專利名稱：微晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(以下稱為化合物1)的晶體及含有該晶體的固體醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
化合物1顯示了腺苷A2受體的拮抗作用，對(duì)治療基于腺苷A2受體亢進(jìn)作用的各種疾病，例如，帕金森病、老年癡呆癥、憂郁癥、哮喘、骨質(zhì)疏松癥等是有用的(見歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào))。已知含有化合物1的黃嘌呤衍生物，可以吸入給藥為目的在細(xì)粉化的粉末狀態(tài)下使用(歐洲專利第0590919號(hào)說明書)。另外，化合物1的晶體已為人所知(特開平9-040652號(hào)公報(bào))。以上述引用文獻(xiàn)中所示的方法合成的化合物1的晶體，(1)對(duì)水的溶解性低，(2)因?yàn)榫w形狀具有短直徑數(shù)μm×長(zhǎng)直徑數(shù)百μm或更長(zhǎng)的所謂針狀晶體的特征，存在在制劑化的工序操作中化合物1的晶體凝聚的問題。對(duì)水溶解性低的藥物，由于在消化道內(nèi)的溶解性低和溶解速度慢，一般可以說其生物利用度低。關(guān)于化合物1也希望提高溶解性、溶解速度、改善生物利用度。另一方面，制劑化工序操作中產(chǎn)生的化合物1的晶體的凝聚，對(duì)化合物1的晶體及添加劑的流動(dòng)性有影響，在制劑化工序中化合物1的晶體的操作和固體制劑中的化合物1的分散性方面引起了問題。再有，已知化合物1特別是對(duì)光不穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)中的雙鍵結(jié)合部分(次亞乙烯基部分)容易異構(gòu)化[見(Bioorg.Med.Chem.Lett.)第7卷，2349-2352頁(yè)(1997年)]，在制備含有化合物1的醫(yī)藥制劑時(shí)必須要注意。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供例如溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、醫(yī)藥制劑中的分散性等良好的化合物1的晶體及含有其晶體的固體醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明涉及以下的(1)～(13)。
1.具有不足50μm平均粒徑、用 所表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。
2.上述(1)所記載的微晶，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶的平均粒徑為0.5～20μm。
3.上述(1)或(2)所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為20％或更高。
4.上述(1)或(2)所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為30％或更高。
5.上述(1)或(2)所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為40％或更高。
6.一種固體醫(yī)藥制劑，其特征為含有權(quán)利要求1～5的任意一項(xiàng)所記載的微晶。
7.一種固體分散體，其特征為含有結(jié)晶度為20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶體和分散劑。
8.上述(7)所記載的固體分散體，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的結(jié)晶度為30％或更高。
9.上述(7)所記載的固體分散體，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的結(jié)晶度為40％或更高。
10.一種固體醫(yī)藥制劑，其特征為含有上述(7)～(9)的任意一項(xiàng)所記載的固體分散體。
11.一種固體醫(yī)藥制劑，其特征為含有結(jié)晶度是20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
