專利名稱：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法
背景技術：
糖尿病是發(fā)病和死亡的一個主要原因。慢性升高的血糖會引起衰竭性的并發(fā)癥腎病，通常需要透析或者腎移植；外周神經病變；導致失明的視網膜病變；導致截肢的腿腳潰瘍；脂肪性肝病，有時發(fā)展成肝硬化；以及容易罹患冠狀動脈疾病和心肌梗塞。
糖尿病主要有兩種類型。I型，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，它是由于胰島中生成胰島素的β細胞發(fā)生自身免疫性破壞而引起的。該疾病通常在兒童期或青春期發(fā)病。治療方法主要包括每日多次注射胰島素，同時經常檢測血糖水平以指導胰島素劑量的調節(jié)，因為過量的胰島素會導致低血糖并且引起大腦和其他功能的損傷。
II型，即非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期發(fā)病。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等葡萄糖利用組織對胰島素作用的抵抗有關。最初，胰島β細胞代償性分泌過量胰島素。胰島的最終損傷導致失代償和慢性高血糖癥。相反地，中度胰島功能不全可以先于或同步于外周胰島素抵抗。有幾類藥物對治療NIDDM有效1)胰島素釋放劑，用于直接刺激胰島素釋放，但會帶來患低血糖癥的風險；2)膳食胰島素釋放劑，用于加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類，包括二甲雙胍，該類藥物削弱了肝臟的糖異生作用(在糖尿病中，該作用悖理地升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，該類藥物改善對胰島素的外周響應，但是有諸如發(fā)胖、浮腫和偶發(fā)肝毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當長期過度刺激已使胰島衰退時，該類藥物經常是必需的。
在未發(fā)現顯著高血糖的情況下也可能會發(fā)生胰島素抵抗，這通常與動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關。這一連串的異常癥狀構成“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪性肝病有關，脂肪性肝病可能會發(fā)展成慢性炎癥(NASH“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纖維化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰島素抵抗綜合征已日趨成為40歲以上人群發(fā)病或死亡的諸多主要原因的基礎。
盡管有這些藥物，糖尿病仍然成為主要且不斷增長的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗了大量的國家衛(wèi)生保健資源。需要新的口服活性治療劑，該藥物應有效地致力于克服胰島素抵抗和胰島衰退的主要缺陷，同時其副作用應比現有藥物更少或更弱。
目前對脂肪性肝病還沒有安全和有效的治療手段。因此，該治療手段對于治療此癥是很有價值的。
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸。但WO 02/100341沒有披露下述式I范圍內的化合物，所述化合物中，所述氧代酸部分中的兩個氧代基團是彼此直接相連的。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供了如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化的藥物中的用途。本發(fā)明提供了對患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化的哺乳動物患者進行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的下述生物活性劑。本發(fā)明提供藥物組合物，其包含如下所述的生物活性劑和藥學可接受載體。
本發(fā)明的生物活性劑是式I所示的化合物 式I其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；
R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個或2個基團取代的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個或2個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基?；蛘?，當R1是氫時，所述的生物活性劑可以是式I化合物的藥學可接收的鹽。
上述的生物活性劑在下述的一種或多種生物活性檢測中具有活性，這些生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認的動物模型。因此，該類生物活性劑對于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征是有效的。所有受試的示例化合物均已在其所試驗的生物活性檢測的至少一種中表現出活性。
具體實施例方式
定義本文使用的術語“烷基”指直鏈的或支鏈的烷基。已指定具有一定數量的碳原子的烷基指的是具有該特定數量的碳原子的任意烷基。例如，具有3個碳原子的烷基可以是丙基或異丙基；具有4個碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文使用的術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的一種或多種物質。
本文在諸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的術語“全氟”指在所述的基團中所有氫原子均被氟原子取代。
本文使用的術語“Ac”指CH3C(O)-基團。
本文中，采用化學名稱或如下所示的雙字母代碼表示特定化合物?；衔顲Q包含在如上所示的式I的范圍內。
BI 4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基)-4-氧代丁酸
CF 3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸CG 3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸CQ [3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-氧代乙酸本文使用的過渡術語“包含”是開放式的。利用該術語的權利要求可以包含除在該權利要求中提到的以外的要素。
