獲得硫醚62.7。這一程序?qū)τ诋悩?gòu)的酚62.5的應(yīng)用可獲得化合物62.7的異構(gòu)化產(chǎn)物。
另外地，該異構(gòu)的酚62.5在二甲基甲酰胺溶液中在大約80℃下與一摩爾當(dāng)量的溴丁烯基膦酸二烷基酯62.8(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和碳酸銫進行反應(yīng)，制備膦酸酯62.9。這一程序?qū)τ诋悩?gòu)的酚62.4的應(yīng)用可獲得化合物62.9的異構(gòu)化產(chǎn)物。
通過使用以上程序，但代替該硫醇62.6，或溴化物62.8，使用不同的硫醇、醇類或溴化物，和/或不同的酚59.4或59.5，其中X是，獲得與62.7和62.9類似的相應(yīng)產(chǎn)物。
實施例63
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳連接鏈來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛59.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物63.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。所形成的吡唑然后與溴甲基膦酸二烷基酯63.2(其中R2如上所定義)反應(yīng)，分別生產(chǎn)出異構(gòu)的2’和1’烷基化產(chǎn)物，63.3和63.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。
實施例64
吡唑63.1，在二甲基甲酰胺溶液中在大約90℃下，與溴丙基膦酸二烷基酯，64.1(Aldrich)，和堿如二甲基氨基吡啶或六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到異構(gòu)的烷基化產(chǎn)物64.2和64.3。
實施例65 吡唑63.1，如上所述，與4-溴甲基芐基膦酸二烷基酯65.1(Tet.，1998，54，9341)進行反應(yīng)，得到產(chǎn)物65.2和65.3。

實施例66 氫化可的松66A(美國專利No.2,602,769)，和膦酸酯類的結(jié)構(gòu)在下面示出，其中取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基。這些化合物利用可變的連接基團(在所附的結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。下面顯示了其中類甾醇側(cè)鏈作為雙-亞甲基二氧基(BMD)結(jié)構(gòu)部分來保護的一般的保護-去保護序列。

氫化可的松66A與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物66.1。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯66.2。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇66.3。
實施例66A
BMD保護的衍生物66.1與胺或羥胺66.4反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟66.5。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。對于X不是二烷基膦?；那闆r，該取代基X通過使用下面所述的方法被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基；該BMD保護的側(cè)鏈然后被除去而獲得三醇66.6。
實施例66B
以上示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?6.7與BOC-羥胺66.8(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚66.9。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚66.10。
實施例67
底物66.1與二烷基膦?；谆u胺67.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟67.2，它在去保護后獲得三醇67.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。使用以上程序但代替羥胺醚67.1而使用不同的肟醚66.10，獲得相應(yīng)產(chǎn)物66.6。
實施例68
以上示出了其中膦酸酯基團通過苯基乙氧基來連接的化合物的制備。在這一程序中，烯酮66.1，如上所述，與如上所述從2-(3-溴苯基)乙基溴(法國專利FR 1,481,052)制得的O-(3-溴-苯基)-乙基羥胺，68.1，進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后，得到肟68.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯68.3反應(yīng)，獲得該膦酸酯68.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)典型地被在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
實施例68A
另外地，溴化合物68.2與乙烯基膦酸二烷基酯68.5(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯68.6。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。
該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在巴(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物68.6中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和類似物68.7。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴苯基乙氧基試劑68.1使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物68.4、68.6和68.7類似的產(chǎn)物。
實施例69
該烯酮66.1與O-(2-氨基乙基)羥胺，69.1，(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)進行反應(yīng)，得到肟69.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟然后與4-羧基苯基膦酸二烷基酯69.3(Epsilon)偶聯(lián)，得到酰胺肟69.4。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁，和“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸(例如4-羧基苯基膦酸二烷基酯69.3)可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。該酰胺產(chǎn)物，69.4，按照在這里所述的方法，被轉(zhuǎn)化成三醇69.5。
通過使用以上程序，但代替羥胺69.1使用不同的氨基取代的羥胺和/或不同的羧基取代的膦酸酯，獲得與69.5類似的產(chǎn)物。
實施例70
以上示出了其中膦酸酯基團借助于可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，BMD保護的烯酮66.1與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物70.1。這一化合物然后與烷基、芳烷基、芳基或雜芳基肼70.2進行反應(yīng)，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，和其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，70.3和70.4。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類70.3和70.4然后，例如通過使用在這里描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體70.5和70.6，被轉(zhuǎn)變成膦酸酯70.7和70.8。
實施例71
以上示出了其中膦酸酯結(jié)構(gòu)部分利用苯基環(huán)和酰胺鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該酮醛70.1與3-甲氧基羰基-苯基-肼，71.1(Apin)進行反應(yīng)，得到吡唑類71.2和71.3。該2’-取代的異構(gòu)體，71.2，然后與一摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在二甲氧基乙烷水溶液中進行反應(yīng)，生產(chǎn)出羧酸71.4。該酸然后，如上所述，與氨基甲基膦酸二烷基酯，71.5，(Interchim)偶聯(lián)，得到酰胺71.6，它在去保護后獲得三醇71.7。
另外地，該1’-取代的吡唑71.3，如上所述，水解成羧酸71.8。該產(chǎn)物然后與3-氨基苯基膦酸二烷基酯71.9(J.Med.Chem.，1984，27，654)偶聯(lián)，在去保護之后獲得三醇酰胺71.10。
通過使用以上程序，但代替甲氧基羰基-苯基肼71.1，使用不同的甲氧基羰基取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的氨基取代的膦酸二烷基酯，獲得了與化合物71.7和71.10類似的產(chǎn)物。
實施例72
72.6X＝ 72.7X＝ 以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛70.1，如上所述，與4-溴苯肼72.1(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)進行反應(yīng)，生產(chǎn)出吡唑72.2和73.3。1’-取代的異構(gòu)體72.2，按照在這里所述，在鈀催化劑存在下，與丁烯基膦酸二烷基酯72.4(Org.Lett.，2001，3，217)進行反應(yīng)，得到膦酸酯72.5。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇72.6。任選，在產(chǎn)物72.6中存在的styrenoid雙鍵，如上所述，被還原而得到飽和的類似物72.7。
另外地，該2’-取代的吡唑72.3，在鈀催化劑存在下，與亞磷酸二烷基酯偶聯(lián)，制備膦酸酯72.8，它在去保護之后得到三醇72.9。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。這一反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
通過使用以上程序，但代替溴苯肼72.1，使用不同的溴取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物72.6、72.7和72.9類似的產(chǎn)物。
實施例73
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛70.1與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物73.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。該反應(yīng)在乙醇中在回流溫度下進行。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物73.2進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物73.3和73.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“HeterocyclicChemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。
反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等存在下進行的。該產(chǎn)物73.3和73.4通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯73.5和73.6，只是X是二烷基-膦?；那闆r除外。去保護之后獲得三醇73.7和73.8。
實施例74
該吡唑73.1，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的4-(溴甲基)苯基膦酸二烷基酯，74.1(WO 2003/042150)進行反應(yīng)，得到烷基化吡唑74.2和74.3。去保護之后得到三醇74.4和74.5。
實施例75
該吡唑73.1，如上所述，與2，5-雙(溴-甲基)-噻吩，75.1(Tet.，1999，55，4709)進行反應(yīng)，得到吡唑75.2和75.3。該產(chǎn)物進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)，其中溴甲基取代基通過與亞磷酸三烷基酯在120℃下反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成二烷基膦酰基甲基取代基，在側(cè)鏈的去保護之后制備出膦酸酯75.4和75.5。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。在該程序中，底物在60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱。
通過使用以上程序，但代替二溴化物75.1使用不同的二溴化物，獲得與75.4和75.5類似的產(chǎn)物。
實施例76 通過下面的程序來制備其中取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基的地塞米松76A(美國專利No.3,007,923)類似物?；衔?6.1-76.3利用可變的連接基團(在所附結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。
反應(yīng)歷程M1
地塞米松76A與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物76.1。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯76.2。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇76.3。
實施例77
以上示出了膦酸酯22.3的制備，其中膦酸酯基團借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，BMD保護的衍生物76.1與胺或羥胺77.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。該BMD保護的側(cè)鏈化合物77.2然后按照在實施例76的反應(yīng)歷程M1中所述被轉(zhuǎn)化成三醇77.3。
實施例77A
以上示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?7.4與BOC-羥胺77.5(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚77.6。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚77.7。
實施例78
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，底物76.1與二烷基膦?；谆u胺78.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟78.2，它在去保護后獲得三醇78.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚78.1而使用不同的肟醚77.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物77.3。
實施例79
以上示出了其中膦酸酯基團通過吡啶基甲氧基來連接的化合物的制備。在這一程序中，該二烯酮76.1，如上所述，與按照以上所述方法從3-溴-5-溴-甲基-吡啶(WO95/28400)制得的O-(3-溴-5-吡啶基-甲基)-羥胺79.1進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后獲得肟79.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯79.3反應(yīng)，獲得該膦酸酯79.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物79.2與乙烯基膦酸二烷基酯79.5(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯79.6。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物79.6中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物79.7。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴吡啶基氧基試劑79.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物79.4、79.6和79.7類似的產(chǎn)物。
實施例80
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，底物76.1與2-氨基苯基膦酸二烷基酯80.1(Syn.，1999，1368)反應(yīng)，在去保護后獲得亞胺產(chǎn)物80.2。該反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
通過使用以上程序，但代替2-氨基-苯基膦酸酯80.1使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與80.2類似的產(chǎn)物。
實施例81
以上示出了其中膦酸酯基團利用肟基和酰胺鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該二烯酮76.2與O-(2-羧基乙基)-羥胺，81.1，(J.Med.Chem.，1990，33，1423)進行反應(yīng)，得到肟81.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟然后與甲基氨基甲基膦酸二烷基酯81.3反應(yīng)，得到酰胺肟81.4。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁，和“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
該酰胺產(chǎn)物，81.4，按照在這里所述的方法，被轉(zhuǎn)化成三醇81.5。
通過使用以上程序，但代替羥胺81.3使用不同的氨基取代的羥胺和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與81.5類似的產(chǎn)物。
實施例82
以上示出了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，該BMD保護的二烯酮76.1被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物82.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物82.2。這一化合物然后與烷基、芳烷基、芳基或雜芳基肼82.3進行反應(yīng)，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，和其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，82.4和82.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類82.4和82.5然后，例如通過使用在這里描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體82.6和82.7，被轉(zhuǎn)變成膦酸酯82.8和82.9。
實施例83
以上示出了其中膦酸酯利用苯基環(huán)和烷氧基或炔鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該酮醛82.2，如上所述，與3-羥基苯基肼83.1(日本專利No.JP 03011081)進行反應(yīng)，得到吡唑83.2和83.3。該2’-取代的異構(gòu)體，83.2，然后在二氯甲烷溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的三氟甲基磺酰氯和二甲基氨基吡啶進行反應(yīng)，得到三氟甲磺酸酯，83.4。該產(chǎn)物然后在甲苯溶液中與丙炔基膦酸二烷基酯83.5(Syn.，1999，2027)，三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)進行反應(yīng)，得到炔產(chǎn)物，83.6。芳基三氟甲磺酸酯與末端乙炔的鈀-催化的偶聯(lián)反應(yīng)已描述在WO 02/30930中。該BMD保護基然后被除去，得到三醇83.7。
另外地，該1’-取代的吡唑83.3，按照Mitsonobu反應(yīng)的方式，與2-羥乙基膦酸二烷基酯83.8(Epsilon)進行反應(yīng)，獲得醚83.9。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚的方法例如描述在“ComprehensiveOrganic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。該產(chǎn)物，83.9，然后去保護，得到三醇83.10。
通過使用以上程序，但使用不同的炔或羥基取代的膦酸酯，獲得與83.7和83.10類似的產(chǎn)物。官能化程序在吡唑底物83.2和83.3之間是可相互變化的。
實施例84
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于芐基及飽和或不飽和的碳鏈來連接。在這一程序中，該酮醛82.2，如上所述，與3-溴芐基肼84.1(美國專利No.4,370,339)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑84.2和84.3。該1’-取代的異構(gòu)體84.2，在鈀催化劑的存在下，與乙烯基膦酸二烷基酯84.4(Aldrich)偶聯(lián)，得到膦酸酯84.5。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇84.6。任選，在產(chǎn)物84.6中存在的styrenoid雙鍵，如上所述，被還原而生產(chǎn)出飽和的類似物84.7。
另外地，該2’-取代的吡唑84.3，在鈀催化劑存在下，與亞磷酸二烷基酯偶聯(lián)，制備膦酸酯84.8，它在去保護之后得到三醇84.9。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。這一反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
通過使用以上程序，但代替溴芐基試劑84.1，使用不同的溴取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物84.6、84.7和84.9類似的產(chǎn)物。
實施例85
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的膦酸酯85.7和85.8的制備。在這一程序中，該酮醛82.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物85.1。甾族2-甲酰基-3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物85.2進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物85.3和85.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。該產(chǎn)物85.3和85.4，只是X是二烷基膦?；那闆r除外，通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯85.5和85.6，然后去保護，獲得三醇85.7和85.8。
實施例86
該吡唑85.1，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的溴丙酮基膦酸二烷基酯，86.1(Tet.，1978，34，649)進行反應(yīng)，得到烷基化吡唑86.2和86.3。去保護之后得到三醇86.4和86.5。
實施例87
該吡唑85.1，如上所述，與1，4-雙(溴-甲基)-苯87.1反應(yīng)，得到吡唑87.2和87.3。該產(chǎn)物進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)，其中溴甲基取代基通過與亞磷酸三烷基酯在120℃下反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成二烷基膦?；谆〈?，在側(cè)鏈的去保護之后制備出膦酸酯87.4和87.5。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。在該程序中，底物在60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱。
通過使用以上程序，但代替二溴化物87.1使用不同的二溴化物，獲得與87.4和87.5類似的產(chǎn)物。
實施例88 對于通式88.1和88.2的膦酸酯化合物的制備的合成方法已由Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621進行描述，根據(jù)下面列出的一般性路線。

實施例89 下面示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。

實施例90 下面示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。

實施例91
以上在實施例91中顯示了甲基強的松龍suleptanate，91A(WO 89/00558)，和膦酸酯91.1-91.3的結(jié)構(gòu)，其中取代基R1是，烷基，鏈烯基，芳基或芳烷基?；衔?1.1-91.3利用可變的連接基團(在所附結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。下面給出了本發(fā)明的膦酸酯化合物91.1-91.3和它們的合成所需要的中間化合物的合成方法。
甲基強的松龍91.4與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸，按照在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，進行反應(yīng)而得到BMD衍生物91.5。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用描述在這里的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯91.6。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇91.7。按照在WO 89/00558中所述，該三醇然后被轉(zhuǎn)化成21-suleptanate酯。在這一程序中，通過在堿如三乙胺存在下由suleptanic acid與新戊酰氯反應(yīng)所制得的混合酸酐與21-羥基類甾醇91.7進行反應(yīng)，制備21-suleptanate酯91.8。
實施例92
以上示出了膦酸酯22.3的制備，其中膦酸酯基團借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，BMD保護的衍生物91.5與胺或羥胺92.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。該BMD保護的側(cè)鏈化合物92.2然后轉(zhuǎn)化成三醇92.3，和然后轉(zhuǎn)化成suleptanate92.4，如以上在實施例91中所述。
實施例92A
以上示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，膦酸酯92.5，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸Ｔ撿⑺狨ヅcBOC-羥胺92.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚92.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚92.8。
實施例93
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，底物91.5與二烷基膦?；谆u胺93.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟93.4，它在去保護后獲得三醇93.5，從后者制得suleptanate酯93.6。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚93.1而使用不同的肟醚92.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物92.4。
實施例94
以上示出了其中膦酸酯基團通過苯氧基乙氧基肟基團來連接的化合物的制備。在這一程序中，二烯酮91.5，如上所述，與如上所述從3-溴苯氧基乙基溴(FR 1,481,052)和BOC保護的羥胺制得的O-(3-溴-苯氧基-乙基)羥胺94.1，進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后，得到肟94.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯94.3反應(yīng)，獲得該膦酸酯94.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。該21-羥基然后被轉(zhuǎn)化成21-suleptanate產(chǎn)物94.5。
另外地，溴化合物94.2與丙烯基膦酸二烷基酯94.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯94.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物94.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物94.9。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。該產(chǎn)物，94.7和94.9，然后轉(zhuǎn)化成suleptanate酯，94.8和94.10。
通過使用以上程序，但代替溴苯氧基乙氧基試劑94.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物94.5、94.8和94.10類似的產(chǎn)物。
實施例95
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，化合物91.5與4-氨基苯基膦酸二烷基酯95.1(Epsilon)反應(yīng)，在去保護后獲得亞胺產(chǎn)物95.2。該反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。該產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化成suleptanate酯，95.3。
通過使用以上程序，但代替4-氨基苯基膦酸酯95.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與95.3類似的產(chǎn)物。
實施例96
以上示出了其中膦酸酯基團利用肟基和酰胺鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該二烯酮91.5與O-(4-氨基丁基)-羥胺，96.1(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)進行反應(yīng)，得到肟96.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該肟然后與二烷基膦酰乙酸96.3(Aldrich)偶聯(lián)，得到酰胺肟96.4。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁，和“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
該酰胺產(chǎn)物，96.4，按照在這里所述的方法，被轉(zhuǎn)化成suleptanate，96.6。
通過使用以上程序，但代替羥胺96.1，使用不同的氨基取代的羥胺和/或不同的羧基取代的膦酸酯，獲得與96.6類似的產(chǎn)物。
實施例97
以上示出了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，該BMD保護的二烯酮91.5被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物97.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲酰基產(chǎn)物97.2。這一化合物然后與烷基、芳烷基、芳基或雜芳基肼97.3進行反應(yīng)，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，和其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，97.4和97.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑97.4和97.5然后，例如通過在實施例98和99中描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體97.6和97.7，被轉(zhuǎn)變成膦酸酯suleptanates，97.9和97.11。
實施例98
以上示出了其中膦酸酯利用苯基環(huán)和烷氧基或鏈烯基連接鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該酮醛97.2，如上所述，與4-羥基苯基肼98.1(Epsilon)進行反應(yīng)，得到吡唑98.2和98.3。該2’-取代的異構(gòu)體，98.2，然后在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的1，4-二溴丁-2-烯和二甲基氨基吡啶進行反應(yīng)，得到溴醚，98.4。該產(chǎn)物然后在120℃下，在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯98.5反應(yīng)，得到膦酸酯產(chǎn)物98.6。其中烷基溴通過在60℃-150℃下與亞磷酸三烷基酯一起加熱被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。該BMD保護基然后被除去和產(chǎn)物被?；玫絪uleptanate酯三醇，98.8。
另外地，該1’-取代的吡唑98.3，按照Mitsonobu反應(yīng)的方式，與2-羥甲基膦酸二烷基酯98.9(Aldrich)進行反應(yīng)，獲得醚98.10。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚的方法例如描述在“ComprehensiveOrganic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335中。該產(chǎn)物98.10然后進行去保護而得到三醇98.11，后一種化合物被?；?，獲得suleptanate，98.12。
通過使用以上程序，但使用不同的二溴化物或羥基取代的膦酸酯，獲得與98.8和98.12類似的產(chǎn)物。官能化程序在吡唑底物98.2和98.3之間是可相互變化的。
實施例99
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于苯基環(huán)或苯基環(huán)及飽和或不飽和的碳鏈來連接。在這一程序中，該酮醛97.2，如上所述，與4-溴苯基肼99.1(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)進行反應(yīng)，生產(chǎn)出吡唑99.2和99.3。該1’-取代的異構(gòu)體99.2，在鈀催化劑的存在下，與乙烯基膦酸二烷基酯99.4(Aldrich)偶聯(lián)，得到膦酸酯99.4a。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇，99.5，它轉(zhuǎn)化成suleptanate，99.6。任選，在產(chǎn)物99.6中存在的styrenoid雙鍵，如上所述，被還原而生產(chǎn)出飽和的類似物99.8。
另外地，該2’-取代的吡唑99.3，在鈀催化劑存在下，與亞磷酸二烷基酯偶聯(lián)，制備膦酸酯99.9，它進行去保護，和該產(chǎn)物被?；玫絪uleptanate酯99.11。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。這一反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
通過使用以上程序，但代替溴苯基肼99.1，使用不同的溴取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物99.6、99.8和99.11類似的產(chǎn)物。
實施例100
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛97.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物100.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物100.2進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物100.3和100.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“HeterocyclicChemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。該產(chǎn)物100.3和100.4，只是X是二烷基膦?；那闆r除外，通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯100.5和100.6，然后去保護/?；?，獲得suleptanate酯100.8和100.10。
實施例101
該吡唑100.1在四氫呋喃溶液中，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的溴丁基膦酸二烷基酯101.1(Synthesis，1994，9，909)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到烷基化吡唑101.2和101.3。去保護/酰化得到suleptanates，101.5和101.7。
實施例102
該吡唑100.1在四氫呋喃溶液中，如上所述，與1，2-雙(溴甲基)環(huán)丙烷102.1(Tet.，1997，53，10459)進行反應(yīng)，得到吡唑102.2和102.3。該產(chǎn)物進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)，其中溴甲基取代基通過與亞磷酸三烷基酯在120℃下反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成二烷基膦酰基甲基取代基，在側(cè)鏈的去保護和?；笾苽涑鲮⑺狨?02.5和102.7。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。在該程序中，底物在60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱。
通過使用以上程序，但代替二溴化物102.1使用不同的二溴化物，獲得與102.5和102.7類似的產(chǎn)物。
實施例103
以上顯示了氯氟美松，103A(美國專利No.3,721,687)，和膦酸酯，103.1-103.3，的結(jié)構(gòu)?；衔?03.1-103.3利用可變的連接基團(在所附結(jié)構(gòu)中表示為“l(fā)ink”)來引入被連接到核上的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。

以上示出了其中類甾醇側(cè)鏈作為雙-亞甲基二氧基(BMD)結(jié)構(gòu)部分來保護的保護-去保護序列。在這一序列中，9α-氟-16β-甲基-11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，21-二酮，103.4(美國專利No.3,721,687)，與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸進行反應(yīng)，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，223頁中所述，得到BMD衍生物，103.5。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯103.6。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇103.7。按照在美國專利No.3,721,687，Chimia，1992，46，338，或J.Med.Chem.，1987，30，1581中所述，該21-羥基然后被轉(zhuǎn)化成21-氯基團。在這一程序中，該21-羥基底物在大約0℃下與一摩爾當(dāng)量的甲烷磺酰氯在堿性溶劑如吡啶中進行反應(yīng)，獲得21-甲磺酸酯，103.8。該產(chǎn)物然后在二甲基甲酰胺溶液中在大約70℃下與大約五摩爾當(dāng)量的氯化鋰反應(yīng)，得到21-氯產(chǎn)物，103.9。
實施例104
在這里描述了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團借助于亞氨基或亞氨基氧基和可變的碳鏈來連接。在這一程序中，BMD保護的衍生物103.1與胺或羥胺104.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。按照這里所述，該BMD保護的側(cè)鏈化合物104.2然后轉(zhuǎn)化成三醇104.3，和然后轉(zhuǎn)化成21-氯產(chǎn)物，104.4。
實施例104A
以上示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺酰基氧基的膦酸酯104.5與BOC-羥胺104.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚104.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚104.8。
實施例105
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯基團通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，底物103.1與二烷基膦?；谆u胺105.1(按照以上所述從三氟甲基-磺酰基氧基甲基膦酸二烷基酯(TetrahedronLett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟105.2。然后進行去保護獲得三醇105.3，從它制備21-氯化合物105.4。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。使用以上程序但代替羥胺醚105.1而使用不同的肟醚104.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物105.4。
實施例106
在這里描述了其中膦酸酯基團通過3-吡啶基甲氧基肟基團來連接的化合物的制備。在這一程序中，該二烯酮103.1，如上所述，與按照以上所述方法從5-溴-3-溴甲基吡啶(WO95/28400)和BOC保護的羥胺制得的O-(5-溴-3-吡啶基-甲氧基)-羥胺106.1進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后獲得肟106.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯106.3反應(yīng)，獲得該膦酸酯106.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。該21-羥基然后被轉(zhuǎn)化成21-氯衍生物106.5。
另外地，該溴化合物106.2與4-乙烯基苯基膦酸二烷基酯106.6(Macromolecules，1998，31，2918)偶聯(lián)，獲得膦酸酯106.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced OrganicChemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物106.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物106.9。烯鍵的還原已描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。該產(chǎn)物，106.7和106.9，然后轉(zhuǎn)化成21-氯化類似物，106.8和106.10。
通過使用以上程序，但代替溴吡啶基甲氧基試劑106.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物106.5、106.8和106.10類似的產(chǎn)物。
實施例107
以上示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，底物103.1與4-氨基芐基膦酸二烷基酯107.1(Fluka)反應(yīng)，在去保護后獲得亞胺產(chǎn)物107.2。該反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。該產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化成21-氯化合物，107.3。
通過使用以上程序，但代替4-氨基芐基膦酸酯107.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與107.3類似的產(chǎn)物。
實施例108
以上示出了其中膦酸酯基團利用肟基和硫醚連接鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該二烯酮103.1與O-(2-巰基乙基)-羥胺108.1(Bioorganicheskaya Khim.，1986，12，1662)反應(yīng)，得到肟108.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.SteroidBioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物然后在Mitsonobu反應(yīng)中與3-羥基-苯基膦酸二烷基酯108.3(Aurora)偶聯(lián)，得到硫醚肟108.4。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced OrganicChemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。該硫醚產(chǎn)物，108.4，然后水解和轉(zhuǎn)化成21-氯產(chǎn)物，108.6，按照在實施例103中所述。
通過使用以上程序，但代替羥胺108.3，使用不同的羥基或巰基取代的羥胺，和/或不同的羥基芳基取代的膦酸酯，獲得與108.6類似的產(chǎn)物。
實施例109
以上示出了其中膦酸酯基團借助于芳族或雜芳族基團、雜原子和可變的碳鏈連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，該BMD保護的二烯酮103.5被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物109.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物109.2。這一化合物然后與烷基、芳烷基、芳基或雜芳基肼109.3進行反應(yīng)，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，和其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，109.4和109.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑109.4和109.5然后，例如通過在實施例110和111中描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體109.6和109.7，被轉(zhuǎn)變成21-氯膦酸酯，109.9和109.11。
實施例110
以上示出了其中膦酸酯基團借助于氨基甲酸酯或氨基連接鍵連接于吡唑環(huán)的1’或2’位上的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛109.2，如上所述，與3-氨基-苯基-肼110.1(EP 437105)反應(yīng)，得到吡唑110.2和110.3。該2’-取代的異構(gòu)體110.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的2-羥乙基膦酸二烷基酯，110.4(Epsilon)，和羰基二咪唑進行反應(yīng)，得到氨基甲酸酯110.5。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations”，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，6卷，p 416ff中，和在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的酰基胺。后一化合物然后與醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。該BMD保護基然后被除去和該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成21-氯產(chǎn)物110.7。
另外地，該1’-取代的吡唑110.3，在還原胺化反應(yīng)中，與甲?；谆⑺岫榛?10.8(Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793)，和三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應(yīng)，獲得胺110.9。由還原胺化程序制備胺的方法例如已描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，p 421中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269中。在這一程序中，該胺組分和醛或酮組分一起在還原劑如硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁存在下，任選在路易斯酸如鈦四異丙醇鹽存在下進行反應(yīng)，按照在J.Org.Chem.，1990，55，2552中所述。該產(chǎn)物110.9然后被去保護得到該三醇110.10，和后一種化合物被轉(zhuǎn)化成21-氯化類似物，110.11。
通過使用以上程序，但使用不同的甲?；蛄u基-取代的膦酸酯，和/或不同的氨基-取代的肼，獲得與110.7和110.11類似的產(chǎn)物。官能化程序在吡唑底物110.2和110.3之間是可相互變化的。
實施例111
以上示出了其中膦酸酯基團利用苯基環(huán)和酰胺鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，該酮醛109.2，如上所述，與3-羧基苯基肼111.1(Apin)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑111.2和111.3。該1’-取代的異構(gòu)體111.1，在二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，與3-氨基苯基膦酸二烷基酯111.4(Aurora)偶聯(lián)，得到酰胺111.5。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁，和“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇，111.6，它轉(zhuǎn)化成21-氯化合物，111.7。
另外地，該2’-取代的吡唑111.3，如上所述，與甲基氨基甲基膦酸二烷基酯111.8偶聯(lián)，制備酰胺膦酸酯111.9，后者進行去保護，然后該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成21-氯化類似物111.11。
通過使用以上程序，但代替羧基苯基肼111.1，使用不同的羧基取代的芳烷基、芳基或雜芳基烷氧基肼，和/或不同的氨基取代的膦酸二烷基酯，獲得了與化合物111.7和111.11類似的產(chǎn)物。
實施例112
以上示出了其中膦酸酯基團利用可變的碳鍵來連接的膦酸酯的制備。在這一程序中，該酮醛109.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物112.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物112.2進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物112.3和112.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。該產(chǎn)物112.3和112.4，只是X是二烷基膦酰基的情況除外，通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯112.5和112.6，然后去保護/?；@得21-氯化合物112.8和112.10。
實施例113
該吡唑112.1在四氫呋喃溶液中，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的溴丁烯基膦酸二烷基酯113.1(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到烷基化吡唑113.2和113.3。去保護和然后氯化，得到21-氯產(chǎn)物，113.5和113.7。
實施例114
該吡唑112.1在四氫呋喃溶液中，如上所述，與1，4-二溴丁-2-炔，114.1(Aldrich)進行反應(yīng)，得到吡唑114.2和114.3。該產(chǎn)物進行阿爾布佐夫反應(yīng)，其中溴甲基取代基通過與亞磷酸三烷基酯在120℃下反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成二烷基膦?；谆〈趥?cè)鏈的去保護和氯化之后制備出21-氯膦酸酯114.5和114.7。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。在該程序中，底物在60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱。通過使用以上程序，但代替二溴化物114.1使用不同的二溴化物，獲得與114.5和114.7類似的產(chǎn)物。
實施例115
在這里示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。β-酮腈，115.2，是通過苯乙酸115.1在Claisen條件下與丙二腈酯縮合來產(chǎn)生的。與羥胺反應(yīng)可得到5-氨基-1，2-噁唑，它在與氰基嗎啉縮合之后得到所需的SMP-114類似物。
實施例116
該茴香醚衍生物116.1通過用路易斯酸如三溴化硼處理來脫甲基。所形成的酚用E-1，4-二溴丁烯進行烷基化，所獲得的一溴化物產(chǎn)物與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中一起加熱(或其它Arbuzov反應(yīng)條件參加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)，產(chǎn)生所希望的膦酸二乙酯116.2。羧酸酯的皂化得到苯乙酸，以備被引入到SMP-114類似物的合成中。
實施例117
具有膦酸酯基團的本發(fā)明化合物的制備能夠按照實施例116的程序和用1，3-二溴-丙烷替代1，4-二溴丁烯來進行。
實施例118
在高香草酸乙基酯118.1中的游離酚被轉(zhuǎn)化成三氟甲磺酸芳基酯，和聯(lián)苯基主體是通過與苯基-硼酸的Suzuki偶聯(lián)來產(chǎn)生的(參見Chem.Rev.，1995，95，2457)。剩余步驟類似于描述在實施例116中的那些。
實施例119
通過使用Suzuki方法(參見上面)，4-溴苯基乙酸乙基酯，119.1，與4-甲氧基-苯基-硼酸偶聯(lián)。剩余步驟類似于描述在實施例116中的那些。
實施例120
6α，9α-二氟-16β-甲基-11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，21-二酮，120A(美國專利No.4,619,921)，與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸進行反應(yīng)，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，223頁中所述，得到BMD衍生物，120.1。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯120.2。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，第223頁中所述，獲得三醇120.3。后一種化合物然后通過使用在Chem.Pharm.Bull.，1986，34，1613中描述的程序被轉(zhuǎn)化成17，21-環(huán)狀原酸酯120.4。該底物在二甲基甲酰胺中在70℃下與兩摩爾當(dāng)量的原丙酸三乙酯和催化量的對甲苯磺酸進行反應(yīng)。該產(chǎn)物然后與過量的三甲基甲硅烷基氯化物在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度中進行反應(yīng)，生產(chǎn)出21-氯17-丙酸酯產(chǎn)物，120.5。
另外地，底物120.3利用在J.Med.Chem.，1987，301581中描述的方法被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物120.5。在這一程序中，該21-羥基通過與甲磺酰氯在吡啶中反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成21-甲磺酸酯來活化；該甲磺酸酯基團然后通過與氯化鋰在二甲基甲酰胺中反應(yīng)被置換而得到21-氯中間體，和該17-羥基被酯化得到21-氯-17-丙酸酯衍生物，120.5。17α羥基在11β羥基的存在下的選擇性酰化已描述在J.Med.Chem.，1987，301581中。
實施例121
BMD保護的衍生物120.1與胺或羥胺121.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。該BMD保護的側(cè)鏈化合物121.2然后轉(zhuǎn)化成三醇121.3，和然后轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯產(chǎn)物，121.4，按照以上所述。

以上示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?21.5與BOC-羥胺121.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚121.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚121.8。
實施例122
底物120.1與二烷基膦?；谆u胺122.1(按照以上所述從三氟乙基磺酰基氧基甲基膦酸二烷基酯(Tet.Lett.，1986，271477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟122.2。然后進行去保護獲得三醇122.3，從它制備21-氯17-丙酸酯化合物122.4。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚122.1而使用不同的肟醚121.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物121.4。
實施例123
二烯酮121.1，如上所述，與如上所述從4-溴-2-溴甲基噻吩(WO94/20456)和BOC保護的羥胺制得的O-(4-溴-2-噻吩基甲氧基)羥胺123.1，進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后，得到肟123.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯123.3反應(yīng)，獲得該膦酸酯123.4。通過在芳基溴和亞磷酸二烷基酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。該21-羥基化合物，123.4，然后按照這里所述被轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯衍生物，123.5。
另外地，該溴化合物，123.2，與丁烯基膦酸二烷基酯，123.6，(Org.Lett.，2001，3，217)偶聯(lián)，獲得膦酸酯123.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物123.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物123.9。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，6ff(VCH1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。該產(chǎn)物，123.7和123.9，然后轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯類似物，123.8和123.10。
通過使用以上程序，但代替溴噻吩基甲氧基試劑123.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物123.5、123.8和123.10類似的產(chǎn)物。
實施例124
底物121.1與通過在4-氨基-2-溴噻吩(Tet.，1987，43，3295)和亞磷酸二烷基酯之間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(如上所述)所制得的4-氨基-2-噻吩基膦酸二烷基酯124.1進行反應(yīng)，在去保護后，得到亞胺產(chǎn)物124.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。該產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯化合物，124.3。
通過使用以上程序，但代替4-氨基噻吩基膦酸酯124.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與124.3類似的產(chǎn)物。
實施例125
二烯酮121.1與O-(4-氨基丁基)-羥胺，125.1(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)進行反應(yīng)，得到肟125.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物然后與2-羥乙基膦酸二烷基酯，125.3，(Epsilon)和羰基二咪唑進行偶聯(lián)，得到氨基甲酸酯肟，125.4。氨基甲酸酯的制備方法已描述在A.R.Katritzky，“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations”，6，416ff(Pergamon，1995)中，和在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional GroupPreparations”，260ff(Academic Press，1986)中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；贰：笠换衔锶缓笈c醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯125.4然后按照這里所述被轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯產(chǎn)物，125.6。
通過使用以上程序，但代替羥胺125.3，使用不同的氨基取代的羥胺，和/或不同的羥基取代的膦酸酯，獲得與125.6類似的產(chǎn)物。
實施例126
該BMD保護的二烯酮121.1被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物126.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲酰基產(chǎn)物126.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼126.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，126.4和126.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑126.4和126.5然后，例如通過在實施例122和123中描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體126.6和126.7，被轉(zhuǎn)變成21-氯17-丙酸酯膦酸酯，126.9和126.11。
實施例127
該酮醛126.2，如上所述，與3-羧基丙基肼127.1(Ind.J.Exp.Biol.，1994，32，218)進行反應(yīng)，得到吡唑127.2和127.3。該2’-取代的異構(gòu)體127.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的4-氨基苯基膦酸二烷基酯，127.4(Epsilon)，和二環(huán)己基碳二亞胺進行反應(yīng)，得到酰胺127.5。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional GroupPreparations”，274(Academic Press，1968)，和R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，972ff(VCH，1989)中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑化物等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。該BMD保護基然后被除去和該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯產(chǎn)物127.7。
該1’-取代的吡唑127.3，如上所述，與氨基甲基膦酸二烷基酯，127.8(Interchim)偶聯(lián)，獲得酰胺127.9。該產(chǎn)物127.9然后進行去保護得到三醇127.10，和后一種化合物被轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯127.11。
通過使用以上程序，但使用不同的氨基取代的膦酸酯，和/或不同的羧基取代的肼，獲得與127.7和127.11類似的產(chǎn)物。官能化程序在吡唑底物127.2和127.3之間是可相互變化的。
實施例128
該酮醛126.2，如上所述，與烯丙基肼128.1(Zh.Org.Khim.，1967，3，983)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑128.2和128.3。該1’-取代的異構(gòu)體128.2，按照這里所述，與3-溴苯基膦酸二烷基酯128.4(Epsilon)偶聯(lián)，得到膦酸酯128.5。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇，128.6，它轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯化合物，128.7。
該2，-取代的吡唑128.3，如上所述，與5-溴-2-噻吩基膦酸二烷基酯128.8(Syn.，2003，455)偶聯(lián)來制備膦酸酯128.9，它進行去保護，然后該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化成21-氯17-丙酸酯類似物，128.11。
通過使用以上程序，但代替丙烯基肼128.1，使用不同的鏈烯基肼，和/或不同的溴取代的膦酸二烷基酯，獲得與化合物128.7和128.11類似的產(chǎn)物。
實施例129
酮醛126.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物129.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物129.2進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物129.3和129.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，309(Longman，1992)中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。該產(chǎn)物129.3和129.4，只是X是二烷基膦?；那闆r除外，通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯129.5和129.6，然后去保護/氯化/?；?，獲得21-氯17-丙酸酯化合物129.8和129.10。
實施例130
按照在實施例129中描述的程序，吡唑129.1與2-溴芐基溴化物130.1反應(yīng)，得到吡唑130.2和130.3。該產(chǎn)物然后，如上所述，與亞磷酸二烷基酯進行偶聯(lián)，在側(cè)鏈去保護和改性后，按照這里所述，獲得21-氯17丙酸酯130.5和130.7。
實施例131
按照在實施例129中描述的程序，吡唑129.1在四氫呋喃溶液中與4-溴甲基環(huán)己酮131.1(WO 97/37959)進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物131.2和131.3。該1’-取代的異構(gòu)體131.2，然后在還原胺化反應(yīng)中，與氨基甲基膦酸二烷基酯131.8(Interchim)和氰基硼氫鈉進行反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈改性后，得到21-氯17-丙酸酯131.5。
由還原胺化程序制備胺的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，421(VCH，1989)中，和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，部分B，269(Plenum，2001)中。在這一程序中，該胺組分和醛或酮組分一起在還原劑如硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁存在下，任選在路易斯酸如鈦四異丙醇鹽存在下進行反應(yīng)，按照在J.Org.Chem.，1990，55，2552中所述。
該2’-取代的吡唑131.3經(jīng)歷相同系列的反應(yīng)，得到胺膦酸酯131.7。
通過使用以上程序，但使用不同的溴甲基-取代的醛或酮，和/或不同的氨基-取代的膦酸酯，獲得與131.5和131.7類似的產(chǎn)物。
實施例132
其中Ciclesonide，132A(美國專利No.5,482,934)的20-酮基被保護獲得衍生物132.1的保護-去保護序列。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如轉(zhuǎn)化成環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1987，1351中所述。
另外地，該20-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮132A與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該20-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1983，406中所述，底物132A與四(二乙基酰胺)鈦反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
受保護的化合物132.1然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的類似物132.2，然后保護基團被除去，如上所述，得到膦酸酯132.3。
實施例133
受保護的衍生物133.1與胺或羥胺133.2反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；澹u基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟133.3。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去，按照在這里所述，獲得20-酮膦酸酯產(chǎn)物133.4。
實施例133A
在這里示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?33.5與BOC-羥胺133.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚133.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚133.8。以上程序也可用于取代的羥胺的制備，后者是膦酸酯的前體。
實施例134
其中20-酮作為二甲基腙衍生物來保護的底物133.1與如上所述從三氟甲基磺酰基-氧基甲基膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得的二烷基膦?；谆u胺133.8進行反應(yīng)，獲得肟134.2。去保護，按照在實施例132中所述，獲得20-酮膦酸酯134.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚133.8而使用不同的肟醚133.2，獲得相應(yīng)產(chǎn)物133.4。
實施例135
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮133.1，如上所述，與如上所述從4-溴芐基溴化物和BOC保護的羥胺133.6制得的O-(4-溴芐基氧基)-羥胺135.1進行反應(yīng)，得到肟135.2。保護基團然后被除去，得到20-酮產(chǎn)物135.3。后一種產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯135.4反應(yīng)，獲得膦酸酯135.5。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物135.3與乙烯基膦酸二烷基酯135.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯135.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)已描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物135.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物135.8。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，6ff(VCH 1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴芐基氧基試劑135.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物135.5、135.7和135.8類似的產(chǎn)物。
實施例136
其中20-酮作為二甲基腙來保護的底物133.1與通過在4-氨基-2-溴呋喃(Tetrahedron Lett.，1987，43，3295)和亞磷酸二烷基酯之間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(如上所述)所制得的4-氨基-2-呋喃基膦酸二烷基酯136.1進行反應(yīng)，在去保護后，得到亞胺產(chǎn)物136.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
通過使用以上程序，但代替4-氨基-2-呋喃基膦酸酯136.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與136.2類似的產(chǎn)物。
實施例137
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮133.1與O-(2-羧基乙基)羥胺137.1(J.Med.Chem.，1990，33，1423)進行反應(yīng)，得到肟137.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物137.2然后與4-氨基苯基膦酸二烷基酯137.3(Epsilon)和二環(huán)己基碳二亞胺進行偶聯(lián)，在去保護之后獲得酰胺肟137.4。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional GroupPreparations”，274(Academic Press，1968)，和R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，972ff(VCH，1989)中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
通過使用以上程序，但代替羧基取代的羥胺137.1，使用不同的羧基取代的羥胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與137.4類似的產(chǎn)物。
實施例138
二烯酮132A被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物138.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物138.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼138.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)得到異構(gòu)的2’-和1’-芳基吡唑，138.4和138.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類138.4和138.5然后例如由實施例139和140中描述的程序分別轉(zhuǎn)變成膦酸酯138.6和138.7。
實施例139
該酮醛138.2，如上所述，與4-羥基-苯肼139.1(EP 437105)進行反應(yīng)，得到吡唑139.2和139.3。該2’-取代的異構(gòu)體139.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在大約70℃下與溴丁烯基膦酸二烷基酯139.4(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和碳酸鉀進行反應(yīng)，得到醚膦酸酯139.5。
該異構(gòu)的吡唑139.3，按照Mitsonobu反應(yīng)的方式，與巰基甲基膦酸二烷基酯139.6，(J.Med.Chem.，1985，26，1688)進行反應(yīng)，得到硫醚膦酸酯139.7。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚和硫醚的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，448頁(VCH，1989)中，在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，部分B，153-4(Plenum，2001)中，和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
通過使用以上程序，但使用不同的羥基取代的肼，和/或不同的溴-或巰基-取代的膦酸酯，獲得與139.5和139.7類似的產(chǎn)物。
實施例140
該酮醛138.2，如上所述，與4-氨基苯基肼140.1(Epsilon)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑140.2和140.3。該2’-取代的異構(gòu)體140.2，如上所述，與二烷基膦酰乙酸140.4(Aldrich)和二環(huán)己基碳二亞胺偶聯(lián)，得到酰胺膦酸酯140.5。
另外地，該1’-取代的吡唑140.3與3-羥丙基膦酸二烷基酯140.6(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)和羰基二咪唑進行反應(yīng)，制備氨基甲酸酯膦酸酯140.7。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“Comprehensive Organic Functional Group Transformations”，6卷，416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)中，和在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional Group Preparations”，260ff(Academic Press，1986)中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；?。后一化合物然后與醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。
通過使用以上程序，但代替4-氨基-苯基肼140.1，使用不同的氨基取代的肼，和/或不同的二烷基羧基或羥基-取代膦酸二烷基酯，獲得了與化合物140.5和140.7類似的產(chǎn)物。
實施例141
酮醛138.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物141.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物141.2或反應(yīng)活性溴雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物141.3和141.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，309(Longman，1992)中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。通過使用以上所述的程序，產(chǎn)物141.3和141.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；鶗r的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯141.5和141.6。
實施例142
該吡唑141.1，如上所述，與丙酮基膦酸二烷基酯，142.1(Tetrehedron Lett.，1978，34，649)進行反應(yīng)，得到吡唑141.2和141.3。
實施例143
該吡唑141.1在四氫呋喃溶液中與2，5-雙(溴甲基)噻吩143.1(Tetrahedron Lett.，1999，55，4709)和六甲基二硅氮化鉀進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物143.2和143.3。該2’-取代的異構(gòu)體143.2然后在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，得到膦酸酯143.4。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在其中溴取代基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的這一程序中，底物在約60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱，實施該轉(zhuǎn)化。
該2’-取代的吡唑143.3在70℃下在二甲基甲酰胺溶液中與一摩爾當(dāng)量的3-氨基苯基膦酸二烷基酯143.5和碳酸銫進行反應(yīng)，得到胺膦酸酯143.6。
通過使用以上程序，但使用不同的二溴化物，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與143.4和143.6類似的產(chǎn)物。
實施例144
顯示了其中去氟可特，144A(美國專利No.3,436,389)的20-酮基被保護獲得衍生物144.1的保護-去保護序列。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如轉(zhuǎn)化成環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1987，1351中所述。
另外地，該20-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮144A與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該20-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1983，406中所述，底物144A與四(二乙基胺)化鋰反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
受保護的化合物144.1然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的類似物144.2，然后保護基團被除去，如上所述，得到膦酸酯144.3。
實施例145
受保護的衍生物145.1與胺或羥胺145.2反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟145.3。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioeh.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去，按照在這里所述，獲得20-酮膦酸酯產(chǎn)物145.4。
實施例145A
在這里示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?45.5與BOC-羥胺145.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚145.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚145.8。以上程序也可用于取代的羥胺的制備，后者是膦酸酯的前體。
實施例146
其中20-酮作為二甲基腙衍生物來保護的底物145.1與如上所述從三氟甲基磺酰基-氧基甲基膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得的二烷基膦?；谆u胺146.1進行反應(yīng)，獲得肟146.2。去保護，按照在實施例144中所述，獲得20-酮膦酸酯146.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚146.1而使用不同的肟醚145.2，獲得相應(yīng)產(chǎn)物145.4。
實施例147
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮145.1，如上所述，與如上所述從3-溴苯基乙基溴化物(法國專利FR 1481052)和BOC保護的羥胺145.6制得的O-(3-溴苯基乙氧基)-羥胺147.1進行反應(yīng)，得到肟147.2。保護基團然后被除去，得到20-酮產(chǎn)物147.3。后一種產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯147.4反應(yīng)，獲得膦酸酯147.5。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物147.3與丙烯基膦酸二烷基酯147.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯147.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)已描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物147.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物147.8。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，6ff(VCH 1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴苯基乙基試劑147.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物147.5、147.7和147.8類似的產(chǎn)物。
實施例148
其中20-酮作為二甲基腙來保護的底物145.1與3-氨基苯基膦酸二烷基酯148.1(J.Med.Chem.，1984，27，654)進行反應(yīng)，在去保護后，得到亞胺產(chǎn)物148.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
通過使用以上程序，但代替3-氨基苯基膦酸酯148.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與148.2類似的產(chǎn)物。
實施例149
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮145.1與O-(2-羥乙基)羥胺149.1(J.Med.Soc.Chem.Comm.，1986，903)進行反應(yīng)，得到肟149.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.SteroidBioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物149.2然后與4-氨基苯基膦酸二烷基酯149.3(Epsilon)和羰基二咪唑進行偶聯(lián)，在去保護之后獲得氨基甲酸酯肟149.4。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations”，6卷，416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)中，和在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional GroupPreparations”，260ff(Academic Press，1986)中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；贰：笠换衔锶缓笈c醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。
通過使用以上程序，但代替羥基取代的羥胺149.1，使用不同的羥基取代的羥胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與149.4類似的產(chǎn)物。
實施例150
二烯酮144A被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物150.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物150.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼150.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，150.4和150.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑150.4和150.5，然后例如通過這里描述的程序，被轉(zhuǎn)變成膦酸酯150.6和150.7。
實施例151
該酮醛150.2，如上所述，與3-羧基苯基肼151.1(Apin)進行反應(yīng)，得到吡唑151.2和151.3。該2’-取代的異構(gòu)體151.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與3-氨基丙基膦酸二烷基酯151.4(Acros)和二環(huán)己基碳二亞胺偶聯(lián)，得到酰胺膦酸酯151.5。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“OrganicFunctional Group Preparations”，274(Academic Press，1986)，和R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，972ff(VCH，1989)中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
該異構(gòu)的吡唑151.3，如上所述，與2-氨基苯基膦酸二烷基酯151.6(Acros)進行反應(yīng)，得到酰胺膦酸酯151.7。
通過使用以上程序，但使用不同的羧基取代的肼，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與151.5和151.7類似的產(chǎn)物。
實施例152
該酮醛150.2，如上所述，與1，3-雙(肼基)苯152.1(Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，1371)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑152.2和152.3。該2’-取代的異構(gòu)體152.2在四氫呋喃溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的二烷基膦?；胰?Aurora)進行反應(yīng)，得到腙膦酸酯152.5。
另外地，該1’-取代的吡唑152.3，如上所述，與二烷基膦?；∷?52.6(Epsilon)和二環(huán)己基碳化二亞胺偶聯(lián)，制備膦酸酯152.7。
通過使用以上程序，但代替1，3-雙(肼基)苯基肼152.1，使用不同的雙肼，和/或不同的二烷基甲?；螋然〈撵⑺狨?，獲得了與化合物152.5和152.7類似的產(chǎn)物。
實施例153
酮醛150.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物153.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物153.2或反應(yīng)活性溴雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物153.3和153.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，309(Longman，1992)中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等存在下進行。通過使用這里所述的程序，產(chǎn)物153.3和153.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；鶗r的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯153.5和153.6。
實施例154
該吡唑153.1在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的溴丙基膦酸二烷基酯154.1(Synthelec)和碳酸銫進行反應(yīng)，得到吡唑154.2和154.3。
實施例155
該吡唑153.1在四氫呋喃溶液中與1，4-雙(溴甲基)苯155.1和六甲基二硅氮化鉀進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物155.2和155.3。該2’-取代的異構(gòu)體155.2然后在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，得到膦酸酯155.4。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在其中溴取代基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的這一程序中，底物在約60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱，實施該轉(zhuǎn)化。
該2’-取代的吡唑155.3在70℃下在二甲基甲酰胺溶液中與一摩爾當(dāng)量的巰基乙基膦酸二烷基酯155.5(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)和碳酸銫進行反應(yīng)，得到硫醚膦酸酯155.6。
通過使用以上程序，但使用不同的二溴化物，和/或不同的巰基取代的膦酸酯，獲得與155.4和155.6類似的產(chǎn)物。
實施例156
6α-甲-17-羥孕酮(甲羥孕酮)，156A，(美國專利No 3,043,832，3,061,616和3,377,364)加以保護而獲得衍生物156.1。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如轉(zhuǎn)化成環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1987，1351中所述。
另外地，該20-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮156A與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該20-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1983，406中所述，底物156A與四(二乙基胺)化鋰反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
受保護的化合物156.1然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的類似物156.2，然后保護基團被除去，如上所述，得到膦酸酯156.3。
實施例157
酮保護的衍生物156.1與羥胺或胺157.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到肟157.2。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去，按照在實施例156中所述，獲得20-酮膦酸酯產(chǎn)物157.3。
實施例157A
在這里示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?57.4與BOC-羥胺157.5(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚157.6。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚157.7。以上程序也可用于取代的羥胺的制備，后者是膦酸酯的前體。
實施例158
在這里示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基氧基來連接。在這一程序中，其中20-酮作為二甲基腙衍生物來保護的底物156.1與如上所述從三氟甲基磺酰基氧基甲基膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得的二烷基膦酰基甲基羥胺158.1進行反應(yīng)，獲得肟158.2。去保護，按照在實施例156中所述，獲得20-酮膦酸酯158.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚158.1而使用不同的肟醚157.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物157.3。
實施例159
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮156.1，如上所述，與如上所述從5-溴-3-溴-甲基-吡啶(WO 95/28400)和BOC保護的羥胺157.5制得的O-(5-溴-3-吡啶基-甲氧基)-羥胺159.1進行反應(yīng)，得到肟159.2。保護基團然后被除去，得到20-酮產(chǎn)物159.3。后一種產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯159.4反應(yīng)，獲得膦酸酯159.5。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物159.3與乙烯基膦酸二烷基酯159.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯159.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)已描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物159.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物159.8。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，6ff(VCH 1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴吡啶基試劑159.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物159.5、159.7和159.8類似的產(chǎn)物。
實施例160
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮156.1與2-羥乙基羥胺160.1(J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1986，903)進行反應(yīng)，得到肟160.2。不飽和的甾族酮與羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物160.2然后與4-氨基苯基膦酸二烷基酯160.3(Epsilon)和羰基二咪唑進行偶聯(lián)，在去保護之后獲得氨基甲酸酯肟160.4。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“Comprehensive Organic Functional Group Transformations”，6卷，416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)中，和在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional Group Preparations”，260ff(Academic Press，1986)中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；?。后一化合物然后與醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。
通過使用以上程序，但代替羥基取代的羥胺160.1，使用不同的羥基取代的羥胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與160.4類似的產(chǎn)物。
實施例161
其中該20-酮作為環(huán)狀乙二醇縮酮來保護的烯酮161.1與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.861520(1964)中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物161.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼161.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)得到，在20-酮的去保護后，異構(gòu)的2’-和1’-芳基吡唑161.4和161.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑161.4和161.5，然后例如通過這里描述的程序，被轉(zhuǎn)變成膦酸酯161.6和161.7。
實施例162
該酮醛161.2，如上所述，與3-羧基苯基肼162.1(Apin)進行反應(yīng)，得到吡唑162.2和162.3。該2’-取代的異構(gòu)體162.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在環(huán)境溫度下與一摩爾當(dāng)量的2-氨基乙基膦酸二烷基酯，162.4(Aldrich)，和二環(huán)己基碳二亞胺進行反應(yīng)，得到酰胺膦酸酯162.5。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional Group Preparations”，274(AcademicPress，1968)，和R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，972ff(VCH，1989)中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
異構(gòu)的吡唑162.3，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的通過在4-氨基-2-溴噻吩(Tetrahedron Lett.，1987，43，3295)和亞磷酸二烷基酯之間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(如上所述)所制得的4-氨基-2-噻吩基膦酸二烷基酯162.6進行反應(yīng)，得到酰胺膦酸酯162.7。
通過使用以上程序，但使用不同的羧基取代的肼，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與162.5和162.7類似的產(chǎn)物。
實施例163
該酮醛161.2，如上所述，與3-溴苯肼163.1(fluka)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑163.2和163.3。該2’-取代的異構(gòu)體163.2，如上所述，與亞磷酸二烷基酯163.4偶聯(lián)，獲得膦酸酯163.5。
另外地，該1’-取代的吡唑163.3，如上所述，與乙烯基膦酸二烷基酯163.6(Aldrich)和鈀催化劑進行偶聯(lián)反應(yīng)，制備乙烯基膦酸酯163.7。任選地，該產(chǎn)物被還原，如上所述，得到類似物163.8。
通過使用以上程序，但代替溴苯肼163.1，使用不同的溴取代的肼，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得與化合物163.5、163.7和163.8類似的產(chǎn)物。
實施例164
該酮醛161.2與肼反應(yīng)，在該20-酮的去保護后，獲得吡唑衍生物164.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物164.2或反應(yīng)活性溴雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物164.3和164.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，309(Longman，1992)中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)等存在下進行。通過使用這里所述的程序，產(chǎn)物164.3和164.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；鶗r的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯164.5和164.6。
實施例165
該吡唑164.1在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的4-溴甲基膦酸二烷基酯165.1(Lancaster)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到吡唑165.2和165.3。
通過使用以上程序，但使用不同的溴取代的膦酸酯，獲得與165.2和165.3類似的產(chǎn)物。
實施例166
該吡唑164.1在四氫呋喃溶液中與4-溴甲基環(huán)己酮166.1(WO97/37959)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物166.2和166.3。該2’-取代的異構(gòu)體166.2然后在還原胺化反應(yīng)中與氨基甲基膦酸二烷基酯166.5(Interchim)和三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應(yīng)，得到胺膦酸酯166.4。由還原胺化程序制備胺的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，421(VCH)中，和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，部分B，269(Plenum，2001)中。在這一程序中，該胺組分和醛或酮組分一起在還原劑如硼烷、氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁存在下，任選在路易斯酸如鈦四異丙醇鹽存在下進行反應(yīng)，按照在J.Org.Chem.，1990，55，2552中所述。
該1’-取代的吡唑166.3通過相同的反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成異構(gòu)的胺膦酸酯166.6。
通過使用以上程序，但使用不同的溴取代的醛和酮，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與166.4和166.6類似的產(chǎn)物。
實施例167
9α-氯-16α-甲基-11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，21-二酮，167A(美國專利No.4,472,393)與仲甲醛和酸催化劑如鹽酸進行反應(yīng)，按照在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，p.223，得到BMD衍生物167.1。膦酸酯結(jié)構(gòu)部分然后通過使用如下所述的程序被引入，生產(chǎn)出膦酸酯167.2。BMD結(jié)構(gòu)部分然后水解，例如用50％乙酸水溶液處理，按照在“Protective Groups in Organic Synthesis”中由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版1990，p.223頁中所述，獲得三醇167.3。后一種化合物然后通過使用在Chem.Pharm.Bull.，1986，34，1613中描述的程序被轉(zhuǎn)化成17，21-環(huán)狀原酸酯167.5。底物在二甲基甲酰胺中在70℃下與兩摩爾當(dāng)量的原2-糠酸三乙基酯165.4(Zh.Org.Khim.，1980，50，1348)和催化量的對甲苯磺酸進行反應(yīng)。該產(chǎn)物然后與過量的三甲基甲硅烷基氯化物在二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度下進行反應(yīng)，生產(chǎn)21-氯17-(2-糠酸酯)產(chǎn)物，167.6。
另外地，底物167.3利用在J.Med.Chem.，1987，30，1581中描述的方法被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物167.6。在這一程序中，該21-羥基通過與甲磺酰氯在吡啶中反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成21-甲磺酸酯來活化；該甲磺酸酯基團然后通過與氯化鋰在二甲基甲酰胺中反應(yīng)被置換而得到21-氯中間體，和該17-羥基被酯化得到21-氯-17-(2-糠酸酯)衍生物167.6。17α-羥基在11β羥基的存在下的選擇性酰化已描述在J.Med.Chem.，1987，30，1581中。
實施例168
BMD保護的衍生物167.1與胺或羥胺168.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦酰基，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。按照這里所述，該BMD保護的側(cè)鏈化合物168.2然后轉(zhuǎn)化成三醇168.3，和然后轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)產(chǎn)物，168.4。

在這里示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?68.5與BOC-羥胺168.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚168.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚168.8。
實施例169
底物167.1與二烷基膦?；谆u胺169.1(按照以上所述從三氟甲基-磺?；趸谆⑺岫榛?Tet.Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得)進行反應(yīng)，獲得肟169.2。然后進行去保護而獲得三醇169.3，通過使用實施例167中描述的程序從它制備21-氯17-(2-糠酸酯)化合物，169.4。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序，但代替羥胺醚169.1而使用不同的肟醚167.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物169.4。
實施例170
二烯酮167.1，如上所述，與按照以上所述方法從5-溴-3-溴甲基吡啶(EP511865)和BOC保護的羥胺168.6制得的O-(5-溴-3-吡啶基甲氧基)-羥胺170.1進行反應(yīng)，在側(cè)鏈的去保護后獲得肟170.2。該產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯170.3反應(yīng)，獲得膦酸酯170.4。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。該21-羥基化合物170.4然后按照在實施例167中所述，被轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)衍生物，170.5。
另外地，溴化合物170.2與乙烯基膦酸二烷基酯170.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯170.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物170.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物170.9。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”6ff(VCH，1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。該產(chǎn)物，170.7和170.9，然后轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)類似物，170.8和170.10。
通過使用以上程序，但代替溴吡啶基甲氧基試劑170.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物170.5、170.8和170.10類似的產(chǎn)物。
實施例171
在這里示出了膦酸酯的制備，其中膦酸酯通過亞氨基來連接。在這一程序中，底物167.1與4-氨基苯基膦酸二烷基酯171.1(Epsilon)反應(yīng)，在去保護后獲得亞胺產(chǎn)物171.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。該產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)化合物，171.3。
通過使用以上程序，但代替4-氨基苯基膦酸酯171.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與171.3類似的產(chǎn)物。
實施例172
該二烯酮167.1與O-(2-氨基乙基)羥胺172.1(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)進行反應(yīng)，得到肟172.2。甾族1，4-二烯-3-酮與取代的羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物然后在還原胺化程序中與4-甲?；交⑺岫榛?72.3(Epsilon)和三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應(yīng)，得到胺肟172.4。由還原胺化程序制備胺的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，421(VCH)中，和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，部分B，269(Plenum，2001)中。在這一程序中，該胺組分和醛或酮組分一起在還原劑如硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁存在下，任選在路易斯酸如鈦四異丙醇鹽存在下進行反應(yīng)，按照在J.Org.Chem.，1990，55，2552中所述。
胺產(chǎn)物172.4然后按照這里所述被轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)產(chǎn)物，171.6。
通過使用以上程序，但代替羥胺172.3，使用不同的氨基取代的羥胺，和/或不同的甲?；〈撵⑺狨?，獲得與177.6類似的產(chǎn)物。
實施例173
該BMD保護的二烯酮167.1被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物173.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲酰基產(chǎn)物173.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼173.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，173.4和173.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。該吡唑173.4和173.5然后，例如通過在這里中描述的程序，經(jīng)由BMD保護的中間體173.6和173.7，被轉(zhuǎn)變成21-氯17-(2-糠酸酯)膦酸酯，173.9和173.11。
實施例174
該酮醛173.2，如上所述，與4-溴-芐基肼174.1(Ann.，1968，717，104)進行反應(yīng)，得到吡唑174.2和174.3。該2’-取代的異構(gòu)體174.2然后，按照在實施例170中所述，與亞磷酸二烷基酯偶聯(lián)，得到膦酸酯173.4。該BMD保護基然后被除去和該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)產(chǎn)物173.6。
異構(gòu)的吡唑174.3經(jīng)歷相同系列的反應(yīng)，獲得異構(gòu)產(chǎn)物173.9。
通過使用以上程序，但使用不同的溴取代的肼，獲得與173.6和173.9類似的產(chǎn)物。
實施例174
該酮醛173.2，如上所述，與4-羥基-苯基肼174.1(EP 437105)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑174.2和174.3。該1’-取代的異構(gòu)體174.2在二甲基甲酰胺中在70℃下與2-溴乙基膦酸二烷基酯174.4(Aldrich)和碳酸鉀進行反應(yīng)，得到醚膦酸酯174.5。該產(chǎn)物然后被去保護而獲得三醇，174.6，它轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)化合物，174.7。
另外地，該2’-取代的吡唑174.3，在Mitsonobu反應(yīng)中，與2-巰基乙基膦酸二烷基酯174.8(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)偶聯(lián)，制備硫醚膦酸酯174.9，它進行去保護，然后該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化成21-氯17-(2-糠酸酯)類似物，174.11。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚和硫醚的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，448頁(VCH，1989)中，在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，部分B，153-4(Plenum，2001)中，和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
通過使用以上程序，但代替4-羥基-苯基肼174.1，使用不同的羥基取代的肼，和/或不同的二烷基溴-或巰基-取代的膦酸二烷基酯，獲得了與化合物174.7和174.11類似的產(chǎn)物。
實施例175
酮醛173.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物175.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物175.6或反應(yīng)活性溴代雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物175.3和175.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，309(Longman，1992)中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。該產(chǎn)物175.3和175.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；那闆r除外，通過使用這里所述的程序被轉(zhuǎn)化成膦酸酯175.5和175.6，然后去保護/氯化/?；?，獲得21-氯17-(2-糠酸酯)化合物175.8和175.10。
實施例176
該吡唑175.1與2，5-二溴嘧啶176.1(Chem.Lett.，1992，583)進行反應(yīng)，得到吡唑176.2和176.3。該產(chǎn)物然后，如上所述，與亞磷酸二烷基酯進行偶聯(lián)，在側(cè)鏈去保護和改性后，按照這里所述，獲得21-氯17-(2-糠酸酯)，176.5和176.7。
實施例177
該吡唑175.1在四氫呋喃溶液中與1，2-雙(溴甲基)環(huán)丁烷177.1(J.Org.Chem.，1981，46，3530)和六甲基二硅氮化鉀進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物177.1和177.2。該1’-取代的異構(gòu)體177.2然后在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯進行反應(yīng)，在去保護和側(cè)鏈改性后，得到21-氯17-(2-糠酸酯)，177.5。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在其中溴取代基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的這一程序中，底物在約60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱，實施該轉(zhuǎn)化。
該2’-取代的吡唑177.3經(jīng)歷相同系列的反應(yīng)，得到胺膦酸酯177.7。
通過使用以上程序，但使用不同的二溴化物，獲得與177.5和177.7類似的產(chǎn)物。
實施例178
其中布地縮松(Budesonide)178A的20-酮基和/或21-羥基被保護獲得衍生物178.1的保護-去保護序列。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如轉(zhuǎn)化成環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1987，1351中所述。
另外地，該20-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮178A與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該20-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406，1983中所述，底物178A與四(二乙基胺)化鋰反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
該21-羥基，例如，通過與一摩爾當(dāng)量的乙酰氯在二氯甲烷/吡啶中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成乙酸酯來加以保護。該21-乙酰氧基團通過與一摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在含水的二甲氧基乙烷中反應(yīng)而被除去。
另外地，該21-羥基通過在二甲基甲酰胺溶液中與一摩爾當(dāng)量的叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚來加以保護，按照在J.Am.Chem.Soc.，1972，94，6190中所述。該甲硅烷基醚通過與四丁銨氟化物在四氫呋喃溶液中來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1972，94，6190中所述。
受保護的化合物178.1然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的類似物178.2，然后保護基團被除去，如上所述，得到膦酸酯178.3。
實施例179
酮保護的衍生物179.1與胺或羥胺179.2反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰羥胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟179.3。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioch.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去，按照在這里所述，獲得20-酮膦酸酯產(chǎn)物179.4。
實施例179A
在這里還示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?79.5與BOC-羥胺179.6(Aldrich)反應(yīng)，生產(chǎn)醚179.7。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚179.8。以上程序也可用于取代的羥胺的制備，后者是膦酸酯的前體。
實施例180
其中20-酮作為二甲基腙衍生物來保護的底物179.1與如上所述從三氟甲基磺?；?氧基甲基膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得的二烷基膦?；谆u胺180.1進行反應(yīng)，獲得肟180.2。去保護，按照在實施例179中所述，獲得20-酮膦酸酯180.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚180.1而使用不同的肟醚179.2，獲得相應(yīng)產(chǎn)物179.4。
實施例181
以上示出了其中膦酸酯基團通過芐氧基肟基團來連接的化合物179.1的制備。在這一程序中，其中該20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮179.1，如上所述，與如上所述從2-溴芐基溴化物和BOC保護的羥胺179.6制得的O-(2-溴芐基)羥胺181.1進行反應(yīng)，得到肟181.2。保護基團然后被除去，得到20-酮產(chǎn)物181.3。后一種產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯181.4反應(yīng)，獲得膦酸酯181.5。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物181.3與乙烯基膦酸二烷基酯181.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯181.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如“Advanced Organic Chemistry”，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物181.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物181.8。烯鍵的還原已描述在“ComprehensiveOrganic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴芐基試劑181.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物181.5、181.7和181.8類似的產(chǎn)物。
實施例182
其中20-酮作為二甲基腙來保護的底物171.1與4-氨基苯基膦酸二烷基酯182.1(Epsilon)進行反應(yīng)，在去保護后，得到亞胺產(chǎn)物182.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
通過使用以上程序，但代替4-氨基苯基膦酸酯182.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與182.2類似的產(chǎn)物。
實施例183
在這里示出了其中膦酸酯基團利用肟基和氨基甲酸酯鍵來連接的膦酸酯類的制備。在這一程序中，其中該20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮171.1與4-氨基丁基羥胺183.1(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)進行反應(yīng)，得到肟183.2。(甾族1，4-二烯-3-酮與羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795。)反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物183.2然后與2-羥乙基膦酸二烷基酯183.3(Epsilon)和羰基二咪唑(CDI)進行偶聯(lián)，在去保護之后獲得氨基甲酸酯肟183.4。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations”，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff中，和在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；?。后一化合物然后與醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。
通過使用以上程序，但代替氨基取代的肼183.1，使用不同的氨基取代的肼，和/或不同的羥基取代的膦酸酯，獲得與183.4類似的產(chǎn)物。
實施例184
其中該21-羥基按照在實施例178中所述的方式來保護的二烯酮178.3被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物184.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44，602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲?；a(chǎn)物184.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼184.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)得到，在21-羥基的去保護后，異構(gòu)的2’-和1’-芳基吡唑184.4和184.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類184.4和184.5然后例如由實施例180和181中描述的程序分別轉(zhuǎn)變成膦酸酯184.6和184.7。
實施例185
在這一程序中，化合物184.2，如上所述，與4-溴苯肼185.1(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)進行反應(yīng)，得到吡唑185.2和185.3。該2’-取代的異構(gòu)體185.2然后如上所述與磷酸二烷基酯184.4進行反應(yīng)，得到膦酸酯185.5。
該異構(gòu)的吡唑185.3在Heck反應(yīng)中，如上所述，與一摩爾當(dāng)量的4-乙烯基苯基膦酸二烷基酯185.6(Macromolecules，1998，31，2918)進行反應(yīng)，得到膦酸酯185.7。
通過使用以上程序，但使用不同的溴取代的肼，和/或不同的鏈烯基取代的膦酸酯，獲得與185.5和185.7類似的產(chǎn)物。
實施例186
該酮醛184.2，如上所述，與4-羥基-苯基肼186.1(EP 437105)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑186.2和186.3。該2’-取代的異構(gòu)體186.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的溴丙基膦酸二烷基酯186.4(J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554)和碳酸銫反應(yīng)，得到醚膦酸酯186.5。
另外地，該1’-取代的吡唑186.3在Mitsonobu反應(yīng)中與2-巰基乙基膦酸二烷基酯186.6(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)偶聯(lián)，制備硫醚膦酸酯186.7。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚和硫醚的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，VCH，1989，448頁中，和在“Advanced Organic Chemistry”，部分B，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，153-4頁中和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
通過使用以上程序，但代替羥基-苯基肼186.1，使用不同的羥基芳基肼，和/或不同的溴-或巰基-取代的膦酸二烷基酯，獲得了與化合物186.5和186.7類似的產(chǎn)物。
實施例187
酮醛184.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物187.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物187.2或反應(yīng)活性溴代雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物187.3和187.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。通過使用這里所述的程序，產(chǎn)物187.3和187.4，只是當(dāng)X是二烷基膦酰基時的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯187.5和187.6。
實施例188
該吡唑187.1在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的4-溴甲基苯基膦酸二烷基酯188.1(Tet.，1998，54，9341)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到吡唑188.2和188.3。通過使用以上程序，但使用不同的溴甲基取代的膦酸酯，獲得與188.2和188.3類似的產(chǎn)物。
實施例189
該吡唑187.1在四氫呋喃溶液中與1，3-雙(溴甲基)環(huán)戊烷189.1(Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，1295)和氫化鈉進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物189.2和189.3。該2’-取代的異構(gòu)體189.2然后在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，得到膦酸酯189.4。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在其中溴取代基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的這一程序中，底物在約60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱，實施該轉(zhuǎn)化。
該2-取代的吡唑189.3在70℃下在二甲基甲酰胺溶液中與一摩爾當(dāng)量的甲基氨基甲基膦酸二烷基酯189.5和碳酸銫進行反應(yīng)，得到胺膦酸酯189.6。
通過使用以上程序，但使用不同的二鹵化物，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與189.4和189.6類似的產(chǎn)物。
實施例190
其中雙甲丙酰龍(Rimexolone)190A的20-酮基被保護獲得衍生物190.1的保護-去保護序列。該酮通過在甲苯溶液中在回流溫度下與乙二醇和酸催化劑反應(yīng)來加以保護，例如轉(zhuǎn)化成環(huán)狀乙二醇縮酮，按照在J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1904中所述。通過與吡啶鎓甲苯磺酸鹽在丙酮水溶液中進行去保護，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1987，1351中所述。
另外地，該20-酮通過轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基腙來加以保護。該二甲基腙是通過該酮190A與N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反應(yīng)來制備的，按照在Org.Syn.，1970，50，102中所述。該基團通過用乙酸鈉和乙酸在四氫呋喃水溶液中處理來除去，按照在J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5841中所述。
另外地，該20-酮作為二乙胺加合物來保護。在這一程序中，按照在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406，1983中所述，底物190.1與四(二乙基胺)化鋰反應(yīng)，獲得加合物。該酮通過與水在含水有機溶劑中反應(yīng)來進行去保護。
受保護的化合物190.2然后通過使用如下所述的程序被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的類似物190.3，然后保護基團被除去，如上所述，得到膦酸酯190.3。
實施例191
酮保護的衍生物190.1與胺或羥胺191.1反應(yīng)，其中R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，任選地引入雜原子、或，或官能團如酰羥胺、酯、肟、亞砜或砜等，或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，任選地引入雜原子、或，和X是膦酸酯基團或隨后被轉(zhuǎn)化成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。該反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶或二甲苯中，或在醇溶劑如乙醇中，任選在酸催化劑存在下，來進行，得到亞胺或肟191.2。甾族3-酮的肟的制備已描述在Anal.Bioeh.，1978，86，133中和在J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中。保護基團然后被除去，按照在實施例190中所述，獲得20-酮膦酸酯產(chǎn)物191.3。
實施例191A
在這里還示出了引入膦酸酯基團的羥胺醚的制備。在這一程序中，其中Lv是離去基團如溴或三氟甲基磺?；趸撵⑺狨?91.4與BOC-羥胺191.5(Aldrieh)反應(yīng)，生產(chǎn)醚191.6。反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如氫氧化鉀或二甲基胺基吡啶存在下進行。然后進行去保護(例如通過用三氟乙酸處理)，得到羥胺醚191.7。以上程序也可用于取代的羥胺的制備，后者是膦酸酯的前體。
實施例192
其中20-酮作為二甲基腙衍生物來保護的底物190.1與如上所述從三氟甲基磺?；?氧基甲基膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)和BOC-羥胺制得的二烷基膦?；谆u胺192.1進行反應(yīng)，獲得肟192.2。去保護，按照在實施例191中所述，獲得20-酮膦酸酯192.3。該肟形成反應(yīng)是在環(huán)境溫度下在乙醇-乙酸溶液中在等摩爾量的反應(yīng)物之間進行的。
使用以上程序但代替羥胺醚192.1而使用不同的肟醚191.1，獲得相應(yīng)產(chǎn)物191.3。
實施例193
其中該20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮190.1，如上所述，與如上所述從3-溴芐基溴化物和BOC保護的羥胺191.5制得的O-(3-溴芐基)羥胺193.1進行反應(yīng)，得到肟193.2。保護基團然后被除去，得到20-酮產(chǎn)物193.3。后一種產(chǎn)物然后在鈀催化劑存在下與亞磷酸二烷基酯193.4反應(yīng)，獲得膦酸酯193.5。通過在芳基溴和二烷基亞磷酸酯之間的偶聯(lián)反應(yīng)制備芳基膦酸酯的方法已描述在J.Med.Chem.，1992，35，1371中。反應(yīng)在大約100℃下在惰性溶劑如甲苯中，在堿如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。
另外地，溴化合物193.3與丙烯基膦酸二烷基酯193.6(Aldrich)偶聯(lián)，獲得膦酸酯193.7。芳基鹵化物與烯烴利用Heck反應(yīng)的偶聯(lián)描述在例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced OrganicChemistry”，503ff(Plenum，2001)中和在Acc.Chem.Res.，1979，12，146中。該芳基溴和烯烴在極性溶劑中如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或鈀(II)催化劑如乙酸鈀(II)存在下，和任選地在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，進行偶聯(lián)。任選，在產(chǎn)物193.7中存在的styrenoid雙鍵例如通過與二酰亞胺反應(yīng)而被還原，得到飽和的類似物193.8。烯鍵的還原已描述在R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，6ff(VCH，1989)中。該轉(zhuǎn)變利用催化氫化，例如通過使用鈀/碳催化劑和氫或氫給體，或通過利用二酰亞胺或乙硼烷來進行。
通過使用以上程序，但代替溴芐基試劑193.1，使用不同的溴取代的芳基或雜芳基烷氧基羥胺，和/或不同的鏈烯基膦酸二烷基酯，獲得了與化合物193.5、193.7和193.8類似的產(chǎn)物。
實施例194
其中20-酮作為二甲基腙來保護的底物190.1與通過在4-氨基-2-溴呋喃(Tet.，1987，43，3295)和亞磷酸二烷基酯之間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(如上所述)所制得的4-氨基-2-呋喃基膦酸二烷基酯194.1進行反應(yīng)，在去保護后，得到亞胺產(chǎn)物194.2。該亞胺形成反應(yīng)在烴溶劑如甲苯或二甲苯中，在回流溫度下，在堿性催化劑如甲醇鈉，或酸催化劑如甲苯磺酸存在下，在共沸條件下進行。
通過使用以上程序，但代替4-氨基呋喃基膦酸酯194.1，使用不同的氨基取代的芳基或雜芳基膦酸酯，獲得與194.2類似的產(chǎn)物。
實施例195
其中20-酮作為二甲基腙來保護的二烯酮190.1與2-羧基乙基羥胺195.1(J.Med.Chem.，1990，33，1423)進行反應(yīng)，得到肟195.2。甾族1，4-二烯-3-酮與羥胺的反應(yīng)已描述在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在極性有機溶劑如吡啶或甲醇中，任選在乙酸或乙酸鈉存在下進行。該產(chǎn)物195.2然后與4-氨基苯基膦酸二烷基酯195.3(Epsilon)和二環(huán)己基碳二亞胺進行偶聯(lián)，在去保護之后獲得酰胺肟195.4。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在S.R.Sandler和W.Karo，“Organic Functional GroupPreparations”，274(Academic Press，1968)，和R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，972ff(VCH，1989)中。該羧酸與該胺在活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下，任選地在例如羥基苯并三唑、N-羥基-琥珀酰亞胺或N-羥基吡啶酮存在下，在非質(zhì)子溶劑如吡啶、DMF或二氯甲烷中進行反應(yīng)，獲得酰胺。
另外地，該羧酸可以首先轉(zhuǎn)化成活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)等，然后與胺在有機堿例如吡啶存在下反應(yīng)，獲得該酰胺。
羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯的過程可通過用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在惰性有機溶劑如二氯甲烷中，任選在催化量二甲基甲酰胺存在下處理羧酸來進行的。
通過使用以上程序，但代替羧基取代的羥胺195.1，使用不同的羧基取代的羥胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，獲得與195.4類似的產(chǎn)物。
實施例196
二烯酮190A被還原，獲得1，2-二氫產(chǎn)物196.1。該催化氫化反應(yīng)通過三(三苯基膦)銠(I)氯化物的使用來進行，例如按照在J.Med.Chem.，2001，44602中所述。該產(chǎn)物然后與甲酸乙酯和堿如氫化鈉，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，獲得2-甲酰基產(chǎn)物196.2。這一化合物然后與烷基，芳烷基，芳基或雜芳基肼196.3反應(yīng)，其中取代基X是膦酸酯基團或可以隨后轉(zhuǎn)變成含膦酸酯的取代基的一種基團。例如，X是二烷基膦?；?，溴，羥基，氨基，羧基等等。反應(yīng)得到異構(gòu)體2’-和1’-芳基吡唑，196.4和196.5。該吡唑形成反應(yīng)是在等摩爾量的反應(yīng)物之間在酸性溶劑如乙酸中進行，按照在J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述。吡唑類196.4和196.5然后例如，由實施例192和193中描述的程序分別轉(zhuǎn)變成膦酸酯196.6和196.7。任選，該還原和甲酰化反應(yīng)是對于底物190.1進行的，其中該20-酮是作為環(huán)狀乙二醇縮酮來保護的。
實施例197
該酮醛196.2，如上所述，與3-羥基-苯肼197.1(JP 03011081)進行反應(yīng)，得到吡唑197.2和197.3。該2’-取代的異構(gòu)體197.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的2-溴乙基膦酸二烷基酯，197.4(Aldrich)，和碳酸鉀進行反應(yīng)，得到乙氧基膦酸酯197.5。
該異構(gòu)的吡唑，197.3，在Mitsonobu反應(yīng)中與一摩爾當(dāng)量的3-羥丙基膦酸二烷基酯197.6(Zh.Obschei.Khim.，1974，44，1834)進行反應(yīng)，得到膦酸酯197.7。利用Mitsonobu反應(yīng)制備芳族醚的方法例如已描述在R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，448頁(VCH，1989)中，在F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry”，部分B，153-4(Plenum，2001)中，和在Org.React.，1992，42，335中。該酚和醇或硫醇組分一起在非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反應(yīng)，獲得醚或硫醚產(chǎn)物。該程序也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
通過使用以上程序，但使用不同的羥基取代的肼，和/或不同的溴-或羥基-取代的膦酸酯，獲得與195.5和197.6類似的產(chǎn)物。
實施例198
該酮醛196.2，如上所述，與4-氨基-苯肼198.1(Syn.Comm.，1974，4，57)進行反應(yīng)，生產(chǎn)吡唑198.2和198.3。該2’-取代的異構(gòu)體198.2然后在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的3-溴丙基膦酸二烷基酯198.4(J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554)和碳酸銫反應(yīng)，得到胺膦酸酯198.5。
另外地，該1’-取代的吡唑198.3與4-羥基甲基苯基膦酸二烷基酯198.6(美國專利No.5,569,664)和羰基二咪唑偶聯(lián)，制備氨基甲酸酯膦酸酯198.7。氨基甲酸酯的制備方法已描述在“ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations”，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff中，和在“Organic Functional GroupPreparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。在該程序，該胺在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，與光氣或它的官能化等同物如羰基二咪唑、三光氣、五氟苯基碳酸酯等反應(yīng)，獲得相應(yīng)的活化的?；?。后一化合物然后與醇反應(yīng)，得到氨基甲酸酯。
通過使用以上程序，但代替氨基苯基肼198.1，使用不同的氨基取代的肼，和/或不同的二烷基溴或羥基-取代膦酸酯，獲得了與化合物198.5和198.7類似的產(chǎn)物。
實施例199
酮醛196.2與肼反應(yīng)，獲得吡唑衍生物199.1。甾族2-甲?；?3-酮與肼的反應(yīng)已描述J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中。反應(yīng)是在乙酸中在環(huán)境溫度下進行的。該吡唑產(chǎn)物然后與其中R2和X如上所定義的溴甲基化合物199.2或反應(yīng)活性溴代雜芳族試劑進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物199.3和199.4。取代的吡唑的烷基化例如描述在“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，Longman，1992，第309頁中。反應(yīng)在等摩爾量的底物之間在極性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化鋰等存在下進行。通過使用這里所述的程序，產(chǎn)物199.3和199.4，只是當(dāng)X是二烷基膦?；鶗r的情況除外，被轉(zhuǎn)化成膦酸酯199.5和199.6。
實施例200
該吡唑199.1在二甲基甲酰胺溶液中在70℃下與一摩爾當(dāng)量的4-溴丁烯基膦酸二烷基酯200.1(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和六甲基二硅氮化鋰進行反應(yīng)，得到吡唑200.2和200.3。
通過使用以上程序，但使用不同的溴取代的膦酸酯，獲得與200.2和200.3類似的產(chǎn)物。
實施例201
該吡唑199.1在四氫呋喃溶液中與2，5-雙(溴甲基)呋喃201.1(Tet.，1999，55，4709)和六甲基二硅氮化鉀進行反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物201.2和201.3。該2’-取代的異構(gòu)體201.2然后在阿爾布佐夫反應(yīng)中與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，得到膦酸酯201.4。阿爾布佐夫反應(yīng)已描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在其中溴取代基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)膦酸酯的這一程序中，底物在約60℃到約160℃下與五倍到五十倍摩爾過量的亞磷酸三烷基酯一起加熱，實施該轉(zhuǎn)化。
該1’-取代的吡唑201.3在環(huán)境溫度下在二甲基甲酰胺溶液中與一摩爾當(dāng)量的巰基甲基膦酸二烷基酯201.5(J.Med.Chem.，1985，26，1688)和碳酸銫進行反應(yīng)，得到硫醚膦酸酯201.6。
通過使用以上程序，但使用不同的二鹵化物，和/或不同的巰基取代的膦酸酯，獲得與201.4和201.6類似的產(chǎn)物。
實施例202
該類型的C-21伯羥基的衍生物，202.1，容易地通過用所示的合適膦酸酯將曲安奈德202A烷基化來制備。
實施例203
在化合物202A的伯羥基質(zhì)子利用一個當(dāng)量的氫化鈉所實現(xiàn)的化學(xué)選擇性奪取之后，加成膦酸酯三氟甲磺酸酯得到醚203.1。
實施例204
該伯羥基由合適的保護基來掩蔽。在化合物204.1的仲羥基結(jié)構(gòu)部分上用連接了離去基團的膦酸酯實施烷基化和隨后進行去保護之后，獲得所需的類似物204.2。
實施例205
曲安奈德，202A通過使用標(biāo)準(zhǔn)TBSCl和咪唑條件(J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190)作為它的甲硅烷基醚來進行化學(xué)選擇性保護。在暴露的仲羥基上用氫化鈉和膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化可得到中間體205.6。甲硅烷基醚的最終TBAF去保護獲得所需的產(chǎn)物205.7。
實施例206
該縮醛的膦酸酯衍生物容易地從曲安奈德202A的酸性水解成二醇206.1的過程制得，根據(jù)在反應(yīng)歷程3.1中所示。二醇用膦酸酯醛的乙?；饔玫玫剿璧目s醛206.2。
實施例207
曲安奈德202A，首先在乙酸水溶液中水解。(Can.J.Chem.1983，61，634)所形成的二醇207.1與膦酸酯醛和高氯酸進行縮醛化，獲得縮醛207.2(J.Med.Chem.1996，39，4888-4896)。
實施例208
C-11羥基的衍生化是通過雙甲丙酰龍208A用合適膦酸酯的烷基化，得到該類型的類似物208.1來實現(xiàn)的。

在化合物208A中的羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚208.2。
實施例209
在C-17上羰基的衍生物容易地從氟替卡松209A皂化成羧酸209.1來制備。羧酸的活化，隨后與硫代膦酸酯或氨基膦酸酯親核試劑反應(yīng)，分別得到所需的硫酯209.2和酰胺209.3。
實施例210
氟替卡松，209A，首先用氫氧化鉀在丙酮中皂化。(Synthesis，2002，921-927)所獲得的羧酸209.1，通過1，1’-羰二咪唑(CDI)(J.Med.Chem.1994，37，3717-3729)的加成而活化成羧酸咪唑。用硫代膦酸酯的處理獲得硫酯，210.1?？商砑右掖兼V來幫助增強反應(yīng)活性(Tetrahedron Lett.1981，22，3245-3246)。另外地，從209.1衍生的羰咪唑中間體能夠與氨基膦酸酯反應(yīng)，生產(chǎn)酰胺210.2。
實施例211
較少位阻的C-11羥基用合適的膦酸酯進行選擇性地烷基化，得到通式211.1的類似物。
實施例212
在化合物209A中C-11羥基質(zhì)子利用一個當(dāng)量的氫化鈉所實現(xiàn)的區(qū)域選擇性奪去之后，加成膦酸酯三氟甲磺酸酯得到醚212.1。
實施例213
該C-11羥基由合適的保護基來掩蔽。在化合物213.1的C-17羥基結(jié)構(gòu)部分上用連接了離去基團的膦酸酯實施烷基化和隨后進行去保護之后，獲得所需的類似物213.3。
實施例214
氟替卡松209A通過使用標(biāo)準(zhǔn)乙酸酐和DMAP條件(J.Org.Chem.1998，63，2342-2347)作為它的C-11乙酸酯來進行區(qū)域選擇性保護。在暴露的C-17羥基上用氫化鈉和膦酸酯三氟甲磺酸酯的烷基化可得到中間體214.2。乙酸酯的最終氨去保護獲得所需的醚214.3。
實施例215
C-11羥基的衍生化是通過莫米松糠酸酯，215A，用合適膦酸酯的烷基化，得到該類型的類似物215.1來實現(xiàn)的。
實施例216
在化合物215A中的羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚216.1。
實施例217
在莫米松糠酸酯(215A)中的唯一暴露的羥基的保護之后，中間體217.1被皂化得到醇217.3。在C-17羥基上用合適的膦酸酯的烷基化和后續(xù)的去保護可得到所需產(chǎn)物217.4。
實施例218
莫米松糠酸酯215A通過使用標(biāo)準(zhǔn)TBSCl和咪唑條件(J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190)作為它的甲硅烷基醚來保護。呋喃甲酸酯利用氫氧化鈉水溶液的皂化可以得到醇，218.1(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1993，12，1359-1366)。叔羥基通過氫氧化鈉和膦酸酯三氟甲磺酸酯的添加來烷基化。在中間體218.3中的甲硅烷基醚用TBAF的去保護之后，獲得膦酸二乙基酯，218.4。
實施例219
在C-11羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將醋丙甲基強的松龍(219A)烷基化來實現(xiàn)的，得到實施例219.1的類似物。
實施例220
在化合物219A中的羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚220.1。
實施例221
在219A中的唯一暴露的羥基的保護之后，中間體221.1被皂化得到二醇221.2。在伯羥基上用合適膦酸酯的烷基化和后續(xù)的?；傻玫奖狨?21.4。在去保護之后獲得所需的產(chǎn)物221.5。
實施例222
醋丙甲基強的松龍(219A)通過使用標(biāo)準(zhǔn)TBSCl和咪唑條件(J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190)作為它的甲硅烷基醚來保護。兩個酯結(jié)構(gòu)部分使用氫氧化鈉水溶液的皂化得到二醇222.2。較少位阻的伯羥基通過氫氧化鈉和膦酸酯三氟甲磺酸酯的添加來烷基化。在中間體222.3用丙酸酐在吡啶中處理之后，以前水解的C-17丙烯酸酯被置換(J.Med.Chem.，1980，23，430-437)。甲硅烷基醚的TBAF去保護得到膦酸二乙基酯，222.5。
實施例223
二醇221.2的兩個羥基在區(qū)域選擇性上的差異在于在伯位(primarysite)上的保護，因此允許在叔羥基上的烷基化。所形成的膦酸酯中間體223.1然后去保護而獲得二醇223.3。再次，更容易接近的伯羥基被?；a(chǎn)出所需的類似物223.4。
實施例224
二醇222.2用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化，所形成的中間體224.2用TBAF處理得到二醇224.3。乙酸酐和吡啶用于產(chǎn)生最終產(chǎn)物224.4(J.Mol.Biol.，1972，72，219)。
實施例225
化合物如225.1能夠根據(jù)下面列出的一般路線來制備。

實施例226
PNP-405，225A根據(jù)Littler，B.J.等人，7th International Conferenceon Organic Process Research and Development，New Orleans，LA，March 16-19，2003的方法來制備。PNP-405在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，得到所需產(chǎn)物，化合物226.1。
實施例227
化合物如227.1(其中X＝，Z＝)，能夠根據(jù)Littler，B.J.等人，7th International Conference on Organic Process Research andDevelopment，New Orleans，LA，March 16-19，2003的程序(反應(yīng)歷程3和4)來制備。該起始原料，2-芐氧基苯基乙酸，227.1，(由Avocado提供)能夠經(jīng)由混合酸酐用所示的oxazolidinone在80-85℃下?；萌野纷鳛閴A，得到化合物227.2。用溴乙腈的低溫烷基化會導(dǎo)致化合物227.3的形成，有良好的非對映體比率。在還原性條件下手性助劑的除去得到化合物227.4，沒有外消旋作用。所獲得的醇用三苯甲基基團的保護得到化合物227.5。后續(xù)的吡咯環(huán)構(gòu)造以及制備六元2-氨基嘧啶酮環(huán)的環(huán)胍化反應(yīng)是按照在實施例228中對于化合物228.9所述的方法來進行的，得到化合物227.6。
實施例228
化合物，228.1，(其中X＝，Z＝)能夠根據(jù)以上列出的一般路線來制備。該起始原料，3-(2-芐氧基-苯基)-丙腈，228.1，可以通過根據(jù)1954年出版的美國專利No.2,789,995，酚與丙烯腈的路易斯酸媒介反應(yīng)來獲得。中間體，227.5，能夠按照這里列出的相同合成步驟來進行，獲得化合物227.1。
吡咯環(huán)構(gòu)造能夠在三個步驟中從3-(2-芐氧基-苯基)-丙腈228.1完成。3-羥基-丙烯腈，228.2，的形成能夠通過228.1暴露于LDA和甲酸乙酯來實現(xiàn)。這一產(chǎn)物與2-氨基-丙二酸二乙酯在和乙酸鈉中的縮合會得到化合物228.3，后者在和的堿性介質(zhì)中進行脫羧環(huán)化，得到吡咯228.4。對于化合物227.1合成的情況，在這一階段中在芐基醇上的三苯甲基保護基被除去。隨后，使用氨基氰的胍化反應(yīng)得到化合物228.5，它在用氫氧化鈉處理之后環(huán)化，形成2-氨基嘧啶酮環(huán)(化合物，228.6)。在氫解條件下酚保護基的除去得到游離酚，它用作前體藥物基團的連接位點。各種的連接基可以用于將前體藥物結(jié)構(gòu)部分連接到骨架分子上。以上顯示了其中二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯用作起始原料的特殊實施例。因此，化合物228.7在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿如氫化鈉或碳酸銫處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，得到所需產(chǎn)物，化合物228.2。
實施例229
化合物如229.1(其中X＝，Y＝，Z＝)能夠從4-芐氧基苯基乙酸(可以從Aldrich獲得)制備。按照與以上所述序列相類似的序列，制備中間體229.5。繼續(xù)進行以上所示的序列，229.5，能夠轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物229.1。

化合物如230A能夠根據(jù)以上列出的一般路線來制備。
實施例231
DADMe-ImmG的制備已在Lewandowics A.等人，Biochemistry，2003，42，6057中報道。該環(huán)的叔氮不會干涉仲醇的烷基化和在這種情況下不需要加以保護，如果需要的話可以使用在Greene，T.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的標(biāo)準(zhǔn)保護和去保護規(guī)程。伯醇231.1與堿的反應(yīng)，然后合適地活化的膦酸酯的加成，得到受保護的產(chǎn)物?？偟娜ケＷo得到所需的膦酸酯231.2。
實施例232
化合物如232.1能夠根據(jù)以上列出的一般路線來制備。
實施例233
保護的DADMe衍生物能夠在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加二乙基膦?；一谆撬狨?根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸酯。保護基團的除去能夠按照在Greene，T.，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley-Interscience，1999中所述進行，得到所需膦酸酯233.1。
實施例234
化合物如234.2能夠根據(jù)以上列出的一般路線來制備。

CP-690，550，3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，234.1，能夠按照在WO 02096909和WO03048162中所述來制備。利用2當(dāng)量以上的堿在α-氰基酰胺位上的烯醇鹽形成，然后三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)的加成，得到所需化合物234.3。溶劑如THF，DMF或其它無水溶劑可以用于這一反應(yīng)。對于吡咯氮干涉所需的烷基化的情況，保護基如BOC可以在烷基化反應(yīng)之前被引入。BOC基團的除去能夠通過反應(yīng)產(chǎn)物與TFA的接觸來實現(xiàn)，按照在Greene，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，1999中所述。
實施例235
化合物235.1根據(jù)WO 02096909來制備。吡咯氮使用甲苯磺酰基的保護是按照在Sakamoto T.等人，Tetrahedron Lett.1994，35，18，2919中所述來實現(xiàn)的。按照在以上參考文獻(xiàn)以及Seela，F(xiàn).等人，Chem.Ber.1977，110，4，1462中所述，采用的鄰位鋰化和用甲醛的淬滅，可以在所需要的位點上引入取代基。所形成的伯醇，借助于使用堿和二乙基膦酰基甲基-三氟甲磺酸酯(根據(jù)TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)在無水溶劑中的醚形成，可用于膦酸酯結(jié)構(gòu)部分的連接。芐基保護基的除去可通過使用氫解條件來實現(xiàn)。哌啶氮然后與氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯偶聯(lián)，得到化合物235.5。甲苯磺?；Ｗo基的除去能夠通過使用堿性條件來實現(xiàn)，得到所需產(chǎn)物235.6。
實施例236
具體地說，(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，化合物，236.1，(根據(jù)在WO 02,096,909中所述方法制得)首先使用甲苯磺?；谶量┑霞右员Ｗo。使用由Sakamoto，T.等人，(Tetrahedron Lett.1994，35，2919)報道的程序來進行的后續(xù)甲?；傻玫交衔?36.3。該伯醇然后在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，得到所需的產(chǎn)物236.4。哌啶氮的脫芐基作用，隨后偶聯(lián)于氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯上，得到化合物236.5。甲苯磺?；Ｗo基的除去可得到所需的前體藥物236.6。
實施例237
以上示出了本發(fā)明的膦酸酯化合物和用于它們的合成中的中間體化合物的合成。
實施例238
以上示出了本發(fā)明的膦酸酯化合物的制備。該5-羥基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-羧酰胺，238.1(根據(jù)美國專利No.3,888,843制得)，能夠在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，得到所想望的膦酸二酯238.2。
實施例239
以上說明膦酸酯的制備。通過咪唑堿(JP Kokai 76 88965)在3，5-雙保護的2-脫氧-D-赤-呋喃戊糖基氯化物(Hayashi，M.等人，Chem.Pharm.Bull.，1975，23，1，245；Montgomery，J.A.等人，J.Med.Chem.，1969，12，3，498；和Iwamoto，R.H.等人，J.Med.Chem.，1963，6，684)上的加成所制備的化合物239.1，5-羥基-1-(4-羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺，可以在該咪唑-4-醇上加以保護。的氧化，隨后消去，得到烯糖239.2。(參見在Zemlicka J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213中的程序。)硒醚化(selenoetherification)得到受保護的膦酸酯，239.3(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消除(按照在Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642所述)和隨后進行立體有擇的二羥基化，可得到所需的二醇239.4。最后，保護基團被除去，得到化合物239.5。
實施例240
以上說明膦酸酯的制備。具體地說，化合物239.1，5-羥基-1-(4-羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺，首先使用TBS基團來保護。用的后續(xù)氧化得到羧酸240.1。脫羧消除通過使用二甲基甲酰胺二新戊乙縮醛在DMF中在高溫下實現(xiàn)(Zemlicka J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。一旦呋喃型化合物烯糖已獲得，它用高氯酸銀在(羥甲基)膦酸二乙基酯(Phillion，D.等人，Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)存在下進行處理，得到膦酸酯240.3(Kim，C.等人，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消去，然后用四氧化鋨的二羥基化，可得到二醇240.5，具有所需的立體化學(xué)。TBS基團的去保護能夠通過使用TBAF來實現(xiàn)，得到化合物240.6。
實施例241 以上顯示了屬于CsA，241A(和相關(guān)的環(huán)孢子菌素)的類似物的本發(fā)明化合物的合成。

實施例242
以上示出了本發(fā)明的膦酸酯化合物和用于它們的合成中的中間體化合物的合成。烯烴易位方法已描述在J.Med.Chem.，2003，46，674中。
實施例243
在這里示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。
實施例244
在這里示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。
實施例245
各取代基轉(zhuǎn)化成基團，其中R1如以上所定義，或?qū)嶋H上如以上所定義的的最后階段能夠在合成序列的任何適當(dāng)階段中或在最后步驟中進行。引入膦酸酯取代基的合適步驟的選擇是在考慮所需要的化學(xué)程序和底物對于這些程序的穩(wěn)定性之后作出。在基團或的引入過程中需要保護反應(yīng)活性基團例如羥基或氨基。在這里顯示了具有通式，245.5-245.8，的本發(fā)明的化合物的特定例子。

根據(jù)在這里描述的方法來合成本發(fā)明的化合物。顯示了舉例性的中間體膦酸酯，其中R1是氫，烷基，芳基，鹵代烷基，鏈烯基，芳烷基，或芳基。這些化合物可用于由本領(lǐng)域中技術(shù)人員通過使用取代膦酸酯的已知合成方法來制備本發(fā)明的化合物。這些方法類似于對于酰胺合成所述的那些方法。從羧酸類和衍生物制備酰胺的方法例如描述在“Organic Functional Group Preparations”，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，第274頁。其它一些方法在下面實施例中對于膦酸二酯類的合成進行了描述并且在一些情況下適用于磷酰胺的合成。
在這里顯示了用于轉(zhuǎn)化成攜帶氨基酸的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分的膦酸酯，245.1-245.4，或乳酸酯。環(huán)孢菌素(CsA)245.10，能夠從SigmaAldrich購買，它可以合成(參見美國專利No.4,396,542)或按照在美國專利No.4,117,118中所述從生物來源獲得。其它環(huán)孢子菌素衍生物能夠是在性質(zhì)上合成的(參見美國專利No.4,396,542)或通過與CsA(參見美國專利No.6,410,696B1)類似的方式分離得到。

以上示出了膦酸酯連接鍵經(jīng)由氨基酸1的羥基連接于CsA上得到通式245.1化合物的過程。將CsA，245.10，溶于合適溶劑例如DMF或其它非質(zhì)子溶劑中，然后在合適的有機或無機堿存在下用攜帶離去基團例如溴、甲磺?；?、甲苯磺?；蛉谆酋；撵⑺狨ピ噭?45.9處理。