12.上述(11)所記載的固體醫(yī)藥制劑，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的結(jié)晶度為30％或更高。
13.上述(11)所記載的固體醫(yī)藥制劑，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的結(jié)晶度為40％或更高。
在本說明書中，所謂(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(“化合物1”)的記載指非結(jié)晶性的化合物1、結(jié)晶性的化合物1或它們的混合物，作為原料所使用的“化合物1”中，其結(jié)晶度、平均粒徑等沒有限定。
本發(fā)明的“具有不足50μm平均粒徑的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶”(“化合物1的微晶”)，只要是平均粒徑不足50μm的結(jié)晶性的化合物1，沒有特別限定，但其中優(yōu)選具有平均粒徑0.5～20μm的微晶。進(jìn)一步，優(yōu)選結(jié)晶度為20％或更高的“化合物1的微晶”，其中更優(yōu)選結(jié)晶度為30％或更高的“化合物1的微晶”，進(jìn)一步最優(yōu)選結(jié)晶度為40％或更高的“化合物1的微晶”。還有，這些微晶的平均粒徑，可用例如激光衍射·散射式粒度分布測(cè)定裝置(例如MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN公司制造等)和圖像解析裝置(例如LUZEXAP；Nileco公司制造等)等測(cè)定，作為粒度分布的平均值算出。另外，這些微晶的結(jié)晶度可用粉末X射線衍射裝置(例如JDX8030；日本電子制造等)通過測(cè)定在特定的衍射角2θ內(nèi)的衍射峰的積分強(qiáng)度算出。
本發(fā)明的“化合物1的微晶”的制備法沒有特別的限定，例如將根據(jù)歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào)等中記載的方法或以其為準(zhǔn)的方法可得到的“具有50μm或更大的平均粒徑的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶體”(“化合物1的晶體”)粉碎及/或篩分制備，也可以將粉碎及/或篩分適當(dāng)組合進(jìn)行數(shù)次。粉碎可用一般使用的粉碎機(jī)進(jìn)行，作為該粉碎機(jī)，用例如研缽、機(jī)械磨機(jī)、氣流動(dòng)力磨等，通過適當(dāng)調(diào)整例如粉碎機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、“化合物1的晶體”的供給速度、粉碎時(shí)間等，可得到具有所希望的平均粒徑及/或結(jié)晶度的“化合物1的微晶”。其中優(yōu)選通過氣流動(dòng)力磨的粉碎，例如可用“化合物1的晶體”的供給速度10～1000g/分、粉碎壓力0.01～1.0MPa來(lái)粉碎“化合物1的晶體”。
含有本發(fā)明的“化合物1的微晶”的固體醫(yī)藥制劑，只要是含有上述的“化合物1的微晶”的固體醫(yī)藥制劑不管哪一種都可以，例如，可舉出，(a)將用上述的方法得到的“化合物1的微晶”和添加劑混合的制劑化的固體醫(yī)藥制劑；(b)將用上述的方法得到的“化合物1的晶體”和添加劑混合，將按照上述“化合物1的微晶”的制備法同樣做得到的混合物粉碎及/或篩分后，制劑化的固體醫(yī)藥制劑；(c)從“化合物1”和分散劑制備成固體分散體后，將該固體分散體和添加劑混合、制劑化的固體醫(yī)藥制劑等。再有，本發(fā)明的固體醫(yī)藥制劑中的“化合物1的微晶”的含量，優(yōu)選0.001％～80％，更優(yōu)選0.1％～50％。
該固體分散體是從“化合物1”或“化合物1的晶體”和可將其分散的分散劑制備成的固體分散劑，如該固體分散劑中的化合物1中晶體部分為具有上述的“化合物1的微晶”的平均粒徑或平均粒徑及結(jié)晶度的晶體，則沒有特別的限定。作為分散劑，優(yōu)選例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)等高分子。再有，“化合物1”或“化合物1的晶體”和分散劑的配合比，優(yōu)選1∶0.1～1∶5(重量比)，其中優(yōu)選1∶0.1～1∶3(重量比)。另外，對(duì)該固體分散體的制造法也沒有特別的限定，例如，可從根據(jù)歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào)等記載的方法或以其為準(zhǔn)的方法得到的“化合物1”或“化合物1的晶體”和分散劑，用例如混合粉碎法、溶劑法等通常的方法制備而得到。