本發(fā)明的化合物在上述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方案中，n是1；q是0；t是0；R3是氫；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個或2個基團取代的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一個更具體的實施方案中，A是2，6-二甲基苯基。該化合物的實例包括化合物CQ。
在本發(fā)明的生物活性劑的一個優(yōu)選實施方案中，所述活性劑基本上(至少98％)為純態(tài)。
反應方案本發(fā)明的生物活性劑可以根據下述的反應方案來制備。
可以通過反應方案1制備以下的式I化合物，其中m是0，q是0，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述。
在反應方案1中，A、t、n、R3和R1如上所述。Y是離去基團，p是1至3。通過步驟(a)的反應，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，利用II和III的三信(Mitsunobu)縮合將式II化合物轉化為式V化合物。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃中進行。在三信反應中使用的任何常規(guī)條件均可用以進行步驟(a)的反應。
也可以通過步驟(b)的反應，使用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等的適當的堿，用式IV化合物將式II化合物醚化或烷基化來制備式V的化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。以離去基團使羥基烷基化的任何常規(guī)方法均可以用于步驟(b)的反應中。如果式IV化合物容易得到，則步驟(b)的反應優(yōu)于步驟(a)。
在吡啶的存在下，通過步驟(c)的反應，使用二氧化硒(VI)將式V化合物的甲基氧化，以將式V化合物轉化為式VII化合物。該反應通常在25℃-100℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
式VII化合物是其中m為0并且R1為H的式I化合物。
通過采用氯甲酸C1-C2烷基酯進行酯化可以將式VII化合物轉化為其中R1是具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
反應方案1 可以通過反應方案2的反應制備以下的式I化合物，其中m是0，q是1，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；即下式化合物
其中，A如上所述。
在反應方案2中，A、t、n、R3和R2如上所述。Y是氯或溴。
通過步驟(e)的反應，可以將式IX化合物甲磺酸化以提供式X化合物。可以使用對羥基進行甲磺酸化反應的任何常規(guī)條件來進行步驟(e)的反應。然后將式X化合物與式XI化合物一起加熱，以生成式XII化合物?？梢允褂蒙砂被嫉娜魏纬Ｒ?guī)條件來進行步驟(f)的反應。
在式XII化合物中，通過使用亞硫酰氯、溴、三溴化磷等來處理式XII化合物，可使醇被氯或溴所置換，從而生成式XIII化合物。可以使用以氯或溴置換醇的任何常規(guī)方法來進行步驟(g)的反應。
在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺等適當的堿存在下，通過步驟(h)的反應可以使式XIII化合物與式II化合物進行反應?？梢栽谥T如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等常規(guī)溶劑中進行該反應，以生成相應的式XIV化合物。在堿(優(yōu)選為碳酸鉀)的存在下對羥基進行醚化的任何常規(guī)方法均可用于進行步驟(h)的反應。
在吡啶的存在下，通過步驟(i)的反應，使用二氧化硒(VI)將式XIV化合物的甲基氧化，以將式XIV化合物轉化為式XV化合物。該反應通常在25℃-100℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
式XV化合物是其中m為0并且R1為H的式I化合物。
通過采用氯甲酸C1-C2烷基酯進行酯化可以將式XV化合物轉化為其中R1是具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
反應方案2 可以通過反應方案3的反應制備以下的式I化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1至2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述。
在反應方案3中，t、n、A、R2、R3和R1如上所述。Y是氯或溴。
通過步驟(k)的反應，使式XVII化合物與式III化合物或式IV化合物(采用與反應方案1中相同的方法制備)或與式XIII化合物(采用與反應方案2中相同的方法制備)進行反應，可將式XVII化合物轉化為式XVIII化合物。所述反應可采用與反應步驟(a)、(b)、或(h)中描述的相同方式進行。
在例如哌啶等存在下，通過步驟(I)的反應，使式XVIII化合物與乙內酰脲反應，可將式XVIII化合物轉化為式XIX化合物。通過步驟(m)的反應，采用氫氧化鈉水溶液處理，可將式XIX化合物轉化為式XX化合物。通過步驟(n)的反應，采用酸對式XX化合物進行處理，可將式XX化合物轉化為式XXI化合物(Method Adapted from Organic Syntheses；WileyNew York，1973；Collect.Vol.5 p.627)。
式XXI化合物是其中m為1并且R1為H的式I化合物。
通過采用氯甲酸C1-C2烷基酯進行酯化可以將式XXI化合物轉化為其中R1是具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
采用其它方法，在乙酸酐和乙酸鈉的存在下，通過步驟(o)的反應，使式XVIII化合物與式XXII化合物反應，可生成式XXIII化合物?？刹捎弥T如“Synthesis，1992，793”和“J.Org.Chem.1956，21，1149”中描述的方法，采用酸水溶液將式XXIII化合物水解以生成式XXIV化合物。
式XXIV化合物是其中m為1并且R1為H的式I化合物。
通過采用氯甲酸C1-C2烷基酯進行酯化可以將式XXIV化合物轉化為其中R1是具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
反應方案3 M為1并且q為0或1的式I化合物可由以下的式XXV化合物通過反應方案4進行合成
其中A如上所述，R4為具有1至2個碳原子的烷基。
在反應方案4中，t、n、A、R2、R3、R4和R1如上所述。Y是鹵素。
通過步驟(q)的反應，使式XXV化合物與式III化合物或式IV化合物(采用與反應方案1中相同的方法制備)或與式XIII化合物(采用與反應方案2中相同的方法制備)進行反應，可將式XXV化合物轉化為式XXVI化合物。所述反應可采用與反應步驟(a)、(b)、或(h)中描述的相同方式進行。