例如溶于DMF中的245.10用一個當(dāng)量的氫化鈉和一個當(dāng)量的(甲苯-4-磺酰基甲基)-膦酸二芐基酯245.11(根據(jù)在J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制得)處理，得到CsA膦酸酯245.5。使用以上程序，但使用不同的膦酸酯試劑245.9，代替化合物245.11，獲得攜帶不同連接基團的相應(yīng)產(chǎn)物245.1。
實施例246
以上示出了CsA-膦酸酯共軛物的制備。氨基酸1的羥基首先用合適的保護基團，例如甲硅烷基醚、芐基醚、三苯甲基醚等來保護，按照在Greene and Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley and Sons，Inc中所述。受保護的產(chǎn)物246.1然后用氧化劑處理，其中的許多實施例已描述在“Comprehensive OrganicTransformations”，John Wiley & Sons，第二版，R.C.Larock，p1211-1215，得到醛246.2。
醛，246.2，然后用通式246.3的胺膦酸酯在還原性胺化條件下處理，獲得胺246.4。利用還原性胺化程序制備胺類的方法例如描述在“Comprehensive Organic Transformations”，R.C.Larock，第二版，835頁中。在這一程序中，胺組分和醛組分在還原劑例如硼烷、氰基硼氫鈉或二異丁基氫化鋁的存在下一起反應(yīng)，得到胺產(chǎn)物。最后，按照在Greene and Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley and Sons Inc.p116-121中所述的程序，將羥基進行去保護而得到膦酸酯246.5。
實施例247
例如，245.10在吡啶和二氯甲烷中用三甲基甲硅烷基氯化物處理，按照在美國專利No.6,410,696B1中所述，得到甲硅烷基醚247.1。甲硅烷基醚，247.1，然后用臭氧處理，隨后用二甲硫醚進行后處理，得到醛247.2。醛247.2用一個當(dāng)量的根據(jù)J.Med.Chem.，1998，41，23，p4439制得的(2-氨基-乙基)-膦酸酯二乙酯的鹽酸鹽，247.3，和合適的堿，例如許尼希(hunigs)堿、三乙胺等，進行處理，直到形成亞胺為止。該中間體亞胺溶液然后用氰基硼氫化鈉處理，得到胺247.4。胺247.4然后通過用TBAF在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF或二噁烷中處理進行去保護，得到膦酸酯247.5。使用以上程序，但使用不同的膦酸酯試劑246.3，代替膦酸酯247.3，獲得攜帶不同連接基團的相應(yīng)產(chǎn)物246.5。
實施例248
在這里示出了其中膦酸酯連接到在氨基酸7和8，化合物245.3和245.4，中的丙氨酸氮上的CsA膦酸酯共軛物的制備。受保護的CsA，246.1(實施例246)，用具有足夠的堿性以除去酰胺質(zhì)子的堿例如金屬氫化物、金屬胺化物進行處理。該產(chǎn)物然后用攜帶離去基團例如溴、甲磺?；?、甲苯磺?；蛉谆酋；⑺狨サ撵⑺狨ピ噭?45.9進行處理，得到248.1和248.2。該烷基化產(chǎn)物然后通過色譜分離法分離并獨立地通過使用在Greene and Wuts，“Protecting Groupsin Organic Synthesis”，第三版，John Wiley and Sons Inc.p116-121中描述的普通條件進行去保護，得到具有通式245.3和245.4的化合物。
實施例249
甲硅烷基醚247.1在甲苯中用氫化鈉和15-冠-5-醚處理，隨后用一個當(dāng)量的溴甲基膦酸二烯丙基酯249.1(Lancaster)處理，分別得到膦酸酯249.2和249.3。膦酸酯249.2和249.3通過在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF或二噁烷中用TBAF處理進行去保護，得到分別具有通式249.4和249.5的化合物，其中該連接鍵是亞甲基基團。通過使用以上程序但使用不同的膦酸酯試劑245.9，代替膦酸酯試劑249.1，獲得有不同的連接基團的具有通式245.3和245.4的相應(yīng)產(chǎn)物。
實施例250 在這里示出了具有膦酸酯基團的本發(fā)明的化合物和用于它們的合成中的中間化合物的制備。在右邊的亞結(jié)構(gòu)用于表示在下列實施例中的環(huán)孢菌素A。


實施例251環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁酰基-肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨酰基-D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
環(huán)孢菌素A(360mg，0.3mmol)，4-乙酰氧基苯乙烯(730mg，4.5mmol)和(1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑叉基)-二氯-(O-異丙氧基苯基亞甲基)釕(Hoveyda-Grubbs催化劑，20mg，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物用氮氣吹洗，并在回流狀態(tài)下攪拌16小時。在冷卻之后，反應(yīng)混合物使用由硅膠柱色譜分析法提純，得到固體物形式的產(chǎn)物(395mg，99％)。
MS(m/z)1322.9[M+H]+，1344.9[M+Na]+；HPLC停留時間3.3min.(相對于環(huán)孢菌素A的4.1min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50×4.6mm；溶劑，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱溫60℃)。
實施例252環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羥苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨酰基-D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基](385mg，0.29mmol)和三乙胺(1mL)在甲醇(10mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。反應(yīng)混合物真空濃縮和該殘留物使用由硅膠柱色譜分析法提純，得到所需產(chǎn)物(310mg，83％)。
MS(m/z)1280.9[M+H]+，1278.8[M-H]-；HPLC停留時間1.6min.(相對于環(huán)孢菌素A的4.0min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50×4.6mm；溶劑，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱溫60℃)。
實施例253環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二乙氧基磷?；?甲氧基)-苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基-丁酰基-肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
向環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羥基苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁酰基-肌氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基](113mg，0.088mmol)和碳酸銫(33mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸二乙氧基磷?；谆?60mg，0.2mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)用2％氯化鋰水溶液淬滅，混合物用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液進行真空濃縮。該殘留物由硅膠柱色譜分析法提純得到被未反應(yīng)的起始原料污染的所需產(chǎn)物(310mg，83％)，它進一步使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用洗脫劑，由RP HPLC提純。含有所需產(chǎn)物的級分被收集并濃縮至干燥(62mg，49％)。
MS(m/z)1431.0[M+H]+，1428.7[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ19.5。
實施例254環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二芐氧基磷?；?甲氧基)-苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰基]-L-2-氨基丁?；?肌氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
向環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羥基苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰基]-L-2-氨基丁?；?肌氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨酰基-D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基](300mg，0.234mmol)和碳酸銫(326mg，1mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸二芐氧基磷?；谆?60mg，0.2mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時。反應(yīng)混合物經(jīng)Acrodisc(具有0.45微米尼龍膜的13mm針筒式過濾器)進行過濾，然后使用Phenomenex Synergi 5μHydroRP 80A柱(50×21.2mm)，用洗脫劑，由RP HPLC提純。含有所需產(chǎn)物的級分被收集并濃縮至干燥，獲得白色固體(115mg，32％)。
MS(m/z)1554.9[M+H]+，1552.7[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.5。
實施例255環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二羥基磷?；?甲氧基)-苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰基]-L-2-氨基丁?；?肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
向環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二芐氧基-磷?；?甲氧基)-苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨酰基-D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基](115mg，0.074mmol)和2，6-二甲基吡啶(40μL，0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加三甲基甲硅烷基溴化物(50μL，0.35mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)用甲醇(1mL)淬滅，該混合物然后濃縮。該殘留物用氟化銨溶液(0.5M，2mL)處理，攪拌1小時，濃縮，和分配在二氯甲烷和1N 之間。該二氯甲烷層進行濃縮和粗產(chǎn)物使用Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用0.1％TFA -0.1％ TFA 洗脫劑，由RP HPLC提純。含有所需產(chǎn)物的級分被收集并濃縮至干燥，獲得吸濕性固體(68mg，63％)。
MS(m/z)1374.9[M+H]+，1373.1[M-H]-；HPLC停留時間0.3min.(相對于環(huán)孢菌素A的4.0min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP80A 50×4.6mm；溶劑，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱溫60℃)。
實施例256環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-乙氧基-羰基-乙氧基)-苯氧基-磷?；?甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二羥基-磷?；?甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-纈氨?；鵠(34mg，0.023mmol)，苯酚(22mg，0.23mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(47mg，0.23mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5.6mg，0.046mmol)在DMF(2mL)中的混合物在140℃下攪拌20分鐘。在冷卻之后，單苯基單膦酸產(chǎn)物使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用0.1％TFA -0.1％TFA 洗脫劑，由RPHPLC提純。MS(m/z)1450.9[M+H]+，1449.1[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ14.9。這一中間體與(S)-(-)-乳酸乙基酯(40mg，0.34mmol)，PyBOP(80mg，0.15mmol)，二異丙基乙胺(45μL，0.26mmol)和DMF(1.7mL)混合。所形成的混合物在室溫下攪拌2小時。在不溶性雜質(zhì)的除去之后，粗產(chǎn)物使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用0.1％TFA -0.1％TFA洗脫劑，由RP HPLC提純。所需的級分被收集下來并分配在乙腈和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層進行濃縮，獲得固體形式的產(chǎn)物(12mg，34％)。
MS(m/z)1573.1[M+Na]+，1548.8[M-H]-；31p(121.4MHz，CDCl3)δ15.3和17.4。
實施例257環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-羥基羰基-乙氧基)-羥基-磷?；籽趸?苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁酰基-肌氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨?；鵠
向環(huán)-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-乙氧基-羰基乙氧基)-苯氧基磷?；籽趸?苯基)-4-甲基-3-羥基-2-(甲基-氨基)-6-庚烯?；鵠-L-2-氨基丁?；?肌氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨?；?D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基](5mg，3.2μmol)在水和乙腈(0.5mL和4.5mL)的混合溶劑中的溶液添加1N (40μL)。溶液在室溫下攪拌2小時。所獲得的反應(yīng)混合物進行濃縮并使用Phenomenex Synergi5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用0.1％TFA -0.1％TFA洗脫劑，由RP HPLC提純。所需的級分濃縮至干燥，獲得固體形式的產(chǎn)物(1.5mg，32％)。
MS(m/z)1446.9[M+H]+，1444.9[M-H]-；HPLC停留時間0.2min.(相對于環(huán)孢菌素A的4.0min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50×4.6mm；溶劑，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱溫60℃)。
實施例258 在這里顯示了屬于BCX-1777的類似物的本發(fā)明化合物的合成。

本發(fā)明的化合物，例如258.1，能夠根據(jù)這里列出的一般路線來制備。

實施例259
BOC-保護的(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇，化合物259.1，是通過將(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇(WO 9,919,338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，還報道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)與BOC酸酐一起攪拌來制備，按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述?；衔?，259.1，然后在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)所進行的BOC基團的去保護之后得到所需的膦酸酯二酯259.2。
實施例260
化合物如260.1和260.2能夠根據(jù)這里列出的一般路線來制備。
實施例261
BOC-保護的(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇，化合物259.1，是通過將(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-雙脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇(WO 9,919,338和Evans，G.B.等人，Tetrahedron，2000，56，3053，還報道在Evans，G.B.等人，J.Med.Chem.2003，46，3412中)與BOC酸酐一起攪拌來制備，按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述。伯醇使用TBS基團的后續(xù)保護能夠通過在溶劑如中使用TBSCl和咪唑來實現(xiàn)，按照在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，1999中所述，從而得到化合物261.1。化合物，261.1，然后在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用堿如氫化鈉處理。當(dāng)鼓泡停止時，添加三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯(根據(jù)TetrahedronLett.，1986，27，1477制得)，在使用三氟乙酸(TFA)所進行的BOC基團的去保護之后得到所需的膦酸酯二酯261.2和261.3的混合物?；衔?61.2和261.3也能夠經(jīng)由化合物261.1的更復(fù)雜保護的類似物，然后用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯進行烷基化而僅僅得到化合物261.2來制備?；衔?61.3也能夠通過在位上附接不同的保護基團，隨后是的去保護和在2’中心上用三氟甲磺酸二乙基膦酸甲基酯進行烷基化，隨后進行總的去保護來制備。
實施例262
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。在C-11羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將醋丙甲基強的松龍(262.1)烷基化來實現(xiàn)的，得到通式262.2的類似物。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

在化合物262.1中的羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚262.3。
實施例263
本發(fā)明的代表性化合物能夠按照以上所述方法，通過利用在當(dāng)醋丙甲基強的松龍(262.1)完全水解時可得到的三個羥基之間的反應(yīng)活性差異，來制備。在262.1中唯一暴露的羥基的保護之后，中間體263.1被皂化得到二醇263.2。在伯羥基上用合適膦酸酯的烷基化和后續(xù)的酰化可得到丙酸酯263.4。在去保護之后獲得所需的產(chǎn)物263.5。
實施例264
醋丙甲基強的松龍(262.1)通過使用標(biāo)準(zhǔn)TBSCl和咪唑條件作為它的甲硅烷基醚來保護。(J.Am.Chem.Soc，1972，94，6190)。兩個酯結(jié)構(gòu)部分使用氫氧化鈉水溶液的皂化得到二醇264.2。較少位阻的伯羥基通過氫氧化鈉和膦酸酯三氟甲磺酸酯的添加來烷基化。在用丙酸酐在吡啶中處理中間體264.3后，先前水解的C-17丙烯酸酯被置換。(J.Med.Chem.，1980，23，430-437)。甲硅烷基醚的TBAF去保護得到膦酸二乙基酯264.5。
實施例265
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。二醇263.2的兩個羥基在區(qū)域選擇性上的差異在于在伯位(primary site)上的保護，因此允許在叔羥基上的烷基化。所形成的膦酸酯中間體265.2然后去保護而獲得二醇265.3。再次，更容易接近的伯羥基被?；a(chǎn)出所需的類似物265.4。
實施例266
二醇，264.2(參見實施例264)，作為它的甲硅烷基醚266.1在伯位上加以保護。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯進行烷基化之后，所獲得的中間體266.2用TBAF處理，得到二醇266.3。乙酸酐和吡啶用于產(chǎn)生最終產(chǎn)物266.4。(J.Mol.Biol.，1972，72，219)。
實施例267
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。通過烷基化反應(yīng)從母體化合物合成含有磷的merimepodib類似物267.2。由描述在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中的程序獲得Merimepodib 267.1。merimepodib 267.1的甲氧基通過使用合適的試劑如三溴化硼進行脫甲基，得到酚式。該膦酸酯結(jié)構(gòu)部分在合適的非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF中被引入到酚式上，然后用攜帶離去基團例如溴、甲磺?；⒓妆交酋；蛉谆酋；撵⑺狨ピ噭?，在合適的有機或無機堿存在下進行處理。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

267.1在二氯甲烷中的溶液用三溴化硼處理，獲得脫甲基的化合物267.8?；衔?67.8然后用碳酸銫和一個當(dāng)量的(三氟甲磺酰基氧基)-甲基膦酸二乙酯267.9處理，得到merimepodib-膦酸酯267.10。使用以上程序但使用不同的膦酸酯試劑，能夠獲得攜帶不同的連接基團的相應(yīng)產(chǎn)物267.2。
實施例268
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。含有咪唑的中間體268.13是由在Tetrahedron Lett.1993，34，595中的Shih的程序從醛268.12合成的?；衔?68.12是通過描述在美國專利No.5,807,876，美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中的兩步驟程序來制備的。該咪唑通過使用合適試劑例如2-(三-甲基-甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)氯化物來保護，和化合物268.14通過在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中對于197.1的合成所描述的類似程序被轉(zhuǎn)化成268.15。在268.15的咪唑上的保護基團被除去之后，含有膦酸酯的結(jié)構(gòu)部分被引入到咪唑中得到本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

化合物268.15用四丁銨氟化物在THF中在回流條件下進行處理，然后所形成的268.16通過使用氫化鈉作為堿用268.9烷基化，獲得兩種異構(gòu)體268.17和268.18，它們由色譜分離法分離。
實施例269
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。四取代的苯衍生物通過文獻(xiàn)程序來獲得(Ichikawa and Ichibagase YakugakuZasshi 1963，83，103；Norio，A.et al.Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)。在酚式用合適的保護基例如芐基保護之后，化合物269.21由描述在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中的相同程序來合成。在保護基團被除去之后，含有膦酸酯的結(jié)構(gòu)部分通過使用攜帶合適離去基團的膦酸酯試劑269.7被引入到酚式。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

例如，化合物269.22(它由Norio等人的程序(Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)獲得)的溶液用氫化鈉和一個當(dāng)量的芐基溴在DMF中處理，得到269.23。化合物269.23通過一系列的步驟，如在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中報道的那些步驟，被轉(zhuǎn)化成269.24。在由催化氫化除去269.24的芐基保護基之后，通過所獲得的酚在DMF中用氫化鈉和一個當(dāng)量的(三氟甲磺?；趸?-甲基膦酸二乙酯269.9進行烷基化來連接攜帶膦酸酯的結(jié)構(gòu)部分，得到269.25。
實施例270
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。化合物270.26用羰二咪唑或三光氣處理，接著是化合物270.27，它具有柄(handle)來連接膦酸酯結(jié)構(gòu)部分。攜帶額外取代基的化合物270.27是從具有氰基和硝基的三取代酚合成的，后者可從市場上買到的或由文獻(xiàn)程序合成(Zolfigol，M.A.等人，Indian J.Chem.Sect.B 2001，40，1191；DE Jongh，R.O.等人Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1968，87，1327)。所形成的270.28通過使用與在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中所述的那些相類似的程序被轉(zhuǎn)化成270.29。在270.29的芐基的去保護之后，270.6的膦酸酯結(jié)構(gòu)部分連接上去。

例如，化合物270.30的溴取代基通過De Jongh，R.O.等人的程序(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1968，87，1327)用氰基基團替代和該甲氧基轉(zhuǎn)化成作為保護基的芐氧基，獲得化合物270.31。在氰基由硼烷選擇性還原成氨基甲基后，該氨基用BOC基團保護，然后該硝基使用氯化錫(II)還原，產(chǎn)生化合物270.32。這一取代的苯胺270.32然后用化合物270.26和羰二咪唑的反應(yīng)混合物處理，按照在美國專利No.6,054,472和美國專利No.6,344,465中所述，形成脲270.33?；衔?70.33轉(zhuǎn)化成270.34。芐基使用催化氫化的去保護，然后在碳酸銫存在下膦酸酯結(jié)構(gòu)部分使用270.9的連接，得到化合物270.35。
實施例271 以上示出了本發(fā)明的膦酸酯化合物和用于它們的合成中的中間體化合物的合成。在C-21羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將地塞米松271A烷基化來實現(xiàn)的，得到在這里顯示的類似物。

在C-21羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將地塞米松271A烷基化來實現(xiàn)的，得到271.2型的類似物。

在化合物271A中的伯羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚271.5。
實施例272
在這里顯示了具有通式271.4的C-21膦酸酯類似物的合成這一次地塞米松271A在較少位阻的位點上實施保護得到醇271.5，它在唯一暴露的羥基上用合適膦酸酯烷基化。保護基團的除去完成了類似物271.4的構(gòu)造。
實施例272
地塞米松(271A)通過使用標(biāo)準(zhǔn)TBSCl和咪唑條件作為它的甲硅烷基醚來保護。(J.Am.Chem.Soc.，1972，94，6190；然而，雙保護需要比較苛刻的條件)。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯進行烷基化后，所形成的中間體271.9用TBAF處理，得到所需的膦酸酯271.10。
實施例273 具有一般結(jié)構(gòu)273A的許多化合物可以使用在文獻(xiàn)中描述的程序來制備，或從商業(yè)來源購買。下面是與制備一般結(jié)構(gòu)273A的各種化合物的現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的信息的較好來源，Townsend，Chemistry ofNucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994；和Vorbruggen andRuh-Pohlenz，Handbook of Nucleoside Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，2001。
在這些實施例中對于這里所述的本發(fā)明化合物，取代基具有下列通式273A
其中Z取代基中的一個或多個被A0基團取代；和其中 Z1和Z2獨立地選自氫，或C1-C18酰基，和Z3是，C1-C18?；?， 或
或Z1是氫，并且Z2和Z3一起是
堿基是
其中X和Y獨立地是或；Z4是氫，氨基，羥基，或選自和中的鹵素。

更具體地說，一般結(jié)構(gòu)273A的制備已描述在Nagahara等人，J.Med.Chem.；33；1990；407-415中。該結(jié)構(gòu)273.2已描述在Kini等人，J.Med.Chem.；34；1991；3006-3010中。以上列舉的兩篇專利也提供了化合物273A的合成的實施例。
這一反應(yīng)序列的核心組分是從273.3到273.6的化合物轉(zhuǎn)變。合適的氧化劑能夠?qū)⒃?73.3中所示的伯醇(5′-羥基)轉(zhuǎn)化成羧酸或它的相應(yīng)酯。對于酯而言，附加的去保護步驟將得到羧酸273.4。各種的氧化程序已在文獻(xiàn)中存在并且能夠在這里使用。這些包括但不限于下列方法(i)吡啶鎓重鉻酸鹽在，和二氯甲烷中生產(chǎn)叔丁基酯，隨后使用試劑如三氟乙酸進行去保護，將該酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸(參見Classon等人，Acta Chem.Scand.Ser.B；1985，39，501-504.Cristalli等人，J.Med.Chem.，1988，31，1179-1183)；(ii)碘代苯雙乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)在乙腈中，生產(chǎn)羧酸(參見Epp等；J.Org.Chem.64；1999；293-295.Jung等；J.Org.Chem.；66；2001；2624-2635.)；(iii)高碘酸鈉，氯化釕(III)在氯仿中生產(chǎn)羧酸(參見Kim等，J Med.Chem.，37；1994；4020-4030.Homma等；J.Med.Chem.；35；1992；2881-2890)；(iv)三氧化鉻在乙酸中生產(chǎn)羧酸(參見Olsson等；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Gallo-Rodriguez等；J.Med.Chem.；37；1994；636-646)；(v)高錳酸鉀在氫氧化鉀水溶液中生產(chǎn)羧酸(參見Ha等人；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Franchetti等人；J.Med.Chem.；41；1998；1708-1715.)；(vi)來自S.maltophilia的核苷氧化酶，得到羧酸(參見Mahmoudian等人；Tetrahedron；54；1998；8171-8182.) 從化合物273.4開始，使用鉛(IV)四乙酸鹽(Lv＝)制備化合物273.5的方法已由Teng等人進行描述；J.Org.Chem.；59；1994；278-280和Schultz等人；J.Org.Chem.；48；1983；3408-3412。當(dāng)鉛(IV)四乙酸鹽與氯化鋰(參見Kochi等人；J.Am.Chem.Soc.；87；1965；2052)一起使用時，獲得相應(yīng)氯化物(273.5，Lv＝)鉛(IV)四乙酸鹽與N-氯琥珀酰亞氨基相結(jié)合，生產(chǎn)相同的產(chǎn)物(273.5，Lv＝)(參見Wang等人；Tet.Asym.；1；1990；527和Wilson等人；Tet.Asym.；1；1990；525)。另外地，該乙酸酯離去基團(Lv)也能夠轉(zhuǎn)化成其它離去基團，如通過三甲基甲硅烷基溴化物的處理得到273.5來轉(zhuǎn)化成溴(參見Spencer等人；J.Org.Chem.；64；1999；3987-3995)。
273.5(Lv＝)與各種親核試劑的偶聯(lián)已由Teng等人；Synlett；1996；346-348和美國專利No.6,087,482；54欄64行到55欄20行進行描述。具體地說，描述了在273.5和羥基甲基膦酸二乙基酯之間在三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMS-OTf)存在下的偶聯(lián)。也能夠設(shè)想到，具有HO-連接基-PORP1RP2的一般結(jié)構(gòu)的其它化合物也能夠使用，只要在這些化合物中的官能團與偶聯(lián)反應(yīng)條件相適應(yīng)就行。在已出版的文獻(xiàn)中有許多的實施例描述了273.5(Lv＝鹵素)與各種醇類的偶聯(lián)。這些反應(yīng)能夠用許多試劑來促進，如銀(I)鹽(參見Kim等人；J.Org.Chem.；56；1991；2642-2647，Toikka等人；J.Chem.Soe.PerkinsTrans.1；13；1999；1877-1884)，汞(II)鹽(參見Veeneman等人；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；106；1987；129-131)，三氟化硼二乙醚合物(參見Kunz等人；Hel.Chim Acta；68；1985；283-287)，氯化錫(II)(參見O’Leary等人；J.Org.Chem.；59；1994；6629-6636)，醇鹽(參見Shortnacy-Fowler等人；Nucleosides Nucleotides；20；2001；1583-1598)，和碘(參見Kartha等人；Chem.Soc.PerkinsTrans.1；2001；770-772)。這些方法能夠有選擇地與用于形成具有各種離去基團(Lv)的273.5的不同方法相結(jié)合使用，生產(chǎn)273.6。
從273.1轉(zhuǎn)變成273.2，從273.2轉(zhuǎn)變成到273.3，和從273.6轉(zhuǎn)變成到273.7希望讓這些轉(zhuǎn)變(從273.3到273.6)的核心組分出現(xiàn)，同時保護早已在化合物結(jié)構(gòu)中存在的官能團。因此，該合成要求保護基引入到化合物中和保護基從化合物中除去的方法是在有機合成中常用的技術(shù)。應(yīng)該理解，在從273.6到273.7的轉(zhuǎn)變中，RP1和RP2不需要保持不變。RP1和RP2的最終形式能夠選自各種可能的結(jié)構(gòu)。
實施例274
化合物274.1通過使用在專利申請WO 01/90121(在115頁中表)中描述的方法來制備′。在274.1中的5′-羥基是作為叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚來保護。該2′-和3′-羥基能夠作為芐基(Bz)酯來保護，得到274.2。該5′-羥基能夠去保護得到274.3。使用碘代苯雙乙酸酯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基，自由基(TEMPO)的氧化反應(yīng)將伯醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酸274.4。274.4使用四乙酸鉛的進一步氧化能夠生產(chǎn)274.5。由TMS-OTf進行的在274.5和羥基甲基膦酸二乙基酯(可以從Sigma-Aldrich，Cat.No.39，262-6)之間的偶聯(lián)能夠獲得274.6。用TMS-Br處理274.6可將該磷酸二酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的膦酸274.7。該2′-和3′-羥基的去保護得到274.8，作為同屬結(jié)構(gòu)A的一個例子，其中Base是7-硫雜-8-氧代-鳥嘌呤核苷，R1，R2，RP1和RP2是氫，連接基(linker)是亞甲基。
該膦酸在274.7和274.8作為一個例子來用于進一步說明的目的。其它形式的膦酸酯能夠經(jīng)由膦酸，或其它形式如這里所述的相應(yīng)二酯，來獲得。
實施例275 來氟米特(下面的結(jié)構(gòu)，和它的活性代謝物)(參見美國專利No.4,284,786)是異噁唑的衍生物。本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示，通過使用與在J.Med.Chem.1996，39，4608中描述的那些程序類似的程序來制備。它們的結(jié)構(gòu)顯示如下。

對于諸如這些化合物之類的化合物的合成方法已由Westwood等人，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621進行描述，根據(jù)下面列出的一般路線。

實施例275A 合適的含膦酸酯的苯胺的合成顯示如下。

實施例275B
實施例276
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示，通過使用與在J.Med.Chem.1996，39，4608中描述的那些程序類似的程序來制備。本發(fā)明的化合物276.1用堿處理可得到化合物276.2，它是本發(fā)明的化合物。
實施例277
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。本發(fā)明的化合物277.1用堿處理可得到化合物277.2，它是本發(fā)明的化合物。
實施例278
實施例278AK-105-44的合成 在氬氣氛中將2-甲基-5-硝基苯酚(2.00g，13.05mmol)溶于干燥DMF(10mL)中，和冷卻到0℃。順序地添加二乙基磷?；谆?O-三氟甲磺酸酯(4.70gm，15.66mmol)和碳酸銫(6.38gm，19.58mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時。TLC(環(huán)己烷/，1∶1)顯示反應(yīng)的完成。添加去離子水(15mL)，混合物用萃取(2×50mL)。該有機層用1N (20mL)，隨后用水(2×20mL)洗滌，在上干燥和濃縮成半固體。由硅膠柱色譜分析(環(huán)己烷/，1∶1)提純，獲得油形式的純化合物K-105-44(3.86g，97％)。
ESI-MS m/z 304[M+H]+. 實施例278BK-105-48的合成 在氬氣氛中將化合物K-105-44(2.8g，9.24mmol)溶于15mL的無水乙醇(15mL)和6N (2mL)中。在(5.26g，27.72mmol)的添加之后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。TLC(/，9∶1)顯示反應(yīng)的完成?；旌衔餄饪s成半固體和溶于乙酸乙酯(30mL)中。乙酸乙酯層用去離子水(10mL)和飽和的(10mL)洗滌并在上干燥。濃縮得到固體物，它無需提純就可使用。
ESI-MS m/z 274[M+H]+。
實施例278CK-105-49-3的合成 在氬氣氛中將粗化合物K-105-48(900mg，3.38mmol)溶于15mL的干燥THF(15mL)中。在5-甲基異噁唑-4-羧酸(381mg，3.00mmol)和二異丙基碳二亞胺(511μL，3.30mmol)的添加之后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。TLC(/，9∶1)顯示反應(yīng)的完成。反應(yīng)混合物進行過濾，該濾液被濃縮得到固體，它溶于乙酸乙酯(25mL)中。溶液用去離子水(2×10mL)洗滌并在上干燥。濃縮得到固體，它由硅膠柱色譜分析(/，95∶5)提純，獲得純化合物K-105-49-3，為淺黃色固體(680mg，55％)。
ESI-MS m/z 383[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(1H，s，ArH)，7.06(2H，s，ArH)，4.29-4.20(4H，m，)，4.14(2H，d，J＝10.4Hz，)，2.76(3H，s，)，2.14(3H，s，)，1.37(6H，t，J＝7.0Hz，)。
31P NMR(121.7MHz，DMSO-d6/外部)δppm19.7-20.0(m) HPLC98％純度(Sphereclone 5μL，，從10-90％的20min線性，1.0mL/min) 實施例278DK-105-54-1的合成 在氬氣氛中將化合物K-105-54-1(250mg，0.65mmol)溶于10mL的無水乙醇(15mL)中。在(29mg，0.72mmol)的添加之后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。TLC(/，9∶1)顯示反應(yīng)的完成。反應(yīng)混合物濃縮成固體和溶于乙酸乙酯(20mL)中。溶液用去離子水(2×10mL)洗滌并在上干燥。濃縮得到固體，它由硅膠柱色譜分析(/，4∶1)提純，獲得純化合物K-105-54-1，為固體物(188mg，75％)。
ESI-MS m/z 383[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32(1H，s，ArH)，6.96(2H，s，ArH)，4.31(2H，d，J＝9.9Hz，)，4.18-4.08(4H，m，2x)，2.08(3H，s，)，2.00(3H，s，)，1.26(6H，t，J＝7.0Hz，)。
31P NMR(121.7MHz，DMSO-d6/外部)δppm20.0-20.4(m) HPLC93％純度(Sphereclone 5μL，，從10-90％的20min線性，1.0mL/min) 實施例279
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。本發(fā)明的特定化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

和
實施例280

本發(fā)明的代表性大環(huán)內(nèi)酯化合物，其中該結(jié)構(gòu)280.1被理解為化合物他克莫司、子囊霉素或西羅莫司，能夠按照以上所示，例如通過使用芳基鉍試劑如在Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中描述的試劑來制備。另外，銀鹽已經(jīng)用于媒介在免疫抑制大環(huán)內(nèi)酯上的烷基化，比如這些參見J.Med.Chem.，1998，41，1764。本發(fā)明的特定化合物能夠按在下面所示的方法來制備。
實施例281
本發(fā)明的代表性大環(huán)內(nèi)酯化合物，其中該結(jié)構(gòu)212.1被理解為化合物他克莫司、子囊霉素或西羅莫司，能夠按照以上所示，例如通過使用芳基鉍試劑如在Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中描述的試劑來制備。另外，銀鹽已經(jīng)用于媒介在免疫抑制大環(huán)內(nèi)酯上的烷基化，比如這些參見J.Med.Chem.，1998，41，1764。本發(fā)明的特定化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

實施例282
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。在C-21羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將強的松282.1進行烷基化，得到本發(fā)明的化合物282.2來實現(xiàn)的。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

在化合物282.1中的伯羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚282.4。
實施例283
本發(fā)明的代表性化合物283.3能夠按以上所示的方法來制備。強的松283.1在較少位阻的伯位上實施保護得到醇283.5，它在唯一暴露的羥基上用合適膦酸酯烷基化，得到283.6。保護基團的除去完成了類似物283.3的構(gòu)造。特定的化合物能夠如下制備。

強的松283.1作為它的TBS醚283.7來單保護。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯進行烷基化后，所形成的中間體283.8用TBAF處理，得到所需的膦酸酯283.9。
以上示出了本發(fā)明的膦酸酯化合物和用于它們的合成中的中間體化合物的合成。在C-21羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將地塞米松1烷基化來實現(xiàn)的，得到在這里顯示的類似物。
實施例284 本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。在C-11羥基上的衍生化是通過用合適膦酸酯將雙甲丙酰龍284.1烷基化來實現(xiàn)的，得到通式284.2的類似物。本發(fā)明的特定化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

在化合物284.1中的羥基質(zhì)子的氫化鈉奪去之后，加成二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯獲得醚284.5。

實施例285
將二酸(100mg，0.304mmol)，氨基酸(100mg，0.651mmol)，苯酚(145mg，1.54mmol)，和三乙胺(510μL，3.66mmol)溶于吡啶(5mL)中?；旌衔锉患訜嶂?0℃保持5分鐘。向這一反應(yīng)混合物中添加由三苯基膦(560mg，2.14mmol)和Aldrithiol(2)(470mg，2.13mmol)溶于吡啶(5mL)中所獲得的溶液。反應(yīng)然后在60℃下加熱12小時。反應(yīng)混合物在中稀釋，用、飽和(水溶液)和鹽水洗滌。有機層進行干燥()，濃縮和用色譜分離法在硅膠上提純(1％/→10％/)，得到單酰胺化物130-1(5mg，3％)和雙酰胺化物130-2(5mg，3％)。
對于130-11H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(1H，m)，7.35(2H，m)，7.20(3H，m)，4.18-3.95(5H，m)，2.24-1.90(2H，m)，1.87-1.62(4H，m)，1.38-1.18(6H，m)，1.02(6H，m)；31P NMR(121MHz，CD3OD)δ36.3，35.3；LC-MS(方法0.5min 95％/5％→5min 0％/100％，rt＝2.18min.對于(MH+)的MS計算值505.2。實測值505.2。
對于130-21H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(1H，s)，4.23-3.92(8H，m)，2.04-1.50(6H，m)，1.42(3H，d)，1.40(3H，d)，1.28(3H，t)，1.22(3H，t)，1.02(3H，s)，1.01(3H，s)；31P NMR(121MHz，CD3OD)δ33.9；LC-MS(方法0.5min 95％/5％→5min 0％/100％，rt＝1.79min.對于(MH+)的MS計算值528.3。
實測值528.3。
實施例286
將二酸(25mg，0.072mmol)，氨基酸(25mg，0.16mmol)，苯酚(38mg，0.40mmol)，和三乙胺(127μL，0.911mmol)溶于吡啶(1.25mL)中?；旌衔锉患訜嶂?0℃保持5分鐘。向這一反應(yīng)混合物中添加由三苯基膦(140mg，0.534mmol)和Aldrithiol(2)(119mg，0.540mmol)溶于吡啶(1.25mL)中所獲得的溶液。反應(yīng)然后在60℃下加熱12小時。另一批的二酸(12mg，0.035mmol)按照如上所述來處理。來自兩批的反應(yīng)混合物被合并，并在中稀釋，用、飽和(水溶液)和鹽水洗滌。有機層進行干燥()，濃縮和用色譜分離法在硅膠上提純(1％/→10％/)，得到單酰胺化物133-1(3mg，8％)和雙酰胺化物133-2(8mg，20％)。
對于133-11H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38-8.08(1H，m)，7.78-7.60(2H，m)，7.50-7.18(8H，m)，6.67-6.05(1H，m)，5.60-5.30(2H，m)，4.63(1H，bs)，4.25-3.95(3H，m)，1.37(3H，m)，1.18(3H，m)；31PNMR(121MHz，CD3OD)δ21.5，20.2；LC-MS(方法0.5min 95％/5％→5min 0％/100％，rt＝1.98min.對于(MH+)的MS計算值523.2。實測值523.2。
對于133-21H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(1H，dd)，7.72(1H，s)，7.67(1H，m)，7.39(2H，m)，7.28(1H，m)，6.44(1H，dd)，5.40(2H，s)，4.23-3.90(6H，m)，1.42(6H，m)，1.27(3H，t)，1.18(3H，t)；31PNMR (121MHz，CD3OD)δ19.7；LC-MS(方法0.5min 95％/5％→5min 0％/100％，rt＝1.86min.對于(MH+)的MS計算值546.2。實測值546.2。
實施例287 前體藥物裂解分析 PBMC萃取物的分離 新鮮的人PBMCs是從遭受leukophoresis的患者體內(nèi)獲得；細(xì)胞置于血漿中并在抽取后的26小時內(nèi)進行處理。通過使用菲可帕克(Ficoll-Paque)方法來實現(xiàn)提純通過在1200Xg下離心處理5分鐘來收集PBMC細(xì)胞，然后通過再懸浮在RBC溶胞緩沖劑(155mM，0.1mM EDTA，10mM )中來洗滌三次。將洗滌過的細(xì)胞懸浮于溶胞緩沖劑(在1mL的10mM Tris，pH7.4，150mM，20mM ，1mM DTT和1％NP40中0.2×109個細(xì)胞)中并在冰上培養(yǎng)20分鐘。PBMC粗提取物在1000Xg下離心處理30分鐘以除去未溶解的細(xì)胞和該上清液在100,000Xg下處理1小時。該100,000Xg上清液(PBMC提取物P0)被收集，在液氮中緊壓冷凍和在-70℃下貯存。測量前體藥物被PBMC提取物裂解的方案 反應(yīng)混合物在100μl的最終體積中含有25mM MesNa(pH6.5)，100mM ，1mM DTT，0.1％NP-40，30μM底物，和變化量的酶。該酶催反應(yīng)是在37℃下進行10-120分鐘，和在3-4個的單個時點通過添加180μl的冰冷的甲醇來停止。樣品在-20℃下培養(yǎng)30分鐘，和在13,000RPM下離心處理30分鐘(@4℃)。該上清液被轉(zhuǎn)移到96孔板上并在真空下通過使用真空離心蒸發(fā)濃縮器來進行蒸發(fā)。將沉淀物溶于100μl的20mM +5％中。由HPLC(在260nm處監(jiān)測)測量前體藥物的消失。PBMC提取物對于所試驗的前體藥物的比活性被定義為v(裂解速度)/μg蛋白質(zhì)＝p mol/min/μg。
結(jié)果 化合物 人PBMC提取物比活性 (pmol/min/μg) 130-1 3.48 130-2 0.65 133-1 4.9 133-2 0.38 實施例288 具有下面通式的本發(fā)明的代表性化合物能夠按照在這里所述的方法來制備。

例如，麥考酚酸嗎啉乙酯的三個區(qū)域能夠用于膦酸酯前體藥物的連接，如以上所示化合物D、E和G證實的。同樣，該羧酸能夠與在化合物F中一樣被膦酸替換。
實施例288A
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。該嗎啉代乙基結(jié)構(gòu)部分能夠作為前體藥物官能團來改進生物利用率并能夠被如上所示的膦酸酯前體藥物柄(handle)所替換。霉酚酸例如可以從Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo商購。羧酸288.1在游離酚存在下的活化，然后攜帶膦酸酯基團的醇的添加，會導(dǎo)致所需產(chǎn)物288.3(美國專利No.4,786,637)的形成。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

將霉酚酸288.1溶于二氯甲烷中。添加亞硫酰氯，然后添加催化量的DMF。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，在此之后揮發(fā)性組分在真空下被除去。將膦酸酯-醇溶于二氯甲烷中和在冰浴上冷凍到約4℃。將該霉酚酰氯288.2溶于二氯甲烷中和添加到冷凍的溶液中。在約4℃下攪拌90分鐘后，反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。該有機溶液進行干燥和蒸發(fā)，得到膦酸酯288.4。
實施例289
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。該C-4酚位置為以上所示的其它類似物提供反應(yīng)活性柄(handle)。一旦289.1的羧酸被嗎啉代乙基封閉，如在化合物289.2中，該酚能夠在堿性條件下烷基化。可以使用堿如吡啶，碳酸鉀或三乙胺。離去基團如三氟甲基磺酸酯，甲磺酸酯，溴，或碘連接于該膦酸酯前體藥物亞單元上并在堿存在下與化合物289.2進行反應(yīng)?；衔?89.3能夠直接使用，或以鹽化合物289.4的形式使用。在能夠制備的大量的鹽中，氯化物和硫酸氫鹽是本發(fā)明的一個具體實例。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

類似于化合物289.2(描述在實施例288中)，制備化合物289.5。嗎啉代乙醇在二氯甲烷中的溶液被冷卻到約4℃。將霉酚酰氯289.5溶于二氯甲烷中和添加到冷卻了的溶液中。將該溶液約90分鐘，得到化合物289.2。反應(yīng)混合物用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。溶劑的除去得到了離析的化合物289.2。在289.2的酚位置上的烷基化是通過將該化合物懸浮于吡啶中來實現(xiàn)的。三氟甲磺酸酯289.6被添加到溶液中和混合物在室溫下攪拌約90分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在水中，該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機層的除去得到了化合物289.7。能夠任選地制備289.7的鹽酸鹽。將化合物289.7溶于異丙醇中，將所得溶液添加到氯化氫在異丙醇中的混合物之中。過濾收集鹽酸鹽289.8，在真空下干燥。
實施例290
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。霉酚酸的羧酸能夠被也可用作前體藥物柄的膦酸替換。為了除去含羧酸的側(cè)鏈，該酰氯290.5(在實施例289中制得)轉(zhuǎn)化成酯290.1。該酚用甲硅烷基團的保護，隨后二羥基化和該二醇的裂解，將產(chǎn)生醛290.3(Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)，(Patterson等人，美國專利No.5,444,072)。與攜帶適當(dāng)?shù)乇Ｗo的膦酸酯的內(nèi)鎓鹽(ylide)290.4之間的維蒂希(Wittig)反應(yīng)會得到所需化合物290.5。最終的去保護得到化合物290.6。本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

霉酚酸酯290.8能夠簡單地通過將該酰氯290.7與一起攪拌來制備。然后，霉酚酸酯的苯位置被甲硅烷基如TBS保護，得到化合物290.9。一旦該酚位置被保護，使用四氧化鋨進行二羥基化，隨后進行高碘酸鹽(periodinate)裂解，得到醛290.10。醛290.10和過量的內(nèi)鎓鹽290.11在苯中在回流下加熱約24小時。反應(yīng)混合物進行濃縮和該殘留物由柱色譜法提純，得到烯烴290.12(Pankiewics等人，J.Med.Chem.，2002，45，703)。使用HF-吡啶的最終去保護將得到最終產(chǎn)物290.13。
實施例291
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。在以上所示的霉酚酸酯291.2的脫甲基之后，化合物的另一個連接點能夠解除封閉。為此，該需要用保護基(P)如甲硅烷基基團來掩蔽。一旦該脫甲基和烷基化，在4位上的保護基團被除去以露出最終產(chǎn)物291.4。該morphonyl乙醇基團在早期安裝并通過烷基化步驟來承載。不同的保護基可以最初安裝和隨后除去。在后一類型的合成中，最后的步驟是嗎啉代乙基酯前體藥物的形成。本發(fā)明的特定化合物能夠按如下所述來制備。

酚291.5通過使用咪唑作為堿在中用TBS基團加以保護，得到291.6。通過使用硫醇鹽親核試劑進行脫甲基，產(chǎn)生化合物291.7。各種其它方法也在文獻(xiàn)中找到，如在Greene and Wuts的ProtectiveGroups in Organic Synthesis所述。該采用膦酸酯的三氟甲磺酸酯的烷基化可通過使用或TEA來很好地進行，得到291.8。最終的去保護以除去TBS基團可以得到產(chǎn)物291.9。
實施例292
本發(fā)明的代表性化合物能夠按以上所示的方法來制備。
[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二異丙基酯 7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮1A(50mg，0.18mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，45，703)，溴甲基膦酸二異丙基酯(93mg，0.36mmol)和叔丁醇鋰(在THF中1M濃度，0.54mL)在DMF(3mL)中的混合物在70℃下加熱5小時。反應(yīng)用1N 淬滅。將混合物傾倒在5％氯化鋰水溶液中，用乙酸乙酯萃取，和濃縮。該殘留物用色譜分離法在硅膠上提純，獲得[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二異丙基酯1B(25mg，32％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(m，12H)，1.79(s，3H)，2.05(s，3H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68(m，2H)，5.19(s，2H)，5.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.83(s，1H)ppm。[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單異丙基酯 在0℃下向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二異丙基酯1B(25mg，0.055mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.18mL，1.65mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.126mL，1.1mmol)。混合物升至室溫和攪拌4小時。反應(yīng)用0℃的甲醇淬滅，然后該合成混合物進行濃縮。該殘留物由制備性反相HPLC提純，在除去溶劑之后獲得[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸1C，為油狀物(17mg，83％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.06(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單異丙基酯1D，為油狀物(2mg，7％)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.23(d，6H)，1.81(s，3H)，2.08(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)ppm。
實施例293 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯 向四甲基亞甲基二膦酸酯(102mg，0.44mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鈉(1.0M，0.44mL)的THF溶液。在攪拌30分鐘后，將4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯醛2A(30mg，0.11mmol，Pankiewicz等人，J.Med.Chem.，45，703)在THF(2.5mL)中的溶液添加進去，然后繼續(xù)攪拌另外15分鐘。反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取。在蒸發(fā)溶劑后，殘留物由色譜分離法在硅膠上用乙酸乙酯(50％到100％)/己烷洗脫來提純，獲得油形式的[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯2B(30mg，71％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.88(d，6H)，5.20(s，3H)，5.55(m，1H)，5.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.65(s，1H)ppm。
[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸 在0℃下向[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲酯2B(22mg，0.057mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.22mL，1.71mmol)在乙腈中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.183mL，1.71mmol)?；旌衔锷潦覝睾蛿嚢?小時。反應(yīng)用0℃的甲醇淬滅，然后該合成混合物進行濃縮。該殘留物用制備性反相HPLC提純，在除去溶劑后獲得固體形式的[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸2C(13mg，65％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.91(s，3H)，2.10(s，3H)，3.55(d，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.2(s，2H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9(m，1H)ppm。
實施例294 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮 將聚合物擔(dān)載的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)中浸泡1小時，順序地添加7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮1A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物在室溫下?lián)u振1小時。添加更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物進一步搖振1小時。將混合物過濾，濾液進行濃縮。該殘留物在硅膠(0％到60％乙酸乙酯/己烷)上色譜分離，獲得油形式的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮3B(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。
[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯 在-20℃下將正丁基鋰(在己烷中1.6M濃度，1mL)添加到同等體積的THF中。然后將甲基膦酸二乙基酯(220mg，1.45mmol)在THF(1mL)中的溶液滴加進去，溶液攪拌30分鐘。在-60℃下冷卻之后，溶液經(jīng)由移液管轉(zhuǎn)移到含有碘化亞銅(I)(276mg，1.45mmol)的管形瓶中，所形成的混合物攪拌在-30℃下攪拌1小時。將6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮3B(50mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液添加進去，讓混合物升至0℃保持2小時，之后添加飽和氯化銨水溶液。反應(yīng)混合物用2N 酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液進行濃縮和殘留物在硅膠上進行色層分離(40％到100％乙酸乙酯/己烷)，獲得油形式的[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯3C(27mg，被起始甲基膦酸二乙基酯污染)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.8-1.9(m，5H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，3.42(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，4H)，5.21(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)ppm。
[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸單乙基酯 [5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯3C(27mg，0.066mmol)，(200mg)，(3mL)和水(1mL)的混合物在70℃下攪拌4小時。在冷卻之后，反應(yīng)溶液用2N 酸化，與鹽水混合，和用乙酸乙酯/乙腈萃取。該有機萃取液進行濃縮和殘留物用制備性反相HPLC提純(乙腈和0.1％水溶液)，獲得[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸單乙基酯3D(7mg，28％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.9(m，5H)，2.20(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，5.2-5.3(m，3H)ppm。

[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸 向{5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(20mg，0.039mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(50.5μL，0.39mmol)，隨后添加2，6-二甲基吡啶(45.3μL，0.39mmol)。讓反應(yīng)繼續(xù)進行1小時，此時由LCMS判斷反應(yīng)已結(jié)束。反應(yīng)混合物用淬滅，和濃縮到干燥。殘留物用制備性反相HPLC提純。含有所需產(chǎn)物的級分進行濃縮和用10％TFA/DCM處理5分鐘。在濃縮后，該殘留物用制備性反相HPLC提純，得到固體形式的7mg(50％)的[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.78(m，5H)，2.10(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.20(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ31.57ppm；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
實施例295 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯 向霉酚酸甲酯4A(138mg，0.41mmol)在THF(2.5mL)中的冷卻了(-78℃)的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鈉(1.0M，0.98mL)的THF溶液。在攪拌30分鐘后，將1，4-二溴-2-丁烯(950mg，4.1mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加進去并繼續(xù)攪拌10分鐘。所形成的混合物升至-30℃和在這一溫度下貯存16小時。反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。谡舭l(fā)溶劑后獲得殘留物，后者由在硅膠上的色譜分離法用乙酸乙酯(0％到40％)/己烷洗脫來提純，獲得油形式的2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯4B(150mg，78％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，2.0-2.4(m，8H)，2.62(m，1H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.76(s，3H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)，7.67(s，1H)ppm。2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯 2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4B(140mg，0.30mmol)和亞磷酸三乙基酯(600mg，3.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液在回流狀態(tài)下攪拌20小時?；旌衔镞M行濃縮，在硅膠上用乙酸乙酯(60％到100％)/己烷洗脫來進行色層分離，獲得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(70mg，43％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.20m，3H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(33mg，0.063mmol)和氫氧化鋰(44mg)在THF(6mL)和水(1mL)的溶劑混合物中的混合物在室溫下攪拌6小時。將有機溶劑除去，該殘留物被分配在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液之間。水層用2N 酸化，然后用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液進行濃縮，獲得油形式的2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸4D(30mg，100％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.19(s，2H)，5.25(m，1H)，5.44(m，1H)，5.55(m，1H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(乙氧基-羥基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯4C(25mg，0.048mmol)和氫氧化鋰(200mg)在甲醇(3mL)和水(1mL)的溶劑混合物中的混合物在70℃下攪拌2小時。有機溶劑進行蒸發(fā)和殘留物用酸化，并用乙酸乙酯/乙腈萃取。有機萃取液進行濃縮，殘留物用制備性反相HPLC提純(乙腈和0.1％水溶液)，獲得油形式的2-[4-(乙氧基-羥基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸4E(15mg，89％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.81(s，3H)，2.1-2.6(m，8H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)ppm。

2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯 在氣氛中，2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(490mg，1.05mmol)在亞磷酸三甲基酯(2.5mL，21.1mmol)中的溶液在120℃下加熱1小時。讓反應(yīng)冷卻到室溫。反應(yīng)混合物通過在真空中除去溶劑來進行后處理，隨后使用EtOAc-己烷進行色譜分離，得到460mg(88％)的油形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，2.52(d，1H，J＝22Hz)，2.54(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.36(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，3H)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)，7.69(s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.1ppm；MS(m/z)497.2[M+H]+，519.2[M+Na]+。

2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(460mg，0.927mmol)在1∶1∶2的，，THF(8mL)的溶液中的混合物與(78mg，1.86mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌12小時。添加第二批的(40mg，0.952mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外16小時，在此之后沒有觀察到進一步的進展。通過添加的飽和水溶液來淬滅反應(yīng)。該有機層在真空中被除去，產(chǎn)物用從水層中萃取，該水層已通過添加5滴2N 來酸化。該產(chǎn)物進一步用色譜分離法提純，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，3H)，2.08-2.38(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝22Hz)，2.60(d，1H，J＝22Hz)，2.57-2.64(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.27(t，1H，J＝6Hz)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.5ppm；MS(m/z)481.2[M-H]-。

2-[4-(2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 向2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(25mg，0.052mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(60μL，0.52mmol)和TMSBr(67μL，0.52mmol)。讓反應(yīng)繼續(xù)進行45分鐘，此時由LCMS判斷反應(yīng)已結(jié)束。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮和用水溶液(1mL)淬滅反應(yīng)。該產(chǎn)物用RP HPLC(使用C18柱，梯度為，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA)提純，得到14.2mg(60％)固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.16(s，3H)，2.45(d，1H，J＝22Hz)，2.47(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.20-5.36(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.4ppm；MS(m/z)453[M-H]-。

2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯 2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(160mg，0.332mmol)和三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)在THF(8.00mL)中的溶液與三苯基膦(345mg，1.33mmol)一起攪拌。在0℃下向該溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯(230μL，1.33mmol)。混合物升至室溫和攪拌16小時。添加另外的三苯基膦(180mg，0.692mmol)，三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(115μL，0.665mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外1天。該反應(yīng)通過在真空中除去溶劑來進行后處理，由硅膠色譜分離法提純殘留物，得到192mg(85％)的澄明油形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.93-0.96(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.78(s，3H)，2.01-2.32(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(d，1H，J＝22Hz)，2.58(d，1H，J＝22Hz)，2.50-2.60(m，1H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt t，2H，J＝8Hz)，4.30(appt t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.3ppm；MS(m/z)705.3[M+Na]+。

2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙基酯 2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(184mg，0.270mmol)在叔丁胺(2.8mL，27mmol)中的混合物在60℃下加熱24小時。讓溶液冷卻至室溫和進行濃縮。該殘留物使用/(0-30％)由硅膠柱色譜分析法提純，得到75mg的澄明油的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.04(s，9H)，0.89(appt t，2H，J＝9Hz)，1.23(appt t，2H，J＝9Hz)，1.77(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.36(d，1H，J＝22Hz)，2.38(d，1H，J＝22Hz)，2.52(septet，1H，J＝9Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.51(d，3H，J＝11Hz)，4.01-4.08(m，2H)，4.30(dd，2H，J＝8，9Hz)，5.11(s，2H)，5.19(brt，1H，J＝6Hz)，5.33-5.56(m，2H)，8.49(brs，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.1ppm；MS(m/z)667.4[M+Na]+。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯 2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(67mg，0.10mmol)和PyBOP(234mg，0.450mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液與(S)-(-)-乳酸乙基酯(53mg，0.45mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)在環(huán)境溫度下攪拌1小時，此時觀察到起始原料的完全消耗。該反應(yīng)通過飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯的添加來進行后處理。分離出有機層，用5％氯化鋰水溶液洗滌。有機層在真空中干燥和殘留物由硅膠色譜分離法使用(0-20％)提純，得到57mg(74％)澄明油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，0.05(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.67(d，1H，J＝22Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.69和3.77(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(appt t，2H，J＝7Hz)，4.20(dq，2H，J＝3，7Hz)，4.29(appt t，2H，J＝9Hz)，4.85-4.99(m，1H)，5.12(s，2H)，5.19(br t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.61(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9，29.9ppm；MS(m/z)791.4[M+Na]+。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(14mg，0.018mmol)在THF(1mL)中的溶液與TBAF在THF中的1M溶液(55μL，0.055mmol)一起攪拌1小時。反應(yīng)混合物進行濃縮，用1N 酸化和用萃取。有機層用鹽水洗滌并干燥。產(chǎn)物由硅膠柱色譜分析法(0-10％)提純。通過將產(chǎn)物溶于中并讓化合物流過具有0.45μm尼龍膜的13mm Acrodisc針筒式濾器來進行進一步提純，得到8mg(77％)的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.79(s，3H)，2.10-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝8Hz)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.68(d，1H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.70和3.74(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(m，2H)，4.96(dq，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，5.27(br t，1H，J＝7Hz)，5.33-5.55(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.0，30.1ppm；MS(m/z)569.2[M+H]+，591.3[M+Na]+。

2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯 2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(12mg，0.016mmol)在叔丁胺(1mL，9.6mmol)中的溶液在65℃下加熱16小時。讓溶液冷卻到室溫和濃縮，得到油形式的粗產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.04(s，9H)，0.86-0.98(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.05-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.63(m，3H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt t，2H，J＝9Hz)，4.25-4.33(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13(s，2H)，5.15-5.23(m，1H)，5.33-5.55(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9ppm；MS(m/z)725.3[M-H]-。

2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 粗2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(AC-2101-59)和四丁銨氟化物在THF(1M，54μL，0.054mmol)中的溶液與THF(1mL)一起在環(huán)境溫度下攪拌2小時，此時添加更多的四丁銨氟化物在THF中的溶液(54μL，0.054mm0l)。反應(yīng)攪拌另外16小時，在此時反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物真空濃縮和該產(chǎn)物使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用，0.1％，0.1％TFA的洗脫劑，由RP HPLC提純，得到澄明油形式的產(chǎn)物(8.0mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，1.79(s，3H)，2.05-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.71(m，3H)，3.38(d，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H)，4.85(br s，1H)，5.20(s，2H)，5.21-5.30(m，1H)，5.33-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.7ppm；MS(m/z)525.2[M-H]-。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯 2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(20mg，0.030mmol)，PyBOP(62.4mg，0.120mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液與L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(18mg，0.12mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌1小時，此時觀察到起始原料的完全消耗。該反應(yīng)通過添加水來進行后處理，直到反應(yīng)溶液變成渾濁為止。滴加DMF，直至混合物再次變透明為止。反應(yīng)混合物經(jīng)Acrodisc(具有0.45微米尼龍膜的13mm針筒式過濾器)進行過濾，然后使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用水和乙腈洗脫，由RP HPLC提純。含有產(chǎn)物的級分被收集在一起，然后真空濃縮以除去乙腈。剩余的溶液用氯化鈉飽和，和用和乙腈萃取，得到7.2mg的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.923(appt t，2H，J＝8Hz)，1.18-1.31(m，5H)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.03-2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43-2.63(m，3H)，3.10-3.30(m，1H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.62和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.20(dq，2H，J＝2，7Hz)，4.29(appt t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.33-5.67(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.4，31.2ppm；MS(m/z)790.4[M+Na]+。

2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸 在室溫下向2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙基胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.2mg，9.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(40μL，在THF中1M濃度溶液)。反應(yīng)混合物進一步攪拌20分鐘，此時由LCMS判斷起始原料完全地轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。反應(yīng)混合物在真空中干燥和再溶于DMF中。該產(chǎn)物通過使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A(50×21.2mm)，用的洗脫劑，由RP HPLC提純。含有所需產(chǎn)物的級分被收集，進一步在已填充在4.5cm×2cm柱上的Dowex50WX8-400上提純，以(1∶1)洗脫該鈉鹽，得到3.2mg所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.26(dd，3H，J＝4，7Hz)，1.37(t，3H，J＝8Hz)，1.80(s，3H)，2.00-2.22(m，4H)，2.10(s，3H)，2.25-2.60(m，3H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.60和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.74(s，3H)，3.83-3.96(m，1H)，4.18(q，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，5.25-5.42(m，2H)，5.55-5.69(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ33.8，34.2ppm；MS(m/z)568.2[M+H]+，590.3[M+Na]+。

6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-4-甲基-己-4-烯酸 在室溫下向2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙基酯(11mg，0.016mmol)在THF(1mL)中的溶液添加TBAF(50μL，在THF中1M溶液)。溶液攪拌16小時，然后濃縮。溶液在減壓下干燥和再懸浮在DMF(0.8mL)和水(0.25mL)中。溶液經(jīng)Acrodisc(具有0.45微米尼龍膜的13mm針筒式過濾器)進行過濾，然后使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP80A柱(50×21.2mm)，用，0.1％，0.1％TFA的洗脫劑，由RP HPLC提純。來自柱中的產(chǎn)物通過使用2×4.5cm柱，用(1∶1)洗脫，進行離子交換色譜法(鈉鹽形式的Dowex50WX8-400)，得到7.5mg油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.11(s，3H)，2.35(d，2H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.53(d，3H，J＝11Hz)，3.75(s，3H)，5.19(s，2H)，5.26(t，1H，J＝6Hz)，5.43-5.54(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.5ppm；MS(m/z)469.2[M+H]+，491.3[M+Na]+。

6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯 向6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(222mg，0.66mmol)，三苯基膦(260mg，0.996mmol)，和偶氮二羧酸二乙基酯(173mg，0.996mmol)在THF(3mL)中的0℃溶液添加2-三甲基甲硅烷基乙醇(142μL，0.996mmol)在THF(3mL)中的溶液。讓所獲得的黃色溶液升至室溫和攪拌一夜。反應(yīng)濃縮到干燥和添加乙醚和己烷。三苯基氧膦由過濾除去和該濾液進行濃縮并由硅膠色譜分離法提純，得到248mg無色油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)ppm。

[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛 根據(jù)Smith，D.B.等人，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236的程序，6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲基酯(618mg，1.42mmol)在(10mL)，(10mL)和吡啶(50μL，0.618mmol)中的溶液通過使用干冰/丙酮浴被冷卻至-70℃。經(jīng)由氣相分散管將臭氧氣流鼓泡通入反應(yīng)中，直至反應(yīng)變成藍(lán)色為止(15分鐘)。該臭氧管線用氮氣流置換并繼續(xù)鼓泡另外15分鐘，在此時藍(lán)色已消失。在-70℃下將硫脲(75.7mg，0.994mmol)作為一份添加到該溶液中，然后移走冷卻浴。反應(yīng)升至室溫和攪拌15小時。反應(yīng)由過濾除去固體硫脲S-二氧化物來進行后處理，并分配在和水之間。除去有機層。水層再一次用洗滌，合并各有機萃取液。該有機層用1N 水溶液，飽和水溶液和鹽水洗滌。有機萃取液在真空中干燥，殘留物由硅膠色譜分離法提純，獲得357mg(75％)白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)ppm。

4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛 [6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(70mg，0.21mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在100℃下與2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)一起加熱一夜。添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反應(yīng)混合物加熱另外1天。在濃縮后，殘留物用硅膠色譜分離法提純，得到54mg(83％)淺黃色油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)ppm。

6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷卻到0℃。添加(0.68mL，∶，9∶1)的溶液，隨后添加(0.14mL，0.28mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，讓反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物進一步攪拌另外40分鐘，此時TLC指示起始醛的完全消耗。反應(yīng)通過添加1N 水溶液(0.5mL)進行后處理，產(chǎn)物用萃取。該有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。該有機層在減壓下濃縮，該殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到100mg(97％)澄清液體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)ppm。

6-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 向[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(97mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液添加在THF中2 M 的等分部分(150μL，0.300mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，此時由TLC觀察到起始原料的完全消耗。反應(yīng)混合物通過添加1N 水溶液和用萃取來進行后處理。該有機層在真空中干燥，殘留物用硅膠色譜分離法提純，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，9Hz)，2.07(br s，1H)，2.14(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.77(s，3H)，4.32(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)ppm。

{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二異丙基酯 6-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(79mg，0.23mmol)與溴甲基膦酸二異丙基酯(120mg，0.46mmol)的混合物在DMF(2mL)中在叔丁醇鋰(22mg，0.27mmol)存在下在70℃下加熱一夜。反應(yīng)混合物用RP HPLC(乙腈和0.1％水溶液)提純，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.25(m，2H)，1.26(t，12H，J＝6Hz)，2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.60-3.73(m，4H)，3.77(s，3H)，4.05-4.16(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.07(s，2H)ppm；MS(m/z)539[M+Na]+。
實施例296 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-乙氧基甲基]-膦酸 在室溫下向{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二異丙基酯(7.5mg，0.014mmol)在乙腈(2mL)和2，6-二甲基吡啶(25μL，0.21mmol)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(27μL，0.21mmol)。讓反應(yīng)繼續(xù)進行18小時，此時由LCMS指示反應(yīng)已完成。反應(yīng)通過添加來淬滅，然后濃縮。該殘留物由RP-HPLC使用C18柱提純。將所收集的產(chǎn)物溶于10％TFA/的溶液中以確保完全的去保護。反應(yīng)混合物經(jīng)凍干得到所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.66-3.76(m，4H)，3.78(s，3H)，5.21(s，2H)ppm；MS(m/z)331[M-H]-。

實施例297 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮 將聚合物擔(dān)載的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)中浸泡1小時，順序地添加7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮1A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物在室溫下?lián)u振1小時。添加更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物進一步搖振1小時。將混合物過濾，濾液進行濃縮。該殘留物在硅膠(0％到60％乙酸乙酯/己烷)上進行色層分離，獲得油形式的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。

[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲基酯 將6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(33mg，0.097mmol)在亞磷酸三甲基酯(1.0mL，8.5mmol)中的溶液加熱至100℃保持1小時，此時由LCMS指示完全的反應(yīng)。該反應(yīng)通過在減壓下除去過量的試劑來進行后處理，殘留物由硅膠色譜分離法使用EtOAc-己烷(20-100％)提純，得到20mg(60％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.09(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.38(t，2H，J＝6Hz)，3.64(d，6H，J＝11Hz)，3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.33(q，1H，J＝6Hz)，7.65(br s，1H)ppm；MS(m/z)371 [M+H]+。
實施例298 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸 在0℃下向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯(18mg，0.049mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加TMSBr(63μL，0.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(85μL，0.73mmol)。反應(yīng)溶液升至室溫和攪拌2小時，此時由LCMS觀察到反應(yīng)的完成。反應(yīng)冷卻至0℃和通過添加來淬滅。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以H2O-乙腈(5-0％)的梯度經(jīng)過20分鐘提純，得到12.2mg(73％)的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.24(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)，6.87(br s，1H)ppm；MS(m/z)341[M-H]-。
實施例299 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單苯基酯和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯基酯 在0℃下慢慢地向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸(49mg，0.13mmol)在DMF(0.4mL)和苯酚(62mg，0.65mmol)中的溶液添加二環(huán)己基碳二亞胺(107mg，0.52mmol)和DMAP(8mg，0.065mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。反應(yīng)升至室溫和加熱到140℃保持10小時。在冷卻到室溫之后混合物進行過濾和用1N 水溶液萃取。水層用1N 酸化和用萃取。該有機層在上干燥和濃縮至干燥。該殘留物由RP HPLC提純，得到18.5mg的[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單苯基酯，為淺黃色固體，和4.1mg的[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯(次要產(chǎn)物)，也為淺黃色固體。主要產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.16(s，3H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.70(d，2H，J＝8Hz)，3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，5.25(s，2H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，7.10-7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ17.3ppm；MS(m/z)449.0[M+H]+，471.2[M+Na]+。次要產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.15(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.98-4.06(m，4H)，5.25(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ16.3ppm；MS(m/z)525.2[M+H]+，547.2[M+Na]+。
實施例300 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦?；趸鶀-丙酸乙酯 向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單苯基酯(18.5mg，0.040mmol)和(S)-(-)-乳酸乙基酯(47μL，0.400mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液添加PyBOP(32mg，0.060mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，此時添加另外部分的PyBOP(21mg，0.040mmol)。溶液攪拌另一小時，然后濃縮。該殘留物由HPLC提純，得到7.5mg澄明油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22和1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.42and 1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.82和1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.89(d，1H，J＝8Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.10-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ18.9，20.3ppm(在磷上的非對映異構(gòu)體)；MS(m/z)549.2[M+H]+，571.3[M+Na]+。
實施例301 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦?；被?丙酸乙酯 向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單苯基酯(20mg，0.045mmol)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(68.5mg，0.45mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液添加PyBOP(70mg，0.14mmol)。在攪拌一夜后，混合物進行濃縮和殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度來提純，得到3.6mg無色凝膠形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1.3(m，6H)，1.8-1.9(m，3H)，2.16(s，3H)，3.17(m，1H)，3.47(d，2H)，3.72-3.8(m，5H)，3.92-4.2(m，4H)，5.25(s，2H)，5.54(m，1H)，7.18(m，3H)，7.33(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ24.1，25.0ppm(在磷上的非對映異構(gòu)體)；MS(m/z)546.2[M-H]+。
實施例302 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸單甲基酯 向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸二苯酯(53mg，0.1mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液添加1N 的水溶液(300μL)。在攪拌一夜后，混合物進行濃縮和殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度進行提純，得到5mg的無色凝膠形式的產(chǎn)物，同時還有膦酸單苯基酯(7mg)和膦酸二甲酯(14.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.84(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.6(d，2H，J＝12Hz)，3.75(d，3H，J＝11Hz)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，5.26(s，2H)，5.53(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.5ppm；MS(m/z)385.2 [M-H]+，387.1[M+H]+。
實施例303 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯 在室溫下向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(84mg，0.22mmol)，(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯草酸鹽(91mg，0.33mmol)，和三乙酰氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加乙酸(60μL，1.0mmol)。溶液攪拌2天，此時它通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液和來淬滅。分離有機層違和在減壓下濃縮。該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度進行提純，得到115mg(96％)油形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.16-1.27(m，2H)，1.34(t，6H，J＝7Hz)，1.94(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.54(s，2H)，3.78(s，3H)，4.14(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7Hz)，6.23(br s，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.8ppm；MS(m/z)542.3[M+H]+，564.2[M+Na]+。

{2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸 (2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，TMSBr(72μL，0.55mmol)，和2，6-二甲基吡啶(64μL，0.55mmol)在(1mL)和DMF(0.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物由RP HPLC使用C18柱，以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到7.8mg白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，5.73(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ20.2 ppm；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-74.0ppm；MS(m/z)386.3[M+H]+。
實施例304 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-(甲磺?；?{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯 (2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(45mg，0.092mmol)在(0.5mL)中的溶液與甲烷磺酰氯(21μL，0.28mmol)和吡啶(45μL，0.55mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌一夜。反應(yīng)通過添加2滴水來淬滅。反應(yīng)混合物進行濃縮和由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度進行提純，得到36 mg澄明凝膠形式的產(chǎn)物(63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.18-1.29(m，2H)，1.29(t，6H，J＝7Hz)，1.85(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.85(s，3H)，3.32-3.43(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.69(s，2H)，3.79(s，3H)，4.05(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.45(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3Cl)δ27.5ppm；MS(m/z)642.2 [M+Na]+。

(2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-膦酸 [2-(甲磺?；?{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(18mg，0.029mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液與TMSBr(38μL，0.29mmol)和2，6-二甲基吡啶(34μL，0.29mmol)一起在室溫下攪拌2小時。該反應(yīng)通過添加和1N 水溶液來進行后處理。該有機層用鹽水洗滌和在真空中除去溶劑。將殘留物懸浮于10％的溶液中達(dá)10分鐘，之后干燥，得到9.9mg白色固體形式的所需產(chǎn)物(73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.10(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24-3.35(m，2H)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，5.41-5.48(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ21.4ppm；MS(m/z)464.1[M+H]+。
實施例305 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-(乙?；?{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯 向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(32mg，0.059mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液添加乙酸酐(0.5mL)。溶液在室溫下攪拌90分鐘，此時通過添加2滴水來淬滅反應(yīng)。溶液在真空中干燥和殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到28mg澄明凝膠形式的產(chǎn)物(81％)。這一化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示了按70∶30比率的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.17-1.27(m，2H)，1.30和1.31(t，6H，J＝7Hz)，1.70-1.79(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00(s，3H)，2.18(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.79和3.93(s，3H)，4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.22-5.30(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5和28.9ppm；MS(m/z)584.1[M+H]+，606.2[M+Na]+。

(2-{乙酰基-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸 向[2-(乙?；?{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(14mg，0.024mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時。該反應(yīng)通過添加甲醇和1N 水溶液來淬滅。產(chǎn)物用萃取。合并的有機萃取液在上干燥和真空濃縮。該產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到5.4mg白色固體形式的產(chǎn)物(53％)。這一化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示有兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.67和1.73(s，3H)，1.85-2.12(m，5H)，2.13(s，3H)，3.30-3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，3.76(br s，2H)，5.17(s，2H)，5.31(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5和28.8ppm；MS(m/z)428.2[M+H]+，450.2[M+Na]+。
實施例306 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-(芐基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯 (2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基胺基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，苯甲醛(5.6μL，0.055mmol)，和三乙酰氧基硼氫化鈉(23mg，0.11mmol)的溶液與乙酸(15.7μL，0.28mmol)一起在DMF(0.5mL)中在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)用10％水溶液淬滅和該產(chǎn)物用萃取。該有機層進行干燥和在減壓下濃縮。該產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到15mg澄明凝膠形式的產(chǎn)物(43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.18-1.25(m，2H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)，1.86(s，3H)，1.88-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，3.93(s，2H)，3.46(br d，4H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.00(pent，4H，J＝7Hz)，4.25-4.34(m，2H)，5.11(s，2H)，5.34-5.43(m，1H)，7.18-7.33(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.9ppm；MS(m/z)632.4[M+H]+，654.3[M+Na]+。

(2-{芐基-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸 (2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基胺基}-乙基)-膦酸二乙酯(15mg，0.024mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液用TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)處理。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用甲醇淬滅。溶劑在減壓下被除去和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到11mg白色固體形式的產(chǎn)物(93％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.89(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，3.50(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.79(s，3H)，4.28(s，2H)，5.23(s，2H)，5.76(br s，1H)，7.46(br s，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.1ppm；MS(m/z)476.3[M+H]+，498.3[M+Na]+。
實施例307 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-(甲酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯 向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(74mg，0.14mmol)在甲酸(1mL)中的溶液添加甲酸酐(1mL)，然后所得溶液在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物進行濃縮和該粗產(chǎn)物輸送到下一步。這一化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示了按70∶30比率的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.18-1.28(m，2H)，1.28和1.30(t，6H，J＝7Hz)，1.74(s，3H)，1.84-2.08(m，2H)，2.19(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.72和3.87(s，2H)，3.78和3.79(s，3H)，4.06和4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.26-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.46(m，1H)，8.03和8.19(s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5和28.1ppm；MS(m/z)570.1[M+H]+，592.2[M+Na]+。

(2-{甲?；?[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸 向粗[2-(甲?；?{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(78mg，0.14mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(177μL，1.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(163μL，1.4mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，它然后通過添加甲醇和1N 水溶液來淬滅。該產(chǎn)物用萃取和由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到29mg白色固體形式的產(chǎn)物。這一化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示了按大約70∶30比率的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.62和1.64(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，3.38-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80和3.91(s，2H)，5.22(s，2H)，5.39-5.52(m，1H)，8.03和8.18(s，1H)ppm；MS(m/z)414.2[M+H]+，436.2[M+Na]+。
實施例308 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]+2-甲基-丁-2-烯基氨基}-甲基)-膦酸二乙酯 在室溫下向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(500mg，1.33mmol)，(2-氨基甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(376mg，1.46mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(563mg，2.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加乙酸(380μL，6.65mmol)。溶液攪拌一夜，此時它通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液和來淬滅。分離有機層和在減壓下濃縮。該殘留物用硅膠色譜分離法提純，得到500mg(71％)油形式的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.23(m，2H)，1.25和1.27(t，6H，J＝7Hz)，1.65-1.75(m，2H)，1.77(s，3H)，2.13(s，3H)，2.80(s，1H)，3.14(s，2H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.73(s，3H)，4.08和4.09(pent，4H，J＝7Hz)，4.20-4.30(m，2H)，5.08(s，2H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ26.5ppm；MS(m/z)528.1[M+H]+，550.2[M+Na]+。

{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-甲基}-膦酸 向({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(20mg，0.038mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(49μL，0.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(44μL，0.38mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，它然后通過添加甲醇來淬滅。該產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到5.6mg白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD and CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.94(br d，2H，J＝11Hz)，3.42-3.53(m，2H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，5.71(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ8.5ppm；MS(m/z)372.2[M+H]+，743.2[2M+H]+。
實施例309 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-({2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙酯 4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(188mg，0.5mmol)與2-[(2-氨基乙基)苯氧基-膦?；趸鵠-丙酸乙基酯乙酸鹽(315.8mg，0.75mmol)一起在(3mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(159mg，0.75mmol)添加到溶液中，讓反應(yīng)進行1小時。反應(yīng)通過添加飽和水溶液來淬滅，產(chǎn)物用萃取。該有機層在減壓下除去溶劑，殘留物再懸浮于10％TFA/中達(dá)1小時。反應(yīng)混合物進行濃縮和產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到198mg白色固體形式的產(chǎn)物。這一化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示了按照大約45∶55比率的在磷上的兩種非對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23和1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.38和1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.97和1.98(s，3H)，2.14(s，3H)，2.44-2.66(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.66(d，2H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，4.10-4.27(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，5.20(s，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ22.6，24.3ppm；MS(m/z)561.9[M+H]+。
實施例310 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-[羥基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦?；趸鵠-丙酸乙酯 4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(38mg，0.1mmol)與2-[(2-氨基乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙酯乙酸(63mg，0.15mmol)一起在(1mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)添加到溶液中，讓反應(yīng)進行1小時。反應(yīng)通過添加飽和水溶液來淬滅，產(chǎn)物用萃取。該有機層在減壓下除去和殘留物再懸浮在10％TFA/中達(dá)1小時。反應(yīng)混合物進行濃縮和該產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到15mg的產(chǎn)物(154-2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.15-1.24(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.93(s，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，3.10-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.61(m，2H)，3.77(s，3H)，4.04-4.21(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，5.13(s，2H)，5.64(t，1H，J＝7Hz)，8.70-9.11(m，3H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ21.9ppm；MS(m/z)586.3[M+H]+，1171.4[2M+H]+。

2-(羥基-{2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦?；趸?-丙酸 2-[羥基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦?；趸鵠-丙酸乙酯(15mg，0.026mmol)在10％(1mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。反應(yīng)通過除去溶劑來進行后處理。將殘留物溶于THF(0.5mL)和水(0.4mL)中，添加1N 水溶液(0.1mL)。溶液在室溫下攪拌20分鐘，此時用1N 水溶液酸化。所形成的溶液由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到6.8mg白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝7Hz)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，3.12-3.33(m，2H)，3.41(d，2H，J＝6Hz)，3.56(br s，2H)，3.75(s，3H)，4.71-4.88(m，1H)，5.16(s，2H)，5.58-5.71(m，1H)，7.88(br s，3H)，8.60(br s，1H)，8.78(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.0ppm；MS(m/z)458.3[M+H]+，480.3[M+Na]+。

實施例311 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯 向羥基甲基膦酸二乙基酯(241mg，1.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鈉的THF溶液(1.0m，1.13mL，1.15mmol)。在攪拌30分鐘后，將溶液滴加到6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(100mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液中。所形成的混合物在室溫下攪拌1小時，之后添加飽和氯化銨水溶液。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層在硫酸鈉上和濃縮至干燥。該殘留物由硅膠柱色譜分析法提純，獲得110mg(90％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.24(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.36(t，6H)，1.86(s，3H)，2.17(s，3H)，2.43-2.57(m，2H)，3.04-3.17(m，1H)，3.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.44(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.18ppm；MS(m/z)560[M+Na]+。

[1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯 將{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(25mg，0.047mmol)溶于10％TFA/的溶液(5mL)中并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和產(chǎn)物用由RP-HPLC提純，得到16mg(80％)白色固體形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(t，6H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.40-2.58(m，2H)，3.01-3.14(m，1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.09ppm；MS(m/z)436[M-H]-，438 [M+H]+。
實施例312 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸 向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(35mg，0.065mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加TMSBr(180μL，1.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(160μL，1.38mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時，之后用淬滅。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到15mg(60％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.38-2.57(m，2H)，3.17-3.28(m，1H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，5.25(s，2H)，5.47(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ15.28ppm；MS(m/z)380[M-H]-，382 [M+H]+。
實施例313 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯 向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(45mg，0.084mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鈉(1.0m，1.13mL，1.15mmol)。在攪拌20分鐘后，滴加碘代甲烷(52μL，0.84mmol)，所獲得的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。該有機層在硫酸鈉上和濃縮至干燥。該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，獲得6.6mg(23％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.16(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.31(t，6H)，1.38(d，3H)，1.92(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(m，1H)，2.65(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.73(s，3H)，4.14-4.27(m，6H)，5.08(s，2H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]+。

[1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-1，3-二甲基-戊-3-烯基]-膦酸 向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(18mg，0.04mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液添加TMSBr(51μL，0.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(46μL，0.4mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一夜，之后用淬滅。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到4.5mg(33％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.37(d，3H)，1.87(s，3H)，2.13(s，3H)，2.26(m，1H)，2.64(m，1H)，3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.34(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.47ppm；MS(m/z)422[M-H]-，424[M+H]+。

實施例314 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛 [6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(1.5g，4.46mmol)在甲苯(14mL)中的溶液在100℃下與2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(1.68g，5.35mmol)一起加熱一夜。添加第二部分的2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(495mg，1.49mmol)，反應(yīng)混合物加熱另外一天。在濃縮后，殘留物用硅膠色譜分離法提純，得到1.3g(83％)油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.03(t，3H)，1.10-1.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.15-2.44(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，5.10(s，2H)，6.34-6.38(m，1H)，9.28(s，1H)ppm。

6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(1.3g，3.30mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液冷卻至0℃。添加(8.25mL，0.4M，∶，9∶1)的溶液，隨后添加(1.66mL，3.30mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，讓反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物進一步攪拌另外40分鐘，此時TLC指示起始醛的完全消耗。反應(yīng)通過1N 水溶液的添加來進行后處理和產(chǎn)物用萃取。該有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。該有機層在減壓下濃縮和殘留物由硅膠色譜分離法得到948mg(73％)無色油形式的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.07(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.13(s，3H)，2.38-2.50(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。

6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將聚合物擔(dān)載的三苯基膦(3mmol/g，0.66g)在二氯甲烷(6mL)中浸泡1小時，順序地添加6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(260mg，0.66mmol)和四溴化碳(657mg，1.98mmol)，和混合物在室溫下?lián)u振1小時。將混合物過濾，濾液進行濃縮。該殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到233mg(77％)白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.08(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.14(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.73(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8 Hz)，5.08(s，2H)，5.53(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。

[2-乙基-4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸 將6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(230mg，0.5mmol)在亞磷酸三甲基酯(1.5mL，12.75mmol)中的溶液加熱至100℃保持4小時。反應(yīng)通過在減壓下除去過量的亞磷酸三甲基酯來進行后處理。將殘留物溶于乙腈(1mL)中和在0℃下添加TMSBr(646μL，5.0mmol)和2，6-二甲基吡啶(580μL，5.0mmol)。反應(yīng)溶液升至室溫和攪拌4小時。反應(yīng)冷卻至0℃和添加來淬滅。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到77mg(58％)的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.08(t，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，2H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.25(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)ppm.；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.65ppm.；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
實施例315 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯 向羥基甲基膦酸二乙基酯(233mg，1.32mmol)在THF(1mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鈉的THF溶液(1.0m，1.21mL，1.21mmol)。在攪拌30分鐘后，將該溶液滴加到6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(100mg，0.22mmol)在THF(1mL)中的溶液之中。所形成的混合物在室溫下攪拌一夜，之后添加飽和氯化銨水溶液。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。該有機層在硫酸鈉上和濃縮至干燥。該殘留物用制備性反相HPLC提純，獲得51mg(42％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.07(t，3H)，1.24(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.36(t，6H)，2.12(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.47(m，2H)，2.67(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.38(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.26ppm；MS(m/z)574 [M+Na]+。

[1-氰基-3-乙基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-戊-3-烯基]-膦酸 將{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(19.5mg，0.035mmol)溶于10％TFA/(2mL)的溶液中并在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和由RP-HPLC提純，得到9.5mg(61％)的所需產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中和添加TMSBr(27μL，0.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(23μL，0.2mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一夜，之后用淬滅。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到5.1mg(65％)白色固體形式的所需產(chǎn)物體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，3H)，2.16(s，3H)，2.23-2.52(m，3H)，2.67(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.48(d，J＝7.2，2H)，3.81(s，3H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ14.18ppm；MS(m/z)394[M-H]-，396[M+H]+。
實施例316 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧基甲基}-膦酸二異丙基酯 向溴甲基膦酸二異丙基酯(680mg，2.62mmol)和6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(688mg，1.75mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加叔丁醇鋰(在THF中1.0M；2.6ml)。反應(yīng)在70℃加熱2小時。在冷卻至環(huán)境溫度之后，添加更多的溴甲基膦酸二異丙基酯(680mg，2.62mmol)和叔丁醇鋰(在THF中1.0M；2.6ml)。反應(yīng)混合物在70℃下加熱另外一小時，冷卻，傾倒在氯化鋰的溶液(5％水溶液)中和用乙酸乙酯萃取。有機萃取液進行干燥和產(chǎn)物用硅膠色譜分離法，用己烷-乙酸乙酯洗脫提純，得到347mg(35％)無色油形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，1.20-1.26(m，2H)，1.31(t，12H，J＝6Hz)，2.18(s，3H)，2.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.5(m，2H)，3.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，4.28-4.35(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.13(s，2H)，5.4(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.26ppm；MS(m/z)593.3[M+Na]+。

[2-乙基-4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸 向{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧基甲基}-膦酸二異丙基酯(347mg，0.61mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加2，6-二甲基吡啶(0.71mL，6.1mmol)和溴三甲基硅烷(0.786mL，6.1mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，用甲醇(5mL)淬滅，濃縮，并且分配在乙酸乙酯和1N (水溶液)之間。有機層進行濃縮得到無色油形式的游離膦酸(205mg，70％)。將該物質(zhì)(20mg)溶于三氟乙酸(0.3ml)和二氯甲烷(2.7ml)的溶液中，和在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。在濃縮后，該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，在冷凍干燥后，獲得白色固體形式的產(chǎn)物(10mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.007(t，3H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，2.32(q，2H，J＝7.5Hz)，3.41(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(d，2H，J＝9Hz)，3.75(s，3H)，3.95(s，2H)，5.16(s，2H)，5.43(t，1H，J＝6.3Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.8ppm；MS(m/z)385.2[M-H]+，387.1[M+H]+。
實施例317 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。


6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺?；趸?鄰苯二甲酸二甲基酯 在0℃下向6-烯丙氧基-4-羥基-3-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯(8.06g，28.8mmol)[根據(jù)J.W.Patterson，Tetrahedron，1993，49，4789-4798來合成]和吡啶(11.4g，144.0mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(12.19g，43.2mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌2小時，在此之后添加附加的三氟甲磺酸酐(3mL)。在0℃下繼續(xù)攪拌另外一小時。將反應(yīng)混合物傾倒在DCM和(1N)的混合物中。分離各層，水層用DC萃取M。合并的有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，它由硅膠色譜分離法提純，得到8.39g油形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.32(s，3H)，3.89(s，6H)，4.60(m，2H)，5.33(d，J＝9.3Hz，1H)，5.41(d，J＝18.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，6.95(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-74ppm。

6-羥基-3-甲基-4-三氟甲磺?；趸?鄰苯二甲酸二甲酯 在氮氣氛中在室溫下向6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-鄰苯二甲酸二甲酯(8.39g，20.3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加四(三苯基膦)鈀(0.47g，0.40mmol)和二乙胺(2.97g，40.86mmol)。在室溫下的攪拌繼續(xù)進行，直到全部的起始原料消耗為止。粗反應(yīng)混合物被分配在二乙醚和(0.1N)之間。有機層用鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，它由硅膠色譜分離法提純，得到4.16g(55％)灰白色固體形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.20(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，7.01(s，1H)ppm； 19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ＝-74ppm。

6-羥基-3-甲基-4-乙烯基-鄰苯二甲酸二甲酯 向6-羥基-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-鄰苯二甲酸二甲酯(2.17g的話，5.85mmol)在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中的溶液添加氯化鋰(743mg，17.5mmol)和三苯胂(179mg，0.585mmol)。添加三丁基乙烯基錫(2.04g，6.43mmol)，隨后添加三(三苯甲叉基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物(90mg添加，0.087mmol)。將反應(yīng)置于氮氣氛中并在60℃下加熱18小時。讓反應(yīng)冷卻至室溫和傾倒在冰(20g)，(40mL)，和氟化鉀(1g)的混合物中。繼續(xù)攪拌1小時。水層用萃取和有機萃取液經(jīng)由賽力特硅藻土過濾。合并的有機層用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，它由硅膠色譜分離法提純，得到1.27g(87％)灰白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，5.46(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，5.72(dd，J＝17.1，0.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.1，11.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。

4-乙基-6-羥基-3-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯 將6-羥基-3-甲基-4-乙烯基-鄰苯二甲酸二甲酯(1.27g，5.11mmol)溶于苯(10mL)和(10mL)中。添加三(三苯基膦)三氯化銠(150mg)，將反應(yīng)置于氫氣氛中。在室溫下繼續(xù)攪拌。在14小時后，在真空中除去溶劑和粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法提純，得到1.14g(88％)灰白色固體形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，J＝7.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，3.89(s，6H)，6.87(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。

16-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯 將4-乙基-6-羥基-3-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯(1.01g，4.02mmol)溶于DMF(5mL)中。添加碳酸鉀(3.33g，24.14mmol)，隨后添加烯丙基溴(2.92g，24.14mmol)。懸浮液在60℃下加熱。在14小時后，反應(yīng)冷卻至室溫和進行過濾。在真空中除去溶劑，粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法提純，得到0.976g(83％)無色油的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.57(m，2H)，5.26(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝13.5，1.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，6.82(s，1H)ppm。

4-烯丙基-5-乙基-3-羥基-6-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯 6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯(1.25g，4.28mmol)在210℃下在氮氣氛中加熱。在14小時后，反應(yīng)冷卻至室溫。粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法提純，得到0.971g(77％)無色油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.8Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，4.89-5.01(m，2H)，5.93(m，1H)，11.22(s，1H)ppm。

5 6-烯丙基-5-乙基-7-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮 在室溫下將4-烯丙基-5-乙基-3-羥基-6-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯(0.971g，3.32mmol)溶于(8mL)中。添加氫氧化鈉(0.798g，19.95mmol)在水(10mL)中的溶液，懸浮液在55℃下加熱。在16小時后，反應(yīng)冷卻至室溫和用二乙醚洗滌。水層被酸化(1N )和該懸浮液用萃取。合并的有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需的雙酸，為白色固體(0.846g，98％，M+＝263)。
將該雙酸溶于乙酸(6mL)和(濃，1.5mL)中。反應(yīng)在80℃下加熱。經(jīng)過7小時，每小時分幾份添加Zn粉(0.635g，9.72mmol，各份)。在80℃下繼續(xù)攪拌另外10小時。反應(yīng)冷卻至室溫，和添加水。所形成的懸浮液用萃取。合并的有機萃取物用碳酸氫鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑而得到粗產(chǎn)物，它由硅膠色譜分離法提純可得到0.375g(50％)白色固體形式的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.98(m，1H)，7.66(s，1H)ppm。

5 6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 在0℃向6-烯丙基-5-乙基-7-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(199mg，0.857mmol)，PPh3(337mg，1.286mmol)，和2-三甲基甲硅烷基乙醇在THF(3mL)中的溶液添加偶氮二羧酸二異丙基酯(259mg，1.286mmol)。所獲得的黃色溶液升至室溫和攪拌1小時。在真空中除去溶劑，將該粗物質(zhì)溶于二乙醚(3mL)中。添加己烷(1.5mL)。三苯基氧膦由過濾除去，該濾液進行濃縮和由硅膠色譜分離法提純，得到所需產(chǎn)物(261mg，92％)，為澄明油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.95(m，1H)ppm。

[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛 根據(jù)Smith，D.B.等人，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236的程序，使用干冰/丙酮浴將6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(261mg，0.788mmol)在(5mL)，(5mL)和吡啶(50μL)中的溶液冷卻至-78℃。經(jīng)由氣相分散管將臭氧氣流鼓泡通入反應(yīng)中，直至反應(yīng)變成藍(lán)色為止(15分鐘)。該臭氧管線用氮氣流置換并繼續(xù)鼓泡另外15分鐘，在此時藍(lán)色已消失。在-78℃下將硫脲(59.9mg，0.788mmol)作為一份添加到該溶液中，然后移走冷卻浴。反應(yīng)升至室溫和攪拌15小時。反應(yīng)混合物進行過濾，然后分配在和水之間。該水層再一次用萃取，合并有機萃取液，用1N 水溶液、飽和水溶液和鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑而得到粗產(chǎn)物，它由硅膠色譜分離法提純可得到181g(69％)白色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(m，2H)，2.21(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，4.36(m，2H)，5.18(s，2H)，9.71(s，1H)ppm。

4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛 [6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-phosphorylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)在甲苯(3mL)中在100℃下加熱。在15小時之后，添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反應(yīng)混合物加熱另外9小時。在真空中除去甲苯，殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到77.6mg(77％)的所需產(chǎn)物，為淺黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.03(s，9H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.93(s，3H)，2.21(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，6.38(m，1H)，9.35(s，1H)ppm。

5-乙基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(77.6mg，0.207mmol)溶于(4mL)中。將(51.1mg，0.207mmol)在/水(9/1，0.66mL)中的溶液添加進去，所得溶液冷卻至0℃。將硼氫化鋰在THF(2M，0.105mL)中的溶液滴加進去。在15分鐘后，反應(yīng)用1N (0.5mL)淬滅。在真空中除去，粗物質(zhì)被分配在DCM和水之間。水層用DCM萃取，合并的有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗油，它由硅膠色譜分離法提純而得到57.2mg(73％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.86(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.34(m，2H)，5.14(s，2H)，5.32(m，1H)ppm。

6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將5-乙基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(57.2mg，0.152mmol)溶于DCM(3.5mL)中。將聚合物結(jié)合的三苯基膦(3mmol/g，152.1mg)添加進去，混合物在室溫下機械攪拌。添加四溴化碳(151.3mg，0.456mmol)，溶液在室溫下攪拌。在2小時后，反應(yīng)進行過濾，然后在真空中除去溶劑。粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法提純，得到58.0mg(87％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.95(s，3H)，2.20(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.28(m，2H)，5.14(s，2H)，5.50(m，1H)ppm 。

{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸 4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧代-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氫-異苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯基溴化物(58mg，0.132mmol)在亞磷酸三甲基酯(0.8mL)中的溶液在110℃下加熱。在2小時之后反應(yīng)完成。反應(yīng)冷卻至室溫和在真空中除去過量的亞磷酸三甲基酯。該粗物質(zhì)無需進一步提純就可用于下一步。
將阿爾布佐夫反應(yīng)的粗產(chǎn)物溶于(0.8mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌。在15分鐘后，添加二甲基吡啶(155.7mg，1.453mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌。在2小時后，添加另外的三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌。在4小時后，反應(yīng)用(2mL)淬滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，和粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。含有產(chǎn)物的級分被合并，然后凍干，得到2.3mg(5.1％)的游離膦酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34(m，4H)，5.06(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝22.19ppm；MS＝341[M++1]。
實施例318 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

[2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛 [6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-phosphorylidene)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)在甲苯(3mL)中在100℃下加熱。在15小時之后，添加第二份的2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)，反應(yīng)混合物加熱另外33小時。在濃縮后，該殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到50.3mg(48％)淺黃色油形式的所需產(chǎn)物。

5-乙基-6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(50.3mg，0.129mmol)溶于(3mL)中。將(31.9mg，0.129mmol)在/水(9/1，0.66mL)中的溶液添加進去，所得溶液冷卻至0℃。將硼氫化鋰在THF(2M，0.065mL)中的溶液滴加進去。在10分鐘后，反應(yīng)用1N (0.5mL)淬滅。在真空中除去甲醇，粗物質(zhì)被分配在DCM和水之間。水層用DCM萃取，合并的有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑，得到粗油，它由硅膠色譜分離法提純而得到35.4mg(70％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.10-1.19(m，6H)，1.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.27(m，1H)ppm。

6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮 將5-乙基-6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(35.4mg，0.090mmol)溶于DCM(3.0mL)中。將聚合物結(jié)合的三苯基膦(3mmol/g，90.7mg)添加進去，混合物在室溫下機械攪拌。添加四溴化碳(90.2mg，0.272mmol)，所得溶液在室溫下攪拌。在2小時后，反應(yīng)進行過濾，然后在真空中除去溶劑。粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法提純，得到32.0mg(78％)的所需產(chǎn)物。該粗物質(zhì)無需進一步表征就可用于下一步。

[2-乙基-4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸 將6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(32mg，0.070mmol)在亞磷酸三甲基酯(0.8mL)中的溶液在110℃下加熱。在2小時之后，反應(yīng)完成。反應(yīng)冷卻至室溫和在真空中除去過量的亞磷酸三甲基酯。該粗物質(zhì)無需進一步提純就可用于下一步。
將阿爾布佐夫反應(yīng)的粗產(chǎn)物溶于(0.8mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌。在2小時后，添加第二批的三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)。在3小時后，反應(yīng)用(2mL)淬滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，和粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。含有產(chǎn)物的級分被合并，然后凍干，得到15.7mg(63％)的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98-1.09(m，6H)，2.10(s，3H)，2.30(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.38(m，4H)，5.03(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝22.26ppm；MS＝355[M++1]。
實施例319 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯 將4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(19.7mg，0.052mmol)和氨基乙基膦酸二乙酯草酸鹽(15.6mg，0.057mmol)溶于DMF(0.5mL)中。添加乙酸(15.7mg，0.263mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(22.3mg，0.105mmol)。在4小時后，該粗反應(yīng)混合物由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)，在冷凍干燥之后得到27.7mg(97％)的所需產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.95(s，3H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.53(s，2H)，4.13(m，4H)，4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，5.51(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.39ppm；MS＝540[M++1]。

{2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸 將(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基胺基}-乙基)-膦酸二乙酯(27.7mg，0.051mmol)溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(78.3mg，0.512mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌。在20小時后，反應(yīng)用(0.3mL)淬滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，和粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。含有產(chǎn)物的級分被合并，然后凍干得到14.2mg(57％)的游離膦酸[MS484M++1]。
將該物質(zhì)溶于DCM(0.5mL)中。添加TFA(0.05mL)并在室溫下繼續(xù)攪拌。在20分鐘后，在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/*0.1％TFA)。將含有產(chǎn)物的級分合并，凍干得到7.6mg(52％)產(chǎn)物，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，1.90(m，2H)，2.11(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99(m，2H)，3.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，5.26(s，2H)，5.45(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝20.02ppm；MS＝384[M++1]。

(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯 將2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(26.6mg，0.068mmol)和氨基乙基膦酸二乙酯草酸鹽(20.4mg，0.075mmol)溶于DMF(0.8mL)中。添加乙酸(20.5mg，0.342mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(27.6mg，0.137mmol)。在8小時后，該粗反應(yīng)混合物由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)，在冷凍干燥之后得到24.9mg(65％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝0.05(s，9H)，1.10-1.24(m，8H)，1.35(t，J＝7.5Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.35(q，J＝7.8Hz，2H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.56(m，4H)，4.15(m，4H)，4.29(m，2H)，5.15(s，2H)，5.47(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.71ppm；MS＝554[M++1]。

{2-[2-乙基-4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸 將(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(24.9mg，0.045mmol)溶于DMF(0.5mL)和DCM(0.5ml)中。添加三甲基甲硅烷基溴化物(68.7mg，0.449mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌。在20小時后，反應(yīng)用(0.15mL)淬滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，和粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。含有產(chǎn)物的級分被合并，然后凍干得到8.0mg的游離膦酸[MS498M++1]。
將該物質(zhì)溶于DCM(0.5mL)中。添加TFA(0.05mL)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌。在20分鐘后，在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/*0.1％TFA)。將含有產(chǎn)物的級分合并，凍干得到4.4mg(54％)產(chǎn)物，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(m，6H)，1.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(q，J＝6.9Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.45(m，4H)，5.24(s，2H)，5.36(m，1H)ppm.；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝16.93ppm；MS＝398[M++1]。
實施例320 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦?；被?-丙酸乙酯 將4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧代-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氫-異苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯-膦酸(44.8mg，0.101mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(52.6mg，0.254mmol)，和苯酚(95.8mg，1.018mmol)溶于吡啶(0.3mL)中和在70℃下加熱4小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中除去吡啶。粗物質(zhì)被分配在DCM和(0.1N)之間。水層用DCM萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，它無需進一步提純就可用于下一步。
將粗物質(zhì)溶于(0.8mL)和水(0.3mL)中。分幾份(0.2mL)添加氫氧化鈉水溶液(2N，0.8mL)。在全部的起始原料消耗之后，在真空中除去有機溶劑，然后粗物質(zhì)被分配在氯仿和水溶液(1N)之間。水層用氯仿萃取。合并的有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，為單苯基酯和對稱的酸酐的混合物。
將前一步驟的粗物質(zhì)和(L)-丙氨酸乙基酯鹽酸鹽(78.1mg，0.509mmol)溶于DMF(0.4mL)中。添加DMAP(1.2mg，催化作用的)，隨后添加二異丙基乙胺(131.3mg，1.018mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌。在20分鐘后，觀察到酸酐的完全轉(zhuǎn)化。在2小時后，添加PyBOP(101mg，0.202mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)進行過濾，粗反應(yīng)溶液由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。將含有產(chǎn)物的級分合并，凍干得到產(chǎn)物(15.7mg，經(jīng)過三個步驟達(dá)25％收率)，為白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.03(s，9H)，1.13-1.28(m，8H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.62-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，4.30(m，2H)，5.14(s，2H)，5.31(m，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.04，27.73ppm；MS＝615[M++1]。

2-{[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氨基-丙酸乙酯 在-20℃下將2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氨基)-丙酸乙酯(7.5mg，0.012mmol)溶于TFA/DCM(10％，0.3mL)中。反應(yīng)混合物升至0℃和在這一溫度下攪拌45分鐘。添加吡啶(0.09mL)，在真空中除去溶劑。該粗物質(zhì)由RP-HPLC提純(洗脫劑水/)。將含有產(chǎn)物的級分合并，凍干得到白色粉末(5.5mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12-1.29(m，6H)，2.03(s，3H)，2.17(s，3H)，2.65-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，5.22(s，2H)，5.36(m，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.72(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.11，27.57ppm；MS＝515[M++1]。
實施例321 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。


6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸 將6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(1.5g，3.45mmol)和氫氧化鈉(552mg)在由甲醇(20mL)和水(7mL)組成的混合物中的混合物在室溫下攪拌一小時。溶液用1N 酸化。由抽濾收集沉淀物，用水洗滌得到所需產(chǎn)物(1.2g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.76(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.07(s，2H)，5.13-5.17(m，1H)ppm；MS(m/z)419.3[M-H]-，443.2[M+Na]+。

({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯 在0℃下向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氯甲酸異丁酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。在0℃下攪拌2小時后，添加(氨基甲基)膦酸二乙基酯草酸鹽(62mg，0.26mmol)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。在除去溶劑后，該殘留物用制備性反相HPLC提純，獲得54.8mg(81％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.65(dd，2H，J＝6，12Hz)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，5.86(bs，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.01ppm；MS(m/z)568 [M-H]-，592[M+Na]+。

{[6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-甲基}-膦酸 向({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(40mg，0.07mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(91μL，0.7mmol)，然后添加2，6-二甲基吡啶(81.5μL，0.7mmol)。讓反應(yīng)繼續(xù)進行一夜，此時由LCMS判斷反應(yīng)已結(jié)束。反應(yīng)混合物用淬滅，和濃縮到干燥。該殘留物用制備性反相HPLC提純，獲得2.6mg(9％)的所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.67(s，3H)，2.17(m，5H)，2.30-2.46(m，2H)，2.80-2.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，5.26(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ10.27ppm；MS(m/z)412[M-H]-，414[M+H]+。
實施例322 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。