作為混合粉碎法，例如可舉出將“化合物1的晶體”和分散劑一起用混合機(jī)器等混合的混合物用一般所使用的粉碎機(jī)例如研缽、機(jī)械磨機(jī)、氣流動(dòng)力磨等粉碎的方法等，通過適當(dāng)調(diào)整例如粉碎機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、“化合物1的晶體”的供給速度、粉碎時(shí)間等，可得到含有具有所希望的平均粒徑或具有平均粒徑及結(jié)晶度的“化合物1的微晶”的固體分散體。其中優(yōu)選通過氣流動(dòng)力磨的粉碎。
作為溶劑法，例如可舉出將“化合物1”或“化合物1的晶體”和分散劑一起溶解或分散于有機(jī)溶劑中，接著，將有機(jī)溶劑按常用方法在減壓或常壓下除去的方法。具體而言，也可用例如流動(dòng)床造粒裝置、攪拌造粒裝置、噴霧造粒裝置、噴霧干燥造粒裝置、真空干燥造粒裝置等也可以將根據(jù)希望一般使用的粉碎機(jī)，例如研缽、機(jī)械磨機(jī)、氣流動(dòng)力磨等粉碎的方法組合。作為有機(jī)溶劑，如果是溶解“化合物1”或“化合物1的晶體”的溶劑沒有特別的限定，例如可舉出二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，丙酮、甲基乙基甲酮等酮類，甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃等醚類，乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等胺類。
作為添加劑，例如可舉出賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、表面活性劑、包衣劑、著色劑、矯味劑、酸味劑等，這些可根據(jù)制劑種類適當(dāng)使用。
作為賦形劑，例如可舉出白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、乳糖等糖類、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉，結(jié)晶纖維素、微晶纖維素等纖維素類。
作為結(jié)合劑，例如可舉出聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
作為崩解劑，例如可舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉、瓊酯、明膠末、結(jié)晶纖維素、褐藻酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。
作為潤(rùn)滑劑，例如可舉出硬脂酸鎂、滑石等。
作為增塑劑，例如可舉出植物油、甘油等。
作為表面活性劑，例如可舉出月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、脂肪酸酯等。
作為包衣劑，例如可舉出白糖、羥丙基纖維素等糖衣、明膠、甘油、山梨糖醇等膠衣。
作為著色劑，例如可舉出食用色素；作為矯味劑，例如可舉出糖精鈉、阿斯巴甜、甜葉菊等；作為酸味劑，例如可舉出檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等。
“結(jié)晶度為20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶體”(“結(jié)晶度為20％或更高的化合物1的結(jié)晶”)，如果是結(jié)晶度20％或更高的結(jié)晶性的化合物1，沒有特別的限定，其中，優(yōu)選結(jié)晶度30％或更高的化合物1，進(jìn)一步，優(yōu)選結(jié)晶度40％或更高的化合物1。再有，對(duì)這些結(jié)晶性的化合物1的制造法沒有特別的限定，例如可根據(jù)歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào)等記載的方法或以其為準(zhǔn)的方法得到。
另外，含有“結(jié)晶度20％或更高的化合物1的晶體”的固體醫(yī)藥制劑，如果是上述含有的“結(jié)晶度20％或更高的化合物1的晶體”的固體醫(yī)藥制劑，可以是任何制劑，該醫(yī)藥制劑的制造法也沒有特別的限定，例如，可舉出和上述含有“化合物1的微晶”的固體醫(yī)藥制劑的制造法同樣的方法。