通過步驟(r)的反應，可將式XXVI化合物水解生成酸，隨后通過步驟(s)的反應將其還原以生成式XXVII的醇。該反應可采用將酸轉化為醇的常規(guī)還原劑來進行。在進行該反應時，通常優(yōu)選但不陷于使用氫化鋁鋰作為還原劑。該反應通常在諸如四氫呋喃等溶劑中進行。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
在式XXVII化合物中，羥基可通過步驟(t)的反應被氯或溴所置換。可用亞硫酰氯、溴、三溴化磷等來處理式XXVII化合物，以生成式XXVIII化合物?？梢允褂靡月然蜾逯脫Q醇的任何常規(guī)方法來進行步驟(t)的反應。
采用步驟(u)的反應，在諸如Co羰基(JP 62116541)、[C6H5CH2(CH3)3N]+[FeCo3(CO)12]-(CN 1125217)、Co吡啶-2-碳酸酯(CN1279233)等金屬簇催化劑的存在下，通過在有機溶劑和堿中利用CO將式XXVIII化合物羰基化，可將式XXVIII轉化為式XXIX化合物。
式XXIX化合物是其中m為1并且R1為H的式I化合物。
通過采用氯甲酸C1-C2烷基酯進行酯化可以將式XXIX化合物轉化為其中R1是具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
反應方案4 可以通過反應方案5的反應制備以下的式I化合物，其中m是2，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1至2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物
其中，A如上所述。
在反應方案5中，t、n、A、R2、R3和R1如上所述。
式XXXIII化合物可采用EP387058中的方法進行合成。
在堿的存在下，化合物XVIII(通過與反應方案3中步驟(k)相同的反應進行合成)可與式XXX化合物進行反應，生成式XXXI的化合物。通過步驟(w)的反應，用氯甲酸C1-C2烷基酯對酸即式XXXI化合物進行處理，可將式XXXI化合物酯化。該反應可通過使用諸如三乙胺等堿來進行。通常在諸如乙酸乙酯等溶劑中進行該反應。該反應通常在0℃至25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
在氫的存在下，通過步驟(x)的反應，使用諸如PdCl2/NaBH4等多相催化劑，可將式XXXII化合物還原。
式XXXIII化合物是其中m為2并且R1為具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。通過酯水解可將式XXXIII化合物轉化為R1是H的式I化合物。
反應方案5
可以通過反應方案6的反應制備以下的式I化合物，其中m是3至4，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 其中A如上所述。
在反應方案6中，t、n、A、R2和R3如上所述。R1是具有1至2個碳原子的烷基，p為3或4。
式XXXIX化合物可采用“J.Org.Chem.，Vol.37，No.3，1972，505-506”的方法進行合成。
通過步驟(y)的反應，可使式XXXIV化合物與式XXXV化合物反應，以生成式XXXVI化合物?？刹捎脽o水條件通過在氯仿中用三氟化硼乙醚絡合物(boron trifluoroetherate)處理而完成該反應。該類反應中的任何常規(guī)條件均可用于進行所述步驟(y)的反應。
通過步驟(z)的反應，可利用式XXXVII化合物將式XXXVI化合物烷基化，以生成式XXXVIII化合物?？衫弥T如氫化鈉等常規(guī)堿來進行該反應。通常該反應在諸如N，N-二甲基甲酰胺-苯等溶劑中進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
采用“Synthesis，1，17(1969)”所述的方法，通過步驟(a’)，可將式XXXVIII化合物轉化為式XXXIX化合物。
式XXXIX化合物是其中R1為具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。通過酯水解反應可將式XXXIX化合物轉化為其中R1為H的式I化合物。
反應方案6 可以通過反應方案7的反應制備以下的式I化合物，其中q是0或1，t是0或1，n是1或2，R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R2是具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述，并且p為3至4。
在反應方案7中，t、n、A、R2和R3如上所述。R1是具有1至2個碳原子的烷基，k為1至2，R4為具有1至2個碳原子的烷基，并且s為0至1。
通過步驟(b’)的反應，使用維蒂希(Wittig)反應以式XL化合物處理式XVIII化合物(通過與反應方案3中步驟(k)相同的反應進行合成)，從而將式XVIII化合物轉化為式XLI化合物。使醛與三芳基膦的氫鹵化物進行反應的任何常規(guī)方法均可用以進行步驟(b’)的反應。維蒂希反應中的任何常規(guī)條件均可以用于進行步驟(b’)的反應。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產物。
通過步驟(c’)的反應，對式XLI化合物的雙鍵進行氫化，可將式XLI化合物轉化為式XLII化合物?？刹捎弥T如Pd-C、鉑金屬或其氧化物等催化劑進行該反應。該類氫化反應中的任何常規(guī)條件均可以用于進行步驟(c’)的反應。
通過步驟(d’)的反應，將酸還原為醇，可將式XLII化合物轉化為式XLIII化合物。使用諸如堿金屬氫化物等常規(guī)還原劑來進行該反應，所述堿金屬氫化物是例如氫化鋁鋰等。在諸如四氫呋喃的適當溶劑中進行該反應。在該類還原反應中使用的常規(guī)條件均可用來進行步驟(d’)的反應。
通過用溴、三溴化磷、四溴化碳等處理式XLIII化合物，將醇基置換為溴，可以將式XLIII化合物轉化為式XXXVII化合物。用溴來置換醇基的任何常規(guī)方法均可用來進行步驟(e’)的反應。
反應方案7 可以通過反應方案8制備式XVII化合物，其中R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物
在反應方案8中，R4是具有1至2個碳原子的烷基基團，P是保護基團。
通過步驟(f’)的反應，使用例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中敘述的適宜的保護/脫保護基團，對羥基進行保護然后將該酯基脫保護，可將式XXV化合物轉化為式XLIV化合物。
通過步驟(g’)的反應將酸還原為醇，可以將式XLIV化合物轉化為式XLV化合物?？墒褂弥T如堿金屬氫化物等常規(guī)還原劑來進行該反應，所述堿金屬氫化物例如為氫化鋰鋁等。在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應。在該類還原反應中使用的常規(guī)條件均可用來進行步驟(g′)的反應。