(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯 在0℃下向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氯甲酸異丁酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。在0℃下攪拌2 小時后，添加(氨基乙基)膦酸二乙基酯草酸鹽(62mg，0.26mmol)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。在除去溶劑后，該殘留物用制備性反相HPLC提純，獲得37mg(54％)白色固體形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.54(m，2H)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，6.30(bs，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.91ppm；MS(m/z)584[M+H]+。

{2-[6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-乙基}-膦酸 向(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(36.6mg，0.063mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加TMSBr(81μL，0.63mmol)，隨后添加2，6-二甲基吡啶(73μL，0.63mmol)。讓反應(yīng)繼續(xù)進行一夜，此時由LCMS判斷反應(yīng)已結(jié)束。反應(yīng)混合物用淬滅，和濃縮到干燥。該殘留物用制備性反相HPLC提純，獲得5.8mg(29％)的所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80(s，3H)，2.14(m，5H)，2.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.38-3.38(m，2H)，3.75(s，3H)，5.23(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ26.03ppm；MS(m/z)426[M-H]-，428[M+H]+。
實施例323 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯 向[{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸(260mg，0.59mmol)在DMF(6mL)和苯酚(555mg，5.9mmol)中的溶液添加二環(huán)己基碳二亞胺(1.21g，5.9mmol)和DMAP(36mg，0.295mmol)。反應(yīng)混合物被加熱至140℃保持30分鐘。在冷卻到室溫之后，混合物被分配在/己烷(1∶1)和5％水溶液之間。該有機層反復(fù)地用5％水溶液洗滌，然后用干燥。在除去溶劑后，該殘留物由硅膠色譜分離法提純得到75mg(21％)的所需產(chǎn)物。MS(m/z)617[M+Na]+
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯基酯 向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯(75mg，0.126mmol)在THF(5mL)中的溶液添加1N (0.1mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時。添加，所獲得的混合物用1H 洗滌。該有機層濃縮至干燥和該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純而得到24.8mg(38％)的所需產(chǎn)物。MS(m/z)517[M-H]-，541[M+Na]+。

2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙酯 向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯基酯(25mg，0.048mmol)和(S)-(-)-乳酸乙基酯(34mg，0.288mmol)在吡啶(1mL)中的溶液添加PyBOP(125mg，0.24mmol)。溶液在室溫下攪拌16小時和濃縮。該殘留物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到24mg(83％)的所需產(chǎn)物。MS(m/z)641[M+Na]+。

2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦?；趸鶀-丙酸乙酯 向2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦?；趸?-丙酸乙酯(24mg，0.039mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)，然后混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP-HPLC提純，得到18mg(90％)澄明油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.34(m，3H)，1.36-1.48(dd，3H)，2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.78-2.98(dd，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.05-4.25(m，2H)，4.97(m，1H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ24.59，26.13ppm；MS(m/z)517 [M-H]-，519[M+H]+。
實施例324 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦?；趸鶀-丙酸 向2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰基氧基}-丙酸乙酯(10mg，0.019mmol)在THF(3mL)中的溶液添加1N (232μL)，然后混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和該殘留物由RP-HPLC提純，得到6mg(77％)澄明油形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝7Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(d，J＝22Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.83(m，1H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ27.02ppm；MS(m/z)413[M-H]-，415[M+H]+。
實施例325 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦?；被?丙酸乙酯 {4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯基酯(1g，～1.9mmol)與PyBOP(2g，4mmol)和DMAP(120mg，0.96mmol)摻混。將L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2.9g，19mmol)和二異丙基乙胺(6.7mL，38mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加到該一元酸混合物中，然后反應(yīng)在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物然后濃縮和由柱色譜分析兩次提純(1％/3％/)。在-40℃下將所獲得的油溶于10％TFA/(30mL)的劇烈攪拌溶液中。反應(yīng)逐漸地升至0℃。在約3小時之后，反應(yīng)完成。添加吡啶(4.5mL)，反應(yīng)混合物進行濃縮。產(chǎn)物用制備TLC(5％/)提純，然后濃縮得到210mg(21％)的所需產(chǎn)物，為淺黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.70(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，5.60-5.35(m，1H)，5.21(s，2H)，4.17-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.60-3.40(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.17(m，3H)，2.01(m，3H)，1.30-1.10(m，6H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ28.0，27.5ppm；MS(m/z)516 [M-H]-。
實施例326 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-(二甲氧基-磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯 在環(huán)境溫度下向三甲基膦?；宜狨?63μL，0.39mmol)在THF(1mL)中的溶液添加(0.39mmol，0.39mL)。在30分鐘后，將6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(69mg，0.156mmol)在THF(1mL)中的溶液添加進去。反應(yīng)混合物攪拌2小時，之后觀察到沉淀。反應(yīng)混合物通過添加飽和氯化銨水溶液和用萃取產(chǎn)物來進行后處理。有機萃取液進行干燥，產(chǎn)物通過使用硅膠色譜分離法以0-100％EtOAc-己烷來提純，得到40mg的所需產(chǎn)物，為無色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.20-1.26(m，2H)，1.79(s，3H)，2.17(s，3H)，2.42-2.72(m，2H)，3.19(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.27-4.34(m，2H)，5.12(s，2H)，5.24(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.1ppm；MS(m/z)565.2[M+Na]+。

6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-膦?；?4-烯酸甲酯 向2-(二甲氧基-磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(30mg，0.055mmol)在乙腈(2mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(0.18mL)。在10分鐘后，在環(huán)境溫度下將2，6-二甲基吡啶(0.16mL)添加到反應(yīng)中。反應(yīng)進行16小時，之后濃縮至干燥。將殘留物再懸浮在DMF∶(8∶2，1mL)的溶液中，然后由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到18mg白色粉末形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.63(dt，1H，J＝6，17Hz)，3.07(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.38(3，2H，J＝7Hz)，3.52(s，3H)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ19.5ppm；MS(m/z)415.2 [M+H]+，437.2[M+Na]+。
實施例327 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯 向[雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲酯(186μL，0.88mmol)在無水THF(2mL)中的溶液添加由1N 溶于THF(0.88mL，0.88mmol)中所獲得的溶液。溶液在室溫下攪拌30分鐘，之后添加6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(98mg，0.22mmol)在THF(1mL)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌一夜，之后觀察到沉淀。反應(yīng)混合物通過添加飽和氯化銨水溶液和用萃取產(chǎn)物來進行后處理。有機萃取液進行干燥和產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到72mg(48％)的產(chǎn)物，為無色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29-5.13(m，6H)，5.13(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)701.2[M+Na]+。

2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-羥基氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯 將[2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(70mg)溶于在二氯甲烷(5ml)中10％三氟乙酸溶液中。在10分鐘后，混合物進行濃縮和產(chǎn)物由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，得到45mg(75％)的產(chǎn)物，為無色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，4.33-4.43(m，4H)，5.21(s，2H)，5.33(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.8ppm；MS(m/z)601.2[M+Na]+。
實施例328 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。

6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-[羥基-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷?；鵠-4-甲基-己-4-烯酸 向[雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲基酯(186μL，0.88mmol)在無水THF(0.5mL)中的溶液添加1N (水溶液；0.06mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)的溶液。在6.5小時后，添加另一個等分部分的1N (0.06ml)，混合物攪拌一夜。在濃縮后，將殘留物懸浮于DMF(＜1mL)中，用幾滴的TFA來中和，然后由RP HPLC使用C18柱以，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度提純，在凍干之后得到5.6mg(72％)的產(chǎn)物，為白色粉末。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，3.13(ddd，1H)，3.40(d，2H)，3.76(s，3H)，4.36-4.47(m，2H)，5.25(s，2H)，5.34(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)505.2[M+Na]+。

實施例329 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。亞磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯 向6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(75mg，0.20mmol)和DIEA(49μL，0.28mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液添加2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧雜phosphorin-4-酮(56.7mg，0.28mmol)，根據(jù)Shadid，B.等人，Tetrahedron，1989，45，12，3889的程序。在10分鐘后，添加另一部分的2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧雜phosphorin-4-酮(40mg，0.20mmol)和DIEA(35μL，0.20mmol)。反應(yīng)在室溫下進行另外1小時，之后通過添加來淬滅反應(yīng)。溶液攪拌另外10分鐘，然后真空濃縮到較小體積。產(chǎn)物與二乙醚一起研磨，從乙腈(4×10mL)中共同蒸發(fā)而得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.08-1.30(m，2H)，1.84(br s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.21-4.39(m，4H)，5.12(s，2H)，5.43-5.60(m，1H)，7.83(br s，1H)；31P(121.4MHz，CDCl3)δ7.22；MS(m/z)441[M-H]-。

實施例330 本發(fā)明的代表性化合物能夠按在下面所示的方法來制備。磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯 亞磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯(27mg，0.06mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液與DIEA(21μL，0.12mmol)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29μL，0.12mmol)在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中添加2，2’-二吡啶基二硫化物(16mg，0.072mmol)，讓混合物在室溫下攪拌另外2小時。反應(yīng)混合物通過添加來稀釋，該溶液攪拌另外2小時，之后進行濃縮。將殘留物溶于10％TFA/的溶液中，然后在室溫下攪拌9小時。反應(yīng)混合物在減壓下干燥和產(chǎn)物用反相HPLC提純，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，5.26(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ0.50；MS(m/z)357[M-H]-。
實施例331 下面給出了本發(fā)明的幾種化合物。

實施例332 根據(jù)下面給出的方法能夠制備本發(fā)明的其它代表性化合物，和它們的中間體。

在R1，R2上有變體的苯乙醛類的合成 如下所示，該母體化合物(R1＝；R2＝Me)可通過由半合成法從霉酚酸獲得
在氮氣氛中向霉酚酸(500g，1.56mol)在(4L)中的溶液中滴加硫酸(10mL)，然后所得懸浮液在室溫下攪拌。在2小時后，反應(yīng)變成均勻的，不久以后形成沉淀。反應(yīng)在室溫下攪拌10小時，在此之后TLC指明了完全的反應(yīng)。反應(yīng)在冰浴中冷卻到10℃，然后使用布氏漏斗進行過濾。該濾餅用冰冷的甲醇(750mL)，隨后用己烷(750mL)洗滌，然后干燥得到497g(95％)固體形式的所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37-2.50(m，4H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，5.13(s，2H)，5.22(m，1H)，7.17(s，1H)。

在0℃下向化合物(3.99g，11.9mmol)，PPh3(4.68g，17.9mmol)，和偶氮二羧酸二異丙基酯(3.46mL，17.9mmol)在THF(60mL)中的溶液添加2-三甲基甲硅烷基乙醇(2.05mL，14.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。所獲得的黃色溶液升至室溫和攪拌4小時。反應(yīng)通過濃縮該溶液至干燥和然后添加乙醚和己烷，來進行后處理。三苯基氧膦由過濾除去，該濾液進行濃縮并由硅膠色譜分離法提純，得到4.8g(100％)澄明油形式的產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)。

使用干冰/丙酮浴將化合物(9.6g，22mmol)在(90mL)，(90mL)和吡啶(0.7mL)中的溶液冷卻至-70℃。經(jīng)由氣相分散管將臭氧氣流鼓泡通入反應(yīng)中，直至反應(yīng)變成藍(lán)色為止(1.5小時)。該臭氧管線用氮氣流置換并繼續(xù)鼓泡另外30分鐘，在此時藍(lán)色已消失。在-78℃下將硫脲(1.2g，15.4mmol)作為一份添加到該溶液中，然后移走冷卻浴。反應(yīng)升至室溫和攪拌15小時。反應(yīng)由過濾除去固體硫脲S-二氧化物來進行后處理，并分配在和水之間。除去有機層。該水層再一次用萃取，合并有機萃取液，用1N 水溶液、飽和水溶液和鹽水洗滌，并在真空中干燥。該殘留物由硅膠色譜分離法提純，獲得7.3g(99％)白色固體形式的產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)。
R1變量
通過使用與以上所述的那些方法類似的方法將起始原料，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，轉(zhuǎn)化成所需的醛。

通過使用與以上所述的那些方法類似的方法將起始原料，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，轉(zhuǎn)化成所需的醛。

通過使用與以上所述的那些方法類似的方法將起始原料，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，轉(zhuǎn)化成所需的醛。

將該醛溶于有機溶劑如甲醇中，然后添加硼氫化鈉。在反應(yīng)結(jié)束之后，添加水溶液，在真空中除去溶劑。由色譜分離法進一步提純。
將所形成的醇溶于有機溶劑如二氯甲烷(DCM)中。添加吡啶和乙酸酐，并在室溫下繼續(xù)攪拌。在反應(yīng)結(jié)束時添加另外的DCM，所得溶液用水溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾和在真空中蒸發(fā)溶劑，得到該粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。
將乙酸酯溶于DCM中和添加溴，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序。在反應(yīng)結(jié)束時，添加另外的DCM，所得溶液用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗物質(zhì)。由色譜分離法進一步提純。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將前一步驟的產(chǎn)物，氯化鋰，三苯胂，三丁基乙烯基錫，和三(二芐叉基丙酮)二鈀(O)-氯仿加合物在有機溶劑如N-甲基吡咯烷酮中在大約55℃的升高溫度下加熱。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物冷卻至室溫，然后傾倒在冰，氟化鉀，水和乙酸乙酯的混合物中。繼續(xù)攪拌一小時。懸浮液經(jīng)賽力特硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)進一步用色譜分離法提純。
將前一步驟的產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM或THF中。根據(jù)J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，所得溶液在室溫下攪拌。在反應(yīng)結(jié)束時，添加二乙醚，隨后添加氫氧化鈉水溶液。分離兩層和有機層用氫氧化鈉水溶液、水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。

將起始原料溶于有機溶劑如甲苯中。根據(jù)J.Org.Chem.，2003，68，452-459的程序，添加P(異丁基NCH2CH2)3N，乙酸鈀(II)，叔丁醇鈉，和芐胺，混合物在80℃下加熱。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物冷卻至室溫和在真空中除去溶劑。粗物質(zhì)用色譜分離法提純。通過用甲醇鈉甲醇溶液簡單處理來除去任何殘留乙酸鹽。
將芐基保護的苯胺溶于有機溶劑如DMF中。添加鈀/碳，反應(yīng)混合物放置在氫氣氛中。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物經(jīng)由賽力特硅藻土過濾。在真空中除去溶劑。由色譜分離法進一步提純。
將所獲得的伯苯胺溶于有機溶劑如THF、乙腈或DMF中，并用甲醛和三乙酰氧基硼氫化鈉處理，按照在J.Org.Chem，1996，61，3849-3862中所述。反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液淬滅，產(chǎn)物用有機溶劑如乙酸乙酯萃取。該粗物質(zhì)用二叔丁基重碳酸酯在有機溶劑如二甲基甲酰胺和氫氧化鈉水溶液中處理。所形成的氨基甲酸酯用色譜分離法提純。
將伯醇產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM或THF中。根據(jù)J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，所得溶液在室溫下攪拌。在反應(yīng)結(jié)束時，添加二乙醚，隨后添加氫氧化鈉水溶液。分離兩層和有機層用氫氧化鈉水溶液、水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。

根據(jù)Recl.Trav.Chem.Pay-Bas，1982，101，460的程序，將起始原料溶于有機溶劑如DCM或THF中并用甲酸和特戊酸的混合酸酐處理。在反應(yīng)結(jié)束時，在真空中除去溶劑和全部的揮發(fā)分，粗產(chǎn)物進一步用色譜分離法提純。
將產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM或THF中。根據(jù)J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的程序，添加1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，所得溶液在室溫下攪拌。在反應(yīng)結(jié)束時，添加二乙醚，隨后添加氫氧化鈉水溶液。分離兩層和有機層用氫氧化鈉水溶液、水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。
R2變量
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將起始原料溶于有機溶劑如DMF中并與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)。在起始原料消耗之后，將反應(yīng)混合物傾倒在水中和產(chǎn)物用二乙醚萃取。合并的有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。
將步驟1的產(chǎn)物溶于有機溶劑如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。將溶液冷卻至-78℃，然后將臭氧鼓泡通入到溶液中，直到藍(lán)色存留為止。多余的臭氧用氮氣流除去。反應(yīng)混合物升至室溫，添加硫脲。在室溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)混合物進行過濾，然后分配在DCM和水之間。該水層用DCM萃取，合并的有機層用(1N)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗醛。由色譜分離法進一步提純。

將起始原料溶于有機溶劑如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。將溶液冷卻至-78℃，然后將臭氧鼓泡通入到溶液中，直到藍(lán)色存留為止。多余的臭氧用氮氣流除去。反應(yīng)混合物升至室溫，添加硫脲。在室溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)混合物進行過濾，然后分配在DCM和水之間。該水層用DCM萃取，合并的有機層用(1N)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗醛。由色譜分離法進一步提純。
將步驟1的產(chǎn)物溶于有機溶劑如苯中。添加三氟甲烷磺酰氯和二氯三(三苯基膦)釕，所得溶液被脫氣。根據(jù)J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，1339-1346的程序，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物冷卻至室溫和在真空中除去溶劑。產(chǎn)物由色譜分離法進一步提純。
連接到膦酸酯上的烯烴和連接體的合成
將在甲苯(50mL)中的苯乙醛(5.3g，15.8mmol)在100℃下與2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(6.8g，20.5mmol)一起加熱一夜。在濃縮后，殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到4.24g(72％)淺黃色固體形式的不飽和醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)。

根據(jù)例如在Tetrahedron，1995，51，2099中報道的程序，三甲基甲硅烷基乙基保護的醛用亞磷酸二乙基酯在溶劑如乙腈中在堿如三乙胺存在下處理，獲得羥基膦酸酯。該羥基膦酸酯進行O-烷基化，然后通過用三氟乙酸或四丁銨氟化物處理除去保護基團來產(chǎn)生所需的甲氧基膦酸酯類似物。
另外地，該醛與(2-氨基乙基)膦酸二乙基酯混合并用還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉處理，產(chǎn)生氨基膦酸酯類似物。

將4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷卻到0℃。添加(0.68mL，∶，9∶1)的溶液，隨后添加(0.14mL，0.28mmol的在THF中2M溶液)。移走冰浴，讓反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物進一步攪拌另外40分鐘，此時TLC指示起始醛的完全消耗。反應(yīng)通過添加1N 水溶液(0.5mL)進行后處理，產(chǎn)物用萃取。該有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在減壓下濃縮和該殘留物由硅膠色譜分離法提純，得到100mg(97％)的產(chǎn)物，為澄清液。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)。

將聚合物擔(dān)載的三苯基膦在DCM中浸泡1小時。順序地添加烯丙基醇和四溴化碳。當(dāng)反應(yīng)完成時，混合物進行過濾和該濾液進行濃縮。根據(jù)需要，該溴化物由色譜分離法提純。

根據(jù)例如描述在WO 95/22538中的程序，該烯丙基溴在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺中用二乙氧基磷?；宜嵋一?由二乙氧基磷?；宜嵋一ヅc六甲基二硅氮化鈉或氫化鈉反應(yīng)制得)的堿金屬鹽處理，獲得乙氧基羰基膦酸酯。根據(jù)通常用于酰胺形成和酯還原的方法，將羧酸酯基團轉(zhuǎn)化成羧酰胺和羥甲基基團。例如，該羧酸酯用氫氧化鋰水溶液皂化。該酸用氯甲酸乙酯活化，并用硼氫化鈉還原，在保護基團的除去后，產(chǎn)生羥甲基膦酸酯類似物。該酸也轉(zhuǎn)化成它的酰氯，然后與乙基胺反應(yīng)，獲得酰胺類似物。

根據(jù)例如在Synthesis，1999，282中描述的程序，該芳基乙醛與2-(二乙氧基磷酰基)-丁-3-烯酸乙酯偶聯(lián)，產(chǎn)生2-乙烯基取代的酯。在環(huán)丙烷化條件如在Tetrahedron Lett.1998，39，8621中描述的那些條件下，2-乙烯基轉(zhuǎn)化成2-環(huán)丙基基團。該酯轉(zhuǎn)化成醇，它任選地還進行一些反應(yīng)，如在下面描述的反應(yīng)，產(chǎn)生各種含膦酸酯的霉酚酸類似物。

該烯丙基醇用溴甲基膦酸二異丙基酯在堿如叔丁醇鋰存在下在溶劑如二甲基甲酰胺中處理。該苯酚保護基然后通過用三氟乙酸處理來除去。

根據(jù)例如在J.Org.Chem.1987，52，849中報道的程序，該苯乙醛另外轉(zhuǎn)化成烯丙基膦鹽。該膦鹽然后用商購的3，3，3-三氟-2-氧代-丙酸乙酯和堿如氫化鈉處理，產(chǎn)生2-三氟甲基取代的酯。該酯轉(zhuǎn)化成醇，它任選地還進行一些前面描述的反應(yīng)，產(chǎn)生具有含膦酸酯基團的各種側(cè)鏈的霉酚酸類似物。

R4變量的引入
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將烯酮(在Tetrahedron，1985，41，4881-4889中評述的合成)和二烯(Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2948-2951)溶于有機溶劑如甲苯中，在室溫下攪拌24小時和加熱到回流保持另外5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫和在真空中除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物進一步用色譜分離法提純。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將步驟1的產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM中和添加間-氯過苯甲酸。在反應(yīng)結(jié)束時，將溶液傾倒在亞硫酸氫鈉水溶液中。該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將粗產(chǎn)物溶于有機溶劑如甲苯中并用二氯二氰基醌(DDQ)處理。在反應(yīng)結(jié)束時，在真空中除去溶劑和粗物質(zhì)進一步用色譜分離法提純。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，46-55的改進程序，將產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM中和用三氯化硼在回流溫度下處理。在反應(yīng)結(jié)束時，溶液用水溶液洗滌。溶液用硫酸鈉干燥。溶劑的除去得到了粗反應(yīng)產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。
將前一步驟的產(chǎn)物和三苯基膦溶于有機溶劑如四氫呋喃(THF)中。在0℃下滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)。繼續(xù)攪拌。將2-三甲基甲硅烷基乙醇在THF中的溶液添加進去，繼續(xù)攪拌。在反應(yīng)結(jié)束時，在真空中除去溶劑。粗反應(yīng)固體用有機溶劑如己烷和二乙醚的混合物來萃取。洗液被合并，在真空中除去溶劑。所需產(chǎn)物進一步由色譜分離法從不希望有的區(qū)域異構(gòu)體中提純和分離。

根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將起始原料溶于有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中并與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)。在起始原料消耗之后，將反應(yīng)混合物傾倒在水中和產(chǎn)物用二乙醚萃取。合并的有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。

根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，1966，88，5855-5866的程序，將起始原料溶于有機溶劑如苯中并與二甲亞砜(DMSO)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，和正磷酸進行反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束時，懸浮液進行過濾和有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗物質(zhì)。由色譜分離法進一步提純。
根據(jù)在Chem.Rev.，1962，62，347-404中評述的程序，將步驟1的產(chǎn)物溶于有機溶劑如DCM或THF中和用拉內(nèi)鎳處理。當(dāng)全部的起始原料消耗時，反應(yīng)進行過濾，在真空中除去溶劑。由色譜分離法進一步提純。

將起始原料溶于有機溶劑如DCM中和添加溴，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序。在反應(yīng)結(jié)束時，添加另外的DCM，所得溶液用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層在硫酸鈉上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗物質(zhì)。產(chǎn)物由硅膠上的色譜分離法進一步提純。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，將該起始原料，氯化鋰，三苯胂，三丁基乙烯基錫，和三(二芐叉基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物在有機溶劑如N-甲基吡咯烷酮中在大約55℃的稍高溫度下加熱。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物冷卻至室溫，然后傾倒在冰，氟化鉀，水和乙酸乙酯的混合物中。繼續(xù)攪拌1小時。懸浮液經(jīng)賽力特硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)進一步用色譜分離法提純。
將步驟2的產(chǎn)物溶于有機溶劑如苯和乙酸乙酯的混合物中。根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，添加三(三苯基膦)銠(I)氯化物，讓反應(yīng)處于氫氣氛中。在真空中除去溶劑和該粗反應(yīng)混合物經(jīng)由硅膠過濾。由色譜分離法進一步提純。

將起始原料溶于有機溶劑如DMF中。根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的程序，添加碳酸鉀和烯丙基溴并在室溫下繼續(xù)攪拌。在全部的起始原料消耗之后，添加水溶液和二乙醚，收集有機層和在真空中除去溶劑。
將粗物質(zhì)溶于N，N二乙苯胺中和反應(yīng)混合物在約180℃的升高溫度下加熱。在反應(yīng)結(jié)束時，混合物冷卻至室溫和傾倒在水溶液(2N)和乙酸乙基酯的混合物中。有機層用水溶液(2N)洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾和除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。由色譜分離法進一步提純。
將步驟2的產(chǎn)物溶于有機溶劑如甲醇，DCM和吡啶的混合物中。將溶液冷卻至-78℃，然后將臭氧鼓泡通入到溶液中，直到藍(lán)色存留為止。多余的臭氧用氮氣流除去。反應(yīng)混合物升至室溫，添加硫脲。在室溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)混合物進行過濾，然后分配在DCM和水之間。該水層用DCM萃取，合并的有機層用(1N)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗醛。由色譜分離法進一步提純。
根據(jù)在Chem.Rev.，1989，89，863-927中評述的程序，將該醛溶于有機溶劑如THF中并與三苯基磷鎓仲丁基溴化物和叔丁醇鉀反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束時，在真空中除去溶劑和粗物質(zhì)進一步用色譜分離法提純。
(A)連接體引入至膦酸酯上
在這里所示的酚類可以任選地用所選擇的試劑加以烷基化。任選地，膦酸酯結(jié)構(gòu)部分將是此類試劑的一部分。另外地，它將在后續(xù)步驟中通過各種方式引入，在以上描述了其中的三種。例如，烷基鹵可以與亞磷酸三乙基酯在溶劑如甲苯中加熱(或其它Arbuzov反應(yīng)條件參加Engel，R.，“Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds”，CRC press，1988)。另外地，環(huán)氧化物可以與二烷基亞膦酸酯的陰離子反應(yīng)。在另一個實例中，該膦酸酯試劑可以是親電子試劑，例如，乙炔化物陰離子可以與三氯氧化磷縮合，中間體二氯膦酸酯用乙醇淬滅可產(chǎn)生所需膦酸二乙酯。
實施例333 本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-膦酸 這一產(chǎn)物通過使用與這里，例如在實施例292和317中描述的那些方法類似的方法來制備。MS(負(fù)模式)369.3[M+-1]。
實施例333A 本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備。

2-{[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氧基甲基]-苯氧基-膦?；被?丙酸乙酯 通過使用與這里，例如在實施例302中描述的那些方法類似的方法，從實施例333開始制備所需產(chǎn)物。MS(正模式)546.3[M++1]& 568.3[M++Na]。
實施例334 本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備
2-({2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基胺基]-乙基}-苯氧基-膦酰基氨基)-丙酸乙酯 通過采用與在這里，例如在實施例309和333中描述的那些方法類似的方法，在還原胺化步驟中使用2-[(2-氨基-乙基)-苯氧基-膦酰基氨基]-丙酸乙酯，來制備這一產(chǎn)物。
MS(正模式)559.4[M++1] & 581.3[M++Na]。
實施例335 本發(fā)明的特定化合物能夠如下制備
2-((1-乙氧基羰基-乙基氨基)-{2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基胺基]-乙基}-膦?；被?-丙酸乙酯 通過采用與在這里，例如在實施例334中描述的那些方法類似的方法，在還原胺化步驟中使用2-[(2-氨基乙基)-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-膦?；被鵠-丙酸乙酯，來制備這一產(chǎn)物。MS(正模式)582.4[M++1] & 604.3[M++Na]。
實施例336 (2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-甲基)-膦酸二乙酯
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(67.0mg，177μmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(34.8μL，230μmol)和二異丙基乙胺(Hunig堿，DIEA，30.4μL，177μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時，此時添加(氨基甲基)-膦酸二乙基酯(45.4mg，177μmol)。溶液攪拌另外4小時，之后觀察到起始原料的完全消耗。反應(yīng)通過在真空中除去溶劑和由硅膠色譜分離法使用(10-30％)提純殘留物來進行后處理。從這一色譜分離步驟中收集的產(chǎn)物具有足夠的純度，可以輸送到下一反應(yīng)。少量的產(chǎn)物(20mg)由RP HPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到12.9mg(76％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，6H，J＝7.2Hz)，3.21(s，3H)，3.70(m，2H)，4.00(q，4H，J＝7.2Hz)，4.81(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，8.40(br s，1H)，8.61(s，1H)。31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ23.4.MS(m/z)475.2 [M+H]+，597.2[M+Na]+。
實施例337(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?甲基)-膦酸
在環(huán)境溫度下，向經(jīng)歷硅石柱色譜法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(60mg，126μmol)在干燥DMF(0.90mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基溴化物(溴三甲基硅烷，TMSBr，130.6μL，1,010μmol)。溶液然后在70℃下加熱4.0小時，在此之后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。溶劑體積在真空中減少至～700μL，然后用(100μL)稀釋。該溶液由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(2-95％)提純，得到26.8mg(51％)黃色固體形式的所需化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.50(m，2H)，4.77(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，8.07(br s，1H)，8.56(s，1H)；MS(m/z)419.2[M+H]+。
實施例338(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?乙基)-膦酸二乙酯
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(61.2mg，161μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時，此時添加(氨基乙基)膦酸二乙基酯(43.8mg，161μmol)。溶液攪拌另外3小時，之后觀察到起始原料的完全消耗。反應(yīng)通過在真空中除去溶劑和由硅膠色譜分離法使用(10-30％)提純殘留物來進行后處理。從這一色譜分離步驟中收集的產(chǎn)物具有足夠的純度，可以輸送到下一反應(yīng)。少量的產(chǎn)物(32mg)由RPHPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到19mg(70％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，6H，J＝7Hz)，1.95-2.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.22(m，2H)，3.98(appt septet，4H，J＝7Hz)，4.79(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.60(s，1H)。31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ28.9。MS(m/z)489.2[M+H]+，511.2[M+Na]+。
實施例339(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?乙基)-膦酸
在環(huán)境溫度下，向經(jīng)歷硅石柱色譜法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?乙基)-膦酸二乙酯(61mg，126μmol)在干燥DMF(1.00mL)中的溶液添加TMSBr(129.0μL，999.2μmol)。溶液然后在70℃下加熱5.5小時，那之后LCMS分析表明反應(yīng)已完成90％。反應(yīng)混合物冷卻到室溫和攪拌另外12小時。該反應(yīng)通過在真空中除去溶劑和將殘留物溶于DMF/(800μL，1∶1)和1N 水溶液(15μL)中來進行后處理。該產(chǎn)物由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(2-95％)提純，得到29mg(53％)黃色固體形式的所需化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.85(m，2H)，3.19(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.76(s，2H)，6.71(br s，2H)，5.80(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，7.73(br s，2H)，8.15(br s，1H)，8.56(s，1H)。31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ23.0.MS(m/z)431.3[M-H]-。
實施例340 (2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?丙基)-膦酸二乙酯
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(61.2mg，161μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時，此時添加(氨基丙基)膦酸二乙基酯(34.9mg，122.6μmol)。溶液攪拌另外2小時，之后觀察到起始原料的完全消耗。反應(yīng)通過在真空中除去溶劑和由硅膠色譜分離法使用(10-30％)提純殘留物來進行后處理。從這一色譜分離步驟中收集的產(chǎn)物(65.5mg)具有足夠的純度，可以輸送到下一反應(yīng)。少量的產(chǎn)物(32.8mg)由RP HPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到23.2mg(75％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，6H，J＝7.2Hz)，1.64-1.75(m，4H)，3.22(s，3H)，3.41(m，2H)，3.98(apptseptet，4H，J＝7.2Hz)，4.85(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，8.17(br s，1H)，8.70(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ31.9；MS(m/z)503.2[M+H]+。
實施例341(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?丙基)-膦酸
在環(huán)境溫度下，向經(jīng)歷硅石柱色譜法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?丙基)-膦酸二乙酯(32.2mg，66.2μmol)在干燥DMF(0.50mL)中的溶液添加TMSBr(68.0μL，529.6μmol)。溶液然后在70℃下加熱1.0小時，那之后LCMS分析表明反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后添加水(60μL)和甲醇(60μL)。粗反應(yīng)混合物由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(2-95％)提純，得到11.2mg(38％)黃色固體形式的所需化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.61(m，2H)，3.22(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.84(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.69(s，1H)。31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.3.MS(m/z)447.3 [M-H]-。
實施例342 2-[(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲?；被?乙基)苯氧基膦酰基氧基]丙酸乙酯[在磷上的非對映異構(gòu)混合物]
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(60.0mg，158.3μmol)在DMF(2.5mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(31.2μL，205.7μmol)和DIEA(81.8μL，474.9μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時，之后將(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦?；趸鵠-丙酸乙酯單乙酸鹽(57.1mg，158.3μmol；在磷上的非對映異構(gòu)體混合物)在DMF(200μL)中的溶液添加進去。溶液攪拌另外1.5小時，之后觀察到起始原料的完全消耗。在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法使用(10-30％)來提純。少量的產(chǎn)物(24.8mg)由RP HPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到15.8mg(65％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.27(m，3H)，1.32(d，2H，J＝7.5Hz)，1.42(d，1H，J＝7.5Hz)2.27(m，2H)，3.19(s，3H)，3.53(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.98(m，1H)，6.72(br s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.21(m，3H)，7.36(m，2H)，7.66(d，2H，J＝9Hz)，8.26(br s，1H)，8.56(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.6，27.4。MS(m/z)609.2[M+H]+。
實施例343 2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲?；被?乙基)苯氧基膦?；趸鵠-丙酸[在磷上的非對映異構(gòu)混合物]
向2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰基氨基}乙基)苯氧基-膦?；趸鵠丙酸乙酯(在磷上非對映異構(gòu)體的混合物；40.0mg，65.7μmol)在DMF(0.4mL)，乙腈(0.2mL)和水(0.2mL)中的溶液添加氫氧化鈉水溶液(1N，131.4μL)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(2-95％)提純，得到23.7mg(71.3％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，2H，J＝6.9Hz)，1.79(m，2H)，3.21(s，3H)，3.37(m，2H)，4.61(m，1H)，4.81(s，2H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝9.7Hz)，8.25(br s，1H)，8.63(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ25.1。MS(m/z)505.2[M+H]+。
實施例343A 2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基}乙基)苯氧基膦?；趸鵠丙酸乙酯[在磷上非對映異構(gòu)純]
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(101.9mg，268.9μmol)在DMF(3.3mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(53.0μL，349.5μmol)和DIEA(138.0μL，806.7μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時，之后將(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦?；趸鵠-丙酸乙酯單乙酸鹽(在磷上非對映異構(gòu)純；268.9μmol)在DMF(500μL)中的溶液添加進去。溶液攪拌另外30分鐘，之后觀察到起始原料的完全消耗。在真空中除去溶劑和該粗物質(zhì)由硅膠色譜分離法使用(10-30％)來提純。少量的產(chǎn)物(40.0mg)由RPHPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到28.7mg(75.1％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，2.26(m，2H)，3.23(s，3H)，3.51(m，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，4.86(s，2H)，5.01(m，1H)，6.81(d，2H，J＝9.3Hz)，7.21(m，3H)，7.35(m，2H)，7.68(d，2H，J＝9.3Hz)，8.29(br s，1H)，8.71(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.6。MS(m/z)609.2[M+H]+。
實施例344 2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲?；被?乙基}-苯氧基膦酰基氨基]丙酸乙酯(在磷上非對映異構(gòu)體的混合物)
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(39.6mg，104.0(mol)在DMF(1.2mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(20.6μL，136.1μmol)和DIEA(36.0μL，209.4μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時，之后將(S)-2-[(2-氨基乙基)苯氧基膦?；被鵠丙酸乙酯單乙酸鹽(在磷上非對映異構(gòu)體的混合物；104.0μmol)在DMF(200μL)中的溶液添加進去。溶液攪拌另外30分鐘，之后觀察到起始原料的完全消耗。等分部分(66％)的反應(yīng)混合物由硅膠色譜分離法使用(10-30％)提純，得到27.2mg的粗產(chǎn)物。少量的產(chǎn)物(10mg)由RP HPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到4.2mg(26％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，1.18(d，3H，J＝7.2Hz)，2.06-2.17(m，2H)，3.20(s，3H)，3.51(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02(m，2H)，4.79(s，2H)，5.61(m，1H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，6.98(br s，1H)，7.18(m，3H)，7.32(m，2H)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.59(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ29.5，30.1。MS(m/z)608.2[M+H]+。
實施例345 2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6-(二乙氧基-磷?；?-己酸
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(63.0mg，166.2μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(30.8μL，199.4μmol)和DIEA(85.8μL，498.6μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時，之后添加(L)-2-氨基-6-二乙基磷酸根己酸(44.3mg，166.2μmol)。溶液攪拌另外48小時。反應(yīng)通過在真空中除去溶劑和由硅膠色譜分離法使用(10-30％)提純殘留物來進行后處理。從這一色譜分離步驟中收集的產(chǎn)物(87mg)具有足夠的純度，可以輸送到下一反應(yīng)。等分部分的產(chǎn)物(51.0mg)由RPHPLC在C18柱上通過使用/乙腈(2-95％)再提純，得到24.7mg(44％)的純產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，6H，J＝6.9Hz)，1.42(m，4H)，1.65(m，4H)，3.20(s，3H)，3.92(m，4H)，4.29(m，1H)，4.78(s，2H)，6.72(br s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ31.8；MS(m/z)574.3[M]+。
實施例346 2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲酰基氨基-6-(磷?；?己酸
在環(huán)境溫度下，向經(jīng)歷硅石柱色譜法之后的粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被鶀)-2’(L)-(6’-(膦酸二乙酯)己酸)(20mg，34.6μmol)在干燥DMF(0.60mL)中的溶液添加TMSBr(18.0μL，139.2μmol)。溶液然后在70℃下加熱18小時，在此之后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。在真空中除去溶劑和溶于DMF(400μL)和水(60μL)中。該溶液由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(2-95％)提純，得到8.9mg(49％)黃色固體形式的產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.45(m，6H)，1.75(m，2H)，3.20(s，3H)，4.25(m，1H)，4.77(s，2H)，6.62(br s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(br s，1H)，8.55(s，1H)；MS(m/z)519.2[M+H]+。實施例347 2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基-6’-(單苯基-膦酸酯)己酸
乙基-TMS酯在適宜條件下水解，得到本發(fā)明的相應(yīng)酸。
中間體2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能夠如下制備。
a.(L)-2-Cbz-胺基-己酸-6-膦酸。