另外，含有“結(jié)晶度20％或更高的化合物1的晶體”和分散劑的固體分散體是由“化合物1”或“化合物1的晶體”與可將其分散的分散劑制備成的固體分散體，只要該固體分散體中的化合物1中的晶體部分具有20％或更高的結(jié)晶度，平均粒徑等沒有特別的限定，該固體分散體的制造法也沒有特別的限定，例如，可舉出和上述含有“化合物1的微晶”和分散劑的固體分散體的制造法同樣的方法。作為分散劑，例如，優(yōu)選HPMC、PVP、HPC等。再有，“化合物1”或“化合物1的晶體”和分散劑的配合比優(yōu)選1∶0.1～1∶5(重量比)，其中優(yōu)選1∶0.1～1∶3(重量比)。
作為本發(fā)明的固體醫(yī)藥制劑的制劑形態(tài)，可舉出例如糖衣片等片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、錠劑(troch)、混懸口服液劑等，這些制劑可通過將在制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的混合工序、粉碎工序、篩分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、打片工序、干燥工序、膠囊填充工序、包衣工序等制劑化工序組合制造。
以下，根據(jù)試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的效果具體地說明。
試驗(yàn)例1化合物1的結(jié)晶度和光穩(wěn)定性<試樣制備方法>
以下，由“化合物1的晶體”和HPMC制備固體分散體。
作為化合物1的晶體，使用了根據(jù)特開平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法可得到的未粉碎的“化合物1的晶體”(結(jié)晶度87.2％)。
將未粉碎的“化合物1的晶體”(10g)和HPMC按表1所示的配合比溶解于二氯甲烷中，蒸掉溶劑后，得到的固體用片劑粉碎機(jī)(YM-100，湯山制作所制造)，以10000rpm的粉碎葉片旋轉(zhuǎn)速度粉碎1分鐘可得到試樣A。
將未粉碎的“化合物1的晶體”(100g)和HPMC按表1所示的配合比混合后，用表1所示的粉碎機(jī)粉碎可得到試樣B。
分別提取各種比例的未粉碎的“化合物1的晶體”和HPMC，在200×150mm的聚乙烯袋中用力搖震制備出制作校正曲線用的物理混合物(標(biāo)準(zhǔn)樣品)。
<相對(duì)結(jié)晶度的測(cè)定方法>
各試樣中的化合物1的結(jié)晶度(以下也稱為結(jié)晶度)，通過粉末X射線衍射裝置使衍射角2θ從0°變化到40°，測(cè)定各試樣的衍射峰，根據(jù)下述的方法算出。
在相對(duì)結(jié)晶度的計(jì)算中所用的校正曲線，用以各種比例制備的物理混合物，測(cè)定在衍射角2θ＝約16°的衍射峰的積分強(qiáng)度，將各個(gè)物理混合物中的“結(jié)晶性的化合物1”的量和衍射峰的積分強(qiáng)度的比率繪圖做成。再有，結(jié)晶度87.2％的未粉碎的“化合物1的晶體”作為相對(duì)結(jié)晶度100％(“結(jié)晶性的化合物1”的含有率100％)的標(biāo)準(zhǔn)試樣，HPMC作為相對(duì)結(jié)晶度為0％(“結(jié)晶性的化合物1”的含有率0％)的試樣。
測(cè)定試樣在衍射角2θ＝約16°的衍射峰的積分強(qiáng)度，根據(jù)上述的校正曲線，從測(cè)定的積分強(qiáng)度算出各試樣中的“結(jié)晶性的化合物1”的量，各試樣的相對(duì)結(jié)晶度(％)可作為“結(jié)晶性的化合物1”的量相對(duì)于“化合物1”的量(“結(jié)晶性的化合物1”和“非結(jié)晶性的化合物1”)的比率，根據(jù)下式求得。結(jié)晶度(％)根據(jù)從在此求得的相對(duì)結(jié)晶度(％)和未粉碎的“化合物1的晶體”的結(jié)晶度87.2％的比例計(jì)算決定。
相對(duì)結(jié)晶度(％)＝(“結(jié)晶性化合物1的量”/“化合物1”的量)×100<光穩(wěn)定性的測(cè)定法>
各試樣的光穩(wěn)定性，通過根據(jù)下述方法測(cè)定試樣中的“化合物1”的殘存率(％)來(lái)跟蹤。