通過步驟(h’)的反應將醇氧化為醛，可以將式XLV化合物轉化為式XLVI化合物。在Swern氧化條件(J.O.C，2001，66，7907-7909)等條件下，可以使用適宜的氧化劑來進行該反應，所述氧化劑例如氯鉻酸吡啶鹽或者被2，4，6-三氯[1，3，5]-三嗪(氰尿酰氯，TCT)活化的二甲基亞砜等。該類氧化反應中使用的常規(guī)條件均可用來進行步驟(h’)的反應。
在式XLVI化合物中，通過步驟(i’)的反應，使用如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中敘述的適宜的脫保護試劑，可以對羥基進行脫保護，從而得到式XVII化合物。
反應方案8 可以通過反應方案9制備式XL化合物，其中R4是具有1個或2個碳原子的烷基，k是1至2；即下式化合物Ph3P+-(CH2)k-CO2R4}Br-。
在反應方案9中，R4和k如上所述。
通過步驟(j’)的反應使式XLVII化合物與式XLVIII化合物進行反應，可得到式XL化合物。三苯基膦與氫鹵化物進行反應時所用的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(j’)的反應。
反應方案9 可以通過反應方案10制備t是0或1，n是1或2的下式III化合物A(CH2)t+n-OH以及下式IV化合物，A(CH2)t+n-Y其中，A如上所述，Y為離去基團。
通過步驟(k’)的反應可以將式XLIX化合物還原為式L化合物。使用諸如堿金屬氫化物等常規(guī)還原劑來進行該反應，所述堿金屬氫化物是例如氫化鋁鋰等。在諸如四氫呋喃等適當溶劑中進行該反應。該還原反應中的任何常規(guī)條件均可以用于進行步驟(k’)的反應。
式L化合物是其中t為0并且n為1的式III化合物。
通過用優(yōu)選為溴或氯的鹵素基團來置換羥基，可以將式L化合物轉化為式LI化合物。適當的鹵化試劑包括但不限于亞磺酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該類鹵化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(l’)的反應。
式LI化合物是其中t為0并且n為1的式IV化合物。
通過使式LI化合物與諸如氰化鈉或氰化鉀的堿金屬氰化物進行反應，可以將式LI化合物轉化為式LII化合物?？稍谥T如二甲基亞砜的適當溶劑中進行該反應。制備腈時常用的任何條件均可用于進行反應(m’)的反應。
通過步驟(n’)的反應進行酸水解或堿水解，可以將式LII化合物轉化為式LIII化合物。在進行該反應時，通常優(yōu)選地使用堿水解，例如以氫氧化鈉水溶液進行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(n’)的反應。
通過步驟(o’)的反應可以將式LIII化合物還原以得到式LIV化合物?？梢园凑张c前述步驟(k’)的反應相同的方式進行該反應。
式LIV化合物是其中t為1并且n為1的式III化合物。
通過步驟(p’)的反應，按照與上述有關步驟(l’)的反應相同的方式，可以將式LIV化合物轉化為式LV化合物。
式LV化合物是其中t為1并且n為1的式IV化合物。
使用諸如氫化鈉等適當的堿，可以使式LV化合物與丙二酸二乙酯反應，得到式LVI化合物。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適當溶劑中進行該反應。該類烷基化反應中所常用的任何條件均可用于進行步驟(q’)的反應。
通過步驟(r’)的反應，可利用酸或堿來使式LVI化合物水解，從而得到式LVII化合物。
通過步驟(s’)的反應，可以按照與上述有關步驟(k’)的反應相同的方式將式LVII化合物轉化為式LVIII化合物。
式LVIII化合物是其中t為1并且n為2的式III化合物。
通過步驟(t’)的反應，可以按照與上述步驟(l’)的反應相同的方式將式LVIII化合物轉化為式LIX化合物。
式LIX化合物是其中t為1并且n為2的式IV化合物。
反應方案10 可以通過反應方案11制備式II化合物，其中R3是鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基；即下式化合物
在反應方案11中，R1是氫并且R3是鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R4具有1至2個碳原子的烷基。
通過步驟(u’)的反應對式XXV化合物進行酯水解，可將式XXV化合物轉化為式LX化合物。
根據George M Rubottom等人在“J.Org.Chem.1983，48，1550-1552”中所述的方法，采用步驟(v’)，可以從式LX化合物合成式II化合物。
反應方案11 R1是H并且R3是鹵素的式LX化合物，即下式化合物可以商購獲得或可以根據下述文獻中所述的方法進行制備 1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2HCanadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545.
2.4-Br-2-OHC6H3CO2HWO 9916747 or JP 04154773.
3.2-Br-6-OHC6H3CO2HJP 47039101.
4.2-Br-3-OHC6H3CO2HWO 9628423.
5.4-Br-3-OHC6H3CO2HWO 2001002388.
6.3-Br-5-OHC6H3CO2HJournal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82.
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2HWO 9405153和US 5519133.
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2HWO 200220183239.2-Cl-6-OHC6H3CO2HJP 0629370010.2-Cl-3-OHC6H3CO2HProceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，Volume date1982，92，145-51.
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2HWO 2002000633和WO 2002044145.
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2HWO 9745400.
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2HZ.Chem.(1976)，16(8)，319-320.
14.4-I-2-OHC6H3CO2HJournal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405.