在環(huán)境溫度下向(L)-2-氨基-6-(二乙氧基膦?；?己酸(106mg，396.8μmol)在干燥DMF(2.00mL)中的懸浮液添加TMSBr(307.0mL，2,381.0μmol)。溶液然后在70℃下加熱2小時，在此之后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。在真空中除去溶劑。將粗物質(zhì)溶于水(0.25mL)和(1-N，2.50mL)中。添加氯甲酸芐基酯(79.3μL，555.5μmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌。在2小時后，溶液用乙醚(2mL)洗滌和水層用水溶液酸化到pH1。該水層用萃取(3×5mL)。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，它具有足夠的純度可用于進一步的轉(zhuǎn)變。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.65(m，8H)，3.90(m，1H)，5.02(s，2H)，7.32(s，5H)，7.55(m，1H)，7.94(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.5；MS(m/z)345.6[M+H]+。
b.(L)-2--胺基-己酸2’TMS乙基酯-6-膦酸單苯基酯
向(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸(137.3mg，397.9μmol)在2-TMS乙醇(2.5mL)中的溶液添加乙酰氯(50μL)。在室溫下繼續(xù)攪拌。在22小時之后觀察到完全的轉(zhuǎn)化。在真空中除去溶劑。該粗物質(zhì)具有足夠的純度，可用于下一步。
將粗物質(zhì)的一半(198.9μmol)在室溫下溶于甲苯(3.0mL)中。添加亞硫酰氯(167.2mg，1,416.0μmol)，反應(yīng)混合物在70℃(油浴)下加熱。在4小時后，反應(yīng)冷卻至室溫和在真空中除去溶劑。將該粗物質(zhì)再溶于二氯甲烷(2.0mL)中，然后將苯酚(36.6mg，389.0μmol)和DIEA(67.0μL，389.0μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液添加進去。在室溫下繼續(xù)攪拌。在4小時之后，在真空中除去溶劑。
將粗物質(zhì)溶于四氫呋喃(THF)(3.0mL)中和添加氫氧化鈉水溶液(1N，0.885mL)。在室溫下繼續(xù)攪拌。在14小時之后在真空中除去溶劑得到粗膦酸酯單苯酯(63.8mg)。將該物質(zhì)溶于2-TMS乙醇(1.0mL)和添加乙酰氯(20μL)。在室溫下繼續(xù)攪拌。在22小時后觀察到已完全轉(zhuǎn)化成羧酸酯。在真空中除去溶劑。該物質(zhì)具有足夠的純度，可用于下一步。
將粗物質(zhì)的一半(75μmol)溶于乙醇(1.5mL)中。添加/(5％，20mg)，讓反應(yīng)處于氫氣氛中。在1.5小時之后添加賽力特硅藻土，該粗反應(yīng)混合物由賽力特硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，粗物質(zhì)無需進一步提純就可用于下一步。
c.2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯
向4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半鹽酸鹽二水合物(22.7mg，60.0μmol)在DMF(0.80mL)中的溶液添加氰基膦酸二乙基酯(12.4μL，78.0μmol)和DIEA(31.0μL，180.0μmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，之后將已懸浮在DMF(0.2mL)中的(L)-2-氨基-6-單苯氧基膦酸根己酸2’TMS乙基酯(70.5μmol)添加進去。溶液攪拌另外3.5小時。粗反應(yīng)混合物用RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(5-95％)提純，得到19.4mg(46％)的2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.0(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.1Hz)，1.42-1.53(m，4H)，1.67-1.76(m，4H)，3.24(s，3H)，4.10(t，2H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.86(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.12(m，3H)，7.31(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.2；MS(m/z)695.2[M]+。
實施例347A 4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)甲基氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基單(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)己酸
乙基-TMS酯在適宜條件下水解，得到本發(fā)明的相應(yīng)酸。
中間體2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基單(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能夠如下制備。
a.2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基單(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯
向2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲?；被?6’-(單苯基-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯(14.5mg，20.8μmol，實施例225)在DMF(0.70mL)中的溶液添加PyBOP(32.4mg，62.4μmol)，DIEA(21.4mg，166.4μmol)和(S)乙基乳酸酯(19.6mg，166.4μmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。該粗反應(yīng)混合物由RP HPLC在C18柱上使用/乙腈(5-95％)提純，得到13.5mg(81％)的純產(chǎn)物，為在磷上非對映異構(gòu)體的混合物(～4∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.02(t，2H，J＝8.7Hz)，1.23(t，3H，J＝9.3Hz)，1.35(d，2.4H，J＝6.6Hz)，1.42-1.53(m，4.6H)，1.67-1.86(m，4H)，3.14(s，3H)，4.03-4.27(m，4H)，4.71(br s，3H)，4.98(m，0.8H)，5.10(m，0.2H)，6.57(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(m，1H)，7.16(m，3H)，7.30(m，2H)，7.63(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ30.5，29.2；MS(m/z)795.2[M]+。
實施例348 舉例來說但沒有限制意義，本發(fā)明的實例在下面以表格形式列舉(表100)。這些實例具有通式“MBF”
MBF的各實例被描述為取代的核(Sc)。Sc描述在這里的通式1-151中，其中A0是Sc連接到Lg上的共價連接點，以及描述在下面的表1.1到1.5中。對于描述在表100中的那些實例，Sc是由數(shù)字表示的核和各取代基按照字母或數(shù)字的順序來標(biāo)明。表1.1到1.5是用于形成表100的實例的核的列表。各核(Sc)從表1.1到1.5都給出了數(shù)字標(biāo)號，并且這一數(shù)字標(biāo)號首先出現(xiàn)在各實例名稱中。類似地，表10.1到10.19和表20.1到20.36再次分別以字母或數(shù)字標(biāo)號列出了所選擇的連接基團(Lg)和前體藥物(Pd1和Pd2)取代基。因此，通式MBF的化合物包括具有以這里的通式1-151為基礎(chǔ)的Sc基團的化合物以及根據(jù)下面表100的化合物。在所有情況下，通式MBF的化合物具有列于下列各表中的基團Lg，Pd1和Pd2。
因此，表100的每一命名的實例是由標(biāo)明來自表1.1-1.5中的核的數(shù)字來表述，后面跟有標(biāo)明來自表10.1-10.19中的連接基團(Lg)的字母，和兩個數(shù)字標(biāo)明來自表20.1-20.36中的兩種前體藥物基團(Pd1和Pd2)。在圖示的表格形式中，表100的各實例表示為具有以下句法的名稱Sc.Lg.Pd1.Pd2 各Sc基團顯示具有tilda(“～”)。tilda是Sc共價連接到Lg的點。應(yīng)該理解，連接基團(Lg)的Q1和Q2不表示基團或原子，但只不過是連接標(biāo)識而已。Q1是共價鍵連接到核(Sc)上的位點和Q2是共價鍵連接到通式MBF的磷原子上的位點。各前體藥物基團(Pd1和Pd2)在tilda符號(“～”)處以共價鍵方式連接到MBF的磷原子上。表10.1-10.19和20.1-20.36的一些實例可以標(biāo)識為字母和數(shù)字(表10.1-10.19)或數(shù)字和字母(表20.1-20.36)的結(jié)合。例如有BJ1和BJ2的表10條目。在任何情況下，表10.1-10.19的條目總是以字母開始和表20.1-20.36的條目總是以數(shù)字開始。當(dāng)核(Sc)顯示被圈在方括號(“[]”)內(nèi)和共價鍵延伸到方括號之外時，Sc共價連接到Lg上的點可以是在SC上的任何可取代的位點上。在這里描述連結(jié)點的選擇。舉例來說但沒有限制意義，該連結(jié)點選自在反應(yīng)歷程和實施例中描述的那些。
表1.1
表1.2
表1.3
表1.4
表1.5
VI.表10.1
表10.2
表10.3
表10.4
表10.5
表10.6
表10.7
表10.8
表10.9
表10.10
表10.11
表10.12
表10.13
表10.14
表10.15
表10.16
表10.17
表10.18
表10.19
VII.表20.1
表20.2
表20.3
表20.4
表20.5
表20.6
表20.7
表20.8
表20.9
表20.10
表20.11
表20.12
表20.13
表20.14
表20.15
表20.16
表20.17
表20.18
表20.19
VIII.表20.20
IX.表20.21
X.表20.22
XI.表20.23
XII.表20.24
XIII.表20.25
XIV.表20.26
XV.表20.27
XVI.表20.28
XVII.表20.29
XVIII.表20.30
XIX.表20.31
XX.表20.32
XXI.表20.33
XXII.表20.34
XXIII.表20.35
XXIV.表20.36
表20.37
表100 1.B的前體藥物 1.B.228.228； 1.B.228.229； 1.B.228.230； 1.B.228.231； 1.B.228.236； 1.B.228.237； 1.B.228.238； 1.B.228.239； 1.B.228.154； 1.B.228.157； 1.B.228.166； 1.B.228.169； 1.B.228.172； 1.B.228.175； 1.B.228.240； 1.B.228.244； 1.B.229.228； 1.B.229.229； 1.B.229.230； 1.B.229.231； 1.B.229.236； 1.B.229.237； 1.B.229.238； 1.B.229.239； 1.B.229.154； 1.B.229.157； 1.B.229.166； 1.B.229.169； 1.B.229.172； 1.B.229.175； 1.B.229.240； 1.B.229.244； 1.B.230.228； 1.B.230.229； 1.B.230.230； 1.B.230.231； 1.B.230.236； 1.B.230.237； 1.B.230.238； 1.B.230.239； 1.B.230.154； 1.B.230.157； 1.B.230.166； 1.B.230.169； 1.B.230.172； 1.B.230.175； 1.B.230.240； 1.B.230.244； 1.B.231.228； 1.B.231.229； 1.B.231.230； 1.B.231.231； 1.B.231.236； 1.B.231.237； 1.B.231.238； 1.B.231.239； 1.B.231.154； 1.B.231.157； 1.B.231.166； 1.B.231.169； 1.B.231.172； 1.B.231.175； 1.B.231.240； 1.B.231.244； 1.B.236.228； 1.B.236.229； 1.B.236.230； 1.B.236.231； 1.B.236.236； 1.B.236.237； 1.B.236.238； 1.B.236.239； 1.B.236.154； 1.B.236.157； 1.B.236.166； 1.B.236.169； 1.B.236.172； 1.B.236.175； 1.B.236.240； 1.B.236.244； 1.B.237.228； 1.B.237.229； 1.B.237.230； 1.B.237.231； 1.B.237.236； 1.B.237.237； 1.B.237.238； 1.B.237.239； 1.B.237.154； 1.B.237.157； 1.B.237.166； 1.B.237.169； 1.B.237.172； 1.B.237.175； 1.B.237.240； 1.B.237.244； 1.B.238.228； 1.B.238.229； 1.B.238.230； 1.B.238.231； 1.B.238.236； 1.B.238.237； 1.B.238.238； 1.B.238.239； 1.B.238.154； 1.B.238.157； 1.B.238.166； 1.B.238.169； 1.B.238.172； 1.B.238.175； 1.B.238.240； 1.B.238.244； 1.B.239.228； 1.B.239.229； 1.B.239.230； 1.B.239.231； 1.B.239.236； 1.B.239.237； 1.B.239.238； 1.B.239.239； 1.B.239.154； 1.B.239.157； 1.B.239.166； 1.B.239.169； 1.B.239.172； 1.B.239.175； 1.B.239.240； 1.B.239.244； 1.B.154.228； 1.B.154.229； 1.B.154.230； 1.B.154.231； 1.B.154.236； 1.B.154.237； 1.B.154.238； 1.B.154.239； 1.B.154.154； 1.B.154.157； 1.B.154.166； 1.B.154.169； 1.B.154.172； 1.B.154.175； 1.B.154.240； 1.B.154.244； 1.B.157.228； 1.B.157.229； 1.B.157.230； 1.B.157.231； 1.B.157.236； 1.B.157.237； 1.B.157.238； 1.B.157.239； 1.B.157.154； 1.B.157.157； 1.B.157.166； 1.B.157.169； 1.B.157.172； 1.B.157.175； 1.B.157.240； 1.B.157.244； 1.B.166.228； 1.B.166.229； 1.B.166.230； 1.B.166.231； 1.B.166.236； 1.B.166.237； 1.B.166.238； 1.B.166.239； 1.B.166.154； 1.B.166.157； 1.B.166.166； 1.B.166.169； 1.B.166.172； 1.B.166.175； 1.B.166.240； 1.B.166.244； 1.B.169.228； 1.B.169.229； 1.B.169.230； 1.B.169.231； 1.B.169.236； 1.B.169.237； 1.B.169.238； 1.B.169.239； 1.B.169.154； 1.B.169.157； 1.B.169.166； 1.B.169.169； 1.B.169.172； 1.B.169.175； 1.B.169.240； 1.B.169.244； 1.B.172.228； 1.B.172.229； 1.B.172.230； 1.B.172.231； 1.B.172.236； 1.B.172.237； 1.B.172.238； 1.B.172.239； 1.B.172.154； 1.B.172.157； 1.B.172.166； 1.B.172.169； 1.B.172.172； 1.B.172.175； 1.B.172.240； 1.B.172.244； 1.B.175.228； 1.B.175.229； 1.B.175.230； 1.B.175.231； 1.B.175.236； 1.B.175.237； 1.B.175.238； 1.B.175.239； 1.B.175.154； 1.B.175.157； 1.B.175.166； 1.B.175.169；1.B.175.172；1.B.175.175； 1.B.175.240；1.B.175.244；1.B.240.228；1.B.240.229； 1.B.240.230；1.B.240.231；1.B.240.236；1.B.240.237； 1.B.240.238；1.B.240.239；1.B.240.154；1.B.240.157； 1.B.240.166；1.B.240.169；1.B.240.172；1.B.240.175； 1.B.240.240；1.B.240.244；1.B.244.228；1.B.244.229； 1.B.244.230；1.B.244.231；1.B.244.236；1.B.244.237； 1.B.244.238；1.B.244.239；1.B.244.154；1.B.244.157； 1.B.244.166；1.B.244.169；1.B.244.172；1.B.244.175； 1.B.244.240；1.B.244.244； 1.D的前體藥物1.D.228.288； 1.D.228.229；1.D.228.230； 1.D.228.231；1.D.228.236； 1.D.228.237；1.D.228.238； 1.D.228.239；1.D.228.154； 1.D.228.157；1.D.228.166； 1.D.228.169；1.D.228.172； 1.D.228.175；1.D.228.240； 1.D.228.244；1.D.229.228； 1.D.229.229；1.D.229.230； 1.D.229.231；1.D.229.236； 1.D.229.237；1.D.229.238； 1.D.229.239；1.D.229.154； 1.D.229.157；1.D.229.166； 1.D.229.169；1.D.229.172； 1.D.229.175；1.D.229.240； 1.D.229.244；1.D.230.228； 1.D.230.229；1.D.230.230； 1.D.230.231；1.D.230.236； 1.D.230.237；1.D.230.238； 1.D.230.239；1.D.230.154； 1.D.230.157；1.D.230.166； 1.D.230.169；1.D.230.172； 1.D.230.175；1.D.230.240； 1.D.230.244；1.D.231.228； 1.D.231.229；1.D.231.230； 1.D.231.231；1.D.231.236； 1.D.231.237；1.D.231.238； 1.D.231.239；1.D.231.154； 1.D.231.157；1.D.231.166； 1.D.231.169；1.D.231.172； 1.D.231.175；1.D.231.240； 1.D.231.244；1.D.236.228； 1.D.236.229；1.D.236.230； 1.D.236.231；1.D.236.236； 1.D.236.237；1.D.236.238； 1.D.236.239；1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；1.D.157.244；1.D.166.228；1.D.166.229；1.D.166.230；1.D.166.231；1.D.166.236；1.D.166.237；1.D.166.238；1.D.166.239；1.D.166.154；1.D.166.157；1.D.166.166；1.D.166.169；1.D.166.172；1.D.166.175；1.D.166.240；1.D.166.244；1.D.169.228；1.D.169.229；1.D.169.230；1.D.169.231；1.D.169.236；1.D.169.237；1.D.169.238；1.D.169.239；1.D.169.154；1.D.169.157；1.D.169.166；1.D.169.169；1.D.169.172；1.D.169.175；1.D.169.240；1.D.169.244；1.D.172.228；1.D.172.229；1.D.172.230；1.D.172.231；1.D.172.236；1.D.172.237；1.D.172.238；1.D.172.239；1.D.172.154；1.D.172.157；1.D.172.166；1.D.172.169；1.D.172.172；1.D.172.175；1.D.172.240；1.D.172.244；1.D.175.228；1.D.175.229；1.D.175.230；1.D.175.231；1.D.175.236；1.D.175.237；1.D.175.238；1.D.175.239；1.D.175.154；1.D.175.157；1.D.175.166；1.D.175.169；1.D.175.172；1.D.175.175；1.D.175.240；1.D.175.244；1.D.240.228；1.D.240.229；1.D.240.230；1.D.240.231；1.D.240.236；1.D.240.237；1.D.240.238；1.D.240.239；1.D.240.154；1.D.240.157；1.D.240.166；1.D.240.169；1.D.240.172；1.D.240.175；1.D.240.240；1.D.240.244；1.D.244.228；1.D.244.229；1.D.244.230；1.D.244.231；1.D.244.236；1.D.244.237；1.D.244.238；1.D.244.239；1.D.244.154；1.D.244.157；1.D.244.166；1.D.244.169；1.D.244.172；1.D.244.175；1.D.244.240；1.D.244.244； 1.E的前體藥物1.E.228.228； 1.E.228.229； 1.E.228.230；1.E.228.231；1.E.228.236； 1.E.228.237； 1.E.228.238；1.E.228.239；1.E.228.154； 1.E.228.157； 1.E.228.166；1.E.228.169；1.E.228.172； 1.E.228.175； 1.E.228.240；1.E.228.244；1.E.229.228； 1.E.229.229； 1.E.229.230；1.E.229.231；1.E.229.236； 1.E.229.237； 1.E.229.238；1.E.229.239；1.E.229.154； 1.E.229.157； 1.E.229.166；1.E.229.169；1.E.229.172； 1.E.229.175； 1.E.229.240；1.E.229.244；1.E.230.228； 1.E.230.229； 1.E.230.230；1.E.230.231；1.E.230.236； 1.E.230.237； 1.E.230.238；1.E.230.239； 1.E.230.154；1.E.230.157；1.E.230.166；1.E.230.169； 1.E.230.172；1.E.230.175；1.E.230.240；1.E.230.244； 1.E.231.228；1.E.231.229；1.E.231.230；1.E.231.231； 1.E.231.236；1.E.231.237；1.E.231.238；1.E.231.239； 1.E.231.154；1.E.231.157；1.E.231.166；1.E.231.169； 1.E.231.172；1.E.231.175；1.E.231.240；1.E.231.244； 1.E.236.228；1.E.236.229；1.E.236.230；1.E.236.231； 1.E.236.236；1.E.236.237；1.E.236.238；1.E.236.239； 1.E.236.154；1.E.236.157；1.E.236.166；1.E.236.169； 1.E.236.172；1.E.236.175；1.E.236.240；1.E.236.244； 1.E.237.228；1.E.237.229；1.E.237.230；1.E.237.231； 1.E.237.236；1.E.237.237；1.E.237.238；1.E.237.239； 1.E.237.154；1.E.237.157；1.E.237.166；1.E.237.169； 1.E.237.172；1.E.237.175；1.E.237.240；1.E.237.244； 1.E.238.228；1.E.238.229；1.E.238.230；1.E.238.231； 1.E.238.236；1.E.238.237；1.E.238.238；1.E.238.239； 1.E.238.154；1.E.238.157；1.E.238.166；1.E.238.169； 1.E.238.172；1.E.238.175；1.E.238.240；1.E.238.244； 1.E.239.228；1.E.239.229；1.E.239.230；1.E.239.231； 1.E.239.236；1.E.239.237；1.E.239.238；1.E.239.239； 1.E.239.154；1.E.239.157；1.E.239.166；1.E.239.169； 1.E.239.172；1.E.239.175；1.E.239.240；1.E.239.244； 1.E.154.228；1.E.154.229；1.E.154.230；1.E.154.231； 1.E.154.236；1.E.154.237；1.E.154.238；1.E.154.239； 1.E.154.154；1.E.154.157；1.E.154.166；1.E.154.169； 1.E.154.172；1.E.154.175；1.E.154.240；1.E.154.244； 1.E.157.228；1.E.157.229；1.E.157.230；1.E.157.231； 1.E.157.236；1.E.157.237；1.E.157.238；1.E.157.239； 1.E.157.154；1.E.157.157；1.E.157.166；1.E.157.169；1.E.157.172；1.E.157.175；1.E.157.240； 1.E.157.244；1.E.166.228；1.E.166.229；1.E.166.230； 1.E.166.231；1.E.166.236；1.E.166.237；1.E.166.238； 1.E.166.239；1.E.166.154；1.E.166.157；1.E.166.166； 1.E.166.169；1.E.166.172；1.E.166.175；1.E.166.240； 1.E.166.244；1.E.169.228；1.E.169.229；1.E.169.230； 1.E.169.231；1.E.169.236；1.E.169.237；1.E.169.238； 1.E.169.239；1.E.169.154；1.E.169.157；1.E.169.166； 1.E.169.169；1.E.169.172；1.E.169.175；1.E.169.240； 1.E.169.244；1.E.172.228；1.E.172.229；1.E.172.230； 1.E.172.231；1.E.172.236；1.E.172.237；1.E.172.238； 1.E.172.239；1.E.172.154；1.E.172.157；1.E.172.166； 1.E.172.169；1.E.172.172；1.E.172.175；1.E.172.240； 1.E.172.244；1.E.175.228；1.E.175.229；1.E.175.230； 1.E.175.231；1.E.175.236；1.E.175.237；1.E.175.238； 1.E.175.239；1.E.175.154；1.E.175.157；1.E.175.166； 1.E.175.169；1.E.175.172；1.E.175.175；1.E.175.240； 1.E.175.244；1.E.240.228；1.E.240.229；1.E.240.230； 1.E.240.231；1.E.240.236；1.E.240.237；1.E.240.238； 1.E.240.239；1.E.240.154；1.E.240.157；1.E.240.166； 1.E.240.169；1.E.240.172；1.E.240.175；1.E.240.240； 1.E.240.244；1.E.244.228；1.E.244.229；1.E.244.230； 1.E.244.231；1.E.244.236；1.E.244.237；1.E.244.238； 1.E.244.239；1.E.244.154；1.E.244.157；1.E.244.166； 1.E.244.169；1.E.244.172；1.E.244.175；1.E.244.240； 1.E.244.244； 1.G的前體藥物1.G.228.228； 1.G.228.229； 1.G.228.230； 1.G.228.231；1.G.228.236； 1.G.228.237； 1.G.228.238； 1.G.228.239； 1.G.228.154；1.G.228.157；1.G.228.166；1.G.228.169； 1.G.228.172；1.G.228.175；1.G.228.240；1.G.228.244； 1.G.229.228；1.G.229.229；1.G.229.230；1.G.229.231； 1.G.229.236；1.G.229.237；1.G.229.238；1.G.229.239； 1.G.229.154；1.G.229.157；1.G.229.166；1.G.229.169； 1.G.229.172；1.G.229.175；1.G.229.240；1.G.229.244； 1.G.230.228；1.G.230.229；1.G.230.230；1.G.230.231； 1.G.230.236；1.G.230.237；1.G.230.238；1.G.230.239； 1.G.230.154；1.G.230.157；1.G.230.166；1.G.230.169； 1.G.230.172；1.G.230.175；1.G.230.240；1.G.230.244； 1.G.231.228；1.G.231.229；1.G.231.230；1.G.231.231； 1.G.231.236；1.G.231.237；1.G.231.238；1.G.231.239； 1.G.231.154；1.G.231.157；1.G.231.166；1.G.231.169； 1.G.231.172；1.G.231.175；1.G.231.240；1.G.231.244； 1.G.236.228；1.G.236.229；1.G.236.230；1.G.236.231； 1.G.236.236；1.G.236.237；1.G.236.238；1.G.236.239； 1.G.236.154；1.G.236.157；1.G.236.166；1.G.236.169； 1.G.236.172；1.G.236.175；1.G.236.240；1.G.236.244； 1.G.237.228；1.G.237.229；1.G.237.230；1.G.237.231； 1.G.237.236；1.G.237.237；1.G.237.238；1.G.237.239； 1.G.237.154；1.G.237.157；1.G.237.166；1.G.237.169； 1.G.237.172；1.G.237.175；1.G.237.240；1.G.237.244； 1.G.238.228；1.G.238.229；1.G.238.230；1.G.238.231； 1.G.238.236；1.G.238.237；1.G.238.238；1.G.238.239； 1.G.238.154；1.G.238.157；1.G.238.166；1.G.238.169； 1.G.238.172；1.G.238.175；1.G.238.240；1.G.238.244； 1.G.239.228；1.G.239.229；1.G.239.230；1.G.239.231； 1.G.239.236；1.G.239.237；1.G.239.238；1.G.239.239； 1.G.239.154；1.G.239.157；1.G.239.166；1.G.239.169； 1.G.239.172；1.G.239.175；1.G.239.240；1.G.239.244； 1.G.154.228；1.G.154.229；1.G.154.230；1.G.154.231； 1.G.154.236；1.G.154.237；1.G.154.238；1.G.154.239； 1.G.154.154；1.G.154.157；1.G.154.166；1.G.154.169； 1.G.154.172；1.G.154.175；1.G.154.240；1.G.154.244； 1.G.157.228；1.G.157.229；1.G.157.230；1.G.157.231； 1.G.157.236；1.G.157.237；1.G.157.238；1.G.157.239； 1.G.157.154；1.G.157.157；1.G.157.166；1.G.157.169； 1.G.157.172；1.G.157.175；1.G.157.240；1.G.157.244； 1.G.166.228；1.G.166.229；1.G.166.230；1.G.166.231； 1.G.166.236；1.G.166.237；1.G.166.238；1.G.166.239； 1.G.166.154；1.G.166.157；1.G.166.166；1.G.166.169； 1.G.166.172；1.G.166.175；1.G.166.240；1.G.166.244； 1.G.169.228；1.G.169.229；1.G.169.230；1.G.169.231； 1.G.169.236；1.G.169.237；1.G.169.238；1.G.169.239； 1.G.169.154；1.G.169.157；1.G.169.166；1.G.169.169； 1.G.169.172；1.G.169.175；1.G.169.240；1.G.169.244； 1.G.172.228；1.G.172.229；1.G.172.230；1.G.172.231； 1.G.172.236；1.G.172.237；1.G.172.238；1.G.172.239； 1.G.172.154；1.G.172.157；1.G.172.166；1.G.172.169； 1.G.172.172；1.G.172.175；1.G.172.240；1.G.172.244； 1.G.175.228；1.G.175.229；1.G.175.230；1.G.175.231； 1.G.175.236；1.G.175.237；1.G.175.238；1.G.175.239； 1.G.175.154；1.G.175.157；1.G.175.166；1.G.175.169； 1.G.175.172；1.G.175.175；1.G.175.240；1.G.175.244； 1.G.240.228；1.G.240.229；1.G.240.230；1.G.240.231； 1.G.240.236；1.G.240.237；1.G.240.238；1.G.240.239； 1.G.240.154；1.G.240.157；1.G.240.166；1.G.240.169； 1.G.240.172；1.G.240.175；1.G.240.240；1.G.240.244；1.G.244.228； 1.G.244.229； 1.G.244.230； 1.G.244.231；1.G.244.236； 1.G.244.237； 1.G.244.238； 1.G.244.239；1.G.244.154； 1.G.244.157； 1.G.244.166； 1.G.244.169；1.G.244.172； 1.G.244.175； 1.G.244.240； 1.G.244.244； 1.I的前體藥物 1.I.228.228 1.I.228.229；1.I.228.230； 1.I.228.231；1.I.228.236； 1.I.228.237；1.I.228.238； 1.I.228.239；1.I.228.154； 1.I.228.157；1.I.228.166； 1.I.228.169；1.I.228.172； 1.I.228.175；1.I.228.240； 1.I.228.244；1.I.229.228； 1.I.229.229；1.I.229.230； 1.I.229.231；1.I.229.236； 1.I.229.237；1.I.229.238； 1.I.229.239；1.I.229.154； 1.I.229.157；1.I.229.166； 1.I.229.169；1.I.229.172； 1.I.229.175；1.I.229.240； 1.I.229.244；1.I.230.228； 1.I.230.229；1.I.230.230； 1.I.230.231；1.I.230.236； 1.I.230.237；1.I.230.238； 1.I.230.239；1.I.230.154； 1.I.230.157；1.I.230.166； 1.I.230.169；1.I.230.172； 1.I.230.175；1.I.230.240； 1.I.230.244；1.I.231.228； 1.I.231.229；1.I.231.230； 1.I.231.231；1.I.231.236； 1.I.231.237；1.I.231.238； 1.I.231.239；1.I.231.154； 1.I.231.157；1.I.231.166； 1.I.231.169；1.I.231.172； 1.I.231.175；1.I.231.240； 1.I.231.244；1.I.236.228； 1.I.236.229；1.I.236.230； 1.I.236.231；1.I.236.236； 1.I.236.237；1.I.236.238； 1.I.236.239；1.I.236.154； 1.I.236.157；1.I.236.166； 1.I.236.169；1.I.236.172； 1.I.236.175；1.I.236.240； 1.I.236.244；1.I.237.228； 1.I.237.229；1.I.237.230； 1.I.237.231；1.I.237.236； 1.I.237.237；1.I.237.238； 1.I.237.239；1.I.237.154； 1.I.237.157；1.I.237.166； 1.I.237.169； 1.I.237.172；1.I.237.175；1.I.237.240；1.I.237.244； 1.I.238.228；1.I.238.229；1.I.238.230；1.I.238.231； 1.I.238.236；1.I.238.237；1.I.238.238；1.I.238.239； 1.I.238.154；1.I.238.157；1.I.238.166；1.I.238.169； 1.I.238.172；1.I.238.175；1.I.238.240；1.I.238.244； 1.I.239.228；1.I.239.229；1.I.239.230；1.I.239.231； 1.I.239.236；1.I.239.237；1.I.239.238；1.I.239.239； 1.I.239.154；1.I.239.157；1.I.239.166；1.I.239.169； 1.I.239.172；1.I.239.175；1.I.239.240；1.I.239.244； 1.I.154.228；1.I.154.229；1.I.154.230；1.I.154.231； 1.I.154.236；1.I.154.237；1.I.154.238；1.I.154.239； 1.I.154.154；1.I.154.157；1.I.154.166；1.I.154.169； 1.I.154.172；1.I.154.175；1.I.154.240；1.I.154.244； 1.I.157.228；1.I.157.229；1.I.157.230；1.I.157.231； 1.I.157.236；1.I.157.237；1.I.157.238；1.I.157.239； 1.I.157.154；1.I.157.157；1.I.157.166；1.I.157.169； 1.I.157.172；1.I.157.175；1.I.157.240；1.I.157.244； 1.I.166.228；1.I.166.229；1.I.166.230；1.I.166.231； 1.I.166.236；1.I.166.237；1.I.166.238；1.I.166.239； 1.I.166.154；1.I.166.157；1.I.166.166；1.I.166.169； 1.I.166.172；1.I.166.175；1.I.166.240；1.I.166.244； 1.I.169.228；1.I.169.229；1.I.169.230；1.I.169.231； 1.I.169.236；1.I.169.237；1.I.169.238；1.I.169.239； 1.I.169.154；1.I.169.157；1.I.169.166；1.I.169.169； 1.I.169.172；1.I.169.175；1.I.169.240；1.I.169.244； 1.I.172.228；1.I.172.229；1.I.172.230；1.I.172.231； 1.I.172.236；1.I.172.237；1.I.172.238；1.I.172.239； 1.I.172.154；1.I.172.157；1.I.172.166；1.I.172.169； 1.I.172.172；1.I.172.175；1.I.172.240；1.I.172.244；1.I.175.228； 1.I.175.229； 1.I.175.230； 1.I.175.231；1.I.175.236； 1.I.175.237； 1.I.175.238； 1.I.175.239；1.I.175.154； 1.I.175.157； 1.I.175.166； 1.I.175.169；1.I.175.172； 1.I.175.175； 1.I.175.240； 1.I.175.244；1.I.240.228； 1.I.240.229； 1.I.240.230； 1.I.240.231；1.I.240.236； 1.I.240.237； 1.I.240.238； 1.I.240.239；1.I.240.154； 1.I.240.157； 1.I.240.166； 1.I.240.169；1.I.240.172； 1.I.240.175； 1.I.240.240； 1.I.240.244；1.I.244.228； 1.I.244.229； 1.I.244.230； 1.I.244.231；1.I.244.236； 1.I.244.237； 1.I.244.238； 1.I.244.239；1.I.244.154； 1.I.244.157； 1.I.244.166； 1.I.244.169；1.I.244.172； 1.I.244.175； 1.I.244.240； 1.I.244.244； 1.J的前體藥物1.J.228.228； 1.J.228.229；1.J.228.230；1.J.228.231；1.J.228.236； 1.J.228.237；1.J.228.238；1.J.228.239；1.J.228.154； 1.J.228.157；1.J.228.166；1.J.228.169；1.J.228.172； 1.J.228.175；1.J.228.240；1.J.228.244；1.J.229.228； 1.J.229.229；1.J.229.230；1.J.229.231；1.J.229.236； 1.J.229.237；1.J.229.238；1.J.229.239；1.J.229.154； 1.J.229.157；1.J.229.166；1.J.229.169；1.J.229.172； 1.J.229.175；1.J.229.240；1.J.229.244；1.J.230.228； 1.J.230.229；1.J.230.230；1.J.230.231；1.J.230.236； 1.J.230.237；1.J.230.238；1.J.230.239；1.J.230.154； 1.J.230.157；1.J.230.166；1.J.230.169；1.J.230.172； 1.J.230.175；1.J.230.240；1.J.230.244；1.J.231.228； 1.J.231.229；1.J.231.230；1.J.231.231；1.J.231.236； 1.J.231.237；1.J.231.238；1.J.231.239；1.J.231.154； 1.J.231.157；1.J.231.166；1.J.231.169； 1.J.231.172；1.J.231.175；1.J.231.240；1.J.231.244； 1.J.236.228；1.J.236.229；1.J.236.230；1.J.236.231； 1.J.236.236；1.J.236.237；1.J.236.238；1.J.236.239； 1.J.236.154；1.J.236.157；1.J.236.166；1.J.236.169； 1.J.236.172；1.J.236.175；1.J.236.240；1.J.236.244； 1.J.237.228；1.J.237.229；1.J.237.230；1.J.237.231； 1.J.237.236；1.J.237.237；1.J.237.238；1.J.237.239； 1.J.237.154；1.J.237.157；1.J.237.166；1.J.237.169； 1.J.237.172；1.J.237.175；1.J.237.240；1.J.237.244； 1.J.238.228；1.J.238.229；1.J.238.230；1.J.238.231； 1.J.238.236；1.J.238.237；1.J.238.238；1.J.238.239； 1.J.238.154；1.J.238.157；1.J.238.166；1.J.238.169； 1.J.238.172；1.J.238.175；1.J.238.240；1.J.238.244； 1.J.239.228；1.J.239.229；1.J.239.230；1.J.239.231； 1.J.239.236；1.J.239.237；1.J.239.238；1.J.239.239； 1.J.239.154；1.J.239.157；1.J.239.166；1.J.239.169； 1.J.239.172；1.J.239.175；1.J.239.240；1.J.239.244； 1.J.154.228；1.J.154.229；1.J.154.230；1.J.154.231； 1.J.154.236；1.J.154.237；1.J.154.238；1.J.154.239； 1.J.154.154；1.J.154.157；1.J.154.166；1.J.154.169； 1.J.154.172；1.J.154.175；1.J.154.240；1.J.154.244； 1.J.157.228；1.J.157.229；1.J.157.230；1.J.157.231； 1.J.157.236；1.J.157.237；1.J.157.238；1.J.157.239； 1.J.157.154；1.J.157.157；1.J.157.166；1.J.157.169； 1.J.157.172；1.J.157.175；1.J.157.240；1.J.157.244； 1.J.166.228；1.J.166.229；1.J.166.230；1.J.166.231； 1.J.166.236；1.J.166.237；1.J.166.238；1.J.166.239； 1.J.166.154；1.J.166.157；1.J.166.166；1.J.166.169； 1.J.166.172；1.J.166.175；1.J.166.240；1.J.166.244；1.J.169.228；1.J.169.229；1.J.169.230；1.J.169.231；1.J.169.236；1.J.169.237；1.J.169.238；1.J.169.239；1.J.169.154；1.J.169.157；1.J.169.166；1.J.169.169；1.J.169.172；1.J.169.175；1.J.169.240；1.J.169.244；1.J.172.228；1.J.172.229；1.J.172.230；1.J.172.231；1.J.172.236；1.J.172.237；1.J.172.238；1.J.172.239；1.J.172.154；1.J.172.157；1.J.172.166；1.J.172.169；1.J.172.172；1.J.172.175；1.J.172.240；1.J.172.244；1.J.175.228；1.J.175.229；1.J.175.230；1.J.175.231；1.J.175.236；1.J.175.237；1.J.175.238；1.J.175.239；1.J.175.154；1.J.175.157；1.J.175.166；1.J.175.169；1.J.175.172；1.J.175.175；1.J.175.240；1.J.175.244；1.J.240.228；1.J.240.229；1.J.240.230；1.J.240.231；1.J.240.236；1.J.240.237；1.J.240.238；1.J.240.239；1.J.240.154；1.J.240.157；1.J.240.166；1.J.240.169；1.J.240.172；1.J.240.175；1.J.240.240；1.J.240.244；1.J.244.228；1.J.244.229；1.J.244.230；1.J.244.231；1.J.244.236；1.J.244.237；1.J.244.238；1.J.244.239；1.J.244.154；1.J.244.157；1.J.244.166；1.J.244.169；1.J.244.172；1.J.244.175； 1.J.244.240；1.J.244.244； 1.L的前體藥物1.L.228.228； 1.L.228.229；1.L.228.230；1.L.228.231；1.L.228.236； 1.L.228.237；1.L.228.238；1.L.228.239；1.L.228.154； 1.L.228.157；1.L.228.166；1.L.228.169；1.L.228.172； 1.L.228.175；1.L.228.240；1.L.228.244；1.L.229.228； 1.L.229.229；1.L.229.230；1.L.229.231；1.L.229.236； 1.L.229.237；1.L.229.238；1.L.229.239；1.L.229.154； 1.L.229.157；1.L.229.166；1.L.229.169；1.L.229.172；1.L.229.175；1.L.229.240；1.L.229.244；1.L.230.228；1.L.230.229；1.L.230.230；1.L.230.231；1.L.230.236；1.L.230.237；1.L.230.238；1.L.230.239；1.L.230.154；1.L.230.157；1.L.230.166；1.L.230.169；1.L.230.172；1.L.230.175；1.L.230.240；1.L.230.244；1.L.231.228；1.L.231.229；1.L.231.230；1.L.231.231；1.L.231.236；1.L.231.237；1.L.231.238；1.L.231.239；1.L.231.154；1.L.231.157；1.L.231.166；1.L.231.169；1.L.231.172；1.L.231.175；1.L.231.240；1.L.231.244；1.L.236.228；1.L.236.229；1.L.236.230；1.L.236.231；1.L.236.236；1.L.236.237；1.L.236.238；1.L.236.239；1.L.236.154；1.L.236.157；1.L.236.166；1.L.236.169；1.L.236.172；1.L.236.175；1.L.236.240；1.L.236.244；1.L.237.228；1.L.237.229；1.L.237.230；1.L.237.231；1.L.237.236；1.L.237.237；1.L.237.238；1.L.237.239；1.L.237.154；1.L.237.157；1.L.237.166；1.L.237.169；1.L.237.172；1.L.237.175；1.L.237.240；1.L.237.244；1.L.238.228；1.L.238.229；1.L.238.230；1.L.238.231；1.L.238.236；1.L.238.237；1.L.238.238；1.L.238.239；1.L.238.154；1.L.238.157；1.L.238.166；1.L.238.169；1.L.238.172；1.L.238.175；1.L.238.240；1.L.238.244；1.L.239.228；1.L.239.229；1.L.239.230；1.L.239.231；1.L.239.236；1.L.239.237；1.L.239.238；1.L.239.239；1.L.239.154；1.L.239.157；1.L.239.166；1.L.239.169；1.L.239.172；1.L.239.175；1.L.239.240；1.L.239.244；1.L.154.228；1.L.154.229；1.L.154.230；1.L.154.231；1.L.154.236；1.L.154.237；1.L.154.238；1.L.154.239；1.L.154.154；1.L.154.157；1.L.154.166；1.L.154.169；1.L.154.172；1.L.154.175；1.L.154.240；1.L.154.244； 1.L.157.228；1.L.157.229；1.L.157.230；1.L.157.231； 1.L.157.236；1.L.157.237；1.L.157.238；1.L.157.239； 1.L.157.154；1.L.157.157；1.L.157.166；1.L.157.169； 1.L.157.172；1.L.157.175；1.L.157.240；1.L.157.244； 1.L.166.228；1.L.166.229；1.L.166.230；1.L.166.231； 1.L.166.236；1.L.166.237；1.L.166.238；1.L.166.239； 1.L.166.154；1.L.166.157；1.L.166.166；1.L.166.169； 1.L.166.172；1.L.166.175；1.L.166.240；1.L.166.244； 1.L.169.228；1.L.169.229；1.L.169.230；1.L.169.231； 1.L.169.236；1.L.169.237；1.L.169.238；1.L.169.239； 1.L.169.154；1.L.169.157；1.L.169.166；1.L.169.169； 1.L.169.172；1.L.169.175；1.L.169.240；1.L.169.244； 1.L.172.228；1.L.172.229；1.L.172.230；1.L.172.231； 1.L.172.236；1.L.172.237；1.L.172.238；1.L.172.239； 1.L.172.154；1.L.172.157；1.L.172.166；1.L.172.169； 1.L.172.172；1.L.172.175；1.L.172.240；1.L.172.244； 1.L.175.228；1.L.175.229；1.L.175.230；1.L.175.231； 1.L.175.236；1.L.175.237；1.L.175.238；1.L.175.239； 1.L.175.154；1.L.175.157；1.L.175.166；1.L.175.169； 1.L.175.172；1.L.175.175；1.L.175.240；1.L.175.244； 1.L.240.228；1.L.240.229；1.L.240.230；1.L.240.231； 1.L.240.236；1.L.240.237；1.L.240.238；1.L.240.239； 1.L.240.154；1.L.240.157；1.L.240.166；1.L.240.169； 1.L.240.172；1.L.240.175；1.L.240.240；1.L.240.244； 1.L.244.228；1.L.244.229；1.L.244.230；1.L.244.231； 1.L.244.236；1.L.244.237；1.L.244.238；1.L.244.239； 1.L.244.154；1.L.244.157；1.L.244.166；1.L.244.169； 1.L.244.172；1.L.244.175；1.L.244.240；1.L.244.244； 1.O的前體藥物1.O.228.228； 1.O.228.229；1.O.228.230； 1.O.228.231；1.O.228.236； 1.O.228.237；1.O.228.238； 1.O.228.239；1.O.228.154； 1.O.228.157；1.O.228.166； 1.O.228.169；1.O.228.172； 1.O.228.175；1.O.228.240； 1.O.228.244；1.O.229.228； 1.O.229.229；1.O.229.230； 1.O.229.231；1.O.229.236； 1.O.229.237；1.O.229.238； 1.O.229.239；1.O.229.154； 1.O.229.157；1.O.229.166； 1.O.229.169；1.O.229.172； 1.O.229.175；1.O.229.240； 1.O.229.244；1.O.230.228； 1.O.230.229；1.O.230.230； 1.O.230.231；1.O.230.236； 1.O.230.237；1.O.230.238； 1.O.230.239；1.O.230.154； 1.O.230.157；1.O.230.166； 1.O.230.169；1.O.230.172； 1.O.230.175；1.O.230.240； 1.O.230.244；1.O.231.228； 1.O.231.229；1.O.231.230； 1.O.231.231；1.O.231.236； 1.O.231.237；1.O.231.238； 1.O.231.239；1.O.231.154； 1.O.231.157；1.O.231.166； 1.O.231.169；1.O.231.172； 1.O.231.175；1.O.231.240； 1.O.231.244；1.O.236.228； 1.O.236.229；1.O.236.230； 1.O.236.231；1.O.236.236； 1.O.236.237；1.O.236.238； 1.O.236.239；1.O.236.154； 1.O.236.157；1.O.236.166； 1.O.236.169；1.O.236.172； 1.O.236.175；1.O.236.240； 1.O.236.244；1.O.237.228； 1.O.237.229；1.O.237.230； 1.O.237.231；1.O.237.236； 1.O.237.237；1.O.237.238； 1.O.237.239；1.O.237.154； 1.O.237.157；1.O.237.166； 1.O.237.169；1.O.237.172； 1.O.237.175；1.O.237.240； 1.O.237.244；1.O.238.228； 1.O.238.229；1.O.238.230； 1.O.238.231；1.O.238.236； 1.O.238.237；1.O.238.238； 1.O.238.239；1.O.238.154； 1.O.238.157；1.O.238.166； 1.O.238.169；1.O.238.172； 1.O.238.175；1.O.238.240； 1.O.238.244；1.O.239.228；1.O.239.229；1.O.239.230；1.O.239.231；1.O.239.236；1.O.239.237；1.O.239.238；1.O.239.239；1.O.239.154；1.O.239.157；1.O.239.166；1.O.239.169；1.O.239.172；1.O.239.175；1.O.239.240；1.O.239.244；1.O.154.228；1.O.154.229；1.O.154.230；1.O.154.231；1.O.154.236；1.O.154.237；1.O.154.238；1.O.154.239；1.O.154.154；1.O.154.157；1.O.154.166；1.O.154.169；1.O.154.172；1.O.154.175；1.O.154.240；1.O.154.244；1.O.157.228；1.O.157.229；1.O.157.230；1.O.157.231；1.O.157.236；1.O.157.237；1.O.157.238；1.O.157.239；1.O.157.154；1.O.157.157；1.O.157.166；1.O.157.169；1.O.157.172；1.O.157.175；1.O.157.240；1.O.157.244；1.O.166.228；1.O.166.229；1.O.166.230；1.O.166.231；1.O.166.236；1.O.166.237；1.O.166.238；1.O.166.239；1.O.166.154；1.O.166.157；1.O.166.166；1.O.166.169；1.O.166.172；1.O.166.175；1.O.166.240；1.O.166.244；1.O.169.228；1.O.169.229；1.O.169.230；1.O.169.231；1.O.169.236；1.O.169.237；1.O.169.238；1.O.169.239；1.O.169.154；1.O.169.157；1.O.169.166；1.O.169.169；1.O.169.172；1.O.169.175；1.O.169.240；1.O.169.244；1.O.172.228；1.O.172.229；1.O.172.230；1.O.172.231；1.O.172.236；1.O.172.237；1.O.172.238；1.O.172.239；1.O.172.154；1.O.172.157；1.O.172.166；1.O.172.169；1.O.172.172；1.O.172.175；1.O.172.240；1.O.172.244；1.O.175.228；1.O.175.229；1.O.175.230；1.O.175.231；1.O.175.236；1.O.175.237；1.O.175.238；1.O.175.239；1.O.175.154；1.O.175.157；1.O.175.166；1.O.175.169；1.O.175.172；1.O.175.175；1.O.175.240；1.O.175.244；1.O.240.228；1.O.240.229；1.O.240.230；1.O.240.231； 1.O.240.236；1.O.240.237；1.O.240.238；1.O.240.239； 1.O.240.154；1.O.240.157；1.O.240.166；1.O.240.169； 1.O.240.172；1.O.240.175；1.O.240.240；1.O.240.244； 1.O.244.228；1.O.244.229；1.O.244.230；1.O.244.231； 1.O.244.236；1.O.244.237；1.O.244.238；1.O.244.239； 1.O.244.154；1.O.244.157；1.O.244.166；1.O.244.169； 1.O.244.172；1.O.244.175；1.O.244.240； 1.O.244.244； 1.P的前體藥物1.P.228. 228；1.P.228.229；1.P.228.230；1.P.228.231；1.P.228.236；1.P.228.237；1.P.228.238；1.P.228.239；1.P.228.154；1.P.228.157；1.P.228.166；1.P.228.169；1.P.228.172；1.P.228.175；1.P.228.240；1.P.228.244；1.P.229.228；1.P.229.229；1.P.229.230；1.P.229.231；1.P.229.236；1.P.229.237；1.P.229.238；1.P.229.239；1.P.229.154；1.P.229.157；1.P.229.166；1.P.229.169；1.P.229.172；1.P.229.175；1.P.229.240；1.P.229.244；1.P.230.228；1.P.230.229；1.P.230.230；1.P.230.231；1.P.230.236；1.P.230.237；1.P.230.238；1.P.230.239；1.P.230.154；1.P.230.157；1.P.230.166；1.P.230.169；1.P.230.172；1.P.230.175；1.P.230.240；1.P.230.244；1.P.231.228；1.P.231.229；1.P.231.230；1.P.231.231；1.P.231.236；1.P.231.237；1.P.231.238；1.P.231.239；1.P.231.154；1.P.231.157；1.P.231.166；1.P.231.169；1.P.231.172；1.P.231.175；1.P.231.240；1.P.231.244；1.P.236.228；1.P.236.229；1.P.236.230；1.P.236.231；1.P.236.236；1.P.236.237；1.P.236.238；1.P.236.239；1.P.236.154；1.P.236.157；1.P.236.166；1.P.236.169；1.P.236.172；1.P.236.175；1.P.236.240；1.P.236.244； 1.P.237.228；1.P.237.229；1.P.237.230；1.P.237.231； 1.P.237.236；1.P.237.237；1.P.237.238；1.P.237.239； 1.P.237.154；1.P.237.157；1.P.237.166；1.P.237.169； 1.P.237.172；1.P.237.175；1.P.237.240；1.P.237.244； 1.P.238.228；1.P.238.229；1.P.238.230；1.P.238.231； 1.P.238.236；1.P.238.237；1.P.238.238；1.P.238.239； 1.P.238.154；1.P.238.157；1.P.238.166；1.P.238.169； 1.P.238.172；1.P.238.175；1.P.238.240；1.P.238.244； 1.P.239.228；1.P.239.229；1.P.239.230；1.P.239.231； 1.P.239.236；1.P.239.237；1.P.239.238；1.P.239.239； 1.P.239.154；1.P.239.157；1.P.239.166；1.P.239.169； 1.P.239.172；1.P.239.175；1.P.239.240；1.P.239.244； 1.P.154.228；1.P.154.229；1.P.154.230；1.P.154.231； 1.P.154.236；1.P.154.237；1.P.154.238；1.P.154.239； 1.P.154.154；1.P.154.157；1.P.154.166；1.P.154.169； 1.P.154.172；1.P.154.175；1.P.154.240；1.P.154.244； 1.P.157.228；1.P.157.229；1.P.157.230；1.P.157.231； 1.P.157.236；1.P.157.237；1.P.157.238；1.P.157.239； 1.P.157.154；1.P.157.157；1.P.157.166；1.P.157.169； 1.P.157.172；1.P.157.175；1.P.157.240；1.P.157.244； 1.P.166.228；1.P.166.229；1.P.166.230；1.P.166.231； 1.P.166.236；1.P.166.237；1.P.166.238；1.P.166.239； 1.P.166.154；1.P.166.157；1.P.166.166；1.P.166.169； 1.P.166.172；1.P.166.175；1.P.166.240；1.P.166.244； 1.P.169.228；1.P.169.229；1.P.169.230；1.P.169.231； 1.P.169.236；1.P.169.237；1.P.169.238；1.P.169.239； 1.P.169.154；1.P.169.157；1.P.169.166；1.P.169.169； 1.P.169.172；1.P.169.175；1.P.169.240；1.P.169.244； 1.P.172.228；1.P.172.229；1.P.172.230；1.P.172.231；1.P.172.236； 1.P.172.237； 1.P.172.238； 1.P.172.239；1.P.172.154； 1.P.172.157； 1.P.172.166； 1.P.172.169；1.P.172.172； 1.P.172.175； 1.P.172.240； 1.P.172.244；1.P.175.228； 1.P.175.229； 1.P.175.230； 1.P.175.231；1.P.175.236； 1.P.175.237； 1.P.175.238； 1.P.175.239；1.P.175.154； 1.P.175.157； 1.P.175.166； 1.P.175.169；1.P.175.172； 1.P.175.175； 1.P.175.240； 1.P.175.244；1.P.240.228； 1.P.240.229； 1.P.240.230； 1.P.240.231；1.P.240.236； 1.P.240.237； 1.P.240.238； 1.P.240.239；1.P.240.154； 1.P.240.157； 1.P.240.166； 1.P.240.169；1.P.240.172； 1.P.240.175； 1.P.240.240； 1.P.240.244；1.P.244.228； 1.P.244.229； 1.P.244.230； 1.P.244.231；1.P.244.236； 1.P.244.237； 1.P.244.238； 1.P.244.239；1.P.244.154； 1.P.244.157； 1.P.244.166； 1.P.244.169；1.P.244.172； 1.P.244.175； 1.P.244.240； 1.P.244.244； 1.U的前體藥物1.U.228.228； 1.U.228.229；1.U.228.230；1.U.228.231；1.U.228.236； 1.U.228.237；1.U.228.238；1.U.228.239；1.U.228.154； 1.U.228.157；1.U.228.166；1.U.228.169；1.U.228.172； 1.U.228.175；1.U.228.240；1.U.228.244；1.U.229.228； 1.U.229.229；1.U.229.230；1.U.229.231；1.U.229.236； 1.U.229.237；1.U.229.238；1.U.229.239；1.U.229.154； 1.U.229.157；1.U.229.166；1.U.229.169；1.U.229.172； 1.U.229.175；1.U.229.240；1.U.229.244；1.U.230.228； 1.U.230.229；1.U.230.230；1.U.230.231；1.U.230.236； 1.U.230.237；1.U.230.238；1.U.230.239；1.U.230.154； 1.U.230.157；1.U.230.166；1.U.230.169；1.U.230.172； 1.U.230.175；1.U.230.240；1.U.230.244； 1.U.231.228；1.U.231.229；1.U.231.230；1.U.231.231； 1.U.231.236；1.U.231.237；1.U.231.238；1.U.231.239； 1.U.231.154；1.U.231.157；1.U.231.166；1.U.231.169； 1.U.231.172；1.U.231.175；1.U.231.240；1.U.231.244； 1.U.236.228；1.U.236.229；1.U.236.230；1.U.236.231； 1.U.236.236；1.U.236.237；1.U.236.238；1.U.236.239； 1.U.236.154；1.U.236.157；1.U.236.166；1.U.236.169； 1.U.236.172；1.U.236.175；1.U.236.240；1.U.236.244； 1.U.237.228；1.U.237.229；1.U.237.230；1.U.237.231； 1.U.237.236；1.U.237.237；1.U.237.238；1.U.237.239； 1.U.237.154；1.U.237.157；1.U.237.166；1.U.237.169； 1.U.237.172；1.U.237.175；1.U.237.240；1.U.237.244； 1.U.238.228；1.U.238.229；1.U.238.230；1.U.238.231； 1.U.238.236；1.U.238.237；1.U.238.238；1.U.238.239； 1.U.238.154；1.U.238.157；1.U.238.166；1.U.238.169； 1.U.238.172；1.U.238.175；1.U.238.240；1.U.238.244； 1.U.239.228；1.U.239.229；1.U.239.230；1.U.239.231； 1.U.239.236；1.U.239.237；1.U.239.238；1.U.239.239； 1.U.239.154；1.U.239.157；1.U.239.166；1.U.239.169； 1.U.239.172；1.U.239.175；1.U.239.240；1.U.239.244； 1.U.154.228；1.U.154.229；1.U.154.230；1.U.154.231； 1.U.154.236；1.U.154.237；1.U.154.238；1.U.154.239； 1.U.154.154；1.U.154.157；1.U.154.166；1.U.154.169； 1.U.154.172；1.U.154.175；1.U.154.240；1.U.154.244； 1.U.157.228；1.U.157.229；1.U.157.230；1.U.157.231； 1.U.157.236；1.U.157.237；1.U.157.238；1.U.157.239； 1.U.157.154；1.U.157.157；1.U.157.166；1.U.157.169； 1.U.157.172；1.U.157.175；1.U.157.240；1.U.157.244； 1.U.166.228；1.U.166.229；1.U.166.230；1.U.166.231；1.U.166.236；1.U.166.237； 1.U.166.238； 1.U.166.239；1.U.166.154；1.U.166.157； 1.U.166.166； 1.U.166.169；1.U.166.172；1.U.166.175； 1.U.166.240； 1.U.166.244；1.U.169.228；1.U.169.229； 1.U.169.230； 1.U.169.231；1.U.169.236；1.U.169.237； 1.U.169.238； 1.U.169.239；1.U.169.154；1.U.169.157； 1.U.169.166； 1.U.169.169；1.U.169.172；1.U.169.175； 1.U.169.240； 1.U.169.244；1.U.172.228；1.U.172.229； 1.U.172.230； 1.U.172.231；1.U.172.236；1.U.172.237； 1.U.172.238； 1.U.172.239；1.U.172.154；1.U.172.157； 1.U.172.166； 1.U.172.169；1.U.172.172；1.U.172.175； 1.U.172.240； 1.U.172.244；1.U.175.228；1.U.175.229； 1.U.175.230； 1.U.175.231；1.U.175.236；1.U.175.237； 1.U.175.238； 1.U.175.239；1.U.175.154；1.U.175.157； 1.U.175.166； 1.U.175.169；1.U.175.172；1.U.175.175； 1.U.175.240； 1.U.175.244；1.U.240.228；1.U.240.229； 1.U.240.230； 1.U.240.231；1.U.240.236；1.U.240.237； 1.U.240.238； 1.U.240.239；1.U.240.154；1.U.240.157； 1.U.240.166； 1.U.240.169；1.U.240.172；1.U.240.175； 1.U.240.240； 1.U.240.244；1.U.244.228；1.U.244.229； 1.U.244.230； 1.U.244.231；1.U.244.236；1.U.244.237； 1.U.244.238； 1.U.244.239；1.U.244.154；1.U.244.157； 1.U.244.166； 1.U.244.169；1.U.244.172；1.U.244.175； 1.U.244.240； 1.U.244.244； 1.W的前體藥物1.W.228.228； 1.W.228.229；1.W.228.230；1.W.228.231；1.W.228.236； 1.W.228.237；1.W.228.238；1.W.228.239；1.W.228.154； 1.W.228.157；1.W.228.166；1.W.228.169；1.W.228.172； 1.W.228.175；1.W.228.240；1.W.228.244； 1.W.229.228；1.W.229.229；1.W.229.230；1.W.229.231； 1.W.229.236；1.W.229.237；1.W.229.238；1.W.229.239； 1.W.229.154；1.W.229.157；1.W.229.166；1.W.229.169； 1.W.229.172；1.W.229.175；1.W.229.240；1.W.229.244； 1.W.230.228；1.W.230.229；1.W.230.230；1.W.230.231； 1.W.230.236；1.W.230.237；1.W.230.238；1.W.230.239； 1.W.230.154；1.W.230.157；1.W.230.166；1.W.230.169； 1.W.230.172；1.W.230.175；1.W.230.240；1.W.230.244； 1.W.231.228；1.W.231.229；1.W.231.230；1.W.231.231； 1.W.231.236；1.W.231.237；1.W.231.238；1.W.231.239； 1.W.231.154；1.W.231.157；1.W.231.166；1.W.231.169； 1.W.231.172；1.W.231.175；1.W.231.240；1.W.231.244； 1.W.236.228；1.W.236.229；1.W.236.230；1.W.236.231； 1.W.236.236；1.W.236.237；1.W.236.238；1.W.236.239； 1.W.236.154；1.W.236.157；1.W.236.166；1.W.236.169； 1.W.236.172；1.W.236.175；1.W.236.240；1.W.236.244； 1.W.237.228；1.W.237.229；1.W.237.230；1.W.237.231； 1.W.237.236；1.W.237.237；1.W.237.238；1.W.237.239； 1.W.237.154；1.W.237.157；1.W.237.166；1.W.237.169； 1.W.237.172；1.W.237.175；1.W.237.240；1.W.237.244； 1.W.238.228；1.W.238.229；1.W.238.230；1.W.238.231； 1.W.238.236；1.W.238.237；1.W.238.238；1.W.238.239； 1.W.238.154；1.W.238.157；1.W.238.166；1.W.238.169； 1.W.238.172；1.W.238.175；1.W.238.240；1.W.238.244； 1.W.239.228；1.W.239.229；1.W.239.230；1.W.239.231； 1.W.239.236；1.W.239.237；1.W.239.238；1.W.239.239； 1.W.239.154；1.W.239.157；1.W.239.166；1.W.239.169； 1.W.239.172；1.W.239.175；1.W.239.240；1.W.239.244； 1.W.154.228；1.W.154.229；1.W.154.230；1.W.154.231； 1.W.154.236；1.W.154.237；1.W.154.238；1.W.154.239； 1.W.154.154；1.W.154.157；1.W.154.166；1.W.154.169； 1.W.154.172；1.W.154.175；1.W.154.240；1.W.154.244； 1.W.157.228；1.W.157.229；1.W.157.230；1.W.157.231； 1.W.157.236；1.W.157.237；1.W.157.238；1.W.157.239； 1.W.157.154；1.W.157.157；1.W.157.166；1.W.157.169； 1.W.157.172；1.W.157.175；1.W.157.240；1.W.157.244； 1.W.166.228；1.W.166.229；1.W.166.230；1.W.166.231； 1.W.166.236；1.W.166.237；1.W.166.238；1.W.166.239； 1.W.166.154；1.W.166.157；1.W.166.166；1.W.166.169； 1.W.166.172；1.W.166.175；1.W.166.240；1.W.166.244； 1.W.169.228；1.W.169.229；1.W.169.230；1.W.169.231； 1.W.169.236；1.W.169.237；1.W.169.238；1.W.169.239； 1.W.169.154；1.W.169.157；1.W.169.166；1.W.169.169； 1.W.169.172；1.W.169.175；1.W.169.240；1.W.169.244； 1.W.172.228；1.W.172.229；1.W.172.230；1.W.172.231； 1.W.172.236；1.W.172.237；1.W.172.238；1.W.172.239； 1.W.172.154；1.W.172.157；1.W.172.166；1.W.172.169； 1.W.172.172；1.W.172.175；1.W.172.240；1.W.172.244； 1.W.175.228；1.W.175.229；1.W.175.230；1.W.175.231； 1.W.175.236；1.W.175.237；1.W.175.238；1.W.175.239； 1.W.175.154；1.W.175.157；1.W.175.166；1.W.175.169； 1.W.175.172；1.W.175.175；1.W.175.240；1.W.175.244； 1.W.240.228；1.W.240.229；1.W.240.230；1.W.240.231； 1.W.240.236；1.W.240.237；1.W.240.238；1.W.240.239； 1.W.240.154；1.W.240.157；1.W.240.166；1.W.240.169； 1.W.240.172；1.W.240.175；1.W.240.240；1.W.240.244； 1.W.244.228；1.W.244.229；1.W.244.230；1.W.244.231； 1.W.244.236；1.W.244.237；1.W.244.238；1.W.244.239；1.W.244.154； 1.W.244.157；1.W.244.166；1.W.244.169；1.W.244.172； 1.W.244.175；1.W.244.240；1.W.244.244； 1.Y的前體藥物1.Y.228.228； 1.Y.228.229；1.Y.228.230；1.Y.228.231；1.Y.228.236； 1.Y.228.237；1.Y.228.238；1.Y.228.239；1.Y.228.154； 1.Y.228.157；1.Y.228.166；1.Y.228.169；1.Y.228.172； 1.Y.228.175；1.Y.228.240；1.Y.228.244；1.Y.229.228； 1.Y.229.229；1.Y.229.230；1.Y.229.231；1.Y.229.236； 1.Y.229.237；1.Y.229.238；1.Y.229.239；1.Y.229.154； 1.Y.229.157；1.Y.229.166；1.Y.229.169；1.Y.229.172； 1.Y.229.175；1.Y.229.240；1.Y.229.244；1.Y.230.228； 1.Y.230.229；1.Y.230.230；1.Y.230.231；1.Y.230.236； 1.Y.230.237；1.Y.230.238；1.Y.230.239；1.Y.230.154； 1.Y.230.157；1.Y.230.166；1.Y.230.169；1.Y.230.172； 1.Y.230.175；1.Y.230.240；1.Y.230.244；1.Y.231.228； 1.Y.231.229；1.Y.231.230；1.Y.231.231；1.Y.231.236； 1.Y.231.237；1.Y.231.238；1.Y.231.239；1.Y.231.154； 1.Y.231.157；1.Y.231.166；1.Y.231.169；1.Y.231.172； 1.Y.231.175；1.Y.231.240；1.Y.231.244；1.Y.236.228； 1.Y.236.229；1.Y.236.230；1.Y.236.231；1.Y.236.236； 1.Y.236.237；1.Y.236.238；1.Y.236.239；1.Y.236.154； 1.Y.236.157；1.Y.236.166；1.Y.236.169；1.Y.236.172； 1.Y.236.175；1.Y.236.240；1.Y.236.244；1.Y.237.228； 1.Y.237.229；1.Y.237.230；1.Y.237.231；1.Y.237.236； 1.Y.237.237；1.Y.237.238；1.Y.237.239；1.Y.237.154； 1.Y.237.157；1.Y.237.166；1.Y.237.169；1.Y.237.172； 1.Y.237.175；1.Y.237.240；1.Y.237.244；1.Y.238.228； 1.Y.238.229；1.Y.238.230；1.Y.238.231； 1.Y.238.236；1.Y.238.237；1.Y.238.238；1.Y.238.239； 1.Y.238.154；1.Y.238.157；1.Y.238.166；1.Y.238.169； 1.Y.238.172；1.Y.238.175；1.Y.238.240；1.Y.238.244； 1.Y.239.228；1.Y.239.229；1.Y.239.230；1.Y.239.231； 1.Y.239.236；1.Y.239.237；1.Y.239.238；1.Y.239.239； 1.Y.239.154；1.Y.239.157；1.Y.239.166；1.Y.239.169； 1.Y.239.172；1.Y.239.175；1.Y.239.240；1.Y.239.244； 1.Y.154.228；1.Y.154.229；1.Y.154.230；1.Y.154.231； 1.Y.154.236；1.Y.154.237；1.Y.154.238；1.Y.154.239； 1.Y.154.154；1.Y.154.157；1.Y.154.166；1.Y.154.169； 1.Y.154.172；1.Y.154.175；1.Y.154.240；1.Y.154.244； 1.Y.157.228；1.Y.157.229；1.Y.157.230；1.Y.157.231； 1.Y.157.236；1.Y.157.237；1.Y.157.238；1.Y.157.239； 1.Y.157.154；1.Y.157.157；1.Y.157.166；1.Y.157.169； 1.Y.157.172；1.Y.157.175；1.Y.157.240；1.Y.157.244； 1.Y.166.228；1.Y.166.229；1.Y.166.230；1.Y.166.231； 1.Y.166.236；1.Y.166.237；1.Y.166.238；1.Y.166.239； 1.Y.166.154；1.Y.166.157；1.Y.166.166；1.Y.166.169； 1.Y.166.172；1.Y.166.175；1.Y.166.240；1.Y.166.244； 1.Y.169.228；1.Y.169.229；1.Y.169.230；1.Y.169.231； 1.Y.169.236；1.Y.169.237；1.Y.169.238；1.Y.169.239； 1.Y.169.154；1.Y.169.157；1.Y.169.166；1.Y.169.169； 1.Y.169.172；1.Y.169.175；1.Y.169.240；1.Y.169.244； 1.Y.172.228；1.Y.172.229；1.Y.172.230；1.Y.172.231； 1.Y.172.236；1.Y.172.237；1.Y.172.238；1.Y.172.239； 1.Y.172.154；1.Y.172.157；1.Y.172.166；1.Y.172.169； 1.Y.172.172；1.Y.172.175；1.Y.172.240；1.Y.172.244； 1.Y.175.228；1.Y.175.229；1.Y.175.230；1.Y.175.231； 1.Y.175.236；1.Y.175.237；1.Y.175.238；1.Y.175.239；1.Y.175.154； 1.Y.175.157； 1.Y.175.166；1.Y.175.169；1.Y.175.172； 1.Y.175.175； 1.Y.175.240；1.Y.175.244；1.Y.240.228； 1.Y.240.229； 1.Y.240.230；1.Y.240.231；1.Y.240.236； 1.Y.240.237； 1.Y.240.238；1.Y.240.239；1.Y.240.154； 1.Y.240.157； 1.Y.240.166；1.Y.240.169；1.Y.240.172； 1.Y.240.175； 1.Y.240.240；1.Y.240.244；1.Y.244.228； 1.Y.244.229； 1.Y.244.230；1.Y.244.231；1.Y.244.236； 1.Y.244.237； 1.Y.244.238；1.Y.244.239；1.Y.244.154； 1.Y.244.157； 1.Y.244.166；1.Y.244.169；1.Y.244.172； 1.Y.244.175； 1.Y.244.240；1.Y.244.244； 2.B的前體藥物2.B.228.228； 2.B.228.229；2.B.228.230；2.B.228.231；2.B.228.236； 2.B.228.237；2.B.228.238；2.B.228.239；2.B.228.154； 2.B.228.157；2.B.228.166；2.B.228.169；2.B.228.172； 2.B.228.175；2.B.228.240；2.B.228.244；2.B.229.228； 2.B.229.229；2.B.229.230；2.B.229.231；2.B.229.236； 2.B.229.237；2.B.229.238；2.B.229.239；2.B.229.154； 2.B.229.157；2.B.229.166；2.B.229.169；2.B.229.172； 2.B.229.175；2.B.229.240；2.B.229.244；2.B.230.228； 2.B.230.229；2.B.230.230；2.B.230.231；2.B.230.236； 2.B.230.237；2.B.230.238；2.B.230.239；2.B.230.154； 2.B.230.157；2.B.230.166；2.B.230.169；2.B.230.172； 2.B.230.175；2.B.230.240；2.B.230.244；2.B.231.228； 2.B.231.229；2.B.231.230；2.B.231.231；2.B.231.236； 2.B.231.237；2.B.231.238；2.B.231.239；2.B.231.154； 2.B.231.157；2.B.231.166；2.B.231.169；2.B.231.172； 2.B.231.175；2.B.231.240；2.B.231.244；2.B.236.228； 2.B.236.229；2.B.236.230；2.B.236.231；2.B.236.236；2.B.236.237；2.B.236.238；2.B.236.239；2.B.236.154；2.B.236.157；2.B.236.166；2.B.236.169；2.B.236.172；2.B.236.175；2.B.236.240；2.B.236.244；2.B.237.228；2.B.237.229；2.B.237.230；2.B.237.231；2.B.237.236；2.B.237.237；2.B.237.238；2.B.237.239；2.B.237.154；2.B.237.157；2.B.237.166；2.B.237.169；2.B.237.172；2.B.237.175；2.B.237.240；2.B.237.244；2.B.238.228；2.B.238.229；2.B.238.230；2.B.238.231；2.B.238.236；2.B.238.237；2.B.238.238；2.B.238.239；2.B.238.154；2.B.238.157；2.B.238.166；2.B.238.169；2.B.238.172；2.B.238.175；2.B.238.240；2.B.238.244；2.B.239.228；2.B.239.229；2.B.239.230；2.B.239.231；2.B.239.236；2.B.239.237；2.B.239.238；2.B.239.239；2.B.239.154；2.B.239.157；2.B.239.166；2.B.239.169；2.B.239.172；2.B.239.175；2.B.239.240；2.B.239.244；2.B.154.228；2.B.154.229；2.B.154.230；2.B.154.231；2.B.154.236；2.B.154.237；2.B.154.238；2.B.154.239；2.B.154.154；2.B.154.157；2.B.154.166；2.B.154.169；2.B.154.172；2.B.154.175；2.B.154.240；2.B.154.244；2.B.157.228；2.B.157.229；2.B.157.230；2.B.157.231；2.B.157.236；2.B.157.237；2.B.157.238；2.B.157.239；2.B.157.154；2.B.157.157；2.B.157.166；2.B.157.169；2.B.157.172；2.B.157.175；2.B.157.240；2.B.157.244；2.B.166.228；2.B.166.229；2.B.166.230；2.B.166.231；2.B.166.236；2.B.166.237；2.B.166.238；2.B.166.239；2.B.166.154；2.B.166.157；2.B.166.166；2.B.166.169；2.B.166.172；2.B.166.175；2.B.166.240；2.B.166.244；2.B.169.228；2.B.169.229；2.B.169.230；2.B.169.231；2.B.169.236；2.B.169.237；2.B.169.238；2.B.169.239； 2.B.169.154；2.B.169.157；2.B.169.166；2.B.169.169； 2.B.169.172；2.B.169.175；2.B.169.240；2.B.169.244； 2.B.172.228；2.B.172.229；2.B.172.230；2.B.172.231； 2.B.172.236；2.B.172.237；2.B.172.238；2.B.172.239； 2.B.172.154；2.B.172.157；2.B.172.166；2.B.172.169； 2.B.172.172；2.B.172.175；2.B.172.240；2.B.172.244； 2.B.175.228；2.B.175.229；2.B.175.230；2.B.175.231； 2.B.175.236；2.B.175.237；2.B.175.238；2.B.175.239； 2.B.175.154；2.B.175.157；2.B.175.166；2.B.175.169； 2.B.175.172；2.B.175.175；2.B.175.240；2.B.175.244； 2.B.240.228；2.B.240.229；2.B.240.230；2.B.240.231； 2.B.240.236；2.B.240.237；2.B.240.238；2.B.240.239； 2.B.240.154；2.B.240.157；2.B.240.166；2.B.240.169； 2.B.240.172；2.B.240.175；2.B.240.240；2.B.240.244； 2.B.244.228；2.B.244.229；2.B.244.230；2.B.244.231； 2.B.244.236；2.B.244.237；2.B.244.238；2.B.244.239； 2.B.244.154；2.B.244.157；2.B.244.166；2.B.244.169； 2.B.244.172；2.B.244.175；2.B.244.240；2.B.244.244； 2.D的前體藥物 2.D.228.228;2.D.228.229；2.D.228.230； 2.D.228.231； 2.D.228.236；2.D.228.237；2.D.228.238； 2.D.228.239； 2.D.228.154；2.D.228.157；2.D.228.166； 2.D.228.169； 2.D.228.172；2.D.228.175；2.D.228.240； 2.D.228.244； 2.D.229.228；2.D.229.229；2.D.229.230； 2.D.229.231； 2.D.229.236；2.D.229.237；2.D.229.238； 2.D.229.239； 2.D.229.154；2.D.229.157；2.D.229.166； 2.D.229.169； 2.D.229.172；2.D.229.175；2.D.229.240； 2.D.229.244； 2.D.230.228；2.D.230.229；2.D.230.230； 2.D.230.231；2.D.230.236；2.D.230.237；2.D.230.238；2.D.230.239；2.D.230.154；2.D.230.157；2.D.230.166；2.D.230.169；2.D.230.172；2.D.230.175；2.D.230.240；2.D.230.244；2.D.231.228；2.D.231.229；2.D.231.230；2.D.231.231；2.D.231.236；2.D.231.237；2.D.231.238；2.D.231.239；2.D.231.154；2.D.231.157；2.D.231.166；2.D.231.169；2.D.231.172；2.D.231.175；2.D.231.240；2.D.231.244；2.D.236.228；2.D.236.229；2.D.236.230；2.D.236.231；2.D.236.236；2.D.236.237；2.D.236.238；2.D.236.239；2.D.236.154；2.D.236.157；2.D.236.166；2.D.236.169；2.D.236.172；2.D.236.175；2.D.236.240；2.D.236.244；2.D.237.228；2.D.237.229；2.D.237.230；2.D.237.231；2.D.237.236；2.D.237.237；2.D.237.238；2.D.237.239；2.D.237.154；2.D.237.157；2.D.237.166；2.D.237.169；2.D.237.172；2.D.237.175；2.D.237.240；2.D.237.244；2.D.238.228；2.D.238.229；2.D.238.230；2.D.238.231；2.D.238.236；2.D.238.237；2.D.238.238；2.D.238.239；2.D.238.154；2.D.238.157；2.D.238.166；2.D.238.169；2.D.238.172；2.D.238.175；2.D.238.240；2.D.238.244；2.D.239.228；2.D.239.229；2.D.239.230；2.D.239.231；2.D.239.236；2.D.239.237；2.D.239.238；2.D.239.239；2.D.239.154；2.D.239.157；2.D.239.166；2.D.239.169；2.D.239.172；2.D.239.175；2.D.239.240；2.D.239.244；2.D.154.228；2.D.154.229；2.D.154.230；2.D.154.231；2.D.154.236；2.D.154.237；2.D.154.238；2.D.154.239；2.D.154.154；2.D.154.157；2.D.154.166；2.D.154.169；2.D.154.172；2.D.154.175；2.D.154.240；2.D.154.244；2.D.157.228；2.D.157.229；2.D.157.230；2.D.157.231；2.D.157.236；2.D.157.237；2.D.157.238；2.D.157.239；2.D.157.154； 2.D.157.157； 2.D.157.166； 2.D.157.169；2.D.157.172； 2.D.157.175； 2.D.157.240； 2.D.157.244；2.D.166.228； 2.D.166.229； 2.D.166.230； 2.D.166.231；2.D.166.236； 2.D.166.237； 2.D.166.238； 2.D.166.239；2.D.166.154； 2.D.166.157； 2.D.166.166； 2.D.166.169；2.D.166.172； 2.D.166.175； 2.D.166.240； 2.D.166.244；2.D.169.228； 2.D.169.229； 2.D.169.230； 2.D.169.231；2.D.169.236； 2.D.169.237； 2.D.169.238； 2.D.169.239；2.D.169.154； 2.D.169.157； 2.D.169.166； 2.D.169.169；2.D.169.172； 2.D.169.175； 2.D.169.240； 2.D.169.244；2.D.172.228； 2.D.172.229； 2.D.172.230； 2.D.172.231；2.D.172.236； 2.D.172.237； 2.D.172.238； 2.D.172.239；2.D.172.154； 2.D.172.157； 2.D.172.166； 2.D.172.169；2.D.172.172； 2.D.172.175； 2.D.172.240； 2.D.172.244；2.D.175.228； 2.D.175.229； 2.D.175.230； 2.D.175.231；2.D.175.236； 2.D.175.237； 2.D.175.238； 2.D.175.239；2.D.175.154； 2.D.175.157； 2.D.175.166； 2.D.175.169；2.D.175.172； 2.D.175.175； 2.D.175.240； 2.D.175.244；2.D.240.228； 2.D.240.229； 2.D.240.230； 2.D.240.231；2.D.240.236； 2.D.240.237； 2.D.240.238； 2.D.240.239；2.D.240.154； 2.D.240.157； 2.D.240.166； 2.D.240.169；2.D.240.172； 2.D.240.175； 2.D.240.240； 2.D.240.244；2.D.244.228； 2.D.244.229； 2.D.244.230； 2.D.244.231；2.D.244.236； 2.D.244.237； 2.D.244.238； 2.D.244.239；2.D.244.154； 2.D.244.157； 2.D.244.166； 2.D.244.169；2.D.244.172； 2.D.244.175； 2.D.244.240； 2.D.244.244； 2.E的前體藥物2.E.228.228；2.E.228.229；2.E.228.230；2.E.228.231； 2.E.228.236；2.E.228.237；2.E.228.238； 2.E.228.239； 2.E.228.154；2.E.228.157；2.E.228.166； 2.E.228.169； 2.E.228.172；2.E.228.175；2.E.228.240； 2.E.228.244； 2.E.229.228；2.E.229.229；2.E.229.230； 2.E.229.231； 2.E.229.236；2.E.229.237；2.E.229.238； 2.E.229.239； 2.E.229.154；2.E.229.157；2.E.229.166； 2.E.229.169； 2.E.229.172；2.E.229.175；2.E.229.240； 2.E.229.244； 2.E.230.228；2.E.230.229；2.E.230.230； 2.E.230.231； 2.E.230.236；2.E.230.237；2.E.230.238； 2.E.230.239； 2.E.230.154；2.E.230.157；2.E.230.166； 2.E.230.169； 2.E.230.172；2.E.230.175；2.E.230.240； 2.E.230.244； 2.E.231.228；2.E.231.229；2.E.231.230； 2.E.231.231； 2.E.231.236；2.E.231.237；2.E.231.238； 2.E.231.239； 2.E.231.154；2.E.231.157；2.E.231.166； 2.E.231.169； 2.E.231.172；2.E.231.175；2.E.231.240； 2.E.231.244； 2.E.236.228；2.E.236.229；2.E.236.230； 2.E.236.231； 2.E.236.236；2.E.236.237；2.E.236.238； 2.E.236.239； 2.E.236.154；2.E.236.157；2.E.236.166； 2.E.236.169； 2.E.236.172；2.E.236.175；2.E.236.240； 2.E.236.244； 2.E.237.228；2.E.237.229；2.E.237.230； 2.E.237.231； 2.E.237.236；2.E.237.237；2.E.237.238； 2.E.237.239； 2.E.237.154；2.E.237.157；2.E.237.166； 2.E.237.169； 2.E.237.172；2.E.237.175；2.E.237.240； 2.E.237.244； 2.E.238.228；2.E.238.229；2.E.238.230； 2.E.238.231； 2.E.238.236；2.E.238.237；2.E.238.238； 2.E.238.239； 2.E.238.154；2.E.238.157；2.E.238.166； 2.E.238.169； 2.E.238.172；2.E.238.175；2.E.238.240； 2.E.238.244； 2.E.239.228；2.E.239.229；2.E.239.230； 2.E.239.231； 2.E.239.236；2.E.239.237；2.E.239.238； 2.E.239.239；2.E.239.154；2.E.239.157；2.E.239.166；2.E.239.169；2.E.239.172；2.E.239.175；2.E.239.240；2.E.239.244；2.E.154.228；2.E.154.229；2.E.154.230；2.E.154.231；2.E.154.236；2.E.154.237；2.E.154.238；2.E.154.239；2.E.154.154；2.E.154.157；2.E.154.166；2.E.154.169；2.E.154.172；2.E.154.175；2.E.154.240；2.E.154.244；2.E.157.228；2.E.157.229；2.E.157.230；2.E.157.231；2.E.157.236；2.E.157.237；2.E.157.238；2.E.157.239；2.E.157.154；2.E.157.157；2.E.157.166；2.E.157.169；2.E.157.172；2.E.157.175；2.E.157.240；2.E.157.244；2.E.166.228；2.E.166.229；2.E.166.230；2.E.166.231；2.E.166.236；2.E.166.237；2.E.166.238；2.E.166.239；2.E.166.154；2.E.166.157；2.E.166.166；2.E.166.169；2.E.166.172；2.E.166.175；2.E.166.240；2.E.166.244；2.E.169.228；2.E.169.229；2.E.169.230；2.E.169.231；2.E.169.236；2.E.169.237；2.E.169.238；2.E.169.239；2.E.169.154；2.E.169.157；2.E.169.166；2.E.169.169；2.E.169.172；2.E.169.175；2.E.169.240；2.E.169.244；2.E.172.228；2.E.172.229；2.E.172.230；2.E.172.231；2.E.172.236；2.E.172.237；2.E.172.238；2.E.172.239；2.E.172.154；2.E.172.157；2.E.172.166；2.E.172.169；2.E.172.172；2.E.172.175；2.E.172.240；2.E.172.244；2.E.175.228；2.E.175.229；2.E.175.230；2.E.175.231；2.E.175.236；2.E.175.237；2.E.175.238；2.E.175.239；2.E.175.154；2.E.175.157；2.E.175.166；2.E.175.169；2.E.175.172；2.E.175.175；2.E.175.240；2.E.175.244；2.E.240.228；2.E.240.229；2.E.240.230；2.E.240.231；2.E.240.236；2.E.240.237；2.E.240.238；2.E.240.239；2.E.240.154；2.E.240.157；2.E.240.166；2.E.240.169； 2.E.240.172； 2.E.240.175； 2.E.240.240； 2.E.240.244； 2.E.244.228； 2.E.244.229； 2.E.244.230； 2.E.244.231； 2.E.244.236； 2.E.244.237； 2.E.244.238； 2.E.244.239； 2.E.244.154； 2.E.244.157； 2.E.244.166； 2.E.244.169； 2.E.244.172； 2.E.244.175； 2.E.244.240； 2.E.244.244； 2.G的前體藥物 2.G.228.228； 2.G.228.229； 2.G.228.230； 2.G.228.231； 2.G.228.236； 2.G.228.237； 2.G.228.238； 2.G.228.239； 2.G.228.154； 2.G.228.157； 2.G.228.166； 2.G.228.169； 2.G.228.172； 2.G.228.175； 2.G.228.240； 2.G.228.244； 2.G.229.228； 2.G.229.229； 2.G.229.230； 2.G.229.231； 2.G.229.236； 2.G.229.237； 2.G.229.238； 2.G.229.239； 2.G.229.154； 2.G.229.157； 2.G.229.166； 2.G.229.169； 2.G.229.172； 2.G.229.175； 2.G.229.240； 2.G.229.244； 2.G.230.228； 2.G.230.229； 2.G.230.230； 2.G.230.231； 2.G.230.236； 2.G.230.237； 2.G.230.238； 2.G.230.239； 2.G.230.154； 2.G.230.157； 2.G.230.166； 2.G.230.169； 2.G.230.172； 2.G.230.175； 2.G.230.240； 2.G.230.244； 2.G.231.228； 2.G.231.229； 2.G.231.230； 2.G.231.231； 2.G.231.236； 2.G.231.237； 2.G.231.238； 2.G.231.239； 2.G.231.154； 2.G.231.157； 2.G.231.166； 2.G.231.169； 2.G.231.172； 2.G.231.175； 2.G.231.240； 2.G.231.244； 2.G.236.228； 2.G.236.229； 2.G.236.230； 2.G.236.231； 2.G.236.236； 2.G.236.237； 2.G.236.238； 2.G.236.239； 2.G.236.154； 2.G.236.157； 2.G.236.166； 2.G.236.169； 2.G.236.172； 2.G.236.175； 2.G.236.240； 2.G.236.244； 2.G.237.228； 2.G.237.229； 2.G.237.230； 2.G.237.231； 2.G.237.236； 2.G.237.237； 2.G.237.238； 2.G.237.239； 2.G.237.154； 2.G.237.157； 2.G.237.166； 2.G.237.169； 2.G.237.172； 2.G.237.175； 2.G.237.240； 2.G.237.244； 2.G.238.228； 2.G.238.229； 2.G.238.230； 2.G.238.231； 2.G.238.236； 2.G.238.237； 2.G.238.238； 2.G.238.239； 2.G.238.154； 2.G.238.157； 2.G.238.166； 2.G.238.169； 2.G.238.172； 2.G.238.175； 2.G.238.240； 2.G.238.244； 2.G.239.228； 2.G.239.229； 2.G.239.230； 2.G.239.231； 2.G.239.236； 2.G.239.237； 2.G.239.238； 2.G.239.239； 2.G.239.154； 2.G.239.157； 2.G.239.166； 2.G.239.169； 2.G.239.172； 2.G.239.175； 2.G.239.240； 2.G.239.244； 2.G.154.228； 2.G.154.229； 2.G.154.230； 2.G.154.231； 2.G.154.236； 2.G.154.237； 2.G.154.238； 2.G.154.239； 2.G.154.154； 2.G.154.157； 2.G.154.166； 2.G.154.169； 2.G.154.172； 2.G.154.175； 2.G.154.240； 2.G.154.244； 2.G.157.228； 2.G.157.229； 2.G.157.230； 2.G.157.231； 2.G.157.236； 2.G.157.237； 2.G.157.238； 2.G.157.239； 2.G.157.154； 2.G.157.157； 2.G.157.166； 2.G.157.169； 2.G.157.172； 2.G.157.175； 2.G.157.240； 2.G.157.244； 2.G.166.228； 2.G.166.229； 2.G.166.230； 2.G.166.231； 2.G.166.236； 2.G.166.237； 2.G.166.238； 2.G.166.239； 2.G.166.154； 2.G.166.157； 2.G.166.166； 2.G.166.169； 2.G.166.172； 2.G.166.175； 2.G.166.240； 2.G.166.244； 2.G.169.228； 2.G.169.229； 2.G.169.230； 2.G.169.231； 2.G.169.236； 2.G.169.237； 2.G.169.238； 2.G.169.239； 2.G.169.154； 2.G.169.157； 2.G.169.166； 2.G.169.169； 2.G.169.172； 2.G.169.175； 2.G.169.240； 2.G.169.244； 2.G.172.228； 2.G.172.229； 2.G.172.230； 2.G.172.231； 2.G.172.236； 2.G.172.237； 2.G.172.238； 2.G.172.239； 2.G.172.154； 2.G.172.157； 2.G.172.166； 2.G.172.169； 2.G.172.172； 2.G.172.175； 2.G.172.240； 2.G.172.244； 2.G.175.228； 2.G.175.229； 2.G.175.230； 2.G.175.231； 2.G.175.236； 2.G.175.237； 2.G.175.238； 2.G.175.239； 2.G.175.154； 2.G.175.157； 2.G.175.166； 2.G.175.169； 2.G.175.172； 2.G.175.175； 2.G.175.240； 2.G.175.244； 2.G.240.228； 2.G.240.229； 2.G.240.230； 2.G.240.231； 2.G.240.236； 2.G.240.237； 2.G.240.238； 2.G.240.239； 2.G.240.154； 2.G.240.157； 2.G.240.166； 2.G.240.169； 2.G.240.172； 2.G.240.175； 2.G.240.240； 2.G.240.244； 2.G.244.228； 2.G.244.229； 2.G.244.230； 2.G.244.231； 2.G.244.236； 2.G.244.237； 2.G.244.238； 2.G.244.239； 2.G.244.154； 2.G.244.157； 2.G.244.166； 2.G.244.169； 2.G.244.172； 2.G.244.175； 2.G.244.240； 2.G.244.244； 2.I的前體藥物 2.I.228.228； 2.I.228.229； 2.I.228.230； 2.I.228.231； 2.I.228.236； 2.I.228.237； 2.I.228.238； 2.I.228.239； 2.I.228.154； 2.I.228.157； 2.I.228.166； 2.I.228.169； 2.I.228.172； 2.I.228.175； 2.I.228.240； 2.I.228.244； 2.I.229.228； 2.I.229.229； 2.I.229.230； 2.I.229.231； 2.I.229.236； 2.I.229.237； 2.I.229.238； 2.I.229.239； 2.I.229.154； 2.I.229.157； 2.I.229.166； 2.I.229.169； 2.I.229.172； 2.I.229.175； 2.I.229.240； 2.I.229.244； 2.I.230.228； 2.I.230.229； 2.I.230.230； 2.I.230.231； 2.I.230.236； 2.I.230.237； 2.I.230.238； 2.I.230.239； 2.I.230.154； 2.I.230.157； 2.I.230.166； 2.I.230.169； 2.I.230.172； 2.I.230.175； 2.I.230.240； 2.I.230.244； 2.I.231.228； 2.I.231.229； 2.I.231.230； 2.I.231.231； 2.I.231.236； 2.I.231.237； 2.I.231.238； 2.I.231.239； 2.I.231.154； 2.I.231.157； 2.I.231.166； 2.I.231.169； 2.I.231.172； 2.I.231.175； 2.I.231.240； 2.I.231.244； 2.I.236.228； 2.I.236.229； 2.I.236.230； 2.I.236.231； 2.I.236.236； 2.I.236.237； 2.I.236.238； 2.I.236.239； 2.I.236.154； 2.I.236.157； 2.I.236.166； 2.I.236.169； 2.I.236.172； 2.I.236.175； 2.I.236.240； 2.I.236.244； 2.I.237.228； 2.I.237.229； 2.I.237.230； 2.I.237.231； 2.I.237.236； 2.I.237.237； 2.I.237.238； 2.I.237.239； 2.I.237.154； 2.I.237.157； 2.I.237.166； 2.I.237.169； 2.I.237.172； 2.I.237.175； 2.I.237.240； 2.I.237.244； 2.I.238.228； 2.I.238.229； 2.I.238.230； 2.I.238.231； 2.I.238.236； 2.I.238.237； 2.I.238.238； 2.I.238.239； 2.I.238.154； 2.I.238.157； 2.I.238.166； 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2.I.169.154； 2.I.169.157； 2.I.169.166； 2.I.169.169； 2.I.169.172； 2.I.169.175； 2.I.169.240； 2.I.169.244； 2.I.172.228； 2.I.172.229； 2.I.172.230； 2.I.172.231； 2.I.172.236； 2.I.172.237； 2.I.172.238； 2.I.172.239； 2.I.172.154； 2.I.172.157； 2.I.172.166； 2.I.172.169； 2.I.172.172； 2.I.172.175； 2.I.172.240； 2.I.172.244； 2.I.175.228； 2.I.175.229； 2.I.175.230； 2.I.175.231； 2.I.175.236； 2.I.175.237； 2.I.175.238； 2.I.175.239； 2.I.175.154； 2.I.175.157； 2.I.175.166； 2.I.175.169； 2.I.175.172； 2.I.175.175； 2.I.175.240； 2.I.175.244； 2.I.240.228； 2.I.240.229； 2.I.240.230； 2.I.240.231； 2.I.240.236； 2.I.240.237； 2.I.240.238； 2.I.240.239； 2.I.240.154； 2.I.240.157； 2.I.240.166； 2.I.240.169； 2.I.240.172； 2.I.240.175； 2.I.240.240； 2.I.240.244； 2.I.244.228； 2.I.244.229； 2.I.244.230； 2.I.244.231； 2.I.244.236； 2.I.244.237； 2.I.244.238； 2.I.244.239； 2.I.244.154； 2.I.244.157； 2.I.244.166； 2.I.244.169； 2.I.244.172； 2.I.244.175； 2.I.244.240； 2.I.244.244； 2.J的前體藥物 2.J.228.228； 2.J.228.229； 2.J.228.230； 2.J.228.231； 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2.O.238.166； 2.O.238.169； 2.O.238.172； 2.O.238.175； 2.O.238.240； 2.O.238.244； 2.O.239.228； 2.O.239.229； 2.O.239.230； 2.O.239.231； 2.O.239.236； 2.O.239.237； 2.O.239.238； 2.O.239.239； 2.O.239.154； 2.O.239.157； 2.O.239.166； 2.O.239.169； 2.O.239.172； 2.O.239.175； 2.O.239.240； 2.O.239.244； 2.O.154.228； 2.O.154.229； 2.O.154.230； 2.O.154.231； 2.O.154.236； 2.O.154.237； 2.O.154.238； 2.O.154.239； 2.O.154.154； 2.O.154.157； 2.O.154.166； 2.O.154.169； 2.O.154.172； 2.O.154.175； 2.O.154.240； 2.O.154.244； 2.O.157.228； 2.O.157.229； 2.O.157.230； 2.O.157.231； 2.O.157.236； 2.O.157.237； 2.O.157.238； 2.O.157.239； 2.O.157.154； 2.O.157.157； 2.O.157.166； 2.O.157.169； 2.O.157.172； 2.O.157.175； 2.O.157.240； 2.O.157.244； 2.O.166.228； 2.O.166.229； 2.O.166.230； 2.O.166.231； 2.O.166.236； 2.O.166.237； 2.O.166.238； 2.O.166.239； 2.O.166.154； 2.O.166.157； 2.O.166.166； 2.O.166.169； 2.O.166.172； 2.O.166.175； 2.O.166.240； 2.O.166.244； 2.O.169.228； 2.O.169.229； 2.O.169.230； 2.O.169.231； 2.O.169.236； 2.O.169.237； 2.O.169.238； 2.O.169.239； 2.O.169.154； 2.O.169.157； 2.O.169.166； 2.O.169.169； 2.O.169.172； 2.O.169.175； 2.O.169.240； 2.O.169.244； 2.O.172.228； 2.O.172.229； 2.O.172.230； 2.O.172.231； 2.O.172.236； 2.O.172.237； 2.O.172.238； 2.O.172.239； 2.O.172.154； 2.O.172.157； 2.O.172.166； 2.O.172.169； 2.O.172.172； 2.O.172.175； 2.O.172.240； 2.O.172.244； 2.O.175.228； 2.O.175.229； 2.O.175.230； 2.O.175.231； 2.O.175.236； 2.O.175.237； 2.O.175.238； 2.O.175.239； 2.O.175.154； 2.O.175.157； 2.O.175.166； 2.O.175.169； 2.O.175.172； 2.O.175.175； 2.O.175.240； 2.O.175.244； 2.O.240.228； 2.O.240.229； 2.O.240.230； 2.O.240.231； 2.O.240.236； 2.O.240.237； 2.O.240.238； 2.O.240.239； 2.O.240.154； 2.O.240.157； 2.O.240.166； 2.O.240.169； 2.O.240.172； 2.O.240.175； 2.O.240.240； 2.O.240.244； 2.O.244.228； 2.O.244.229； 2.O.244.230； 2.O.244.231； 2.O.244.236； 2.O.244.237； 2.O.244.238； 2.O.244.239； 2.O.244.154； 2.O.244.157； 2.O.244.166； 2.O.244.169； 2.O.244.172； 2.O.244.175； 2.O.244.240； 2.O.244.244； 2.P的前體藥物 2.P.228.228； 2.P.228.229； 2.P.228.230； 2.P.228.231； 2.P.228.236； 2.P.228.237； 2.P.228.238； 2.P.228.239； 2.P.228.154； 2.P.228.157； 2.P.228.166； 2.P.228.169； 2.P.228.172； 2.P.228.175； 2.P.228.240； 2.P.228.244； 2.P.229.228； 2.P.229.229； 2.P.229.230； 2.P.229.231； 2.P.229.236； 2.P.229.237； 2.P.229.238； 2.P.229.239； 2.P.229.154； 2.P.229.157； 2.P.229.166； 2.P.229.169； 2.P.229.172； 2.P.229.175； 2.P.229.240； 2.P.229.244； 2.P.230.228； 2.P.230.229； 2.P.230.230； 2.P.230.231； 2.P.230.236； 2.P.230.237； 2.P.230.238； 2.P.230.239； 2.P.230.154； 2.P.230.157； 2.P.230.166； 2.P.230.169； 2.P.230.172； 2.P.230.175； 2.P.230.240； 2.P.230.244； 2.P.231.228； 2.P.231.229； 2.P.231.230； 2.P.231.231； 2.P.231.236； 2.P.231.237； 2.P.231.238； 2.P.231.239； 2.P.231.154； 2.P.231.157； 2.P.231.166； 2.P.231.169； 2.P.231.172； 2.P.231.175； 2.P.231.240； 2.P.231.244； 2.P.236.228； 2.P.236.229； 2.P.236.230； 2.P.236.231； 2.P.236.236； 2.P.236.237； 2.P.236.238； 2.P.236.239； 2.P.236.154； 2.P.236.157； 2.P.236.166； 2.P.236.169； 2.P.236.172； 2.P.236.175； 2.P.236.240； 2.P.236.244； 2.P.237.228； 2.P.237.229； 2.P.237.230； 2.P.237.231； 2.P.237.236； 2.P.237.237； 2.P.237.238； 2.P.237.239； 2.P.237.154； 2.P.237.157； 2.P.237.166； 2.P.237.169； 2.P.237.172； 2.P.237.175； 2.P.237.240； 2.P.237.244； 2.P.238.228； 2.P.238.229； 2.P.238.230； 2.P.238.231； 2.P.238.236； 2.P.238.237； 2.P.238.238； 2.P.238.239； 2.P.238.154； 2.P.238.157； 2.P.238.166； 2.P.238.169； 2.P.238.172； 2.P.238.175； 2.P.238.240； 2.P.238.244； 2.P.239.228； 2.P.239.229； 2.P.239.230； 2.P.239.231； 2.P.239.236； 2.P.239.237； 2.P.239.238； 2.P.239.239； 2.P.239.154； 2.P.239.157； 2.P.239.166； 2.P.239.169； 2.P.239.172； 2.P.239.175； 2.P.239.240； 2.P.239.244； 2.P.154.228； 2.P.154.229； 2.P.154.230； 2.P.154.231； 2.P.154.236； 2.P.154.237； 2.P.154.238； 2.P.154.239； 2.P.154.154； 2.P.154.157； 2.P.154.166； 2.P.154.169； 2.P.154.172； 2.P.154.175； 2.P.154.240； 2.P.154.244； 2.P.157.228； 2.P.157.229； 2.P.157.230； 2.P.157.231； 2.P.157.236； 2.P.157.237； 2.P.157.238； 2.P.157.239； 2.P.157.154； 2.P.157.157； 2.P.157.166； 2.P.157.169； 2.P.157.172； 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2.P.240.166； 2.P.240.169； 2.P.240.172； 2.P.240.175； 2.P.240.240； 2.P.240.244； 2.P.244.228； 2.P.244.229； 2.P.244.230； 2.P.244.231； 2.P.244.236； 2.P.244.237； 2.P.244.238； 2.P.244.239； 2.P.244.154； 2.P.244.157； 2.P.244.166； 2.P.244.169； 2.P.244.172； 2.P.244.175； 2.P.244.240； 2.P.244.244； 2.U的前體藥物 2.U.228.228； 2.U.228.229； 2.U.228.230； 2.U.228.231； 2.U.228.236； 2.U.228.237； 2.U.228.238； 2.U.228.239； 2.U.228.154； 2.U.228.157； 2.U.228.166； 2.U.228.169； 2.U.228.172； 2.U.228.175； 2.U.228.240； 2.U.228.244； 2.U.229.228； 2.U.229.229； 2.U.229.230； 2.U.229.231； 2.U.229.236； 2.U.229.237； 2.U.229.238； 2.U.229.239； 2.U.229.154； 2.U.229.157； 2.U.229.166； 2.U.229.169； 2.U.229.172； 2.U.229.175； 2.U.229.240； 2.U.229.244； 2.U.230.228； 2.U.230.229； 2.U.230.230； 2.U.230.231； 2.U.230.236； 2.U.230.237； 2.U.230.238； 2.U.230.239； 2.U.230.154； 2.U.230.157； 2.U.230.166； 2.U.230.169； 2.U.230.172； 2.U.230.175； 2.U.230.240； 2.U.230.244； 2.U.231.228； 2.U.231.229； 2.U.231.230； 2.U.231.231； 2.U.231.236； 2.U.231.237； 2.U.231.238； 2.U.231.239； 2.U.231.154； 2.U.231.157； 2.U.231.166； 2.U.231.169； 2.U.231.172； 2.U.231.175； 2.U.231.240； 2.U.231.244； 2.U.236.228； 2.U.236.229； 2.U.236.230； 2.U.236.231； 2.U.236.236； 2.U.236.237； 2.U.236.238； 2.U.236.239； 2.U.236.154； 2.U.236.157； 2.U.236.166； 2.U.236.169； 2.U.236.172； 2.U.236.175； 2.U.236.240； 2.U.236.244； 2.U.237.228； 2.U.237.229； 2.U.237.230； 2.U.237.231； 2.U.237.236； 2.U.237.237； 2.U.237.238； 2.U.237.239； 2.U.237.154； 2.U.237.157； 2.U.237.166； 2.U.237.169； 2.U.237.172； 2.U.237.175； 2.U.237.240； 2.U.237.244； 2.U.238.228； 2.U.238.229； 2.U.238.230； 2.U.238.231； 2.U.238.236； 2.U.238.237； 2.U.238.238； 2.U.238.239； 2.U.238.154； 2.U.238.157； 2.U.238.166； 2.U.238.169； 2.U.238.172； 2.U.238.175； 2.U.238.240； 2.U.238.244； 2.U.239.228； 2.U.239.229； 2.U.239.230； 2.U.239.231； 2.U.239.236； 2.U.239.237； 2.U.239.238； 2.U.239.239； 2.U.239.154； 2.U.239.157； 2.U.239.166； 2.U.239.169； 2.U.239.172； 2.U.239.175； 2.U.239.240； 2.U.239.244； 2.U.154.228； 2.U.154.229； 2.U.154.230； 2.U.154.231； 2.U.154.236； 2.U.154.237； 2.U.154.238； 2.U.154.239； 2.U.154.154； 2.U.154.157； 2.U.154.166； 2.U.154.169； 2.U.154.172； 2.U.154.175； 2.U.154.240； 2.U.154.244； 2.U.157.228； 2.U.157.229； 2.U.157.230； 2.U.157.231； 2.U.157.236； 2.U.157.237； 2.U.157.238； 2.U.157.239； 2.U.157.154； 2.U.157.157； 2.U.157.166； 2.U.157.169； 2.U.157.172； 2.U.157.175； 2.U.157.240； 2.U.157.244； 2.U.166.228； 2.U.166.229； 2.U.166.230； 2.U.166.231； 2.U.166.236； 2.U.166.237； 2.U.166.238； 2.U.166.239； 2.U.166.154； 2.U.166.157； 2.U.166.166； 2.U.166.169； 2.U.166.172； 2.U.166.175； 2.U.166.240； 2.U.166.244； 2.U.169.228； 2.U.169.229； 2.U.169.230； 2.U.169.231； 2.U.169.236； 2.U.169.237； 2.U.169.238； 2.U.169.239； 2.U.169.154； 2.U.169.157； 2.U.169.166； 2.U.169.169； 2.U.169.172； 2.U.169.175； 2.U.169.240； 2.U.169.244； 2.U.172.228； 2.U.172.229； 2.U.172.230； 2.U.172.231； 2.U.172.236； 2.U.172.237； 2.U.172.238； 2.U.172.239； 2.U.172.154； 2.U.172.157； 2.U.172.166； 2.U.172.169； 2.U.172.172； 2.U.172.175； 2.U.172.240； 2.U.172.244； 2.U.175.228； 2.U.175.229； 2.U.175.230； 2.U.175.231； 2.U.175.236； 2.U.175.237； 2.U.175.238； 2.U.175.239； 2.U.175.154； 2.U.175.157； 2.U.175.166； 2.U.175.169； 2.U.175.172； 2.U.175.175； 2.U.175.240； 2.U.175.244； 2.U.240.228； 2.U.240.229； 2.U.240.230； 2.U.240.231； 2.U.240.236； 2.U.240.237； 2.U.240.238； 2.U.240.239； 2.U.240.154； 2.U.240.157； 2.U.240.166； 2.U.240.169； 2.U.240.172； 2.U.240.175； 2.U.240.240； 2.U.240.244； 2.U.244.228； 2.U.244.229； 2.U.244.230； 2.U.244.231； 2.U.244.236； 2.U.244.237； 2.U.244.238； 2.U.244.239； 2.U.244.154； 2.U.244.157； 2.U.244.166； 2.U.244.169； 2.U.244.172； 2.U.244.175； 2.U.244.240； 2.U.244.244； 2.W的前體藥物 2.W.228.228； 2.W.228.229； 2.W.228.230； 2.W.228.231； 2.W.228.236； 2.W.228.237； 2.W.228.238； 2.W.228.239； 2.W.228.154； 2.W.228.157； 2.W.228.166； 2.W.228.169； 2.W.228.172； 2.W.228.175； 2.W.228.240； 2.W.228.244； 2.W.229.228； 2.W.229.229； 2.W.229.230； 2.W.229.231； 2.W.229.236； 2.W.229.237； 2.W.229.238； 2.W.229.239； 2.W.229.154； 2.W.229.157； 2.W.229.166； 2.W.229.169； 2.W.229.172； 2.W.229.175； 2.W.229.240； 2.W.229.244； 2.W.230.228； 2.W.230.229； 2.W.230.230； 2.W.230.231； 2.W.230.236； 2.W.230.237； 2.W.230.238； 2.W.230.239； 2.W.230.154； 2.W.230.157； 2.W.230.166； 2.W.230.169； 2.W.230.172； 2.W.230.175； 2.W.230.240； 2.W.230.244； 2.W.231.228； 2.W.231.229； 2.W.231.230； 2.W.231.231； 2.W.231.236； 2.W.231.237； 2.W.231.238； 2.W.231.239； 2.W.231.154； 2.W.231.157； 2.W.231.166； 2.W.231.169； 2.W.231.172； 2.W.231.175； 2.W.231.240； 2.W.231.244； 2.W.236.228； 2.W.236.229； 2.W.236.230； 2.W.236.231； 2.W.236.236； 2.W.236.237； 2.W.236.238； 2.W.236.239； 2.W.236.154； 2.W.236.157； 2.W.236.166； 2.W.236.169； 2.W.236.172； 2.W.236.175； 2.W.236.240； 2.W.236.244； 2.W.237.228； 2.W.237.229； 2.W.237.230； 2.W.237.231； 2.W.237.236； 2.W.237.237； 2.W.237.238； 2.W.237.239； 2.W.237.154； 2.W.237.157； 2.W.237.166； 2.W.237.169； 2.W.237.172； 2.W.237.175； 2.W.237.240； 2.W.237.244； 2.W.238.228； 2.W.238.229； 2.W.238.230； 2.W.238.231； 2.W.238.236； 2.W.238.237； 2.W.238.238； 2.W.238.239； 2.W.238.154； 2.W.238.157； 2.W.238.166； 2.W.238.169； 2.W.238.172； 2.W.238.175； 2.W.238.240； 2.W.238.244； 2.W.239.228； 2.W.239.229； 2.W.239.230； 2.W.239.231； 2.W.239.236； 2.W.239.237； 2.W.239.238； 2.W.239.239； 2.W.239.154； 2.W.239.157； 2.W.239.166； 2.W.239.169； 2.W.239.172； 2.W.239.175； 2.W.239.240； 2.W.239.244； 2.W.154.228； 2.W.154.229； 2.W.154.230； 2.W.154.231； 2.W.154.236； 2.W.154.237； 2.W.154.238； 2.W.154.239； 2.W.154.154； 2.W.154.157； 2.W.154.166； 2.W.154.169； 2.W.154.172； 2.W.154.175； 2.W.154.240； 2.W.154.244； 2.W.157.228； 2.W.157.229； 2.W.157.230； 2.W.157.231； 2.W.157.236； 2.W.157.237； 2.W.157.238； 2.W.157.239； 2.W.157.154； 2.W.157.157； 2.W.157.166； 2.W.157.169； 2.W.157.172； 2.W.157.175； 2.W.157.240； 2.W.157.244； 2.W.166.228； 2.W.166.229； 2.W.166.230； 2.W.166.231； 2.W.166.236； 2.W.166.237； 2.W.166.238； 2.W.166.239； 2.W.166.154； 2.W.166.157； 2.W.166.166； 2.W.166.169； 2.W.166.172； 2.W.166.175； 2.W.166.240； 2.W.166.244； 2.W.169.228； 2.W.169.229； 2.W.169.230； 2.W.169.231； 2.W.169.236； 2.W.169.237； 2.W.169.238； 2.W.169.239； 2.W.169.154； 2.W.169.157； 2.W.169.166； 2.W.169.169； 2.W.169.172； 2.W.169.175； 2.W.169.240； 2.W.169.244； 2.W.172.228； 2.W.172.229； 2.W.172.230； 2.W.172.231； 2.W.172.236； 2.W.172.237； 2.W.172.238； 2.W.172.239； 2.W.172.154； 2.W.172.157； 2.W.172.166； 2.W.172.169； 2.W.172.172； 2.W.172.175； 2.W.172.240； 2.W.172.244； 2.W.175.228； 2.W.175.229； 2.W.175.230； 2.W.175.231； 2.W.175.236； 2.W.175.237； 2.W.175.238； 2.W.175.239； 2.W.175.154； 2.W.175.157； 2.W.175.166； 2.W.175.169； 2.W.175.172； 2.W.175.175； 2.W.175.240； 2.W.175.244； 2.W.240.228； 2.W.240.229； 2.W.240.230； 2.W.240.231； 2.W.240.236； 2.W.240.237； 2.W.240.238； 2.W.240.239； 2.W.240.154； 2.W.240.157； 2.W.240.166； 2.W.240.169； 2.W.240.172； 2.W.240.175； 2.W.240.240； 2.W.240.244； 2.W.244.228； 2.W.244.229； 2.W.244.230； 2.W.244.231； 2.W.244.236； 2.W.244.237； 2.W.244.238； 2.W.244.239； 2.W.244.154； 2.W.244.157； 2.W.244.166； 2.W.244.169； 2.W.244.172； 2.W.244.175； 2.W.244.240； 2.W.244.244； 2.Y的前體藥物 2.Y.228.228； 2.Y.228.229； 2.Y.228.230； 2.Y.228.231； 2.Y.228.236； 2.Y.228.237； 2.Y.228.238； 2.Y.228.239； 2.Y.228.154； 2.Y.228.157； 2.Y.228.166； 2.Y.228.169； 2.Y.228.172； 2.Y.228.175； 2.Y.228.240； 2.Y.228.244； 2.Y.229.228； 2.Y.229.229； 2.Y.229.230； 2.Y.229.231； 2.Y.229.236； 2.Y.229.237； 2.Y.229.238； 2.Y.229.239； 2.Y.229.154； 2.Y.229.157； 2.Y.229.166； 2.Y.229.169； 2.Y.229.172； 2.Y.229.175； 2.Y.229.240； 2.Y.229.244； 2.Y.230.228； 2.Y.230.229； 2.Y.230.230； 2.Y.230.231； 2.Y.230.236； 2.Y.230.237； 2.Y.230.238； 2.Y.230.239； 2.Y.230.154； 2.Y.230.157； 2.Y.230.166； 2.Y.230.169； 2.Y.230.172； 2.Y.230.175； 2.Y.230.240； 2.Y.230.244； 2.Y.231.228； 2.Y.231.229； 2.Y.231.230； 2.Y.231.231； 2.Y.231.236； 2.Y.231.237； 2.Y.231.238； 2.Y.231.239； 2.Y.231.154； 2.Y.231.157； 2.Y.231.166； 2.Y.231.169； 2.Y.231.172； 2.Y.231.175； 2.Y.231.240； 2.Y.231.244； 2.Y.236.228； 2.Y.236.229； 2.Y.236.230； 