15.6-I-2-OHC6H3CO2HUS 4932999.
16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2HWO 9912928.
17.5-I-3-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7.
18.2-I-4-OHC6H3CO2HCollection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77.
19.3-I-4-OHC6H3CO2，J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91.
可以通過反應方案12合成式LX化合物，其中R1是H并且R3是具有1至3個碳原子的烷氧基，即下式化合物 在反應方案12中，R1和R3如上所述，R4是具有1個或2個碳原子的烷基。
通過將醛還原為伯醇，可以將式LXI化合物轉化為式LXII化合物。在進行該反應時，優(yōu)選但不限于使用硼氫化鈉作為還原劑。適用于該類還原反應的任何適宜條件均可用來進行步驟(w’)的反應。
通過步驟(x’)的反應，使用1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷對1-3二醇進行保護，可以將式LXII化合物轉化為式LXIII化合物。在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis中敘述了該類保護基團的適宜條件。
通過步驟(y’)的反應，使用芐基溴來保護苯酚基團，以此可以將式LXIII化合物轉化為式LXIV化合物。在T.Greene的Protecting Groups inOrganic Synthesis中敘述了該類保護基團的適宜條件。
通過步驟(z’)的反應，使用四丁基氟化銨進行脫保護，可將式LXIV化合物轉化為式LXV化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中敘述了所述脫保護的適宜條件。
采用步驟(a”)的反應，通過氧化可以將式LXV化合物轉化為式LXVI化合物。諸如氧化鉻等可以將伯醇轉化為酸的常規(guī)氧化基團均可用來進行步驟(a”)的反應。
通過使用甲醇或乙醇對式LXVI化合物進行酯化，可以將式LXVI化合物轉化為式LXVII化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2SO4、TsOH(甲苯磺酸)等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該類酯化反應中適用的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(b”)的反應。
通過使用諸如碳酸鉀、氫化鈉等適當的堿，用甲基鹵或乙基鹵或丙基鹵將式LXVII化合物醚化或烷基化，可以將式LXVII化合物轉化為式LXVIII化合物。在諸如四氫呋喃、二甲基甲酰胺等常規(guī)溶劑中進行該反應。通常，在0℃至40℃的溫度下進行該反應。該類烷基化反應中適用的任何條件均可用來進行步驟(c”)的反應。
通過步驟(d”)的反應，利用酯基和芐基的脫保護，可以將式LXVIII化合物轉化為式LXIX化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中敘述了適宜的脫保護條件。
反應方案12 R1是H并且R3是具有1至3個碳原子的烷氧基的式LX化合物，即下式化合物，可以商購獲得或可以根據如下文獻中所述的方法制備 1.2-OMe-4-OHC6H3CO2HUS 2001034343或WO 9725992.
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2HJ.O.C(2001)，66(23)，7883-88.
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2HUS 6194406(Page 96)和Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3.
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H臺灣科學(1996)，49(1)，51-56.
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2HWO 96261766.2-OEt-4-OHC6H3CO2HTakeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8.
JP 07070025.
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2HWO 9626176.
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2HJP 07206658，DE 2749518.
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2HFarmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6.
JP 08119959.
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H參照US 6194406(Page 96)，通過使用碘丙烷和碘乙烷進行合成11.4--OPr-3-OHC6H3CO2H參照WO 9626176進行合成12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H參照Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8，通過使用丙基鹵進行合成13.4-OEt-3-OHC6H3CO2HBiomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9.
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H參照臺灣科學(1996)，49(1)，51-56，通過使用丙基鹵進行合成。
R1是H并且R3是具有1至3個碳原子的烷基的式LX化合物，即下式化合物，可以商購獲得或可以或者根據如下文獻中所述的方法制備
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2HWO 9619437.
J.O.C.2001，66，7883-88.
2.2-Me-4-OHC6H3CO2HWO 8503701.
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2HJ.Med.Chem.(1971)，14(3)，265.
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H藥學學報(1998)，33(1)，67-71.
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2HJ.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78.
6.2-Et-3-OHC6H3CO2HJP 10087489和WO 9628423.
7.4-Et-3-OHC6H3CO2HJ.O.C.2001，66，7883-88.
WO 9504046.
8.2-Et-5-OHC6H3CO2HJ.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9.
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2HJP 04282345.
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2HJ.O.C(1991)，56(14)，4525-29.
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2HEP 279630.
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2HJ.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49.
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423.
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2HWO 9504046.
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H參照J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9，通過使用α甲酸基戊酸乙酯進行合成16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2HPolymer(1991)，32(11)2096-105.
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H3-丙基苯酚可以甲基化為3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚隨后甲酰化為4-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏試劑將所得醛氧化以得到相應的酸，用BBr3進行甲基的脫保護將得到標題化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H參照J.O.C.2001，66，7883-88，通過使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛進行合成。
在治療方法中的用途本發(fā)明提供了一種對患有下述疾病狀態(tài)的哺乳動物患者進行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征和糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性糖尿病和繼發(fā)的非原發(fā)性糖尿病)，所述方法包括給所述患者施用可有效治療上述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。根據本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的癥狀或減少發(fā)展為糖尿病癥狀的機會，所述糖尿病癥狀是與糖尿病相關的以下癥狀例如動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經病變、視網膜病變、足潰瘍和白內障。本發(fā)明還提供了一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。如實施例所示，該類化合物可以降低高脂血癥動物體內的血清甘油三酸酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療惡病質的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的疾病狀態(tài)進行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療所述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。無論患者是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可以有效地治療高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化?？梢酝ㄟ^全身給藥的任何常規(guī)途徑來施用本發(fā)明的生物活性劑。該生物活性劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。根據本發(fā)明，可以使用其他的給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈內注射、皮下注射、肌內或腹腔內注射)的非腸道給藥或鼻腔給藥。
本發(fā)明的各種治療和應用方法的進一步的實施方案均包括施用上述任一實施方案所述的生物活性劑。為了避免贅述，并未對每種生物活性劑及生物活性劑組進行重復描述，但它們均包含于對應用和治療方法的描述中，就像它們被重復描述一樣。
本發(fā)明的化合物所針對的眾多的疾病或紊亂可以分成兩大類胰島素抵抗綜合征，以及慢性高血糖癥的結果。能量代謝(fuel metabolism)失調、特別是胰島素抵抗可以發(fā)生于本身不存在糖尿病(持續(xù)性高血糖癥)時，并與各種癥狀有關，這些癥狀包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪性肝病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌癥或全身炎性疾病的情況下還包括惡病質。惡病質還會在患有I型糖尿病或II型糖尿病晚期的情況下發(fā)生。本發(fā)明的生物活性劑通過改善組織能量代謝可用于預防或改善與胰島素抵抗有關的疾病和癥狀，這一點在實施例的動物中得到了驗證。盡管在單個患者身上會共存一系列的與胰島素抵抗有關的征候和癥狀，但是由于受胰島素抵抗影響的許多生理系統(tǒng)在易感性方面有個體差異，因此在許多情況下只有一種癥狀處于主導地位。但是，由于胰島素抵抗是許多疾病狀態(tài)的主要病因，因此針對這種細胞和分子缺陷的藥物對于預防或改善由胰島素抵抗引起的或由于胰島素抵抗而加重的任何器官系統(tǒng)中的幾乎任何癥狀都是有用的。
當胰島素抵抗和并發(fā)性的胰島分泌胰島素不足的癥狀相當嚴重時，慢性高血糖癥就出現了，這意味著II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了上述的與胰島素抵抗相關的代謝紊亂之外，高血糖的繼發(fā)性疾病癥狀也會出現在患有NIDDM的患者體內。這些癥狀包括腎病、外周神經性病變、視網膜病變、微脈管病變、四肢潰瘍和蛋白質非酶糖基化作用引起的后果，例如膠原質和其他結締組織的損傷。高血糖癥的減輕降低了糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴重程度。如在實施例中所驗證的，由于本發(fā)明的生物活性劑和藥物組合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因此它們對于預防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥是有用的。
本發(fā)明的治療方法可以對人和非人類的哺乳動物患者進行治療。本發(fā)明的特定生物活性劑對于特定患者的最佳劑量可以由熟練的臨床醫(yī)生在臨床環(huán)境中確定。當對人進行口服施用以治療與胰島素抵抗相關的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質或肥胖癥時，該活性劑的通常以1mg至400mg的日劑量進行施用，每天分1次或2次給藥。當口服施用至小鼠時，該生物活性劑通常以每1千克體重1mg至300mg的日劑量進行施用。本發(fā)明的生物活性劑可以被用作治療糖尿病或胰島素抵抗綜合征的單一療法，或者可以與諸如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍類或胰島素本身等一種或多種對這些疾病有效的其它藥物組合使用。這些附加藥物的施用與標準臨床實踐相一致。在一些情況下，本發(fā)明的生物活性劑將改善其他類別藥物的功效，使得這些藥物可以更低劑量(因此更低毒性)施用至患者且能取得令人滿意的療效。代表性的化合物在人體內已確定的安全有效的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天至2550mg/天；格列本脲1.25mg/天至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復合劑)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲雙胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/～2400mg/天；羅格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自我施用一劑或數劑胰島素來對疾病進行控制，并經常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當的調整。慢性高血糖癥引起諸如腎病、神經性病變、視網膜病變、足潰瘍等并發(fā)癥以及早期死亡等；由于過量的胰島素給藥導致的低血糖癥可引起認知功能紊亂或意識不清。對于治療患有I型糖尿病的患者，本發(fā)明的活性劑的劑量為1mg/天～400mg/天，以片劑或膠囊劑的形式單劑量或分次劑量進行治療。預期的效果將是將血糖維持在一個令人滿意的范圍所需要的胰島素的施用劑量或施用頻率將會降低，并且低血糖發(fā)作率和嚴重程度將會降低。