2.Y.236.231； 2.Y.236.236； 2.Y.236.237； 2.Y.236.238； 2.Y.236.239； 2.Y.236.154； 2.Y.236.157； 2.Y.236.166； 2.Y.236.169； 2.Y.236.172； 2.Y.236.175； 2.Y.236.240； 2.Y.236.244； 2.Y.237.228； 2.Y.237.229； 2.Y.237.230； 2.Y.237.231； 2.Y.237.236； 2.Y.237.237； 2.Y.237.238； 2.Y.237.239； 2.Y.237.154； 2.Y.237.157； 2.Y.237.166； 2.Y.237.169； 2.Y.237.172； 2.Y.237.175； 2.Y.237.240； 2.Y.237.244； 2.Y.238.228； 2.Y.238.229； 2.Y.238.230； 2.Y.238.231； 2.Y.238.236； 2.Y.238.237； 2.Y.238.238； 2.Y.238.239； 2.Y.238.154； 2.Y.238.157； 2.Y.238.166； 2.Y.238.169； 2.Y.238.172； 2.Y.238.175； 2.Y.238.240； 2.Y.238.244； 2.Y.239.228； 2.Y.239.229； 2.Y.239.230； 2.Y.239.231； 2.Y.239.236； 2.Y.239.237； 2.Y.239.238； 2.Y.239.239； 2.Y.239.154； 2.Y.239.157； 2.Y.239.166； 2.Y.239.169； 2.Y.239.172； 2.Y.239.175； 2.Y.239.240； 2.Y.239.244； 2.Y.154.228； 2.Y.154.229； 2.Y.154.230； 2.Y.154.231； 2.Y.154.236； 2.Y.154.237； 2.Y.154.238； 2.Y.154.239； 2.Y.154.154； 2.Y.154.157； 2.Y.154.166； 2.Y.154.169； 2.Y.154.172； 2.Y.154.175； 2.Y.154.240； 2.Y.154.244； 2.Y.157.228； 2.Y.157.229； 2.Y.157.230； 2.Y.157.231； 2.Y.157.236； 2.Y.157.237； 2.Y.157.238； 2.Y.157.239； 2.Y.157.154； 2.Y.157.157； 2.Y.157.166； 2.Y.157.169； 2.Y.157.172； 2.Y.157.175； 2.Y.157.240； 2.Y.157.244； 2.Y.166.228； 2.Y.166.229； 2.Y.166.230； 2.Y.166.231； 2.Y.166.236； 2.Y.166.237； 2.Y.166.238； 2.Y.166.239； 2.Y.166.154； 2.Y.166.157； 2.Y.166.166； 2.Y.166.169； 2.Y.166.172； 2.Y.166.175； 2.Y.166.240； 2.Y.166.244； 2.Y.169.228； 2.Y.169.229； 2.Y.169.230； 2.Y.169.231； 2.Y.169.236； 2.Y.169.237； 2.Y.169.238； 2.Y.169.239； 2.Y.169.154； 2.Y.169.157； 2.Y.169.166； 2.Y.169.169； 2.Y.169.172； 2.Y.169.175； 2.Y.169.240； 2.Y.169.244； 2.Y.172.228； 2.Y.172.229； 2.Y.172.230； 2.Y.172.231； 2.Y.172.236； 2.Y.172.237； 2.Y.172.238； 2.Y.172.239； 2.Y.172.154； 2.Y.172.157； 2.Y.172.166； 2.Y.172.169； 2.Y.172.172； 2.Y.172.175； 2.Y.172.240； 2.Y.172.244； 2.Y.175.228； 2.Y.175.229； 2.Y.175.230； 2.Y.175.231； 2.Y.175.236； 2.Y.175.237； 2.Y.175.238； 2.Y.175.239； 2.Y.175.154； 2.Y.175.157； 2.Y.175.166； 2.Y.175.169； 2.Y.175.172； 2.Y.175.175； 2.Y.175.240； 2.Y.175.244； 2.Y.240.228； 2.Y.240.229； 2.Y.240.230； 2.Y.240.231； 2.Y.240.236； 2.Y.240.237； 2.Y.240.238； 2.Y.240.239； 2.Y.240.154； 2.Y.240.157； 2.Y.240.166； 2.Y.240.169； 2.Y.240.172； 2.Y.240.175； 2.Y.240.240； 2.Y.240.244； 2.Y.244.228； 2.Y.244.229； 2.Y.244.230； 2.Y.244.231； 2.Y.244.236； 2.Y.244.237； 2.Y.244.238； 2.Y.244.239； 2.Y.244.154； 2.Y.244.157； 2.Y.244.166； 2.Y.244.169； 2.Y.244.172； 2.Y.244.175； 2.Y.244.240； 2.Y.244.244； 3.B的前體藥物 3.B.228.228； 3.B.228.229； 3.B.228.230； 3.B.228.231； 3.B.228.236； 3.B.228.237； 3.B.228.238； 3.B.228.239； 3.B.228.154； 3.B.228.157； 3.B.228.166； 3.B.228.169； 3.B.228.172； 3.B.228.175； 3.B.228.240； 3.B.228.244； 3.B.229.228； 3.B.229.229； 3.B.229.230； 3.B.229.231； 3.B.229.236； 3.B.229.237； 3.B.229.238； 3.B.229.239； 3.B.229.154； 3.B.229.157； 3.B.229.166； 3.B.229.169； 3.B.229.172； 3.B.229.175； 3.B.229.240； 3.B.229.244； 3.B.230.228； 3.B.230.229； 3.B.230.230； 3.B.230.231； 3.B.230.236； 3.B.230.237； 3.B.230.238； 3.B.230.239； 3.B.230.154； 3.B.230.157； 3.B.230.166； 3.B.230.169； 3.B.230.172； 3.B.230.175； 3.B.230.240； 3.B.230.244； 3.B.231.228； 3.B.231.229； 3.B.231.230； 3.B.231.231； 3.B.231.236； 3.B.231.237； 3.B.231.238； 3.B.231.239； 3.B.231.154； 3.B.231.157； 3.B.231.166； 3.B.231.169； 3.B.231.172； 3.B.231.175； 3.B.231.240； 3.B.231.244； 3.B.236.228； 3.B.236.229； 3.B.236.230； 3.B.236.231； 3.B.236.236； 3.B.236.237； 3.B.236.238； 3.B.236.239； 3.B.236.154； 3.B.236.157； 3.B.236.166； 3.B.236.169； 3.B.236.172； 3.B.236.175； 3.B.236.240； 3.B.236.244； 3.B.237.228； 3.B.237.229； 3.B.237.230； 3.B.237.231； 3.B.237.236； 3.B.237.237； 3.B.237.238； 3.B.237.239； 3.B.237.154； 3.B.237.157； 3.B.237.166； 3.B.237.169； 3.B.237.172； 3.B.237.175； 3.B.237.240； 3.B.237.244； 3.B.238.228； 3.B.238.229； 3.B.238.230； 3.B.238.231； 3.B.238.236； 3.B.238.237； 3.B.238.238； 3.B.238.239； 3.B.238.154； 3.B.238.157； 3.B.238.166； 3.B.238.169； 3.B.238.172； 3.B.238.175； 3.B.238.240； 3.B.238.244； 3.B.239.228； 3.B.239.229； 3.B.239.230； 3.B.239.231； 3.B.239.236； 3.B.239.237； 3.B.239.238； 3.B.239.239； 3.B.239.154； 3.B.239.157； 3.B.239.166； 3.B.239.169； 3.B.239.172； 3.B.239.175； 3.B.239.240； 3.B.239.244； 3.B.154.228； 3.B.154.229； 3.B.154.230； 3.B.154.231； 3.B.154.236； 3.B.154.237； 3.B.154.238； 3.B.154.239； 3.B.154.154； 3.B.154.157； 3.B.154.166； 3.B.154.169； 3.B.154.172； 3.B.154.175； 3.B.154.240； 3.B.154.244； 3.B.157.228； 3.B.157.229； 3.B.157.230； 3.B.157.231； 3.B.157.236； 3.B.157.237； 3.B.157.238； 3.B.157.239； 3.B.157.154； 3.B.157.157； 3.B.157.166； 3.B.157.169； 3.B.157.172； 3.B.157.175； 3.B.157.240； 3.B.157.244； 3.B.166.228； 3.B.166.229； 3.B.166.230； 3.B.166.231； 3.B.166.236； 3.B.166.237； 3.B.166.238； 3.B.166.239； 3.B.166.154； 3.B.166.157； 3.B.166.166； 3.B.166.169； 3.B.166.172； 3.B.166.175； 3.B.166.240； 3.B.166.244； 3.B.169.228； 3.B.169.229； 3.B.169.230； 3.B.169.231； 3.B.169.236； 3.B.169.237； 3.B.169.238； 3.B.169.239； 3.B.169.154； 3.B.169.157； 3.B.169.166； 3.B.169.169； 3.B.169.172； 3.B.169.175； 3.B.169.240； 3.B.169.244； 3.B.172.228； 3.B.172.229； 3.B.172.230； 3.B.172.231； 3.B.172.236； 3.B.172.237； 3.B.172.238； 3.B.172.239； 3.B.172.154； 3.B.172.157； 3.B.172.166； 3.B.172.169； 3.B.172.172； 3.B.172.175； 3.B.172.240； 3.B.172.244； 3.B.175.228； 3.B.175.229； 3.B.175.230； 3.B.175.231； 3.B.175.236； 3.B.175.237； 3.B.175.238； 3.B.175.239； 3.B.175.154； 3.B.175.157； 3.B.175.166； 3.B.175.169； 3.B.175.172； 3.B.175.175； 3.B.175.240； 3.B.175.244； 3.B.240.228； 3.B.240.229； 3.B.240.230； 3.B.240.231； 3.B.240.236； 3.B.240.237； 3.B.240.238； 3.B.240.239； 3.B.240.154； 3.B.240.157； 3.B.240.166； 3.B.240.169； 3.B.240.172； 3.B.240.175； 3.B.240.240； 3.B.240.244； 3.B.244.228； 3.B.244.229； 3.B.244.230； 3.B.244.231； 3.B.244.236； 3.B.244.237； 3.B.244.238； 3.B.244.239； 3.B.244.154； 3.B.244.157； 3.B.244.166； 3.B.244.169； 3.B.244.172； 3.B.244.175； 3.B.244.240； 3.B.244.244； 3.D的前體藥物 3.D.228.228； 3.D.228.229； 3.D.228.230； 3.D.228.231； 3.D.228.236； 3.D.228.237； 3.D.228.238； 3.D.228.239； 3.D.228.154； 3.D.228.157； 3.D.228.166； 3.D.228.169； 3.D.228.172； 3.D.228.175； 3.D.228.240； 3.D.228.244； 3.D.229.228； 3.D.229.229； 3.D.229.230； 3.D.229.231； 3.D.229.236； 3.D.229.237； 3.D.229.238； 3.D.229.239； 3.D.229.154； 3.D.229.157； 3.D.229.166； 3.D.229.169； 3.D.229.172； 3.D.229.175； 3.D.229.240； 3.D.229.244； 3.D.230.228； 3.D.230.229； 3.D.230.230； 3.D.230.231； 3.D.230.236； 3.D.230.237； 3.D.230.238； 3.D.230.239； 3.D.230.154； 3.D.230.157； 3.D.230.166； 3.D.230.169； 3.D.230.172； 3.D.230.175； 3.D.230.240； 3.D.230.244； 3.D.231.228； 3.D.231.229； 3.D.231.230； 3.D.231.231； 3.D.231.236； 3.D.231.237； 3.D.231.238； 3.D.231.239； 3.D.231.154； 3.D.231.157； 3.D.231.166； 3.D.231.169； 3.D.231.172； 3.D.231.175； 3.D.231.240； 3.D.231.244； 3.D.236.228； 3.D.236.229； 3.D.236.230； 3.D.236.231； 3.D.236.236； 3.D.236.237； 3.D.236.238； 3.D.236.239； 3.D.236.154； 3.D.236.157； 3.D.236.166； 3.D.236.169； 3.D.236.172； 3.D.236.175； 3.D.236.240； 3.D.236.244； 3.D.237.228； 3.D.237.229； 3.D.237.230； 3.D.237.231； 3.D.237.236； 3.D.237.237； 3.D.237.238； 3.D.237.239； 3.D.237.154； 3.D.237.157； 3.D.237.166； 3.D.237.169； 3.D.237.172； 3.D.237.175； 3.D.237.240； 3.D.237.244； 3.D.238.228； 3.D.238.229； 3.D.238.230； 3.D.238.231； 3.D.238.236； 3.D.238.237； 3.D.238.238； 3.D.238.239； 3.D.238.154； 3.D.238.157； 3.D.238.166； 3.D.238.169； 3.D.238.172； 3.D.238.175； 3.D.238.240； 3.D.238.244； 3.D.239.228； 3.D.239.229； 3.D.239.230； 3.D.239.231； 3.D.239.236； 3.D.239.237； 3.D.239.238； 3.D.239.239； 3.D.239.154； 3.D.239.157； 3.D.239.166； 3.D.239.169； 3.D.239.172； 3.D.239.175； 3.D.239.240； 3.D.239.244； 3.D.154.228； 3.D.154.229； 3.D.154.230； 3.D.154.231； 3.D.154.236； 3.D.154.237； 3.D.154.238； 3.D.154.239； 3.D.154.154； 3.D.154.157； 3.D.154.166； 3.D.154.169； 3.D.154.172； 3.D.154.175； 3.D.154.240； 3.D.154.244； 3.D.157.228； 3.D.157.229； 3.D.157.230； 3.D.157.231； 3.D.157.236； 3.D.157.237； 3.D.157.238； 3.D.157.239； 3.D.157.154； 3.D.157.157； 3.D.157.166； 3.D.157.169； 3.D.157.172； 3.D.157.175； 3.D.157.240； 3.D.157.244； 3.D.166.228； 3.D.166.229； 3.D.166.230； 3.D.166.231； 3.D.166.236； 3.D.166.237； 3.D.166.238； 3.D.166.239； 3.D.166.154； 3.D.166.157； 3.D.166.166； 3.D.166.169； 3.D.166.172； 3.D.166.175； 3.D.166.240； 3.D.166.244； 3.D.169.228； 3.D.169.229； 3.D.169.230； 3.D.169.231； 3.D.169.236； 3.D.169.237； 3.D.169.238； 3.D.169.239； 3.D.169.154； 3.D.169.157； 3.D.169.166； 3.D.169.169； 3.D.169.172； 3.D.169.175； 3.D.169.240； 3.D.169.244； 3.D.172.228； 3.D.172.229； 3.D.172.230； 3.D.172.231； 3.D.172.236； 3.D.172.237； 3.D.172.238； 3.D.172.239； 3.D.172.154； 3.D.172.157； 3.D.172.166； 3.D.172.169； 3.D.172.172； 3.D.172.175； 3.D.172.240； 3.D.172.244； 3.D.175.228； 3.D.175.229； 3.D.175.230； 3.D.175.231； 3.D.175.236； 3.D.175.237； 3.D.175.238； 3.D.175.239； 3.D.175.154； 3.D.175.157； 3.D.175.166； 3.D.175.169； 3.D.175.172； 3.D.175.175； 3.D.175.240； 3.D.175.244； 3.D.240.228； 3.D.240.229； 3.D.240.230； 3.D.240.231； 3.D.240.236； 3.D.240.237； 3.D.240.238； 3.D.240.239； 3.D.240.154； 3.D.240.157； 3.D.240.166； 3.D.240.169； 3.D.240.172； 3.D.240.175； 3.D.240.240； 3.D.240.244； 3.D.244.228； 3.D.244.229； 3.D.244.230； 3.D.244.231； 3.D.244.236； 3.D.244.237； 3.D.244.238； 3.D.244.239； 3.D.244.154； 3.D.244.157； 3.D.244.166； 3.D.244.169； 3.D.244.172； 3.D.244.175； 3.D.244.240； 3.D.244.244； 3.E的前體藥物 3.E.228.228； 3.E.228.229； 3.E.228.230； 3.E.228.231； 3.E.228.236； 3.E.228.237； 3.E.228.238； 3.E.228.239； 3.E.228.154； 3.E.228.157； 3.E.228.166； 3.E.228.169； 3.E.228.172； 3.E.228.175； 3.E.228.240； 3.E.228.244； 3.E.229.228； 3.E.229.229； 3.E.229.230； 3.E.229.231； 3.E.229.236； 3.E.229.237； 3.E.229.238； 3.E.229.239； 3.E.229.154； 3.E.229.157； 3.E.229.166； 3.E.229.169； 3.E.229.172； 3.E.229.175； 3.E.229.240； 3.E.229.244； 3.E.230.228； 3.E.230.229； 3.E.230.230； 3.E.230.231； 3.E.230.236； 3.E.230.237； 3.E.230.238； 3.E.230.239； 3.E.230.154； 3.E.230.157； 3.E.230.166； 3.E.230.169； 3.E.230.172； 3.E.230.175； 3.E.230.240； 3.E.230.244； 3.E.231.228； 3.E.231.229； 3.E.231.230； 3.E.231.231； 3.E.231.236； 3.E.231.237； 3.E.231.238； 3.E.231.239； 3.E.231.154； 3.E.231.157； 3.E.231.166； 3.E.231.169； 3.E.231.172； 3.E.231.175； 3.E.231.240； 3.E.231.244； 3.E.236.228； 3.E.236.229； 3.E.236.230； 3.E.236.231； 3.E.236.236； 3.E.236.237； 3.E.236.238； 3.E.236.239； 3.E.236.154； 3.E.236.157； 3.E.236.166； 3.E.236.169； 3.E.236.172； 3.E.236.175； 3.E.236.240； 3.E.236.244； 3.E.237.228； 3.E.237.229； 3.E.237.230； 3.E.237.231； 3.E.237.236； 3.E.237.237； 3.E.237.238； 3.E.237.239； 3.E.237.154； 3.E.237.157； 3.E.237.166； 3.E.237.169； 3.E.237.172； 3.E.237.175； 3.E.237.240； 3.E.237.244； 3.E.238.228； 3.E.238.229； 3.E.238.230； 3.E.238.231； 3.E.238.236； 3.E.238.237； 3.E.238.238； 3.E.238.239； 3.E.238.154； 3.E.238.157； 3.E.238.166； 3.E.238.169； 3.E.238.172； 3.E.238.175； 3.E.238.240； 3.E.238.244； 3.E.239.228； 3.E.239.229； 3.E.239.230； 3.E.239.231； 3.E.239.236； 3.E.239.237； 3.E.239.238； 3.E.239.239； 3.E.239.154； 3.E.239.157； 3.E.239.166； 3.E.239.169； 3.E.239.172； 3.E.239.175； 3.E.239.240； 3.E.239.244； 3.E.154.228； 3.E.154.229； 3.E.154.230； 3.E.154.231； 3.E.154.236； 3.E.154.237； 3.E.154.238； 3.E.154.239； 3.E.154.154； 3.E.154.157； 3.E.154.166； 3.E.154.169； 3.E.154.172； 3.E.154.175； 3.E.154.240； 3.E.154.244； 3.E.157.228； 3.E.157.229； 3.E.157.230； 3.E.157.231； 3.E.157.236； 3.E.157.237； 3.E.157.238； 3.E.157.239； 3.E.157.154； 3.E.157.157； 3.E.157.166； 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3.E.240.154； 3.E.240.157； 3.E.240.166； 3.E.240.169； 3.E.240.172； 3.E.240.175； 3.E.240.240； 3.E.240.244； 3.E.244.228； 3.E.244.229； 3.E.244.230； 3.E.244.231； 3.E.244.236； 3.E.244.237； 3.E.244.238； 3.E.244.239； 3.E.244.154； 3.E.244.157； 3.E.244.166； 3.E.244.169； 3.E.244.172； 3.E.244.175； 3.E.244.240； 3.E.244.244； 3.G的前體藥物 3.G.228.228； 3.G.228.229； 3.G.228.230； 3.G.228.231； 3.G.228.236； 3.G.228.237； 3.G.228.238； 3.G.228.239； 3.G.228.154； 3.G.228.157； 3.G.228.166； 3.G.228.169； 3.G.228.172； 3.G.228.175； 3.G.228.240； 3.G.228.244； 3.G.229.228； 3.G.229.229； 3.G.229.230； 3.G.229.231； 3.G.229.236； 3.G.229.237； 3.G.229.238； 3.G.229.239； 3.G.229.154； 3.G.229.157； 3.G.229.166； 3.G.229.169； 3.G.229.172； 3.G.229.175； 3.G.229.240； 3.G.229.244； 3.G.230.228； 3.G.230.229； 3.G.230.230； 3.G.230.231； 3.G.230.236； 3.G.230.237； 3.G.230.238； 3.G.230.239； 3.G.230.154； 3.G.230.157； 3.G.230.166； 3.G.230.169； 3.G.230.172； 3.G.230.175； 3.G.230.240； 3.G.230.244； 3.G.231.228； 3.G.231.229； 3.G.231.230； 3.G.231.231； 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3.G.172.240； 3.G.172.244； 3.G.175.228； 3.G.175.229； 3.G.175.230； 3.G.175.231； 3.G.175.236； 3.G.175.237； 3.G.175.238； 3.G.175.239； 3.G.175.154； 3.G.175.157； 3.G.175.166； 3.G.175.169； 3.G.175.172； 3.G.175.175； 3.G.175.240； 3.G.175.244； 3.G.240.228； 3.G.240.229； 3.G.240.230； 3.G.240.231； 3.G.240.236； 3.G.240.237； 3.G.240.238； 3.G.240.239； 3.G.240.154； 3.G.240.157； 3.G.240.166； 3.G.240.169； 3.G.240.172； 3.G.240.175； 3.G.240.240； 3.G.240.244； 3.G.244.228； 3.G.244.229； 3.G.244.230； 3.G.244.231； 3.G.244.236； 3.G.244.237； 3.G.244.238； 3.G.244.239； 3.G.244.154； 3.G.244.157； 3.G.244.166； 3.G.244.169； 3.G.244.172； 3.G.244.175； 3.G.244.240； 3.G.244.244； 3.I的前體藥物 3.I.228.228； 3.I.228.229； 3.I.228.230； 3.I.228.231； 3.I.228.236； 3.I.228.237； 3.I.228.238； 3.I.228.239； 3.I.228.154； 3.I.228.157； 3.I.228.166； 3.I.228.169； 3.I.228.172； 3.I.228.175； 3.I.228.240； 3.I.228.244； 3.I.229.228； 3.I.229.229； 3.I.229.230； 3.I.229.231； 3.I.229.236； 3.I.229.237； 3.I.229.238； 3.I.229.239； 3.I.229.154； 3.I.229.157； 3.I.229.166； 3.I.229.169； 3.I.229.172； 3.I.229.175； 3.I.229.240； 3.I.229.244； 3.I.230.228； 3.I.230.229； 3.I.230.230； 3.I.230.231； 3.I.230.236； 3.I.230.237； 3.I.230.238； 3.I.230.239； 3.I.230.154； 3.I.230.157； 3.I.230.166； 3.I.230.169； 3.I.230.172； 3.I.230.175； 3.I.230.240； 3.I.230.244； 3.I.231.228； 3.I.231.229； 3.I.231.230； 3.I.231.231； 3.I.231.236； 3.I.231.237； 3.I.231.238； 3.I.231.239； 3.I.231.154； 3.I.231.157； 3.I.231.166； 3.I.231.169； 3.I.231.172； 3.I.231.175； 3.I.231.240； 3.I.231.244； 3.I.236.228； 3.I.236.229； 3.I.236.230； 3.I.236.231； 3.I.236.236； 3.I.236.237； 3.I.236.238； 3.I.236.239； 3.I.236.154； 3.I.236.157； 3.I.236.166； 3.I.236.169； 3.I.236.172； 3.I.236.175； 3.I.236.240； 3.I.236.244； 3.I.237.228； 3.I.237.229； 3.I.237.230； 3.I.237.231； 3.I.237.236； 3.I.237.237； 3.I.237.238； 3.I.237.239； 3.I.237.154； 3.I.237.157； 3.I.237.166； 3.I.237.169； 3.I.237.172； 3.I.237.175； 3.I.237.240； 3.I.237.244； 3.I.238.228； 3.I.238.229； 3.I.238.230； 3.I.238.231； 3.I.238.236； 3.I.238.237； 3.I.238.238； 3.I.238.239； 3.I.238.154； 3.I.238.157； 3.I.238.166； 3.I.238.169； 3.I.238.172； 3.I.238.175； 3.I.238.240； 3.I.238.244； 3.I.239.228； 3.I.239.229； 3.I.239.230； 3.I.239.231； 3.I.239.236； 3.I.239.237； 3.I.239.238； 3.I.239.239； 3.I.239.154； 3.I.239.157； 3.I.239.166； 3.I.239.169； 3.I.239.172； 3.I.239.175； 3.I.239.240； 3.I.239.244； 3.I.154.228； 3.I.154.229； 3.I.154.230； 3.I.154.231； 3.I.154.236； 3.I.154.237； 3.I.154.238； 3.I.154.239； 3.I.154.154； 3.I.154.157； 3.I.154.166； 3.I.154.169； 3.I.154.172； 3.I.154.175； 3.I.154.240； 3.I.154.244； 3.I.157.228； 3.I.157.229； 3.I.157.230； 3.I.157.231； 3.I.157.236； 3.I.157.237； 3.I.157.238； 3.I.157.239； 3.I.157.154； 3.I.157.157； 3.I.157.166； 3.I.157.169； 3.I.157.172； 3.I.157.175； 3.I.157.240； 3.I.157.244； 3.I.166.228； 3.I.166.229； 3.I.166.230； 3.I.166.231； 3.I.166.236； 3.I.166.237； 3.I.166.238； 3.I.166.239； 3.I.166.154； 3.I.166.157； 3.I.166.166； 3.I.166.169； 3.I.166.172； 3.I.166.175； 3.I.166.240； 3.I.166.244； 3.I.169.228； 3.I.169.229； 3.I.169.230； 3.I.169.231； 3.I.169.236； 3.I.169.237； 3.I.169.238； 3.I.169.239； 3.I.169.154； 3.I.169.157； 3.I.169.166； 3.I.169.169； 3.I.169.172； 3.I.169.175； 3.I.169.240； 3.I.169.244； 3.I.172.228； 3.I.172.229； 3.I.172.230； 3.I.172.231； 3.I.172.236； 3.I.172.237； 3.I.172.238； 3.I.172.239； 3.I.172.154； 3.I.172.157； 3.I.172.166； 3.I.172.169； 3.I.172.172； 3.I.172.175； 3.I.172.240； 3.I.172.244； 3.I.175.228； 3.I.175.229； 3.I.175.230； 3.I.175.231； 3.I.175.236； 3.I.175.237； 3.I.175.238； 3.I.175.239； 3.I.175.154； 3.I.175.157； 3.I.175.166； 3.I.175.169； 3.I.175.172； 3.I.175.175； 3.I.175.240； 3.I.175.244； 3.I.240.228； 3.I.240.229； 3.I.240.230； 3.I.240.231； 3.I.240.236； 3.I.240.237； 3.I.240.238； 3.I.240.239； 3.I.240.154； 3.I.240.157； 3.I.240.166； 3.I.240.169； 3.I.240.172； 3.I.240.175； 3.I.240.240； 3.I.240.244； 3.I.244.228； 3.I.244.229； 3.I.244.230； 3.I.244.231； 3.I.244.236； 3.I.244.237； 3.I.244.238； 3.I.244.239； 3.I.244.154； 3.I.244.157； 3.I.244.166； 3.I.244.169； 3.I.244.172； 3.I.244.175； 3.I.244.240； 3.I.244.244； 3.J的前體藥物 3.J.228.228； 3.J.228.229； 3.J.228.230； 3.J.228.231； 3.J.228.236； 3.J.228.237； 3.J.228.238； 3.J.228.239； 3.J.228.154； 3.J.228.157； 3.J.228.166； 3.J.228.169； 3.J.228.172； 3.J.228.175； 3.J.228.240； 3.J.228.244； 3.J.229.228； 3.J.229.229； 3.J.229.230； 3.J.229.231； 3.J.229.236； 3.J.229.237； 3.J.229.238； 3.J.229.239； 3.J.229.154； 3.J.229.157； 3.J.229.166； 3.J.229.169； 3.J.229.172； 3.J.229.175； 3.J.229.240； 3.J.229.244； 3.J.230.228； 3.J.230.229； 3.J.230.230； 3.J.230.231； 3.J.230.236； 3.J.230.237； 3.J.230.238； 3.J.230.239； 3.J.230.154； 3.J.230.157； 3.J.230.166； 3.J.230.169； 3.J.230.172； 3.J.230.175； 3.J.230.240； 3.J.230.244； 3.J.231.228； 3.J.231.229； 3.J.231.230； 3.J.231.231； 3.J.231.236； 3.J.231.237； 3.J.231.238； 3.J.231.239； 3.J.231.154； 3.J.231.157； 3.J.231.166； 3.J.231.169； 3.J.231.172； 3.J.231.175； 3.J.231.240； 3.J.231.244； 3.J.236.228； 3.J.236.229； 3.J.236.230； 3.J.236.231； 3.J.236.236； 3.J.236.237； 3.J.236.238； 3.J.236.239； 3.J.236.154； 3.J.236.157； 3.J.236.166； 3.J.236.169； 3.J.236.172； 3.J.236.175； 3.J.236.240； 3.J.236.244； 3.J.237.228； 3.J.237.229； 3.J.237.230； 3.J.237.231； 3.J.237.236； 3.J.237.237； 3.J.237.238； 3.J.237.239； 3.J.237.154； 3.J.237.157； 3.J.237.166； 3.J.237.169； 3.J.237.172； 3.J.237.175； 3.J.237.240； 3.J.237.244； 3.J.238.228； 3.J.238.229； 3.J.238.230； 3.J.238.231； 3.J.238.236； 3.J.238.237； 3.J.238.238； 3.J.238.239； 3.J.238.154； 3.J.238.157； 3.J.238.166； 3.J.238.169； 3.J.238.172； 3.J.238.175； 3.J.238.240； 3.J.238.244； 3.J.239.228； 3.J.239.229； 3.J.239.230； 3.J.239.231； 3.J.239.236； 3.J.239.237； 3.J.239.238； 3.J.239.239； 3.J.239.154； 3.J.239.157； 3.J.239.166； 3.J.239.169； 3.J.239.172； 3.J.239.175； 3.J.239.240； 3.J.239.244； 3.J.154.228； 3.J.154.229； 3.J.154.230； 3.J.154.231； 3.J.154.236； 3.J.154.237； 3.J.154.238； 3.J.154.239； 3.J.154.154； 3.J.154.157； 3.J.154.166； 3.J.154.169； 3.J.154.172； 3.J.154.175； 3.J.154.240； 3.J.154.244； 3.J.157.228； 3.J.157.229； 3.J.157.230； 3.J.157.231； 3.J.157.236； 3.J.157.237； 3.J.157.238； 3.J.157.239； 3.J.157.154； 3.J.157.157； 3.J.157.166； 3.J.157.169； 3.J.157.172； 3.J.157.175； 3.J.157.240； 3.J.157.244； 3.J.166.228； 3.J.166.229； 3.J.166.230； 3.J.166.231； 3.J.166.236； 3.J.166.237； 3.J.166.238； 3.J.166.239； 3.J.166.154； 3.J.166.157； 3.J.166.166； 3.J.166.169； 3.J.166.172； 3.J.166.175； 3.J.166.240； 3.J.166.244； 3.J.169.228； 3.J.169.229； 3.J.169.230； 3.J.169.231； 3.J.169.236； 3.J.169.237； 3.J.169.238； 3.J.169.239； 3.J.169.154； 3.J.169.157； 3.J.169.166； 3.J.169.169； 3.J.169.172； 3.J.169.175； 3.J.169.240； 3.J.169.244； 3.J.172.228； 3.J.172.229； 3.J.172.230； 3.J.172.231； 3.J.172.236； 3.J.172.237； 3.J.172.238； 3.J.172.239； 3.J.172.154； 3.J.172.157； 3.J.172.166； 3.J.172.169； 3.J.172.172； 3.J.172.175； 3.J.172.240； 3.J.172.244； 3.J.175.228； 3.J.175.229； 3.J.175.230； 3.J.175.231； 3.J.175.236； 3.J.175.237； 3.J.175.238； 3.J.175.239； 3.J.175.154； 3.J.175.157； 3.J.175.166； 3.J.175.169； 3.J.175.172； 3.J.175.175； 3.J.175.240； 3.J.175.244； 3.J.240.228； 3.J.240.229； 3.J.240.230； 3.J.240.231； 3.J.240.236； 3.J.240.237； 3.J.240.238； 3.J.240.239； 3.J.240.154； 3.J.240.157； 3.J.240.166； 3.J.240.169； 3.J.240.172； 3.J.240.175； 3.J.240.240； 3.J.240.244； 3.J.244.228； 3.J.244.229； 3.J.244.230； 3.J.244.231； 3.J.244.236； 3.J.244.237； 3.J.244.238； 3.J.244.239； 3.J.244.154； 3.J.244.157； 3.J.244.166； 3.J.244.169； 3.J.244.172； 3.J.244.175； 3.J.244.240； 3.J.244.244； 3.L的前體藥物 3.L.228.228； 3.L.228.229； 3.L.228.230； 3.L.228.231； 3.L.228.236； 3.L.228.237； 3.L.228.238； 3.L.228.239； 3.L.228.154； 3.L.228.157； 3.L.228.166； 3.L.228.169； 3.L.228.172； 3.L.228.175； 3.L.228.240； 3.L.228.244； 3.L.229.228； 3.L.229.229； 3.L.229.230； 3.L.229.231； 3.L.229.236； 3.L.229.237； 3.L.229.238； 3.L.229.239； 3.L.229.154； 3.L.229.157； 3.L.229.166； 3.L.229.169； 3.L.229.172； 3.L.229.175； 3.L.229.240； 3.L.229.244； 3.L.230.228； 3.L.230.229； 3.L.230.230； 3.L.230.231； 3.L.230.236； 3.L.230.237； 3.L.230.238； 3.L.230.239； 3.L.230.154； 3.L.230.157； 3.L.230.166； 3.L.230.169； 3.L.230.172； 3.L.230.175； 3.L.230.240； 3.L.230.244； 3.L.231.228； 3.L.231.229； 3.L.231.230； 3.L.231.231； 3.L.231.236； 3.L.231.237； 3.L.231.238； 3.L.231.239； 3.L.231.154； 3.L.231.157； 3.L.231.166； 3.L.231.169； 3.L.231.172； 3.L.231.175； 3.L.231.240； 3.L.231.244； 3.L.236.228； 3.L.236.229； 3.L.236.230； 3.L.236.231； 3.L.236.236； 3.L.236.237； 3.L.236.238； 3.L.236.239； 3.L.236.154； 3.L.236.157； 3.L.236.166； 3.L.236.169； 3.L.236.172； 3.L.236.175； 3.L.236.240； 3.L.236.244； 3.L.237.228； 3.L.237.229； 3.L.237.230； 3.L.237.231； 3.L.237.236； 3.L.237.237； 3.L.237.238； 3.L.237.239； 3.L.237.154； 3.L.237.157； 3.L.237.166； 3.L.237.169； 3.L.237.172； 3.L.237.175； 3.L.237.240； 3.L.237.244； 3.L.238.228； 3.L.238.229； 3.L.238.230； 3.L.238.231； 3.L.238.236； 3.L.238.237； 3.L.238.238； 3.L.238.239； 3.L.238.154； 3.L.238.157； 3.L.238.166； 3.L.238.169； 3.L.238.172； 3.L.238.175； 3.L.238.240； 3.L.238.244； 3.L.239.228； 3.L.239.229； 3.L.239.230； 3.L.239.231； 3.L.239.236； 3.L.239.237； 3.L.239.238； 3.L.239.239； 3.L.239.154； 3.L.239.157； 3.L.239.166； 3.L.239.169； 3.L.239.172； 3.L.239.175； 3.L.239.240； 3.L.239.244； 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3.O.229.157； 3.O.229.166； 3.O.229.169； 3.O.229.172； 3.O.229.175； 3.O.229.240； 3.O.229.244； 3.O.230.228； 3.O.230.229； 3.O.230.230； 3.O.230.231； 3.O.230.236； 3.O.230.237； 3.O.230.238； 3.O.230.239； 3.O.230.154； 3.O.230.157； 3.O.230.166； 3.O.230.169； 3.O.230.172； 3.O.230.175； 3.O.230.240； 3.O.230.244； 3.O.231.228； 3.O.231.229； 3.O.231.230； 3.O.231.231； 3.O.231.236； 3.O.231.237； 3.O.231.238； 3.O.231.239； 3.O.231.154； 3.O.231.157； 3.O.231.166； 3.O.231.169； 3.O.231.172； 3.O.231.175； 3.O.231.240； 3.O.231.244； 3.O.236.228； 3.O.236.229； 3.O.236.230； 3.O.236.231； 3.O.236.236； 3.O.236.237； 3.O.236.238； 3.O.236.239； 3.O.236.154； 3.O.236.157； 3.O.236.166； 3.O.236.169； 3.O.236.172； 3.O.236.175； 3.O.236.240； 3.O.236.244； 3.O.237.228； 3.O.237.229； 3.O.237.230； 3.O.237.231； 3.O.237.236； 3.O.237.237； 3.O.237.238； 3.O.237.239； 3.O.237.154； 3.O.237.157； 3.O.237.166； 3.O.237.169； 3.O.237.172； 3.O.237.175； 3.O.237.240； 3.O.237.244； 3.O.238.228； 3.O.238.229； 3.O.238.230； 3.O.238.231； 3.O.238.236； 3.O.238.237； 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3.O.169.231； 3.O.169.236； 3.O.169.237； 3.O.169.238； 3.O.169.239； 3.O.169.154； 3.O.169.157； 3.O.169.166； 3.O.169.169； 3.O.169.172； 3.O.169.175； 3.O.169.240； 3.O.169.244； 3.O.172.228； 3.O.172.229； 3.O.172.230； 3.O.172.231； 3.O.172.236； 3.O.172.237； 3.O.172.238； 3.O.172.239； 3.O.172.154； 3.O.172.157； 3.O.172.166； 3.O.172.169； 3.O.172.172； 3.O.172.175； 3.O.172.240； 3.O.172.244； 3.O.175.228； 3.O.175.229； 3.O.175.230； 3.O.175.231； 3.O.175.236； 3.O.175.237； 3.O.175.238； 3.O.175.239； 3.O.175.154； 3.O.175.157； 3.O.175.166； 3.O.175.169； 3.O.175.172； 3.O.175.175； 3.O.175.240； 3.O.175.244； 3.O.240.228； 3.O.240.229； 3.O.240.230； 3.O.240.231； 3.O.240.236； 3.O.240.237； 3.O.240.238； 3.O.240.239； 3.O.240.154； 3.O.240.157； 3.O.240.166； 3.O.240.169； 3.O.240.172； 3.O.240.175； 3.O.240.240； 3.O.240.244； 3.O.244.228； 3.O.244.229； 3.O.244.230； 3.O.244.231； 3.O.244.236； 3.O.244.237； 3.O.244.238； 3.O.244.239； 3.O.244.154； 3.O.244.157； 3.O.244.166； 3.O.244.169； 3.O.244.172； 3.O.244.175； 3.O.244.240； 3.O.244.244； 3.P的前體藥物 3.P.228.228； 3.P.228.229； 3.P.228.230； 3.P.228.231； 3.P.228.236； 3.P.228.237； 3.P.228.238； 3.P.228.239； 3.P.228.154； 3.P.228.157； 3.P.228.166； 3.P.228.169； 3.P.228.172； 3.P.228.175； 3.P.228.240； 3.P.228.244； 3.P.229.228； 3.P.229.229； 3.P.229.230； 3.P.229.231； 3.P.229.236； 3.P.229.237； 3.P.229.238； 3.P.229.239； 3.P.229.154； 3.P.229.157； 3.P.229.166； 3.P.229.169； 3.P.229.172； 3.P.229.175； 3.P.229.240； 3.P.229.244； 3.P.230.228； 3.P.230.229； 3.P.230.230； 3.P.230.231； 3.P.230.236； 3.P.230.237； 3.P.230.238； 3.P.230.239； 3.P.230.154； 3.P.230.157； 3.P.230.166； 3.P.230.169； 3.P.230.172； 3.P.230.175； 3.P.230.240； 3.P.230.244； 3.P.231.228； 3.P.231.229； 3.P.231.230； 3.P.231.231； 3.P.231.236； 3.P.231.237； 3.P.231.238； 3.P.231.239； 3.P.231.154； 3.P.231.157； 3.P.231.166； 3.P.231.169； 3.P.231.172； 3.P.231.175； 3.P.231.240； 3.P.231.244； 3.P.236.228； 3.P.236.229； 3.P.236.230； 3.P.236.231； 3.P.236.236； 3.P.236.237； 3.P.236.238； 3.P.236.239； 3.P.236.154； 3.P.236.157； 3.P.236.166； 3.P.236.169； 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3.P.240.238； 3.P.240.239； 3.P.240.154； 3.P.240.157； 3.P.240.166； 3.P.240.169； 3.P.240.172； 3.P.240.175； 3.P.240.240； 3.P.240.244； 3.P.244.228； 3.P.244.229； 3.P.244.230； 3.P.244.231； 3.P.244.236； 3.P.244.237； 3.P.244.238； 3.P.244.239； 3.P.244.154； 3.P.244.157； 3.P.244.166； 3.P.244.169； 3.P.244.172； 3.P.244.175； 3.P.244.240； 3.P.244.244； 3.U的前體藥物 3.U.228.228； 3.U.228.229； 3.U.228.230； 3.U.228.231； 3.U.228.236； 3.U.228.237； 3.U.228.238； 3.U.228.239； 3.U.228.154； 3.U.228.157； 3.U.228.166； 3.U.228.169； 3.U.228.172； 3.U.228.175； 3.U.228.240； 3.U.228.244； 3.U.229.228； 3.U.229.229； 3.U.229.230； 3.U.229.231； 3.U.229.236； 3.U.229.237； 3.U.229.238； 3.U.229.239； 3.U.229.154； 3.U.229.157； 3.U.229.166； 3.U.229.169； 3.U.229.172； 3.U.229.175； 3.U.229.240； 3.U.229.244； 3.U.230.228； 3.U.230.229； 3.U.230.230； 3.U.230.231； 3.U.230.236； 3.U.230.237； 3.U.230.238； 3.U.230.239； 3.U.230.154； 3.U.230.157； 3.U.230.166； 3.U.230.169； 3.U.230.172； 3.U.230.175； 3.U.230.240； 3.U.230.244； 3.U.231.228； 3.U.231.229； 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3.U.239.244； 3.U.154.228； 3.U.154.229； 3.U.154.230； 3.U.154.231； 3.U.154.236； 3.U.154.237； 3.U.154.238； 3.U.154.239； 3.U.154.154； 3.U.154.157； 3.U.154.166； 3.U.154.169； 3.U.154.172； 3.U.154.175； 3.U.154.240； 3.U.154.244； 3.U.157.228； 3.U.157.229； 3.U.157.230； 3.U.157.231； 3.U.157.236； 3.U.157.237； 3.U.157.238； 3.U.157.239； 3.U.157.154； 3.U.157.157； 3.U.157.166； 3.U.157.169； 3.U.157.172； 3.U.157.175； 3.U.157.240； 3.U.157.244； 3.U.166.228； 3.U.166.229； 3.U.166.230； 3.U.166.231； 3.U.166.236； 3.U.166.237； 3.U.166.238； 3.U.166.239； 3.U.166.154； 3.U.166.157； 3.U.166.166； 3.U.166.169； 3.U.166.172； 3.U.166.175； 3.U.166.240； 3.U.166.244； 3.U.169.228； 3.U.169.229； 3.U.169.230； 3.U.169.231； 3.U.169.236； 3.U.169.237； 3.U.169.238； 3.U.169.239； 3.U.169.154； 3.U.169.157； 3.U.169.166； 3.U.169.169； 3.U.169.172； 3.U.169.175； 3.U.169.240； 3.U.169.244； 3.U.172.228； 3.U.172.229； 3.U.172.230； 3.U.172.231； 3.U.172.236； 3.U.172.237； 3.U.172.238； 3.U.172.239； 3.U.172.154； 3.U.172.157； 3.U.172.166； 3.U.172.169； 3.U.172.172； 3.U.172.175； 3.U.172.240； 3.U.172.244； 3.U.175.228； 3.U.175.229； 3.U.175.230； 3.U.175.231； 3.U.175.236； 3.U.175.237； 3.U.175.238； 3.U.175.239； 3.U.175.154； 3.U.175.157； 3.U.175.166； 3.U.175.169； 3.U.175.172； 3.U.175.175； 3.U.175.240； 3.U.175.244； 3.U.240.228； 3.U.240.229； 3.U.240.230； 3.U.240.231； 3.U.240.236； 3.U.240.237； 3.U.240.238； 3.U.240.239； 3.U.240.154； 3.U.240.157； 3.U.240.166； 3.U.240.169； 3.U.240.172； 3.U.240.175； 3.U.240.240； 3.U.240.244； 3.U.244.228； 3.U.244.229； 3.U.244.230； 3.U.244.231； 3.U.244.236； 3.U.244.237； 3.U.244.238； 3.U.244.239； 3.U.244.154； 3.U.244.157； 3.U.244.166； 3.U.244.169； 3.U.244.172； 3.U.244.175； 3.U.244.240； 3.U.244.244； 3.W的前體藥物 3.W.228.228; 3.W.228.229； 3.W.228.230； 3.W.228.231； 3.W.228.236； 3.W.228.237； 3.W.228.238； 3.W.228.239； 3.W.228.154； 3.W.228.157； 3.W.228.166； 3.W.228.169； 3.W.228.172； 3.W.228.175； 3.W.228.240； 3.W.228.244； 3.W.229.228； 3.W.229.229； 3.W.229.230； 3.W.229.231； 3.W.229.236； 3.W.229.237； 3.W.229.238； 3.W.229.239； 3.W.229.154； 3.W.229.157； 3.W.229.166； 3.W.229.169； 3.W.229.172； 3.W.229.175； 3.W.229.240； 3.W.229.244； 3.W.230.228； 3.W.230.229； 3.W.230.230； 3.W.230.231； 3.W.230.236； 3.W.230.237； 3.W.230.238； 3.W.230.239； 3.W.230.154； 3.W.230.157； 3.W.230.166； 3.W.230.169； 3.W.230.172； 3.W.230.175； 3.W.230.240； 3.W.230.244； 3.W.231.228； 3.W.231.229； 3.W.231.230； 3.W.231.231； 3.W.231.236； 3.W.231.237； 3.W.231.238； 3.W.231.239； 3.W.231.154； 3.W.231.157； 3.W.231.166； 3.W.231.169； 3.W.231.172； 3.W.231.175； 3.W.231.240； 3.W.231.244； 3.W.236.228； 3.W.236.229； 3.W.236.230； 3.W.236.231； 3.W.236.236； 3.W.236.237； 3.W.236.238； 3.W.236.239； 3.W.236.154； 3.W.236.157； 3.W.236.166； 3.W.236.169； 3.W.236.172； 3.W.236.175； 3.W.236.240； 3.W.236.244； 3.W.237.228； 3.W.237.229； 3.W.237.230； 3.W.237.231； 3.W.237.236； 3.W.237.237； 3.W.237.238； 3.W.237.239； 3.W.237.154； 3.W.237.157； 3.W.237.166； 3.W.237.169； 3.W.237.172； 3.W.237.175； 3.W.237.240； 3.W.237.244； 3.W.238.228； 3.W.238.229； 3.W.238.230； 3.W.238.231； 3.W.238.236； 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3.W.169.230； 3.W.169.231； 3.W.169.236； 3.W.169.237； 3.W.169.238； 3.W.169.239； 3.W.169.154； 3.W.169.157； 3.W.169.166； 3.W.169.169； 3.W.169.172； 3.W.169.175； 3.W.169.240； 3.W.169.244； 3.W.172.228； 3.W.172.229； 3.W.172.230； 3.W.172.231； 3.W.172.236； 3.W.172.237； 3.W.172.238； 3.W.172.239； 3.W.172.154； 3.W.172.157； 3.W.172.166； 3.W.172.169； 3.W.172.172； 3.W.172.175； 3.W.172.240； 3.W.172.244； 3.W.175.228； 3.W.175.229； 3.W.175.230； 3.W.175.231； 3.W.175.236； 3.W.175.237； 3.W.175.238； 3.W.175.239； 3.W.175.154； 3.W.175.157； 3.W.175.166； 3.W.175.169； 3.W.175.172； 3.W.175.175； 3.W.175.240； 3.W.175.244； 3.W.240.228； 3.W.240.229； 3.W.240.230； 3.W.240.231； 3.W.240.236； 3.W.240.237； 3.W.240.238； 3.W.240.239； 3.W.240.154； 3.W.240.157； 3.W.240.166； 3.W.240.169； 3.W.240.172； 3.W.240.175； 3.W.240.240； 3.W.240.244； 3.W.244.228； 3.W.244.229； 3.W.244.230； 3.W.244.231； 3.W.244.236； 3.W.244.237； 3.W.244.238； 3.W.244.239； 3.W.244.154； 3.W.244.157； 3.W.244.166； 3.W.244.169； 3.W.244.172； 3.W.244.175； 3.W.244.240； 3.W.244.244； 3.Y的前體藥物 3.Y.228.228； 3.Y.228.229； 3.Y.228.230； 3.Y.228.231； 3.Y.228.236； 3.Y.228.237； 3.Y.228.238； 3.Y.228.239； 3.Y.228.154； 3.Y.228.157； 3.Y.228.166； 3.Y.228.169； 3.Y.228.172； 3.Y.228.175； 3.Y.228.240； 3.Y.228.244； 3.Y.229.228； 3.Y.229.229； 3.Y.229.230； 3.Y.229.231； 3.Y.229.236； 3.Y.229.237； 3.Y.229.238； 3.Y.229.239； 3.Y.229.154； 3.Y.229.157； 3.Y.229.166； 3.Y.229.169； 3.Y.229.172； 3.Y.229.175； 3.Y.229.240； 3.Y.229.244； 3.Y.230.228； 3.Y.230.229； 3.Y.230.230； 3.Y.230.231； 3.Y.230.236； 3.Y.230.237； 3.Y.230.238； 3.Y.230.239； 3.Y.230.154； 3.Y.230.157； 3.Y.230.166； 3.Y.230.169； 3.Y.230.172； 3.Y.230.175； 3.Y.230.240； 3.Y.230.244； 3.Y.231.228； 3.Y.231.229； 3.Y.231.230； 3.Y.231.231； 3.Y.231.236； 3.Y.231.237； 3.Y.231.238； 3.Y.231.239； 3.Y.231.154； 3.Y.231.157； 3.Y.231.166； 3.Y.231.169； 3.Y.231.172； 3.Y.231.175； 3.Y.231.240； 3.Y.231.244； 3.Y.236.228； 3.Y.236.229； 3.Y.236.230； 3.Y.236.231； 3.Y.236.236； 3.Y.236.237； 3.Y.236.238； 3.Y.236.239； 3.Y.236.154； 3.Y.236.157； 3.Y.236.166； 3.Y.236.169； 3.Y.236.172； 3.Y.236.175； 3.Y.236.240； 3.Y.236.244； 3.Y.237.228； 3.Y.237.229； 3.Y.237.230； 3.Y.237.231； 3.Y.237.236； 3.Y.237.237； 3.Y.237.238； 3.Y.237.239； 3.Y.237.154； 3.Y.237.157； 3.Y.237.166； 3.Y.237.169； 3.Y.237.172； 3.Y.237.175； 3.Y.237.240； 3.Y.237.244； 3.Y.238.228； 3.Y.238.229； 3.Y.238.230； 3.Y.238.231； 3.Y.238.236； 3.Y.238.237； 3.Y.238.238； 3.Y.238.239； 3.Y.238.154； 3.Y.238.157； 3.Y.238.166； 3.Y.238.169； 3.Y.238.172； 3.Y.238.175； 3.Y.238.240； 3.Y.238.244； 3.Y.239.228； 3.Y.239.229； 3.Y.239.230； 3.Y.239.231； 3.Y.239.236； 3.Y.239.237； 3.Y.239.238； 3.Y.239.239； 3.Y.239.154； 3.Y.239.157； 3.Y.239.166； 3.Y.239.169； 3.Y.239.172； 3.Y.239.175； 3.Y.239.240； 3.Y.239.244； 3.Y.154.228； 3.Y.154.229； 3.Y.154.230； 3.Y.154.231； 3.Y.154.236； 3.Y.154.237； 3.Y.154.238； 3.Y.154.239； 3.Y.154.154； 3.Y.154.157； 3.Y.154.166； 3.Y.154.169； 3.Y.154.172； 3.Y.154.175； 3.Y.154.240； 3.Y.154.244； 3.Y.157.228； 3.Y.157.229； 3.Y.157.230； 3.Y.157.231； 3.Y.157.236； 3.Y.157.237； 3.Y.157.238； 3.Y.157.239； 3.Y.157.154； 3.Y.157.157； 3.Y.157.166； 3.Y.157.169； 3.Y.157.172； 3.Y.157.175； 3.Y.157.240； 3.Y.157.244； 3.Y.166.228； 3.Y.166.229； 3.Y.166.230； 3.Y.166.231； 3.Y.166.236； 3.Y.166.237； 3.Y.166.238； 3.Y.166.239； 3.Y.166.154； 3.Y.166.157； 3.Y.166.166； 3.Y.166.169； 3.Y.166.172； 3.Y.166.175； 3.Y.166.240； 3.Y.166.244； 3.Y.169.228； 3.Y.169.229； 3.Y.169.230； 3.Y.169.231； 3.Y.169.236； 3.Y.169.237； 3.Y.169.238； 3.Y.169.239； 3.Y.169.154； 3.Y.169.157； 3.Y.169.166； 3.Y.169.169； 3.Y.169.172； 3.Y.169.175； 3.Y.169.240； 3.Y.169.244； 3.Y.172.228； 3.Y.172.229； 3.Y.172.230； 3.Y.172.231； 3.Y.172.236； 3.Y.172.237； 3.Y.172.238； 3.Y.172.239； 3.Y.172.154； 3.Y.172.157； 3.Y.172.166； 3.Y.172.169； 3.Y.172.172； 3.Y.172.175； 3.Y.172.240； 3.Y.172.244； 3.Y.175.228； 3.Y.175.229； 3.Y.175.230； 3.Y.175.231； 3.Y.175.236； 3.Y.175.237； 3.Y.175.238； 3.Y.175.239； 3.Y.175.154； 3.Y.175.157； 3.Y.175.166； 3.Y.175.169； 3.Y.175.172； 3.Y.175.175； 3.Y.175.240； 3.Y.175.244； 3.Y.240.228； 3.Y.240.229； 3.Y.240.230； 3.Y.240.231； 3.Y.240.236； 3.Y.240.237； 3.Y.240.238； 3.Y.240.239； 3.Y.240.154； 3.Y.240.157； 3.Y.240.166； 3.Y.240.169； 3.Y.240.172； 3.Y.240.175； 3.Y.240.240； 3.Y.240.244； 3.Y.244.228； 3.Y.244.229； 3.Y.244.230； 3.Y.244.231； 3.Y.244.236； 3.Y.244.237； 3.Y.244.238； 3.Y.244.239； 3.Y.244.154； 3.Y.244.157； 3.Y.244.166； 3.Y.244.169； 3.Y.244.172； 3.Y.244.175； 3.Y.244.240； 3.Y.244.244； 4.B的前體藥物 4.B.228.228； 4.B.228.229； 4.B.228.230； 4.B.228.231； 4.B.228.236； 4.B.228.237； 4.B.228.238； 4.B.228.239； 4.B.228.154； 4.B.228.157； 4.B.228.166； 4.B.228.169； 4.B.228.172； 4.B.228.175； 4.B.228.240； 4.B.228.244； 4.B.229.228； 4.B.229.229； 4.B.229.230； 4.B.229.231； 4.B.229.236； 4.B.229.237； 4.B.229.238； 4.B.229.239； 4.B.229.154； 4.B.229.157； 4.B.229.166； 4.B.229.169； 4.B.229.172； 4.B.229.175； 4.B.229.240； 4.B.229.244； 4.B.230.228； 4.B.230.229； 4.B.230.230； 4.B.230.231； 4.B.230.236； 4.B.230.237； 4.B.230.238； 4.B.230.239； 4.B.230.154； 4.B.230.157； 4.B.230.166； 4.B.230.169； 4.B.230.172； 4.B.230.175； 4.B.230.240； 4.B.230.244； 4.B.231.228； 4.B.231.229； 4.B.231.230； 4.B.231.231； 4.B.231.236； 4.B.231.237； 4.B.231.238； 4.B.231.239； 4.B.231.154； 4.B.231.157； 4.B.231.166； 4.B.231.169； 4.B.231.172； 4.B.231.175； 4.B.231.240； 4.B.231.244； 4.B.236.228； 4.B.236.229； 4.B.236.230； 4.B.236.231； 4.B.236.236； 4.B.236.237； 4.B.236.238； 4.B.236.239； 4.B.236.154； 4.B.236.157； 4.B.236.166； 4.B.236.169； 4.B.236.172； 4.B.236.175； 4.B.236.240； 4.B.236.244； 4.B.237.228； 4.B.237.229； 4.B.237.230； 4.B.237.231； 4.B.237.236； 4.B.237.237； 4.B.237.238； 4.B.237.239； 4.B.237.154； 4.B.237.157； 4.B.237.166； 4.B.237.169； 4.B.237.172； 4.B.237.175； 4.B.237.240； 4.B.237.244； 4.B.238.228； 4.B.238.229； 4.B.238.230； 4.B.238.231； 4.B.238.236； 4.B.238.237； 4.B.238.238； 4.B.238.239； 4.B.238.154； 4.B.238.157； 4.B.238.166； 4.B.238.169； 4.B.238.172； 4.B.238.175； 4.B.238.240； 4.B.238.244； 4.B.239.228； 4.B.239.229； 4.B.239.230； 4.B.239.231； 4.B.239.236； 4.B.239.237； 4.B.239.238； 4.B.239.239； 4.B.239.154； 4.B.239.157； 4.B.239.166； 4.B.239.169； 4.B.239.172； 4.B.239.175； 4.B.239.240； 4.B.239.244； 4.B.154.228； 4.B.154.229； 4.B.154.230； 4.B.154.231； 4.B.154.236； 4.B.154.237； 4.B.154.238； 4.B.154.239； 4.B.154.154； 4.B.154.157； 4.B.154.166； 4.B.154.169； 4.B.154.172； 4.B.154.175； 4.B.154.240； 4.B.154.244； 4.B.157.228； 4.B.157.229； 4.B.157.230； 4.B.157.231； 4.B.157.236； 4.B.157.237； 4.B.157.238； 4.B.157.239； 4.B.157.154； 4.B.157.157； 4.B.157.166； 4.B.157.169； 4.B.157.172； 4.B.157.175； 4.B.157.240； 4.B.157.244； 4.B.166.228； 4.B.166.229； 4.B.166.230； 4.B.166.231； 4.B.166.236； 4.B.166.237； 4.B.166.238； 4.B.166.239； 4.B.166.154； 4.B.166.157； 4.B.166.166； 4.B.166.169； 4.B.166.172； 4.B.166.175； 4.B.166.240； 4.B.166.244； 4.B.169.228； 4.B.169.229； 4.B.169.230； 4.B.169.231； 4.B.169.236； 4.B.169.237； 4.B.169.238； 4.B.169.239； 4.B.169.154； 4.B.169.157； 4.B.169.166； 4.B.169.169； 4.B.169.172； 4.B.169.175； 4.B.169.240； 4.B.169.244； 4.B.172.228； 4.B.172.229； 4.B.172.230； 4.B.172.231； 4.B.172.236； 4.B.172.237； 4.B.172.238； 4.B.172.239； 4.B.172.154； 4.B.172.157； 4.B.172.166； 4.B.172.169； 4.B.172.172； 4.B.172.175； 4.B.172.240； 4.B.172.244； 4.B.175.228； 4.B.175.229； 4.B.175.230； 4.B.175.231； 4.B.175.236； 4.B.175.237； 4.B.175.238； 4.B.175.239； 4.B.175.154； 4.B.175.157； 4.B.175.166； 4.B.175.169； 4.B.175.172； 4.B.175.175； 4.B.175.240； 4.B.175.244； 4.B.240.228； 4.B.240.229； 4.B.240.230； 4.B.240.231； 4.B.240.236； 4.B.240.237； 4.B.240.238； 4.B.240.239； 4.B.240.154； 4.B.240.157； 4.B.240.166； 4.B.240.169； 4.B.240.172； 4.B.240.175； 4.B.240.240； 4.B.240.244； 4.B.244.228； 4.B.244.229； 4.B.244.230； 4.B.244.231； 4.B.244.236； 4.B.244.237； 4.B.244.238； 4.B.244.239； 4.B.244.154； 4.B.244.157； 4.B.244.166； 4.B.244.169； 4.B.244.172； 4.B.244.175； 4.B.244.240； 4.B.244.244； 4.D的前體藥物 4.D.228.228； 4.D.228.229； 4.D.228.230； 4.D.228.231； 4.D.228.236； 4.D.228.237； 4.D.228.238； 4.D.228.239； 4.D.228.154； 4.D.228.157； 4.D.228.166； 4.D.228.169； 4.D.228.172； 4.D.228.175； 4.D.228.240； 4.D.228.244； 4.D.229.228； 4.D.229.229； 4.D.229.230； 4.D.229.231； 4.D.229.236； 4.D.229.237； 4.D.229.238； 4.D.229.239； 4.D.229.154； 4.D.229.157； 4.D.229.166； 4.D.229.169； 4.D.229.172； 4.D.229.175； 4.D.229.240； 4.D.229.244； 4.D.230.228； 4.D.230.229； 4.D.230.230； 4.D.230.231； 4.D.230.236； 4.D.230.237； 4.D.230.238； 4.D.230.239； 4.D.230.154； 4.D.230.157； 4.D.230.166； 4.D.230.169； 4.D.230.172； 4.D.230.175； 4.D.230.240； 4.D.230.244； 4.D.231.228； 4.D.231.229; 4.D.231.230； 4.D.231.231； 4.D.231.236; 4.D.231.237; 4.D.231.238; 4.D.231.239； 4.D.231.154； 4.D.231.157； 4.D.231.166； 4.D.231.169； 4.D.231.172； 4.D.231.175； 4.D.231.240； 4.D.231.244； 4.D.236.228； 4.D.236.229； 4.D.236.230； 4.D.236.231； 4.D.236.236； 4.D.236.237； 4.D.236.238； 4.D.236.239； 4.D.236.154； 4.D.236.157； 4.D.236.166； 4.D.236.169； 4.D.236.172； 4.D.236.175； 4.D.236.240； 4.D.236.244； 4.D.237.228； 4.D.237.229； 4.D.237.230； 4.D.237.231； 4.D.237.236； 4.D.237.237； 4.D.237.238； 4.D.237.239； 4.D.237.154； 4.D.237.157； 4.D.237.166； 4.D.237.169； 4.D.237.172； 4.D.237.175； 4.D.237.240； 4.D.237.244； 4.D.238.228； 4.D.238.229； 4.D.238.230； 4.D.238.231； 4.D.238.236； 4.D.238.237； 4.D.238.238； 4.D.238.239； 4.D.238.154； 4.D.238.157； 4.D.238.166； 4.D.238.169； 4.D.238.172； 4.D.238.175； 4.D.238.240； 4.D.238.244； 4.D.239.228； 4.D.239.229； 4.D.239.230； 4.D.239.231； 4.D.239.236； 4.D.239.237； 4.D.239.238； 4.D.239.239； 4.D.239.154； 4.D.239.157； 4.D.239.166； 4.D.239.169； 4.D.239.172； 4.D.239.175； 4.D.239.240； 4.D.239.244； 4.D.154.228； 4.D.154.229； 4.D.154.230； 4.D.154.231； 4.D.154.236； 4.D.154.237； 4.D.154.238； 4.D.154.239； 4.D.154.154； 4.D.154.157； 4.D.154.166； 4.D.154.169； 4.D.154.172； 4.D.154.175； 4.D.154.240； 4.D.154.244； 4.D.157.228； 4.D.157.229； 4.D.157.230； 4.D.157.231； 4.D.157.236； 4.D.157.237； 4.D.157.238； 4.D.157.239； 4.D.157.154； 4.D.157.157； 4.D.157.166； 4.D.157.169； 4.D.157.172； 4.D.157.175； 4.D.157.240； 4.D.157.244； 4.D.166.228； 4.D.166.229； 4.D.166.230； 4.D.166.231； 4.D.166.236； 4.D.166.237； 4.D.166.238； 4.D.166.239； 4.D.166.154； 4.D.166.157； 4.D.166.166； 4.D.166.169； 4.D.166.172； 4.D.166.175； 4.D.166.240； 4.D.166.244； 4.D.169.228； 4.D.169.229； 4.D.169.230； 4.D.169.231； 4.D.169.236； 4.D.169.237； 4.D.169.238； 4.D.169.239； 4.D.169.154； 4.D.169.157； 4.D.169.166； 4.D.169.169； 4.D.169.172； 4.D.169.175； 4.D.169.240； 4.D.169.244； 4.D.172.228； 4.D.172.229； 4.D.172.230； 4.D.172.231； 4.D.172.236； 4.D.172.237； 4.D.172.238； 4.D.172.239； 4.D.172.154； 4.D.172.157； 4.D.172.166； 4.D.172.169； 4.D.172.172； 4.D.172.175； 4.D.172.240； 4.D.172.244； 4.D.175.228； 4.D.175.229； 4.D.175.230； 4.D.175.231； 4.D.175.236； 4.D.175.237； 4.D.175.238； 4.D.175.239； 4.D.175.154； 4.D.175.157； 4.D.175.166； 4.D.175.169； 4.D.175.172； 4.D.175.175； 4.D.175.240； 4.D.175.244； 4.D.240.228； 4.D.240.229； 4.D.240.230； 4.D.240.231； 4.D.240.236； 4.D.240.237； 4.D.240.238； 4.D.240.239； 4.D.240.154； 4.D.240.157； 4.D.240.166； 4.D.240.169； 4.D.240.172； 4.D.240.175； 4.D.240.240； 4.D.240.244； 4.D.244.228； 4.D.244.229； 4.D.244.230； 4.D.244.231； 4.D.244.236； 4.D.244.237； 4.D.244.238； 4.D.244.239； 4.D.244.154； 4.D.244.157； 4.D.244.166； 4.D.244.169； 4.D.244.172； 4.D.244.175； 4.D.244.240； 4.D.244.244； 4.E的前體藥物 4.E.228.228； 4.E.228.229； 4.E.228.230； 4.E.228.231； 4.E.228.236； 4.E.228.237； 4.E.228.238； 4.E.228.239； 4.E.228.154； 4.E.228.157； 4.E.228.166； 4.E.228.169； 4.E.228.172； 4.E.228.175； 4.E.228.240； 4.E.228.244； 4.E.229.228； 4.E.229.229； 4.E.229.230； 4.E.229.231； 4.E.229.236； 4.E.229.237； 4.E.229.238； 4.E.229.239； 4.E.229.154； 4.E.229.157； 4.E.229.166； 4.E.229.169； 4.E.229.172； 4.E.229.175； 4.E.229.240； 4.E.229.244； 4.E.230.228； 4.E.230.229； 4.E.230.230； 4.E.230.231； 4.E.230.236； 4.E.230.237； 4.E.230.238； 4.E.230.239； 4.E.230.154； 4.E.230.157； 4.E.230.166； 4.E.230.169； 4.E.230.172； 4.E.230.175； 4.E.230.240； 4.E.230.244； 4.E.231.228； 4.E.231.229； 4.E.231.230； 4.E.231.231； 4.E.231.236； 4.E.231.237； 4.E.231.238； 4.E.231.239； 4.E.231.154； 4.E.231.157； 4.E.231.166； 4.E.231.169； 4.E.231.172； 4.E.231.175； 4.E.231.240； 4.E.231.244； 4.E.236.228； 4.E.236.229； 4.E.236.230； 4.E.236.231； 4.E.236.236； 4.E.236.237； 4.E.236.238； 4.E.236.239； 4.E.236.154； 4.E.236.157； 4.E.236.166； 4.E.236.169； 4.E.236.172； 4.E.236.175； 4.E.236.240； 4.E.236.244； 4.E.237.228； 4.E.237.229； 4.E.237.230； 4.E.237.231； 4.E.237.236； 4.E.237.237； 4.E.237.238； 4.E.237.239； 4.E.237.154； 4.E.237.157； 4.E.237.166； 4.E.237.169； 4.E.237.172； 4.E.237.175； 4.E.237.240； 4.E.237.244； 4.E.238.228； 4.E.238.229； 4.E.238.230； 4.E.238.231； 4.E.238.236； 4.E.238.237； 4.E.238.238； 4.E.238.239； 4.E.238.154； 4.E.238.157； 4.E.238.166； 4.E.238.169； 4.E.238.172； 4.E.238.175； 4.E.238.240； 4.E.238.244； 4.E.239.228； 4.E.239.229； 4.E.239.230； 4.E.239.231； 4.E.239.236； 4.E.239.237； 4.E.239.238； 4.E.239.239； 4.E.239.154； 4.E.239.157； 4.E.239.166； 4.E.239.169； 4.E.239.172； 4.E.239.175； 4.E.239.240； 4.E.239.244； 4.E.154.228； 4.E.154.229； 4.E.154.230； 4.E.154.231； 4.E.154.236； 4.E.154.237； 4.E.154.238； 4.E.154.239； 4.E.154.154； 4.E.154.157； 4.E.154.166； 4.E.154.169； 4.E.154.172； 4.E.154.175； 4.E.154.240； 4.E.154.244； 4.E.157.228； 4.E.157.229； 4.E.157.230； 4.E.157.231； 4.E.157.236； 4.E.157.237； 4.E.157.238； 4.E.157.239； 4.E.157.154； 4.E.157.157； 4.E.157.166； 4.E.157.169； 4.E.157.172； 4.E.157.175； 4.E.157.240； 4.E.157.244； 4.E.166.228； 4.E.166.229； 4.E.166.230； 4.E.166.231； 4.E.166.236； 4.E.166.237； 4.E.166.238； 4.E.166.239； 4.E.166.154； 4.E.166.157； 4.E.166.166； 4.E.166.169； 4.E.166.172； 4.E.166.175； 4.E.166.240； 4.E.166.244； 4.E.169.228； 4.E.169.229； 4.E.169.230； 4.E.169.231； 4.E.169.236； 4.E.169.237； 4.E.169.238； 4.E.169.239； 4.E.169.154； 4.E.169.157； 4.E.169.166； 4.E.169.169； 4.E.169.172； 4.E.169.175； 4.E.169.240； 4.E.169.244； 4.E.172.228； 4.E.172.229； 4.E.172.230； 4.E.172.231； 4.E.172.236； 4.E.172.237； 4.E.172.238； 4.E.172.239； 4.E.172.154； 4.E.172.157； 4.E.172.166； 4.E.172.169； 4.E.172.172； 4.E.172.175； 4.E.172.240； 4.E.172.244； 4.E.175.228； 4.E.175.229； 4.E.175.230； 4.E.175.231； 4.E.175.236； 4.E.175.237； 4.E.175.238； 4.E.175.239； 4.E.175.154； 4.E.175.157； 4.E.175.166； 4.E.175.169； 4.E.175.172； 4.E.175.175； 4.E.175.240； 4.E.175.244； 4.E.240.228； 4.E.240.229； 4.E.240.230； 4.E.240.231； 4.E.240.236； 4.E.240.237； 4.E.240.238； 4.E.240.239； 4.E.240.154； 4.E.240.157； 4.E.240.166； 4.E.240.169； 4.E.240.172； 4.E.240.175； 4.E.240.240； 4.E.240.244； 4.E.244.228； 4.E.244.229； 4.E.244.230； 4.E.244.231； 4.E.244.236； 4.E.244.237； 4.E.244.238； 4.E.244.239； 4.E.244.154； 4.E.244.157； 4.E.244.166； 4.E.244.169； 4.E.244.172； 4.E.244.175； 4.E.244.240； 4.E.244.244； 4.G的前體藥物 4.G.228.228； 4.G.228.229； 4.G.228.230； 4.G.228.231； 4.G.228.236； 4.G.228.237； 4.G.228.238； 4.G.228.239； 4.G.228.154； 4.G.228.157； 4.G.228.166； 4.G.228.169； 4.G.228.172； 4.G.228.175； 4.G.228.240； 4.G.228.244； 4.G.229.228； 4.G.229.229； 4.G.229.230； 4.G.229.231； 4.G.229.236； 4.G.229.237； 4.G.229.238； 4.G.229.239； 4.G.229.154； 4.G.229.157； 4.G.229.166； 4.G.229.169； 4.G.229.172； 4.G.229.175； 4.G.229.240； 4.G.229.244； 4.G.230.228； 4.G.230.229； 4.G.230.230； 4.G.230.231； 4.G.230.236； 4.G.230.237； 4.G.230.238； 4.G.230.239； 4.G.230.154； 4.G.230.157； 4.G.230.166； 4.G.230.169； 4.G.230.172； 4.G.230.175； 4.G.230.240； 4.G.230.244； 4.G.231.228； 4.G.231.229； 4.G.231.230； 4.G.231.231； 4.G.231.236； 4.G.231.237； 4.G.231.238； 4.G.231.239； 4.G.231.154； 4.G.231.157； 4.G.231.166； 4.G.231.169； 4.G.231.172； 4.G.231.175； 4.G.231.240； 4.G.231.244； 4.G.236.228； 4.G.236.229； 4.G.236.230； 4.G.236.231； 4.G.236.236； 4.G.236.237； 4.G.236.238； 4.G.236.239； 4.G.236.154； 4.G.236.157； 4.G.236.166； 4.G.236.169； 4.G.236.172； 4.G.236.175； 4.G.236.240； 4.G.236.244； 4.G.237.228； 4.G.237.229； 4.G.237.230； 4.G.237.231； 4.G.237.236； 4.G.237.237； 4.G.237.238； 4.G.237.239； 4.G.237.154； 4.G.237.157； 4.G.237.166； 4.G.237.169； 4.G.237.172； 4.G.237.175； 4.G.237.240； 4.G.237.244； 4.G.238.228； 4.G.238.229； 4.G.238.230； 4.G.238.231； 4.G.238.236； 4.G.238.237； 4.G.238.238； 4.G.238.239； 4.G.238.154； 4.G.238.157； 4.G.238.166； 4.G.238.169； 4.G.238.172； 4.G.238.175； 4.G.238.240； 4.G.238.244； 4.G.239.228； 4.G.239.229； 4.G.239.230； 4.G.239.231； 4.G.239.236； 4.G.239.237； 4.G.239.238； 4.G.239.239； 4.G.239.154； 4.G.239.157； 4.G.239.166； 4.G.239.169； 4.G.239.172； 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4.G.172.166； 4.G.172.169； 4.G.172.172； 4.G.172.175； 4.G.172.240； 4.G.172.244； 4.G.175.228； 4.G.175.229； 4.G.175.230； 4.G.175.231； 4.G.175.236； 4.G.175.237； 4.G.175.238； 4.G.175.239； 4.G.175.154； 4.G.175.157； 4.G.175.166； 4.G.175.169； 4.G.175.172； 4.G.175.175； 4.G.175.240； 4.G.175.244； 4.G.240.228； 4.G.240.229； 4.G.240.230； 4.G.240.231； 4.G.240.236； 4.G.240.237； 4.G.240.238； 4.G.240.239； 4.G.240.154； 4.G.240.157； 4.G.240.166； 4.G.240.169； 4.G.240.172； 4.G.240.175； 4.G.240.240； 4.G.240.244； 4.G.244.228； 4.G.244.229； 4.G.244.230； 4.G.244.231； 4.G.244.236； 4.G.244.237； 4.G.244.238； 4.G.244.239； 4.G.244.154； 4.G.244.157； 4.G.244.166； 4.G.244.169； 4.G.244.172； 4.G.244.175； 4.G.244.240； 4.G.244.244； 4.I的前體藥物 4.I.228.228； 4.I.228.229； 4.I.228.230； 4.I.228.231； 4.I.228.236； 4.I.228.237； 4.I.228.238； 4.I.228.239； 4.I.228.154； 4.I.228.157； 4.I.228.166； 4.I.228.169； 4.I.228.172； 4.I.228.175； 4.I.228.240； 4.I.228.244； 4.I.229.228； 4.I.229.229； 4.I.229.230； 4.I.229.231； 4.I.229.236； 4.I.229.237； 4.I.229.238； 4.I.229.239； 4.I.229.154； 4.I.229.157； 4.I.229.166； 4.I.229.169； 4.I.229.172； 4.I.229.175； 4.I.229.240； 4.I.229.244； 4.I.230.228； 4.I.230.229； 4.I.230.230； 4.I.230.231； 4.I.230.236； 4.I.230.237； 4.I.230.238； 4.I.230.239； 4.I.230.154； 4.I.230.157； 4.I.230.166； 4.I.230.169； 4.I.230.172； 4.I.230.175； 4.I.230.240； 4.I.230.244； 4.I.231.228； 4.I.231.229； 4.I.231.230； 4.I.231.231； 4.I.231.236； 4.I.231.237； 4.I.231.238； 4.I.231.239； 4.I.231.154； 4.I.231.157； 4.I.231.166； 4.I.231.169； 4.I.231.172； 4.I.231.175； 4.I.231.240； 4.I.231.244； 4.I.236.228； 4.I.236.229； 4.I.236.230； 4.I.236.231； 4.I.236.236； 4.I.236.237； 4.I.236.238； 4.I.236.239； 4.I.236.154； 4.I.236.157； 4.I.236.166； 4.I.236.169； 4.I.236.172； 4.I.236.175； 4.I.236.240； 4.I.236.244； 4.I.237.228； 4.I.237.229； 4.I.237.230； 4.I.237.231； 4.I.237.236； 4.I.237.237； 4.I.237.238； 4.I.237.239； 4.I.237.154； 4.I.237.157； 4.I.237.166； 4.I.237.169； 4.I.237.172； 4.I.237.175； 4.I.237.240； 4.I.237.244； 4.I.238.228； 4.I.238.229； 4.I.238.230； 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4.I.169.228； 4.I.169.229； 4.I.169.230； 4.I.169.231； 4.I.169.236； 4.I.169.237； 4.I.169.238； 4.I.169.239； 4.I.169.154； 4.I.169.157； 4.I.169.166； 4.I.169.169； 4.I.169.172； 4.I.169.175； 4.I.169.240； 4.I.169.244； 4.I.172.228； 4.I.172.229； 4.I.172.230； 4.I.172.231； 4.I.172.236； 4.I.172.237； 4.I.172.238； 4.I.172.239； 4.I.172.154； 4.I.172.157； 4.I.172.166； 4.I.172.169； 4.I.172.172； 4.I.172.175； 4.I.172.240； 4.I.172.244； 4.I.175.228； 4.I.175.229； 4.I.175.230； 4.I.175.231； 4.I.175.236； 4.I.175.237； 4.I.175.238； 4.I.175.239； 4.I.175.154； 4.I.175.157； 4.I.175.166； 4.I.175.169； 4.I.175.172； 4.I.175.175； 4.I.175.240； 4.I.175.244； 4.I.240.228； 4.I.240.229； 4.I.240.230； 4.I.240.231； 4.I.240.236； 4.I.240.237； 4.I.240.238； 4.I.240.239； 4.I.240.154； 4.I.240.157； 4.I.240.166； 4.I.240.169； 4.I.240.172； 4.I.240.175； 4.I.240.240； 4.I.240.244； 4.I.244.228； 4.I.244.229； 4.I.244.230； 4.I.244.231； 4.I.244.236； 4.I.244.237； 4.I.244.238； 4.I.244.239； 4.I.244.154； 4.I.244.157； 4.I.244.166； 4.I.244.169； 4.I.244.172； 4.I.244.175； 4.I.244.240； 4.I.244.244； 4.J的前體藥物 4.J.228.228； 4.J.228.229； 4.J.228.230； 4.J.228.231； 4.J.228.236； 4.J.228.237； 4.J.228.238； 4.J.228.239； 4.J.228.154； 4.J.228.157； 4.J.228.166； 4.J.228.169； 4.J.228.172； 4.J.228.175； 4.J.228.240； 4.J.228.244； 4.J.229.228； 4.J.229.229； 4.J.229.230； 4.J.229.231； 4.J.229.236； 4.J.229.237； 4.J.229.238； 4.J.229.239； 4.J.229.154； 4.J.229.157； 4.J.229.166； 4.J.229.169； 4.J.229.172； 4.J.229.175； 4.J.229.240； 4.J.229.244； 4.J.230.228； 4.J.230.229； 4.J.230.230； 4.J.230.231； 4.J.230.236； 4.J.230.237； 4.J.230.238； 4.J.230.239； 4.J.230.154； 4.J.230.157； 4.J.230.166； 4.J.230.169； 4.J.230.172； 4.J.230.175； 4.J.230.240； 4.J.230.244； 4.J.231.228； 4.J.231.229； 4.J.231.230； 4.J.231.231； 4.J.231.236； 4.J.231.237； 4.J.231.238； 4.J.231.239； 4.J.231.154； 4.J.231.157； 4.J.231.166； 4.J.231.169； 4.J.231.172； 4.J.231.175； 4.J.231.240； 4.J.231.244； 4.J.236.228； 4.J.236.229； 4.J.236.230； 4.J.236.231； 4.J.236.236； 4.J.236.237； 4.J.236.238； 4.J.236.239； 4.J.236.154； 4.J.236.157； 4.J.236.166； 4.J.236.169； 4.J.236.172； 4.J.236.175； 4.J.236.240； 4.J.236.244； 4.J.237.228； 4.J.237.229； 4.J.237.230； 4.J.237.231； 4.J.237.236； 4.J.237.237； 4.J.237.238； 4.J.237.239； 4.J.237.154； 4.J.237.157； 4.J.237.166； 4.J.237.169； 4.J.237.172； 4.J.237.175； 4.J.237.240； 4.J.237.244； 4.J.238.228； 4.J.238.229； 4.J.238.230； 4.J.238.231； 4.J.238.236； 4.J.238.237； 4.J.238.238； 4.J.238.239； 4.J.238.154； 4.J.238.157； 4.J.238.166； 4.J.238.169； 4.J.238.172； 4.J.238.175； 4.J.238.240； 4.J.238.244； 4.J.239.228； 4.J.239.229； 4.J.239.230； 4.J.239.231； 4.J.239.236； 4.J.239.237； 4.J.239.238； 4.J.239.239； 4.J.239.154； 4.J.239.157； 4.J.239.166； 4.J.239.169； 4.J.239.172； 4.J.239.175； 4.J.239.240； 4.J.239.244； 4.J.154.228； 4.J.154.229； 4.J.154.230； 4.J.154.231； 4.J.154.236； 4.J.154.237； 4.J.154.238； 4.J.154.239； 4.J.154.154； 4.J.154.157； 4.J.154.166； 4.J.154.169； 4.J.154.172； 4.J.154.175； 4.J.154.240； 4.J.154.244； 4.J.157.228； 4.J.157.229； 4.J.157.230； 4.J.157.231； 4.J.157.236； 4.J.157.237； 4.J.157.238； 4.J.157.239； 4.J.157.154； 4.J.157.157； 4.J.157.166； 4.J.157.169； 4.J.157.172； 4.J.157.175； 4.J.157.240； 4.J.157.244； 4.J.166.228； 4.J.166.229； 4.J.166.230； 4.J.166.231； 4.J.166.236； 4.J.166.237； 4.J.166.238； 4.J.166.239； 4.J.166.154； 4.J.166.157； 4.J.166.166； 4.J.166.169； 4.J.166.172； 4.J.166.175； 4.J.166.240； 4.J.166.244； 4.J.169.228； 4.J.169.229； 4.J.169.230； 4.J.169.231； 4.J.169.236； 4.J.169.237； 4.J.169.238； 4.J.169.239； 4.J.169.154； 4.J.169.157； 4.J.169.166； 4.J.169.169； 4.J.169.172； 4.J.169.175； 4.J.169.240； 4.J.169.244； 4.J.172.228； 4.J.172.229； 4.J.172.230； 4.J.172.231； 4.J.172.236； 4.J.172.237； 4.J.172.238； 4.J.172.239； 4.J.172.154； 4.J.172.157； 4.J.172.166； 4.J.172.169； 4.J.172.172； 4.J.172.175； 4.J.172.240； 4.J.172.244； 4.J.175.228； 4.J.175.229； 4.J.175.230； 4.J.175.231； 4.J.175.236； 4.J.175.237； 4.J.175.238； 4.J.175.239； 4.J.175.154； 4.J.175.157； 4.J.175.166； 4.J.175.169； 4.J.175.172； 4.J.175.175； 4.J.175.240； 4.J.175.244； 4.J.240.228； 4.J.240.229； 4.J.240.230； 4.J.240.231； 4.J.240.236； 4.J.240.237； 4.J.240.238； 4.J.240.239； 4.J.240.154； 4.J.240.157； 4.J.240.166； 4.J.240.169； 4.J.240.172； 4.J.240.175； 4.J.240.240； 4.J.240.244； 4.J.244.228； 4.J.244.229； 4.J.244.230； 4.J.244.231； 4.J.244.236； 4.J.244.237； 4.J.244.238； 4.J.244.239； 4.J.244.154； 4.J.244.157； 4.J.244.166； 4.J.244.169； 4.J.244.172； 4.J.244.175； 4.J.244.240； 4.J.244.244； 4.L的前體藥物 4.L.228.228； 4.L.228.229； 4.L.228.230； 4.L.228.231； 4.L.228.236； 4.L.228.237； 4.L.228.238； 4.L.228.239； 4.L.228.154； 4.L.228.157； 4.L.228.166； 4.L.228.169； 4.L.228.172； 4.L.228.175； 4.L.228.240； 4.L.228.244； 4.L.229.228； 4.L.229.229； 4.L.229.230； 4.L.229.231； 4.L.229.236； 4.L.229.237； 4.L.229.238； 4.L.229.239； 4.L.229.154； 4.L.229.157； 4.L.229.166； 4.L.229.169； 4.L.229.172； 4.L.229.175； 4.L.229.240； 4.L.229.244； 4.L.230.228； 4.L.230.229； 4.L.230.230； 4.L.230.231； 4.L.230.236； 4.L.230.237； 4.L.230.238； 4.L.230.239； 4.L.230.154； 4.L.230.157； 4.L.230.166； 4.L.230.169； 4.L.230.172； 4.L.230.175； 4.L.230.240； 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4.O.244.172； 4.O.244.175； 4.O.244.240； 4.O.244.244； 4.P的前體藥物 4.P.228.228； 4.P.228.229； 4.P.228.230； 4.P.228.231； 4.P.228.236； 4.P.228.237； 4.P.228.238； 4.P.228.239； 4.P.228.154； 4.P.228.157； 4.P.228.166； 4.P.228.169； 4.P.228.172； 4.P.228.175； 4.P.228.240； 4.P.228.244； 4.P.229.228； 4.P.229.229； 4.P.229.230； 4.P.229.231； 4.P.229.236； 4.P.229.237； 4.P.229.238； 4.P.229.239； 4.P.229.154； 4.P.229.157； 4.P.229.166； 4.P.229.169； 4.P.229.172； 4.P.229.175； 4.P.229.240； 4.P.229.244； 4.P.230.228； 4.P.230.229； 4.P.230.230； 4.P.230.231； 4.P.230.236； 4.P.230.237； 4.P.230.238； 4.P.230.239； 4.P.230.154； 4.P.230.157； 4.P.230.166； 4.P.230.169； 4.P.230.172； 4.P.230.175； 4.P.230.240； 4.P.230.244； 4.P.231.228； 4.P.231.229； 4.P.231.230； 4.P.231.231； 4.P.231.236； 4.P.231.237； 4.P.231.238； 4.P.231.239； 4.P.231.154； 4.P.231.157； 4.P.231.166； 4.P.231.169； 4.P.231.172； 4.P.231.175； 4.P.231.240； 4.P.231.244； 4.P.236.228； 4.P.236.229； 4.P.236.230； 4.P.236.231； 4.P.236.236； 4.P.236.237； 4.P.236.238； 4.P.236.239； 4.P.236.154； 4.P.236.157； 4.P.236.166； 4.P.236.169； 4.P.236.172； 4.P.236.175； 4.P.236.240； 4.P.236.244； 4.P.237.228； 4.P.237.229； 4.P.237.230； 4.P.237.231； 4.P.237.236； 4.P.237.237； 4.P.237.238； 4.P.237.239； 4.P.237.154； 4.P.237.157； 4.P.237.166； 4.P.237.169； 4.P.237.172； 4.P.237.175； 4.P.237.240； 4.P.237.244； 4.P.238.228； 4.P.238.229； 4.P.238.230； 4.P.238.231； 4.P.238.236； 4.P.238.237； 4.P.238.238； 4.P.238.239； 4.P.238.154； 4.P.238.157； 4.P.238.166； 4.P.238.169； 4.P.238.172； 4.P.238.175； 4.P.238.240； 4.P.238.244； 4.P.239.228； 4.P.239.229； 4.P.239.230； 4.P.239.231； 4.P.239.236； 4.P.239.237； 4.P.239.238； 4.P.239.239； 4.P.239.154； 4.P.239.157； 4.P.239.166； 4.P.239.169； 4.P.239.172； 4.P.239.175； 4.P.239.240； 4.P.239.244； 4.P.154.228； 4.P.154.229； 4.P.154.230； 4.P.154.231； 4.P.154.236； 4.P.154.237； 4.P.154.238； 4.P.154.239； 4.P.154.154； 4.P.154.157； 4.P.154.166； 4.P.154.169； 4.P.154.172； 4.P.154.175； 4.P.154.240； 4.P.154.244； 4.P.157.228； 4.P.157.229； 4.P.157.230； 4.P.157.231； 4.P.157.236； 4.P.157.237； 4.P.157.238； 4.P.157.239； 4.P.157.154； 4.P.157.157； 4.P.157.166； 4.P.157.169； 4.P.157.172； 4.P.157.175； 4.P.157.240； 4.P.157.244； 4.P.166.228； 4.P.166.229； 4.P.166.230； 4.P.166.231； 4.P.166.236； 4.P.166.237； 4.P.166.238； 4.P.166.239； 4.P.166.154； 4.P.166.157； 4.P.166.166； 4.P.166.169； 4.P.166.172； 4.P.166.175； 4.P.166.240； 4.P.166.244； 4.P.169.228； 4.P.169.229； 4.P.169.230； 4.P.169.231； 4.P.169.236； 4.P.169.237； 4.P.169.238； 4.P.169.239； 4.P.169.154； 4.P.169.157； 4.P.169.166； 4.P.169.169； 4.P.169.172； 4.P.169.175； 4.P.169.240； 4.P.169.244； 4.P.172.228； 4.P.172.229； 4.P.172.230； 4.P.172.231； 4.P.172.236； 4.P.172.237； 4.P.172.238； 4.P.172.239； 4.P.172.154； 4.P.172.157； 4.P.172.166； 4.P.172.169； 4.P.172.172； 4.P.172.175； 4.P.172.240； 4.P.172.244； 4.P.175.228； 4.P.175.229； 4.P.175.230； 4.P.175.231； 4.P.175.236； 4.P.175.237； 4.P.175.238； 4.P.175.239； 4.P.175.154； 4.P.175.157； 4.P.175.166； 4.P.175.169； 4.P.175.172； 4.P.175.175； 4.P.175.240； 4.P.175.244； 4.P.240.228； 4.P.240.229； 4.P.240.230； 4.P.240.231； 4.P.240.236； 4.P.240.237； 4.P.240.238； 4.P.240.239； 4.P.240.154； 4.P.240.157； 4.P.240.166； 4.P.240.169； 4.P.240.172； 4.P.240.175； 4.P.240.240； 4.P.240.244； 4.P.244.228； 4.P.244.229； 4.P.244.230； 4.P.244.231； 4.P.244.236； 4.P.244.237； 4.P.244.238； 4.P.244.239； 4.P.244.154； 4.P.244.157； 4.P.244.166； 4.P.244.169； 4.P.244.172； 4.P.244.175； 4.P.244.240； 4.P.244.244； 4.U的前體藥物 4.U.228.228； 4.U.228.229； 4.U.228.230； 4.U.228.231； 4.U.228.236； 4.U.228.237； 4.U.228.238； 4.U.228.239； 4.U.228.154； 4.U.228.157； 4.U.228.166； 4.U.228.169； 4.U.228.172； 4.U.228.175； 4.U.228.240； 4.U.228.244； 4.U.229.228； 4.U.229.229； 4.U.229.230； 4.U.229.231； 4.U.229.236； 4.U.229.237； 4.U.229.238； 4.U.229.239； 4.U.229.154； 4.U.229.157； 4.U.229.166； 4.U.229.169； 4.U.229.172； 4.U.229.175； 4.U.229.240； 4.U.229.244； 4.U.230.228； 4.U.230.229； 4.U.230.230； 4.U.230.231； 4.U.230.236； 4.U.230.237； 4.U.230.238； 4.U.230.239； 4.U.230.154； 4.U.230.157； 4.U.230.166； 4.U.230.169； 4.U.230.172； 4.U.230.175； 4.U.230.240； 4.U.230.244； 4.U.231.228； 4.U.231.229； 4.U.231.230； 4.U.231.231； 4.U.231.236； 4.U.231.237； 4.U.231.238； 4.U.231.239； 4.U.231.154； 4.U.231.157； 4.U.231.166； 4.U.231.169； 4.U.231.172； 4.U.231.175； 4.U.231.240； 4.U.231.244； 4.U.236.228； 4.U.236.229； 4.U.236.230； 4.U.236.231； 4.U.236.236； 4.U.236.237； 4.U.236.238； 4.U.236.239； 4.U.236.154； 4.U.236.157； 4.U.236.166； 4.U.236.169； 4.U.236.172； 4.U.236.175； 4.U.236.240； 4.U.236.244； 4.U.237.228； 4.U.237.229； 4.U.237.230； 4.U.237.231； 4.U.237.236； 4.U.237.237； 4.U.237.238； 4.U.237.239； 4.U.237.154； 4.U.237.157； 4.U.237.166； 4.U.237.169； 4.U.237.172； 4.U.237.175； 4.U.237.240； 4.U.237.244； 4.U.238.228； 4.U.238.229； 4.U.238.230； 4.U.238.231； 4.U.238.236； 4.U.238.237； 4.U.238.238； 4.U.238.239； 4.U.238.154； 4.U.238.157； 4.U.238.166； 4.U.238.169； 4.U.238.172； 4.U.238.175； 4.U.238.240； 4.U.238.244； 4.U.239.228； 4.U.239.229； 4.U.239.230； 4.U.239.231； 4.U.239.236； 4.U.239.237； 4.U.239.238； 4.U.239.239； 4.U.239.154； 4.U.239.157； 4.U.239.166； 4.U.239.169； 4.U.239.172； 4.U.239.175； 4.U.239.240； 4.U.239.244； 4.U.154.228； 4.U.154.229； 4.U.154.230； 4.U.154.231； 4.U.154.236； 4.U.154.237； 4.U.154.238； 4.U.154.239； 4.U.154.154； 4.U.154.157； 4.U.154.166； 4.U.154.169； 4.U.154.172； 4.U.154.175； 4.U.154.240； 4.U.154.244； 4.U.157.228； 4.U.157.229； 4.U.157.230； 4.U.157.231； 4.U.157.236； 4.U.157.237； 4.U.157.238； 4.U.157.239； 4.U.157.154； 4.U.157.157； 4.U.157.166； 4.U.157.169； 4.U.157.172； 4.U.157.175； 4.U.157.240； 4.U.157.244； 4.U.166.228； 4.U.166.229； 4.U.166.230； 4.U.166.231； 4.U.166.236； 4.U.166.237； 4.U.166.238； 4.U.166.239； 4.U.166.154； 4.U.166.157； 4.U.166.166； 4.U.166.169； 4.U.166.172； 4.U.166.175； 4.U.166.240； 4.U.166.244； 4.U.169.228； 4.U.169.229； 4.U.169.230； 4.U.169.231； 4.U.169.236； 4.U.169.237； 4.U.169.238； 4.U.169.239； 4.U.169.154； 4.U.169.157； 4.U.169.166； 4.U.169.169； 4.U.169.172； 4.U.169.175； 4.U.169.240； 4.U.169.244； 4.U.172.228； 4.U.172.229； 4.U.172.230； 4.U.172.231； 4.U.172.236； 4.U.172.237； 4.U.172.238； 4.U.172.239； 4.U.172.154； 4.U.172.157； 4.U.172.166； 4.U.172.169； 4.U.172.172； 4.U.172.175； 4.U.172.240； 4.U.172.244； 4.U.175.228； 4.U.175.229； 4.U.175.230； 4.U.175.231； 4.U.175.236； 4.U.175.237； 4.U.175.238； 4.U.175.239； 4.U.175.154； 4.U.175.157； 4.U.175.166； 4.U.175.169； 4.U.175.172； 4.U.175.175； 4.U.175.240； 4.U.175.244； 4.U.240.228； 4.U.240.229； 4.U.240.230； 4.U.240.231； 4.U.240.236； 4.U.240.237； 4.U.240.238； 4.U.240.239； 4.U.240.154； 4.U.240.157； 4.U.240.166； 4.U.240.169； 4.U.240.172； 4.U.240.175； 4.U.240.240； 4.U.240.244； 4.U.244.228； 4.U.244.229； 4.U.244.230； 4.U.244.231； 4.U.244.236； 4.U.244.237； 4.U.244.238； 4.U.244.239； 4.U.244.154； 4.U.244.157； 4.U.244.166； 4.U.244.169； 4.U.244.172； 4.U.244.175； 4.U.244.240； 4.U.244.244； 4.W的前體藥物 4.W.228.228； 4.W.228.229； 4.W.228.230； 4.W.228.231； 4.W.228.236； 4.W.228.237； 4.W.228.238； 4.W.228.239； 4.W.228.154； 4.W.228.157； 4.W.228.166； 4.W.228.169； 4.W.228.172； 4.W.228.175； 4.W.228.240； 4.W.228.244； 4.W.229.228； 4.W.229.229； 4.W.229.230； 4.W.229.231； 4.W.229.236； 4.W.229.237； 4.W.229.238； 4.W.229.239； 4.W.229.154； 4.W.229.157； 4.W.229.166； 4.W.229.169； 4.W.229.172； 4.W.229.175； 4.W.229.240； 4.W.229.244； 4.W.230.228； 4.W.230.229； 4.W.230.230； 4.W.230.231； 4.W.230.236； 4.W.230.237； 4.W.230.238； 4.W.230.239； 4.W.230.154； 4.W.230.157； 4.W.230.166； 4.W.230.169； 4.W.230.172； 4.W.230.175； 4.W.230.240； 4.W.230.244； 4.W.231.228； 4.W.231.229； 4.W.231.230； 4.W.231.231； 4.W.231.236； 4.W.231.237； 4.W.231.238； 4.W.231.239； 4.W.231.154； 4.W.231.157； 4.W.231.166； 4.W.231.169； 4.W.231.172； 4.W.231.175； 4.W.231.240； 4.W.231.244； 4.W.236.228； 4.W.236.229； 4.W.236.230； 4.W.236.231； 4.W.236.236； 4.W.236.237； 4.W.236.238； 4.W.236.239； 4.W.236.154； 4.W.236.157； 4.W.236.166； 4.W.236.169； 4.W.236.172； 4.W.236.175； 4.W.236.240； 4.W.236.244； 4.W.237.228； 4.W.237.229； 4.W.237.230； 4.W.237.231； 4.W.237.236； 4.W.237.237； 4.W.237.238； 4.W.237.239； 4.W.237.154； 4.W.237.157； 4.W.237.166； 4.W.237.169； 4.W.237.172； 4.W.237.175； 4.W.237.240； 4.W.237.244； 4.W.238.228； 4.W.238.229； 4.W.238.230； 4.W.238.231； 4.W.238.236； 4.W.238.237； 4.W.238.238； 4.W.238.239； 4.W.238.154； 4.W.238.157； 4.W.238.166； 4.W.238.169； 4.W.238.172； 4.W.238.175； 4.W.238.240； 4.W.238.244； 4.W.239.228； 4.W.239.229； 4.W.239.230； 4.W.239.231； 4.W.239.236； 4.W.239.237； 4.W.239.238； 4.W.239.239； 4.W.239.154； 4.W.239.157； 4.W.239.166； 4.W.239.169； 4.W.239.172； 4.W.239.175； 4.W.239.240； 4.W.239.244； 4.W.154.228； 4.W.154.229； 4.W.154.230； 4.W.154.231； 4.W.154.236； 4.W.154.237； 4.W.154.238； 4.W.154.239； 4.W.154.154； 4.W.154.157； 4.W.154.166； 4.W.154.169； 4.W.154.172； 4.W.154.175； 4.W.154.240； 4.W.154.244； 4.W.157.228； 4.W.157.229； 4.W.157.230； 4.W.157.231； 4.W.157.236； 4.W.157.237； 4.W.157.238； 4.W.157.239； 4.W.157.154； 4.W.157.157； 4.W.157.166； 4.W.157.169； 4.W.157.172； 4.W.157.175； 4.W.157.240； 4.W.157.244； 4.W.166.228； 4.W.166.229； 4.W.166.230； 4.W.166.231； 4.W.166.236； 4.W.166.237； 4.W.166.238； 4.W.166.239； 4.W.166.154； 4.W.166.157； 4.W.166.166； 4.W.166.169； 4.W.166.172； 4.W.166.175； 4.W.166.240； 4.W.166.244； 4.W.169.228； 4.W.169.229； 4.W.169.230； 4.W.169.231； 4.W.169.236； 4.W.169.237； 4.W.169.238； 4.W.169.239； 4.W.169.154； 4.W.169.157； 4.W.169.166； 4.W.169.169； 4.W.169.172； 4.W.169.175； 4.W.169.240； 4.W.169.244； 4.W.172.228； 4.W.172.229； 4.W.172.230； 4.W.172.231； 4.W.172.236； 4.W.172.237； 4.W.172.238； 4.W.172.239； 4.W.172.154； 4.W.172.157； 4.W.172.166； 4.W.172.169； 4.W.172.172； 4.W.172.175； 4.W.172.240； 4.W.172.244； 4.W.175.228； 4.W.175.229； 4.W.175.230； 4.W.175.231； 4.W.175.236； 4.W.175.237； 4.W.175.238； 4.W.175.239； 4.W.175.154； 4.W.175.157； 4.W.175.166； 4.W.175.169； 4.W.175.172； 4.W.175.175； 4.W.175.240； 4.W.175.244； 4.W.240.228； 4.W.240.229； 4.W.240.230； 4.W.240.231； 4.W.240.236； 4.W.240.237； 4.W.240.238； 4.W.240.239； 4.W.240.154； 4.W.240.157； 4.W.240.166； 4.W.240.169； 4.W.240.172； 4.W.240.175； 4.W.240.240； 4.W.240.244； 4.W.244.228； 4.W.244.229； 4.W.244.230； 4.W.244.231； 4.W.244.236； 4.W.244.237； 4.W.244.238； 4.W.244.239； 4.W.244.154； 4.W.244.157； 4.W.244.166； 4.W.244.169； 4.W.244.172； 4.W.244.175； 4.W.244.240； 4.W.244.244； 4.Y的前體藥物 4.Y.228.228； 4.Y.228.229； 4.Y.228.230； 4.Y.228.231； 4.Y.228.236； 4.Y.228.237； 4.Y.228.238； 4.Y.228.239； 4.Y.228.154； 4.Y.228.157； 4.Y.228.166； 4.Y.228.169； 4.Y.228.172； 4.Y.228.175； 4.Y.228.240； 4.Y.228.244； 4.Y.229.228； 4.Y.229.229； 4.Y.229.230； 4.Y.229.231； 4.Y.229.236； 4.Y.229.237； 4.Y.229.238； 4.Y.229.239； 4.Y.229.154； 4.Y.229.157； 4.Y.229.166； 4.Y.229.169； 4.Y.229.172； 4.Y.229.175； 4.Y.229.240； 4.Y.229.244； 4.Y.230.228； 4.Y.230.229； 4.Y.230.230； 4.Y.230.231； 4.Y.230.236； 4.Y.230.237； 4.Y.230.238； 4.Y.230.239； 4.Y.230.154； 4.Y.230.157； 4.Y.230.166； 4.Y.230.169； 4.Y.230.172； 4.Y.230.175； 4.Y.230.240； 4.Y.230.244； 4.Y.231.228； 4.Y.231.229； 4.Y.231.230； 4.Y.231.231； 4.Y.231.236； 4.Y.231.237； 4.Y.231.238； 4.Y.231.239； 4.Y.231.154； 4.Y.231.157； 4.Y.231.166； 4.Y.231.169； 4.Y.231.172； 4.Y.231.175； 4.Y.231.240； 4.Y.231.244； 4.Y.236.228； 4.Y.236.229； 4.Y.236.230； 4.Y.236.231； 4.Y.236.236； 4.Y.236.237； 4.Y.236.238； 4.Y.236.239； 4.Y.236.154； 4.Y.236.157； 4.Y.236.166； 4.Y.236.169； 4.Y.236.172； 4.Y.236.175； 4.Y.236.240； 4.Y.236.244； 4.Y.237.228； 4.Y.237.229； 4.Y.237.230； 4.Y.237.231； 4.Y.237.236； 4.Y.237.237； 4.Y.237.238； 4.Y.237.239； 4.Y.237.154； 4.Y.237.157； 4.Y.237.166； 4.Y.237.169； 4.Y.237.172； 4.Y.237.175； 4.Y.237.240； 4.Y.237.244； 4.Y.238.228； 4.Y.238.229； 4.Y.238.230； 4.Y.238.231； 4.Y.238.236； 4.Y.238.237； 4.Y.238.238； 4.Y.238.239； 4.Y.238.154； 4.Y.238.157； 4.Y.238.166； 4.Y.238.169； 4.Y.238.172； 4.Y.238.175； 4.Y.238.240； 4.Y.238.244； 4.Y.239.228； 4.Y.239.229； 4.Y.239.230； 4.Y.239.231； 4.Y.239.236； 4.Y.239.237； 4.Y.239.238； 4.Y.239.239； 4.Y.239.154； 4.Y.239.157； 4.Y.239.166； 4.Y.239.169； 4.Y.239.172； 4.Y.239.175； 4.Y.239.240； 4.Y.239.244； 4.Y.154.228； 4.Y.154.229； 4.Y.154.230； 4.Y.154.231； 4.Y.154.236； 4.Y.154.237； 4.Y.154.238； 4.Y.154.239； 4.Y.154.154； 4.Y.154.157； 4.Y.154.166； 4.Y.154.169； 4.Y.154.172； 4.Y.154.175； 4.Y.154.240； 4.Y.154.244； 4.Y.157.228； 4.Y.157.229； 4.Y.157.230； 4.Y.157.231； 4.Y.157.236； 4.Y.157.237； 4.Y.157.238； 4.Y.157.239； 4.Y.157.154； 4.Y.157.157； 4.Y.157.166； 4.Y.157.169； 4.Y.157.172； 4.Y.157.175； 4.Y.157.240； 4.Y.157.244； 4.Y.166.228； 4.Y.166.229； 4.Y.166.230； 4.Y.166.231； 4.Y.166.236； 4.Y.166.237； 4.Y.166.238； 4.Y.166.239； 4.Y.166.154； 4.Y.166.157； 4.Y.166.166； 4.Y.166.169； 4.Y.166.172； 4.Y.166.175； 4.Y.166.240； 4.Y.166.244； 4.Y.169.228； 4.Y.169.229； 4.Y.169.230； 4.Y.169.231； 4.Y.169.236； 4.Y.169.237； 4.Y.169.238； 4.Y.169.239； 4.Y.169.154； 4.Y.169.157； 4.Y.169.166； 4.Y.169.169； 4.Y.169.172； 4.Y.169.175； 4.Y.169.240； 4.Y.169.244； 4.Y.172.228； 4.Y.172.229； 4.Y.172.230； 4.Y.172.231； 4.Y.172.236； 4.Y.172.237； 4.Y.172.238； 4.Y.172.239； 4.Y.172.154； 4.Y.172.157； 4.Y.172.166； 4.Y.172.169； 4.Y.172.172； 4.Y.172.175； 4.Y.172.240； 4.Y.172.244； 4.Y.175.228； 4.Y.175.229； 4.Y.175.230； 4.Y.175.231； 4.Y.175.236； 4.Y.175.237； 4.Y.175.238； 4.Y.175.239； 4.Y.175.154； 4.Y.175.157； 4.Y.175.166； 4.Y.175.169； 4.Y.175.172； 4.Y.175.175； 4.Y.175.240； 4.Y.175.244； 4.Y.240.228； 4.Y.240.229； 4.Y.240.230； 4.Y.240.231； 4.Y.240.236； 4.Y.240.237； 4.Y.240.238； 4.Y.240.239； 4.Y.240.154； 4.Y.240.157； 4.Y.240.166； 4.Y.240.169； 4.Y.240.172； 4.Y.240.175； 4.Y.240.240； 4.Y.240.244； 4.Y.244.228； 4.Y.244.229； 4.Y.244.230； 4.Y.244.231； 4.Y.244.236； 4.Y.244.237； 4.Y.244.238； 4.Y.244.239； 4.Y.244.154； 4.Y.244.157； 4.Y.244.166； 4.Y.244.169； 4.Y.244.172； 4.Y.244.175； 4.Y.244.240； 4.Y.244.244； 5.B的前體藥物 5.B.228.228； 5.B.228.229； 5.B.228.230； 5.B.228.231； 5.B.228.236； 5.B.228.237； 5.B.228.238； 5.B.228.239； 5.B.228.154； 5.B.228.157； 5.B.228.166； 5.B.228.169； 5.B.228.172； 5.B.228.175； 5.B.228.240； 5.B.228.244； 5.B.229.228； 5.B.229.229； 5.B.229.230； 5.B.229.231； 5.B.229.236； 5.B.229.237； 5.B.229.238； 5.B.229.239； 5.B.229.154； 5.B.229.157； 5.B.229.166； 5.B.229.169； 5.B.229.172； 5.B.229.175； 5.B.229.240； 5.B.229.244； 5.B.230.228； 5.B.230.229； 5.B.230.230； 5.B.230.231； 5.B.230.236； 5.B.230.237； 5.B.230.238； 5.B.230.239； 5.B.230.154； 5.B.230.157； 5.B.230.166； 5.B.230.169； 5.B.230.172； 5.B.230.175； 5.B.230.240； 5.B.230.244； 5.B.231.228； 5.B.231.229； 5.B.231.230； 5.B.231.231； 5.B.231.236； 5.B.231.237； 5.B.231.238； 5.B.231.239； 5.B.231.154； 5.B.231.157； 5.B.231.166； 5.B.231.169； 5.B.231.172； 5.B.231.175； 5.B.231.240； 5.B.231.244； 5.B.236.228； 5.B.236.229； 5.B.236.230； 5.B.236.231； 5.B.236.236； 5.B.236.237； 5.B.236.238； 5.B.236.239； 5.B.236.154； 5.B.236.157； 5.B.236.166； 5.B.236.169； 5.B.236.172； 5.B.236.175； 5.B.236.240； 5.B.236.244； 5.B.237.228； 5.B.237.229； 5.B.237.230； 5.B.237.231； 5.B.237.236； 5.B.237.237； 5.B.237.238； 5.B.237.239； 5.B.237.154； 5.B.237.157； 5.B.237.166； 5.B.237.169； 5.B.237.172； 5.B.237.175； 5.B.237.240； 5.B.237.244； 5.B.238.228； 5.B.238.229； 5.B.238.230； 5.B.238.231； 5.B.238.236； 5.B.238.237； 5.B.238.238； 5.B.238.239； 5.B.238.154； 5.B.238.157； 5.B.238.166； 5.B.238.169； 5.B.238.172； 5.B.238.175； 5.B.238.240； 5.B.238.244； 5.B.239.228； 5.B.239.229； 5.B.239.230； 5.B.239.231； 5.B.239.236； 5.B.239.237； 5.B.239.238； 5.B.239.239； 5.B.239.154； 5.B.239.157； 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5.B.172.239； 5.B.172.154； 5.B.172.157； 5.B.172.166； 5.B.172.169； 5.B.172.172； 5.B.172.175； 5.B.172.240； 5.B.172.244； 5.B.175.228； 5.B.175.229； 5.B.175.230； 5.B.175.231； 5.B.175.236； 5.B.175.237； 5.B.175.238； 5.B.175.239； 5.B.175.154； 5.B.175.157； 5.B.175.166； 5.B.175.169； 5.B.175.172； 5.B.175.175； 5.B.175.240； 5.B.175.244； 5.B.240.228； 5.B.240.229； 5.B.240.230； 5.B.240.231； 5.B.240.236； 5.B.240.237； 5.B.240.238； 5.B.240.239； 5.B.240.154； 5.B.240.157； 5.B.240.166； 5.B.240.169； 5.B.240.172； 5.B.240.175； 5.B.240.240； 5.B.240.244； 5.B.244.228； 5.B.244.229； 5.B.244.230； 5.B.244.231； 5.B.244.236； 5.B.244.237； 5.B.244.238； 5.B.244.239； 5.B.244.154； 5.B.244.157； 5.B.244.166； 5.B.244.169； 5.B.244.172； 5.B.244.175； 5.B.244.240； 5.B.244.244； 5.D的前體藥物 5.D.228.228； 5.D.228.229； 5.D.228.230； 5.D.228.231； 5.D.228.236； 5.D.228.237； 5.D.228.238； 5.D.228.239； 5.D.228.154； 5.D.228.157； 5.D.228.166； 5.D.228.169； 5.D.228.172； 5.D.228.175； 5.D.228.240； 5.D.228.244； 5.D.229.228； 5.D.229.229； 5.D.229.230； 5.D.229.231； 5.D.229.236； 5.D.229.237； 5.D.229.238； 5.D.229.239； 5.D.229.154； 5.D.229.157； 5.D.229.166； 5.D.229.169； 5.D.229.172； 5.D.229.175； 5.D.229.240； 5.D.229.244； 5.D.230.228； 5.D.230.229； 5.D.230.230； 5.D.230.231； 5.D.230.236； 5.D.230.237； 5.D.230.238； 5.D.230.239； 5.D.230.154； 5.D.230.157； 5.D.230.166； 5.D.230.169； 5.D.230.172； 5.D.230.175； 5.D.230.240； 5.D.230.244； 5.D.231.228； 5.D.231.229； 5.D.231.230； 5.D.231.231； 5.D.231.236； 5.D.231.237； 5.D.231.238； 5.D.231.239； 5.D.231.154； 5.D.231.157； 5.D.231.166； 5.D.231.169； 5.D.231.172； 5.D.231.175； 5.D.231.240； 5.D.231.244； 5.D.236.228； 5.D.236.229； 5.D.236.230； 5.D.236.231； 5.D.236.236； 5.D.236.237； 5.D.236.238； 5.D.236.239； 5.D.236.154； 5.D.236.157； 5.D.236.166； 5.D.236.169； 5.D.236.172； 5.D.236.175； 5.D.236.240； 5.D.236.244； 5.D.237.228； 5.D.237.229； 5.D.237.230； 5.D.237.231； 5.D.237.236； 5.D.237.237； 5.D.237.238； 5.D.237.239； 5.D.237.154； 5.D.237.157； 5.D.237.166； 5.D.237.169； 5.D.237.172； 5.D.237.175； 5.D.237.240； 5.D.237.244； 5.D.238.228； 5.D.238.229； 5.D.238.230； 5.D.238.231； 5.D.238.236； 5.D.238.237； 5.D.238.238； 5.D.238.239； 5.D.238.154； 5.D.238.157； 5.D.238.166； 5.D.238.169； 5.D.238.172； 5.D.238.175； 5.D.238.240； 5.D.238.244； 5.D.239.228； 5.D.239.229； 5.D.239.230； 5.D.239.231； 5.D.239.236； 5.D.239.237； 5.D.239.238； 5.D.239.239； 5.D.239.154； 5.D.239.157； 5.D.239.166； 5.D.239.169； 5.D.239.172； 5.D.239.175； 5.D.239.240； 5.D.239.244； 5.D.154.228； 5.D.154.229； 5.D.154.230； 5.D.154.231； 5.D.154.236； 5.D.154.237； 5.D.154.238； 5.D.154.239； 5.D.154.154； 