臨床效果通過下述指標進行監(jiān)控血糖和糖基化血紅蛋白(表示數月內綜合的血糖控制是否適當的指標)的測量，以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)作率和嚴重程度的降低?？山Y合胰島移植來施用本發(fā)明的生物活性劑，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通過膳食安排和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來對疾病進行控制，盡管所有這些藥物都能對一些患者在血糖控制方面提供一些改進，但沒有一種無副作用，或者會由于疾病的發(fā)展而導致最終的治療失敗。隨著時間的推移，患有NIDDM的患者的胰島發(fā)生故障，對大部分患者都必須注射胰島素?？梢灶A計，使用本發(fā)明的生物活性劑(無論是與附加的其它的抗糖尿病藥物合用還是單獨使用)進行日常的治療將會改進血糖控制，減少胰島發(fā)生故障的幾率，以及降低糖尿病典型癥狀的發(fā)生率和嚴重程度。另外，本發(fā)明的生物活性劑將會降低血清甘油三酯和游離脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病的幾率，心血管疾病是糖尿病患者的一個主要死因。與其它所有的糖尿病治療藥物的情況相同，應針對個體患者根據需要、臨床效果和對副作用的易感性進行劑量的優(yōu)化。
高脂血癥血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平對相當多的人群產生影響，并且是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要致病因素。本發(fā)明的生物活性劑可用于降低高脂血癥患者體內循環(huán)的甘油三酯和游離脂肪酸。同時高脂血癥患者往往血液膽固醇水平升高，血液膽固醇水平的升高也增大了患心血管疾病的風險。除了本發(fā)明的活性劑以外，還可以將降膽固醇藥物諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)施用至高脂血癥患者，并且選擇性地將兩者混入同一藥物組合物。
脂肪性肝病脂肪性肝病，也稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，對相當多的人群產生影響；NASH通常也與肥胖癥和糖尿病相關。甘油三酯液滴存在于肝細胞即肝脂肪性病變使得肝容易發(fā)生慢性炎癥(在活組織切片樣品檢查中表現為炎性白細胞的浸潤)，慢性炎癥可以導致纖維化和硬化。雖然經常需要活組織切片檢查確診脂肪性肝病，但通?？赏ㄟ^觀察肝特異性酶如ALT和AST轉氨酶血清水平的升高來檢測到脂肪性肝病，其中上述兩種轉氨酶血清水平的升高為肝細胞損傷的信號。也可以通過一些癥狀的存在來檢測脂肪性肝病，這些癥狀包括疲勞和肝區(qū)疼痛。預計的效果為肝臟炎癥和脂肪含量的降低，使得NASH向纖維化和硬化轉變的進程減緩、停止或逆轉。
藥物組合物本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有本文所述的生物活性劑和藥學可接受的載體。本發(fā)明藥物組合物進一步的實施方案含有上述的生物活性劑的任一實施方案。為避免贅述，并未對該生物活性劑及生物活性劑組逐一進行重復描述，但它們均包含于對藥物組合物的描述中，如同它們被重復描述一樣。
該藥物組合物優(yōu)選制成適于口服施用的形式，例如可為下述形式片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑?？诜乃幬锝M合物通常含有1mg至400mg該生物活性劑。對于患者，每天吞服一或兩個片劑、包衣片劑、糖衣劑、明膠膠囊是方便的。然而，該藥物組合物也可以制成適于通過其它任意常規(guī)的全身給藥方式進行施用的形式，所述給藥方式包括直腸給藥，例如以栓劑的形式；非腸道給藥，例如注射液的形式；或鼻腔給藥。
可以將該生物活性劑與藥學上惰性的、無機或有機的載體一起進行加工來制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可以用作例如用于片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬膠囊等的載體。對軟膠囊適宜的載體為諸如植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)的和液態(tài)的多元醇等。然而，當為軟膠囊時，根據活性成分的性質，一般除軟明膠本身外無需外加載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體例如為水、多元醇、甘油、植物油等。對于栓劑，適宜的載體例如為天然油或氫化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)的多元醇等。
此外，該藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其它有治療價值的物質，尤其是抗糖尿病劑或降脂劑，這些藥劑發(fā)揮作用時所遵循的機理不同于作為本發(fā)明化合物的療效的基礎的機理。可以有利地在單一制劑中與本發(fā)明的化合物合用的藥劑包括但不限于雙胍，如二甲雙胍；胰島素釋放劑，如磺酰脲類胰島素釋放劑格列本脲和其它磺酰脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥物，諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀類”HMG-CoA還原酶抑制劑；PPAR-α激動劑，如氯貝丁酯和吉非羅齊；PPAR-γ激動劑，如噻唑烷二酮類(如羅格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰島素釋放劑，如瑞格列奈。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物聯合應用的互補性藥劑的量與標準臨床實踐中使用的劑量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的劑量范圍已在上文中給出。
參照如下所列舉的實施例可以更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于本文所述的這些實施例。
化學合成實施例實施例1(3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基)-氧代乙酸
步驟A制備(3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基)-氧代乙酸向溶于吡啶(20ml)的1-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基)-乙酮(WO 02/100341，5g，20mmol)的攪拌溶液中加入稀釋于吡啶(20ml)中的二氧化硒(3.492g，31mmol)。將反應混合物在100℃加熱3小時，從硒金屬中傾倒出反應物，真空濃縮，得到橙色油狀物，所得油狀物在室溫下凝固。將凝固的固體溶解于飽和NaHCO3(40ml)中，加入脫色碳(0.5g)，在室溫下攪拌1小時。將所得反應混合物用硅藻土過濾，并用6N HCl(6ml)對所得水性濾出液進行酸化。將過濾得到的灰色沉淀(6.3g)于40℃真空干燥2小時。酸化的濾液以乙醚(2×75ml)洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到白色固體(0.5g)。采用四氯化碳重結晶，得到4.9g其中含有吡啶雜質的標題化合物。將半純品物質(4.2g)溶解于乙酸乙酯(150ml)中，以5％HCl(2×50ml)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，然后過濾、濃縮，得到黃色固體(3.9g)。所得固體用四氯化碳(30ml)重結晶，得到淡黃色固體狀的標題化合物(3.03g)。
1H NMR(DMSO)2.3(s，6H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(m，1H)；7.6(m，2H)。