5.D.154.157； 5.D.154.166； 5.D.154.169； 5.D.154.172； 5.D.154.175； 5.D.154.240； 5.D.154.244； 5.D.157.228； 5.D.157.229； 5.D.157.230； 5.D.157.231； 5.D.157.236； 5.D.157.237； 5.D.157.238； 5.D.157.239； 5.D.157.154； 5.D.157.157； 5.D.157.166； 5.D.157.169； 5.D.157.172； 5.D.157.175； 5.D.157.240； 5.D.157.244； 5.D.166.228； 5.D.166.229； 5.D.166.230； 5.D.166.231； 5.D.166.236； 5.D.166.237； 5.D.166.238； 5.D.166.239； 5.D.166.154； 5.D.166.157； 5.D.166.166； 5.D.166.169； 5.D.166.172； 5.D.166.175； 5.D.166.240； 5.D.166.244； 5.D.169.228； 5.D.169.229； 5.D.169.230； 5.D.169.231； 5.D.169.236； 5.D.169.237； 5.D.169.238； 5.D.169.239； 5.D.169.154； 5.D.169.157； 5.D.169.166； 5.D.169.169； 5.D.169.172； 5.D.169.175； 5.D.169.240； 5.D.169.244； 5.D.172.228； 5.D.172.229； 5.D.172.230； 5.D.172.231； 5.D.172.236； 5.D.172.237； 5.D.172.238； 5.D.172.239； 5.D.172.154； 5.D.172.157； 5.D.172.166； 5.D.172.169； 5.D.172.172； 5.D.172.175； 5.D.172.240； 5.D.172.244； 5.D.175.228； 5.D.175.229； 5.D.175.230； 5.D.175.231； 5.D.175.236； 5.D.175.237； 5.D.175.238； 5.D.175.239； 5.D.175.154； 5.D.175.157； 5.D.175.166； 5.D.175.169； 5.D.175.172； 5.D.175.175； 5.D.175.240； 5.D.175.244； 5.D.240.228； 5.D.240.229； 5.D.240.230； 5.D.240.231； 5.D.240.236； 5.D.240.237； 5.D.240.238； 5.D.240.239； 5.D.240.154； 5.D.240.157； 5.D.240.166； 5.D.240.169； 5.D.240.172； 5.D.240.175； 5.D.240.240； 5.D.240.244； 5.D.244.228； 5.D.244.229； 5.D.244.230； 5.D.244.231； 5.D.244.236； 5.D.244.237； 5.D.244.238； 5.D.244.239； 5.D.244.154； 5.D.244.157； 5.D.244.166； 5.D.244.169； 5.D.244.172； 5.D.244.175； 5.D.244.240； 5.D.244.244； 5.E的前體藥物 5.E.228.228； 5.E.228.229； 5.E.228.230； 5.E.228.231； 5.E.228.236； 5.E.228.237； 5.E.228.238； 5.E.228.239； 5.E.228.154； 5.E.228.157； 5.E.228.166； 5.E.228.169； 5.E.228.172； 5.E.228.175； 5.E.228.240； 5.E.228.244； 5.E.229.228； 5.E.229.229； 5.E.229.230； 5.E.229.231； 5.E.229.236； 5.E.229.237； 5.E.229.238； 5.E.229.239； 5.E.229.154； 5.E.229.157； 5.E.229.166； 5.E.229.169； 5.E.229.172； 5.E.229.175； 5.E.229.240； 5.E.229.244； 5.E.230.228； 5.E.230.229； 5.E.230.230； 5.E.230.231； 5.E.230.236； 5.E.230.237； 5.E.230.238； 5.E.230.239； 5.E.230.154； 5.E.230.157； 5.E.230.166； 5.E.230.169； 5.E.230.172； 5.E.230.175； 5.E.230.240； 5.E.230.244； 5.E.231.228； 5.E.231.229； 5.E.231.230； 5.E.231.231； 5.E.231.236； 5.E.231.237； 5.E.231.238； 5.E.231.239； 5.E.231.154； 5.E.231.157； 5.E.231.166； 5.E.231.169； 5.E.231.172； 5.E.231.175； 5.E.231.240； 5.E.231.244； 5.E.236.228； 5.E.236.229； 5.E.236.230； 5.E.236.231； 5.E.236.236； 5.E.236.237； 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5.E.240.228； 5.E.240.229； 5.E.240.230； 5.E.240.231； 5.E.240.236； 5.E.240.237； 5.E.240.238； 5.E.240.239； 5.E.240.154； 5.E.240.157； 5.E.240.166； 5.E.240.169； 5.E.240.172； 5.E.240.175； 5.E.240.240； 5.E.240.244； 5.E.244.228； 5.E.244.229； 5.E.244.230； 5.E.244.231； 5.E.244.236； 5.E.244.237； 5.E.244.238； 5.E.244.239； 5.E.244.154； 5.E.244.157； 5.E.244.166； 5.E.244.169； 5.E.244.172； 5.E.244.175； 5.E.244.240； 5.E.244.244； 5.G的前體藥物 5.G.228.228； 5.G.228.229； 5.G.228.230； 5.G.228.231； 5.G.228.236； 5.G.228.237； 5.G.228.238； 5.G.228.239； 5.G.228.154； 5.G.228.157； 5.G.228.166； 5.G.228.169； 5.G.228.172； 5.G.228.175； 5.G.228.240； 5.G.228.244； 5.G.229.228； 5.G.229.229； 5.G.229.230； 5.G.229.231； 5.G.229.236； 5.G.229.237； 5.G.229.238； 5.G.229.239； 5.G.229.154； 5.G.229.157； 5.G.229.166； 5.G.229.169； 5.G.229.172； 5.G.229.175； 5.G.229.240； 5.G.229.244； 5.G.230.228； 5.G.230.229； 5.G.230.230； 5.G.230.231； 5.G.230.236； 5.G.230.237； 5.G.230.238； 5.G.230.239； 5.G.230.154； 5.G.230.157； 5.G.230.166； 5.G.230.169； 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5.G.172.238； 5.G.172.239； 5.G.172.154； 5.G.172.157； 5.G.172.166； 5.G.172.169； 5.G.172.172； 5.G.172.175； 5.G.172.240； 5.G.172.244； 5.G.175.228； 5.G.175.229； 5.G.175.230； 5.G.175.231； 5.G.175.236； 5.G.175.237； 5.G.175.238； 5.G.175.239； 5.G.175.154； 5.G.175.157； 5.G.175.166； 5.G.175.169； 5.G.175.172； 5.G.175.175； 5.G.175.240； 5.G.175.244； 5.G.240.228； 5.G.240.229； 5.G.240.230； 5.G.240.231； 5.G.240.236； 5.G.240.237； 5.G.240.238； 5.G.240.239； 5.G.240.154； 5.G.240.157； 5.G.240.166； 5.G.240.169； 5.G.240.172； 5.G.240.175； 5.G.240.240； 5.G.240.244； 5.G.244.228； 5.G.244.229； 5.G.244.230； 5.G.244.231； 5.G.244.236； 5.G.244.237； 5.G.244.238； 5.G.244.239； 5.G.244.154； 5.G.244.157； 5.G.244.166； 5.G.244.169； 5.G.244.172； 5.G.244.175； 5.G.244.240； 5.G.244.244； 5.I的前體藥物 5.I.228.228； 5.I.228.229； 5.I.228.230； 5.I.228.231； 5.I.228.236； 5.I.228.237； 5.I.228.238； 5.I.228.239； 5.I.228.154； 5.I.228.157； 5.I.228.166； 5.I.228.169； 5.I.228.172； 5.I.228.175； 5.I.228.240； 5.I.228.244； 5.I.229.228； 5.I.229.229； 5.I.229.230； 5.I.229.231； 5.I.229.236； 5.I.229.237； 5.I.229.238； 5.I.229.239； 5.I.229.154； 5.I.229.157； 5.I.229.166； 5.I.229.169； 5.I.229.172； 5.I.229.175； 5.I.229.240； 5.I.229.244； 5.I.230.228； 5.I.230.229； 5.I.230.230； 5.I.230.231； 5.I.230.236； 5.I.230.237； 5.I.230.238； 5.I.230.239； 5.I.230.154； 5.I.230.157； 5.I.230.166； 5.I.230.169； 5.I.230.172； 5.I.230.175； 5.I.230.240； 5.I.230.244； 5.I.231.228； 5.I.231.229； 5.I.231.230； 5.I.231.231； 5.I.231.236； 5.I.231.237； 5.I.231.238； 5.I.231.239； 5.I.231.154； 5.I.231.157； 5.I.231.166； 5.I.231.169； 5.I.231.172； 5.I.231.175； 5.I.231.240； 5.I.231.244； 5.I.236.228； 5.I.236.229； 5.I.236.230； 5.I.236.231； 5.I.236.236； 5.I.236.237； 5.I.236.238； 5.I.236.239； 5.I.236.154； 5.I.236.157； 5.I.236.166； 5.I.236.169； 5.I.236.172； 5.I.236.175； 5.I.236.240； 5.I.236.244； 5.I.237.228； 5.I.237.229； 5.I.237.230； 5.I.237.231； 5.I.237.236； 5.I.237.237； 5.I.237.238； 5.I.237.239； 5.I.237.154； 5.I.237.157； 5.I.237.166； 5.I.237.169； 5.I.237.172； 5.I.237.175； 5.I.237.240； 5.I.237.244； 5.I.238.228； 5.I.238.229； 5.I.238.230； 5.I.238.231； 5.I.238.236； 5.I.238.237； 5.I.238.238； 5.I.238.239； 5.I.238.154； 5.I.238.157； 5.I.238.166； 5.I.238.169； 5.I.238.172； 5.I.238.175； 5.I.238.240； 5.I.238.244； 5.I.239.228； 5.I.239.229； 5.I.239.230； 5.I.239.231； 5.I.239.236； 5.I.239.237； 5.I.239.238； 5.I.239.239； 5.I.239.154； 5.I.239.157； 5.I.239.166； 5.I.239.169； 5.I.239.172； 5.I.239.175； 5.I.239.240； 5.I.239.244； 5.I.154.228； 5.I.154.229； 5.I.154.230； 5.I.154.231； 5.I.154.236； 5.I.154.237； 5.I.154.238； 5.I.154.239； 5.I.154.154； 5.I.154.157； 5.I.154.166； 5.I.154.169； 5.I.154.172； 5.I.154.175； 5.I.154.240； 5.I.154.244； 5.I.157.228； 5.I.157.229； 5.I.157.230； 5.I.157.231； 5.I.157.236； 5.I.157.237； 5.I.157.238； 5.I.157.239； 5.I.157.154； 5.I.157.157； 5.I.157.166； 5.I.157.169； 5.I.157.172； 5.I.157.175； 5.I.157.240； 5.I.157.244； 5.I.166.228； 5.I.166.229； 5.I.166.230； 5.I.166.231； 5.I.166.236； 5.I.166.237； 5.I.166.238； 5.I.166.239； 5.I.166.154； 5.I.166.157； 5.I.166.166； 5.I.166.169； 5.I.166.172； 5.I.166.175； 5.I.166.240； 5.I.166.244； 5.I.169.228； 5.I.169.229； 5.I.169.230； 5.I.169.231； 5.I.169.236； 5.I.169.237； 5.I.169.238； 5.I.169.239； 5.I.169.154； 5.I.169.157； 5.I.169.166； 5.I.169.169； 5.I.169.172； 5.I.169.175； 5.I.169.240； 5.I.169.244； 5.I.172.228； 5.I.172.229； 5.I.172.230； 5.I.172.231； 5.I.172.236； 5.I.172.237； 5.I.172.238； 5.I.172.239； 5.I.172.154； 5.I.172.157； 5.I.172.166； 5.I.172.169； 5.I.172.172； 5.I.172.175； 5.I.172.240； 5.I.172.244； 5.I.175.228； 5.I.175.229； 5.I.175.230； 5.I.175.231； 5.I.175.236； 5.I.175.237； 5.I.175.238； 5.I.175.239； 5.I.175.154； 5.I.175.157； 5.I.175.166； 5.I.175.169； 5.I.175.172； 5.I.175.175； 5.I.175.240； 5.I.175.244； 5.I.240.228； 5.I.240.229； 5.I.240.230； 5.I.240.231； 5.I.240.236； 5.I.240.237； 5.I.240.238； 5.I.240.239； 5.I.240.154； 5.I.240.157； 5.I.240.166； 5.I.240.169； 5.I.240.172； 5.I.240.175； 5.I.240.240； 5.I.240.244； 5.I.244.228； 5.I.244.229； 5.I.244.230； 5.I.244.231； 5.I.244.236； 5.I.244.237； 5.I.244.238； 5.I.244.239； 5.I.244.154； 5.I.244.157； 5.I.244.166； 5.I.244.169； 5.I.244.172； 5.I.244.175； 5.I.244.240； 5.I.244.244； 5.J的前體藥物 5.J.228.228； 5.J.228.229； 5.J.228.230； 5.J.228.231； 5.J.228.236； 5.J.228.237； 5.J.228.238； 5.J.228.239； 5.J.228.154； 5.J.228.157； 5.J.228.166； 5.J.228.169； 5.J.228.172； 5.J.228.175； 5.J.228.240； 5.J.228.244； 5.J.229.228； 5.J.229.229； 5.J.229.230； 5.J.229.231； 5.J.229.236； 5.J.229.237； 5.J.229.238； 5.J.229.239； 5.J.229.154； 5.J.229.157； 5.J.229.166； 5.J.229.169； 5.J.229.172； 5.J.229.175； 5.J.229.240； 5.J.229.244； 5.J.230.228； 5.J.230.229； 5.J.230.230； 5.J.230.231； 5.J.230.236； 5.J.230.237； 5.J.230.238； 5.J.230.239； 5.J.230.154； 5.J.230.157； 5.J.230.166； 5.J.230.169； 5.J.230.172； 5.J.230.175； 5.J.230.240； 5.J.230.244； 5.J.231.228； 5.J.231.229； 5.J.231.230； 5.J.231.231； 5.J.231.236； 5.J.231.237； 5.J.231.238； 5.J.231.239； 5.J.231.154； 5.J.231.157； 5.J.231.166； 5.J.231.169； 5.J.231.172； 5.J.231.175； 5.J.231.240； 5.J.231.244； 5.J.236.228； 5.J.236.229； 5.J.236.230； 5.J.236.231； 5.J.236.236； 5.J.236.237； 5.J.236.238； 5.J.236.239； 5.J.236.154； 5.J.236.157； 5.J.236.166； 5.J.236.169； 5.J.236.172； 5.J.236.175； 5.J.236.240； 5.J.236.244； 5.J.237.228； 5.J.237.229； 5.J.237.230； 5.J.237.231； 5.J.237.236； 5.J.237.237； 5.J.237.238； 5.J.237.239； 5.J.237.154； 5.J.237.157； 5.J.237.166； 5.J.237.169； 5.J.237.172； 5.J.237.175； 5.J.237.240； 5.J.237.244； 5.J.238.228； 5.J.238.229； 5.J.238.230； 5.J.238.231； 5.J.238.236； 5.J.238.237； 5.J.238.238； 5.J.238.239； 5.J.238.154； 5.J.238.157； 5.J.238.166； 5.J.238.169； 5.J.238.172； 5.J.238.175； 5.J.238.240； 5.J.238.244； 5.J.239.228； 5.J.239.229； 5.J.239.230； 5.J.239.231； 5.J.239.236； 5.J.239.237； 5.J.239.238； 5.J.239.239； 5.J.239.154； 5.J.239.157； 5.J.239.166； 5.J.239.169； 5.J.239.172； 5.J.239.175； 5.J.239.240； 5.J.239.244； 5.J.154.228； 5.J.154.229； 5.J.154.230； 5.J.154.231； 5.J.154.236； 5.J.154.237； 5.J.154.238； 5.J.154.239； 5.J.154.154； 5.J.154.157； 5.J.154.166； 5.J.154.169； 5.J.154.172； 5.J.154.175； 5.J.154.240； 5.J.154.244； 5.J.157.228； 5.J.157.229； 5.J.157.230； 5.J.157.231； 5.J.157.236； 5.J.157.237； 5.J.157.238； 5.J.157.239； 5.J.157.154； 5.J.157.157； 5.J.157.166； 5.J.157.169； 5.J.157.172； 5.J.157.175； 5.J.157.240； 5.J.157.244； 5.J.166.228； 5.J.166.229； 5.J.166.230； 5.J.166.231； 5.J.166.236； 5.J.166.237； 5.J.166.238； 5.J.166.239； 5.J.166.154； 5.J.166.157； 5.J.166.166； 5.J.166.169； 5.J.166.172； 5.J.166.175； 5.J.166.240； 5.J.166.244； 5.J.169.228； 5.J.169.229； 5.J.169.230； 5.J.169.231； 5.J.169.236； 5.J.169.237； 5.J.169.238； 5.J.169.239； 5.J.169.154； 5.J.169.157； 5.J.169.166； 5.J.169.169； 5.J.169.172； 5.J.169.175； 5.J.169.240； 5.J.169.244； 5.J.172.228； 5.J.172.229； 5.J.172.230； 5.J.172.231； 5.J.172.236； 5.J.172.237； 5.J.172.238； 5.J.172.239； 5.J.172.154； 5.J.172.157； 5.J.172.166； 5.J.172.169； 5.J.172.172； 5.J.172.175； 5.J.172.240； 5.J.172.244； 5.J.175.228； 5.J.175.229； 5.J.175.230； 5.J.175.231； 5.J.175.236； 5.J.175.237； 5.J.175.238； 5.J.175.239； 5.J.175.154； 5.J.175.157； 5.J.175.166； 5.J.175.169； 5.J.175.172； 5.J.175.175； 5.J.175.240； 5.J.175.244； 5.J.240.228； 5.J.240.229； 5.J.240.230； 5.J.240.231； 5.J.240.236； 5.J.240.237； 5.J.240.238； 5.J.240.239； 5.J.240.154； 5.J.240.157； 5.J.240.166； 5.J.240.169； 5.J.240.172； 5.J.240.175； 5.J.240.240； 5.J.240.244； 5.J.244.228； 5.J.244.229； 5.J.244.230； 5.J.244.231； 5.J.244.236； 5.J.244.237； 5.J.244.238； 5.J.244.239； 5.J.244.154； 5.J.244.157； 5.J.244.166； 5.J.244.169； 5.J.244.172； 5.J.244.175； 5.J.244.240； 5.J.244.244； 5.L的前體藥物 5.L.228.228； 5.L.228.229； 5.L.228.230； 5.L.228.231； 5.L.228.236； 5.L.228.237； 5.L.228.238； 5.L.228.239； 5.L.228.154； 5.L.228.157； 5.L.228.166； 5.L.228.169； 5.L.228.172； 5.L.228.175； 5.L.228.240； 5.L.228.244； 5.L.229.228； 5.L.229.229； 5.L.229.230； 5.L.229.231； 5.L.229.236； 5.L.229.237； 5.L.229.238； 5.L.229.239； 5.L.229.154； 5.L.229.157； 5.L.229.166； 5.L.229.169； 5.L.229.172； 5.L.229.175； 5.L.229.240； 5.L.229.244； 5.L.230.228； 5.L.230.229； 5.L.230.230； 5.L.230.231； 5.L.230.236； 5.L.230.237； 5.L.230.238； 5.L.230.239； 5.L.230.154； 5.L.230.157； 5.L.230.166； 5.L.230.169； 5.L.230.172； 5.L.230.175； 5.L.230.240； 5.L.230.244； 5.L.231.228； 5.L.231.229； 5.L.231.230； 5.L.231.231； 5.L.231.236； 5.L.231.237； 5.L.231.238； 5.L.231.239； 5.L.231.154； 5.L.231.157； 5.L.231.166； 5.L.231.169； 5.L.231.172； 5.L.231.175； 5.L.231.240； 5.L.231.244； 5.L.236.228； 5.L.236.229； 5.L.236.230； 5.L.236.231； 5.L.236.236； 5.L.236.237； 5.L.236.238； 5.L.236.239； 5.L.236.154； 5.L.236.157； 5.L.236.166； 5.L.236.169； 5.L.236.172； 5.L.236.175； 5.L.236.240； 5.L.236.244； 5.L.237.228； 5.L.237.229； 5.L.237.230； 5.L.237.231； 5.L.237.236； 5.L.237.237； 5.L.237.238； 5.L.237.239； 5.L.237.154； 5.L.237.157； 5.L.237.166； 5.L.237.169； 5.L.237.172； 5.L.237.175； 5.L.237.240； 5.L.237.244； 5.L.238.228； 5.L.238.229； 5.L.238.230； 5.L.238.231； 5.L.238.236； 5.L.238.237； 5.L.238.238； 5.L.238.239； 5.L.238.154； 5.L.238.157； 5.L.238.166； 5.L.238.169； 5.L.238.172； 5.L.238.175； 5.L.238.240； 5.L.238.244； 5.L.239.228； 5.L.239.229； 5.L.239.230； 5.L.239.231； 5.L.239.236； 5.L.239.237； 5.L.239.238； 5.L.239.239； 5.L.239.154； 5.L.239.157； 5.L.239.166； 5.L.239.169； 5.L.239.172； 5.L.239.175； 5.L.239.240； 5.L.239.244； 5.L.154.228； 5.L.154.229； 5.L.154.230； 5.L.154.231； 5.L.154.236； 5.L.154.237； 5.L.154.238； 5.L.154.239； 5.L.154.154； 5.L.154.157； 5.L.154.166； 5.L.154.169； 5.L.154.172； 5.L.154.175； 5.L.154.240； 5.L.154.244； 5.L.157.228； 5.L.157.229； 5.L.157.230； 5.L.157.231； 5.L.157.236； 5.L.157.237； 5.L.157.238； 5.L.157.239； 5.L.157.154； 5.L.157.157； 5.L.157.166； 5.L.157.169； 5.L.157.172； 5.L.157.175； 5.L.157.240； 5.L.157.244； 5.L.166.228； 5.L.166.229； 5.L.166.230； 5.L.166.231； 5.L.166.236； 5.L.166.237； 5.L.166.238； 5.L.166.239； 5.L.166.154； 5.L.166.157； 5.L.166.166； 5.L.166.169； 5.L.166.172； 5.L.166.175； 5.L.166.240； 5.L.166.244； 5.L.169.228； 5.L.169.229； 5.L.169.230； 5.L.169.231； 5.L.169.236； 5.L.169.237； 5.L.169.238； 5.L.169.239； 5.L.169.154； 5.L.169.157； 5.L.169.166； 5.L.169.169； 5.L.169.172； 5.L.169.175； 5.L.169.240； 5.L.169.244； 5.L.172.228； 5.L.172.229； 5.L.172.230； 5.L.172.231； 5.L.172.236； 5.L.172.237； 5.L.172.238； 5.L.172.239； 5.L.172.154； 5.L.172.157； 5.L.172.166； 5.L.172.169； 5.L.172.172； 5.L.172.175； 5.L.172.240； 5.L.172.244； 5.L.175.228； 5.L.175.229； 5.L.175.230； 5.L.175.231； 5.L.175.236； 5.L.175.237； 5.L.175.238； 5.L.175.239； 5.L.175.154； 5.L.175.157； 5.L.175.166； 5.L.175.169； 5.L.175.172； 5.L.175.175； 5.L.175.240； 5.L.175.244； 5.L.240.228； 5.L.240.229； 5.L.240.230； 5.L.240.231； 5.L.240.236； 5.L.240.237； 5.L.240.238； 5.L.240.239； 5.L.240.154； 5.L.240.157； 5.L.240.166； 5.L.240.169； 5.L.240.172； 5.L.240.175； 5.L.240.240； 5.L.240.244； 5.L.244.228； 5.L.244.229； 5.L.244.230； 5.L.244.231； 5.L.244.236； 5.L.244.237； 5.L.244.238； 5.L.244.239； 5.L.244.154； 5.L.244.157； 5.L.244.166； 5.L.244.169； 5.L.244.172； 5.L.244.175； 5.L.244.240； 5.L.244.244； 5.O的前體藥物 5.O.228.228； 5.O.228.229； 5.O.228.230； 5.O.228.231； 5.O.228.236； 5.O.228.237； 5.O.228.238； 5.O.228.239； 5.O.228.154； 5.O.228.157； 5.O.228.166； 5.O.228.169； 5.O.228.172； 5.O.228.175； 5.O.228.240； 5.O.228.244； 5.O.229.228； 5.O.229.229； 5.O.229.230； 5.O.229.231； 5.O.229.236； 5.O.229.237； 5.O.229.238； 5.O.229.239； 5.O.229.154； 5.O.229.157； 5.O.229.166； 5.O.229.169； 5.O.229.172； 5.O.229.175； 5.O.229.240； 5.O.229.244； 5.O.230.228； 5.O.230.229； 5.O.230.230； 5.O.230.231； 5.O.230.236； 5.O.230.237； 5.O.230.238； 5.O.230.239； 5.O.230.154； 5.O.230.157； 5.O.230.166； 5.O.230.169； 5.O.230.172； 5.O.230.175； 5.O.230.240； 5.O.230.244； 5.O.231.228； 5.O.231.229； 5.O.231.230； 5.O.231.231； 5.O.231.236； 5.O.231.237； 5.O.231.238； 5.O.231.239； 5.O.231.154； 5.O.231.157； 5.O.231.166； 5.O.231.169； 5.O.231.172； 5.O.231.175； 5.O.231.240； 5.O.231.244； 5.O.236.228； 5.O.236.229； 5.O.236.230； 5.O.236.231； 5.O.236.236； 5.O.236.237； 5.O.236.238； 5.O.236.239； 5.O.236.154； 5.O.236.157； 5.O.236.166； 5.O.236.169； 5.O.236.172； 5.O.236.175； 5.O.236.240； 5.O.236.244； 5.O.237.228； 5.O.237.229； 5.O.237.230； 5.O.237.231； 5.O.237.236； 5.O.237.237； 5.O.237.238； 5.O.237.239； 5.O.237.154； 5.O.237.157； 5.O.237.166； 5.O.237.169； 5.O.237.172； 5.O.237.175； 5.O.237.240； 5.O.237.244； 5.O.238.228； 5.O.238.229； 5.O.238.230； 5.O.238.231； 5.O.238.236； 5.O.238.237； 5.O.238.238； 5.O.238.239； 5.O.238.154； 5.O.238.157； 5.O.238.166； 5.O.238.169； 5.O.238.172； 5.O.238.175； 5.O.238.240； 5.O.238.244； 5.O.239.228； 5.O.239.229； 5.O.239.230； 5.O.239.231； 5.O.239.236； 5.O.239.237； 5.O.239.238； 5.O.239.239； 5.O.239.154； 5.O.239.157； 5.O.239.166； 5.O.239.169； 5.O.239.172； 5.O.239.175； 5.O.239.240； 5.O.239.244； 5.O.154.228； 5.O.154.229； 5.O.154.230； 5.O.154.231； 5.O.154.236； 5.O.154.237； 5.O.154.238； 5.O.154.239； 5.O.154.154； 5.O.154.157； 5.O.154.166； 5.O.154.169； 5.O.154.172； 5.O.154.175； 5.O.154.240； 5.O.154.244； 5.O.157.228； 5.O.157.229； 5.O.157.230； 5.O.157.231； 5.O.157.236； 5.O.157.237； 5.O.157.238； 5.O.157.239； 5.O.157.154； 5.O.157.157； 5.O.157.166； 5.O.157.169； 5.O.157.172； 5.O.157.175； 5.O.157.240； 5.O.157.244； 5.O.166.228； 5.O.166.229； 5.O.166.230； 5.O.166.231； 5.O.166.236； 5.O.166.237； 5.O.166.238； 5.O.166.239； 5.O.166.154； 5.O.166.157； 5.O.166.166； 5.O.166.169； 5.O.166.172； 5.O.166.175； 5.O.166.240； 5.O.166.244； 5.O.169.228； 5.O.169.229； 5.O.169.230； 5.O.169.231； 5.O.169.236； 5.O.169.237； 5.O.169.238； 5.O.169.239； 5.O.169.154； 5.O.169.157； 5.O.169.166； 5.O.169.169； 5.O.169.172； 5.O.169.175； 5.O.169.240； 5.O.169.244； 5.O.172.228； 5.O.172.229； 5.O.172.230； 5.O.172.231； 5.O.172.236； 5.O.172.237； 5.O.172.238； 5.O.172.239； 5.O.172.154； 5.O.172.157； 5.O.172.166； 5.O.172.169； 5.O.172.172； 5.O.172.175； 5.O.172.240； 5.O.172.244； 5.O.175.228； 5.O.175.229； 5.O.175.230； 5.O.175.231； 5.O.175.236； 5.O.175.237； 5.O.175.238； 5.O.175.239； 5.O.175.154； 5.O.175.157； 5.O.175.166； 5.O.175.169； 5.O.175.172； 5.O.175.175； 5.O.175.240； 5.O.175.244； 5.O.240.228； 5.O.240.229； 5.O.240.230； 5.O.240.231； 5.O.240.236； 5.O.240.237； 5.O.240.238； 5.O.240.239； 5.O.240.154； 5.O.240.157； 5.O.240.166； 5.O.240.169； 5.O.240.172； 5.O.240.175； 5.O.240.240； 5.O.240.244； 5.O.244.228； 5.O.244.229； 5.O.244.230； 5.O.244.231； 5.O.244.236； 5.O.244.237； 5.O.244.238； 5.O.244.239； 5.O.244.154； 5.O.244.157； 5.O.244.166； 5.O.244.169； 5.O.244.172； 5.O.244.175； 5.O.244.240； 5.O.244.244；5.P的前體藥物 5.P.228.228； 5.P.228.229； 5.P.228.230； 5.P.228.231； 5.P.228.236； 5.P.228.237； 5.P.228.238； 5.P.228.239； 5.P.228.154； 5.P.228.157； 5.P.228.166； 5.P.228.169； 5.P.228.172； 5.P.228.175； 5.P.228.240； 5.P.228.244； 5.P.229.228； 5.P.229.229； 5.P.229.230； 5.P.229.231； 5.P.229.236； 5.P.229.237； 5.P.229.238； 5.P.229.239； 5.P.229.154； 5.P.229.157； 5.P.229.166； 5.P.229.169； 5.P.229.172； 5.P.229.175； 5.P.229.240； 5.P.229.244； 5.P.230.228； 5.P.230.229； 5.P.230.230； 5.P.230.231； 5.P.230.236； 5.P.230.237； 5.P.230.238； 5.P.230.239； 5.P.230.154； 5.P.230.157； 5.P.230.166； 5.P.230.169； 5.P.230.172； 5.P.230.175； 5.P.230.240； 5.P.230.244； 5.P.231.228； 5.P.231.229； 5.P.231.230； 5.P.231.231； 5.P.231.236； 5.P.231.237； 5.P.231.238； 5.P.231.239； 5.P.231.154； 5.P.231.157； 5.P.231.166； 5.P.231.169； 5.P.231.172； 5.P.231.175； 5.P.231.240； 5.P.231.244； 5.P.236.228； 5.P.236.229； 5.P.236.230； 5.P.236.231； 5.P.236.236； 5.P.236.237； 5.P.236.238； 5.P.236.239； 5.P.236.154； 5.P.236.157； 5.P.236.166； 5.P.236.169； 5.P.236.172； 5.P.236.175； 5.P.236.240； 5.P.236.244； 5.P.237.228； 5.P.237.229； 5.P.237.230； 5.P.237.231； 5.P.237.236； 5.P.237.237； 5.P.237.238； 5.P.237.239； 5.P.237.154； 5.P.237.157； 5.P.237.166； 5.P.237.169； 5.P.237.172； 5.P.237.175； 5.P.237.240； 5.P.237.244； 5.P.238.228； 5.P.238.229； 5.P.238.230； 5.P.238.231； 5.P.238.236； 5.P.238.237； 5.P.238.238； 5.P.238.239； 5.P.238.154； 5.P.238.157； 5.P.238.166； 5.P.238.169； 5.P.238.172； 5.P.238.175； 5.P.238.240； 5.P.238.244； 5.P.239.228； 5.P.239.229； 5.P.239.230； 5.P.239.231； 5.P.239.236； 5.P.239.237； 5.P.239.238； 5.P.239.239； 5.P.239.154； 5.P.239.157； 5.P.239.166； 5.P.239.169； 5.P.239.172； 5.P.239.175； 5.P.239.240； 5.P.239.244； 5.P.154.228； 5.P.154.229； 5.P.154.230； 5.P.154.231； 5.P.154.236； 5.P.154.237； 5.P.154.238； 5.P.154.239； 5.P.154.154； 5.P.154.157； 5.P.154.166； 5.P.154.169； 5.P.154.172； 5.P.154.175； 5.P.154.240； 5.P.154.244； 5.P.157.228； 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5.P.175.240； 5.P.175.244； 5.P.240.228； 5.P.240.229； 5.P.240.230； 5.P.240.231； 5.P.240.236； 5.P.240.237； 5.P.240.238； 5.P.240.239； 5.P.240.154； 5.P.240.157； 5.P.240.166； 5.P.240.169； 5.P.240.172； 5.P.240.175； 5.P.240.240； 5.P.240.244； 5.P.244.228； 5.P.244.229； 5.P.244.230； 5.P.244.231； 5.P.244.236； 5.P.244.237； 5.P.244.238； 5.P.244.239； 5.P.244.154； 5.P.244.157； 5.P.244.166； 5.P.244.169； 5.P.244.172； 5.P.244.175； 5.P.244.240； 5.P.244.244； 5.U的前體藥物 5.U.228.228； 5.U.228.229； 5.U.228.230； 5.U.228.231； 5.U.228.236； 5.U.228.237； 5.U.228.238； 5.U.228.239； 5.U.228.154； 5.U.228.157； 5.U.228.166； 5.U.228.169； 5.U.228.172； 5.U.228.175； 5.U.228.240； 5.U.228.244； 5.U.229.228； 5.U.229.229； 5.U.229.230； 5.U.229.231； 5.U.229.236； 5.U.229.237； 5.U.229.238； 5.U.229.239； 5.U.229.154； 5.U.229.157； 5.U.229.166； 5.U.229.169； 5.U.229.172； 5.U.229.175； 5.U.229.240； 5.U.229.244； 5.U.230.228； 5.U.230.229； 5.U.230.230； 5.U.230.231； 5.U.230.236； 5.U.230.237； 5.U.230.238； 5.U.230.239； 5.U.230.154； 5.U.230.157； 5.U.230.166； 5.U.230.169； 5.U.230.172； 5.U.230.175； 5.U.230.240； 5.U.230.244； 5.U.231.228； 5.U.231.229； 5.U.231.230； 5.U.231.231； 5.U.231.236； 5.U.231.237； 5.U.231.238； 5.U.231.239； 5.U.231.154； 5.U.231.157； 5.U.231.166； 5.U.231.169； 5.U.231.172； 5.U.231.175； 5.U.231.240； 5.U.231.244； 5.U.236.228； 5.U.236.229； 5.U.236.230； 5.U.236.231； 5.U.236.236； 5.U.236.237； 5.U.236.238； 5.U.236.239； 5.U.236.154； 5.U.236.157； 5.U.236.166； 5.U.236.169； 5.U.236.172； 5.U.236.175； 5.U.236.240； 5.U.236.244； 5.U.237.228； 5.U.237.229； 5.U.237.230； 5.U.237.231； 5.U.237.236； 5.U.237.237； 5.U.237.238； 5.U.237.239； 5.U.237.154； 5.U.237.157； 5.U.237.166； 5.U.237.169； 5.U.237.172； 5.U.237.175； 5.U.237.240； 5.U.237.244； 5.U.238.228； 5.U.238.229； 5.U.238.230； 5.U.238.231； 5.U.238.236； 5.U.238.237； 5.U.238.238； 5.U.238.239； 5.U.238.154； 5.U.238.157； 5.U.238.166； 5.U.238.169； 5.U.238.172； 5.U.238.175； 5.U.238.240； 5.U.238.244； 5.U.239.228； 5.U.239.229； 5.U.239.230； 5.U.239.231； 5.U.239.236； 5.U.239.237； 5.U.239.238； 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5.U.172.236； 5.U.172.237； 5.U.172.238； 5.U.172.239； 5.U.172.154； 5.U.172.157； 5.U.172.166； 5.U.172.169； 5.U.172.172； 5.U.172.175； 5.U.172.240； 5.U.172.244； 5.U.175.228； 5.U.175.229； 5.U.175.230； 5.U.175.231； 5.U.175.236； 5.U.175.237； 5.U.175.238； 5.U.175.239； 5.U.175.154； 5.U.175.157； 5.U.175.166； 5.U.175.169； 5.U.175.172； 5.U.175.175； 5.U.175.240； 5.U.175.244； 5.U.240.228； 5.U.240.229； 5.U.240.230； 5.U.240.231； 5.U.240.236； 5.U.240.237； 5.U.240.238； 5.U.240.239； 5.U.240.154； 5.U.240.157； 5.U.240.166； 5.U.240.169； 5.U.240.172； 5.U.240.175； 5.U.240.240； 5.U.240.244； 5.U.244.228； 5.U.244.229； 5.U.244.230； 5.U.244.231； 5.U.244.236； 5.U.244.237； 5.U.244.238； 5.U.244.239； 5.U.244.154； 5.U.244.157； 5.U.244.166； 5.U.244.169； 5.U.244.172； 5.U.244.175； 5.U.244.240； 5.U.244.244； 5.W的前體藥物 5.W.228.228； 5.W.228.229； 5.W.228.230； 5.W.228.231； 5.W.228.236； 5.W.228.237； 5.W.228.238； 5.W.228.239； 5.W.228.154； 5.W.228.157； 5.W.228.166； 5.W.228.169； 5.W.228.172； 5.W.228.175； 5.W.228.240； 5.W.228.244； 5.W.229.228； 5.W.229.229； 5.W.229.230； 5.W.229.231； 5.W.229.236； 5.W.229.237； 5.W.229.238； 5.W.229.239； 5.W.229.154； 5.W.229.157； 5.W.229.166； 5.W.229.169； 5.W.229.172； 5.W.229.175； 5.W.229.240； 5.W.229.244； 5.W.230.228； 5.W.230.229； 5.W.230.230； 5.W.230.231； 5.W.230.236； 5.W.230.237； 5.W.230.238； 5.W.230.239； 5.W.230.154； 5.W.230.157； 5.W.230.166； 5.W.230.169； 5.W.230.172； 5.W.230.175； 5.W.230.240； 5.W.230.244； 5.W.231.228； 5.W.231.229； 5.W.231.230； 5.W.231.231； 5.W.231.236； 5.W.231.237； 5.W.231.238； 5.W.231.239； 5.W.231.154； 5.W.231.157； 5.W.231.166； 5.W.231.169； 5.W.231.172； 5.W.231.175； 5.W.231.240； 5.W.231.244； 5.W.236.228； 5.W.236.229； 5.W.236.230； 5.W.236.231； 5.W.236.236； 5.W.236.237； 5.W.236.238； 5.W.236.239； 5.W.236.154； 5.W.236.157； 5.W.236.166； 5.W.236.169； 5.W.236.172； 5.W.236.175； 5.W.236.240； 5.W.236.244； 5.W.237.228； 5.W.237.229； 5.W.237.230； 5.W.237.231； 5.W.237.236； 5.W.237.237； 5.W.237.238； 5.W.237.239； 5.W.237.154； 5.W.237.157； 5.W.237.166； 5.W.237.169； 5.W.237.172； 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5.W.166.166； 5.W.166.169； 5.W.166.172； 5.W.166.175； 5.W.166.240； 5.W.166.244； 5.W.169.228； 5.W.169.229； 5.W.169.230； 5.W.169.231； 5.W.169.236； 5.W.169.237； 5.W.169.238； 5.W.169.239； 5.W.169.154； 5.W.169.157； 5.W.169.166； 5.W.169.169； 5.W.169.172； 5.W.169.175； 5.W.169.240； 5.W.169.244； 5.W.172.228； 5.W.172.229； 5.W.172.230； 5.W.172.231； 5.W.172.236； 5.W.172.237； 5.W.172.238； 5.W.172.239； 5.W.172.154； 5.W.172.157； 5.W.172.166； 5.W.172.169； 5.W.172.172； 5.W.172.175； 5.W.172.240； 5.W.172.244； 5.W.175.228； 5.W.175.229； 5.W.175.230； 5.W.175.231； 5.W.175.236； 5.W.175.237； 5.W.175.238； 5.W.175.239； 5.W.175.154； 5.W.175.157； 5.W.175.166； 5.W.175.169； 5.W.175.172； 5.W.175.175； 5.W.175.240； 5.W.175.244； 5.W.240.228； 5.W.240.229； 5.W.240.230； 5.W.240.231； 5.W.240.236； 5.W.240.237； 5.W.240.238； 5.W.240.239； 5.W.240.154； 5.W.240.157； 5.W.240.166； 5.W.240.169； 5.W.240.172； 5.W.240.175； 5.W.240.240； 5.W.240.244； 5.W.244.228； 5.W.244.229； 5.W.244.230； 5.W.244.231； 5.W.244.236； 5.W.244.237； 5.W.244.238； 5.W.244.239； 5.W.244.154； 5.W.244.157； 5.W.244.166； 5.W.244.169； 5.W.244.172； 5.W.244.175； 5.W.244.240； 5.W.244.244； 5.Y的前體藥物 5.Y.228.228； 5.Y.228.229； 5.Y.228.230； 5.Y.228.231； 5.Y.228.236； 5.Y.228.237； 5.Y.228.238； 5.Y.228.239； 5.Y.228.154； 5.Y.228.157； 5.Y.228.166； 5.Y.228.169； 5.Y.228.172； 5.Y.228.175； 5.Y.228.240； 5.Y.228.244； 5.Y.229.228； 5.Y.229.229； 5.Y.229.230； 5.Y.229.231； 5.Y.229.236； 5.Y.229.237； 5.Y.229.238； 5.Y.229.239； 5.Y.229.154； 5.Y.229.157； 5.Y.229.166； 5.Y.229.169； 5.Y.229.172； 5.Y.229.175； 5.Y.229.240； 5.Y.229.244； 5.Y.230.228； 5.Y.230.229； 5.Y.230.230； 5.Y.230.231； 5.Y.230.236； 5.Y.230.237； 5.Y.230.238； 5.Y.230.239； 5.Y.230.154； 5.Y.230.157； 5.Y.230.166； 5.Y.230.169； 5.Y.230.172； 5.Y.230.175； 5.Y.230.240； 5.Y.230.244； 5.Y.231.228； 5.Y.231.229； 5.Y.231.230； 5.Y.231.231； 5.Y.231.236； 5.Y.231.237； 5.Y.231.238； 5.Y.231.239； 5.Y.231.154； 5.Y.231.157； 5.Y.231.166； 5.Y.231.169； 5.Y.231.172； 5.Y.231.175； 5.Y.231.240； 5.Y.231.244； 5.Y.236.228； 5.Y.236.229； 5.Y.236.230； 5.Y.236.231； 5.Y.236.236； 5.Y.236.237； 5.Y.236.238； 5.Y.236.239； 5.Y.236.154； 5.Y.236.157； 5.Y.236.166； 5.Y.236.169； 5.Y.236.172； 5.Y.236.175； 5.Y.236.240； 5.Y.236.244； 5.Y.237.228； 5.Y.237.229； 5.Y.237.230； 5.Y.237.231； 5.Y.237.236； 5.Y.237.237； 5.Y.237.238； 5.Y.237.239； 5.Y.237.154； 5.Y.237.157； 5.Y.237.166； 5.Y.237.169； 5.Y.237.172； 5.Y.237.175； 5.Y.237.240； 5.Y.237.244； 5.Y.238.228； 5.Y.238.229； 5.Y.238.230； 5.Y.238.231； 5.Y.238.236； 5.Y.238.237； 5.Y.238.238； 5.Y.238.239； 5.Y.238.154； 5.Y.238.157； 5.Y.238.166； 5.Y.238.169； 5.Y.238.172； 5.Y.238.175； 5.Y.238.240； 5.Y.238.244； 5.Y.239.228； 5.Y.239.229； 5.Y.239.230； 5.Y.239.231； 5.Y.239.236； 5.Y.239.237； 5.Y.239.238； 5.Y.239.239； 5.Y.239.154； 5.Y.239.157； 5.Y.239.166； 5.Y.239.169； 5.Y.239.172； 5.Y.239.175； 5.Y.239.240； 5.Y.239.244； 5.Y.154.228； 5.Y.154.229； 5.Y.154.230； 5.Y.154.231； 5.Y.154.236； 5.Y.154.237； 5.Y.154.238； 5.Y.154.239； 5.Y.154.154； 5.Y.154.157； 5.Y.154.166； 5.Y.154.169； 5.Y.154.172； 5.Y.154.175； 5.Y.154.240； 5.Y.154.244； 5.Y.157.228； 5.Y.157.229； 5.Y.157.230； 5.Y.157.231； 5.Y.157.236； 5.Y.157.237； 5.Y.157.238； 5.Y.157.239； 5.Y.157.154； 5.Y.157.157； 5.Y.157.166； 5.Y.157.169； 5.Y.157.172； 5.Y.157.175； 5.Y.157.240； 5.Y.157.244； 5.Y.166.228； 5.Y.166.229； 5.Y.166.230； 5.Y.166.231； 5.Y.166.236； 5.Y.166.237； 5.Y.166.238； 5.Y.166.239； 5.Y.166.154； 5.Y.166.157； 5.Y.166.166； 5.Y.166.169； 5.Y.166.172； 5.Y.166.175； 5.Y.166.240； 5.Y.166.244； 5.Y.169.228； 5.Y.169.229； 5.Y.169.230； 5.Y.169.231； 5.Y.169.236； 5.Y.169.237； 5.Y.169.238； 5.Y.169.239； 5.Y.169.154； 5.Y.169.157； 5.Y.169.166； 5.Y.169.169； 5.Y.169.172； 5.Y.169.175； 5.Y.169.240； 5.Y.169.244； 5.Y.172.228； 5.Y.172.229； 5.Y.172.230； 5.Y.172.231； 5.Y.172.236； 5.Y.172.237； 5.Y.172.238； 5.Y.172.239； 5.Y.172.154； 5.Y.172.157； 5.Y.172.166； 5.Y.172.169； 5.Y.172.172； 5.Y.172.175； 5.Y.172.240； 5.Y.172.244； 5.Y.175.228； 5.Y.175.229； 5.Y.175.230； 5.Y.175.231； 5.Y.175.236； 5.Y.175.237； 5.Y.175.238； 5.Y.175.239； 5.Y.175.154； 5.Y.175.157； 5.Y.175.166； 5.Y.175.169； 5.Y.175.172； 5.Y.175.175； 5.Y.175.240； 5.Y.175.244； 5.Y.240.228； 5.Y.240.229； 5.Y.240.230； 5.Y.240.231； 5.Y.240.236； 5.Y.240.237； 5.Y.240.238； 5.Y.240.239； 5.Y.240.154； 5.Y.240.157； 5.Y.240.166； 5.Y.240.169； 5.Y.240.172； 5.Y.240.175； 5.Y.240.240； 5.Y.240.244； 5.Y.244.228； 5.Y.244.229； 5.Y.244.230； 5.Y.244.231； 5.Y.244.236； 5.Y.244.237； 5.Y.244.238； 5.Y.244.239； 5.Y.244.154； 5.Y.244.157； 5.Y.244.166； 5.Y.244.169； 5.Y.244.172； 5.Y.244.175； 5.Y.244.240； 5.Y.244.244； 6.B的前體藥物 6.B.228.228； 6.B.228.229； 6.B.228.230； 6.B.228.231； 6.B.228.236； 6.B.228.237； 6.B.228.238； 6.B.228.239； 6.B.228.154； 6.B.228.157； 6.B.228.166； 6.B.228.169； 6.B.228.172； 6.B.228.175； 6.B.228.240； 6.B.228.244； 6.B.229.228； 6.B.229.229； 6.B.229.230； 6.B.229.231； 6.B.229.236； 6.B.229.237； 6.B.229.238； 6.B.229.239； 6.B.229.154； 6.B.229.157； 6.B.229.166； 6.B.229.169； 6.B.229.172； 6.B.229.175； 6.B.229.240； 6.B.229.244； 6.B.230.228； 6.B.230.229； 6.B.230.230； 6.B.230.231； 6.B.230.236； 6.B.230.237； 6.B.230.238； 6.B.230.239； 6.B.230.154； 6.B.230.157； 6.B.230.166； 6.B.230.169； 6.B.230.172； 6.B.230.175； 6.B.230.240； 6.B.230.244； 6.B.231.228； 6.B.231.229； 6.B.231.230； 6.B.231.231； 6.B.231.236； 6.B.231.237； 6.B.231.238； 6.B.231.239； 6.B.231.154； 6.B.231.157； 6.B.231.166； 6.B.231.169； 6.B.231.172； 6.B.231.175； 6.B.231.240； 6.B.231.244； 6.B.236.228； 6.B.236.229； 6.B.236.230； 6.B.236.231； 6.B.236.236； 6.B.236.237； 6.B.236.238； 6.B.236.239； 6.B.236.154； 6.B.236.157； 6.B.236.166； 6.B.236.169； 6.B.236.172； 6.B.236.175； 6.B.236.240； 6.B.236.244； 6.B.237.228； 6.B.237.229； 6.B.237.230； 6.B.237.231； 6.B.237.236； 6.B.237.237； 6.B.237.238； 6.B.237.239； 6.B.237.154； 6.B.237.157； 6.B.237.166； 6.B.237.169； 6.B.237.172； 6.B.237.175； 6.B.237.240； 6.B.237.244； 6.B.238.228； 6.B.238.229； 6.B.238.230； 6.B.238.231； 6.B.238.236； 6.B.238.237； 6.B.238.238； 6.B.238.239； 6.B.238.154； 6.B.238.157； 6.B.238.166； 6.B.238.169； 6.B.238.172； 6.B.238.175； 6.B.238.240； 6.B.238.244； 6.B.239.228； 6.B.239.229； 6.B.239.230； 6.B.239.231； 6.B.239.236； 6.B.239.237； 6.B.239.238； 6.B.239.239； 6.B.239.154； 6.B.239.157； 6.B.239.166； 6.B.239.169； 6.B.239.172； 6.B.239.175； 6.B.239.240； 6.B.239.244； 6.B.154.228； 6.B.154.229； 6.B.154.230； 6.B.154.231； 6.B.154.236； 6.B.154.237； 6.B.154.238； 6.B.154.239； 6.B.154.154； 6.B.154.157； 6.B.154.166； 6.B.154.169； 6.B.154.172； 6.B.154.175； 6.B.154.240； 6.B.154.244； 6.B.157.228； 6.B.157.229； 6.B.157.230； 6.B.157.231； 6.B.157.236； 6.B.157.237； 6.B.157.238； 6.B.157.239； 6.B.157.154； 6.B.157.157； 6.B.157.166； 6.B.157.169； 6.B.157.172； 6.B.157.175； 6.B.157.240； 6.B.157.244； 6.B.166.228； 6.B.166.229； 6.B.166.230； 6.B.166.231； 6.B.166.236； 6.B.166.237； 6.B.166.238； 6.B.166.239； 6.B.166.154； 6.B.166.157； 6.B.166.166； 6.B.166.169； 6.B.166.172； 6.B.166.175； 6.B.166.240； 6.B.166.244； 6.B.169.228； 6.B.169.229； 6.B.169.230； 6.B.169.231； 6.B.169.236； 6.B.169.237； 6.B.169.238； 6.B.169.239； 6.B.169.154； 6.B.169.157； 6.B.169.166； 6.B.169.169； 6.B.169.172； 6.B.169.175； 6.B.169.240； 6.B.169.244； 6.B.172.228； 6.B.172.229； 6.B.172.230； 6.B.172.231； 6.B.172.236； 6.B.172.237； 6.B.172.238； 6.B.172.239； 6.B.172.154； 6.B.172.157； 6.B.172.166； 6.B.172.169； 6.B.172.172； 6.B.172.175； 6.B.172.240； 6.B.172.244； 6.B.175.228； 6.B.175.229； 6.B.175.230； 6.B.175.231； 6.B.175.236； 6.B.175.237； 6.B.175.238； 6.B.175.239； 6.B.175.154； 6.B.175.157； 6.B.175.166； 6.B.175.169； 6.B.175.172； 6.B.175.175； 6.B.175.240； 6.B.175.244； 6.B.240.228； 6.B.240.229； 6.B.240.230； 6.B.240.231； 6.B.240.236； 6.B.240.237； 6.B.240.238； 6.B.240.239； 6.B.240.154； 6.B.240.157； 6.B.240.166； 6.B.240.169； 6.B.240.172； 6.B.240.175； 6.B.240.240； 6.B.240.244； 6.B.244.228； 6.B.244.229； 6.B.244.230； 6.B.244.231； 6.B.244.236； 6.B.244.237； 6.B.244.238； 6.B.244.239； 6.B.244.154； 6.B.244.157； 6.B.244.166； 6.B.244.169； 6.B.244.172； 6.B.244.175； 6.B.244.240； 6.B.244.244； 6.D的前體藥物 6.D.228.228； 6.D.228.229； 6.D.228.230； 6.D.228.231； 6.D.228.236； 6.D.228.237； 6.D.228.238； 6.D.228.239； 6.D.228.154； 6.D.228.157； 6.D.228.166； 6.D.228.169； 6.D.228.172； 6.D.228.175； 6.D.228.240； 6.D.228.244； 6.D.229.228； 6.D.229.229； 6.D.229.230； 6.D.229.231； 6.D.229.236； 6.D.229.237； 6.D.229.238； 6.D.229.239； 6.D.229.154； 6.D.229.157； 6.D.229.166； 6.D.229.169； 6.D.229.172； 6.D.229.175； 6.D.229.240； 6.D.229.244； 6.D.230.228； 6.D.230.229； 6.D.230.230； 6.D.230.231； 6.D.230.236； 6.D.230.237； 6.D.230.238； 6.D.230.239； 6.D.230.154； 6.D.230.157； 6.D.230.166； 6.D.230.169； 6.D.230.172； 6.D.230.175； 6.D.230.240； 6.D.230.244； 6.D.231.228； 6.D.231.229； 6.D.231.230； 6.D.231.231； 6.D.231.236； 6.D.231.237； 6.D.231.238； 6.D.231.239； 6.D.231.154； 6.D.231.157； 6.D.231.166； 6.D.231.169； 6.D.231.172； 6.D.231.175； 6.D.231.240； 6.D.231.244； 6.D.236.228； 6.D.236.229； 6.D.236.230； 6.D.236.231； 6.D.236.236； 6.D.236.237； 6.D.236.238； 6.D.236.239； 6.D.236.154； 6.D.236.157； 6.D.236.166； 6.D.236.169； 6.D.236.172； 6.D.236.175； 6.D.236.240； 6.D.236.244； 6.D.237.228； 6.D.237.229； 6.D.237.230； 6.D.237.231； 6.D.237.236； 6.D.237.237； 6.D.237.238； 6.D.237.239； 6.D.237.154； 6.D.237.157； 6.D.237.166； 6.D.237.169； 6.D.237.172； 6.D.237.175； 6.D.237.240； 6.D.237.244； 6.D.238.228； 6.D.238.229； 6.D.238.230； 6.D.238.231； 6.D.238.236； 6.D.238.237； 6.D.238.238； 6.D.238.239； 6.D.238.154； 6.D.238.157； 6.D.238.166； 6.D.238.169； 6.D.238.172； 6.D.238.175； 6.D.238.240； 6.D.238.244； 6.D.239.228； 6.D.239.229； 6.D.239.230； 6.D.239.231； 6.D.239.236； 6.D.239.237； 6.D.239.238； 6.D.239.239； 6.D.239.154； 6.D.239.157； 6.D.239.166； 6.D.239.169； 6.D.239.172； 6.D.239.175； 6.D.239.240； 6.D.239.244； 6.D.154.228； 6.D.154.229； 6.D.154.230； 6.D.154.231； 6.D.154.236； 6.D.154.237； 6.D.154.238； 6.D.154.239； 6.D.154.154； 6.D.154.157； 6.D.154.166； 6.D.154.169； 6.D.154.172； 6.D.154.175； 6.D.154.240； 6.D.154.244； 6.D.157.228； 6.D.157.229； 6.D.157.230； 6.D.157.231； 6.D.157.236； 6.D.157.237； 6.D.157.238； 6.D.157.239； 6.D.157.154； 6.D.157.157； 6.D.157.166； 6.D.157.169； 6.D.157.172； 6.D.157.175； 6.D.157.240； 6.D.157.244； 6.D.166.228； 6.D.166.229； 6.D.166.230； 6.D.166.231； 6.D.166.236； 6.D.166.237； 6.D.166.238； 6.D.166.239； 6.D.166.154； 6.D.166.157； 6.D.166.166； 6.D.166.169； 6.D.166.172； 6.D.166.175； 6.D.166.240； 6.D.166.244； 6.D.169.228； 6.D.169.229； 6.D.169.230； 6.D.169.231； 6.D.169.236； 6.D.169.237； 6.D.169.238； 6.D.169.239； 6.D.169.154； 6.D.169.157； 6.D.169.166； 6.D.169.169； 6.D.169.172； 6.D.169.175； 6.D.169.240； 6.D.169.244； 6.D.172.228； 6.D.172.229； 6.D.172.230； 6.D.172.231； 6.D.172.236； 6.D.172.237； 6.D.172.238； 6.D.172.239； 6.D.172.154； 6.D.172.157； 6.D.172.166； 6.D.172.169； 6.D.172.172； 6.D.172.175； 6.D.172.240； 6.D.172.244； 6.D.175.228； 6.D.175.229； 6.D.175.230； 6.D.175.231； 6.D.175.236； 6.D.175.237； 6.D.175.238； 6.D.175.239； 6.D.175.154； 6.D.175.157； 6.D.175.166； 6.D.175.169； 6.D.175.172； 6.D.175.175； 6.D.175.240； 6.D.175.244； 6.D.240.228； 6.D.240.229； 6.D.240.230； 6.D.240.231； 6.D.240.236； 6.D.240.237； 6.D.240.238； 6.D.240.239； 6.D.240.154； 6.D.240.157； 6.D.240.166； 6.D.240.169； 6.D.240.172； 6.D.240.175； 6.D.240.240； 6.D.240.244； 6.D.244.228； 6.D.244.229； 6.D.244.230； 6.D.244.231； 6.D.244.236； 6.D.244.237； 6.D.244.238； 6.D.244.239； 6.D.244.154； 6.D.244.157； 6.D.244.166； 6.D.244.169； 6.D.244.172； 6.D.244.175； 6.D.244.240； 6.D.244.244； 6.E的前體藥物 6.E.228.228； 6.E.228.229； 6.E.228.230； 6.E.228.231； 6.E.228.236； 6.E.228.237； 6.E.228.238； 6.E.228.239； 6.E.228.154； 6.E.228.157； 6.E.228.166； 6.E.228.169； 6.E.228.172； 6.E.228.175； 6.E.228.240； 6.E.228.244； 6.E.229.228； 6.E.229.229； 6.E.229.230； 6.E.229.231； 6.E.229.236； 6.E.229.237； 6.E.229.238； 6.E.229.239； 6.E.229.154； 6.E.229.157； 6.E.229.166； 6.E.229.169； 6.E.229.172； 6.E.229.175； 6.E.229.240； 6.E.229.244； 6.E.230.228； 6.E.230.229； 6.E.230.230； 6.E.230.231； 6.E.230.236； 6.E.230.237； 6.E.230.238； 6.E.230.239； 6.E.230.154； 6.E.230.157； 6.E.230.166； 6.E.230.169； 6.E.230.172； 6.E.230.175； 6.E.230.240； 6.E.230.244； 6.E.231.228； 6.E.231.229； 6.E.231.230； 6.E.231.231； 6.E.231.236； 6.E.231.237； 6.E.231.238； 6.E.231.239； 6.E.231.154； 6.E.231.157； 6.E.231.166； 6.E.231.169； 6.E.231.172； 6.E.231.175； 6.E.231.240； 6.E.231.244； 6.E.236.228； 6.E.236.229； 6.E.236.230； 6.E.236.231； 6.E.236.236； 6.E.236.237； 6.E.236.238； 6.E.236.239； 6.E.236.154； 6.E.236.157； 6.E.236.166； 6.E.236.169； 6.E.236.172； 6.E.236.175； 6.E.236.240； 6.E.236.244； 6.E.237.228； 6.E.237.229； 6.E.237.230； 6.E.237.231； 6.E.237.236； 6.E.237.237； 6.E.237.238； 6.E.237.239； 6.E.237.154； 6.E.237.157； 6.E.237.166； 6.E.237.169； 6.E.237.172； 6.E.237.175； 6.E.237.240； 6.E.237.244； 6.E.238.228； 6.E.238.229； 6.E.238.230； 6.E.238.231； 6.E.238.236； 6.E.238.237； 6.E.238.238； 6.E.238.239； 6.E.238.154； 6.E.238.157； 6.E.238.166； 6.E.238.169； 6.E.238.172； 6.E.238.175； 6.E.238.240； 6.E.238.244； 6.E.239.228； 6.E.239.229； 6.E.239.230； 6.E.239.231； 6.E.239.236； 6.E.239.237； 6.E.239.238； 6.E.239.239； 6.E.239.154； 6.E.239.157； 6.E.239.166； 6.E.239.169； 6.E.239.172； 6.E.239.175； 6.E.239.240； 6.E.239.244； 6.E.154.228； 6.E.154.229； 6.E.154.230； 6.E.154.231； 6.E.154.236； 6.E.154.237； 6.E.154.238； 6.E.154.239； 6.E.154.154； 6.E.154.157； 6.E.154.166； 6.E.154.169； 6.E.154.172； 6.E.154.175； 6.E.154.240； 6.E.154.244； 6.E.157.228； 6.E.157.229； 6.E.157.230； 6.E.157.231； 6.E.157.236； 6.E.157.237； 6.E.157.238； 6.E.157.239； 6.E.157.154； 6.E.157.157； 6.E.157.166； 6.E.157.169； 6.E.157.172； 6.E.157.175； 6.E.157.240； 6.E.157.244； 6.E.166.228； 6.E.166.229； 6.E.166.230； 6.E.166.231； 6.E.166.236； 6.E.166.237； 6.E.166.238； 6.E.166.239； 6.E.166.154； 6.E.166.157； 6.E.166.166； 6.E.166.169； 6.E.166.172； 6.E.166.175； 6.E.166.240； 6.E.166.244； 6.E.169.228； 6.E.169.229； 6.E.169.230； 6.E.169.231； 6.E.169.236； 6.E.169.237； 6.E.169.238； 6.E.169.239； 6.E.169.154； 6.E.169.157； 6.E.169.166； 6.E.169.169； 6.E.169.172； 6.E.169.175； 6.E.169.240； 6.E.169.244； 6.E.172.228； 6.E.172.229； 6.E.172.230； 6.E.172.231； 6.E.172.236； 6.E.172.237； 6.E.172.238； 6.E.172.239； 6.E.172.154； 6.E.172.157； 6.E.172.166； 6.E.172.169； 6.E.172.172； 6.E.172.175； 6.E.172.240； 6.E.172.244； 6.E.175.228； 6.E.175.229； 6.E.175.230； 6.E.175.231； 6.E.175.236； 6.E.175.237； 6.E.175.238； 6.E.175.239； 6.E.175.154； 6.E.175.157； 6.E.175.166； 6.E.175.169； 6.E.175.172； 6.E.175.175； 6.E.175.240； 6.E.175.244； 6.E.240.228； 6.E.240.229； 6.E.240.230； 6.E.240.231； 6.E.240.236； 6.E.240.237； 6.E.240.238； 6.E.240.239； 6.E.240.154； 6.E.240.157； 6.E.240.166； 6.E.240.169； 6.E.240.172； 6.E.240.175； 6.E.240.240； 6.E.240.244； 6.E.244.228； 6.E.244.229； 6.E.244.230； 6.E.244.231； 6.E.244.236； 6.E.244.237； 6.E.244.238； 6.E.244.239； 6.E.244.154； 6.E.244.157； 6.E.244.166； 6.E.244.169； 6.E.244.172； 6.E.244.175； 6.E.244.240； 6.E.244.244； 6.G的前體藥物 6.G.228.228； 6.G.228.229； 6.G.228.230； 6.G.228.231； 6.G.228.236； 6.G.228.237； 6.G.228.238； 6.G.228.239； 6.G.228.154； 6.G.228.157； 6.G.228.166； 6.G.228.169； 6.G.228.172； 6.G.228.175； 6.G.228.240； 6.G.228.244； 6.G.229.228； 6.G.229.229； 6.G.229.230； 6.G.229.231； 6.G.229.236； 6.G.229.237； 6.G.229.238； 6.G.229.239； 6.G.229.154； 6.G.229.157； 6.G.229.166； 6.G.229.169； 6.G.229.172； 6.G.229.175； 6.G.229.240； 6.G.229.244； 6.G.230.228； 6.G.230.229； 6.G.230.230； 6.G.230.231； 6.G.230.236； 6.G.230.237； 6.G.230.238； 6.G.230.239； 6.G.230.154； 6.G.230.157； 6.G.230.166； 6.G.230.169； 6.G.230.172； 6.G.230.175； 6.G.230.240； 6.G.230.244； 6.G.231.228； 6.G.231.229； 6.G.231.230； 6.G.231.231； 6.G.231.236； 6.G.231.237； 6.G.231.238； 6.G.231.239； 6.G.231.154； 6.G.231.157； 6.G.231.166； 6.G.231.169； 6.G.231.172； 6.G.231.175； 6.G.231.240； 6.G.231.244； 6.G.236.228； 6.G.236.229； 6.G.236.230； 6.G.236.231； 6.G.236.236； 6.G.236.237； 6.G.236.238； 6.G.236.239； 6.G.236.154； 6.G.236.157； 6.G.236.166； 6.G.236.169； 6.G.236.172； 6.G.236.175； 6.G.236.240； 6.G.236.244； 6.G.237.228； 6.G.237.229； 6.G.237.230； 6.G.237.231； 6.G.237.236； 6.G.237.237； 6.G.237.238； 6.G.237.239； 6.G.237.154； 6.G.237.157； 6.G.237.166； 6.G.237.169； 6.G.237.172； 6.G.237.175； 6.G.237.240； 6.G.237.244； 6.G.238.228； 6.G.238.229； 6.G.238.230； 6.G.238.231； 6.G.238.236； 6.G.238.237； 6.G.238.238； 6.G.238.239； 6.G.238.154； 6.G.238.157； 6.G.238.166； 6.G.238.169； 6.G.238.172； 6.G.238.175； 6.G.238.240； 6.G.238.244； 6.G.239.228； 6.G.239.229； 6.G.239.230； 6.G.239.231； 6.G.239.236； 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6.G.172.230； 6.G.172.231； 6.G.172.236； 6.G.172.237； 6.G.172.238； 6.G.172.239； 6.G.172.154； 6.G.172.157； 6.G.172.166； 6.G.172.169； 6.G.172.172； 6.G.172.175； 6.G.172.240； 6.G.172.244； 6.G.175.228； 6.G.175.229； 6.G.175.230； 6.G.175.231； 6.G.175.236； 6.G.175.237； 6.G.175.238； 6.G.175.239； 6.G.175.154； 6.G.175.157； 6.G.175.166； 6.G.175.169； 6.G.175.172； 6.G.175.175； 6.G.175.240； 6.G.175.244； 6.G.240.228； 6.G.240.229； 6.G.240.230； 6.G.240.231； 6.G.240.236； 6.G.240.237； 6.G.240.238； 6.G.240.239； 6.G.240.154； 6.G.240.157； 6.G.240.166； 6.G.240.169； 6.G.240.172； 6.G.240.175； 6.G.240.240； 6.G.240.244； 6.G.244.228； 6.G.244.229； 6.G.244.230； 6.G.244.231； 6.G.244.236； 6.G.244.237； 6.G.244.238； 6.G.244.239； 6.G.244.154； 6.G.244.157； 6.G.244.166； 6.G.244.169； 6.G.244.172； 6.G.244.175； 6.G.244.240； 6.G.244.244； 6.I的前體藥物 6.I.228.228； 6.I.228.229； 6.I.228.230； 6.I.228.231； 6.I.228.236； 6.I.228.237； 6.I.228.238； 6.I.228.239； 6.I.228.154； 6.I.228.157； 6.I.228.166； 6.I.228.169； 6.I.228.172； 6.I.228.175； 6.I.228.240； 6.I.228.244； 6.I.229.228； 6.I.229.229； 6.I.229.230； 6.I.229.231； 6.I.229.236； 6.I.229.237； 6.I.229.238； 6.I.229.239； 6.I.229.154； 6.I.229.157； 6.I.229.166； 6.I.229.169； 6.I.229.172； 6.I.229.175； 6.I.229.240； 6.I.229.244； 6.I.230.228； 6.I.230.229； 6.I.230.230； 6.I.230.231； 6.I.230.236； 6.I.230.237； 6.I.230.238； 6.I.230.239； 6.I.230.154； 6.I.230.157； 6.I.230.166； 6.I.230.169； 6.I.230.172； 6.I.230.175； 6.I.230.240； 6.I.230.244； 6.I.231.228； 6.I.231.229； 6.I.231.230； 6.I.231.231； 6.I.231.236； 6.I.231.237； 6.I.231.238； 6.I.231.239； 6.I.231.154； 6.I.231.157； 6.I.231.166； 6.I.231.169； 6.I.231.172； 6.I.231.175； 6.I.231.240； 6.I.231.244； 6.I.236.228； 6.I.236.229； 6.I.236.230； 6.I.236.231； 6.I.236.236； 6.I.236.237； 6.I.236.238； 6.I.236.239； 6.I.236.154； 6.I.236.157； 6.I.236.166； 6.I.236.169； 6.I.236.172； 6.I.236.175； 6.I.236.240； 6.I.236.244； 6.I.237.228； 6.I.237.229； 6.I.237.230； 6.I.237.231； 6.I.237.236； 6.I.237.237； 6.I.237.238； 6.I.237.239； 6.I.237.154； 6.I.237.157； 6.I.237.166； 6.I.237.169； 6.I.237.172； 6.I.237.175； 6.I.237.240； 6.I.237.244； 6.I.238.228； 6.I.238.229； 6.I.238.230； 6.I.238.231； 6.I.238.236； 6.I.238.237； 6.I.238.238； 6.I.238.239； 6.I.238.154； 6.I.238.157； 6.I.238.166； 6.I.238.169； 6.I.238.172； 6.I.238.175； 6.I.238.240； 6.I.238.244； 6.I.239.228； 6.I.239.229； 6.I.239.230； 6.I.239.231； 6.I.239.236； 6.I.239.237； 6.I.239.238； 6.I.239.239； 6.I.239.154； 6.I.239.157； 6.I.239.166； 6.I.239.169； 6.I.239.172； 6.I.239.175； 6.I.239.240； 6.I.239.244； 6.I.154.228； 6.I.154.229； 6.I.154.230； 6.I.154.231； 6.I.154.236； 6.I.154.237； 6.I.154.238； 6.I.154.239； 6.I.154.154； 6.I.154.157； 6.I.154.166； 6.I.154.169； 6.I.154.172； 6.I.154.175； 6.I.154.240； 6.I.154.244； 6.I.157.228； 6.I.157.229； 6.I.157.230； 6.I.157.231； 6.I.157.236； 6.I.157.237； 6.I.157.238； 6.I.157.239； 6.I.157.154； 6.I.157.157； 6.I.157.166； 6.I.157.169； 6.I.157.172； 6.I.157.175； 6.I.157.240； 6.I.157.244； 6.I.166.228； 6.I.166.229； 6.I.166.230； 6.I.166.231； 6.I.166.236； 6.I.166.237； 6.I.166.238； 6.I.166.239； 6.I.166.154； 6.I.166.157； 6.I.166.166； 6.I.166.169； 6.I.166.172； 6.I.166.175； 6.I.166.240； 6.I.166.244； 6.I.169.228； 6.I.169.229； 6.I.169.230； 6.I.169.231； 6.I.169.236； 6.I.169.237； 6.I.169.238； 6.I.169.239； 6.I.169.154； 6.I.169.157； 6.I.169.166； 6.I.169.169； 6.I.169.172； 6.I.169.175； 6.I.169.240； 6.I.169.244； 6.I.172.228； 6.I.172.229； 6.I.172.230； 6.I.172.231； 6.I.172.236； 6.I.172.237； 6.I.172.238； 6.I.172.239； 6.I.172.154； 6.I.172.157； 6.I.172.166； 6.I.172.169； 6.I.172.172； 6.I.172.175； 6.I.172.240； 6.I.172.244； 6.I.175.228； 6.I.175.229； 6.I.175.230； 6.I.175.231； 6.I.175.236； 6.I.175.237； 6.I.175.238； 6.I.175.239； 6.I.175.154； 6.I.175.157； 6.I.175.166； 6.I.175.169； 6.I.175.172； 6.I.175.175； 6.I.175.240； 6.I.175.244； 6.I.240.228； 6.I.240.229； 6.I.240.230； 6.I.240.231； 6.I.240.236； 6.I.240.237； 6.I.240.238； 6.I.240.239； 6.I.240.154； 6.I.240.157； 6.I.240.166； 6.I.240.169； 6.I.240.172； 6.I.240.175； 6.I.240.240； 6.I.240.244； 6.I.244.228； 6.I.244.229； 6.I.244.230； 6.I.244.231； 6.I.244.236； 6.I.244.237； 6.I.244.238； 6.I.244.239； 6.I.244.154； 6.I.244.157； 6.I.244.166； 6.I.244.169； 6.I.244.172； 6.I.244.175； 6.I.244.240； 6.I.244.244； 6.J的前體藥物 6.J.228.228； 6.J.228.229； 6.J.228.230； 6.J.228.231； 6.J.228.236； 6.J.228.237； 6.J.228.238； 6.J.228.239； 6.J.228.154； 6.J.228.157； 6.J.228.166； 6.J.228.169； 6.J.228.172； 6.J.228.175； 6.J.228.240； 6.J.228.244； 6.J.229.228； 6.J.229.229； 6.J.229.230； 6.J.229.231； 6.J.229.236； 6.J.229.237； 6.J.229.238； 6.J.229.239； 6.J.229.154； 6.J.229.157； 6.J.229.166； 6.J.229.169； 6.J.229.172； 6.J.229.175； 6.J.229.240； 6.J.229.244； 6.J.230.228； 6.J.230.229； 6.J.230.230； 6.J.230.231； 6.J.230.236； 6.J.230.237； 6.J.230.238； 6.J.230.239； 6.J.230.154； 6.J.230.157； 6.J.230.166； 6.J.230.169； 6.J.230.172； 6.J.230.175； 6.J.230.240； 6.J.230.244； 6.J.231.228； 6.J.231.229； 6.J.231.230； 6.J.231.231； 6.J.231.236； 6.J.231.237； 6.J.231.238； 6.J.231.239； 6.J.231.154； 6.J.231.157； 6.J.231.166； 6.J.231.169； 6.J.231.172； 6.J.231.175； 6.J.231.240； 6.J.231.244； 6.J.236.228； 6.J.236.229； 6.J.236.230； 6.J.236.231； 6.J.236.236； 6.J.236.237； 6.J.236.238； 6.J.236.239； 6.J.236.154； 6.J.236.157； 6.J.236.166； 6.J.236.169； 6.J.236.172； 6.J.236.175； 6.J.236.240； 6.J.236.244； 6.J.237.228； 6.J.237.229； 6.J.237.230； 6.J.237.231； 6.J.237.236； 6.J.237.237； 6.J.237.238； 6.J.237.239； 6.J.237.154； 6.J.237.157； 6.J.237.166； 6.J.237.169； 6.J.237.172； 6.J.237.175； 6.J.237.240； 6.J.237.244； 6.J.238.228； 6.J.238.229； 6.J.238.230； 6.J.238.231； 6.J.238.236； 6.J.238.237； 6.J.238.238； 6.J.238.239； 6.J.238.154； 6.J.238.157； 6.J.238.166； 6.J.238.169； 6.J.238.172； 6.J.238.175； 6.J.238.240； 6.J.238.244； 6.J.239.228； 6.J.239.229； 6.J.239.230； 6.J.239.231； 6.J.239.236； 6.J.239.237； 6.J.239.238； 6.J.239.239； 6.J.239.154； 6.J.239.157； 6.J.239.166； 6.J.239.169； 6.J.239.172； 6.J.239.175； 6.J.239.240； 6.J.239.244； 6.J.154.228； 6.J.154.229； 6.J.154.230； 6.J.154.231； 6.J.154.236； 6.J.154.237； 6.J.154.238； 6.J.154.239； 6.J.154.154； 6.J.154.157； 6.J.154.166； 6.J.154.169； 6.J.154.172； 6.J.154.175； 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6.J.175.169； 6.J.175.172； 6.J.175.175； 6.J.175.240； 6.J.175.244； 6.J.240.228； 6.J.240.229； 6.J.240.230； 6.J.240.231； 6.J.240.236； 6.J.240.237； 6.J.240.238； 6.J.240.239； 6.J.240.154； 6.J.240.157； 6.J.240.166； 6.J.240.169； 6.J.240.172； 6.J.240.175； 6.J.240.240； 6.J.240.244； 6.J.244.228； 6.J.244.229； 6.J.244.230； 6.J.244.231； 6.J.244.236； 6.J.244.237； 6.J.244.238； 6.J.244.239； 6.J.244.154； 6.J.244.157； 6.J.244.166； 6.J.244.169； 6.J.244.172； 6.J.244.175； 6.J.244.240； 6.J.244.244； 6.L的前體藥物 6.L.228.228； 6.L.228.229； 6.L.228.230； 6.L.228.231； 6.L.228.236； 6.L.228.237； 6.L.228.238； 6.L.228.239； 6.L.228.154； 6.L.228.157； 6.L.228.166； 6.L.228.169； 6.L.228.172； 6.L.228.175； 6.L.228.240； 6.L.228.244； 6.L.229.228； 6.L.229.229； 6.L.229.230； 6.L.229.231； 6.L.229.236； 6.L.229.237； 6.L.229.238； 6.L.229.239； 6.L.229.154； 6.L.229.157； 6.L.229.166； 6.L.229.169； 6.L.229.172； 6.L.229.175； 6.L.229.240； 6.L.229.244； 6.L.230.228； 6.L.230.229； 6.L.230.230； 6.L.230.231； 6.L.230.236； 6.L.230.237； 6.L.230.238； 6.L.230.239； 6.L.230.154； 6.L.230.157； 6.L.230.166； 6.L.230.169； 6.L.230.172； 6.L.230.175； 6.L.230.240； 6.L.230.244； 6.L.231.228； 6.L.231.229； 6.L.231.230； 6.L.231.231； 6.L.231.236； 6.L.231.237； 6.L.231.238； 6.L.231.239； 6.L.231.154； 6.L.231.157； 6.L.231.166； 6.L.231.169； 6.L.231.172； 6.L.231.175； 6.L.231.240； 6.L.231.244； 6.L.236.228； 6.L.236.229； 6.L.236.230； 6.L.236.231； 6.L.236.236； 6.L.236.237； 6.L.236.238； 6.L.236.239； 6.L.236.154； 6.L.236.157； 6.L.236.166； 6.L.236.169； 6.L.236.172； 6.L.236.175； 6.L.236.240； 6.L.236.244； 6.L.237.228； 6.L.237.229； 6.L.237.230； 6.L.237.231； 6.L.237.236； 6.L.237.237； 6.L.237.238； 6.L.237.239； 6.L.237.154； 6.L.237.157； 6.L.237.166； 6.L.237.169； 6.L.237.172； 6.L.237.175； 6.L.237.240； 6.L.237.244； 6.L.238.228； 6.L.238.229； 6.L.238.230； 6.L.238.231； 6.L.238.236； 6.L.238.237； 6.L.238.238； 6.L.238.239； 6.L.238.154； 6.L.238.157； 6.L.238.166； 6.L.238.169； 6.L.238.172； 6.L.238.175； 6.L.238.240； 6.L.238.244； 6.L.239.228； 6.L.239.229； 6.L.239.230； 6.L.239.231； 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6.O.228.175； 6.O.228.240； 6.O.228.244； 6.O.229.228； 6.O.229.229； 6.O.229.230； 6.O.229.231； 6.O.229.236； 6.O.229.237； 6.O.229.238； 6.O.229.239； 6.O.229.154； 6.O.229.157； 6.O.229.166； 6.O.229.169； 6.O.229.172； 6.O.229.175； 6.O.229.240； 6.O.229.244； 6.O.230.228； 6.O.230.229； 6.O.230.230； 6.O.230.231； 6.O.230.236； 6.O.230.237； 6.O.230.238； 6.O.230.239； 6.O.230.154； 6.O.230.157； 6.O.230.166； 6.O.230.169； 6.O.230.172； 6.O.230.175； 6.O.230.240； 6.O.230.244； 6.O.231.228； 6.O.231.229； 6.O.231.230； 6.O.231.231； 6.O.231.236； 6.O.231.237； 6.O.231.238； 6.O.231.239； 6.O.231.154； 6.O.231.157； 6.O.231.166； 6.O.231.169； 6.O.231.172； 6.O.231.175； 6.O.231.240； 6.O.231.244； 6.O.236.228； 6.O.236.229； 6.O.236.230； 6.O.236.231； 6.O.236.236； 6.O.236.237； 6.O.236.238； 6.O.236.239； 6.O.236.154； 6.O.236.157； 6.O.236.166； 6.O.236.169； 6.O.236.172； 6.O.236.175； 6.O.236.240； 6.O.236.244； 6.O.237.228； 6.O.237.229； 6.O.237.230； 6.O.237.231； 6.O.237.236； 6.O.237.237； 6.O.237.238； 6.O.237.239； 6.O.237.154； 6.O.237.157； 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6.U.172.228； 6.U.172.229； 6.U.172.230； 6.U.172.231； 6.U.172.236； 6.U.172.237； 6.U.172.238； 6.U.172.239； 6.U.172.154； 6.U.172.157； 6.U.172.166； 6.U.172.169； 6.U.172.172； 6.U.172.175； 6.U.172.240； 6.U.172.244； 6.U.175.228； 6.U.175.229； 6.U.175.230； 6.U.175.231； 6.U.175.236； 6.U.175.237； 6.U.175.238； 6.U.175.239； 6.U.175.154； 6.U.175.157； 6.U.175.166； 6.U.175.169； 6.U.175.172； 6.U.175.175； 6.U.175.240； 6.U.175.244； 6.U.240.228； 6.U.240.229； 6.U.240.230； 6.U.240.231； 6.U.240.236； 6.U.240.237； 6.U.240.238； 6.U.240.239； 6.U.240.154； 6.U.240.157； 6.U.240.166； 6.U.240.169； 6.U.240.172； 6.U.240.175； 6.U.240.240； 6.U.240.244； 6.U.244.228； 6.U.244.229； 6.U.244.230； 6.U.244.231； 6.U.244.236； 6.U.244.237； 6.U.244.238； 6.U.244.239； 6.U.244.154； 6.U.244.157； 6.U.244.166； 6.U.244.169； 6.U.244.172； 6.U.244.175； 6.U.244.240； 6.U.244.244； 6.W的前體藥物 6.W.228.228； 6.W.228.229； 6.W.228.230； 6.W.228.231； 6.W.228.236； 6.W.228.237； 6.W.228.238； 6.W.228.239； 6.W.228.154； 6.W.228.157； 6.W.228.166； 6.W.228.169； 6.W.228.172； 6.W.228.175； 6.W.228.240； 6.W.228.244； 6.W.229.228； 6.W.229.229； 6.W.229.230； 6.W.229.231； 6.W.229.236； 6.W.229.237； 6.W.229.238； 6.W.229.239； 6.W.229.154； 6.W.229.157； 6.W.229.166； 6.W.229.169； 6.W.229.172； 6.W.229.175； 6.W.229.240； 6.W.229.244； 6.W.230.228； 6.W.230.229； 6.W.230.230； 6.W.230.231； 6.W.230.236； 6.W.230.237； 6.W.230.238； 6.W.230.239； 6.W.230.154； 6.W.230.157； 6.W.230.166； 6.W.230.169； 6.W.230.172； 6.W.230.175； 6.W.230.240； 6.W.230.244； 6.W.231.228； 6.W.231.229； 6.W.231.230； 6.W.231.231； 6.W.231.236； 6.W.231.237； 6.W.231.238； 6.W.231.239； 6.W.231.154； 6.W.231.157； 6.W.231.166； 6.W.231.169； 6.W.231.172； 6.W.231.175； 6.W.231.240； 6.W.231.244； 6.W.236.228； 6.W.236.229； 6.W.236.230； 6.W.236.231； 6.W.236.236； 6.W.236.237； 6.W.236.238； 6.W.236.239； 6.W.236.154； 6.W.236.157； 6.W.236.166； 6.W.236.169； 6.W.236.172； 6.W.236.175； 6.W.236.240； 6.W.236.244； 6.W.237.228； 6.W.237.229； 6.W.237.230； 6.W.237.231； 6.W.237.236； 6.W.237.237； 6.W.237.238； 6.W.237.239； 6.W.237.154； 6.W.237.157； 6.W.237.166； 6.W.237.169； 6.W.237.172； 6.W.237.175； 6.W.237.240； 6.W.237.244； 6.W.238.228； 6.W.238.229； 6.W.238.230； 6.W.238.231； 6.W.238.236； 6.W.238.237； 6.W.238.238； 6.W.238.239； 6.W.238.154； 6.W.238.157； 6.W.238.166； 6.W.238.169； 6.W.238.172； 6.W.238.175； 6.W.238.240； 6.W.238.244； 6.W.239.228； 6.W.239.229； 6.W.239.230； 6.W.239.231； 6.W.239.236； 6.W.239.237； 6.W.239.238； 6.W.239.239； 6.W.239.154； 6.W.239.157； 6.W.239.166； 6.W.239.169； 6.W.239.172； 6.W.239.175； 6.W.239.240； 6.W.239.244； 6.W.154.228； 6.W.154.229； 6.W.154.230； 6.W.154.231； 6.W.154.236； 6.W.154.237； 6.W.154.238； 6.W.154.239； 6.W.154.154； 6.W.154.157； 6.W.154.166； 6.W.154.169； 6.W.154.172； 6.W.154.175； 6.W.154.240； 6.W.154.244； 6.W.157.228； 6.W.157.229； 6.W.157.230； 6.W.157.231； 6.W.157.236； 6.W.157.237； 6.W.157.238； 6.W.157.239； 6.W.157.154； 6.W.157.157； 6.W.157.166； 6.W.157.169； 6.W.157.172； 6.W.157.175； 6.W.157.240； 6.W.157.244； 6.W.166.228； 6.W.166.229； 6.W.166.230； 6.W.166.231； 6.W.166.236； 6.W.166.237； 6.W.166.238； 6.W.166.239； 6.W.166.154； 6.W.166.157； 6.W.166.166； 6.W.166.169； 6.W.166.172； 6.W.166.175； 6.W.166.240； 6.W.166.244； 6.W.169.228； 6.W.169.229； 6.W.169.230； 6.W.169.231； 6.W.169.236； 6.W.169.237； 6.W.169.238； 6.W.169.239； 6.W.169.154； 6.W.169.157； 6.W.169.166； 6.W.169.169； 6.W.169.172； 6.W.169.175； 6.W.169.240； 6.W.169.244； 6.W.172.228； 6.W.172.229； 6.W.172.230； 6.W.172.231； 6.W.172.236； 6.W.172.237； 6.W.172.238； 6.W.172.239； 6.W.172.154； 6.W.172.157； 6.W.172.166； 6.W.172.169； 6.W.172.172； 6.W.172.175； 6.W.172.240； 6.W.172.244； 6.W.175.228； 6.W.175.229； 6.W.175.230； 6.W.175.231； 6.W.175.236； 6.W.175.237； 6.W.175.238； 6.W.175.239； 6.W.175.154； 6.W.175.157； 6.W.175.166； 6.W.175.169； 6.W.175.172； 6.W.175.175； 6.W.175.240； 6.W.175.244； 6.W.240.228； 6.W.240.229； 6.W.240.230； 6.W.240.231； 6.W.240.236； 6.W.240.237； 6.W.240.238； 6.W.240.239； 6.W.240.154； 6.W.240.157； 6.W.240.166； 6.W.240.169； 6.W.240.172； 6.W.240.175； 6.W.240.240； 6.W.240.244； 6.W.244.228； 6.W.244.229； 6.W.244.230； 6.W.244.231； 6.W.244.236； 6.W.244.237； 6.W.244.238； 6.W.244.239； 6.W.244.154； 6.W.244.157； 6.W.244.166； 6.W.244.169； 6.W.244.172； 6.W.244.175； 6.W.244.240； 6.W.244.244； 6.Y的前體藥物 6.Y.228.228； 6.Y.228.229； 6.Y.228.230； 6.Y.228.231； 6.Y.228.236； 6.Y.228.237； 6.Y.228.238； 6.Y.228.239； 6.Y.228.154； 6.Y.228.157； 6.Y.228.166； 6.Y.228.169； 6.Y.228.172； 6.Y.228.175； 6.Y.228.240； 6.Y.228.244； 6.Y.229.228； 6.Y.229.229； 6.Y.229.230； 6.Y.229.231； 6.Y.229.236； 6.Y.229.237； 6.Y.229.238； 6.Y.229.239； 6.Y.229.154； 6.Y.229.157； 6.Y.229.166； 6.Y.229.169； 6.Y.229.172； 6.Y.229.175； 6.Y.229.240； 6.Y.229.244； 6.Y.230.228； 6.Y.230.229； 6.Y.230.230； 6.Y.230.231； 6.Y.230.236； 6.Y.230.237； 6.Y.230.238； 6.Y.230.239； 6.Y.230.154； 6.Y.230.157； 6.Y.230.166； 6.Y.230.169； 6.Y.230.172； 6.Y.230.175； 6.Y.230.240； 6.Y.230.244； 6.Y.231.228； 6.Y.231.229； 6.Y.231.230； 6.Y.231.231； 6.Y.231.236； 6.Y.231.237； 6.Y.231.238； 6.Y.231.239； 6.Y.231.154； 6.Y.231.157； 6.Y.231.166； 6.Y.231.169； 6.Y.231.172； 6.Y.231.175； 6.Y.231.240； 6.Y.231.244； 6.Y.236.228； 6.Y.236.229； 6.Y.236.230； 6.Y.236.231； 6.Y.236.236； 6.Y.236.237； 6.Y.236.238； 6.Y.236.239； 6.Y.236.154； 6.Y.236.157； 6.Y.236.166； 6.Y.236.169； 6.Y.236.172； 6.Y.236.175； 6.Y.236.240； 6.Y.236.244； 6.Y.237.228； 6.Y.237.229； 6.Y.237.230； 6.Y.237.231； 6.Y.237.236； 6.Y.237.237； 6.Y.237.238； 6.Y.237.239； 6.Y.237.154； 6.Y.237.157； 6.Y.237.166； 6.Y.237.169； 6.Y.237.172； 6.Y.237.175； 6.Y.237.240； 6.Y.237.244； 6.Y.238.228； 6.Y.238.229； 6.Y.238.230； 6.Y.238.231； 6.Y.238.236； 6.Y.238.237； 6.Y.238.238； 6.Y.238.239； 6.Y.238.154； 6.Y.238.157； 6.Y.238.166； 6.Y.238.169； 6.Y.238.172； 6.Y.238.175； 6.Y.238.240； 6.Y.238.244； 6.Y.239.228； 6.Y.239.229； 6.Y.239.230； 6.Y.239.231； 6.Y.239.236； 6.Y.239.237； 6.Y.239.238； 6.Y.239.239； 6.Y.239.154； 6.Y.239.157； 6.Y.239.166； 6.Y.239.169； 6.Y.239.172； 6.Y.239.175； 6.Y.239.240； 6.Y.239.244； 6.Y.154.228； 6.Y.154.229； 6.Y.154.230； 6.Y.154.231； 6.Y.154.236； 6.Y.154.237； 6.Y.154.238； 6.Y.154.239； 6.Y.154.154； 6.Y.154.157； 6.Y.154.166； 6.Y.154.169； 6.Y.154.172； 6.Y.154.175； 6.Y.154.240； 6.Y.154.244； 6.Y.157.228； 6.Y.157.229； 6.Y.157.230； 6.Y.157.231； 6.Y.157.236； 6.Y.157.237； 6.Y.157.238； 6.Y.157.239； 6.Y.157.154； 6.Y.157.157； 6.Y.157.166； 6.Y.157.169； 6.Y.157.172； 6.Y.157.175； 6.Y.157.240； 6.Y.157.244； 6.Y.166.228； 6.Y.166.229； 6.Y.166.230； 6.Y.166.231； 6.Y.166.236； 6.Y.166.237； 6.Y.166.238； 6.Y.166.239； 6.Y.166.154； 6.Y.166.157； 6.Y.166.166； 6.Y.166.169； 6.Y.166.172； 6.Y.166.175； 6.Y.166.240； 6.Y.166.244； 6.Y.169.228； 6.Y.169.229； 6.Y.169.230； 6.Y.169.231； 6.Y.169.236； 6.Y.169.237； 6.Y.169.238； 6.Y.169.239； 6.Y.169.154； 6.Y.169.157； 6.Y.169.166； 6.Y.169.169； 6.Y.169.172； 6.Y.169.175； 6.Y.169.240； 6.Y.169.244； 6.Y.172.228； 6.Y.172.229； 6.Y.172.230； 6.Y.172.231； 6.Y.172.236； 6.Y.172.237； 6.Y.172.238； 6.Y.172.239； 6.Y.172.154； 6.Y.172.157； 6.Y.172.166； 6.Y.172.169； 6.Y.172.172； 6.Y.172.175； 6.Y.172.240； 6.Y.172.244； 6.Y.175.228； 6.Y.175.229； 6.Y.175.230； 6.Y.175.231； 6.Y.175.236； 6.Y.175.237； 6.Y.175.238； 6.Y.175.239； 6.Y.175.154； 6.Y.175.157； 6.Y.175.166； 6.Y.175.169； 6.Y.175.172； 6.Y.175.175； 6.Y.175.240； 6.Y.175.244； 6.Y.240.228； 6.Y.240.229； 6.Y.240.230； 6.Y.240.231； 6.Y.240.236； 6.Y.240.237； 6.Y.240.238； 6.Y.240.239； 6.Y.240.154； 6.Y.240.157； 6.Y.240.166； 6.Y.240.169； 6.Y.240.172； 6.Y.240.175； 6.Y.240.240； 6.Y.240.244； 6.Y.244.228； 6.Y.244.229； 6.Y.244.230； 6.Y.244.231； 6.Y.244.236； 6.Y.244.237； 6.Y.244.238； 6.Y.244.239； 6.Y.244.154； 6.Y.244.157； 6.Y.244.166； 6.Y.244.169； 6.Y.244.172； 6.Y.244.175； 6.Y.244.240； 6.Y.244.244； 7.AH的前體藥物 7.AH.4.157； 7.AH.4.158； 7.AH.4.196； 7.AH.4.223； 7.AH.4.240； 7.AH.4.244； 7.AH.4.243； 7.AH.4.247； 7.AH.5.157； 7.AH.5.158； 7.AH.5.196； 7.AH.5.223； 7.AH.5.240； 7.AH.5.244； 7.AH.5.243； 7.AH.5.247； 7.AH.7.157； 7.AH.7.158； 7.AH.7.196； 7.AH.7.223； 7.AH.7.240； 7.AH.7.244； 7.AH.7.243； 7.AH.7.247； 7.AH.15.157； 7.AH.15.158； 7.AH.15.196； 7.AH.15.223； 7.AH.15.240； 7.AH.15.244； 7.AH.15.243； 7.AH.15.247； 7.AH.16.157； 7.AH.16.158； 7.AH.16.196； 7.AH.16.223； 7.AH.16.240； 7.AH.16.244； 7.AH.16.243； 7.AH.16.247； 7.AH.18.157； 7.AH.18.158； 7.AH.18.196； 7.AH.18.223； 7.AH.18.240； 7.AH.18.244； 7.AH.18.243； 7.AH.18.247； 7.AH.26.157； 7.AH.26.158； 7.AH.26.196； 7.AH.26.223； 7.AH.26.240； 7.AH.26.244； 7.AH.26.243； 7.AH.26.247； 7.AH.27.157； 7.AH.27.158； 7.AH.27.196； 7.AH.27.223； 7.AH.27.240； 7.AH.27.244； 7.AH.27.243； 7.AH.27.247； 7.AH.29.157； 7.AH.29.158； 7.AH.29.196； 7.AH.29.223； 7.AH.29.240； 7.AH.29.244； 7.AH.29.243； 7.AH.29.247； 7.AH.54.157； 7.AH.54.158； 7.AH.54.196； 7.AH.54.223； 7.AH.54.240； 7.AH.54.244； 7.AH.54.243； 7.AH.54.247； 7.AH.55.157； 7.AH.55.158； 7.AH.55.196； 7.AH.55.223； 7.AH.55.240； 7.AH.55.244； 7.AH.55.243； 7.AH.55.247； 7.AH.56.157； 7.AH.56.158； 7.AH.56.196； 7.AH.56.223； 7.AH.56.240； 7.AH.56.244； 7.AH.56.243； 7.AH.56.247； 7.AH.157.157； 7.AH.157.158； 7.AH.157.196； 7.AH.157.223； 7.AH.157.240； 7.AH.157.244； 7.AH.157.243； 7.AH.157.247； 7.A H.196.157； 7.AH.196.158； 7.AH.196.196； 7.AH.196.223； 7.AH.196.240； 7.AH.196.244； 7.AH.196.243； 7.AH.196.247； 7.AH.223.157； 7.AH.223.158； 7.AH.223.196； 7.AH.223.223； 7.AH.223.240； 7.AH.223.244； 7.AH.223.243； 7.AH.223.247； 7.AH.240.157； 7.AH.240.158； 7.AH.240.196； 7.AH.240.223； 7.AH.240.240； 7.AH.240.244； 7.AH.240.243； 7.AH.240.247； 7.AH.244.157； 7.AH.244.158； 7.AH.244.196； 7.AH.244.223； 7.AH.244.240； 7.AH.244.244； 7.AH.244.243； 7.AH.244.247； 7.AH.247.157； 7.AH.247.158； 7.AH.247.196； 7.AH.247.223； 7.AH.247.240； 7.AH.247.244； 7.AH.247.243； 7.AH.247.247； 7.AJ的前體藥物 7.AJ.4.157； 7.AJ.4.158； 7.AJ.4.196； 7.AJ.4.223； 7.AJ.4.240； 7.AJ.4.244； 7.AJ.4.243； 7.AJ.4.247； 7.AJ.5.157； 7.AJ.5.158； 7.AJ.5.196； 7.AJ.5.223； 7.AJ.5.240； 7.AJ.5.244； 7.AJ.5.243； 7.AJ.5.247； 7.AJ.7.157； 7.AJ.7.158； 7.AJ.7.196； 7.AJ.7.223； 7.AJ.7.240； 7.AJ.7.244； 7.AJ.7.243； 7.AJ.7.247； 7.AJ.15.157； 7.AJ.15.158； 7.AJ.15.196； 7.AJ.15.223； 7.AJ.15.240； 7.AJ.15.244； 7.AJ.15.243； 7.AJ.15.247； 7.AJ.16.157； 7.AJ.16.158； 7.AJ.16.196； 7.AJ.16.223； 7.AJ.16.240； 7.AJ.16.244； 7.AJ.16.243； 7.AJ.16.247； 7.AJ.18.157； 7.AJ.18.158； 7.AJ.18.196； 7.AJ.18.223； 7.AJ.18.240； 7.AJ.18.244； 7.AJ.18.243； 7.AJ.18.247； 7.AJ.26.157； 7.AJ.26.158； 7.AJ.26.196； 7.AJ.26.223； 7.AJ.26.240； 7.AJ.26.244； 7.AJ.26.243； 7.AJ.26.247； 7.AJ.27.157； 7.AJ.27.158； 7.AJ.27.196； 7.AJ.27.223； 7.AJ.27.240； 7.AJ.27.244； 7.AJ.27.243； 7.AJ.27.247； 7.AJ.29.157； 7.AJ.29.158； 7.AJ.29.196； 7.AJ.29.223； 7.AJ.29.240； 7.AJ.29.244； 7.AJ.29.243； 7.AJ.29.247； 7.AJ.54.157； 7.AJ.54.158； 7.AJ.54.196； 7.AJ.54.223； 7.AJ.54.240； 7.AJ.54.244； 7.AJ.54.243； 7.AJ.54.247； 7.AJ.55.157； 7.AJ.55.158； 7.AJ.55.196； 7.AJ.55.223； 7.AJ.55.240； 7.AJ.55.244； 7.AJ.55.243； 7.AJ.55.247； 7.AJ.56.157； 7.AJ.56.158； 7.AJ.56.196； 7.AJ.56.223； 7.AJ.56.240； 7.AJ.56.244； 7.AJ.56.243； 7.AJ.56.247； 7.AJ.157.157； 7.AJ.157.158； 7.AJ.157.196； 7.AJ.157.223； 7.AJ.157.240； 7.AJ.157.244； 7.AJ.157.243； 7.AJ.157.247； 7.AJ.196.157； 7.AJ.196.158； 7.AJ.196.196； 7.AJ.196.223； 7.AJ.196.240； 7.AJ.196.244； 7.AJ.196.243； 7.AJ.196.247； 7.AJ.223.157； 7.AJ.223.158； 7.AJ.223.196； 7.AJ.223.223； 7.AJ.223.240； 7.AJ.223.244； 7.AJ.223.243； 7.AJ.223.247； 7.AJ.240.157； 7.AJ.240.158； 7.AJ.240.196； 7.AJ.240.223； 7.AJ.240.240； 7.AJ.240.244； 7.AJ.240.243； 7.AJ.240.247； 7.AJ.244.157； 7.AJ.244.158； 7.AJ.244.196； 7.AJ.244.223； 7.AJ.244.240； 7.AJ.244.244； 7.AJ.244.243； 7.AJ.244.247； 7.AJ.247.157； 7.AJ.247.158； 7.AJ.247.196； 7.AJ.247.223； 7.AJ.247.240； 7.AJ.247.244； 7.AJ.247.243； 7.AJ.247.247； 7.AN的前體藥物 7.AN.4.157； 7.AN.4.158； 7.AN.4.196； 7.AN.4.223； 7.AN.4.240； 7.AN.4.244； 7.AN.4.243； 7.AN.4.247； 7.AN.5.157； 7.AN.5.158； 7.AN.5.196； 7.AN.5.223； 7.AN.5.240； 7.AN.5.244； 7.AN.5.243； 7.AN.5.247； 7.AN.7.157； 7.AN.7.158； 7.AN.7.196； 7.AN.7.223； 7.AN.7.240； 7.AN.7.244； 7.AN.7.243； 7.AN.7.247； 7.AN.15.157； 7.AN.15.158； 7.AN.15.196； 7.AN.15.223； 7.AN.15.240； 7.AN.15.244； 7.AN.15.243； 7.AN.15.247； 7.AN.16.157； 7.AN.16.158； 7.AN.16.196； 7.AN.16.223； 7.AN.16.240； 7.AN.16.244； 7.AN.16.243； 7.AN.16.247； 7.AN.18.157； 7.AN.18.158； 7.AN.18.196； 7.AN.18.223； 7.AN.18.240； 7.AN.18.244； 7.AN.18.243； 7.AN.18.247； 7.AN.26.157； 7.AN.26.158； 7.AN.26.196； 7.AN.26.223； 7.AN.26.240； 7.AN.26.244； 7.AN.26.243； 7.AN.26.247； 7.AN.27.157； 7.AN.27.158； 7.AN.27.196； 7.AN.27.223； 7.AN.27.240； 7.AN.27.244； 7.AN.27.243； 7.AN.27.247； 7.AN.29.157； 7.AN.29.158； 7.AN.29.196； 7.AN.29.223； 7.AN.29.240； 7.AN.29.244； 7.AN.29.243； 7.AN.29.247； 7.AN.54.157； 7.AN.54.158； 7.AN.54.196； 7.AN.54.223； 7.AN.54.240； 7.AN.54.244； 7.AN.54.243； 7.AN.54.247； 7.AN.55.157； 7.AN.55.158； 7.AN.55.196； 7.AN.55.223； 7.AN.55.240； 7.AN.55.244； 7.AN.55.243； 7.AN.55.247； 7.AN.56.157； 7.AN.56.158； 7.AN.56.196； 7.AN.56.223； 7.AN.56.240； 7.AN.56.244； 7.AN.56.243； 7.AN.56.247； 7.AN.157.157； 7.AN.157.158； 7.AN.157.196； 7.AN.157.223； 7.AN.157.240； 7.AN.157.244； 7.AN.157.243； 7.AN.157.247； 7.AN.196.157； 7.AN.196.158； 7.AN.196.196； 7.AN.196.223； 7.AN.196.240； 7.AN.196.244； 7.AN.196.243； 7.AN.196.247； 7.AN.223.157； 7.AN.223.158； 7.AN.223.196； 7.AN.223.223； 7.AN.223.240； 7.AN.223.244； 7.AN.223.243； 7.AN.223.247； 7.AN.240.157； 7.AN.240.158； 7.AN.240.196； 7.AN.240.223； 7.AN.240.240； 7.AN.240.244； 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7.AZ.247.196； 7.AZ.247.223； 7.AZ.247.240； 7.AZ.247.244； 7.AZ.247.243； 7.AZ.247.247； 7.BF的前體藥物 7.BF.4.157； 7.BF.4.158； 7.BF.4.196； 7.BF.4.223； 7.BF.4.240； 7.BF.4.244； 7.BF.4.243； 7.BF.4.247； 7.BF.5.157； 7.BF.5.158； 7.BF.5.196； 7.BF.5.223； 7.BF.5.240； 7.BF.5.244； 7.BF.5.243； 7.BF.5.247； 7.BF.7.157； 7.BF.7.158； 7.BF.7.196； 7.BF.7.223； 7.BF.7.240； 7.BF.7.244； 7.BF.7.243； 7.BF.7.247； 7.BF.15.157； 7.BF.15.158； 7.BF.15.196； 7.BF.15.223； 7.BF.15.240； 7.BF.15.244； 7.BF.15.243； 7.BF.15.247； 7.BF.16.157； 7.BF.16.158； 7.BF.16.196； 7.BF.16.223； 7.BF.16.240； 7.BF.16.244； 7.BF.16.243； 7.BF.16.247； 7.BF.18.157； 7.BF.18.158； 7.BF.18.196； 7.BF.18.223； 7.BF.18.240； 7.BF.18.244； 7.BF.18.243； 7.BF.18.247； 7.BF.26.157； 7.BF.26.158； 7.BF.26.196； 7.BF.26.223； 7.BF.26.240； 7.BF.26.244； 7.BF.26.243； 7.BF.26.247； 7.BF.27.157； 7.BF.27.158； 7.BF.27.196； 7.BF.27.223； 7.BF.27.240； 7.BF.27.244； 7.BF.27.243； 7.BF.27.247； 7.BF.29.157； 7.BF.29.158； 7.BF.29.196； 7.BF.29.223； 7.BF.29.240； 7.BF.29.244； 7.BF.29.243； 7.BF.29.247； 7.BF.54.157； 7.BF.54.158； 7.BF.54.196； 7.BF.54.223； 7.BF.54.240； 7.BF.54.244； 7.BF.54.243； 7.BF.54.247； 7.BF.55.157； 7.BF.55.158； 7.BF.55.196； 7.BF.55.223； 7.BF.55.240； 7.BF.55.244； 7.BF.55.243； 7.BF.55.247； 7.BF.56.157； 7.BF.56.158； 7.BF.56.196； 7.BF.56.223； 7.BF.56.240； 7.BF.56.244； 7.BF.56.243； 7.BF.56.247； 7.BF.157.157； 7.BF.157.158； 7.BF.157.196； 7.BF.157.223； 7.BF.157.240； 7.BF.157.244； 7.BF.157.243； 7.BF.157.247； 7.BF.196.157； 7.BF.196.158； 7.BF.196.196； 7.BF.196.223； 7.BF.196.240； 7.BF.196.244； 7.BF.196.243； 7.BF.196.247； 7.BF.223.157； 7.BF.223.158； 7.BF.223.196； 7.BF.223.223； 7.BF.223.240； 7.BF.223.244； 7.BF.223.243； 7.BF.223.247； 7.BF.240.157； 7.BF.240.158； 7.BF.240.196； 7.BF.240.223； 7.BF.240.240； 7.BF.240.244； 7.BF.240.243； 7.BF.240.247； 7.BF.244.157； 7.BF.244.158； 7.BF.244.196； 7.BF.244.223； 7.BF.244.240； 7.BF.244.244； 7.BF.244.243； 7.BF.244.247； 7.BF.247.157； 7.BF.247.158； 7.BF.247.196； 7.BF.247.223； 7.BF.247.240； 7.BF.247.244； 7.BF.247.243； 7.BF.247.247； 7.CI的前體藥物 7.CI.4.157； 7.CI.4.158； 7.CI.4.196； 7.CI.4.223； 7.CI.4.240； 7.CI.4.244； 7.CI.4.243； 7.CI.4.247； 7.CI.5.157； 7.CI.5.158； 7.CI.5.196； 7.CI.5.223； 7.CI.5.240； 7.CI.5.244； 7.C I.5.243； 7.CI.5.247； 7.C I.7.157； 7.CI.7.158； 7.CI.7.196； 7.CI.7.223； 7.CI.7.240； 7.CI.7.244； 7.CI.7.243； 7.CI.7.247； 7.CI.15.157； 7.CI.15.158； 7.CI.15.196； 7.CI.15.223； 7.CI.15.240； 7.CI.15.244； 7.CI.15.243； 7.CI.15.247； 7.CI.16.157； 7.CI.16.158； 7.CI.16.196； 7.CI.16.223； 7.CI.16.240； 7.CI.16.244； 7.CI.16.243； 7.CI.16.247； 7.CI.18.157； 7.CI.18.158； 7.CI.18.196； 7.CI.18.223； 7.CI.18.240； 7.CI.18.244； 7.CI.18.243； 7.CI.18.247； 7.CI.26.157； 7.CI.26.158； 7.CI.26.196； 7.CI.26.223； 7.CI.26.240； 7.CI.26.244； 7.CI.26.243； 7.CI.26.247； 7.CI.27.157； 7.CI.27.158； 7.CI.27.196； 7.CI.27.223； 7.CI.27.240； 7.CI.27.244； 7.CI.27.243； 7.CI.27.247； 7.CI.29.157； 7.CI.29.158； 7.CI.29.196； 7.CI.29.223； 7.CI.29.240； 7.CI.29.244； 7.CI.29.243； 7.CI.29.247； 7.CI.54.157； 7.CI.54.158； 7.CI.54.196； 7.CI.54.223； 7.CI.54.240； 7.CI.54.244； 7.CI.54.243； 7.CI.54.247； 7.CI.55.157； 7.CI.55.158； 7.CI.55.196； 7.CI.55.223； 7.CI.55.240； 7.CI.55.244； 7.CI.55.243； 7.CI.55.247； 7.CI.56.157； 7.CI.56.158； 7.CI.56.196； 7.CI.56.223； 7.CI.56.240； 7.CI.56.244； 7.CI.56.243； 7.CI.56.247； 7.CI.157.157； 7.CI.157.158； 7.CI.157.196； 7.CI.157.223； 7.CI.157.240； 7.CI.157.244； 7.CI.157.243； 7.CI.157.247； 7.CI.196.157； 7.CI.196.158； 7.CI.196.196； 7.CI.196.223； 7.CI.196.240； 7.CI.196.244； 7.CI.196.243； 7.CI.196.247； 7.CI.223.157； 7.CI.223.158； 7.CI.223.196； 7.CI.223.223； 7.CI.223.240； 7.CI.223.244； 7.CI.223.243； 7.CI.223.247； 7.CI.240.157； 7.CI.240.158； 7.CI.240.196； 7.CI.240.223； 7.CI.240.240； 7.CI.240.244； 7.CI.240.243； 7.CI.240.247； 7.CI.244.157； 7.CI.244.158； 7.CI.244.196； 7.CI.244.223； 7.CI.244.240； 7.CI.244.244； 7.CI.244.243； 7.CI.244.247； 7.CI.247.157； 7.CI.247.158； 7.CI.247.196； 7.CI.247.223； 7.CI.247.240； 7.CI.247.244； 7.CI.247.243； 7.CI.247.247； 7.CO的前體藥物 7.CO.4.157； 7.CO.4.158； 7.CO.4.196； 7.CO.4.223； 7.CO.4.240； 7.CO.4.244； 7.CO.4.243； 7.CO.4.247； 7.CO.5.157； 7.CO.5.158； 7.CO.5.196； 7.CO.5.223； 7.CO.5.240； 7.CO.5.244； 7.CO.5.243； 7.CO.5.247； 7.CO.7.157； 7.CO.7.158； 7.CO.7.196； 7.CO.7.223； 7.CO.7.240； 7.CO.7.244； 7.CO.7.243； 7.CO.7.247； 7.CO.15.157； 7.CO.15.158； 7.CO.15.196； 7.CO.15.223； 7.CO.15.240； 7.CO.15.244； 7.CO.15.243； 7.CO.15.247； 7.CO.16.157； 7.CO.16.158； 7.CO.16.196； 7.CO.16.223； 7.CO.16.240； 7.CO.16.244； 7.CO.16.243； 7.CO.16.247； 7.CO.18.157； 7.CO.18.158； 7.CO.18.196； 7.CO.18.223； 7.CO.18.240； 7.CO.18.244； 7.CO.18.243； 7.CO.18.247； 7.CO.26.157； 7.CO.26.158； 7.CO.26.196； 7.CO.26.223； 7.CO.26.240； 7.CO.26.244； 7.CO.26.243； 7.CO.26.247； 7.CO.27.157； 7.CO.27.158； 7.CO.27.196； 7.CO.27.223； 7.CO.27.240； 7.CO.27.244； 7.CO.27.243； 7.CO.27.247； 7.CO.29.157； 7.CO.29.158； 7.CO.29.196； 7.CO.29.223； 7.CO.29.240； 7.CO.29.244； 7.CO.29.243； 7.CO.29.247； 7.CO.54.157； 7.CO.54.158； 7.CO.54.196； 7.CO.54.223； 7.CO.54.240； 7.CO.54.244； 7.CO.54.243； 7.CO.54.247； 7.CO.55.157； 7.CO.55.158； 7.CO.55.196； 7.CO.55.223； 7.CO.55.240； 7.CO.55.244； 7.CO.55.243； 7.CO.55.247； 7.CO.56.157； 7.CO.56.158； 7.CO.56.196； 7.CO.56.223； 7.CO.56.240； 7.CO.56.244； 7.CO.56.243； 7.CO.56.247； 7.CO.157.157； 7.CO.157.158； 7.CO.157.196； 7.CO.157.223； 7.CO.157.240； 7.CO.157.244； 7.CO.157.243； 7.CO.157.247； 7.CO.196.157； 7.CO.196.158； 7.CO.196.196； 7.CO.196.223； 7.CO.196.240； 7.CO.196.244； 7.CO.196.243； 7.CO.196.247； 7.CO.223.157； 7.CO.223.158； 7.CO.223.196； 7.CO.223.223； 7.CO.223.240； 7.CO.223.244； 7.CO.223.243； 7.CO.223.247； 7.CO.240.157； 7.CO.240.158； 7.CO.240.196； 7.CO.240.223； 7.CO.240.240； 7.CO.240.244； 7.CO.240.243； 7.CO.240.247； 7.CO.244.157； 7.CO.244.158； 7.CO.244.196； 7.CO.244.223； 7.CO.244.240； 7.CO.244.244； 7.CO.244.243； 7.CO.244.247； 7.CO.4.157； 7.CO.4.158； 7.CO.4.196； 7.CO.4.223； 7.CO.4.240； 7.CO.4.244； 7.CO.4.243； 7.CO.4.247； 8.AH的前體藥物 8.AH.4.157； 8.AH.4.158； 8.AH.4.196； 8.AH.4.223； 8.AH.4.240； 8.AH.4.244； 8.AH.4.243； 8.AH.4.247； 8.AH.5.157； 8.AH.5.158； 8.AH.5.196； 8.AH.5.223； 8.AH.5.240； 8.AH.5.244； 8.AH.5.243； 8.AH.5.247； 8.AH.7.157； 8.AH.7.158； 8.AH.7.196； 8.AH.7.223； 8.AH.7.240； 8.AH.7.244； 8.AH.7.243； 8.AH.7.247； 8.AH.15.157； 8.AH.15.158； 8.AH.15.196； 8.AH.15.223； 8.AH.15.240； 8.AH.15.244； 8.AH.15.243； 8.AH.15.247； 8.AH.16.157； 8.AH.16.158； 8.AH.16.196； 8.AH.16.223； 8.AH.16.240； 8.AH.16.244； 8.AH.16.243； 8.AH.16.247； 8.AH.18.157； 8.AH.18.158； 8.AH.18.196； 8.AH.18.223； 8.AH.18.240； 8.AH.18.244； 8.AH.18.243； 8.AH.18.247； 8.AH.26.157； 8.AH.26.158； 8.AH.26.196； 8.AH.26.223； 8.AH.26.240； 8.AH.26.244； 8.AH.26.243； 8.AH.26.247； 8.AH.27.157； 8.AH.27.158； 8.AH.27.196； 8.AH.27.223； 8.AH.27.240； 8.AH.27.244； 8.AH.27.243； 8.AH.27.247； 8.AH.29.157； 8.AH.29.158； 8.AH.29.196； 8.AH.29.223； 8.AH.29.240； 8.AH.29.244； 8.AH.29.243； 8.AH.29.247； 8.AH.54.157； 8.AH.54.158； 8.AH.54.196； 8.AH.54.223； 8.AH.54.240； 8.AH.54.244； 8.AH.54.243； 8.AH.54.247； 8.AH.55.157； 8.AH.55.158； 8.AH.55.196； 8.AH.55.223； 8.AH.55.240； 8.AH.55.244； 8.AH.55.243； 8.AH.55.247； 8.AH.56.157； 8.AH.56.158； 8.AH.56.196； 8.AH.56.223； 8.AH.56.240； 8.AH.56.244； 8.AH.56.243； 8.AH.56.247； 8.AH.157.157； 8.AH.157.158； 8.AH.157.196； 8.AH.157.223； 8.AH.157.240； 8.AH.157.244； 8.AH.157.243； 8.AH.157.247； 8.AH.196.157； 8.AH.196.158； 8.AH.196.196； 8.AH.196.223； 8.AH.196.240； 8.AH.196.244； 8.AH.196.243； 8.AH.196.247； 8.AH.223.157； 8.AH.223.158； 8.AH.223.196； 