生物活性實施例在下述的所有生物活性實施例中，按照化學合成實施例1制備化合物CQ。
實施例2本發(fā)明化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果C57BL/Ksola(db/db)小鼠在瘦素(Leptin)信號通路方面具有缺陷，因而導致其攝食過量、肥胖癥和糖尿病。而且，與C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，對于C57BLKS背景的db/db小鼠，其產生胰島素的胰島細胞功能缺失，導致其由高胰島素血癥(與外周胰島素抵抗相關)發(fā)展為低胰島素血癥性糖尿病(hypoinsulinemic diabetes)。
雄性肥胖(db/db純合體)C57BL/Ksola小鼠，約8周齡，獲自Jackson實驗室(巴港(Bar Harbor)，緬因州)，隨機分成每組7只，使得各組之間在體重(40g至45g)和血清葡萄糖水平(在飼喂狀態(tài)下300mg/dl)相似。小鼠到來后使其適應至少7天的時間。將所有動物飼養(yǎng)在受控的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光照(7:00至19:00)的條件下，并允許其自由進食標準食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，馬里蘭州)和水。
每天對各治療組分別施用口服劑量的賦形劑(1％羥丙基甲基纖維素)、化合物BI、CF、CG、CQ或乙酸苯酯，持續(xù)17天。治療期結束時，收集血液樣品，測定血清葡萄糖和甘油三酯。若血中葡萄糖或甘油三酯與口服賦性劑組相比有統(tǒng)計學顯著性降低，則認為該藥物具有陽性篩查結果。
表I化合物BI、CF、CG、CQ和乙酸苯酯在I型糖尿病的db/db小鼠模型中的作用

*p＜0.05與賦性劑對照組相比，具有顯著性差異
權利要求
1.一種生物活性劑在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療選自胰島素抵抗綜合征和包括I型糖尿病和II型糖尿病在內的糖尿病的疾病狀態(tài)；或用于治療與糖尿病相關的下述疾病狀態(tài)或用于降低發(fā)展為所述與糖尿病相關的疾病狀態(tài)的可能性，所述疾病狀態(tài)為動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經性病變、視網膜病變、足潰瘍或白內障；或用于治療選自高脂血癥、惡病質或肥胖癥的疾病狀態(tài)；其中，所述活性劑是由下式表示的化合物 其中n是1或2；m是0至4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的用途，其中n是1；q是0；t是0；R3是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
3.如權利要求2所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如權利要求3所述的用途，其中所述的生物活性劑是[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-氧代乙酸。
5.如權利要求1～4任一項所述的用途，其中所述藥物配制成用于口服給藥的形式。
6.對患有選自下述的疾病狀態(tài)的哺乳動物患者進行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化，所述方法包括對所述患者施用一定量的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式所示的化合物 式I其中n是1或2；m是0至4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的方法，其中n是1；q是0；t是0；R3是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
8.如權利要求7所述的方法，其中A是2，6-二甲基苯基。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述的生物活性劑是[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-氧代乙酸。
10.如權利要求6～9任一項所述的方法，其中所述的患者是人。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述的活性劑以1毫克/天至400毫克/天的量口服施用。
12.如權利要求6～11任一項所述的方法，其中所述的疾病狀態(tài)是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。
13.如權利要求6～12任一項所述的方法，其中所述的治療減輕了糖尿病的癥狀或者降低了發(fā)展為糖尿病癥狀的可能性，其中所述的癥狀選自與糖尿病相關的下述癥狀動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經性病變、視網膜病變、足潰瘍和白內障。
14.用于對選自下述的疾病狀態(tài)進行治療的藥物組合物，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化，所述藥物組合物適宜口服給藥，并含有藥學可接受的載體以及1mg至400mg的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式所示的化合物 式I其中n是1或2；m是0至4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其中n是1；q是0；t是0；R3是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
16.如權利要求15所述的藥物組合物，其中A是2，6-二甲基苯基。
17.如權利要求16所述的藥物組合物，其中所述的生物活性劑是[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-氧代乙酸。
18.如權利要求14～17任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物為口服劑型。
19.一種生物活性劑，其是下式所示的化合物 式I其中n是1或2；m是0至4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或者具有1至3個碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1是氫或具有1個或2個碳原子的烷基；或者，當R1是氫時，該活性劑為所述化合物的藥學可接受的鹽。
20.如權利要求19所述的生物活性劑，其中n是1；q是0；t是0；R3是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團取代鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
21.如權利要求20所述的生物活性劑，其中A是2，6-二甲基苯基。
22.如權利要求21所述的生物活性劑，其中所述的生物活性劑是[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-氧代乙酸。
23.本發(fā)明基本如上所述。
全文摘要
本發(fā)明披露了對治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化等各種代謝紊亂有效的藥劑。式I所示的化合物中，n是1或2；m是0至4；q是0或1；t是0或1；R
文檔編號A61K31/185GK1780614SQ200480011552
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月20日 優(yōu)先權日2003年4月30日
發(fā)明者科爾文·L·霍奇, 沙林·夏爾馬, 里德·W·馮博斯特爾 申請人:維爾斯達醫(yī)療公司