8.AH.223.223； 8.AH.223.240； 8.AH.223.244； 8.AH.223.243； 8.AH.223.247； 8.AH.240.157； 8.AH.240.158； 8.AH.240.196； 8.AH.240.223； 8.AH.240.240； 8.AH.240.244； 8.AH.240.243； 8.AH.240.247； 8.AH.244.157； 8.AH.244.158； 8.AH.244.196； 8.AH.244.223； 8.AH.244.240； 8.AH.244.244； 8.AH.244.243； 8.AH.244.247； 8.AH.247.157； 8.AH.247.158； 8.AH.247.196； 8.AH.247.223； 8.AH.247.240； 8.AH.247.244； 8.AH.247.243； 8.AH.247.247； 8.AJ的前體藥物 8.AJ.4.157； 8.AJ.4.158； 8.AJ.4.196； 8.AJ.4.223； 8.AJ.4.240； 8.AJ.4.244； 8.AJ.4.243； 8.AJ.4.247； 8.AJ.5.157； 8.AJ.5.158； 8.AJ.5.196； 8.AJ.5.223； 8.AJ.5.240； 8.AJ.5.244； 8.AJ.5.243； 8.AJ.5.247； 8.AJ.7.157； 8.AJ.7.158； 8.AJ.7.196； 8.AJ.7.223； 8.AJ.7.240； 8.AJ.7.244； 8.AJ.7.243； 8.AJ.7.247； 8.AJ.15.157； 8.AJ.15.158； 8.AJ.15.196； 8.AJ.15.223； 8.AJ.15.240； 8.AJ.15.244； 8.AJ.15.243； 8.AJ.15.247； 8.AJ.16.157； 8.AJ.16.158； 8.AJ.16.196； 8.AJ.16.223； 8.AJ.16.240； 8.AJ.16.244； 8.AJ.16.243； 8.AJ.16.247； 8.AJ.18.157； 8.AJ.18.158； 8.AJ.18.196； 8.AJ.18.223； 8.AJ.18.240； 8.AJ.18.244； 8.AJ.18.243； 8.AJ.18.247； 8.AJ.26.157； 8.AJ.26.158； 8.AJ.26.196； 8.AJ.26.223； 8.AJ.26.240； 8.AJ.26.244； 8.AJ.26.243； 8.AJ.26.247； 8.AJ.27.157； 8.AJ.27.158； 8.AJ.27.196； 8.AJ.27.223； 8.AJ.27.240； 8.AJ.27.244； 8.AJ.27.243； 8.AJ.27.247； 8.AJ.29.157； 8.AJ.29.158； 8.AJ.29.196； 8.AJ.29.223； 8.AJ.29.240； 8.AJ.29.244； 8.AJ.29.243； 8.AJ.29.247； 8.AJ.54.157； 8.AJ.54.158； 8.AJ.54.196； 8.AJ.54.223； 8.AJ.54.240； 8.AJ.54.244； 8.AJ.54.243； 8.AJ.54.247； 8.AJ.55.157； 8.AJ.55.158； 8.AJ.55.196； 8.AJ.55.223； 8.AJ.55.240； 8.AJ.55.244； 8.AJ.55.243； 8.AJ.55.247； 8.AJ.56.157； 8.AJ.56.158； 8.AJ.56.196； 8.AJ.56.223； 8.AJ.56.240； 8.AJ.56.244； 8.AJ.56.243； 8.AJ.56.247； 8.AJ.157.157； 8.AJ.157.158； 8.AJ.157.196； 8.AJ.157.223； 8.AJ.157.240； 8.AJ.157.244； 8.AJ.157.243； 8.AJ.157.247； 8.AJ.196.157； 8.AJ.196.158； 8.AJ.196.196； 8.AJ.196.223； 8.AJ.196.240； 8.AJ.196.244； 8.AJ.196.243； 8.AJ.196.247； 8.AJ.223.157； 8.AJ.223.158； 8.AJ.223.196； 8.AJ.223.223； 8.AJ.223.240； 8.AJ.223.244； 8.AJ.223.243； 8.AJ.223.247； 8.AJ.240.157； 8.AJ.240.158； 8.AJ.240.196； 8.AJ.240.223； 8.AJ.240.240； 8.AJ.240.244； 8.AJ.240.243； 8.AJ.240.247； 8.AJ.244.157； 8.AJ.244.158； 8.AJ.244.196； 8.AJ.244.223； 8.AJ.244.240； 8.AJ.244.244； 8.AJ.244.243； 8.AJ.244.247； 8.AJ.247.157； 8.AJ.247.158； 8.AJ.247.196； 8.AJ.247.223； 8.AJ.247.240； 8.AJ.247.244； 8.AJ.247.243； 8.AJ.247.247； 8.AN的前體藥物 8.AN.4.157； 8.AN.4.158； 8.AN.4.196； 8.AN.4.223； 8.AN.4.240； 8.AN.4.244； 8.AN.4.243； 8.AN.4.247； 8.AN.5.157； 8.AN.5.158； 8.AN.5.196； 8.AN.5.223； 8.AN.5.240； 8.AN.5.244； 8.AN.5.243； 8.AN.5.247； 8.AN.7.157； 8.AN.7.158； 8.AN.7.196； 8.AN.7.223； 8.AN.7.240； 8.AN.7.244； 8.AN.7.243； 8.AN.7.247； 8.AN.15.157； 8.AN.15.158； 8.AN.15.196； 8.AN.15.223； 8.AN.15.240； 8.AN.15.244； 8.AN.15.243； 8.AN.15.247； 8.AN.16.157； 8.AN.16.158； 8.AN.16.196； 8.AN.16.223； 8.AN.16.240； 8.AN.16.244； 8.AN.16.243； 8.AN.16.247； 8.AN.18.157； 8.AN.18.158； 8.AN.18.196； 8.AN.18.223； 8.AN.18.240； 8.AN.18.244； 8.AN.18.243； 8.AN.18.247； 8.AN.26.157； 8.AN.26.158； 8.AN.26.196； 8.AN.26.223； 8.AN.26.240； 8.AN.26.244； 8.AN.26.243； 8.AN.26.247； 8.AN.27.157； 8.AN.27.158； 8.AN.27.196； 8.AN.27.223； 8.AN.27.240； 8.AN.27.244； 8.AN.27.243； 8.AN.27.247； 8.AN.29.157； 8.AN.29.158； 8.AN.29.196； 8.AN.29.223； 8.AN.29.240； 8.AN.29.244； 8.AN.29.243； 8.AN.29.247； 8.AN.54.157； 8.AN.54.158； 8.AN.54.196； 8.AN.54.223； 8.AN.54.240； 8.AN.54.244； 8.AN.54.243； 8.AN.54.247； 8.AN.55.157； 8.AN.55.158； 8.AN.55.196； 8.AN.55.223； 8.AN.55.240； 8.AN.55.244； 8.AN.55.243； 8.AN.55.247； 8.AN.56.157； 8.AN.56.158； 8.AN.56.196； 8.AN.56.223； 8.AN.56.240； 8.AN.56.244； 8.AN.56.243； 8.AN.56.247； 8.AN.157.157； 8.AN.157.158； 8.AN.157.196； 8.AN.157.223； 8.AN.157.240； 8.AN.157.244； 8.AN.157.243； 8.AN.157.247； 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8.BF.240.196； 8.BF.240.223； 8.BF.240.240； 8.BF.240.244； 8.BF.240.243； 8.BF.240.247； 8.BF.244.157； 8.BF.244.158； 8.BF.244.196； 8.BF.244.223； 8.BF.244.240； 8.BF.244.244； 8.BF.244.243； 8.BF.244.247； 8.BF.247.157； 8.BF.247.158； 8.BF.247.196； 8.BF.247.223； 8.BF.247.240； 8.BF.247.244； 8.BF.247.243； 8.BF.247.247； 8.CI的前體藥物 8.CI.4.157； 8.CI.4.158； 8.CI.4.196； 8.CI.4.223； 8.CI.4.240； 8.CI.4.244； 8.CI.4.243； 8.CI.4.247； 8.CI.5.157； 8.CI.5.158； 8.CI.5.196； 8.CI.5.223； 8.CI.5.240； 8.CI.5.244； 8.CI.5.243； 8.CI.5.247； 8.CI.7.157； 8.CI.7.158； 8.CI.7.196； 8.CI.7.223； 8.CI.7.240； 8.CI.7.244； 8.CI.7.243； 8.CI.7.247； 8.CI.15.157； 8.CI.15.158； 8.CI.15.196； 8.CI.15.223； 8.CI.15.240； 8.CI.15.244； 8.CI.15.243； 8.CI.15.247； 8.CI.16.157； 8.CI.16.158； 8.CI.16.196； 8.CI.16.223； 8.CI.16.240； 8.CI.16.244； 8.CI.16.243； 8.CI.16.247； 8.CI.18.157； 8.CI.18.158； 8.CI.18.196； 8.CI.18.223； 8.CI.18.240； 8.CI.18.244； 8.CI.18.243； 8.CI.18.247； 8.CI.26.157； 8.CI.26.158； 8.CI.26.196； 8.CI.26.223； 8.CI.26.240； 8.CI.26.244； 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8.CI.244.157； 8.CI.244.158； 8.CI.244.196； 8.CI.244.223； 8.CI.244.240； 8.CI.244.244； 8.CI.244.243； 8.CI.244.247； 8.CI.247.157； 8.CI.247.158； 8.CI.247.196； 8.CI.247.223； 8.CI.247.240； 8.CI.247.244； 8.CI.247.243； 8.CI.247.247； 8.CO的前體藥物 8.CO.4.157； 8.CO.4.158； 8.CO.4.196； 8.CO.4.223； 8.CO.4.240； 8.CO.4.244； 8.CO.4.243； 8.CO.4.247； 8.CO.5.157； 8.CO.5.158； 8.CO.5.196； 8.CO.5.223； 8.CO.5.240； 8.CO.5.244； 8.CO.5.243； 8.CO.5.247； 8.CO.7.157； 8.CO.7.158； 8.CO.7.196； 8.CO.7.223； 8.CO.7.240； 8.CO.7.244； 8.CO.7.243； 8.CO.7.247； 8.CO.15.157； 8.CO.15.158； 8.CO.15.196； 8.CO.15.223； 8.CO.15.240； 8.CO.15.244； 8.CO.15.243； 8.CO.15.247； 8.CO.16.157； 8.CO.16.158； 8.CO.16.196； 8.CO.16.223； 8.CO.16.240； 8.CO.16.244； 8.CO.16.243； 8.CO.16.247； 8.CO.18.157； 8.CO.18.158； 8.CO.18.196； 8.CO.18.223； 8.CO.18.240； 8.CO.18.244； 8.CO.18.243； 8.CO.18.247； 8.CO.26.157； 8.CO.26.158； 8.CO.26.196； 8.CO.26.223； 8.CO.26.240； 8.CO.26.244； 8.CO.26.243； 8.CO.26.247； 8.CO.27.157； 8.CO.27.158； 8.CO.27.196； 8.CO.27.223； 8.CO.27.240； 8.CO.27.244； 8.CO.27.243； 8.CO.27.247； 8.CO.29.157； 8.CO.29.158； 8.CO.29.196； 8.CO.29.223； 8.CO.29.240； 8.CO.29.244； 8.CO.29.243； 8.CO.29.247； 8.CO.54.157； 8.CO.54.158； 8.CO.54.196； 8.CO.54.223； 8.CO.54.240； 8.CO.54.244； 8.CO.54.243； 8.CO.54.247； 8.CO.55.157； 8.CO.55.158； 8.CO.55.196； 8.CO.55.223； 8.CO.55.240； 8.CO.55.244； 8.CO.55.243； 8.CO.55.247； 8.CO.56.157； 8.CO.56.158； 8.CO.56.196； 8.CO.56.223； 8.CO.56.240； 8.CO.56.244； 8.CO.56.243； 8.CO.56.247； 8.CO.157.157； 8.CO.157.158； 8.CO.157.196； 8.CO.157.223； 8.CO.157.240； 8.CO.157.244； 8.CO.157.243； 8.CO.157.247； 8.CO.196.157； 8.CO.196.158； 8.CO.196.196； 8.CO.196.223； 8.CO.196.240； 8.CO.196.244； 8.CO.196.243； 8.CO.196.247； 8.CO.223.157； 8.CO.223.158； 8.CO.223.196； 8.CO.223.223； 8.CO.223.240； 8.CO.223.244； 8.CO.223.243； 8.CO.223.247； 8.CO.240.157； 8.CO.240.158； 8.CO.240.196； 8.CO.240.223； 8.CO.240.240； 8.CO.240.244； 8.CO.240.243； 8.CO.240.247； 8.CO.244.157； 8.CO.244.158； 8.CO.244.196； 8.CO.244.223； 8.CO.244.240； 8.CO.244.244； 8.CO.244.243； 8.CO.244.247； 8.CO.247.157； 8.CO.247.158； 8.CO.247.196； 8.CO.247.223； 8.CO.247.240； 8.CO.247.244； 8.CO.247.243； 8.CO.247.247； 9.AH的前體藥物 9.AH.4.157； 9.AH.4.158； 9.AH.4.196； 9.AH.4.223； 9.AH.4.240； 9.AH.4.244； 9.AH.4.243； 9.AH.4.247； 9.AH.5.157； 9.AH.5.158； 9.AH.5.196； 9.AH.5.223； 9.AH.5.240； 9.AH.5.244； 9.AH.5.243； 9.AH.5.247； 9.AH.7.157； 9.AH.7.158； 9.AH.7.196； 9.AH.7.223； 9.AH.7.240； 9.AH.7.244； 9.AH.7.243； 9.AH.7.247； 9.AH.15.157； 9.AH.15.158； 9.AH.15.196； 9.AH.15.223； 9.AH.15.240； 9.AH.15.244； 9.AH.15.243； 9.AH.15.247； 9.AH.16.157； 9.AH.16.158； 9.AH.16.196； 9.AH.16.223； 9.AH.16.240； 9.AH.16.244； 9.AH.16.243； 9.AH.16.247； 9.AH.18.157； 9.AH.18.158； 9.AH.18.196； 9.AH.18.223； 9.AH.18.240； 9.AH.18.244； 9.AH.18.243； 9.AH.18.247； 9.AH.26.157； 9.AH.26.158； 9.AH.26.196； 9.AH.26.223； 9.AH.26.240； 9.AH.26.244； 9.AH.26.243； 9.AH.26.247； 9.AH.27.157； 9.AH.27.158； 9.AH.27.196； 9.AH.27.223； 9.AH.27.240； 9.AH.27.244； 9.AH.27.243； 9.AH.27.247； 9.AH.29.157； 9.AH.29.158； 9.AH.29.196； 9.AH.29.223； 9.AH.29.240； 9.AH.29.244； 9.AH.29.243； 9.AH.29.247； 9.AH.54.157； 9.AH.54.158； 9.AH.54.196； 9.AH.54.223； 9.AH.54.240； 9.AH.54.244； 9.AH.54.243； 9.AH.54.247； 9.AH.55.157； 9.AH.55.158； 9.AH.55.196； 9.AH.55.223； 9.AH.55.240； 9.AH.55.244； 9.AH.55.243； 9.AH.55.247； 9.A H.56.157； 9.AH.56.158； 9.AH.56.196； 9.AH.56.223； 9.AH.56.240； 9.AH.56.244； 9.AH.56.243； 9.AH.56.247； 9.AH.157.157； 9.AH.157.158； 9.AH.157.196； 9.AH.157.223； 9.AH.157.240； 9.AH.157.244； 9.AH.157.243； 9.AH.157.247； 9.AH.196.157； 9.AH.196.158； 9.AH.196.196； 9.AH.196.223； 9.AH.196.240； 9.AH.196.244； 9.AH.196.243； 9.AH.196.247； 9.AH.223.157； 9.AH.223.158； 9.AH.223.196； 9.AH.223.223； 9.AH.223.240； 9.AH.223.244； 9.AH.223.243； 9.AH.223.247； 9.AH.240.157； 9.AH.240.158； 9.AH.240.196； 9.AH.240.223； 9.AH.240.240； 9.AH.240.244； 9.AH.240.243； 9.AH.240.247； 9.AH.244.157； 9.AH.244.158； 9.AH.244.196； 9.AH.244.223； 9.AH.244.240； 9.AH.244.244； 9.AH.244.243； 9.AH.244.247； 9.AH.247.157； 9.AH.247.158； 9.AH.247.196； 9.AH.247.223； 9.AH.247.240； 9.AH.247.244； 9.AH.247.243； 9.AH.247.247； 9.AJ的前體藥物 9.AJ.4.157； 9.AJ.4.158； 9.AJ.4.196； 9.AJ.4.223； 9.AJ.4.240； 9.AJ.4.244； 9.AJ.4.243； 9.AJ.4.247； 9.AJ.5.157； 9.AJ.5.158； 9.AJ.5.196； 9.AJ.5.223； 9.AJ.5.240； 9.AJ.5.244； 9.AJ.5.243； 9.AJ.5.247； 9.AJ.7.157； 9.AJ.7.158； 9.AJ.7.196； 9.AJ.7.223； 9.AJ.7.240； 9.AJ.7.244； 9.AJ.7.243； 9.AJ.7.247； 9.AJ.15.157； 9.AJ.15.158； 9.AJ.15.196； 9.AJ.15.223； 9.AJ.15.240； 9.AJ.15.244； 9.AJ.15.243； 9.AJ.15.247； 9.AJ.16.157； 9.AJ.16.158； 9.AJ.16.196； 9.AJ.16.223； 9.AJ.16.240； 9.AJ.16.244； 9.AJ.16.243； 9.AJ.16.247； 9.AJ.18.157； 9.AJ.18.158； 9.AJ.18.196； 9.AJ.18.223； 9.AJ.18.240； 9.AJ.18.244； 9.AJ.18.243； 9.AJ.18.247； 9.AJ.26.157； 9.AJ.26.158； 9.AJ.26.196； 9.AJ.26.223； 9.AJ.26.240； 9.AJ.26.244； 9.AJ.26.243； 9.AJ.26.247； 9.AJ.27.157； 9.AJ.27.158； 9.AJ.27.196； 9.AJ.27.223； 9.AJ.27.240； 9.AJ.27.244； 9.AJ.27.243； 9.AJ.27.247； 9.AJ.29.157； 9.AJ.29.158； 9.AJ.29.196； 9.AJ.29.223； 9.AJ.29.240； 9.AJ.29.244； 9.AJ.29.243； 9.AJ.29.247； 9.AJ.54.157； 9.AJ.54.158； 9.AJ.54.196； 9.AJ.54.223； 9.AJ.54.240； 9.AJ.54.244； 9.AJ.54.243； 9.AJ.54.247； 9.AJ.55.157； 9.AJ.55.158； 9.AJ.55.196； 9.AJ.55.223； 9.AJ.55.240； 9.AJ.55.244； 9.AJ.55.243； 9.AJ.55.247； 9.AJ.56.157； 9.AJ.56.158； 9.AJ.56.196； 9.AJ.56.223； 9.AJ.56.240； 9.AJ.56.244； 9.AJ.56.243； 9.AJ.56.247； 9.AJ.157.157； 9.AJ.157.158； 9.AJ.157.196； 9.AJ.157.223； 9.AJ.157.240； 9.AJ.157.244； 9.AJ.157.243； 9.AJ.157.247； 9.AJ.196.157； 9.AJ.196.158； 9.AJ.196.196； 9.AJ.196.223； 9.AJ.196.240； 9.AJ.196.244； 9.AJ.196.243； 9.AJ.196.247； 9.AJ.223.157； 9.AJ.223.158； 9.AJ.223.196； 9.AJ.223.223； 9.AJ.223.240； 9.AJ.223.244； 9.AJ.223.243； 9.AJ.223.247； 9.AJ.240.157； 9.AJ.240.158； 9.AJ.240.196； 9.AJ.240.223； 9.AJ.240.240； 9.AJ.240.244； 9.AJ.240.243； 9.AJ.240.247； 9.AJ.244.157； 9.AJ.244.158； 9.AJ.244.196； 9.AJ.244.223； 9.AJ.244.240； 9.AJ.244.244； 9.AJ.244.243； 9.AJ.244.247； 9.AJ.247.157； 9.AJ.247.158； 9.AJ.247.196； 9.AJ.247.223； 9.AJ.247.240； 9.AJ.247.244； 9.AJ.247.243； 9.AJ.247.247； 9.AN的前體藥物 9.AN.4.157； 9.AN.4.158； 9.AN.4.196； 9.AN.4.223； 9.AN.4.240； 9.AN.4.244； 9.AN.4.243； 9.AN.4.247； 9.AN.5.157； 9.AN.5.158； 9.AN.5.196； 9.AN.5.223； 9.AN.5.240； 9.AN.5.244； 9.AN.5.243； 9.AN.5.247； 9.AN.7.157； 9.AN.7.158； 9.AN.7.196； 9.AN.7.223； 9.AN.7.240； 9.AN.7.244； 9.AN.7.243； 9.AN.7.247； 9.AN.15.157； 9.AN.15.158； 9.AN.15.196； 9.AN.15.223； 9.AN.15.240； 9.AN.15.244； 9.AN.15.243； 9.AN.15.247； 9.AN.16.157； 9.AN.16.158； 9.AN.16.196； 9.AN.16.223； 9.AN.16.240； 9.AN.16.244； 9.AN.16.243； 9.AN.16.247； 9.AN.18.157； 9.AN.18.158； 9.AN.18.196； 9.AN.18.223； 9.AN.18.240； 9.AN.18.244； 9.AN.18.243； 9.AN.18.247； 9.AN.26.157； 9.AN.26.158； 9.AN.26.196； 9.AN.26.223； 9.AN.26.240； 9.AN.26.244； 9.AN.26.243； 9.AN.26.247； 9.AN.27.157； 9.AN.27.158； 9.AN.27.196； 9.AN.27.223； 9.AN.27.240； 9.AN.27.244； 9.AN.27.243； 9.AN.27.247； 9.AN.29.157； 9.AN.29.158； 9.AN.29.196； 9.AN.29.223； 9.AN.29.240； 9.AN.29.244； 9.AN.29.243； 9.AN.29.247； 9.AN.54.157； 9.AN.54.158； 9.AN.54.196； 9.AN.54.223； 9.AN.54.240； 9.AN.54.244； 9.AN.54.243； 9.AN.54.247； 9.AN.55.157； 9.AN.55.158； 9.AN.55.196； 9.AN.55.223； 9.AN.55.240； 9.AN.55.244； 9.AN.55.243； 9.AN.55.247； 9.AN.56.157； 9.AN.56.158； 9.AN.56.196； 9.AN.56.223； 9.AN.56.240； 9.AN.56.244； 9.AN.56.243； 9.AN.56.247； 9.AN.157.157； 9.AN.157.158； 9.AN.157.196； 9.AN.157.223； 9.AN.157.240； 9.AN.157.244； 9.AN.157.243； 9.AN.157.247； 9.AN.196.157； 9.AN.196.158； 9.AN.196.196； 9.AN.196.223； 9.AN.196.240； 9.AN.196.244； 9.AN.196.243； 9.AN.196.247； 9.AN.223.157； 9.AN.223.158； 9.AN.223.196； 9.AN.223.223； 9.AN.223.240； 9.AN.223.244； 9.AN.223.243； 9.AN.223.247； 9.AN.240.157； 9.AN.240.158； 9.AN.240.196； 9.AN.240.223； 9.AN.240.240； 9.AN.240.244； 9.AN.240.243； 9.AN.240.247； 9.AN.244.157； 9.AN.244.158； 9.AN.244.196； 9.AN.244.223； 9.AN.244.240； 9.AN.244.244； 9.AN.244.243； 9.AN.244.247； 9.AN.247.157； 9.AN.247.158； 9.AN.247.196； 9.AN.247.223； 9.AN.247.240； 9.AN.247.244； 9.AN.247.243； 9.AN.247.247； 9.AP的前體藥 9.AP.4.157； 9.AP.4.158； 9.AP.4.196； 9.AP.4.223； 9.AP.4.240； 9.AP.4.244； 9.AP.4.243； 9.AP.4.247； 9.AP.5.157； 9.AP.5.158； 9.AP.5.196； 9.AP.5.223； 9.AP.5.240； 9.AP.5.244； 9.AP.5.243； 9.AP.5.247； 9.AP.7.157； 9.AP.7.158； 9.AP.7.196； 9.AP.7.223； 9.AP.7.240； 9.AP.7.244； 9.AP.7.243； 9.AP.7.247； 9.AP.15.157； 9.AP.15.158； 9.AP.15.196； 9.AP.15.223； 9.AP.15.240； 9.AP.15.244； 9.AP.15.243； 9.AP.15.247； 9.AP.16.157； 9.AP.16.158； 9.AP.16.196； 9.AP.16.223； 9.AP.16.240； 9.AP.16.244； 9.AP.16.243； 9.AP.16.247； 9.AP.18.157； 9.AP.18.158； 9.AP.18.196； 9.AP.18.223； 9.AP.18.240； 9.AP.18.244； 9.AP.18.243； 9.AP.18.247； 9.AP.26.157； 9.AP.26.158； 9.AP.26.196； 9.AP.26.223； 9.AP.26.240； 9.AP.26.244； 9.AP.26.243； 9.AP.26.247； 9.AP.27.157； 9.AP.27.158； 9.AP.27.196； 9.AP.27.223； 9.AP.27.240； 9.AP.27.244； 9.AP.27.243； 9.AP.27.247； 9.AP.29.157； 9.AP.29.158； 9.AP.29.196； 9.AP.29.223； 9.AP.29.240； 9.AP.29.244； 9.AP.29.243； 9.AP.29.247； 9.AP.54.157； 9.AP.54.158； 9.AP.54.196； 9.AP.54.223； 9.AP.54.240； 9.AP.54.244； 9.AP.54.243； 9.AP.54.247； 9.AP.55.157； 9.AP.55.158； 9.AP.55.196； 9.AP.55.223； 9.AP.55.240； 9.AP.55.244； 9.AP.55.243； 9.AP.55.247； 9.AP.56.157； 9.AP.56.158； 9.AP.56.196； 9.AP.56.223； 9.AP.56.240； 9.AP.56.244； 9.AP.56.243； 9.AP.56.247； 9.AP.157.157； 9.AP.157.158； 9.AP.157.196； 9.AP.157.223； 9.AP.157.240； 9.AP.157.244； 9.AP.157.243； 9.AP.157.247； 9.AP.196.157； 9.AP.196.158； 9.AP.196.196； 9.AP.196.223； 9.AP.196.240； 9.AP.196.244； 9.AP.196.243； 9.AP.196.247； 9.AP.223.157； 9.AP.223.158； 9.AP.223.196； 9.AP.223.223； 9.AP.223.240； 9.AP.223.244； 9.AP.223.243； 9.AP.223.247； 9.AP.240.157； 9.AP.240.158； 9.AP.240.196； 9.AP.240.223； 9.AP.240.240； 9.AP.240.244； 9.AP.240.243； 9.AP.240.247； 9.AP.244.157； 9.AP.244.158； 9.AP.244.196； 9.AP.244.223； 9.AP.244.240； 9.AP.244.244； 9.AP.244.243； 9.AP.244.247； 9.AP.247.157； 9.AP.247.158； 9.AP.247.196； 9.AP.247.223； 9.AP.247.240； 9.AP.247.244； 9.AP.247.243； 9.AP.247.247； 9.AZ的前體藥物 9.AZ.4.157； 9.AZ.4.158； 9.AZ.4.196； 9.AZ.4.223； 9.AZ.4.240； 9.AZ.4.244； 9.AZ.4.243； 9.AZ.4.247； 9.AZ.5.157； 9.AZ.5.158； 9.AZ.5.196； 9.AZ.5.223； 9.AZ.5.240； 9.AZ.5.244； 9.AZ.5.243； 9.AZ.5.247； 9.AZ.7.157； 9.AZ.7.158； 9.AZ.7.196； 9.AZ.7.223； 9.AZ.7.240； 9.AZ.7.244； 9.AZ.7.243； 9.AZ.7.247； 9.AZ.15.157； 9.AZ.15.158； 9.AZ.15.196； 9.AZ.15.223； 9.AZ.15.240； 9.AZ.15.244； 9.AZ.15.243； 9.AZ.15.247； 9.AZ.16.157； 9.AZ.16.158； 9.AZ.16.196； 9.AZ.16.223； 9.AZ.16.240； 9.AZ.16.244； 9.AZ.16.243； 9.AZ.16.247； 9.AZ.18.157； 9.AZ.18.158； 9.AZ.18.196； 9.AZ.18.223； 9.AZ.18.240； 9.AZ.18.244； 9.AZ.18.243； 9.AZ.18.247； 9.AZ.26.157； 9.AZ.26.158； 9.AZ.26.196； 9.AZ.26.223； 9.AZ.26.240； 9.AZ.26.244； 9.AZ.26.243； 9.AZ.26.247； 9.AZ.27.157； 9.AZ.27.158； 9.AZ.27.196； 9.AZ.27.223； 9.AZ.27.240； 9.AZ.27.244； 9.AZ.27.243； 9.AZ.27.247； 9.AZ.29.157； 9.AZ.29.158； 9.AZ.29.196； 9.AZ.29.223； 9.AZ.29.240； 9.AZ.29.244； 9.AZ.29.243； 9.AZ.29.247； 9.AZ.54.157； 9.AZ.54.158； 9.AZ.54.196； 9.AZ.54.223； 9.AZ.54.240； 9.AZ.54.244； 9.AZ.54.243； 9.AZ.54.247； 9.AZ.55.157； 9.AZ.55.158； 9.AZ.55.196； 9.AZ.55.223； 9.AZ.55.240； 9.AZ.55.244； 9.AZ.55.243； 9.AZ.55.247； 9.AZ.56.157； 9.AZ.56.158； 9.AZ.56.196； 9.AZ.56.223； 9.AZ.56.240； 9.AZ.56.244； 9.AZ.56.243； 9.AZ.56.247； 9.AZ.157.157； 9.AZ.157.158； 9.AZ.157.196； 9.AZ.157.223； 9.AZ.157.240； 9.AZ.157.244； 9.AZ.157.243； 9.AZ.157.247； 9.AZ.196.157； 9.AZ.196.158； 9.AZ.196.196； 9.AZ.196.223； 9.AZ.196.240； 9.AZ.196.244； 9.AZ.196.243； 9.AZ.196.247； 9.AZ.223.157； 9.AZ.223.158； 9.AZ.223.196； 9.AZ.223.223； 9.AZ.223.240； 9.AZ.223.244； 9.AZ.223.243； 9.AZ.223.247； 9.AZ.240.157； 9.AZ.240.158； 9.AZ.240.196； 9.AZ.240.223； 9.AZ.240.240； 9.AZ.240.244； 9.AZ.240.243； 9.AZ.240.247； 9.AZ.244.157； 9.AZ.244.158； 9.AZ.244.196； 9.AZ.244.223； 9.AZ.244.240； 9.AZ.244.244； 9.AZ.244.243； 9.AZ.244.247； 9.AZ.247.157； 9.AZ.247.158； 9.AZ.247.196； 9.AZ.247.223； 9.AZ.247.240； 9.AZ.247.244； 9.AZ.247.243； 9.AZ.247.247； 9.BF的前體藥物 9.BF.4.157； 9.BF.4.158； 9.BF.4.196； 9.BF.4.223； 9.BF.4.240； 9.BF.4.244； 9.BF.4.243； 9.BF.4.247； 9.BF.5.157； 9.BF.5.158； 9.BF.5.196； 9.BF.5.223； 9.BF.5.240； 9.BF.5.244； 9.BF.5.243； 9.BF.5.247； 9.BF.7.157； 9.BF.7.158； 9.BF.7.196； 9.BF.7.223； 9.BF.7.240； 9.BF.7.244； 9.BF.7.243； 9.BF.7.247； 9.BF.15.157； 9.BF.15.158； 9.BF.15.196； 9.BF.15.223； 9.BF.15.240； 9.BF.15.244； 9.BF.15.243； 9.BF.15.247； 9.BF.16.157； 9.BF.16.158； 9.BF.16.196； 9.BF.16.223； 9.BF.16.240； 9.BF.16.244； 9.BF.16.243； 9.BF.16.247； 9.BF.18.157； 9.BF.18.158； 9.BF.18.196； 9.BF.18.223； 9.BF.18.240； 9.BF.18.244； 9.BF.18.243； 9.BF.18.247； 9.BF.26.157； 9.BF.26.158； 9.BF.26.196； 9.BF.26.223； 9.BF.26.240； 9.BF.26.244； 9.BF.26.243； 9.BF.26.247； 9.BF.27.157； 9.BF.27.158； 9.BF.27.196； 9.BF.27.223； 9.BF.27.240； 9.BF.27.244； 9.BF.27.243； 9.BF.27.247； 9.BF.29.157； 9.BF.29.158； 9.BF.29.196； 9.BF.29.223； 9.BF.29.240； 9.BF.29.244； 9.BF.29.243； 9.BF.29.247； 9.BF.54.157； 9.BF.54.158； 9.BF.54.196； 9.BF.54.223； 9.BF.54.240； 9.BF.54.244； 9.BF.54.243； 9.BF.54.247； 9.BF.55.157； 9.BF.55.158； 9.BF.55.196； 9.BF.55.223； 9.BF.55.240； 9.BF.55.244； 9.BF.55.243； 9.BF.55.247； 9.BF.56.157； 9.BF.56.158； 9.BF.56.196； 9.BF.56.223； 9.BF.56.240； 9.BF.56.244； 9.BF.56.243； 9.BF.56.247； 9.BF.157.157； 9.BF.157.158； 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9.CI.15.240； 9.CI.15.244； 9.CI.15.243； 9.CI.15.247； 9.CI.16.157； 9.CI.16.158； 9.CI.16.196； 9.CI.16.223； 9.CI.16.240； 9.CI.16.244； 9.CI.16.243； 9.CI.16.247； 9.CI.18.157； 9.CI.18.158； 9.CI.18.196； 9.CI.18.223； 9.CI.18.240； 9.CI.18.244； 9.CI.18.243； 9.CI.18.247； 9.CI.26.157； 9.CI.26.158； 9.CI.26.196； 9.CI.26.223； 9.CI.26.240； 9.CI.26.244； 9.CI.26.243； 9.CI.26.247； 9.CI.27.157； 9.CI.27.158； 9.CI.27.196； 9.CI.27.223； 9.CI.27.240； 9.CI.27.244； 9.CI.27.243； 9.CI.27.247； 9.CI.29.157； 9.CI.29.158； 9.CI.29.196； 9.CI.29.223； 9.CI.29.240； 9.CI.29.244； 9.CI.29.243； 9.CI.29.247； 9.CI.54.157； 9.CI.54.158； 9.CI.54.196； 9.CI.54.223； 9.CI.54.240； 9.CI.54.244； 9.CI.54.243； 9.CI.54.247； 9.CI.55.157； 9.CI.55.158； 9.CI.55.196； 9.CI.55.223； 9.CI.55.240； 9.CI.55.244； 9.CI.55.243； 9.CI.55.247； 9.CI.56.157； 9.CI.56.158； 9.CI.56.196； 9.CI.56.223； 9.CI.56.240； 9.CI.56.244； 9.CI.56.243； 9.CI.56.247； 9.CI.157.157； 9.CI.157.158； 9.CI.157.196； 9.CI.157.223； 9.CI.157.240； 9.CI.157.244； 9.CI.157.243； 9.CI.157.247； 9.CI.196.157； 9.CI.196.158； 9.CI.196.196； 9.CI.196.223； 9.CI.196.240； 9.CI.196.244； 9.CI.196.243； 9.CI.196.247； 9.CI.223.157； 9.CI.223.158； 9.CI.223.196； 9.CI.223.223； 9.CI.223.240； 9.CI.223.244； 9.CI.223.243； 9.CI.223.247； 9.CI.240.157； 9.CI.240.158； 9.CI.240.196； 9.CI.240.223； 9.CI.240.240； 9.CI.240.244； 9.CI.240.243； 9.CI.240.247； 9.CI.244.157； 9.CI.244.158； 9.CI.244.196； 9.CI.244.223； 9.CI.244.240； 9.CI.244.244； 9.CI.244.243； 9.CI.244.247； 9.CI.247.157； 9.CI.247.158； 9.CI.247.196； 9.CI.247.223； 9.CI.247.240； 9.CI.247.244； 9.CI.247.243； 9.CI.247.247； 9.CO的前體藥物 9.CO.4.157； 9.CO.4.158； 9.CO.4.196； 9.CO.4.223； 9.CO.4.240； 9.CO.4.244； 9.CO.4.243； 9.CO.4.247； 9.CO.5.157； 9.CO.5.158； 9.CO.5.196； 9.CO.5.223； 9.CO.5.240； 9.CO.5.244； 9.CO.5.243； 9.CO.5.247； 9.CO.7.157； 9.CO.7.158； 9.CO.7.196； 9.CO.7.223； 9.CO.7.240； 9.CO.7.244； 9.CO.7.243； 9.CO.7.247； 9.CO.15.157； 9.CO.15.158； 9.CO.15.196； 9.CO.15.223； 9.CO.15.240； 9.CO.15.244； 9.CO.15.243； 9.CO.15.247； 9.CO.16.157； 9.CO.16.158； 9.CO.16.196； 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10.AH.16.243； 10.AH.16.247； 10.AH.18.157； 10.AH.18.158； 10.AH.18.196； 10.AH.18.223； 10.AH.18.240； 10.AH.18.244； 10.AH.18.243； 10.AH.18.247； 10.AH.26.157； 10.AH.26.158； 10.AH.26.196； 10.AH.26.223； 10.AH.26.240； 10.AH.26.244； 10.AH.26.243； 10.AH.26.247； 10.AH.27.157； 10.AH.27.158； 10.AH.27.196； 10.AH.27.223； 10.AH.27.240； 10.AH.27.244； 10.AH.27.243； 10.AH.27.247； 10.AH.29.157； 10.AH.29.158； 10.AH.29.196； 10.AH.29.223； 10.AH.29.240； 10.AH.29.244； 10.AH.29.243； 10.AH.29.247； 10.AH.54.157； 10.AH.54.158； 10.AH.54.196； 10.AH.54.223； 10.AH.54.240； 10.AH.54.244； 10.AH.54.243； 10.AH.54.247； 10.AH.55.157； 10.AH.55.158； 10.AH.55.196； 10.AH.55.223； 10.AH.55.240； 10.AH.55.244； 10.AH.55.243； 10.AH.55.247； 10.AH.56.157； 10.AH.56.158； 10.AH.56.196； 10.AH.56.223； 10.AH.56.240； 10.AH.56.244； 10.AH.56.243； 10.AH.56.247； 10.AH.157.157； 10.AH.157.158； 10.AH.157.196； 10.AH.157.223； 10.AH.157.240； 10.AH.157.244； 10.AH.157.243； 10.AH.157.247； 10.AH.196.157； 10.AH.196.158； 10.AH.196.196； 10.AH.196.223； 10.AH.196.240； 10.AH.196.244； 10.AH.196.243； 10.AH.196.247； 10.AH.223.157； 10.AH.223.158； 10.AH.223.196； 10.AH.223.223； 10.AH.223.240； 10.AH.223.244； 10.AH.223.243； 10.AH.223.247； 10.AH.240.157； 10.AH.240.158； 10.AH.240.196； 10.AH.240.223； 10.AH.240.240； 10.AH.240.244； 10.AH.240.243； 10.AH.240.247； 10.AH.244.157； 10.AH.244.158； 10.AH.244.196； 10.AH.244.223； 10.AH.244.240； 10.AH.244.244； 10.AH.244.243； 10.AH.244.247； 10.AH.247.157； 10.AH.247.158； 10.AH.247.196； 10.AH.247.223； 10.AH.247.240； 10.AH.247.244； 10.AH.247.243； 10.AH.247.247； 10.AJ的前體藥物 10.AJ.4.157； 10.AJ.4.158； 10.AJ.4.196； 10.AJ.4.223； 10.AJ.4.240； 10.AJ.4.244； 10.AJ.4.243； 10.AJ.4.247； 10.AJ.5.157； 10.AJ.5.158； 10.AJ.5.196； 10.AJ.5.223； 10.AJ.5.240； 10.AJ.5.244； 10.AJ.5.243； 10.AJ.5.247； 10.AJ.7.157； 10.AJ.7.158； 10.AJ.7.196； 10.AJ.7.223； 10.AJ.7.240； 10.AJ.7.244； 10.AJ.7.243； 10.AJ.7.247； 10.AJ.15.157； 10.AJ.15.158； 10.AJ.15.196； 10.AJ.15.223； 10.AJ.15.240； 10.AJ.15.244； 10.AJ.15.243； 10.AJ.15.247； 10.AJ.16.157； 10.AJ.16.158； 10.AJ.16.196； 10.AJ.16.223； 10.AJ.16.240； 10.AJ.16.244； 10.AJ.16.243； 10.AJ.16.247； 10.AJ.18.157； 10.AJ.18.158； 10.AJ.18.196； 10.AJ.18.223； 10.AJ.18.240； 10.AJ.18.244； 10.AJ.18.243； 10.AJ.18.247； 10.AJ.26.157； 10.AJ.26.158； 10.AJ.26.196； 10.AJ.26.223； 10.AJ.26.240； 10.AJ.26.244； 10.AJ.26.243； 10.AJ.26.247； 10.AJ.27.157； 10.AJ.27.158； 10.AJ.27.196； 10.AJ.27.223； 10.AJ.27.240； 10.AJ.27.244； 10.AJ.27.243； 10.AJ.27.247； 10.AJ.29.157； 10.AJ.29.158； 10.AJ.29.196； 10.AJ.29.223； 10.AJ.29.240； 10.AJ.29.244； 10.AJ.29.243； 10.AJ.29.247； 10.AJ.54.157； 10.AJ.54.158； 10.AJ.54.196； 10.AJ.54.223； 10.AJ.54.240； 10.AJ.54.244； 10.AJ.54.243； 10.AJ.54.247； 10.AJ.55.157； 10.AJ.55.158； 10.AJ.55.196； 10.AJ.55.223； 10.AJ.55.240； 10.AJ.55.244； 10.AJ.55.243； 10.AJ.55.247； 10.AJ.56.157； 10.AJ.56.158； 10.AJ.56.196； 10.AJ.56.223； 10.AJ.56.240； 10.AJ.56.244； 10.AJ.56.243； 10.AJ.56.247； 10.AJ.157.157； 10.AJ.157.158； 10.AJ.157.196； 10.AJ.157.223； 10.AJ.157.240； 10.AJ.157.244； 10.AJ.157.243； 10.AJ.157.247； 10.AJ.196.157； 10.AJ.196.158； 10.AJ.196.196； 10.AJ.196.223； 10.AJ.196.240； 10.AJ.196.244； 10.AJ.196.243； 10.AJ.196.247； 10.AJ.223.157； 10.AJ.223.158； 10.AJ.223.196； 10.AJ.223.223； 10.AJ.223.240； 10.AJ.223.244； 10.AJ.223.243； 10.AJ.223.247； 10.AJ.240.157； 10.AJ.240.158； 10.AJ.240.196； 10.AJ.240.223； 10.AJ.240.240； 10.AJ.240.244； 10.AJ.240.243； 10.AJ.240.247； 10.AJ.244.157； 10.AJ.244.158； 10.AJ.244.196； 10.AJ.244.223； 10.AJ.244.240； 10.AJ.244.244； 10.AJ.244.243； 10.AJ.244.247； 10.AJ.247.157； 10.AJ.247.158； 10.AJ.247.196； 10.AJ.247.223； 10.AJ.247.240； 10.AJ.247.244； 10.AJ.247.243； 10.AJ.247.247； 10.AN的前體藥物 10.AN.4.157； 10.AN.4.158； 10.AN.4.196； 10.AN.4.223； 10.AN.4.240； 10.AN.4.244； 10.AN.4.243； 10.AN.4.247； 10.AN.5.157； 10.AN.5.158； 10.AN.5.196； 10.AN.5.223； 10.AN.5.240； 10.AN.5.244； 10.AN.5.243； 10.AN.5.247； 10.AN.7.157； 10.AN.7.158； 10.AN.7.196； 10.AN.7.223； 10.AN.7.240； 10.AN.7.244； 10.AN.7.243； 10.AN.7.247； 10.AN.15.157； 10.AN.15.158； 10.AN.15.196； 10.AN.15.223； 10.AN.15.240； 10.AN.15.244； 10.AN.15.243； 10.AN.15.247； 10.AN.16.157； 10.AN.16.158； 10.AN.16.196； 10.AN.16.223； 10.AN.16.240； 10.AN.16.244； 10.AN.16.243； 10.AN.16.247； 10.AN.18.157； 10.AN.18.158； 10.AN.18.196； 10.AN.18.223； 10.AN.18.240； 10.AN.18.244； 10.AN.18.243； 10.AN.18.247； 10.AN.26.157； 10.AN.26.158； 10.AN.26.196； 10.AN.26.223； 10.AN.26.240； 10.AN.26.244； 10.AN.26.243； 10.AN.26.247； 10.AN.27.157； 10.AN.27.158； 10.AN.27.196； 10.AN.27.223； 10.AN.27.240； 10.AN.27.244； 10.AN.27.243； 10.AN.27.247； 10.AN.29.157； 10.AN.29.158； 10.AN.29.196； 10.AN.29.223； 10.AN.29.240； 10.AN.29.244； 10.AN.29.243； 10.AN.29.247； 10.AN.54.157； 10.AN.54.158； 10.AN.54.196； 10.AN.54.223； 10.AN.54.240； 10.AN.54.244； 10.AN.54.243； 10.AN.54.247； 10.AN.55.157； 10.AN.55.158； 10.AN.55.196； 10.AN.55.223； 10.AN.55.240； 10.AN.55.244； 10.AN.55.243； 10.AN.55.247； 10.AN.56.157； 10.AN.56.158； 10.AN.56.196； 10.AN.56.223； 10.AN.56.240； 10.AN.56.244； 10.AN.56.243； 10.AN.56.247； 10.AN.157.157； 10.AN.157.158； 10.AN.157.196； 10.AN.157.223； 10.AN.157.240； 10.AN.157.244； 10.AN.157.243； 10.AN.157.247； 10.AN.196.157； 10.AN.196.158； 10.AN.196.196； 10.AN.196.223； 10.AN.196.240； 10.AN.196.244； 10.AN.196.243； 10.AN.196.247； 10.AN.223.157； 10.AN.223.158； 10.AN.223.196； 10.AN.223.223； 10.AN.223.240； 10.AN.223.244； 10.AN.223.243； 10.AN.223.247； 10.AN.240.157； 10.AN.240.158； 10.AN.240.196； 10.AN.240.223； 10.AN.240.240； 10.AN.240.244； 10.AN.240.243； 10.AN.240.247； 10.AN.244.157； 10.AN.244.158； 10.AN.244.196； 10.AN.244.223； 10.AN.244.240； 10.AN.244.244； 10.AN.244.243； 10.AN.244.247； 10.AN.247.157； 10.AN.247.158； 10.AN.247.196； 10.AN.247.223； 10.AN.247.240； 10.AN.247.244； 10.AN.247.243； 10.AN.247.247； 10.AP的前體藥物 10.AP.4.157； 10.AP.4.158； 10.AP.4.196； 10.AP.4.223； 10.AP.4.240； 10.AP.4.244； 10.AP.4.243； 10.AP.4.247； 10.AP.5.157； 10.AP.5.158； 10.AP.5.196； 10.AP.5.223； 10.AP.5.240； 10.AP.5.244； 10.AP.5.243； 10.AP.5.247； 10.AP.7.157； 10.AP.7.158； 10.AP.7.196； 10.AP.7.223； 10.AP.7.240； 10.AP.7.244； 10.AP.7.243； 10.AP.7.247； 10.AP.15.157； 10.AP.15.158； 10.AP.15.196； 10.AP.15.223； 10.AP.15.240； 10.AP.15.244； 10.AP.15.243； 10.AP.15.247； 10.AP.16.157； 10.AP.16.158； 10.AP.16.196； 10.AP.16.223； 10.AP.16.240； 10.AP.16.244； 10.AP.16.243； 10.AP.16.247； 10.AP.18.157； 10.AP.18.158； 10.AP.18.196； 10.AP.18.223； 10.AP.18.240； 10.AP.18.244； 10.AP.18.243； 10.AP.18.247； 10.AP.26.157； 10.AP.26.158； 10.AP.26.196； 10.AP.26.223； 10.AP.26.240； 10.AP.26.244； 10.AP.26.243； 10.AP.26.247； 10.AP.27.157； 10.AP.27.158； 10.AP.27.196； 10.AP.27.223； 10.AP.27.240； 10.AP.27.244； 10.AP.27.243； 10.AP.27.247； 10.AP.29.157； 10.AP.29.158； 10.AP.29.196； 10.AP.29.223； 10.AP.29.240； 10.AP.29.244； 10.AP.29.243； 10.AP.29.247； 10.AP.54.157； 10.AP.54.158； 10.AP.54.196； 10.AP.54.223； 10.AP.54.240； 10.AP.54.244； 10.AP.54.243； 10.AP.54.247； 10.AP.55.157； 10.AP.55.158； 10.AP.55.196； 10.AP.55.223； 10.AP.55.240； 10.AP.55.244； 10.AP.55.243； 10.AP.55.247； 10.AP.56.157； 10.AP.56.158； 10.AP.56.196； 10.AP.56.223； 10.AP.56.240； 10.AP.56.244； 10.AP.56.243； 10.AP.56.247； 10.AP.157.157； 10.AP.157.158； 10.AP.157.196； 10.AP.157.223； 10.AP.157.240； 10.AP.157.244； 10.AP.157.243； 10.AP.157.247； 10.AP.196.157； 10.AP.196.158； 10.AP.196.196； 10.AP.196.223； 10.AP.196.240； 10.AP.196.244； 10.AP.196.243； 10.AP.196.247； 10.AP.223.157； 10.AP.223.158； 10.AP.223.196； 10.AP.223.223； 10.AP.223.240； 10.AP.223.244； 10.AP.223.243； 10.AP.223.247； 10.AP.240.157； 10.AP.240.158； 10.AP.240.196； 10.AP.240.223； 10.AP.240.240； 10.AP.240.244； 10.AP.240.243； 10.AP.240.247； 10.AP.244.157； 10.AP.244.158； 10.AP.244.196； 10.AP.244.223； 10.AP.244.240； 10.AP.244.244； 10.AP.244.243； 10.AP.244.247； 10.AP.247.157； 10.AP.247.158； 10.AP.247.196； 10.AP.247.223； 10.AP.247.240； 10.AP.247.244； 10.AP.247.243； 10.AP.247.247； 10.AZ的前體藥物 10.AZ.4.157； 10.AZ.4.158； 10.AZ.4.196； 10.AZ.4.223； 10.AZ.4.240； 10.AZ.4.244； 10.AZ.4.243； 10.AZ.4.247； 10.AZ.5.157； 10.AZ.5.158； 10.AZ.5.196； 10.AZ.5.223； 10.AZ.5.240； 10.AZ.5.244； 10.AZ.5.243； 10.AZ.5.247； 10.AZ.7.157； 10.AZ.7.158； 10.AZ.7.196； 10.AZ.7.223； 10.AZ.7.240； 10.AZ.7.244； 10.AZ.7.243； 10.AZ.7.247； 10.AZ.15.157； 10.AZ.15.158； 10.AZ.15.196； 10.AZ.15.223； 10.AZ.15.240； 10.AZ.15.244； 10.AZ.15.243； 10.AZ.15.247； 10.AZ.16.157； 10.AZ.16.158； 10.AZ.16.196； 10.AZ.16.223； 10.AZ.16.240； 10.AZ.16.244； 10.AZ.16.243； 10.AZ.16.247； 10.AZ.18.157； 10.AZ.18.158； 10.AZ.18.196； 10.AZ.18.223； 10.AZ.18.240； 10.AZ.18.244； 10.AZ.18.243； 10.AZ.18.247； 10.AZ.26.157； 10.AZ.26.158； 10.AZ.26.196； 10.AZ.26.223； 10.AZ.26.240； 10.AZ.26.244； 10.AZ.26.243； 10.AZ.26.247； 10.AZ.27.157； 10.AZ.27.158； 10.AZ.27.196； 10.AZ.27.223； 10.AZ.27.240； 10.AZ.27.244； 10.AZ.27.243； 10.AZ.27.247； 10.AZ.29.157； 10.AZ.29.158； 10.AZ.29.196； 10.AZ.29.223； 10.AZ.29.240； 10.AZ.29.244； 10.AZ.29.243； 10.AZ.29.247； 10.AZ.54.157； 10.AZ.54.158； 10.AZ.54.196； 10.AZ.54.223； 10.AZ.54.240； 10.AZ.54.244； 10.AZ.54.243； 10.AZ.54.247； 10.AZ.55.157； 10.AZ.55.158； 10.AZ.55.196； 10.AZ.55.223； 10.AZ.55.240； 10.AZ.55.244； 10.AZ.55.243； 10.AZ.55.247； 10.AZ.56.157； 10.AZ.56.158； 10.AZ.56.196； 10.AZ.56.223； 10.AZ.56.240； 10.AZ.56.244； 10.AZ.56.243； 10.AZ.56.247； 10.AZ.157.157； 10.AZ.157.158； 10.AZ.157.196； 10.AZ.157.223； 10.AZ.157.240； 10.AZ.157.244； 10.AZ.157.243； 10.AZ.157.247； 10.AZ.196.157； 10.AZ.196.158； 10.AZ.196.196； 10.AZ.196.223； 10.AZ.196.240； 10.AZ.196.244； 10.AZ.196.243； 10.AZ.196.247； 10.AZ.223.157； 10.AZ.223.158； 10.AZ.223.196； 10.AZ.223.223； 10.AZ.223.240； 10.AZ.223.244； 10.AZ.223.243； 10.AZ.223.247； 10.AZ.240.157； 10.AZ.240.158； 10.AZ.240.196； 10.AZ.240.223； 10.AZ.240.240； 10.AZ.240.244； 10.AZ.240.243； 10.AZ.240.247； 10.AZ.244.157； 10.AZ.244.158； 10.AZ.244.196； 10.AZ.244.223； 10.AZ.244.240； 10.AZ.244.244； 10.AZ.244.243； 10.AZ.244.247； 10.AZ.247.157； 10.AZ.247.158； 10.AZ.247.196； 10.AZ.247.223； 10.AZ.247.240； 10.AZ.247.244； 10.AZ.247.243； 10.AZ.247.247； 10.BF的前體藥物 10.BF.4.157； 10.BF.4.158； 10.BF.4.196； 10.BF.4.223； 10.BF.4.240； 10.BF.4.244； 10.BF.4.243； 10.BF.4.247； 10.BF.5.157； 10.BF.5.158； 10.BF.5.196； 10.BF.5.223； 10.BF.5.240； 10.BF.5.244； 10.BF.5.243； 10.BF.5.247； 10.BF.7.157； 10.BF.7.158； 10.BF.7.196； 10.BF.7.223； 10.BF.7.240； 10.BF.7.244； 10.BF.7.243； 10.BF.7.247； 10.BF.15.157； 10.BF.15.158； 10.BF.15.196； 10.BF.15.223； 10.BF.15.240； 10.BF.15.244； 10.BF.15.243； 10.BF.15.247； 10.BF.16.157； 10.BF.16.158； 10.BF.16.196； 10.BF.16.223； 10.BF.16.240； 10.BF.16.244； 10.BF.16.243； 10.BF.16.247； 10.BF.18.157； 10.BF.18.158； 10.BF.18.196； 10.BF.18.223； 10.BF.18.240； 10.BF.18.244； 10.BF.18.243； 10.BF.18.247； 10.BF.26.157； 10.BF.26.158； 10.BF.26.196； 10.BF.26.223； 10.BF.26.240； 10.BF.26.244； 10.BF.26.243； 10.BF.26.247； 10.BF.27.157； 10.BF.27.158； 10.BF.27.196； 10.BF.27.223； 10.BF.27.240； 10.BF.27.244； 10.BF.27.243； 10.BF.27.247； 10.BF.29.157； 10.BF.29.158； 10.BF.29.196； 10.BF.29.223； 10.BF.29.240； 10.BF.29.244； 10.BF.29.243； 10.BF.29.247； 10.BF.54.157； 10.BF.54.158； 10.BF.54.196； 10.BF.54.223； 10.BF.54.240； 10.BF.54.244； 10.BF.54.243； 10.BF.54.247； 10.BF.55.157； 10.BF.55.158； 10.BF.55.196； 10.BF.55.223； 10.BF.55.240； 10.BF.55.244； 10.BF.55.243； 10.BF.55.247； 10.BF.56.157； 10.BF.56.158； 10.BF.56.196； 10.BF.56.223； 10.BF.56.240； 10.BF.56.244； 10.BF.56.243； 10.BF.56.247； 10.BF.157.157； 10.BF.157.158； 10.BF.157.196； 10.BF.157.223； 10.BF.157.240； 10.BF.157.244； 10.BF.157.243； 10.BF.157.247； 10.BF.196.157； 10.BF.196.158； 10.BF.196.196； 10.BF.196.223； 10.BF.196.240； 10.BF.196.244； 10.BF.196.243； 10.BF.196.247； 10.BF.223.157； 10.BF.223.158； 10.BF.223.196； 10.BF.223.223； 10.BF.223.240； 10.BF.223.244； 10.BF.223.243； 10.BF.223.247； 10.BF.240.157； 10.BF.240.158； 10.BF.240.196； 10.BF.240.223； 10.BF.240.240； 10.BF.240.244； 10.BF.240.243； 10.BF.240.247； 10.BF.244.157； 10.BF.244.158； 10.BF.244.196； 10.BF.244.223； 10.BF.244.240； 10.BF.244.244； 10.BF.244.243； 10.BF.244.247； 10.BF.247.157； 10.BF.247.158； 10.BF.247.196； 10.BF.247.223； 10.BF.247.240； 10.BF.247.244； 10.BF.247.243； 10.BF.247.247； 10.CI的前體藥物 10.CI.4.157； 10.CI.4.158； 10.CI.4.196； 10.CI.4.223； 10.CI.4.240； 10.CI.4.244； 10.CI.4.243； 10.CI.4.247； 10.CI.5.157； 10.CI.5.158； 10.CI.5.196； 10.CI.5.223； 10.CI.5.240； 10.CI.5.244； 10.CI.5.243； 10.CI.5.247； 10.CI.7.157； 10.CI.7.158； 10.CI.7.196； 10.CI.7.223； 10.CI.7.240； 10.CI.7.244； 10.CI.7.243； 10.CI.7.247； 10.CI.15.157； 10.CI.15.158； 10.CI.15.196； 10.CI.15.223； 10.CI.15.240； 10.CI.15.244； 10.CI.15.243； 10.CI.15.247； 10.CI.16.157； 10.CI.16.158； 10.CI.16.196； 10.CI.16.223； 10.CI.16.240； 10.CI.16.244； 10.CI.16.243； 10.CI.16.247； 10.CI.18.157； 10.CI.18.158； 10.CI.18.196； 10.CI.18.223； 10.CI.18.240； 10.CI.18.244； 10.CI.18.243； 10.CI.18.247； 10.CI.26.157； 10.CI.26.158； 10.CI.26.196； 10.CI.26.223； 10.CI.26.240； 10.CI.26.244； 10.CI.26.243； 10.CI.26.247； 10.CI.27.157； 10.CI.27.158； 10.CI.27.196； 10.CI.27.223； 10.CI.27.240； 10.CI.27.244； 10.CI.27.243； 10.CI.27.247； 10.CI.29.157； 10.CI.29.158； 10.CI.29.196； 10.CI.29.223； 10.CI.29.240； 10.CI.29.244； 10.CI.29.243； 10.CI.29.247； 10.CI.54.157； 10.CI.54.158； 10.CI.54.196； 10.CI.54.223； 10.CI.54.240； 10.CI.54.244； 10.CI.54.243； 10.CI.54.247； 10.CI.55.157； 10.CI.55.158； 10.CI.55.196； 10.CI.55.223； 10.CI.55.240； 10.CI.55.244； 10.CI.55.243； 10.CI.55.247； 10.CI.56.157； 10.CI.56.158； 10.CI.56.196； 10.CI.56.223； 10.CI.56.240； 10.CI.56.244； 10.CI.56.243； 10.CI.56.247； 10.CI.157.157； 10.CI.157.158； 10.CI.157.196； 10.CI.157.223； 10.CI.157.240； 10.CI.157.244； 10.CI.157.243； 10.CI.157.247； 10.CI.196.157； 10.CI.196.158； 10.CI.196.196； 10.CI.196.223； 10.CI.196.240； 10.CI.196.244； 10.CI.196.243； 10.CI.196.247； 10.CI.223.157； 10.CI.223.158； 10.CI.223.196； 10.CI.223.223； 10.CI.223.240； 10.CI.223.244； 10.CI.223.243； 10.CI.223.247； 10.CI.240.157； 10.CI.240.158； 10.CI.240.196； 10.CI.240.223； 10.CI.240.240； 10.CI.240.244； 10.CI.240.243； 10.CI.240.247； 10.CI.244.157； 10.CI.244.158； 10.CI.244.196； 10.CI.244.223； 10.CI.244.240； 10.CI.244.244； 10.CI.244.243； 10.CI.244.247； 10.CI.247.157； 10.CI.247.158； 10.CI.247.196； 10.CI.247.223； 10.CI.247.240； 10.CI.247.244； 10.CI.247.243； 10.CI.247.247； 10.CO的前體藥物 10.CO.4.157； 10.CO.4.158； 10.CO.4.196； 10.CO.4.223； 10.CO.4.240； 10.CO.4.244； 10.CO.4.243； 10.CO.4.247； 10.CO.5.157； 10.CO.5.158； 10.CO.5.196； 10.CO.5.223； 10.CO.5.240； 10.CO.5.244； 10.CO.5.243； 10.CO.5.247； 10.CO.7.157； 10.CO.7.158； 10.CO.7.196； 10.CO.7.223； 10.CO.7.240； 10.CO.7.244； 10.CO.7.243； 10.CO.7.247； 10.CO.15.157； 10.CO.15.158； 10.CO.15.196； 10.CO.15.223； 10.CO.15.240； 10.CO.15.244； 10.CO.15.243； 10.CO.15.247； 10.CO.16.157； 10.CO.16.158； 10.CO.16.196； 10.CO.16.223； 10.CO.16.240； 10.CO.16.244； 10.CO.16.243； 10.CO.16.247； 10.CO.18.157； 10.CO.18.158； 10.CO.18.196； 10.CO.18.223； 10.CO.18.240； 10.CO.18.244； 10.CO.18.243； 10.CO.18.247； 10.CO.26.157； 10.CO.26.158； 10.CO.26.196； 10.CO.26.223； 10.CO.26.240； 10.CO.26.244； 10.CO.26.243； 10.CO.26.247； 10.CO.27.157； 10.CO.27.158； 10.CO.27.196； 10.CO.27.223； 10.CO.27.240； 10.CO.27.244； 10.CO.27.243； 10.CO.27.247； 10.CO.29.157； 10.CO.29.158； 10.CO.29.196； 10.CO.29.223； 10.CO.29.240； 10.CO.29.244； 10.CO.29.243； 10.CO.29.247； 10.CO.54.157； 10.CO.54.158； 10.CO.54.196； 10.CO.54.223； 10.CO.54.240； 10.CO.54.244； 10.CO.54.243； 10.CO.54.247； 10.CO.55.157； 10.CO.55.158； 10.CO.55.196； 10.CO.55.223； 10.CO.55.240； 10.CO.55.244； 10.CO.55.243； 10.CO.55.247； 10.CO.56.157； 10.CO.56.158； 10.CO.56.196； 10.CO.56.223； 10.CO.56.240； 10.CO.56.244； 10.CO.56.243； 10.CO.56.247； 10.CO.157.157； 10.CO.157.158； 10.CO.157.196； 10.CO.157.223； 10.CO.157.240； 10.CO.157.244； 10.CO.157.243； 10.CO.157.247； 10.CO.196.157； 10.CO.196.158； 10.CO.196.196； 10.CO.196.223； 10.CO.196.240； 10.CO.196.244； 10.CO.196.243； 10.CO.196.247； 10.CO.223.157； 10.CO.223.158； 10.CO.223.196； 10.CO.223.223； 10.CO.223.240； 10.CO.223.244； 10.CO.223.243； 10.CO.223.247； 10.CO.240.157； 10.CO.240.158； 10.CO.240.196； 10.CO.240.223； 10.CO.240.240； 10.CO.240.244； 10.CO.240.243； 10.CO.240.247； 10.CO.244.157； 10.CO.244.158； 10.CO.244.196； 10.CO.244.223； 10.CO.244.240； 10.CO.244.244； 10.CO.244.243； 10.CO.244.247； 10.CO.247.157； 10.CO.247.158； 10.CO.247.196； 10.CO.247.223； 10.CO.247.240； 10.CO.247.244； 10.CO.247.243； 10.CO.247.247； 11.AH的前體藥物 11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196； 11.AH.4.223； 11.AH.4.240； 11.AH.4.244； 11.AH.4.243； 11.AH.4.247； 11.AH.5.157； 11.AH.5.158； 11.AH.5.196； 11.AH.5.223； 11.AH.5.240； 11.AH.5.244； 11.AH.5.243； 11.AH.5.247； 11.AH.7.157； 11.AH.7.158； 11.AH.7.196； 11.AH.7.223； 11.AH.7.240； 11.AH.7.244； 11.AH.7.243； 11.AH.7.247； 11.AH.15.157； 11.AH.15.158； 11.AH.15.196； 11.AH.15.223； 11.AH.15.240； 11.AH.15.244； 11.AH.15.243； 11.AH.15.247； 11.AH.16.157； 11.AH.16.158； 11.AH.16.196； 11.AH.16.223； 11.AH.16.240； 11.AH.16.244； 11.AH.16.243； 11.AH.16.247； 11.AH.18.157； 11.AH.18.158； 11.AH.18.196； 11.AH.18.223； 11.AH.18.240； 11.AH.18.244； 11.AH.18.243； 11.AH.18.247； 11.AH.26.157； 11.AH.26.158； 11.AH.26.196； 11.AH.26.223； 11.AH.26.240； 11.AH.26.244； 11.AH.26.243； 11.AH.26.247； 11.AH.27.157； 11.AH.27.158； 11.AH.27.196； 11.AH.27.223； 11.AH.27.240； 11.AH.27.244； 11.AH.27.243； 11.AH.27.247； 11.AH.29.157； 11.AH.29.158； 11.AH.29.196； 11.AH.29.223； 11.AH.29.240； 11.AH.29.244； 11.AH.29.243； 11.AH.29.247； 11.AH.54.157； 11.AH.54.158； 11.AH.54.196； 11.AH.54.223； 11.AH.54.240； 11.AH.54.244； 11.AH.54.243； 11.AH.54.247； 11.AH.55.157； 11.AH.55.158； 11.AH.55.196； 11.AH.55.223； 11.AH.55.240； 11.AH.55.244； 11.AH.55.243； 11.AH.55.247； 11.AH.56.157； 11.AH.56.158； 11.AH.56.196； 11.AH.56.223； 11.AH.56.240； 11.AH.56.244； 11.AH.56.243； 11.AH.56.247； 11.AH.157.157； 11.AH.157.158； 11.AH.157.196； 11.AH.157.223； 11.AH.157.240； 11.AH.157.244； 11.AH.157.243； 11.AH.157.247； 11.AH.196.157； 11.AH.196.158； 11.AH.196.196； 11.AH.196.223； 11.AH.196.240； 11.AH.196.244； 11.AH.196.243； 11.AH.196.247； 11.AH.223.157； 11.AH.223.158； 11.AH.223.196； 11.AH.223.223； 11.AH.223.240； 11.AH.223.244； 11.AH.223.243； 11.AH.223.247； 11.AH.240.157； 11.AH.240.158； 11.AH.240.196； 11.AH.240.223； 11.AH.240.240； 11.AH.240.244； 11.AH.240.243； 11.AH.240.247； 11.AH.244.157； 11.AH.244.158； 11.AH.244.196； 11.AH.244.223； 11.AH.244.240； 11.AH.244.244； 11.AH.244.243； 11.AH.244.247； 11.AH.247.157； 11.AH.247.158； 11.AH.247.196； 11.AH.247.223； 11.AH.247.240； 11.AH.247.244； 11.AH.247.243； 11.AH.247.247； 11.AJ的前體藥物 11.AJ.4.157； 11.AJ.4.158； 11.AJ.4.196； 11.AJ.4.223； 11.AJ.4.240； 11.AJ.4.244； 11.AJ.4.243； 11.AJ.4.247； 11.AJ.5.157； 11.AJ.5.158； 11.AJ.5.196； 11.AJ.5.223； 11.AJ.5.240； 11.AJ.5.244； 11.AJ.5.243； 11.AJ.5.247； 11.AJ.7.157； 11.AJ.7.158； 11.AJ.7.196； 11.AJ.7.223； 11.AJ.7.240； 11.AJ.7.244； 11.AJ.7.243； 11.AJ.7.247； 11.AJ.15.157； 11.AJ.15.158； 11.AJ.15.196； 11.AJ.15.223； 11.AJ.15.240； 11.AJ.15.244； 11.AJ.15.243； 11.AJ.15.247； 11.AJ.16.157； 11.AJ.16.158； 11.AJ.16.196； 11.AJ.16.223； 11.AJ.16.240； 11.AJ.16.244； 11.AJ.16.243； 11.AJ.16.247； 11.AJ.18.157； 11.AJ.18.158； 11.AJ.18.196； 11.AJ.18.223； 11.AJ.18.240； 11.AJ.18.244； 11.AJ.18.243； 11.AJ.18.247； 11.AJ.26.157； 11.AJ.26.158； 11.AJ.26.196； 11.AJ.26.223； 11.AJ.26.240； 11.AJ.26.244； 11.AJ.26.243； 11.AJ.26.247； 11.AJ.27.157； 11.AJ.27.158； 11.AJ.27.196； 11.AJ.27.223； 11.AJ.27.240； 11.AJ.27.244； 11.AJ.27.243； 11.AJ.27.247； 11.AJ.29.157； 11.AJ.29.158； 11.AJ.29.196； 11.AJ.29.223； 11.AJ.29.240； 11.AJ.29.244； 11.AJ.29.243； 11.AJ.29.247； 11.AJ.54.157； 11.AJ.54.158； 11.AJ.54.196； 11.AJ.54.223； 11.AJ.54.240； 11.AJ.54.244； 11.AJ.54.243； 11.AJ.54.247； 11.AJ.55.157； 11.AJ.55.158； 11.AJ.55.196； 11.AJ.55.223； 11.AJ.55.240； 11.AJ.55.244； 11.AJ.55.243； 11.AJ.55.247； 11.AJ.56.157； 11.AJ.56.158； 11.AJ.56.196； 11.AJ.56.223； 11.AJ.56.240； 11.AJ.56.244； 11.AJ.56.243； 11.AJ.56.247； 11.AJ.157.157； 11.AJ.157.158； 11.AJ.157.196； 11.AJ.157.223； 11.AJ.157.240； 11.AJ.157.244； 11.AJ.157.243； 11.AJ.157.247； 11.AJ.196.157； 11.AJ.196.158； 11.AJ.196.196； 11.AJ.196.223； 11.AJ.196.240； 11.AJ.196.244； 11.AJ.196.243； 11.AJ.196.247； 11.AJ.223.157； 11.AJ.223.158； 11.AJ.223.196； 11.AJ.223.223； 11.AJ.223.240； 11.AJ.223.244； 11.AJ.223.243； 11.AJ.223.247； 11.AJ.240.157； 11.AJ.240.158； 11.AJ.240.196； 11.AJ.240.223； 11.AJ.240.240； 11.AJ.240.244； 11.AJ.240.243； 11.AJ.240.247； 11.AJ.244.157； 11.AJ.244.158； 11.AJ.244.196； 11.AJ.244.223； 11.AJ.244.240； 11.AJ.244.244； 11.AJ.244.243； 11.AJ.244.247； 11.AJ.247.157； 11.AJ.247.158； 11.AJ.247.196； 11.AJ.247.223； 11.AJ.247.240； 11.AJ.247.244； 11.AJ.247.243； 11.AJ.247.247； 11.AN的前體藥物 11.AN.4.157; 11.AN.4.158； 11.AN.4.196； 11.AN.4.223； 11.AN.4.240； 11.AN.4.244； 11.AN.4.243； 11.AN.4.247； 11.AN.5.157； 11.AN.5.158； 11.AN.5.196； 11.AN.5.223； 11.AN.5.240； 11.AN.5.244； 11.AN.5.243； 11.AN.5.247； 11.AN.7.157； 11.AN.7.158； 11.AN.7.196； 11.AN.7.223； 11.AN.7.240； 11.AN.7.244； 11.AN.7.243； 11.AN.7.247； 11.AN.15.157； 11.AN.15.158； 11.AN.15.196； 11.AN.15.223； 11.AN.15.240； 11.AN.15.244； 11.AN.15.243； 11.AN.15.247； 11.AN.16.157； 11.AN.16.158； 11.AN.16.196； 11.AN.16.223； 11.AN.16.240； 11.AN.16.244； 11.AN.16.243； 11.AN.16.247； 11.AN.18.157； 11.AN.18.158； 11.AN.18.196； 11.AN.18.223； 11.AN.18.240； 11.AN.18.244； 11.AN.18.243； 11.AN.18.247； 11.AN.26.157； 11.AN.26.158； 11.AN.26.196； 11.AN.26.223； 11.AN.26.240； 11.AN.26.244； 11.AN.26.243； 11.AN.26.247； 11.AN.27.157； 11.AN.27.158； 11.AN.27.196； 11.AN.27.223； 11.AN.27.240； 11.AN.27.244； 11.AN.27.243； 11.AN.27.247； 11.AN.29.157； 11.AN.29.158； 11.AN.29.196； 11.AN.29.223； 11.AN.29.240； 11.AN.29.244； 11.AN.29.243； 11.AN.29.247； 11.AN.54.157； 11.AN.54.158； 11.AN.54.196； 11.AN.54.223； 11.AN.54.240； 11.AN.54.244； 11.AN.54.243； 11.AN.54.247； 11.AN.55.157； 11.AN.55.158； 11.AN.55.196； 11.AN.55.223； 11.AN.55.240； 11.AN.55.244； 11.AN.55.243； 11.AN.55.247； 11.AN.56.157； 11.AN.56.158； 11.AN.56.196； 11.AN.56.223； 11.AN.56.240； 11.AN.56.244； 11.AN.56.243； 11.AN.56.247； 11.AN.157.157； 11.AN.157.158； 11.AN.157.196； 11.AN.157.223； 11.AN.157.240； 11.AN.157.244； 11.AN.157.243； 11.AN.157.247； 11.AN.196.157； 11.AN.196.158； 11.AN.196.196； 11.AN.196.223； 11.AN.196.240； 11.AN.196.244； 11.AN.196.243； 11.AN.196.247； 11.AN.223.157； 11.AN.223.158； 11.AN.223.196； 11.AN.223.223； 11.AN.223.240； 11.AN.223.244； 11.AN.223.243； 11.AN.223.247； 11.AN.240.157； 11.AN.240.158； 11.AN.240.196； 11.AN.240.223； 11.AN.240.240； 11.AN.240.244； 11.AN.240.243； 11.AN.240.247； 11.AN.244.157； 11.AN.244.158； 11.AN.244.196； 11.AN.244.223； 11.AN.244.240； 11.AN.244.244； 11.AN.244.243； 11.AN.244.247； 11.AN.247.157； 11.AN.247.158； 11.AN.247.196； 11.AN.247.223； 11.AN.247.240； 11.AN.247.244； 11.AN.247.243； 11.AN.247.247； 11.AP的前體藥物 11.AP.4.157； 11.AP.4.158； 11.AP.4.196； 11.AP.4.223； 11.AP.4.240； 11.AP.4.244； 11.AP.4.243； 11.AP.4.247； 11.AP.5.157； 11.AP.5.158； 11.AP.5.196； 11.AP.5.223； 11.AP.5.240； 11.AP.5.244； 11.AP.5.243； 11.AP.5.247； 11.AP.7.157； 11.AP.7.158； 11.AP.7.196； 11.AP.7.223； 11.AP.7.240； 11.AP.7.244； 11.AP.7.243； 11.AP.7.247； 11.AP.15.157； 11.AP.15.158； 11.AP.15.196； 11.AP.15.223； 11.AP.15.240； 11.AP.15.244； 11.AP.15.243； 11.AP.15.247； 11.AP.16.157； 11.AP.16.158； 11.AP.16.196； 11.AP.16.223； 11.AP.16.240； 11.AP.16.244； 11.AP.16.243； 11.AP.16.247； 11.AP.18.157； 11.AP.18.158； 11.AP.18.196； 11.AP.18.223； 11.AP.18.240； 11.AP.18.244； 11.AP.18.243； 11.AP.18.247； 11.AP.26.157； 11.AP.26.158； 11.AP.26.196； 11.AP.26.223； 11.AP.26.240； 11.AP.26.244； 11.AP.26.243； 11.AP.26.247； 11.AP.27.157； 11.AP.27.158； 11.AP.27.196； 11.AP.27.223； 11.AP.27.240； 11.AP.27.244； 11.AP.27.243； 11.AP.27.247； 11.AP.29.157； 11.AP.29.158； 11.AP.29.196； 11.AP.29.223； 11.AP.29.240； 11.AP.29.244； 11.AP.29.243； 11.AP.29.247； 11.AP.54.157； 11.AP.54.158； 11.AP.54.196； 11.AP.54.223； 11.AP.54.240； 11.AP.54.244； 11.AP.54.243； 11.AP.54.247； 11.AP.55.157； 11.AP.55.158； 11.AP.55.196； 11.AP.55.223； 11.AP.55.240； 11.AP.55.244； 11.AP.55.243； 11.AP.55.247； 11.AP.56.157； 11.AP.56.158； 11.AP.56.196； 11.AP.56.223； 11.AP.56.240； 11.AP.56.244； 11.AP.56.243； 11.AP.56.247； 11.AP.157.157； 11.AP.157.158； 11.AP.157.196； 11.AP.157.223； 11.AP.157.240； 11.AP.157.244； 11.AP.157.243； 11.AP.157.247； 11.AP.196.157； 11.AP.196.158； 11.AP.196.196； 11.AP.196.223； 11.AP.196.240； 11.AP.196.244； 11.AP.196.243； 11.AP.196.247； 11.AP.223.157； 11.AP.223.158； 11.AP.223.196； 11.AP.223.223； 11.AP.223.240； 11.AP.223.244； 11.AP.223.243； 11.AP.223.247； 11.AP.240.157； 11.AP.240.158； 11.AP.240.196； 11.AP.240.223； 11.AP.240.240； 11.AP.240.244； 11.AP.240.243； 11.AP.240.247； 11.AP.244.157； 11.AP.244.158； 11.AP.244.196； 11.AP.244.223； 11.AP.244.240； 11.AP.244.244； 11.AP.244.243； 11.AP.244.247； 11.AP.247.157； 11.AP.247.158； 11.AP.247.196； 11.AP.247.223； 11.AP.247.240； 11.AP.247.244； 11.AP.247.243； 11.AP.247.247； 11.AZ的前體藥物 11.AZ.4.157； 11.AZ.4.158； 11.AZ.4.196； 11.AZ.4.223； 11.AZ.4.240； 11.AZ.4.244； 11.AZ.4.243； 11.AZ.4.247； 11.AZ.5.157； 11.AZ.5.158； 11.AZ.5.196； 11.AZ.5.223； 11.AZ.5.240； 11.AZ.5.244； 11.AZ.5.243； 11.AZ.5.247； 11.AZ.7.157； 11.AZ.7.158； 11.AZ.7.196； 11.AZ.7.223； 11.AZ.7.240； 11.AZ.7.244； 11.AZ.7.243； 11.AZ.7.247； 11.AZ.15.157； 11.AZ.15.158； 11.AZ.15.196； 11.AZ.15.223； 11.AZ.15.240； 11.AZ.15.244； 11.AZ.15.243； 11.AZ.15.247； 11.AZ.16.157； 11.AZ.16.158； 11.AZ.16.196； 11.AZ.16.223； 11.AZ.16.240； 11.AZ.16.244； 11.AZ.16.243； 11.AZ.16.247； 11.AZ.18.157； 11.AZ.18.158； 11.AZ.18.196； 11.AZ.18.223； 11.AZ.18.240； 11.AZ.18.244； 11.AZ.18.243； 11.AZ.18.247； 11.AZ.26.157； 11.AZ.26.158； 11.AZ.26.196； 11.AZ.26.223； 11.AZ.26.240； 11.AZ.26.244； 11.AZ.26.243； 11.AZ.26.247； 11.AZ.27.157； 11.AZ.27.158； 11.AZ.27.196； 11.AZ.27.223； 11.AZ.27.240； 11.AZ.27.244； 11.AZ.27.243； 11.AZ.27.247； 11.AZ.29.157； 11.AZ.29.158； 11.AZ.29.196； 11.AZ.29.223； 11.AZ.29.240； 11.AZ.29.244； 11.AZ.29.243； 11.AZ.29.247； 11.AZ.54.157； 11.AZ.54.158； 11.AZ.54.196； 11.AZ.54.223； 11.AZ.54.240； 11.AZ.54.244； 11.AZ.54.243； 11.AZ.54.247； 11.AZ.55.157； 11.AZ.55.158； 11.AZ.55.196； 11.AZ.55.223； 11.AZ.55.240； 11.AZ.55.244； 11.AZ.55.243； 11.AZ.55.247； 11.AZ.56.157； 11.AZ.56.158； 11.AZ.56.196； 11.AZ.56.223； 11.AZ.56.240； 11.AZ.56.244； 11.AZ.56.243； 11.AZ.56.247； 11.AZ.157.157； 11.AZ.157.158； 11.AZ.157.196； 11.AZ.157.223； 11.AZ.157.240； 11.AZ.157.244； 11.AZ.157.243； 11.AZ.157.247； 11.AZ.196.157； 11.AZ.196.158； 11.AZ.196.196； 11.AZ.196.223； 11.AZ.196.240； 11.AZ.196.244； 11.AZ.196.243； 11.AZ.196.247； 11.AZ.223.157； 11.AZ.223.158； 11.AZ.223.196； 11.AZ.223.223； 11.AZ.223.240； 11.AZ.223.244； 11.AZ.223.243； 11.AZ.223.247； 11.AZ.240.157； 11.AZ.240.158； 11.AZ.240.196； 11.AZ.240.223； 11.AZ.240.240； 11.AZ.240.244； 11.AZ.240.243； 11.AZ.240.247； 11.AZ.244.157； 11.AZ.244.158； 11.AZ.244.196； 11.AZ.244.223； 11.AZ.244.240； 11.AZ.244.244； 11.AZ.244.243； 11.AZ.244.247； 11.AZ.247.157； 11.AZ.247.158； 11.AZ.247.196； 11.AZ.247.223； 11.AZ.247.240； 11.AZ.247.244； 11.AZ.247.243； 11.AZ.247.247； 11.BF的前體藥物 11.BF.4.157； 11.BF.4.158； 11.BF.4.196； 11.BF.4.223； 11.BF.4.240； 11.BF.4.244； 11.BF.4.243； 11.BF.4.247； 11.BF.5.157； 11.BF.5.158； 11.BF.5.196； 11.BF.5.223； 11.BF.5.240； 11.BF.5.244； 11.BF.5.243； 11.BF.5.247； 11.BF.7.157； 11.BF.7.158； 11.BF.7.196； 11.BF.7.223； 11.BF.7.240； 11.BF.7.244； 11.BF.7.243； 11.BF.7.247； 11.BF.15.157； 11.BF.15.158； 11.BF.15.196； 11.BF.15.223； 11.BF.15.240； 11.BF.15.244； 11.BF.15.243； 11.BF.15.247； 11.BF.16.157； 11.BF.16.158； 11.BF.16.196； 11.BF.16.223； 11.BF.16.240； 11.BF.16.244； 11.BF.16.243； 11.BF.16.247； 11.BF.18.157； 11.BF.18.158； 11.BF.18.196； 11.BF.18.223； 11.BF.18.240； 11.BF.18.244； 11.BF.18.243； 11.BF.18.247； 11.BF.26.157； 11.BF.26.158； 11.BF.26.196； 11.BF.26.223； 11.BF.26.240； 11.BF.26.244； 11.BF.26.243； 11.BF.26.247； 11.BF.27.157； 11.BF.27.158； 11.BF.27.196； 11.BF.27.223； 11.BF.27.240； 11.BF.27.244； 11.BF.27.243； 11.BF.27.247； 11.BF.29.157； 11.BF.29.158； 11.BF.29.196； 11.BF.29.223； 11.BF.29.240； 11.BF.29.244； 11.BF.29.243； 11.BF.29.247； 11.BF.54.157； 11.BF.54.158； 11.BF.54.196； 11.BF.54.223； 11.BF.54.240； 11.BF.54.244； 11.BF.54.243； 11.BF.54.247； 11.BF.55.157； 11.BF.55.158； 11.BF.55.196； 11.BF.55.223； 11.BF.55.240； 11.BF.55.244； 11.BF.55.243； 11.BF.55.247； 11.BF.56.157； 11.BF.56.158； 11.BF.56.196； 11.BF.56.223； 11.BF.56.240； 11.BF.56.244； 11.BF.56.243； 11.BF.56.247； 11.BF.157.157； 11.BF.157.158； 11.BF.157.196； 11.BF.157.223； 11.BF.157.240； 11.BF.157.244； 11.BF.157.243； 11.BF.157.247； 11.BF.196.157； 11.BF.196.158； 11.BF.196.196； 11.BF.196.223； 11.BF.196.240； 11.BF.196.244； 11.BF.196.243； 11.BF.196.247； 11.BF.223.157； 11.BF.223.158； 11.BF.223.196； 11.BF.223.223； 11.BF.223.240； 11.BF.223.244； 11.BF.223.243； 11.BF.223.247； 11.BF.240.157； 11.BF.240.158； 11.BF.240.196； 11.BF.240.223； 11.BF.240.240； 11.BF.240.244； 11.BF.240.243； 11.BF.240.247； 11.BF.244.157； 11.BF.244.158； 11.BF.244.196； 11.BF.244.223； 11.BF.244.240； 11.BF.244.244； 11.BF.244.243； 11.BF.244.247； 11.BF.247.157； 11.BF.247.158； 11.BF.247.196； 11.BF.247.223； 11.BF.247.240； 11.BF.247.244； 11.BF.247.243； 11.BF.247.247； 11.CI的前體藥物 11.CI.4.157； 11.CI.4.158； 11.CI.4.196； 11.CI.4.223； 11.CI.4.240； 11.CI.4.244； 11.CI.4.243； 11.CI.4.247； 11.CI.5.157； 11.CI.5.158； 11.CI.5.196； 11.CI.5.223； 11.CI.5.240； 11.CI.5.244； 11.CI.5.243； 11.CI.5.247； 11.CI.7.157； 11.CI.7.158； 11.CI.7.196； 11.CI.7.223； 11.CI.7.240； 11.C I.7.244； 11.CI.7.243； 11.CI.7.247； 11.CI.15.157； 11.CI.15.158； 11.CI.15.196； 11.CI.15.223； 11.CI.15.240； 11.CI.15.244； 11.CI.15.243； 11.CI.15.247； 11.CI.16.157； 11.CI.16.158； 11.CI.16.196； 11.CI.16.223； 11.CI.16.240； 11.CI.16.244； 11.CI.16.243； 11.CI.16.247； 11.CI.18.157； 11.CI.18.158； 11.CI.18.196； 11.CI.18.223； 11.CI.18.240； 11.CI.18.244； 11.CI.18.243； 11.CI.18.247； 11.CI.26.157； 11.CI.26.158； 11.CI.26.196； 11.CI.26.223； 11.CI.26.240； 11.CI.26.244； 11.CI.26.243； 11.CI.26.247； 11.CI.27.157； 11.CI.27.158； 11.CI.27.196； 11.CI.27.223； 11.CI.27.240； 11.CI.27.244； 11.CI.27.243； 11.CI.27.247； 11.CI.29.157； 11.CI.29.158； 11.CI.29.196； 11.CI.29.223； 11.CI.29.240； 11.CI.29.244； 11.CI.29.243； 11.CI.29.247； 11.CI.54.157； 11.CI.54.158； 11.CI.54.196； 11.CI.54.223； 11.CI.54.240； 11.CI.54.244； 11.CI.54.243； 11.CI.54.247； 11.CI.55.157； 11.CI.55.158； 11.CI.55.196； 11.CI.55.223； 11.CI.55.240； 11.CI.55.244； 11.CI.55.243； 11.CI.55.247； 11.CI.56.157； 11.CI.56.158； 11.CI.56.196； 11.CI.56.223； 11.CI.56.240； 11.CI.56.244； 11.CI.56.243； 11.CI.56.247； 11.CI.157.157； 11.CI.157.158； 11.CI.157.196； 11.CI.157.223； 11.CI.157.240； 11.CI.157.244； 11.CI.157.243； 11.CI.157.247； 11.CI.196.157； 11.CI.196.158； 11.CI.196.196； 11.CI.196.223； 11.CI.196.240； 11.CI.196.244； 11.CI.196.243； 11.CI.196.247； 11.CI.223.157； 11.CI.223.158； 11.CI.223.196； 11.CI.223.223； 11.CI.223.240； 11.CI.223.244； 11.CI.223.243； 11.CI.223.247； 11.CI.240.157； 11.CI.240.158； 11.CI.240.196； 11.CI.240.223； 11.CI.240.240； 11.CI.240.244； 11.CI.240.243； 11.CI.240.247； 11.CI.244.157； 11.CI.244.158； 11.CI.244.196； 11.CI.244.223； 11.CI.244.240； 11.CI.244.244； 11.CI.244.243； 11.CI.244.247； 11.CI.247.157； 11.CI.247.158； 11.CI.247.196； 11.CI.247.223； 11.CI.247.240； 11.CI.247.244； 11.CI.247.243； 11.CI.247.247； 11.CO的前體藥物 11.CO.4.157； 11.CO.4.158； 11.CO.4.196； 11.CO.4.223； 11.CO.4.240； 11.CO.4.244； 11.CO.4.243； 11.CO.4.247； 11.CO.5.157； 11.CO.5.158； 11.CO.5.196； 11.CO.5.223； 11.CO.5.240； 11.CO.5.244； 11.CO.5.243； 11.CO.5.247； 11.CO.7.157； 11.CO.7.158； 11.CO.7.196； 11.CO.7.223； 11.CO.7.240； 11.CO.7.244； 11.CO.7.243； 11.CO.7.247； 11.CO.15.157； 11.CO.15.158； 11.CO.15.196； 11.CO.15.223； 11.CO.15.240； 11.CO.15.244； 11.CO.15.243； 11.CO.15.247； 11.CO.16.157； 11.CO.16.158； 11.CO.16.196； 11.CO.16.223； 11.CO.16.240； 11.CO.16.244； 11.CO.16.243； 11.CO.16.247； 11.CO.18.157； 11.CO.18.158； 11.CO.18.196； 11.CO.18.223； 11.CO.18.240； 11.CO.18.244； 11.CO.18.243； 11.CO.18.247； 11.CO.26.157； 11.CO.26.158； 11.CO.26.196； 11.CO.26.223； 11.CO.26.240； 11.CO.26.244； 11.CO.26.243； 11.CO.26.247； 11.CO.27.157； 11.CO.27.158； 11.CO.27.196； 11.CO.27.223； 11.CO.27.240； 11.CO.27.244； 11.CO.27.243； 11.CO.27.247； 11.CO.29.157； 11.CO.29.158； 11.CO.29.196； 11.CO.29.223； 11.CO.29.240； 11.CO.29.244； 11.CO.29.243； 11.CO.29.247； 11.CO.54.157； 11.CO.54.158； 11.CO.54.196； 11.CO.54.223； 11.CO.54.240； 11.CO.54.244； 11.CO.54.243； 11.CO.54.247； 11.CO.55.157； 11.CO.55.158； 11.CO.55.196； 11.CO.55.223； 11.CO.55.240； 11.CO.55.244； 11.CO.55.243； 11.CO.55.247； 11.CO.56.157； 11.CO.56.158； 11.CO.56.196； 11.CO.56.223； 11.CO.56.240； 11.CO.56.244； 11.CO.56.243； 11.CO.56.247； 11.CO.157.157； 11.CO.157.158； 11.CO.157.196； 11.CO.157.223； 11.CO.157.240； 11.CO.157.244； 11.CO.157.243； 11.CO.157.247； 11.CO.196.157； 11.CO.196.158； 11.CO.196.196； 11.CO.196.223； 11.CO.196.240； 11.CO.196.244； 11.CO.196.243； 11.CO.196.247； 11.CO.223.157； 11.CO.223.158； 11.CO.223.196； 11.CO.223.223； 11.CO.223.240； 11.CO.223.244； 11.CO.223.243； 11.CO.223.247； 11.CO.240.157； 11.CO.240.158； 11.CO.240.196； 11.CO.240.223； 11.CO.240.240； 11.CO.240.244； 11.CO.240.243； 11.CO.240.247； 11.CO.244.157； 11.CO.244.158； 11.CO.244.196； 11.CO.244.223； 11.CO.244.240； 11.CO.244.244； 11.CO.244.243； 11.CO.244.247； 11.CO.247.157； 11.CO.247.158； 11.CO.247.196； 11.CO.247.223； 11.CO.247.240； 11.CO.247.244； 11.CO.247.243； 11.CO.247.247； 12.AH的前體藥物 12.AH.4.157； 12.AH.4.158； 12.AH.4.196； 12.AH.4.223； 12.AH.4.240； 12.AH.4.244； 12.AH.4.243； 12.AH.4.247； 12.AH.5.157； 12.AH.5.158； 12.AH.5.196； 12.AH.5.223； 12.AH.5.240； 12.AH.5.244； 12.AH.5.243； 12.AH.5.247； 12.AH.7.157； 12.AH.7.158； 12.AH.7.196； 12.AH.7.223； 12.AH.7.240； 12.AH.7.244； 12.AH.7.243； 12.AH.7.247； 12.AH.15.157； 12.AH.15.158； 12.AH.15.196； 12.AH.15.223； 12.AH.15.240； 12.AH.15.244； 12.AH.15.243； 12.AH.15.247； 12.AH.16.157； 12.AH.16.158； 12.AH.16.196； 12.AH.16.223； 12.AH.16.240； 12.AH.16.244； 12.AH.16.243； 12.AH.16.247； 12.AH.18.157； 12.AH.18.158； 12.AH.18.196； 12.AH.18.223； 12.AH.18.240； 12.AH.18.244； 12.AH.18.243； 12.AH.18.247； 12.AH.26.157； 12.AH.26.158； 12.AH.26.196； 12.AH.26.223； 12.AH.26.240； 12.AH.26.244； 12.AH.26.243； 12.AH.26.247； 12.AH.27.157； 12.AH.27.158； 12.AH.27.196； 12.AH.27.223； 12.AH.27.240； 12.AH.27.244； 12.AH.27.243； 12.AH.27.247； 12.AH.29.157； 12.AH.29.158； 12.AH.29.196； 12.AH.29.223； 12.AH.29.240； 12.AH.29.244； 12.AH.29.243； 12.AH.29.247； 12.AH.54.157； 12.AH.54.158； 12.AH.54.196； 12.AH.54.223； 12.AH.54.240； 12.AH.54.244； 12.AH.54.243； 12.AH.54.247； 12.AH.55.157； 12.AH.55.158； 12.AH.55.196； 12.AH.55.223； 12.AH.55.240； 12.AH.55.244； 12.AH.55.243； 12.AH.55.247； 12.AH.56.157； 12.AH.56.158； 12.AH.56.196； 12.AH.56.223； 12.AH.56.240； 12.AH.56.244； 12.AH.56.243； 12.AH.56.247； 12.AH.157.157； 12.AH.157.158； 12.AH.157.196； 12.AH.157.223； 12.AH.157.240； 12.AH.157.244； 12.AH.157.243； 12.AH.157.247； 12.AH.196.157； 12.AH.196.158； 12.AH.196.196； 12.AH.196.223； 12.AH.196.240； 12.AH.196.244； 12.AH.196.243； 12.AH.196.247； 12.AH.223.157； 12.AH.223.158； 12.AH.223.196； 12.AH.223.223； 12.AH.223.240； 12.AH.223.244； 12.AH.223.243； 12.AH.223.247； 12.AH.240.157； 12.AH.240.158； 12.AH.240.196； 12.AH.240.223； 12.AH.240.240； 12.AH.240.244； 12.AH.240.243； 12.AH.240.247； 12.AH.244.157； 12.AH.244.158； 12.AH.244.196； 12.AH.244.223； 12.AH.244.240； 12.AH.244.244； 12.AH.244.243； 12.AH.244.247； 12.AH.247.157； 12.AH.247.158； 12.AH.247.196； 12.AH.247.223； 12.AH.247.240； 12.AH.247.244； 12.AH.247.243； 12.AH.247.247； 12.AJ的前體藥物 12.AJ.4.157； 12.AJ.4.158； 12.AJ.4.196； 12.AJ.4.223； 12.AJ.4.240； 12.AJ.4.244； 12.AJ.4.243； 12.AJ.4.247； 12.AJ.5.157； 12.AJ.5.158； 12.AJ.5.196； 12.AJ.5.223； 12.AJ.5.240； 12.AJ.5.244； 12.AJ.5.243； 12.AJ.5.247； 12.AJ.7.157； 12.AJ.7.158； 12.AJ.7.196； 12.AJ.7.223； 12.AJ.7.240； 12.AJ.7.244； 12.AJ.7.243； 12.AJ.7.247； 12.AJ.15.157； 12.AJ.15.158； 12.AJ.15.196； 12.AJ.15.223； 12.AJ.15.240； 12.AJ.15.244； 12.AJ.15.243； 12.AJ.15.247； 12.AJ.16.157； 12.AJ.16.158； 12.AJ.16.196； 12.AJ.16.223； 12.AJ.16.240； 12.AJ.16.244； 12.AJ.16.243； 12.AJ.16.247； 12.AJ.18.157； 12.AJ.18.158； 12.AJ.18.196； 12.AJ.18.223； 12.AJ.18.240； 12.AJ.18.244； 12.AJ.18.243； 12.AJ.18.247； 12.AJ.26.157； 12.AJ.26.158； 12.AJ.26.196； 12.AJ.26.223； 12.AJ.26.240； 12.AJ.26.244； 12.AJ.26.243； 12.AJ.26.247； 12.AJ.27.157； 12.AJ.27.158； 12.AJ.27.196； 12.AJ.27.223； 12.AJ.27.240； 12.AJ.27.244； 12.AJ.27.243； 12.AJ.27.247； 12.AJ.29.157； 12.AJ.29.158； 12.AJ.29.196； 12.AJ.29.223； 12.AJ.29.240； 12.AJ.29.244； 12.AJ.29.243； 12.AJ.29.247； 12.AJ.54.157； 12.AJ.54.158； 12.AJ.54.196； 12.AJ.54.223； 12.AJ.54.240； 12.AJ.54.244； 12.AJ.54.243； 12.AJ.54.247； 12.AJ.55.157； 12.AJ.55.158； 12.AJ.55.196； 12.AJ.55.223； 12.AJ.55.240； 12.AJ.55.244； 12.AJ.55.243； 12.AJ.55.247； 12.AJ.56.157； 12.AJ.56.158； 12.AJ.56.196； 12.AJ.56.223； 12.AJ.56.240； 12.AJ.56.244； 12.AJ.56.243； 12.AJ.56.247； 12.AJ.157.157； 12.AJ.157.158； 12.AJ.157.196； 12.AJ.157.223； 12.AJ.157.240； 12.AJ.157.244； 12.AJ.157.243； 12.AJ.157.247； 12.AJ.196.157； 12.AJ.196.158； 12.AJ.196.196； 12.AJ.196.223； 12.AJ.196.240； 12.AJ.196.244； 12.AJ.196.243； 12.AJ.196.247； 12.AJ.223.157； 12.AJ.223.158； 12.AJ.223.196； 12.AJ.223.223； 12.AJ.223.240； 12.AJ.223.244； 12.AJ.223.243； 12.AJ.223.247； 12.AJ.240.157； 12.AJ.240.158； 12.AJ.240.196； 12.AJ.240.223； 12.AJ.240.240； 12.AJ.240.244； 12.AJ.240.243； 12.AJ.240.247； 12.AJ.244.157； 12.AJ.244.158； 12.AJ.244.196； 12.AJ.244.223； 12.AJ.244.240； 12.AJ.244.244； 12.AJ.244.243； 12.AJ.244.247； 12.AJ.247.157； 12.AJ.247.158； 12.AJ.247.196； 12.AJ.247.223； 12.AJ.247.240； 12.AJ.247.244； 12.AJ.247.243； 12.AJ.247.247； 12.AN的前體藥物 12.AN.4.157； 12.AN.4.158； 12.AN.4.196； 12.AN.4.223； 12.AN.4.240； 12.AN.4.244； 12.AN.4.243； 12.AN.4.247； 12.AN.5.157； 12.AN.5.158； 12.AN.5.196； 12.AN.5.223； 12.AN.5.240； 12.AN.5.244； 12.AN.5.243； 12.AN.5.247； 12.AN.7.157； 12.AN.7.158； 12.AN.7.196； 12.AN.7.223； 12.AN.7.240； 12.AN.7.244； 12.AN.7.243； 12.AN.7.247； 12.AN.15.157； 12.AN.15.158； 12.AN.15.196； 12.AN.15.223； 12.AN.15.240； 12.AN.15.244； 12.AN.15.243； 12.AN.15.247； 12.AN.16.157； 12.AN.16.158； 12.AN.16.196； 12.AN.16.223； 12.AN.16.240； 12.AN.16.244； 12.AN.16.243； 12.AN.16.247； 12.AN.18.157； 12.AN.18.158； 12.AN.18.196； 12.AN.18.223； 12.AN.18.240； 12.AN.18.244； 12.AN.18.243； 12.AN.18.247； 12.AN.26.157； 12.AN.26.158； 12.AN.26.196； 12.AN.26.223； 12.AN.26.240； 12.AN.26.244； 12.AN.26.243； 12.AN.26.247； 12.AN.27.157； 12.AN.27.158； 12.AN.27.196； 12.AN.27.223； 12.AN.27.240； 12.AN.27.244； 12.AN.27.243； 12.AN.27.247； 12.AN.29.157； 12.AN.29.158； 12.AN.29.196； 12.AN.29.223； 12.AN.29.240； 12.AN.29.244； 12.AN.29.243； 12.AN.29.247； 12.AN.54.157； 12.AN.54.158； 12.AN.54.196； 12.AN.54.223； 12.AN.54.240； 12.AN.54.244； 12.AN.54.243； 12.AN.54.247； 12.AN.55.157； 12.AN.55.158； 12.AN.55.196； 12.AN.55.223； 12.AN.55.240； 12.AN.55.244； 12.AN.55.243； 12.AN.55.247； 12.AN.56.157； 12.AN.56.158； 12.AN.56.196； 12.AN.56.223； 12.AN.56.240； 12.AN.56.244； 12.AN.56.243； 12.AN.56.247； 12.AN.157.157； 12.AN.157.158； 12.AN.157.196； 12.AN.157.223； 12.AN.157.240； 12.AN.157.244； 12.AN.157.243； 12.AN.157.247； 12.AN.196.157； 12.AN.196.158； 12.AN.196.196； 12.AN.196.223； 12.AN.196.240； 12.AN.196.244； 12.AN.196.243； 12.AN.196.247； 12.AN.223.157； 12.AN.223.158； 12.AN.223.196； 12.AN.223.223； 12.AN.223.240； 12.AN.223.244； 12.AN.223.243； 12.AN.223.247； 12.AN.240.157； 12.AN.240.158； 12.AN.240.196； 12.AN.240.223； 12.AN.240.240； 12.AN.240.244； 12.AN.240.243； 12.AN.240.247； 12.AN.244.157； 12.AN.244.158； 12.AN.244.196； 12.AN.244.223； 12.AN.244.240； 12.AN.244.244； 12.AN.244.243； 12.AN.244.247； 12.AN.247.157； 12.AN.247.158； 12.AN.247.196； 12.AN.247.223； 12.AN.247.240； 12.AN.247.244； 12.AN.247.243； 12.AN.247.247； 12.AP的前體藥物 12.AP.4.157； 12.AP.4.158； 12.AP.4.196； 12.AP.4.223； 12.AP.4.240； 12.AP.4.244； 12.AP.4.243； 12.AP.4.247； 12.AP.5.157； 12.AP.5.158； 12.AP.5.196； 12.AP.5.223； 12.AP.5.240； 12.AP.5.244； 12.AP.5.243； 12.AP.5.247； 12.AP.7.157； 12.AP.7.158； 12.AP.7.196； 12.AP.7.223； 12.AP.7.240； 12.AP.7.244； 12.AP.7.243； 12.AP.7.247； 12.AP.15.157； 12.AP.15.158； 12.AP.15.196； 12.AP.15.223； 12.AP.15.240； 12.AP.15.244； 12.AP.15.243； 12.AP.15.247； 12.AP.16.157； 12.AP.16.158； 12.AP.16.196； 12.AP.16.223； 12.AP.16.240； 12.AP.16.244； 12.AP.16.243； 12.AP.16.247； 12.AP.18.157； 12.AP.18.158； 12.AP.18.196； 12.AP.18.223； 12.AP.18.240； 12.AP.18.244； 12.AP.18.243； 12.AP.18.247； 12.AP.26.157； 12.AP.26.158； 12.AP.26.196； 12.AP.26.223； 12.AP.26.240； 12.AP.26.244； 12.AP.26.243； 12.AP.26.247； 12.AP.27.157； 12.AP.27.158； 12.AP.27.196； 12.AP.27.223； 12.AP.27.240； 12.AP.27.244； 12.AP.27.243； 12.AP.27.247； 12.AP.29.157； 12.AP.29.158； 12.AP.29.196； 12.AP.29.223； 12.AP.29.240； 12.AP.29.244； 12.AP.29.243； 12.AP.29.247； 12.AP.54.157； 12.AP.54.158； 12.AP.54.196； 12.AP.54.223； 12.AP.54.240； 12.AP.54.244； 12.AP.54.243； 12.AP.54.247； 12.AP.55.157； 12.AP.55.158； 12.AP.55.196； 12.AP.55.223； 12.AP.55.240； 12.AP.55.244； 12.AP.55.243； 12.AP.55.247； 12.AP.56.157； 12.AP.56.158； 12.AP.56.196； 12.AP.56.223； 12.AP.56.240； 12.AP.56.244； 12.AP.56.243； 12.AP.56.247； 12.AP.157.157； 12.AP.157.158； 12.AP.157.196； 12.AP.157.223； 12.AP.157.240； 12.AP.157.244； 12.AP.157.243； 12.AP.157.247； 12.AP.196.157； 12.AP.196.158； 12.AP.196.196； 12.AP.196.223； 12.AP.196.240； 12.AP.196.244； 12.AP.196.243； 12.AP.196.247； 12.AP.223.157； 12.AP.223.158； 12.AP.223.196； 12.AP.223.223； 12.AP.223.240； 12.AP.223.244； 12.AP.223.243； 12.AP.223.247； 12.AP.240.157； 12.AP.240.158； 12.AP.240.196； 12.AP.240.223； 12.AP.240.240； 12.AP.240.244； 12.AP.240.243； 12.AP.240.247； 12.AP.244.157； 12.AP.244.158； 12.AP.244.196； 12.AP.244.223； 12.AP.244.240； 12.AP.244.244； 12.AP.244.243； 12.AP.244.247； 12.AP.247.157； 12.AP.247.158； 12.AP.247.196； 12.AP.247.223； 12.AP.247.240； 12.AP.247.244； 12.AP.247.243； 12.AP.247.247； 12.AZ的前體藥物 12.AZ.4.157； 12.AZ.4.158； 12.AZ.4.196； 12.AZ.4.223； 12.AZ.4.240； 12.AZ.4.244； 12.AZ.4.243； 12.AZ.4.247； 12.AZ.5.157； 12.AZ.5.158； 12.AZ.5.196； 12.AZ.5.223； 12.AZ.5.240； 12.AZ.5.244； 12.AZ.5.243； 12.AZ.5.247； 12.AZ.7.157； 12.AZ.7.158； 12.AZ.7.196； 12.AZ.7.223； 12.AZ.7.240； 12.AZ.7.244； 12.AZ.7.243； 12.AZ.7.247； 12.AZ.15.157； 12.AZ.15.158； 12.AZ.15.196； 12.AZ.15.223； 12.AZ.15.240； 12.AZ.15.244； 12.AZ.15.243； 12.AZ.15.247； 12.AZ.16.157； 12.AZ.16.158； 12.AZ.16.196； 12.AZ.16.223； 12.AZ.16.240； 12.AZ.16.244； 12.AZ.16.243； 12.AZ.16.247； 12.AZ.18.157； 12.AZ.18.158； 12.AZ.18.196； 12.AZ.18.223； 12.AZ.18.240； 12.AZ.18.244； 12.AZ.18.243； 12.AZ.18.247； 12.AZ.26.157； 12.AZ.26.158； 12.AZ.26.196； 12.AZ.26.223； 12.AZ.26.240； 12.AZ.26.244； 12.AZ.26.243； 12.AZ.26.247； 12.AZ.27.157； 12.AZ.27.158； 12.AZ.27.196； 12.AZ.27.223； 12.AZ.27.240； 12.AZ.27.244； 12.AZ.27.243； 12.AZ.27.247； 12.AZ.29.157； 12.AZ.29.158； 12.AZ.29.196； 12.AZ.29.223； 12.AZ.29.240； 12.AZ.29.244； 12.AZ.29.243； 12.AZ.29.247； 12.AZ.54.157； 12.AZ.54.158； 12.AZ.54.196； 12.AZ.54.223； 12.AZ.54.240； 12.AZ.54.244； 12.AZ.54.243； 12.AZ.54.247； 12.AZ.55.157； 12.AZ.55.158； 12.AZ.55.196； 12.AZ.55.223； 12.AZ.55.240； 12.AZ.55.244； 12.AZ.55.243； 12.AZ.55.247； 12.AZ.56.157； 12.AZ.56.158； 12.AZ.56.196； 12.AZ.56.223； 12.AZ.56.240； 12.AZ.56.244； 12.AZ.56.243； 12.AZ.56.247； 12.AZ.157.157； 12.AZ.157.158； 12.AZ.157.196； 12.AZ.157.223； 12.AZ.157.240； 12.AZ.157.244； 12.AZ.157.243； 12.AZ.157.247； 12.AZ.196.157； 12.AZ.196.158； 12.AZ.196.196； 12.AZ.196.223； 12.AZ.196.240； 12.AZ.196.244； 12.AZ.196.243； 12.AZ.196.247； 12.AZ.223.157； 12.AZ.223.158； 12.AZ.223.196； 12.AZ.223.223； 12.AZ.223.240； 12.AZ.223.244； 12.AZ.223.243； 12.AZ.223.247； 12.AZ.240.157； 12.AZ.240.158； 12.AZ.240.196； 12.AZ.240.223； 12.AZ.240.240； 12.AZ.240.244； 12.AZ.240.243； 12.AZ.240.247； 12.AZ.244.157； 12.AZ.244.158； 12.AZ.244.196； 12.AZ.244.223； 12.AZ.244.240； 12.AZ.244.244； 12.AZ.244.243； 12.AZ.244.247； 12.AZ.247.157； 12.AZ.247.158； 12.AZ.247.196； 12.AZ.247.223； 12.AZ.247.240； 12.AZ.247.244； 12.AZ.247.243； 12.AZ.247.247； 12.BF的前體藥物 12.BF.4.157； 12.BF.4.158； 12.BF.4.196； 12.BF.4.223； 12.BF.4.240； 12.BF.4.244； 12.BF.4.243； 12.BF.4.247； 12.BF.5.157； 12.BF.5.158； 12.BF.5.196； 12.BF.5.223； 12.BF.5.240； 12.BF.5.244； 12.BF.5.243； 12.BF.5.247； 12.BF.7.157； 12.BF.7.158； 12.BF.7.196； 12.BF.7.223； 12.BF.7.240； 12.BF.7.244； 12.BF.7.243； 12.BF.7.247； 12.BF.15.157； 12.BF.15.158； 12.BF.15.196； 12.BF.15.223； 12.BF.15.240； 12.BF.15.244； 12.BF.15.243； 12.BF.15.247； 12.BF.16.157； 12.BF.16.158； 12.BF.16.196； 12.BF.16.223； 12.BF.16.240； 12.BF.16.244； 12.BF.16.243； 12.BF.16.247； 12.BF.18.157； 12.BF.18.158； 12.BF.18.196； 12.BF.18.223； 12.BF.18.240； 12.BF.18.244； 12.BF.18.243； 12.BF.18.247； 12.BF.26.157； 12.BF.26.158； 12.BF.26.196； 12.BF.26.223； 12.BF.26.240； 12.BF.26.244； 12.BF.26.243； 12.BF.26.247； 12.BF.27.157； 12.BF.27.158； 12.BF.27.196； 12.BF.27.223； 12.BF.27.240； 12.BF.27.244； 12.BF.27.243； 12.BF.27.247； 12.BF.29.157； 12.BF.29.158； 12.BF.29.196； 12.BF.29.223； 12.BF.29.240； 12.BF.29.244； 12.BF.29.243； 12.BF.29.247； 12.BF.54.157； 12.BF.54.158； 12.BF.54.196； 12.BF.54.223； 12.BF.54.240； 12.BF.54.244； 12.BF.54.243； 12.BF.54.247； 12.BF.55.157； 12.BF.55.158； 12.BF.55.196； 12.BF.55.223； 12.BF.55.240； 12.BF.55.244； 12.BF.55.243； 12.BF.55.247； 12.BF.56.157； 12.BF.56.158； 12.BF.56.196； 12.BF.56.223； 12.BF.56.240； 12.BF.56.244； 12.BF.56.243； 12.BF.56.247； 12.BF.157.157； 12.BF.157.158； 12.BF.157.196； 12.BF.157.223； 12.BF.157.240； 12.BF.157.244； 12.BF.157.243； 12.BF.157.247； 12.BF.196.157； 12.BF.196.158； 12.BF.196.196； 12.BF.196.223； 12.BF.196.240； 12.BF.196.244； 12.BF.196.243； 12.BF.196.247； 12.BF.223.157； 12.BF.223.158； 12.BF.223.196； 12.BF.223.223； 12.BF.223.240； 12.BF.223.244； 12.BF.223.243； 12.BF.223.247； 12.BF.240.157； 12.BF.240.158； 12.BF.240.196； 12.BF.240.223； 12.BF.240.240； 12.BF.240.244； 12.BF.240.243； 12.BF.240.247； 12.BF.244.157； 12.BF.244.158； 12.BF.244.196； 12.BF.244.223； 12.BF.244.240； 12.BF.244.244； 12.BF.244.243； 12.BF.244.247； 12.BF.247.157； 12.BF.247.158； 12.BF.247.196； 12.BF.247.223； 12.BF.247.240； 12.BF.247.244； 12.BF.247.243； 12.BF.247.247； 12.CI的前體藥物 12.CI.4.157； 12.CI.4.158； 12.CI.4.196； 12.CI.4.223； 12.CI.4.240； 12.CI.4.244； 12.CI.4.243； 12.CI.4.247； 12.CI.5.157； 12.CI.5.158； 12.CI.5.196； 12.CI.5.223； 12.CI.5.240； 12.CI.5.244； 12.CI.5.243； 12.CI.5.247； 12.CI.7.157； 12.CI.7.158； 12.CI.7.196； 12.CI.7.223； 12.CI.7.240； 12.CI.7.244； 12.CI.7.243； 12.CI.7.247； 12.CI.15.157； 12.CI.15.158； 12.CI.15.196； 12.CI.15.223； 12.CI.15.240； 12.CI.15.244； 12.CI.15.243； 12.CI.15.247； 12.CI.16.157； 12.CI.16.158； 12.CI.16.196； 12.CI.16.223； 12.CI.16.240； 12.CI.16.244； 12.CI.16.243； 12.CI.16.247； 12.CI.18.157； 12.CI.18.158； 12.CI.18.196； 12.CI.18.223； 12.CI.18.240； 12.CI.18.244； 12.CI.18.243； 12.CI.18.247； 12.CI.26.157； 12.CI.26.158； 12.CI.26.196； 12.CI.26.223； 12.CI.26.240； 12.CI.26.244； 12.CI.26.243； 12.CI.26.247； 12.CI.27.157； 12.CI.27.158； 12.CI.27.196； 12.CI.27.223； 12.CI.27.240； 12.CI.27.244； 12.CI.27.243； 12.CI.27.247； 12.CI.29.157； 12.CI.29.158； 12.CI.29.196； 12.CI.29.223； 12.CI.29.240； 12.CI.29.244； 12.CI.29.243； 12.CI.29.247； 12.CI.54.157； 12.CI.54.158； 12.CI.54.196； 12.CI.54.223； 12.CI.54.240； 12.CI.54.244； 12.CI.54.243； 12.CI.54.247； 12.CI.55.157； 12.CI.55.158； 12.CI.55.196； 12.CI.55.223； 12.CI.55.240； 12.CI.55.244； 12.CI.55.243； 12.CI.55.247； 12.CI.56.157； 12.CI.56.158； 12.CI.56.196； 12.CI.56.223； 12.CI.56.240； 12.CI.56.244； 12.CI.56.243； 12.CI.56.247； 12.CI.157.157； 12.CI.157.158； 12.CI.157.196； 12.CI.157.223； 12.CI.157.240； 12.CI.157.244； 12.CI.157.243； 12.CI.157.247； 12.CI.196.157； 12.CI.196.158； 12.CI.196.196； 12.CI.196.223； 12.CI.196.240； 12.CI.196.244； 12.CI.196.243； 12.CI.196.247； 12.CI.223.157； 12.CI.223.158； 12.CI.223.196； 12.CI.223.223； 12.CI.223.240； 12.CI.223.244； 12.CI.223.243； 12.CI.223.247； 12.CI.240.157； 12.CI.240.158； 12.CI.240.196； 12.CI.240.223； 12.CI.240.240； 12.CI.240.244； 12.CI.240.243； 12.CI.240.247； 12.CI.244.157； 12.CI.244.158； 12.CI.244.196； 12.CI.244.223； 12.CI.244.240； 12.CI.244.244； 12.CI.244.243； 12.CI.244.247； 12.CI.247.157； 12.CI.247.158； 12.CI.247.196； 12.CI.247.223； 12.CI.247.240； 12.CI.247.244； 12.CI.247.243； 12.CI.247.247； 12.CO的前體藥物 12.CO.4.157； 12.CO.4.158； 12.CO.4.196； 12.CO.4.223； 12.CO.4.240； 12.CO.4.244； 12.CO.4.243； 12.CO.4.247； 12.CO.5.157； 12.CO.5.158； 12.CO.5.196； 12.CO.5.223； 12.CO.5.240； 12.CO.5.244； 12.CO.5.243； 12.CO.5.247； 12.CO.7.157； 12.CO.7.158； 12.CO.7.196； 12.CO.7.223； 12.CO.7.240； 12.CO.7.244； 12.CO.7.243； 12.CO.7.247； 12.CO.15.157； 12.CO.15.158； 12.CO.15.196； 12.CO.15.223； 12.CO.15.240； 12.CO.15.244； 12.CO.15.243； 12.CO.15.247； 12.CO.16.157； 12.CO.16.158； 12.CO.16.196； 12.CO.16.223； 12.CO.16.240； 12.CO.16.244； 12.CO.16.243； 12.CO.16.247； 12.CO.18.157； 12.CO.18.158； 12.CO.18.196； 12.CO.18.223； 12.CO.18.240； 12.CO.18.244； 12.CO.18.243； 12.CO.18.247； 12.CO.26.157； 12.CO.26.158； 12.CO.26.196； 12.CO.26.223； 12.CO.26.240； 12.CO.26.244； 12.CO.26.243； 12.CO.26.247； 12.CO.27.157； 12.CO.27.158； 12.CO.27.196； 12.CO.27.223； 12.CO.27.240； 12.CO.27.244； 12.CO.27.243； 12.CO.27.247； 12.CO.29.157； 12.CO.29.158； 12.CO.29.196； 12.CO.29.223； 12.CO.29.240； 12.CO.29.244； 12.CO.29.243； 12.CO.29.247； 12.CO.54.157； 12.CO.54.158； 12.CO.54.196； 12.CO.54.223； 12.CO.54.240； 12.CO.54.244； 12.CO.54.243； 12.CO.54.247； 12.CO.55.157； 12.CO.55.158； 12.CO.55.196； 12.CO.55.223； 12.CO.55.240； 12.CO.55.244； 12.CO.55.243； 12.CO.55.247； 12.CO.56.157； 12.CO.56.158； 12.CO.56.196； 12.CO.56.223； 12.CO.56.240； 12.CO.56.244； 12.CO.56.243； 12.CO.56.247； 12.CO.157.157； 12.CO.157.158； 12.CO.157.196； 12.CO.157.223； 12.CO.157.240； 12.CO.157.244； 12.CO.157.243； 12.CO.157.247； 12.CO.196.157； 12.CO.196.158； 12.CO.196.196； 12.CO.196.223； 12.CO.196.240； 12.CO.196.244； 12.CO.196.243； 12.CO.196.247； 12.CO.223.157； 12.CO.223.158； 12.CO.223.196； 12.CO.223.223； 12.CO.223.240； 12.CO.223.244； 12.CO.223.243； 12.CO.223.247； 12.CO.240.157； 12.CO.240.158； 12.CO.240.196； 12.CO.240.223； 12.CO.240.240； 12.CO.240.244； 12.CO.240.243； 12.CO.240.247； 12.CO.244.157； 12.CO.244.158； 12.CO.244.196； 12.CO.244.223； 12.CO.244.240； 12.CO.244.244； 12.CO.244.243； 12.CO.244.247； 12.CO.247.157； 12.CO.247.158； 12.CO.247.196； 12.CO.247.223； 12.CO.247.240； 12.CO.247.244； 12.CO.247.243； 12.CO.247.247； 13.B的前體藥物 13.B.228.228； 13.B.228.229； 13.B.228.230； 13.B.228.231； 13.B.228.236； 13.B.228.237； 13.B.228.238； 13.B.228.239； 13.B.228.154； 13.B.228.157； 13.B.228.166； 13.B.228.169； 13.B.228.172； 13.B.228.175； 13.B.228.240； 13.B.228.244； 13.B.229.228； 13.B.229.229； 13.B.229.230； 13.B.229.231； 13.B.229.236； 13.B.229.237； 13.B.229.238； 13.B.229.239； 13.B.229.154； 13.B.229.157； 13.B.229.166； 13.B.229.169； 13.B.229.172； 13.B.229.175； 13.B.229.240； 13.B.229.244； 13.B.230.228； 13.B.230.229； 13.B.230.230； 13.B.230.231； 13.B.230.236； 13.B.230.237； 13.B.230.238； 13.B.230.239； 13.B.230.154； 13.B.230.157； 13.B.230.166； 13.B.230.169； 13.B.230.172； 13.B.230.175； 13.B.230.240； 13.B.230.244； 13.B.231.228； 13.B.231.229； 13.B.231.230； 13.B.231.231； 13.B.231.236； 13.B.231.237； 13.B.231.238； 13.B.231.239； 13.B.231.154； 13.B.231.157； 13.B.231.166； 13.B.231.169； 13.B.231.172； 13.B.231.175； 13.B.231.240； 13.B.231.244； 13.B.236.228； 13.B.236.229； 13.B.236.230； 13.B.236.231； 13.B.236.236； 13.B.236.237； 13.B.236.238； 13.B.236.239； 13.B.236.154； 13.B.236.157； 13.B.236.166； 13.B.236.169； 13.B.236.172； 13.B.236.175； 13.B.236.240； 13.B.236.244； 13.B.237.228； 13.B.237.229； 13.B.237.230； 13.B.237.231； 13.B.237.236； 13.B.237.237； 13.B.237.238； 13.B.237.239； 13.B.237.154； 13.B.237.157； 13.B.237.166； 13.B.237.169； 13.B.237.172； 13.B.237.175； 13.B.237.240； 13.B.237.244； 13.B.238.228； 13.B.238.229； 13.B.238.230； 13.B.238.231； 13.B.238.236； 13.B.238.237； 13.B.238.238； 13.B.238.239； 13.B.238.154； 13.B.238.157； 13.B.238.166； 13.B.238.169； 13.B.238.172； 13.B.238.175； 13.B.238.240； 13.B.238.244； 13.B.239.228； 13.B.239.229； 13.B.239.230； 13.B.239.231； 13.B.239.236； 13.B.239.237； 13.B.239.238； 13.B.239.239； 13.B.239.154； 13.B.239.157； 13.B.239.166； 13.B.239.169； 13.B.239.172； 13.B.239.175； 13.B.239.240； 13.B.239.244； 13.B.154.228； 13.B.154.229； 13.B.154.230； 13.B.154.231； 13.B.154.236； 13.B.154.237； 13.B.154.238； 13.B.154.239； 13.B.154.154； 13.B.154.157； 13.B.154.166； 13.B.154.169； 13.B.154.172； 13.B.154.175； 13.B.154.240； 13.B.154.244； 13.B.157.228； 13.B.157.229； 13.B.157.230； 13.B.157.231； 13.B.157.236； 13.B.157.237； 13.B.157.238； 13.B.157.239； 13.B.157.154； 13.B.157.157； 13.B.157.166； 13.B.157.169； 13.B.157.172； 13.B.157.175； 13.B.157.240； 13.B.157.244； 13.B.166.228； 13.B.166.229； 13.B.166.230； 13.B.166.231； 13.B.166.236； 13.B.166.237； 13.B.166.238； 13.B.166.239； 13.B.166.154； 13.B.166.157； 13.B.166.166； 13.B.166.169； 13.B.166.172； 13.B.166.175； 13.B.166.240； 13.B.166.244； 13.B.169.228； 13.B.169.229； 13.B.169.230； 13.B.169.231； 13.B.169.236； 13.B.169.237； 13.B.169.238； 13.B.169.239； 13.B.169.154； 13.B.169.157； 13.B.169.166； 13.B.169.169； 13.B.169.172； 13.B.169.175； 13.B.169.240； 13.B.169.244； 13.B.172.228； 13.B.172.229； 13.B.172.230； 13.B.172.231； 13.B.172.236； 13.B.172.237； 13.B.172.238； 13.B.172.239； 13.B.172.154； 13.B.172.157； 13.B.172.166； 13.B.172.169； 13.B.172.172； 13.B.172.175； 13.B.172.240； 13.B.172.244； 13.B.175.228； 13.B.175.229； 13.B.175.230； 13.B.175.231； 13.B.175.236； 13.B.175.237； 13.B.175.238； 13.B.175.239； 13.B.175.154； 13.B.175.157； 13.B.175.166； 13.B.175.169； 13.B.175.172； 13.B.175.175； 13.B.175.240； 13.B.175.244； 13.B.240.228； 13.B.240.229； 13.B.240.230； 13.B.240.231； 13.B.240.236； 13.B.240.237； 13.B.240.238； 13.B.240.239； 13.B.240.154； 13.B.240.157； 13.B.240.166； 13.B.240.169； 13.B.240.172； 13.B.240.175； 13.B.240.240； 13.B.240.244； 13.B.244.228； 13.B.244.229； 13.B.244.230； 13.B.244.231； 13.B.244.236； 13.B.244.237； 13.B.244.238； 13.B.244.239； 13.B.244.154； 13.B.244.157； 13.B.244.166； 13.B.244.169； 13.B.244.172； 13.B.244.175； 13.B.244.240； 13.B.244.244； 13.D的前體藥物 13.D.228.228； 13.D.228.229； 13.D.228.230； 13.D.228.231； 13.D.228.236； 13.D.228.237； 13.D.228.238； 13.D.228.239； 13.D.228.154； 13.D.228.157； 13.D.228.166； 13.D.228.169； 13.D.228.172； 13.D.228.175； 13.D.228.240； 13.D.228.244； 13.D.229.228； 13.D.229.229； 13.D.229.230； 13.D.229.231； 13.D.229.236； 13.D.229.237； 13.D.229.238； 13.D.229.239； 13.D.229.154； 13.D.229.157； 13.D.229.166； 13.D.229.169； 13.D.229.172； 13.D.229.175； 13.D.229.240； 13.D.229.244； 13.D.230.228； 13.D.230.229； 13.D.230.230； 13.D.230.231； 13.D.230.236； 13.D.230.237； 13.D.230.238； 13.D.230.239； 13.D.230.154； 13.D.230.157； 13.D.230.166； 13.D.230.169； 13.D.230.172； 13.D.230.175； 13.D.230.240； 13.D.230.244； 13.D.231.228； 13.D.231.229； 13.D.231.230； 13.D.231.231； 13.D.231.236； 13.D.231.237； 13.D.231.238； 13.D.231.239； 13.D.231.154； 13.D.231.157； 13.D.231.166； 13.D.231.169； 13.D.231.172； 13.D.231.175； 13.D.231.240； 13.D.231.244； 13.D.236.228； 13.D.236.229； 13.D.236.230； 13.D.236.231； 13.D.236.236； 13.D.236.237； 13.D.236.238； 13.D.236.239； 13.D.236.154； 13.D.236.157； 13.D.236.166； 13.D.236.169； 13.D.236.172； 13.D.236.175； 13.D.236.240； 13.D.236.244； 13.D.237.228； 13.D.237.229； 13.D.237.230； 13.D.237.231； 13.D.237.236； 13.D.237.237； 13.D.237.238； 13.D.237.239； 13.D.237.154； 13.D.237.157； 13.D.237.166； 13.D.237.169； 13.D.237.172； 13.D.237.175； 13.D.237.240； 13.D.237.244； 13.D.238.228； 13.D.238.229； 13.D.238.230； 13.D.238.231； 13.D.238.236； 13.D.238.237； 13.D.238.238； 13.D.238.239； 13.D.238.154； 13.D.238.157； 13.D.238.166； 13.D.238.169； 13.D.238.172； 13.D.238.175； 13.D.238.240； 13.D.238.244； 13.D.239.228； 13.D.239.229； 13.D.239.230； 13.D.239.231； 13.D.239.236； 13.D.239.237； 13.D.239.238； 13.D.239.239； 13.D.239.154； 13.D.239.157； 13.D.239.166； 13.D.239.169； 13.D.239.172； 13.D.239.175； 13.D.239.240； 13.D.239.244； 13.D.154.228； 13.D.154.229； 13.D.154.230； 13.D.154.231； 13.D.154.236； 13.D.154.237； 13.D.154.238； 13.D.154.239； 13.D.154.154； 13.D.154.157； 13.D.154.166； 13.D.154.169； 13.D.154.172； 13.D.154.175； 13.D.154.240； 13.D.154.244； 13.D.157.228； 13.D.157.229； 13.D.157.230； 13.D.157.231； 13.D.157.236； 13.D.157.237； 13.D.157.238； 13.D.157.239； 13.D.157.154； 13.D.157.157； 13.D.157.166； 13.D.157.169； 13.D.157.172； 13.D.157.175； 13.D.157.240； 13.D.157.244； 13.D.166.228； 13.D.166.229； 13.D.166.230； 13.D.166.231； 13.D.166.236； 13.D.166.237； 13.D.166.238； 13.D.166.239； 13.D.166.154； 13.D.166.157； 13.D.166.166； 13.D.166.169； 13.D.166.172； 13.D.166.175； 13.D.166.240； 13.D.166.244； 13.D.169.228； 13.D.169.229； 13.D.169.230； 13.D.169.231； 13.D.169.236； 13.D.169.237； 13.D.169.238； 13.D.169.239； 13.D.169.154； 13.D.169.157； 13.D.169.166； 13.D.169.169； 13.D.169.172； 13.D.169.175； 13.D.169.240； 13.D.169.244； 13.D.172.228； 13.D.172.229； 13.D.172.230； 13.D.172.231； 13.D.172.236； 13.D.172.237； 13.D.172.238； 13.D.172.239； 13.D.172.154； 13.D.172.157； 13.D.172.166； 13.D.172.169； 13.D.172.172； 13.D.172.175； 13.D.172.240； 13.D.172.244； 13.D.175.228； 13.D.175.229； 13.D.175.230； 13.D.175.231； 13.D.175.236； 13.D.175.237； 13.D.175.238； 13.D.175.239； 13.D.175.154； 13.D.175.157； 13.D.175.166； 13.D.175.169； 13.D.175.172； 13.D.175.175； 13.D.175.240； 13.D.175.244； 13.D.240.228； 13.D.240.229； 13.D.240.230； 13.D.240.231； 13.D.240.236； 13.D.240.237； 13.D.240.238； 13.D.240.239； 13.D.240.154； 13.D.240.157； 13.D.240.166； 13.D.240.169； 13.D.240.172； 13.D.240.175； 13.D.240.240； 13.D.240.244； 13.D.244.228； 13.D.244.229； 13.D.244.230； 13.D.244.231； 13.D.244.236； 13.D.244.237； 13.D.244.238； 13.D.244.239； 13.D.244.154； 13.D.244.157； 13.D.244.166； 13.D.244.169； 13.D.244.172； 13.D.244.175； 13.D.244.240； 13.D.244.244； 13.E的前體藥物 13.E.228.228； 13.E.228.229； 13.E.228.230； 13.E.228.231； 13.E.228.236； 13.E.228.237； 13.E.228.238； 13.E.228.239； 13.E.228.154； 13.E.228.157； 13.E.228.166； 13.E.228.169； 13.E.228.172； 13.E.228.175； 13.E.228.240； 13.E.228.244； 13.E.229.228； 13.E.229.229； 13.E.229.230； 13.E.229.231； 13.E.229.236； 13.E.229.237； 13.E.229.238； 13.E.229.239； 13.E.229.154； 13.E.229.157； 13.E.229.166； 13.E.229.169； 13.E.229.172； 13.E.229.175； 13.E.229.240； 13.E.229.244； 13.E.230.228； 13.E.230.229； 13.E.230.230； 13.E.230.231； 13.E.230.236； 13.E.230.237； 13.E.230.238； 13.E.230.239； 13.E.230.154； 13.E.230.157； 13.E.230.166； 13.E.230.169； 13.E.230.172； 13.E.230.175； 13.E.230.240； 13.E.230.244； 13.E.231.228； 13.E.231.229； 13.E.231.230； 13.E.231.231； 13.E.231.236； 13.E.231.237； 13.E.231.238； 13.E.231.239； 13.E.231.154； 13.E.231.157； 13.E.231.166； 13.E.231.169； 13.E.231.172； 13.E.231.175； 13.E.231.240； 13.E.231.244； 13.E.236.228； 13.E.236.229； 13.E.236.230； 13.E.236.231； 13.E.236.236； 13.E.236.237； 13.E.236.238； 13.E.236.239； 13.E.236.154； 13.E.236.157； 13.E.236.166； 13.E.236.169； 13.E.236.172； 13.E.236.175； 13.E.236.240； 13.E.236.244； 13.E.237.228； 13.E.237.229； 13.E.237.230； 13.E.237.231； 13.E.237.236； 13.E.237.237； 13.E.237.238； 13.E.237.239； 13.E.237.154； 13.E.237.157； 13.E.237.166； 13.E.237.169； 13.E.237.172； 13.E.237.175； 13.E.237.240； 13.E.237.244； 13.E.238.228； 13.E.238.229； 13.E.238.230； 13.E.238.231； 13.E.238.236； 13.E.238.237； 13.E.238.238； 13.E.238.239； 13.E.238.154； 13.E.238.157； 13.E.238.166； 13.E.238.169； 13.E.238.172； 13.E.238.175； 13.E.238.240； 13.E.238.244； 13.E.239.228； 13.E.239.229； 13.E.239.230； 13.E.239.231； 13.E.239.236； 13.E.239.237； 13.E.239.238； 13.E.239.239； 13.E.239.154； 13.E.239.157； 13.E.239.166； 13.E.239.169； 13.E.239.172； 13.E.239.175； 13.E.239.240； 13.E.239.244； 13.E.154.228； 13.E.154.229； 13.E.154.230； 13.E.154.231； 13.E.154.236； 13.E.154.237； 13.E.154.238； 13.E.154.239； 13.E.154.154； 13.E.154.157； 13.E.154.166； 13.E.154.169； 13.E.154.172； 13.E.154.175； 13.E.154.240； 13.E.154.244； 13.E.157.228； 13.E.157.229； 13.E.157.230； 13.E.157.231； 13.E.157.236； 13.E.157.237； 13.E.157.238； 13.E.157.239； 13.E.157.154； 13.E.157.157； 13.E.157.166； 13.E.157.169； 13.E.157.172； 13.E.157.175； 13.E.157.240； 13.E.157.244； 13.E.166.228； 13.E.166.229； 13.E.166.230； 13.E.166.231； 13.E.166.236； 13.E.166.237； 13.E.166.238； 13.E.166.239； 13.E.166.154； 13.E.166.157； 13.E.166.166； 13.E.166.169； 13.E.166.172； 13.E.166.175； 13.E.166.240； 13.E.166.244； 13.E.169.228； 13.E.169.229； 13.E.169.230； 13.E.169.231； 13.E.169.236； 13.E.169.237； 13.E.169.238； 13.E.169.239； 13.E.169.154； 13.E.169.157； 13.E.169.166； 13.E.169.169； 13.E.169.172； 13.E.169.175； 13.E.169.240； 13.E.169.244； 13.E.172.228； 13.E.172.229； 13.E.172.230； 13.E.172.231； 13.E.172.236； 13.E.172.237； 13.E.172.238； 13.E.172.239； 13.E.172.154； 13.E.172.157； 13.E.172.166； 13.E.172.169； 13.E.172.172； 13.E.172.175； 13.E.172.240； 13.E.172.244； 13.E.175.228； 13.E.175.229； 13.E.175.230； 13.E.175.231； 13.E.175.236； 13.E.175.237； 13.E.175.238； 13.E.175.239； 13.E.175.154； 13.E.175.157； 13.E.175.166； 13.E.175.169； 13.E.175.172； 13.E.175.175； 13.E.175.240； 13.E.175.244； 13.E.240.228； 13.E.240.229； 13.E.240.230； 13.E.240.231； 13.E.240.236； 13.E.240.237； 13.E.240.238； 13.E.240.239； 13.E.240.154； 13.E.240.157； 13.E.240.166； 13.E.240.169； 13.E.240.172； 13.E.240.175； 13.E.240.240； 13.E.240.244； 13.E.244.228； 13.E.244.229； 13.E.244.230； 13.E.244.231； 13.E.244.236； 13.E.244.237； 13.E.244.238； 13.E.244.239； 13.E.244.154； 13.E.244.157； 13.E.244.166； 13.E.244.169； 13.E.244.172； 13.E.244.175； 13.E.244.240； 13.E.244.244； 13.G的前體藥物 13.G.228.228; 13.G.228.229; 13.G.228.230； 13.G.228.231； 13.G.228.236； 13.G.228.237； 13.G.228.238； 13.G.228.239； 13.G.228.154； 13.G.228.157； 13.G.228.166； 13.G.228.169； 13.G.228.172； 13.G.228.175； 13.G.228.240； 13.G.228.244； 13.G.229.228； 13.G.229.229； 13.G.229.230； 13.G.229.231； 13.G.229.236； 13.G.229.237； 13.G.229.238； 13.G.229.239； 13.G.229.154； 13.G.229.157； 13.G.229.166； 13.G.229.169； 13.G.229.172； 13.G.229.175； 13.G.229.240； 13.G.229.244； 13.G.230.228； 13.G.230.229； 13.G.230.230； 13.G.230.231； 13.G.230.236； 13.G.230.237； 13.G.230.238； 13.G.230.239； 13.G.230.154； 13.G.230.157； 13.G.230.166； 13.G.230.169； 13.G.230.172； 13.G.230.175； 13.G.230.240； 13.G.230.244； 13.G.231.228； 13.G.231.229； 13.G.231.230； 13.G.231.231； 13.G.231.236； 13.G.231.237； 13.G.231.238； 13.G.231.239； 13.G.231.154； 13.G.231.157； 13.G.231.166； 13.G.231.169； 13.G.231.172； 13.G.231.175； 13.G.231.240； 13.G.231.244； 13.G.236.228； 13.G.236.229； 13.G.236.230； 13.G.236.231； 13.G.236.236； 13.G.236.237； 13.G.236.238； 13.G.236.239； 13.G.236.154； 13.G.236.157； 13.G.236.166； 13.G.236.169； 13.G.236.172； 13.G.236.175； 13.G.236.240； 13.G.236.244； 13.G.237.228； 13.G.237.229； 13.G.237.230； 13.G.237.231； 13.G.237.236； 13.G.237.237； 13.G.237.238； 13.G.237.239； 13.G.237.154； 13.G.237.157； 13.G.237.166； 13.G.237.169； 13.G.237.172； 13.G.237.175； 13.G.237.240； 13.G.237.244； 13.G.238.228； 13.G.238.229； 13.G.238.230； 13.G.238.231； 13.G.238.236； 13.G.238.237； 13.G.238.238； 13.G.238.239； 13.G.238.154； 13.G.238.157； 13.G.238.166； 13.G.238.169； 13.G.238.172； 13.G.238.175； 13.G.238.240； 13.G.238.244； 13.G.239.228； 13.G.239.229； 13.G.239.230； 13.G.239.231； 13.G.239.236； 13.G.239.237； 13.G.239.238； 13.G.239.239； 13.G.239.154； 13.G.239.157； 13.G.239.166； 13.G.239.169； 13.G.239.172； 13.G.239.175； 13.G.239.240； 13.G.239.244； 13.G.154.228； 13.G.154.229； 13.G.154.230； 13.G.154.231； 13.G.154.236； 13.G.154.237； 13.G.154.238； 13.G.154.239； 13.G.154.154； 13.G.154.157； 13.G.154.166； 13.G.154.169； 13.G.154.172； 13.G.154.175； 13.G.154.240； 13.G.154.244； 13.G.157.228； 13.G.157.229； 13.G.157.230； 13.G.157.231； 13.G.157.236； 13.G.157.237； 13.G.157.238； 13.G.157.239； 13.G.157.154； 13.G.157.157； 13.G.157.166； 13.G.157.169； 13.G.157.172； 13.G.157.175； 13.G.157.240； 13.G.157.244； 13.G.166.228； 13.G.166.229； 13.G.166.230； 13.G.166.231； 13.G.166.236； 13.G.166.237； 13.G.166.238； 13.G.166.239； 13.G.166.154； 13.G.166.157； 13.G.166.166； 13.G.166.169； 13.G.166.172； 13.G.166.175； 13.G.166.240； 13.G.166.244； 13.G.169.228； 13.G.169.229； 13.G.169.230； 13.G.169.231； 13.G.169.236； 13.G.169.237； 13.G.169.238； 13.G.169.239； 13.G.169.154； 13.G.169.157； 13.G.169.166； 13.G.169.169； 13.G.169.172； 13.G.169.175； 13.G.169.240； 13.G.169.244； 13.G.172.228； 13.G.172.229； 13.G.172.230； 13.G.172.231； 13.G.172.236； 13.G.172.237； 13.G.172.238； 13.G.172.239； 13.G.172.154； 13.G.172.157； 13.G.172.166； 13.G.172.169； 13.G.172.172； 13.G.172.175； 13.G.172.240； 13.G.172.244； 13.G.175.228； 13.G.175.229； 13.G.175.230； 13.G.175.231； 13.G.175.236； 13.G.175.237； 13.G.175.238； 13.G.175.239； 13.G.175.154； 13.G.175.157； 13.G.175.166； 13.G.175.169； 13.G.175.172； 13.G.175.175； 13.G.175.240； 13.G.175.244； 13.G.240.228； 13.G.240.229； 13.G.240.230； 13.G.240.231； 13.G.240.236； 13.G.240.237； 13.G.240.238； 13.G.240.239； 13.G.240.154； 13.G.240.157； 13.G.240.166； 13.G.240.169； 13.G.240.172； 13.G.240.175； 13.G.240.240； 13.G.240.244； 13.G.244.228； 13.G.244.229； 13.G.244.230； 13.G.244.231； 13.G.244.236； 13.G.244.237； 13.G.244.238； 13.G.244.239； 13.G.244.154； 13.G.244.157； 13.G.244.166； 13.G.244.169； 13.G.244.172； 13.G.244.175； 13.G.244.240； 13.G.244.244； 13.I的前體藥物 13.I.228.228; 13.I.228.229; 13.I.228.230； 13.I.228.231； 13.I.228.236； 13.I.228.237； 13.I.228.238； 13.I.228.239； 13.I.228.154； 13.I.228.157； 13.I.228.166； 13.I.228.169； 13.I.228.172； 13.I.228.175； 13.I.228.240； 13.I.228.244； 13.I.229.228； 13.I.229.229； 13.I.229.230； 13.I.229.231； 13.I.229.236； 13.I.229.237； 13.I.229.238； 13.I.229.239； 13.I.229.154； 13.I.229.157； 13.I.229.166； 13.I.229.169； 13.I.229.172； 13.I.229.175； 13.I.229.240； 13.I.229.244； 13.I.230.228； 13.I.230.229； 13.I.230.230； 13.I.230.231； 13.I.230.236； 13.I.230.237； 13.I.230.238； 13.I.230.239； 13.I.230.154； 13.I.230.157； 13.I.230.166； 13.I.230.169； 13.I.230.172； 13.I.230.175； 13.I.230.240； 13.I.230.244； 13.I.231.228； 13.I.231.229； 13.I.231.230； 13.I.231.231； 13.I.231.236； 13.I.231.237； 13.I.231.238； 13.I.231.239； 13.I.231.154； 13.I.231.157； 13.I.231.166； 13.I.231.169； 13.I.231.172； 13.I.231.175； 13.I.231.240； 13.I.231.244； 13.I.236.228； 13.I.236.229； 13.I.236.230； 13.I.236.231； 13.I.236.236； 13.I.236.237； 13.I.236.238； 13.I.236.239； 13.I.236.154； 13.I.236.157； 13.I.236.166； 13.I.236.169； 13.I.236.172； 13.I.236.175； 13.I.236.240； 13.I.236.244； 13.I.237.228； 13.I.237.229； 13.I.237.230； 13.I.237.231； 13.I.237.236； 13.I.237.237； 13.I.237.238； 13.I.237.239； 13.I.237.154； 13.I.237.157； 13.I.237.166； 13.I.237.169； 13.I.237.172； 13.I.237.175； 13.I.237.240； 13.I.237.244； 13.I.238.228； 13.I.238.229； 13.I.238.230； 13.I.238.231； 13.I.238.236； 13.I.238.237； 13.I.238.238； 13.I.238.239； 13.I.238.154； 13.I.238.157； 13.I.238.166； 13.I.238.169； 13.I.238.172； 13.I.238.175； 13.I.238.240； 13.I.238.244； 13.I.239.228； 13.I.239.229； 13.I.239.230； 13.I.239.231； 13.I.239.236； 13.I.239.237； 13.I.239.238； 13.I.239.239； 13.I.239.154； 13.I.239.157； 13.I.239.166； 13.I.239.169； 13.I.239.172； 13.I.239.175； 13.I.239.240； 13.I.239.244； 13.I.154.228； 13.I.154.229； 13.I.154.230； 13.I.154.231； 13.I.154.236； 13.I.154.237； 13.I.154.238； 13.I.154.239； 13.I.154.154； 13.I.154.157； 13.I.154.166； 13.I.154.169； 13.I.154.172； 13.I.154.175； 13.I.154.240； 13.I.154.244； 13.I.157.228； 13.I.157.229； 13.I.157.230； 13.I.157.231； 13.I.157.236； 13.I.157.237； 13.I.157.238； 13.I.157.239； 13.I.157.154； 13.I.157.157； 13.I.157.166； 13.I.157.169； 13.I.157.172； 13.I.157.175； 13.I.157.240； 13.I.157.244； 13.I.166.228； 13.I.166.229； 13.I.166.230； 13.I.166.231； 13.I.166.236； 13.I.166.237； 13.I.166.238； 13.I.166.239； 13.I.166.154； 13.I.166.157； 13.I.166.166； 13.I.166.169； 13.I.166.172； 13.I.166.175； 13.I.166.240； 13.I.166.244； 13.I.169.228； 13.I.169.229； 13.I.169.230； 13.I.169.231； 13.I.169.236； 13.I.169.237； 13.I.169.238； 13.I.169.239； 13.I.169.154； 13.I.169.157； 13.I.169.166； 13.I.169.169； 13.I.169.172； 13.I.169.175； 13.I.169.240； 13.I.169.244； 13.I.172.228； 13.I.172.229； 13.I.172.230； 13.I.172.231； 13.I.172.236； 13.I.172.237； 13.I.172.238； 13.I.172.239； 13.I.172.154； 13.I.172.157； 13.I.172.166； 13.I.172.169； 13.I.172.172； 13.I.172.175； 13.I.172.240； 13.I.172.244； 13.I.175.228； 13.I.175.229； 13.I.175.230； 13.I.175.231； 13.I.175.236； 13.I.175.237； 13.I.175.238； 13.I.175.239； 13.I.175.154； 13.I.175.157； 13.I.175.166； 13.I.175.169； 13.I.175.172； 13.I.175.175； 13.I.175.240； 13.I.175.244； 13.I.240.228； 13.I.240.229； 13.I.240.230； 13.I.240.231； 13.I.240.236； 13.I.240.237； 13.I.240.238； 13.I.240.239； 13.I.240.154； 13.I.240.157； 13.I.240.166； 13.I.240.169； 13.I.240.172； 13.I.240.175； 13.I.240.240； 13.I.240.244； 13.I.244.228； 13.I.244.229； 13.I.244.230； 13.I.244.231； 13.I.244.236； 13.I.244.237； 13.I.244.238； 13.I.244.239； 13.I.244.154； 13.I.244.157； 13.I.244.166； 13.I.244.169； 13.I.244.172； 13.I.244.175； 13.I.244.240； 13.I.244.244； 13.J的前體藥物 13.J.228.228； 13.J.228.229； 13.J.228.230； 13.J.228.231； 13.J.228.236； 13.J.228.237； 13.J.228.238； 13.J.228.239； 13.J.228.154； 13.J.228.157； 13.J.228.166； 13.J.228.169； 13.J.228.172； 13.J.228.175； 13.J.228.240； 13.J.228.244； 13.J.229.228； 13.J.229.229； 13.J.229.230； 13.J.229.231； 13.J.229.236； 13.J.229.237； 13.J.229.238； 13.J.229.239； 13.J.229.154； 13.J.229.157； 13.J.229.166； 13.J.229.169； 13.J.229.172； 13.J.229.175； 13.J.229.240； 13.J.229.244； 13.J.230.228； 13.J.230.229； 13.J.230.230； 13.J.230.231； 13.J.230.236； 13.J.230.237； 13.J.230.238； 13.J.230.239； 13.J.230.154； 13.J.230.157； 13.J.230.166； 13.J.230.169； 13.J.230.172； 13.J.230.175； 13.J.230.240； 13.J.230.244； 13.J.231.228； 13.J.231.229； 13.J.231.230； 13.J.231.231； 13.J.231.236； 13.J.231.237； 13.J.231.238； 13.J.231.239； 13.J.231.154； 13.J.231.157； 13.J.231.166； 13.J.231.169； 13.J.231.172； 13.J.231.175； 13.J.231.240； 13.J.231.244； 13.J.236.228； 13.J.236.229； 13.J.236.230； 13.J.236.231； 13.J.236.236； 13.J.236.237； 13.J.236.238； 13.J.236.239； 13.J.236.154； 13.J.236.157； 13.J.236.166； 13.J.236.169； 13.J.236.172； 13.J.236.175； 13.J.236.240； 13.J.236.244； 13.J.237.228； 13.J.237.229； 13.J.237.230； 13.J.237.231； 13.J.237.236； 13.J.237.237； 13.J.237.238； 13.J.237.239； 13.J.237.154； 13.J.237.157； 13.J.237.166； 13.J.237.169； 13.J.237.172； 13.J.237.175； 13.J.237.240； 13.J.237.244； 13.J.238.228； 13.J.238.229； 13.J.238.230； 13.J.238.231； 13.J.238.236； 13.J.238.237； 13.J.238.238； 13.J.238.239； 13.J.238.154； 13.J.238.157； 13.J.238.166； 13.J.238.169； 13.J.238.172； 13.J.238.175； 13.J.238.240； 13.J.238.244； 13.J.239.228； 13.J.239.229； 13.J.239.230； 13.J.239.231； 13.J.239.236； 13.J.239.237； 13.J.239.238； 13.J.239.239； 13.J.239.154； 13.J.239.157； 13.J.239.166； 13.J.239.169； 13.J.239.172； 13.J.239.175； 13.J.239.240； 13.J.239.244； 13.J.154.228； 13.J.154.229； 13.J.154.230； 13.J.154.231； 13.J.154.236； 13.J.154.237； 13.J.154.238； 13.J.154.239； 13.J.154.154； 13.J.154.157； 13.J.154.166； 13.J.154.169； 13.J.154.172； 13.J.154.175； 13.J.154.240； 13.J.154.244； 13.J.157.228； 13.J.157.229； 13.J.157.230； 13.J.157.231； 13.J.157.236； 13.J.157.237； 13.J.157.238； 13.J.157.239； 13.J.157.154； 13.J.157.157； 13.J.157.166； 13.J.157.169； 13.J.157.172； 13.J.157.175； 13.J.157.240； 13.J.157.244； 13.J.166.228； 13.J.166.229； 13.J.166.230； 13.J.166.231； 13.J.166.236； 13.J.166.237； 13.J.166.238； 13.J.166.239； 13.J.166.154； 13.J.166.157； 13.J.166.166； 13.J.166.169； 13.J.166.172； 13.J.166.175； 13.J.166.240； 13.J.166.244； 13.J.169.228； 13.J.169.229； 13.J.169.230； 13.J.169.231； 13.J.169.236； 13.J.169.237； 13.J.169.238； 13.J.169.239； 13.J.169.154； 13.J.169.157； 13.J.169.166； 13.J.169.169； 13.J.169.172； 13.J.169.175； 13.J.169.240； 13.J.169.244； 13.J.172.228； 13.J.172.229； 13.J.172.230； 13.J.172.231； 13.J.172.236； 13.J.172.237； 13.J.172.238； 13.J.172.239； 13.J.172.154； 13.J.172.157； 13.J.172.166； 13.J.172.169； 13.J.172.172； 13.J.172.175； 13.J.172.240； 13.J.172.244； 13.J.175.228； 13.J.175.229； 13.J.175.230； 13.J.175.231； 13.J.175.236； 13.J.175.237； 13.J.175.238； 13.J.175.239； 13.J.175.154； 13.J.175.157； 13.J.175.166； 13.J.175.169； 13.J.175.172； 13.J.175.175； 13.J.175.240； 13.J.175.244； 13.J.240.228； 13.J.240.229； 13.J.240.230； 13.J.240.231； 13.J.240.236； 13.J.240.237； 13.J.240.238； 13.J.240.239； 13.J.240.154； 13.J.240.157； 13.J.240.166； 13.J.240.169； 13.J.240.172； 13.J.240.175； 13.J.240.240； 13.J.240.244； 13.J.244.228； 13.J.244.229； 13.J.244.230； 13.J.244.231； 13.J.244.236； 13.J.244.237； 13.J.244.238； 13.J.244.239； 13.J.244.154； 13.J.244.157； 13.J.244.166； 13.J.244.169； 13.J.244.172； 13.J.244.175； 13.J.244.240； 13.J.244.244； 13.L的前體藥物 13.L.228.228； 13.L.228.229； 13.L.228.230； 13.L.228.231； 13.L.228.236； 13.L.228.237； 13.L.228.238； 13.L.228.239； 13.L.228.154； 13.L.228.157； 13.L.228.166； 13.L.228.169； 13.L.228.172； 13.L.228.175； 13.L.228.240； 13.L.228.244； 13.L.229.228； 13.L.229.229； 13.L.229.230； 13.L.229.231； 13.L.229.236； 13.L.229.237； 13.L.229.238； 13.L.229.239； 13.L.229.154； 13.L.229.157； 13.L.229.166； 13.L.229.169； 13.L.229.172； 13.L.229.175； 13.L.229.240； 13.L.229.244； 13.L.230.228； 13.L.230.229； 13.L.230.230； 13.L.230.231； 13.L.230.236； 13.L.230.237； 13.L.230.238； 13.L.230.239； 13.L.230.154； 13.L.230.157； 13.L.230.166； 13.L.230.169； 13.L.230.172； 13.L.230.175； 13.L.230.240； 13.L.230.244； 13.L.231.228； 13.L.231.229； 13.L.231.230； 13.L.231.231； 13.L.231.236； 13.L.231.237； 13.L.231.238； 13.L.231.239； 13.L.231.154； 13.L.231.157； 13.L.231.166； 13.L.231.169； 13.L.231.172； 13.L.231.175； 13.L.231.240； 13.L.231.244； 13.L.236.228； 13.L.236.229； 13.L.236.230； 13.L.236.231； 13.L.236.236； 13.L.236.237； 13.L.236.238； 13.L.236.239； 13.L.236.154； 13.L.236.157； 13.L.236.166； 13.L.236.169； 13.L.236.172； 13.L.236.175； 13.L.236.240； 13.L.236.244； 13.L.237.228； 13.L.237.229； 13.L.237.230； 13.L.237.231； 13.L.237.236； 13.L.237.237； 13.L.237.238； 13.L.237.239； 13.L.237.154； 13.L.237.157； 13.L.237.166； 13.L.237.169； 13.L.237.172； 13.L.237.175； 13.L.237.240； 13.L.237.244； 13.L.238.228； 13.L.238.229； 13.L.238.230； 13.L.238.231； 13.L.238.236； 13.L.238.237； 13.L.238.238； 13.L.238.239； 13.L.238.154； 13.L.238.157； 13.L.238.166； 13.L.238.169； 13.L.238.172； 13.L.238.175； 13.L.238.240； 13.L.238.244； 13.L.239.228； 13.L.239.229； 13.L.239.230； 13.L.239.231； 13.L.239.236； 13.L.239.237； 13.L.239.238； 13.L.239.239； 13.L.239.154； 13.L.239.157； 13.L.239.166； 13.L.239.169； 13.L.239.172； 13.L.239.175； 13.L.239.240； 13.L.239.244； 13.L.154.228； 13.L.154.229； 13.L.154.230； 13.L.154.231； 13.L.154.236； 13.L.154.237； 13.L.154.238； 13.L.154.239； 13.L.154.154； 13.L.154.157； 13.L.154.166； 13.L.154.169； 13.L.154.172； 13.L.154.175； 13.L.154.240； 13.L.154.244； 13.L.157.228； 13.L.157.229； 13.L.157.230； 13.L.157.231； 13.L.157.236； 13.L.157.237； 13.L.157.238； 13.L.157.239； 13.L.157.154； 13.L.157.157； 13.L.157.166； 13.L.157.169； 13.L.157.172； 13.L.157.175； 13.L.157.240； 13.L.157.244； 13.L.166.228； 13.L.166.229； 13.L.166.230； 13.L.166.231； 13.L.166.236； 13.L.166.237； 13.L.166.238； 13.L.166.239； 13.L.166.154； 13.L.166.157； 13.L.166.166； 13.L.166.169； 13.L.166.172； 13.L.166.175； 13.L.166.240； 13.L.166.244； 13.L.169.228； 13.L.169.229； 13.L.169.230； 13.L.169.231； 13.L.169.236； 13.L.169.237； 13.L.169.238； 13.L.169.239； 13.L.169.154； 13.L.169.157； 13.L.169.166； 13.L.169.169； 13.L.169.172； 13.L.169.175； 13.L.169.240； 13.L.169.244； 13.L.172.228； 13.L.172.229； 13.L.172.230； 13.L.172.231； 13.L.172.236； 13.L.172.237； 13.L.172.238； 13.L.172.239； 13.L.172.154； 13.L.172.157； 13.L.172.166； 13.L.172.169； 13.L.172.172； 13.L.172.175； 13.L.172.240； 13.L.172.244； 13.L.175.228； 13.L.175.229； 13.L.175.230； 13.L.175.231； 13.L.175.236； 13.L.175.237； 13.L.175.238； 13.L.175.239； 13.L.175.154； 13.L.175.157； 13.L.175.166； 13.L.175.169； 13.L.175.172； 13.L.175.175； 13.L.175.240； 13.L.175.244； 13.L.240.228； 13.L.240.229； 13.L.240.230； 13.L.240.231； 13.L.240.236； 13.L.240.237； 13.L.240.238； 13.L.240.239； 13.L.240.154； 13.L.240.157； 13.L.240.166； 13.L.240.169； 13.L.240.172； 13.L.240.175； 13.L.240.240； 13.L.240.244； 13.L.244.228； 13.L.244.229； 13.L.244.230； 13.L.244.231； 13.L.244.236； 13.L.244.237； 13.L.244.238； 13.L.244.239； 13.L.244.154； 13.L.244.157； 13.L.244.166； 13.L.244.169； 13.L.244.172； 13.L.244.175； 13.L.244.240； 13.L.244.244； 13.O的前體藥物 13.O.228.228； 13.O.228.229； 13.O.228.230； 13.O.228.231； 13.O.228.236； 13.O.228.237； 13.O.228.238； 13.O.228.239； 13.O.228.154； 13.O.228.157； 13.O.228.166； 13.O.228.169； 13.O.228.172； 13.O.228.175； 13.O.228.240； 13.O.228.244； 13.O.229.228； 13.O.229.229； 13.O.229.230； 13.O.229.231； 13.O.229.236； 13.O.229.237； 13.O.229.238； 13.O.229.239； 13.O.229.154； 13.O.229.157； 13.O.229.166； 13.O.229.169； 13.O.229.172； 13.O.229.175； 13.O.229.240； 13.O.229.244； 13.O.230.228； 13.O.230.229； 13.O.230.230； 13.O.230.231； 13.O.230.236； 13.O.230.237； 13.O.230.238； 13.O.230.239； 13.O.230.154； 13.O.230.157； 13.O.230.166； 13.O.230.169； 13.O.230.172； 13.O.230.175； 13.O.230.240； 13.O.230.244； 13.O.231.228； 13.O.231.229； 13.O.231.230； 13.O.231.231； 13.O.231.236； 13.O.231.237； 13.O.231.238； 13.O.231.239； 13.O.231.154； 13.O.231.157； 13.O.231.166； 13.O.231.169； 13.O.231.172； 13.O.231.175； 13.O.231.240； 13.O.231.244； 13.O.236.228； 13.O.236.229； 13.O.236.230； 13.O.236.231； 13.O.236.236； 13.O.236.237； 13.O.236.238； 13.O.236.239； 13.O.236.154； 13.O.236.157； 13.O.236.166； 13.O.236.169； 13.O.236.172； 13.O.236.175； 13.O.236.240； 13.O.236.244； 13.O.237.228； 13.O.237.229； 13.O.237.230； 13.O.237.231； 13.O.237.236； 13.O.237.237； 13.O.237.238； 13.O.237.239； 13.O.237.154； 13.O.237.157； 13.O.237.166； 13.O.237.169； 13.O.237.172； 13.O.237.175； 13.O.237.240； 13.O.237.244； 13.O.238.228； 13.O.238.229； 13.O.238.230； 13.O.238.231； 13.O.238.236； 13.O.238.237； 13.O.238.238； 13.O.238.239； 13.O.238.154； 13.O.238.157； 13.O.238.166； 13.O.238.169； 13.O.238.172； 13.O.238.175； 13.O.238.240； 13.O.238.244； 13.O.239.228； 13.O.239.229； 13.O.239.230； 13.O.239.231； 13.O.239.236； 13.O.239.237； 13.O.239.238； 13.O.239.239； 13.O.239.154； 13.O.239.157； 13.O.239.166； 13.O.239.169； 13.O.239.172； 13.O.239.175； 13.O.239.240； 13.O.239.244； 13.O.154.228； 13.O.154.229； 13.O.154.230； 13.O.154.231； 13.O.154.236； 13.O.154.237； 13.O.154.238； 13.O.154.239； 13.O.154.154； 13.O.154.157； 13.O.154.166； 13.O.154.169； 13.O.154.172； 13.O.154.175； 13.O.154.240； 13.O.154.244； 13.O.157.228； 13.O.157.229； 13.O.157.230； 13.O.157.231； 13.O.157.236； 13.O.157.237； 13.O.157.238； 13.O.157.239； 13.O.157.154； 13.O.157.157； 13.O.157.166； 13.O.157.169； 13.O.157.172； 13.O.157.175； 13.O.157.240； 13.O.157.244； 13.O.166.228； 13.O.166.229； 13.O.166.230； 13.O.166.231； 13.O.166.236； 13.O.166.237； 13.O.166.238； 13.O.166.239； 13.O.166.154； 13.O.166.157； 13.O.166.166； 13.O.166.169； 13.O.166.172； 13.O.166.175； 13.O.166.240； 13.O.166.244； 13.O.169.228； 13.O.169.229； 13.O.169.230； 13.O.169.231； 13.O.169.236； 13.O.169.237； 13.O.169.238； 13.O.169.239； 13.O.169.154； 13.O.169.157； 13.O.169.166； 13.O.169.169； 13.O.169.172； 13.O.169.175； 13.O.169.240； 13.O.169.244； 13.O.172.228； 13.O.172.229； 13.O.172.230； 13.O.172.231； 13.O.172.236； 13.O.172.237； 13.O.172.238； 13.O.172.239； 13.O.172.154； 13.O.172.157； 13.O.172.166； 13.O.172.169； 13.O.172.172； 13.O.172.175； 13.O.172.240； 13.O.172.244； 13.O.175.228； 13.O.175.229； 13.O.175.230； 13.O.175.231； 13.O.175.236； 13.O.175.237； 13.O.175.238； 13.O.175.239； 13.O.175.154； 13.O.175.157； 13.O.175.166； 13.O.175.169； 13.O.175.172； 13.O.175.175； 13.O.175.240； 13.O.175.244； 13.O.240.228； 13.O.240.229； 13.O.240.230； 13.O.240.231； 13.O.240.236； 13.O.240.237； 13.O.240.238； 13.O.240.239； 13.O.240.154； 13.O.240.157； 13.O.240.166； 13.O.240.169； 13.O.240.172； 13.O.240.175； 13.O.240.240； 13.O.240.244； 13.O.244.228； 13.O.244.229； 13.O.244.230； 13.O.244.231； 13.O.244.236； 13.O.244.237； 13.O.244.238； 13.O.244.239； 13.O.244.154； 13.O.244.157； 13.O.244.166； 13.O.244.169； 13.O.244.172； 13.O.244.175； 13.O.244.240； 13.O.244.244； 13.P的前體藥物 13.P.228.228； 13.P.228.229； 13.P.228.230； 13.P.228.231； 13.P.228.236； 13.P.228.237； 13.P.228.238； 13.P.228.239； 13.P.228.154； 13.P.228.157； 13.P.228.166； 13.P.228.169； 13.P.228.172； 13.P.228.175； 13.P.228.240； 13.P.228.244； 13.P.229.228； 13.P.229.229； 13.P.229.230； 13.P.229.231； 13.P.229.236； 13.P.229.237； 13.P.229.238； 13.P.229.239； 13.P.229.154； 13.P.229.157； 13.P.229.166； 13.P.229.169； 13.P.229.172； 13.P.229.175； 13.P.229.240； 13.P.229.244； 13.P.230.228； 13.P.230.229； 13.P.230.230； 13.P.230.231； 13.P.230.236； 13.P.230.237； 13.P.230.238； 13.P.230.239； 13.P.230.154； 13.P.230.157； 13.P.230.166； 13.P.230.169； 13.P.230.172； 13.P.230.175； 13.P.230.240； 13.P.230.244； 13.P.231.228； 13.P.231.229； 13.P.231.230； 13.P.231.231； 13.P.231.236； 13.P.231.237； 13.P.231.238； 13.P.231.239； 13.P.231.154； 13.P.231.157； 13.P.231.166； 13.P.231.169； 13.P.231.172； 13.P.231.175； 13.P.231.240； 13.P.231.244； 13.P.236.228； 13.P.236.229； 13.P.236.230； 13.P.236.231； 13.P.236.236； 13.P.236.237； 13.P.236.238； 13.P.236.239； 13.P.236.154； 13.P.236.157； 13.P.236.166； 13.P.236.169； 13.P.236.172； 13.P.236.175； 13.P.236.240； 13.P.236.244； 13.P.237.228； 13.P.237.229； 13.P.237.230； 13.P.237.231； 13.P.237.236； 13.P.237.237； 13.P.237.238； 13.P.237.239； 13.P.237.154； 13.P.237.157； 13.P.237.166； 13.P.237.169； 13.P.237.172； 13.P.237.175； 13.P.237.240； 13.P.237.244； 13.P.238.228； 13.P.238.229； 13.P.238.230； 13.P.238.231； 13.P.238.236； 13.P.238.237； 13.P.238.238； 13.P.238.239； 13.P.238.154； 13.P.238.157； 13.P.238.166； 13.P.238.169； 13.P.238.172； 13.P.238.175； 13.P.238.240； 13.P.238.244； 13.P.239.228； 13.P.239.229； 13.P.239.230； 13.P.239.231； 13.P.239.236； 13.P.239.237； 13.P.239.238； 13.P.239.239； 13.P.239.154； 13.P.239.157； 13.P.239.166； 13.P.239.169； 13.P.239.172； 13.P.239.175； 13.P.239.240； 13.P.239.244； 13.P.154.228； 13.P.154.229； 13.P.154.230； 13.P.154.231； 13.P.154.236； 13.P.154.237； 13.P.154.238； 13.P.154.239； 13.P.154.154； 13.P.154.157； 13.P.154.166； 13.P.154.169； 13.P.154.172； 13.P.154.175； 13.P.154.240； 13.P.154.244； 13.P.157.228； 13.P.157.229； 13.P.157.230； 13.P.157.231； 13.P.157.236； 13.P.157.237； 13.P.157.238； 13.P.157.239； 13.P.157.154； 13.P.157.157； 13.P.157.166； 13.P.157.169； 13.P.157.172； 13.P.157.175； 13.P.157.240； 13.P.157.244； 13.P.166.228； 13.P.166.229； 13.P.166.230； 13.P.166.231； 13.P.166.236； 13.P.166.237； 13.P.166.238； 13.P.166.239； 13.P.166.154； 13.P.166.157； 13.P.166.166； 13.P.166.169； 13.P.166.172； 13.P.166.175； 13.P.166.240； 13.P.166.244； 13.P.169.228； 13.P.169.229； 13.P.169.230； 13.P.169.231； 13.P.169.236； 13.P.169.237； 13.P.169.238； 13.P.169.239； 13.P.169.154； 13.P.169.157； 13.P.169.166； 13.P.169.169； 13.P.169.172； 13.P.169.175； 13.P.169.240； 13.P.169.244； 13.P.172.228； 13.P.172.229； 13.P.172.230； 13.P.172.231； 13.P.172.236； 13.P.172.237； 13.P.172.238； 13.P.172.239； 13.P.172.154； 13.P.172.157； 13.P.172.166； 13.P.172.169； 13.P.172.172； 13.P.172.175； 13.P.172.240； 13.P.172.244； 13.P.175.228； 13.P.175.229； 13.P.175.230； 13.P.175.231； 13.P.175.236； 13.P.175.237； 13.P.175.238； 13.P.175.239； 13.P.175.154； 13.P.175.157； 13.P.175.166； 13.P.175.169； 13.P.175.172； 13.P.175.175； 13.P.175.240； 13.P.175.244； 13.P.240.228； 13.P.240.229； 13.P.240.230； 13.P.240.231； 13.P.240.236； 13.P.240.237； 13.P.240.238； 13.P.240.239； 13.P.240.154； 13.P.240.157； 13.P.240.166； 13.P.240.169； 13.P.240.172； 13.P.240.175； 13.P.240.240； 13.P.240.244； 13.P.244.228； 13.P.244.229； 13.P.244.230； 13.P.244.231； 13.P.244.236； 13.P.244.237； 13.P.244.238； 13.P.244.239； 13.P.244.154； 13.P.244.157； 13.P.244.166； 13.P.244.169； 13.P.244.172； 13.P.244.175； 13.P.244.240； 13.P.244.244； 13.U的前體藥物 13.U.228.228； 13.U.228.229； 13.U.228.230； 13.U.228.231； 13.U.228.236； 13.U.228.237； 13.U.228.238； 13.U.228.239； 13.U.228.154； 13.U.228.157； 13.U.228.166； 13.U.228.169； 13.U.228.172； 13.U.228.175； 13.U.228.240； 13.U.228.244； 13.U.229.228； 13.U.229.229； 13.U.229.230； 13.U.229.231； 13.U.229.236； 13.U.229.237； 13.U.229.238； 13.U.229.239； 13.U.229.154； 13.U.229.157； 13.U.229.166； 13.U.229.169； 13.U.229.172； 13.U.229.175； 13.U.229.240； 13.U.229.244； 13.U.230.228； 13.U.230.229； 13.U.230.230； 13.U.230.231； 13.U.230.236； 13.U.230.237； 13.U.230.238； 13.U.230.239； 13.U.230.154； 13.U.230.157； 13.U.230.166； 13.U.230.169； 13.U.230.172； 13.U.230.175； 13.U.230.240； 13.U.230.244； 13.U.231.228； 13.U.231.229； 13.U.231.230； 13.U.231.231； 13.U.231.236； 13.U.231.237； 13.U.231.238； 13.U.231.239； 13.U.231.154； 13.U.231.157； 13.U.231.166； 13.U.231.169； 13.U.231.172； 13.U.231.175； 13.U.231.240； 13.U.231.244； 13.U.236.228； 13.U.236.229； 13.U.236.230； 13.U.236.231； 13.U.236.236； 13.U.236.237； 13.U.236.238； 13.U.236.239； 13.U.236.154； 13.U.236.157； 13.U.236.166； 13.U.236.169； 13.U.236.172； 13.U.236.175； 13.U.236.240； 13.U.236.244； 13.U.237.228； 13.U.237.229； 13.U.237.230； 13.U.237.231； 13.U.237.236； 13.U.237.237； 13.U.237.238； 13.U.237.239； 13.U.237.154； 13.U.237.157； 13.U.237.166； 13.U.237.169； 13.U.237.172； 13.U.237.175； 13.U.237.240； 13.U.237.244； 13.U.238.228； 13.U.238.229； 13.U.238.230； 13.U.238.231； 13.U.238.236； 13.U.238.237； 13.U.238.238； 13.U.238.239； 13.U.238.154； 13.U.238.157； 13.U.238.166； 13.U.238.169； 13.U.238.172； 13.U.238.175； 13.U.238.240； 13.U.238.244； 13.U.239.228； 13.U.239.229； 13.U.239.230； 13.U.239.231； 13.U.239.236； 13.U.239.237； 13.U.239.238； 13.U.239.239； 13.U.239.154； 13.U.239.157； 13.U.239.166； 13.U.239.169； 13.U.239.172； 13.U.239.175； 13.U.239.240； 13.U.239.244； 13.U.154.228； 13.U.154.229； 13.U.154.230； 13.U.154.231； 13.U.154.236； 13.U.154.237； 13.U.154.238； 13.U.154.239； 13.U.154.154； 13.U.154.157； 13.U.154.166； 13.U.154.169； 13.U.154.172； 13.U.154.175； 13.U.154.240； 13.U.154.244； 13.U.157.228； 13.U.157.229； 13.U.157.230； 13.U.157.231； 13.U.157.236； 13.U.157.237； 13.U.157.238； 13.U.157.239； 13.U.157.154； 13.U.157.157； 13.U.157.166； 13.U.157.169； 13.U.157.172； 13.U.157.175； 13.U.157.240； 13.U.157.244； 13.U.166.228； 13.U.166.229； 13.U.166.230； 13.U.166.231； 13.U.166.236； 13.U.166.237； 13.U.166.238； 13.U.166.239； 13.U.166.154； 13.U.166.157； 13.U.166.166； 13.U.166.169； 13.U.166.172； 13.U.166.175； 13.U.166.240； 13.U.166.244； 13.U.169.228； 13.U.169.229； 13.U.169.230； 13.U.169.231； 13.U.169.236； 13.U.169.237； 13.U.169.238； 13.U.169.239； 13.U.169.154； 13.U.169.157； 13.U.169.166； 13.U.169.169； 13.U.169.172； 13.U.169.175； 13.U.169.240； 13.U.169.244； 13.U.172.228； 13.U.172.229； 13.U.172.230； 13.U.172.231； 13.U.172.236； 13.U.172.237； 13.U.172.238； 13.U.172.239； 13.U.172.154； 13.U.172.157； 13.U.172.166； 13.U.172.169； 13.U.172.172； 13.U.172.175； 13.U.172.240； 13.U.172.244； 13.U.175.228； 13.U.175.229； 13.U.175.230； 13.U.175.231； 13.U.175.236； 13.U.175.237； 13.U.175.238； 13.U.175.239； 13.U.175.154； 13.U.175.157； 13.U.175.166； 13.U.175.169； 13.U.175.172； 13.U.175.175； 13.U.175.240； 13.U.175.244； 13.U.240.228； 13.U.240.229； 13.U.240.230； 13.U.240.231； 13.U.240.236； 13.U.240.237； 13.U.240.238； 13.U.240.239； 13.U.240.154； 13.U.240.157； 13.U.240.166； 13.U.240.169； 13.U.240.172； 13.U.240.175； 13.U.240.240； 13.U.240.244； 13.U.244.228； 13.U.244.229； 13.U.244.230； 13.U.244.231； 13.U.244.236； 13.U.244.237； 13.U.244.238； 13.U.244.239； 13.U.244.154； 13.U.244.157； 13.U.244.166； 13.U.244.169； 13.U.244.172； 13.U.244.175； 13.U.244.240； 13.U.244.244； 13.W的前體藥物 13.W.228.228； 13.W.228.229； 13.W.228.230； 13.W.228.231； 13.W.228.236； 13.W.228.237； 13.W.228.238； 13.W.228.239； 13.W.228.154； 13.W.228.157； 13.W.228.166； 13.W.228.169； 13.W.228.172； 13.W.228.175； 13.W.228.240； 13.W.228.244； 13.W.229.228； 13.W.229.229； 13.W.229.230； 13.W.229.231； 13.W.229.236； 13.W.229.237； 13.W.229.238； 13.W.229.239； 13.W.229.154； 13.W.229.157； 13.W.229.166； 13.W.229.169； 13.W.229.172； 13.W.229.175； 13.W.229.240； 13.W.229.244； 13.W.230.228； 13.W.230.229； 13.W.230.230； 13.W.230.231； 13.W.230.236； 13.W.230.237； 13.W.230.238； 13.W.230.239； 13.W.230.154； 13.W.230.157； 13.W.230.166； 13.W.230.169； 13.W.230.172； 13.W.230.175； 13.W.230.240； 13.W.230.244； 13.W.231.228； 13.W.231.229； 13.W.231.230； 13.W.231.231； 13.W.231.236； 13.W.231.237； 13.W.231.238； 13.W.231.239； 13.W.231.154； 13.W.231.157； 13.W.231.166； 13.W.231.169； 13.W.231.172； 13.W.231.175； 13.W.231.240； 13.W.231.244； 13.W.236.228； 13.W.236.229； 13.W.236.230； 13.W.236.231； 13.W.236.236； 13.W.236.237； 13.W.236.238； 13.W.236.239； 13.W.236.154； 13.W.236.157； 13.W.236.166； 13.W.236.169； 13.W.236.172； 13.W.236.175； 13.W.236.240； 13.W.236.244； 13.W.237.228； 13.W.237.229； 13.W.237.230； 13.W.237.231； 13.W.237.236； 13.W.237.237； 13.W.237.238； 13.W.237.239； 13.W.237.154； 13.W.237.157； 13.W.237.166； 13.W.237.169； 13.W.237.172； 13.W.237.175； 13.W.237.240； 13.W.237.244； 13.W.238.228； 13.W.238.229； 13.W.238.230； 13.W.238.231； 13.W.238.236； 13.W.238.237； 13.W.238.238； 13.W.238.239； 13.W.238.154； 13.W.238.157； 13.W.238.166； 13.W.238.169； 13.W.238.172； 13.W.238.175； 13.W.238.240； 13.W.238.244； 13.W.239.228； 13.W.239.229； 13.W.239.230； 13.W.239.231； 13.W.239.236； 13.W.239.237； 13.W.239.238； 13.W.239.239； 13.W.239.154； 13.W.239.157； 13.W.239.166； 13.W.239.169； 13.W.239.172； 13.W.239.175； 13.W.239.240； 13.W.239.244； 13.W.154.228； 13.W.154.229； 13.W.154.230； 13.W.154.231； 13.W.154.236； 13.W.154.237； 13.W.154.238； 13.W.154.239； 13.W.154.154； 13.W.154.157； 13.W.154.166； 13.W.154.169； 13.W.154.172； 13.W.154.175； 13.W.154.240； 13.W.154.244； 13.W.157.228； 13.W.157.229； 13.W.157.230； 13.W.157.231； 13.W.157.236； 13.W.157.237； 13.W.157.238； 13.W.157.239； 13.W.157.154； 13.W.157.157； 13.W.157.166； 13.W.157.169； 13.W.157.172； 13.W.157.175； 13.W.157.240； 13.W.157.244； 13.W.166.228； 13.W.166.229； 13.W.166.230； 13.W.166.231； 13.W.166.236； 13.W.166.237； 13.W.166.238； 13.W.166.239； 13.W.166.154； 13.W.166.157； 13.W.166.166； 13.W.166.169； 13.W.166.172； 13.W.166.175； 13.W.166.240； 13.W.166.244； 13.W.169.228； 13.W.169.229； 13.W.169.230； 13.W.169.231； 13.W.169.236； 13.W.169.237； 13.W.169.238； 13.W.169.239； 13.W.169.154； 13.W.169.157； 13.W.169.166； 13.W.169.169； 13.W.169.172； 13.W.169.175； 13.W.169.240； 13.W.169.244； 13.W.172.228； 13.W.172.229； 13.W.172.230； 13.W.172.231； 13.W.172.236； 13.W.172.237； 13.W.172.238； 13.W.172.239； 13.W.172.154； 13.W.172.157； 13.W.172.166； 13.W.172.169； 13.W.172.172； 13.W.172.175； 13.W.172.240； 13.W.172.244； 13.W.175.228； 13.W.175.229； 13.W.175.230； 13.W.175.231； 13.W.175.236； 13.W.175.237； 13.W.175.238； 13.W.175.239； 13.W.175.154； 13.W.175.157； 13.W.175.166； 13.W.175.169； 13.W.175.172； 13.W.175.175； 13.W.175.240； 13.W.175.244； 13.W.240.228； 13.W.240.229； 13.W.240.230； 13.W.240.231； 13.W.240.236； 13.W.240.237； 13.W.240.238； 13.W.240.239； 13.W.240.154； 13.W.240.157； 13.W.240.166； 13.W.240.169； 13.W.240.172； 13.W.240.175； 13.W.240.240； 13.W.240.244； 13.W.244.228； 13.W.244.229； 13.W.244.230； 13.W.244.231； 13.W.244.236； 13.W.244.237； 13.W.244.238； 13.W.244.239； 13.W.244.154； 13.W.244.157； 13.W.244.166； 13.W.244.169； 13.W.244.172； 13.W.244.175； 13.W.244.240； 13.W.244.244； 13.Y的前體藥物 13.Y.228.228； 13.Y.228.229； 13.Y.228.230； 13.Y.228.231； 13.Y.228.236； 13.Y.228.237； 13.Y.228.238； 13.Y.228.239； 13.Y.228.154； 13.Y.228.157； 13.Y.228.166； 13.Y.228.169； 13.Y.228.172； 13.Y.228.175； 13.Y.228.240； 13.Y.228.244； 13.Y.229.228； 13.Y.229.229； 13.Y.229.230； 13.Y.229.231； 13.Y.229.236； 13.Y.229.237； 13.Y.229.238； 13.Y.229.239； 13.Y.229.154； 13.Y.229.157； 13.Y.229.166； 13.Y.229.169； 13.Y.229.172； 13.Y.229.175； 13.Y.229.240； 13.Y.229.244； 13.Y.230.228； 13.Y.230.229； 13.Y.230.230； 13.Y.230.231； 13.Y.230.236； 13.Y.230.237； 13.Y.230.238； 13.Y.230.239； 13.Y.230.154； 13.Y.230.157； 13.Y.230.166； 13.Y.230.169； 13.Y.230.172； 13.Y.230.175； 13.Y.230.240； 13.Y.230.244； 13.Y.231.228； 13.Y.231.229； 13.Y.231.230； 13.Y.231.231； 13.Y.231.236； 13.Y.231.237； 13.Y.231.238； 13.Y.231.239； 13.Y.231.154； 13.Y.231.157； 13.Y.231.166； 13.Y.231.169； 13.Y.231.172； 13.Y.231.175； 13.Y.231.240； 13.Y.231.244； 13.Y.236.228； 13.Y.236.229； 13.Y.236.230； 13.Y.236.231； 13.Y.236.236； 13.Y.236.237； 13.Y.236.238； 13.Y.236.239； 13.Y.236.154； 13.Y.236.157； 13.Y.236.166； 13.Y.236.169； 13.Y.236.172； 13.Y.236.175； 13.Y.236.240； 13.Y.236.244； 13.Y.237.228； 13.Y.237.229； 13.Y.237.230； 13.Y.237.231； 13.Y.237.236； 13.Y.237.237； 13.Y.237.238； 13.Y.237.239； 13.Y.237.154； 13.Y.237.157； 13.Y.237.166； 13.Y.237.169； 13.Y.237.172； 13.Y.237.175； 13.Y.237.240； 13.Y.237.244； 13.Y.238.228； 13.Y.238.229； 13.Y.238.230； 13.Y.238.231； 13.Y.238.236； 13.Y.238.237； 13.Y.238.238； 13.Y.238.239； 13.Y.238.154； 13.Y.238.157； 13.Y.238.166； 13.Y.238.169； 13.Y.238.172； 13.Y.238.175； 13.Y.238.240； 13.Y.238.244； 13.Y.239.228； 13.Y.239.229； 13.Y.239.230； 13.Y.239.231； 13.Y.239.236； 13.Y.239.237； 13.Y.239.238； 13.Y.239.239； 13.Y.239.154； 13.Y.239.157； 13.Y.239.166； 13.Y.239.169； 13.Y.239.172； 13.Y.239.175； 13.Y.239.240； 13.Y.239.244； 13.Y.154.228； 13.Y.154.229； 13.Y.154.230； 13.Y.154.231； 13.Y.154.236； 13.Y.154.237； 13.Y.154.238； 13.Y.154.239； 13.Y.154.154； 13.Y.154.157； 13.Y.154.166； 13.Y.154.169； 13.Y.154.172； 13.Y.154.175； 13.Y.154.240； 13.Y.154.244； 13.Y.157.228； 13.Y.157.229； 13.Y.157.230； 13.Y.157.231； 13.Y.157.236； 13.Y.157.237； 13.Y.157.238； 13.Y.157.239； 13.Y.157.154； 13.Y.157.157； 13.Y.157.166； 13.Y.157.169； 13.Y.157.172； 13.Y.157.175； 13.Y.157.240； 13.Y.157.244； 13.Y.166.228； 13.Y.166.229； 13.Y.166.230； 13.Y.166.231； 13.Y.166.236； 13.Y.166.237； 13.Y.166.238； 13.Y.166.239； 13.Y.166.154； 13.Y.166.157； 13.Y.166.166； 13.Y.166.169； 13.Y.166.172； 13.Y.166.175； 13.Y.166.240； 13.Y.166.244； 13.Y.169.228； 13.Y.169.229； 13.Y.169.230； 13.Y.169.231； 13.Y.169.236； 13.Y.169.237； 13.Y.169.238； 13.Y.169.239； 13.Y.169.154； 13.Y.169.157； 13.Y.169.166； 13.Y.169.169； 13.Y.169.172； 13.Y.169.175； 13.Y.169.240； 13.Y.169.244； 13.Y.172.228； 13.Y.172.229； 13.Y.172.230； 13.Y.172.231； 13.Y.172.236； 13.Y.172.237； 13.Y.172.238； 13.Y.172.239； 13.Y.172.154； 13.Y.172.157； 13.Y.172.166； 13.Y.172.169； 13.Y.172.172； 13.Y.172.175； 13.Y.172.240； 13.Y.172.244； 13.Y.175.228； 13.Y.175.229； 13.Y.175.230； 13.Y.175.231； 13.Y.175.236； 13.Y.175.237； 13.Y.175.238； 13.Y.175.239； 13.Y.175.154； 13.Y.175.157； 13.Y.175.166； 13.Y.175.169； 13.Y.175.172； 13.Y.175.175； 13.Y.175.240； 13.Y.175.244； 13.Y.240.228； 13.Y.240.229； 13.Y.240.230； 13.Y.240.231； 13.Y.240.236； 13.Y.240.237； 13.Y.240.238； 13.Y.240.239； 13.Y.240.154； 13.Y.240.157； 13.Y.240.166； 13.Y.240.169； 13.Y.240.172； 13.Y.240.175； 13.Y.240.240； 13.Y.240.244； 13.Y.244.228； 13.Y.244.229； 13.Y.244.230； 13.Y.244.231； 13.Y.244.236； 13.Y.244.237； 13.Y.244.238； 13.Y.244.239； 13.Y.244.154； 13.Y.244.157； 13.Y.244.166； 13.Y.244.169； 13.Y.244.172； 13.Y.244.175； 13.Y.244.240； 13.Y.244.244； 14.AH的前體藥物 14.AH.4.157； 14.AH.4.158； 14.AH.4.196； 14.AH.4.223； 14.AH.4.240； 14.AH.4.244； 14.AH.4.243； 14.AH.4.247； 14.AH.5.157； 14.AH.5.158； 14.AH.5.196； 14.AH.5.223； 14.AH.5.240； 14.AH.5.244； 14.AH.5.243； 14.AH.5.247； 14.AH.7.157； 14.AH.7.158； 14.AH.7.196； 14.AH.7.223； 14.AH.7.240； 14.AH.7.244； 14.AH.7.243； 14.AH.7.247； 14.AH.15.157； 14.AH.15.158； 14.AH.15.196； 14.AH.15.223； 14.AH.15.240； 14.AH.15.244； 14.AH.15.243； 14.AH.15.247； 14.AH.16.157； 14.AH.16.158； 14.AH.16.196； 14.AH.16.223； 14.AH.16.240； 14.AH.16.244； 14.AH.16.243； 14.AH.16.247； 14.AH.18.157； 14.AH.18.158； 14.AH.18.196； 14.AH.18.223； 14.AH.18.240； 14.AH.18.244； 14.AH.18.243； 14.AH.18.247； 14.AH.26.157； 14.AH.26.158； 14.AH.26.196； 14.AH.26.223； 14.AH.26.240； 14.AH.26.244； 14.AH.26.243； 14.AH.26.247； 14.AH.27.157； 14.AH.27.158； 14.AH.27.196； 14.AH.27.223； 14.AH.27.240； 14.AH.27.244； 14.AH.27.243； 14.AH.27.247； 14.AH.29.157； 14.AH.29.158； 14.AH.29.196； 14.AH.29.223； 14.AH.29.240； 14.AH.29.244； 14.AH.29.243； 14.AH.29.247； 14.AH.54.157； 14.AH.54.158； 14.AH.54.196； 14.AH.54.223； 14.AH.54.240； 14.AH.54.244； 14.AH.54.243； 14.AH.54.247； 14.AH.55.157； 14.AH.55.158； 14.AH.55.196； 14.AH.55.223； 14.AH.55.240； 14.AH.55.244； 14.AH.55.243； 14.AH.55.247； 14.AH.56.157； 14.AH.56.158； 14.AH.56.196； 14.AH.56.223； 14.AH.56.240； 14.AH.56.244； 14.AH.56.243； 14.AH.56.247； 14.AH.157.157； 14.AH.157.158； 14.AH.157.196； 14.AH.157.223； 14.AH.157.240； 14.AH.157.244； 14.AH.157.243； 14.AH.157.247； 14.AH.196.157； 14.AH.196.158； 14.AH.196.196； 14.AH.196.223； 14.AH.196.240； 14.AH.196.244； 14.AH.196.243； 14.AH.196.247； 14.AH.223.157； 14.AH.223.158； 14.AH.223.196； 14.AH.223.223； 14.AH.223.240； 14.AH.223.244； 14.AH.223.243； 14.AH.223.247； 14.AH.240.157； 14.AH.240.158； 14.AH.240.196； 14.AH.240.223； 14.AH.240.240； 14.AH.240.244； 14.AH.240.243； 14.AH.240.247； 14.AH.244.157； 14.AH.244.158； 14.AH.244.196； 14.AH.244.223； 14.AH.244.240； 14.AH.244.244； 14.AH.244.243； 14.AH.244.247； 14.AH.247.157； 14.AH.247.158； 14.AH.247.196； 14.AH.247.223； 14.AH.247.240； 14.AH.247.244； 14.AH.247.243； 14.AH.247.247； 14.AJ的前體藥物 14.AJ.4.157； 14.AJ.4.158； 14.AJ.4.196； 14.AJ.4.223； 14.AJ.4.240； 14.AJ.4.244； 14.AJ.4.243； 14.AJ.4.247； 14.AJ.5.157； 14.AJ.5.158； 14.AJ.5.196； 14.AJ.5.223； 14.AJ.5.240； 14.AJ.5.244； 14.AJ.5.243； 14.AJ.5.247； 14.AJ.7.157； 14.AJ.7.158； 14.AJ.7.196； 14.AJ.7.223； 14.AJ.7.240； 14.AJ.7.244； 14.AJ.7.243； 14.AJ.7.247； 14.AJ.15.157； 14.AJ.15.158； 14.AJ.15.196； 14.AJ.15.223； 14.AJ.15.240； 14.AJ.15.244； 14.AJ.15.243； 14.AJ.15.247； 14.AJ.16.157； 14.AJ.16.158； 14.AJ.16.196； 14.AJ.16.223； 14.AJ.16.240； 14.AJ.16.244； 14.AJ.16.243； 14.AJ.16.247； 14.AJ.18.157； 14.AJ.18.158； 14.AJ.18.196； 14.AJ.18.223； 14.AJ.18.240； 14.AJ.18.244； 14.AJ.18.243； 14.AJ.18.247； 14.AJ.26.157； 14.AJ.26.158； 14.AJ.26.196； 14.AJ.26.223； 14.AJ.26.240； 14.AJ.26.244； 14.AJ.26.243； 14.AJ.26.247； 14.AJ.27.157； 14.AJ.27.158； 14.AJ.27.196； 14.AJ.27.223； 14.AJ.27.240； 14.AJ.27.244； 14.AJ.27.243； 14.AJ.27.247； 14.AJ.29.157； 14.AJ.29.158； 14.AJ.29.196； 14.AJ.29.223； 14.AJ.29.240； 14.AJ.29.244； 14.AJ.29.243； 14.AJ.29.247； 14.AJ.54.157； 14.AJ.54.158； 14.AJ.54.196； 14.AJ.54.223； 14.AJ.54.240； 14.AJ.54.244； 14.AJ.54.243； 14.AJ.54.247； 14.AJ.55.157； 14.AJ.55.158； 14.AJ.55.196； 14.AJ.55.223； 14.AJ.55.240； 14.AJ.55.244； 14.AJ.55.243； 14.AJ.55.247； 14.AJ.56.157； 14.AJ.56.158； 14.AJ.56.196； 14.AJ.56.223； 14.AJ.56.240； 14.AJ.56.244； 14.AJ.56.243； 14.AJ.56.247； 14.AJ.157.157； 14.AJ.157.158； 14.AJ.157.196； 14.AJ.157.223； 14.AJ.157.240； 14.AJ.157.244； 14.AJ.157.243； 14.AJ.157.247； 14.AJ.196.157； 14.AJ.196.158； 14.AJ.196.196； 14.AJ.196.223； 14.AJ.196.240； 14.AJ.196.244； 14.AJ.196.243； 14.AJ.196.247； 14.AJ.223.157； 14.AJ.223.158； 14.AJ.223.196； 14.AJ.223.223； 14.AJ.223.240； 14.AJ.223.244； 14.AJ.223.243； 14.AJ.223.247； 14.AJ.240.157； 14.AJ.240.158； 14.AJ.240.196； 14.AJ.240.223； 14.AJ.240.240； 14.AJ.240.244； 14.AJ.240.243； 14.AJ.240.247； 14.AJ.244.157； 14.AJ.244.158； 14.AJ.244.196； 14.AJ.244.223； 14.AJ.244.240； 14.AJ.244.244； 14.AJ.244.243； 14.AJ.244.247； 14.AJ.247.157； 14.AJ.247.158； 14.AJ.247.196； 14.AJ.247.223； 14.AJ.247.240； 14.AJ.247.244； 14.AJ.247.243； 14.AJ.247.247； 14.AN的前體藥物 14.AN.4.157； 14.AN.4.158； 14.AN.4.196； 14.AN.4.223； 14.AN.4.240； 14.AN.4.244； 14.AN.4.243； 14.AN.4.247； 14.AN.5.157； 14.AN.5.158； 14.AN.5.196； 14.AN.5.223； 14.AN.5.240； 14.AN.5.244； 14.AN.5.243； 14.AN.5.247； 14.AN.7.157； 14.AN.7.158； 14.AN.7.196； 14.AN.7.223； 14.AN.7.240； 14.AN.7.244； 14.AN.7.243； 14.AN.7.247； 14.AN.15.157； 14.AN.15.158； 14.AN.15.196； 14.AN.15.223； 14.AN.15.240； 14.AN.15.244； 14.AN.15.243； 14.AN.15.247； 14.AN.16.157； 14.AN.16.158； 14.AN.16.196； 14.AN.16.223； 14.AN.16.240； 14.AN.16.244； 14.AN.16.243； 14.AN.16.247； 14.AN.18.157； 14.AN.18.158； 14.AN.18.196； 14.AN.18.223； 14.AN.18.240； 14.AN.18.244； 14.AN.18.243； 14.AN.18.247； 14.AN.26.157； 14.AN.26.158； 14.AN.26.196； 14.AN.26.223； 14.AN.26.240； 14.AN.26.244； 14.AN.26.243； 14.AN.26.247； 14.AN.27.157； 14.AN.27.158； 14.AN.27.196； 14.AN.27.223； 14.AN.27.240； 14.AN.27.244； 14.AN.27.243； 14.AN.27.247； 14.AN.29.157； 14.AN.29.158； 14.AN.29.196； 14.AN.29.223； 14.AN.29.240； 14.AN.29.244； 14.AN.29.243； 14.AN.29.247； 14.AN.54.157； 14.AN.54.158； 14.AN.54.196； 14.AN.54.223； 14.AN.54.240； 14.AN.54.244； 14.AN.54.243； 14.AN.54.247； 14.AN.55.157； 14.AN.55.158； 14.AN.55.196； 14.AN.55.223； 14.AN.55.240； 14.AN.55.244； 14.AN.55.243； 14.AN.55.247； 14.AN.56.157； 14.AN.56.158； 14.AN.56.196； 14.AN.56.223； 14.AN.56.240； 14.AN.56.244； 14.AN.56.243； 14.AN.56.247； 14.AN.157.157； 14.AN.157.158； 14.AN.157.196； 14.AN.157.223； 14.AN.157.240； 14.AN.157.244； 14.AN.157.243； 14.AN.157.247； 14.AN.196.157； 14.AN.196.158； 14.AN.196.196； 14.AN.196.223； 14.AN.196.240； 14.AN.196.244； 14.AN.196.243； 14.AN.196.247； 14.AN.223.157； 14.AN.223.158； 14.AN.223.196； 14.AN.223.223； 14.AN.223.240； 14.AN.223.244； 14.AN.223.243； 14.AN.223.247； 14.AN.240.157； 14.AN.240.158； 14.AN.240.196； 14.AN.240.223； 14.AN.240.240； 14.AN.240.244； 14.AN.240.243； 14.AN.240.247； 14.AN.244.157； 14.AN.244.158； 14.AN.244.196； 14.AN.244.223； 14.AN.244.240； 14.AN.244.244； 14.AN.244.243； 14.AN.244.247； 14.AN.247.157； 14.AN.247.158； 14.AN.247.196； 14.AN.247.223； 14.AN.247.240； 14.AN.247.244； 14.AN.247.243； 14.AN.247.247； 14.AP的前體藥物 14.AP.4.157； 14.AP.4.158； 14.AP.4.196； 14.AP.4.223； 14.AP.4.240； 14.AP.4.244； 14.AP.4.243； 14.AP.4.247； 14.AP.5.157； 14.AP.5.158； 14.AP.5.196； 14.AP.5.223； 14.AP.5.240； 14.AP.5.244； 14.AP.5.243； 14.AP.5.247； 14.AP.7.157； 14.AP.7.158； 14.AP.7.196； 14.AP.7.223； 14.AP.7.240； 14.AP.7.244； 14.AP.7.243； 14.AP.7.247； 14.AP.15.157； 14.AP.15.158； 14.AP.15.196； 14.AP.15.223； 14.AP.15.240； 14.AP.15.244； 14.AP.15.243； 14.AP.15.247； 14.AP.16.157； 14.AP.16.158； 14.AP.16.196； 14.AP.16.223； 14.AP.16.240； 14.AP.16.244； 14.AP.16.243； 14.AP.16.247； 14.AP.18.157； 14.AP.18.158； 14.AP.18.196； 14.AP.18.223； 14.AP.18.240； 14.AP.18.244； 14.AP.18.243； 14.AP.18.247； 14.AP.26.157； 14.AP.26.158； 14.AP.26.196； 14.AP.26.223； 14.AP.26.240； 14.AP.26.244； 14.AP.26.243； 14.AP.26.247； 14.AP.27.157； 14.AP.27.158； 14.AP.27.196； 14.AP.27.223； 14.AP.27.240； 14.AP.27.244； 14.AP.27.243； 14.AP.27.247； 14.AP.29.157； 14.AP.29.158； 14.AP.29.196； 14.AP.29.223； 14.AP.29.240； 14.AP.29.244； 14.AP.29.243； 14.AP.29.247； 14.AP.54.157； 14.AP.54.158； 14.AP.54.196； 14.AP.54.223； 14.AP.54.240； 14.AP.54.244； 14.AP.54.243； 14.AP.54.247； 14.AP.55.157； 14.AP.55.158； 14.AP.55.196； 14.AP.55.223； 14.AP.55.240； 14.AP.55.244； 14.AP.55.243； 14.AP.55.247； 14.AP.56.157； 14.AP.56.158； 14.AP.56.196； 14.AP.56.223； 14.AP.56.240； 14.AP.56.244； 14.AP.56.243； 14.AP.56.247； 14.AP.157.157； 14.AP.157.158； 14.AP.157.196； 14.AP.157.223； 14.AP.157.240； 14.AP.157.244； 14.AP.157.243； 14.AP.157.247； 14.AP.196.157； 14.AP.196.158； 14.AP.196.196； 14.AP.196.223； 14.AP.196.240； 14.AP.196.244； 14.AP.196.243； 14.AP.196.247； 14.AP.223.157； 14.AP.223.158； 14.AP.223.196； 14.AP.223.223； 14.AP.223.240； 14.AP.223.244； 14.AP.223.243； 14.AP.223.247； 14.AP.240.157； 14.AP.240.158； 14.AP.240.196； 14.AP.240.223； 14.AP.240.240； 14.AP.240.244； 14.AP.240.243； 14.AP.240.247； 14.AP.244.157； 14.AP.244.158； 14.AP.244.196； 14.AP.244.223； 14.AP.244.240； 14.AP.244.244； 14.AP.244.243； 14.AP.244.247； 14.AP.247.157； 14.AP.247.158； 14.AP.247.196； 14.AP.247.223； 14.AP.247.240； 14.AP.247.244； 14.AP.247.243； 14.AP.247.247； 14.AZ的前體藥物 14.AZ.4.157； 14.AZ.4.158； 14.AZ.4.196； 14.AZ.4.223； 14.AZ.4.240； 14.AZ.4.244； 14.AZ.4.243； 14.AZ.4.247； 14.AZ.5.157； 14.AZ.5.158； 14.AZ.5.196； 14.AZ.5.223； 14.AZ.5.240； 14.AZ.5.244； 14.AZ.5.243； 14.AZ.5.247； 14.AZ.7.157； 14.AZ.7.158； 14.AZ.7.196； 14.AZ.7.223； 14.AZ.7.240； 14.AZ.7.244； 14.AZ.7.243； 14.AZ.7.247； 14.AZ.15.157； 14.AZ.15.158； 14.AZ.15.196； 14.AZ.15.223； 14.AZ.15.240； 14.AZ.15.244； 14.AZ.15.243； 14.AZ.15.247； 14.AZ.16.157； 14.AZ.16.158； 14.AZ.16.196； 14.AZ.16.223； 14.AZ.16.240； 14.AZ.16.244； 14.AZ.16.243； 14.AZ.16.247； 14.AZ.18.157； 14.AZ.18.158； 14.AZ.18.196； 14.AZ.18.223； 14.AZ.18.240； 14.AZ.18.244； 14.AZ.18.243； 14.AZ.18.247； 14.AZ.26.157； 14.AZ.26.158； 14.AZ.26.196； 14.AZ.26.223； 14.AZ.26.240； 14.AZ.26.244； 14.AZ.26.243； 14.AZ.26.247； 14.AZ.27.157； 14.AZ.27.158； 14.AZ.27.196； 14.AZ.27.223； 14.AZ.27.240； 14.AZ.27.244； 14.AZ.27.243； 14.AZ.27.247； 14.AZ.29.157； 14.AZ.29.158； 14.AZ.29.196； 14.AZ.29.223； 14.AZ.29.240； 14.AZ.29.244； 14.AZ.29.243； 14.AZ.29.247； 14.AZ.54.157； 14.AZ.54.158； 14.AZ.54.196； 14.AZ.54.223； 14.AZ.54.240； 14.AZ.54.244； 14.AZ.54.243； 14.AZ.54.247； 14.AZ.55.157； 14.AZ.55.158； 14.AZ.55.196； 14.AZ.55.223； 14.AZ.55.240； 14.AZ.55.244； 14.AZ.55.243； 14.AZ.55.247； 14.AZ.56.157； 14.AZ.56.158； 14.AZ.56.196； 14.AZ.56.223； 14.AZ.56.240； 14.AZ.56.244； 14.AZ.56.243； 14.AZ.56.247； 14.AZ.157.157； 14.AZ.157.158； 14.AZ.157.196； 14.AZ.157.223； 14.AZ.157.240； 14.AZ.157.244； 14.AZ.157.243； 14.AZ.157.247； 14.AZ.196.157； 14.AZ.196.158； 14.AZ.196.196； 14.AZ.196.223； 14.AZ.196.240； 14.AZ.196.244； 14.AZ.196.243； 14.AZ.196.247； 14.AZ.223.157； 14.AZ.223.158； 14.AZ.223.196； 14.AZ.223.223； 14.AZ.223.240； 14.AZ.223.244； 14.AZ.223.243； 14.AZ.223.247； 14.AZ.240.157； 14.AZ.240.158； 14.AZ.240.196； 14.AZ.240.223； 14.AZ.240.240； 14.AZ.240.244； 14.AZ.240.243； 14.AZ.240.247； 14.AZ.244.157； 14.AZ.244.158； 14.AZ.244.196； 14.AZ.244.223； 14.AZ.244.240； 14.AZ.244.244； 14.AZ.244.243； 14.AZ.244.247； 14.AZ.247.157； 14.AZ.247.158； 14.AZ.247.196； 14.AZ.247.223； 14.AZ.247.240； 14.AZ.247.244； 14.AZ.247.243； 14.AZ.247.247； 14.BF的前體藥物 14.BF.4.157； 14.BF.4.158； 14.BF.4.196； 14.BF.4.223； 14.BF.4.240； 14.BF.4.244； 14.BF.4.243； 14.BF.4.247； 14.BF.5.157； 14.BF.5.158； 14.BF.5.196； 14.BF.5.223； 14.BF.5.240； 14.BF.5.244； 14.BF.5.243； 14.BF.5.247； 14.BF.7.157； 14.BF.7.158； 14.BF.7.196； 14.BF.7.223； 14.BF.7.240； 14.BF.7.244； 14.BF.7.243； 14.BF.7.247； 14.BF.15.157； 14.BF.15.158； 14.BF.15.196； 14.BF.15.223； 14.BF.15.240； 14.BF.15.244； 14.BF.15.243； 14.BF.15.247； 14.BF.16.157； 14.BF.16.158； 14.BF.16.196； 14.BF.16.223； 14.BF.16.240； 14.BF.16.244； 14.BF.16.243； 14.BF.16.247； 14.BF.18.157； 14.BF.18.158； 14.BF.18.196； 14.BF.18.223； 14.BF.18.240； 14.BF.18.244； 14.BF.18.243； 14.BF.18.247； 14.BF.26.157； 14.BF.26.158； 14.BF.26.196； 14.BF.26.223； 14.BF.26.240； 14.BF.26.244； 14.BF.26.243； 14.BF.26.247； 14.BF.27.157； 14.BF.27.158； 14.BF.27.196； 14.BF.27.223； 14.BF.27.240； 14.BF.27.244； 14.BF.27.243； 14.BF.27.247； 14.BF.29.157； 14.BF.29.158； 14.BF.29.196； 14.BF.29.223； 14.BF.29.240； 14.BF.29.244； 14.BF.29.243； 14.BF.29.247； 14.BF.54.157； 14.BF.54.158； 14.BF.54.196； 14.BF.54.223； 14.BF.54.240； 14.BF.54.244； 14.BF.54.243； 14.BF.54.247； 14.BF.55.157； 14.BF.55.158； 14.BF.55.196； 14.BF.55.223； 14.BF.55.240； 14.BF.55.244； 14.BF.55.243； 14.BF.55.247； 14.BF.56.157； 14.BF.56.158； 14.BF.56.196； 14.BF.56.223； 14.BF.56.240； 14.BF.56.244； 14.BF.56.243； 14.BF.56.247； 14.BF.157.157； 14.BF.157.158； 14.BF.157.196； 14.BF.157.223； 14.BF.157.240； 14.BF.157.244； 14.BF.157.243； 14.BF.157.247； 14.BF.196.157； 14.BF.196.158； 14.BF.196.196； 14.BF.196.223； 14.BF.196.240； 14.BF.196.244； 14.BF.196.243； 14.BF.196.247； 14.BF.223.157； 14.BF.223.158； 14.BF.223.196； 14.BF.223.223； 14.BF.223.240； 14.BF.223.244； 14.BF.223.243； 14.BF.223.247； 14.BF.240.157； 14.BF.240.158； 14.BF.240.196； 14.BF.240.223； 14.BF.240.240； 14.BF.240.244； 14.BF.240.243； 14.BF.240.247； 14.BF.244.157； 14.BF.244.158； 14.BF.244.196； 14.BF.244.223； 14.BF.244.240； 14.BF.244.244； 14.BF.244.243； 14.BF.244.247； 14.BF.247.157； 14.BF.247.158； 14.BF.247.196； 14.BF.247.223； 14.BF.247.240； 14.BF.247.244； 14.BF.247.243； 14.BF.247.247； 14.CI的前體藥物 14.CI.4.157； 14.CI.4.158； 14.CI.4.196； 14.CI.4.223； 14.CI.4.240； 14.CI.4.244； 14.CI.4.243； 14.CI.4.247； 14.CI.5.157； 14.CI.5.158； 14.CI.5.196； 14.CI.5.223； 14.CI.5.240； 14.CI.5.244； 14.CI.5.243； 14.CI.5.247； 14.CI.7.157； 14.CI.7.158； 14.CI.7.196； 14.CI.7.223； 14.CI.7.240； 14.CI.7.244； 14.CI.7.243； 14.CI.7.247； 14.CI.15.157； 14.CI.15.158； 14.CI.15.196； 14.CI.15.223； 14.CI.15.240； 14.CI.15.244； 14.CI.15.243； 14.CI.15.247； 14.CI.16.157； 14.CI.16.158； 14.CI.16.196； 14.CI.16.223； 14.CI.16.240； 14.CI.16.244； 14.CI.16.243； 14.CI.16.247； 14.CI.18.157； 14.CI.18.158； 14.CI.18.196； 14.CI.18.223； 14.CI.18.240； 14.CI.18.244； 14.CI.18.243； 14.CI.18.247； 14.CI.26.157； 14.CI.26.158； 14.CI.26.196； 14.CI.26.223； 14.CI.26.240； 14.CI.26.244； 14.CI.26.243； 14.CI.26.247； 14.CI.27.157； 14.CI.27.158； 14.CI.27.196； 14.CI.27.223； 14.CI.27.240； 14.CI.27.244； 14.CI.27.243； 14.CI.27.247； 14.CI.29.157； 14.CI.29.158； 14.CI.29.196； 14.CI.29.223； 14.CI.29.240； 14.CI.29.244； 14.CI.29.243； 14.CI.29.247； 14.CI.54.157； 14.CI.54.158； 14.CI.54.196； 14.CI.54.223； 14.CI.54.240； 14.CI.54.244； 14.CI.54.243； 14.CI.54.247； 14.CI.55.157； 14.CI.55.158； 14.CI.55.196； 14.CI.55.223； 14.CI.55.240； 14.CI.55.244； 14.CI.55.243； 14.CI.55.247； 14.CI.56.157； 14.CI.56.158； 14.CI.56.196； 14.CI.56.223； 14.CI.56.240； 14.CI.56.244； 14.CI.56.243； 14.CI.56.247； 14.CI.157.157； 14.CI.157.158； 14.CI.157.196； 14.CI.157.223； 14.CI.157.240； 14.CI.157.244； 14.CI.157.243； 14.CI.157.247； 14.CI.196.157； 14.CI.196.158； 14.CI.196.196； 14.CI.196.223； 14.CI.196.240； 14.CI.196.244； 14.CI.196.243； 14.CI.196.247； 14.CI.223.157； 14.CI.223.158； 14.CI.223.196； 14.CI.223.223； 14.CI.223.240； 14.CI.223.244； 14.CI.223.243； 14.CI.223.247； 14.CI.240.157； 14.CI.240.158； 14.CI.240.196； 14.CI.240.223； 14.CI.240.240； 14.CI.240.244； 14.CI.240.243； 14.CI.240.247； 14.CI.244.157； 14.CI.244.158； 14.CI.244.196； 14.CI.244.223； 14.CI.244.240； 14.CI.244.244； 14.CI.244.243； 14.CI.244.247； 14.CI.247.157； 14.CI.247.158； 14.CI.247.196； 14.CI.247.223； 14.CI.247.240； 14.CI.247.244； 14.CI.247.243； 14.CI.247.247； 14.CO的前體藥物 14.CO.4.157； 14.CO.4.158； 14.CO.4.196； 14.CO.4.223； 14.CO.4.240； 14.CO.4.244； 14.CO.4.243； 14.CO.4.247； 14.CO.5.157； 14.CO.5.158； 14.CO.5.196； 14.CO.5.223； 14.CO.5.240； 14.CO.5.244； 14.CO.5.243； 14.CO.5.247； 14.CO.7.157； 14.CO.7.158； 14.CO.7.196； 14.CO.7.223； 14.CO.7.240； 14.CO.7.244； 14.CO.7.243； 14.CO.7.247； 14.CO.15.157； 14.CO.15.158； 14.CO.15.196； 14.CO.15.223； 14.CO.15.240； 14.CO.15.244； 14.CO.15.243； 14.CO.15.247； 14.CO.16.157； 14.CO.16.158； 14.CO.16.196； 14.CO.16.223； 14.CO.16.240； 14.CO.16.244； 14.CO.16.243； 14.CO.16.247； 14.CO.18.157； 14.CO.18.158； 14.CO.18.196； 14.CO.18.223； 14.CO.18.240； 14.CO.18.244； 14.CO.18.243； 14.CO.18.247； 14.CO.26.157； 14.CO.26.158； 14.CO.26.196； 14.CO.26.223； 14.CO.26.240； 14.CO.26.244； 14.CO.26.243； 14.CO.26.247； 14.CO.27.157； 14.CO.27.158； 14.CO.27.196； 14.CO.27.223； 14.CO.27.240； 14.CO.27.244； 14.CO.27.243； 14.CO.27.247； 14.CO.29.157； 14.CO.29.158； 14.CO.29.196； 14.CO.29.223； 14.CO.29.240； 14.CO.29.244； 14.CO.29.243； 14.CO.29.247； 14.CO.54.157； 14.CO.54.158； 14.CO.54.196； 14.CO.54.223； 14.CO.54.240； 14.CO.54.244； 14.CO.54.243； 14.CO.54.247； 14.CO.55.157； 14.CO.55.158； 14.CO.55.196； 14.CO.55.223； 14.CO.55.240； 14.CO.55.244； 14.CO.55.243； 14.CO.55.247； 14.CO.56.157； 14.CO.56.158； 14.CO.56.196； 14.CO.56.223； 14.CO.56.240； 14.CO.56.244； 14.CO.56.243； 14.CO.56.247； 14.CO.157.157； 14.CO.157.158； 14.CO.157.196； 14.CO.157.223； 14.CO.157.240； 14.CO.157.244； 14.CO.157.243； 14.CO.157.247； 14.CO.196.157； 14.CO.196.158； 14.CO.196.196； 14.CO.196.223； 14.CO.196.240； 14.CO.196.244； 14.CO.196.243； 14.CO.196.247； 14.CO.223.157； 14.CO.223.158； 14.CO.223.196； 14.CO.223.223； 14.CO.223.240； 14.CO.223.244； 14.CO.223.243； 14.CO.223.247； 14.CO.240.157； 14.CO.240.158； 14.CO.240.196； 14.CO.240.223； 14.CO.240.240； 14.CO.240.244； 14.CO.240.243； 14.CO.240.247； 14.CO.244.157； 14.CO.244.158； 14.CO.244.196； 14.CO.244.223； 14.CO.244.240； 14.CO.244.244； 14.CO.244.243； 14.CO.244.247； 14.CO.4.157； 14.CO.4.158； 14.CO.4.196； 14.CO.4.223； 14.CO.4.240； 14.CO.4.244； 14.CO.4.243； 14.CO.4.247； 以上的全部文獻(xiàn)和專利引證在它們的引用位置被特意地引入作為參考。具體地說，以上列舉的著作的所列舉節(jié)段或頁碼被特意引入作參考。本發(fā)明已經(jīng)進行了詳細(xì)描述，足以讓所屬技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員得到和使用所附權(quán)利要求的主題。很明顯，對所附權(quán)利要求的方 法和組成的某些改進能夠在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)進行。
在所附的權(quán)利要求中，不同變量的下角標(biāo)與上角標(biāo)是不同的。例如R1與R1不同。
權(quán)利要求
1.包含連接到一個或多個膦酸酯基團上的免疫調(diào)節(jié)化合物的共軛物；或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的共軛物，或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它是通式500-547中任何一個的化合物，被一個或多個基團A0取代，
其中
A0是A1，A2或W3，條件是所述共軛物包括至少一個A1；
A1是
A2是
A3是
Y1獨立地是，，，，，，或；
Y2獨立地是鍵，，，，，，，，或；和當(dāng)Y2聯(lián)接兩個亞磷原子時，Y2也可以是；
Rx獨立地是，R1，R2，W3，保護基，或以下通式
其中
Ry獨立地是，W3，R2或保護基；
R1獨立地是或1到18個碳原子的烷基；
R2獨立地是，R1，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代或一起連在碳原子上，兩個R2基團形成3到8個碳的環(huán)和該環(huán)可以被0到3個R3基團取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d；
R3a是，，，，，或；
R3b是Y1；
R3c是，，，，，，，，，，，，，，，或；
R3d是，或；
R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；
R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，，，，或；
W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；
W6是獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；和
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
3.權(quán)利要求2的共軛物，或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它具有通式
[DRUG]-(A0)nn
其中
DRUG是通式500-547中任何一個的化合物；和
nn是1，2，或3。
4.權(quán)利要求2的共軛物，它具有通式1-151中的任何一個，其中
一個A0是A1；各X50獨立地是氫，，，，，甲基，或叔丁基；
X51是氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C3)烷基，氰基，或(C1-C3)烷氧基；
X52是氫，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
X53是，或；
X54和X55獨立地選自氫或C1-C18?；?；
X56是氫，C1-C18?；?，或
或X54是氫以及X55和X56一起是
X57是，氨基，羥基，或選自和的鹵素；
X58是氫，，，，氰基，甲基或叔丁基；
X59是氫，；
X60是；
X62是甲基，氯，或三氟甲基；
X63是，甲基，乙基，環(huán)丙基，乙烯基，或三氟甲基；
X64是，甲基，乙基，環(huán)丙基，氯，乙烯基，烯丙基，3-甲基-1-丁烯-1-基；
X65是氫或；和
Ar是芳基或雜芳基。
5.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
6.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
7.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
8.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
9.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代。
10.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中M12a是1。
11.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
12.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
13.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中W5a是獨立地被0或1個R2基團取代的碳環(huán)。
14.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
15.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中W5a是獨立地被0或1個R2基團取代的碳環(huán)。
16.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代。
17.權(quán)利要求2-4中任何一項的共軛物，其中各A1具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
18.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2具有以下通式
19.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2具有以下通式
20.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各M12b是1。
21.權(quán)利要求20的共軛物，其中M12b是0，Y2是鍵和W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5任選地和獨立地被1，2，或3個R2基團取代。
22.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選地和獨立地被1，2，或3個R2基團取代。
23.權(quán)利要求22的共軛物，其中M12a是1。
24.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2選自苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，吡啶基和取代的吡啶基。
25.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2具有以下通式
26.權(quán)利要求2-17中任何一項的共軛物，其中各A2具有以下通式
27.權(quán)利要求26的共軛物，其中M12b是1。
28.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
29.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
30.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；和
Y2a是，或。
31.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中Y2b是或。
32.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
33.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
34.權(quán)利要求33的共軛物，其中M12d是1。
35.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
36.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
37.權(quán)利要求36的共軛物，其中W5是碳環(huán)。
38.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
39.權(quán)利要求38的共軛物，其中W5是苯基。
40.權(quán)利要求39的共軛物，其中M12b是1。
41.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；和
Y2a是，或。
42.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中Y2b是或。
43.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
44.權(quán)利要求43的共軛物，其中R1是。
45.權(quán)利要求44的共軛物，其中M12d是1。
46.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中所述苯基碳環(huán)被0，1，2，或3個R2基團取代。
47.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中所述苯基碳環(huán)被0，1，2，或3個R2基團取代。
48.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
49.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
50.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
51.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；和
Y2a是，或。
52.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；
Y2b是或；和
Y2c是，或。
53.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；
Y2b是或；
Y2d是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
54.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
55.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中Y2b是或。
56.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
57.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
58.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；和
Y2a是，或。
59.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；
Y2b是或；和
Y2c是，或。
60.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y1a是或；
Y2b是或；
Y2d是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
61.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中
Y2b是或；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
62.權(quán)利要求2-27中任何一項的共軛物，其中各A3具有以下通式
其中Y2b是或。
63.權(quán)利要求3的共軛物，其中A0具有以下通式
其中各R獨立地是烷基。
64.權(quán)利要求1，2，3或4的共軛物，它具有以下通式
或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中
DRUG是免疫調(diào)節(jié)化合物；
Y1獨立地是，，，，，，或；
Y2獨立地是鍵，，，，，，，，或；
Rx獨立地是，R2，W3，保護基，或以下通式
Ry獨立地是，W3，R2或保護基；
R2獨立地是，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當(dāng)R3結(jié)合到雜原子上時，則R3是R3c或R3d；
R3a是，，，，，或；
R3b是Y1；
R3c是，，，，，，，，，，，，，，，或；
R3d是，或；
R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；
R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，，，，或；
W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；
M2是1，2，或3；
M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
nn是1，2，或3；和
L是直接的鍵或連接基團。
65.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
Y1a是或；和
Y2c是，或。
66.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
Y1a是或；和
Y2d是或。
67.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
68.權(quán)利要求65-67中任何一項的共軛物，其中各Ry獨立地是或1到10個碳的烷基。
69.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
70.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
71.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Rx具有以下通式
72.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Y1是或。
73.權(quán)利要求64的共軛物，其中各Y2是，或。
74.權(quán)利要求64-73中任何一項的共軛物，其中nn是1。
75.權(quán)利要求64-73中任何一項的共軛物，其中nn是2。
76.權(quán)利要求64-73中任何一項的共軛物，其中nn是3。
77.權(quán)利要求64的共軛物，其中激酶抑制化合物是通式500-547中任何一個的化合物。
78.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L具有約20道爾頓到約400道爾頓的分子量。
79.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L具有約5埃到約300埃的長度。
80.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L以約5埃到約200埃，包括該范圍端值，的距離分開通式500-547之中任何一個的化合物與膦酸酯基團的亞磷原子。
81.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L是二價的，支化或未支化的，飽和或不飽和的烴鏈，具有2到25個碳原子，其中所述碳原子中的一個或多個任選地被()替代，和其中所述鏈任選在碳上被一個或多個取代基取代，該取代基選自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷?；趸?，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，疊氮基，氰基，硝基，鹵素，羥基，氧代()，羧基，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基。
82.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L具有通式W-A，其中A是(C1-C24)亞烷基，(C2-C24)亞鏈烯基，(C2-C24)亞炔基，(C3-C8)亞環(huán)烷基，(C6-C10)芳基或它們的組合，其中各W是，，，，，，，，，，，，，，或直接的鍵；其中各R獨立地是或1到10個碳的烷基。
83.權(quán)利要求82的共軛物，其中各A是1到10碳的亞烷基。
84.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L是從肽形成的二價基團。
85.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L是從氨基酸形成的二價基團。
86.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L是從聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯基丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基團。
87.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L具有通式，其中，n在約1和約10之間；和W是，，，，，，，，，，，，，，或直接的鍵；其中各R獨立地是或(C1-C6)烷基。
88.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L是亞甲基，亞乙基，或亞丙基。
89.權(quán)利要求77的共軛物，其中各L在L的碳原子上連接于P。
90.如權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的共軛物，它是分離和提純的。
91.權(quán)利要求1-90中任何一項的共軛物，它不是抗炎化合物。
92.權(quán)利要求1-91中任何一項的共軛物，它不是抗感染劑。
93.權(quán)利要求1-92中任何一項的共軛物，它不是一種不是激酶抑制劑的化合物。
94.權(quán)利要求1-93中任何一項的共軛物，它不是有抗新陳代謝病活性的化合物。
95.權(quán)利要求1-94中任何一項的共軛物，它不是抗病毒劑。
96.權(quán)利要求1-95中任何一項的共軛物，它不是核苷。
97.權(quán)利要求1-96中任何一項的共軛物，它不是IMPDH抑制劑。
98.權(quán)利要求1-97中任何一項的共軛物，它不是抗代謝物。
99.權(quán)利要求1-98中任何一項的共軛物，它不是PNP抑制劑。
100.權(quán)利要求2-99中任何一項的共軛物，它不是通式500-533，535-541，或543-547中任何一個的取代的化合物。
101.權(quán)利要求2-100中任何一項的共軛物，它不是通式534或542的取代化合物。
102.權(quán)利要求4-101中任何一項的共軛物，它不是通式1-104，107-124，或128-151中任何一個的化合物。
103.權(quán)利要求4-102中任何一項的共軛物，它不是通式105-106，或125-127的化合物。
104.本申請描述的激酶抑制劑共軛物。
105.通式MBF的化合物。
106.權(quán)利要求105的化合物，它選自表100。
107.藥物組合物，它包含藥物學(xué)上可接受的賦形劑和權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的共軛物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物。
108.單位劑量形式，它包含權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的共軛物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物以及藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
109.體外或體內(nèi)抑制免疫應(yīng)答的方法，它包括將需要這樣處理的樣品與權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的共軛物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物接觸。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述接觸是在體內(nèi)。
111.本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)哺乳動物中免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的化合物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物。
112.權(quán)利要求111的方法，其中所述化合物用藥物學(xué)上可接受的載體來配制。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所得制劑進一步包括第二活性成分。
114.權(quán)利要求111或112的方法，其中免疫應(yīng)答被抑制。
115.用于醫(yī)學(xué)治療的權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的共軛物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物。
116.權(quán)利要求1-89和91-104中任何一項中所述的共軛物或權(quán)利要求105或106中描述的化合物用于制備在動物體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的藥物的用途。
117.本申請描述的膦酸酯取代的免疫調(diào)節(jié)共軛物。
118.制備本申請中的方案和實施例中所述的共軛物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)活性的膦酸酯取代的化合物，含有該化合物的組合物，和包括施用該化合物的治療方法，和涉及用于制備該化合物的方法和中間體。
文檔編號A61K31/662GK1780630SQ20048001123
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者C·E·坎尼扎羅, J·M·陳, X·陳, A·丘, L·S·宗, M·德賽, M·法迪斯, A·X·黃, T·A·基爾施伯格, C·P·李, R·L·麥克曼, P·H·納爾遜, H-J·樸, A·S·雷, S·斯瓦米納坦, W·沃特金斯, J·R·張 申請人:吉里德科學(xué)公司