將裝滿稱量過的試樣的透明玻璃小瓶在熒光燈下約50001x下保存，各試樣都在照射開始8小時(shí)后取樣。將取樣后的試樣溶解于水和乙腈的混合溶劑(水∶乙腈＝60∶40)中后，通過高效液相色譜(HPLC)對(duì)試樣中的“化合物1”的量進(jìn)行定量。以照射前的“化合物1”的量為100％，求出與此相對(duì)的照射后的“化合物1”的量作為殘存率(％)。
試樣A及B的結(jié)晶度(％)及“化合物1”的殘存率(％)示于表1，結(jié)晶度和穩(wěn)定性的相關(guān)性示于
圖1。
另外，HPLC的測(cè)定條件如下。
分析儀器LC-6系列(島津制作所制造)柱Inertsil ODS-2(φ6×150mm)柱溫度25℃流動(dòng)相50mmol/L KH2PO4(pH 6.1，KOH)/乙腈＝60/40流速1.2mL/分檢測(cè)條件UV248nm第1表
根據(jù)以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物1的結(jié)晶度和光穩(wěn)定性存在正相關(guān)，在“化合物1的晶體”的結(jié)晶度為20％或更高，優(yōu)選30％或更高時(shí)，光照射下的分解減少。即，如果能在一系列的粉碎、分散化等制劑化工序中保持“化合物1的晶體”的結(jié)晶度在一定值以上，或在制劑化工序中使用具有一定值以上結(jié)晶度的“化合物1的晶體”，可以認(rèn)為即使在光照射下，也看不到分解物的增加，可以維持制劑化工序中的化合物1的穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例2化合物1的晶體的平均粒徑和溶解度用在實(shí)施例2得到的晶體A(晶體的平均粒徑167μm，2mg)及微晶A(微晶的粒徑D100＝8.7μm，2mg)，測(cè)定各自對(duì)水(200mL)在室溫下的溶解度。
對(duì)經(jīng)過時(shí)間的晶體A及微晶A的溶解度(μg/mL)示于圖2。
根據(jù)以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均粒徑小的微晶A與晶體A比較，溶解速度快，具有良好的化合物1的溶解性。
再有，微晶A在制劑化工序操作中沒有看到所謂化合物1的晶體凝聚的現(xiàn)象，還發(fā)現(xiàn)微晶A與晶體A比較分散性好。
試驗(yàn)例3口服吸收性的比較使實(shí)施例3得到的晶體B(晶體的平均粒徑181μm)及微晶B(晶體的平均粒徑11μm)分別懸浮于0.5重量/容量％的甲基纖維素水溶液中，制備出給藥液(0.3mg/mL)。將得到的給藥液以10mL/kg的容量對(duì)SD系的雄性大鼠(體重209～233g；Charles River Japan)口服給藥。在給藥開始0.25，0.5，1，2，4，6，8，12及24小時(shí)后的時(shí)間點(diǎn)分別用肝素處理過的毛細(xì)管，經(jīng)時(shí)地從大鼠的尾靜脈采取血液(每回約0.3mL)。將得到的血液離心分離(1950×g，10分鐘，4℃)，分離血漿。得到的血漿中的“化合物1”的濃度通過HPLC測(cè)定，算出大鼠3例中的平均值。
分別對(duì)大白鼠口服給藥晶體B及微晶B的場(chǎng)合的最高血漿中濃度(Cmax)、從給藥時(shí)間點(diǎn)開始到最后可以定量的時(shí)間點(diǎn)為止的血漿中濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC0-t)及從給藥時(shí)間點(diǎn)開始到無(wú)限大時(shí)間點(diǎn)為止的血漿中濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC0-∞)示于第2表。
另外，HPLC的測(cè)定條件如下。
分析儀器L-7000系列(日立制作所制造)柱ULTRON VX-ODS(φ4.6×150mm)柱溫度30℃流動(dòng)相10mmol/L醋酸緩沖液(pH 5.7)/乙腈＝53/47流速1.0mL/分檢測(cè)條件UV 360nm
第2表
根據(jù)以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服給藥平均粒徑小的微晶B的場(chǎng)合與口服給藥晶體B的場(chǎng)合比較，獲得高的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞，平均粒徑小的微晶B比晶體B有更好的口服吸收性。
附圖的簡(jiǎn)單說明圖1為表示試驗(yàn)例1的試樣中的化合物1的結(jié)晶度和化合物1的光穩(wěn)定性的相關(guān)的圖?？v軸表示化合物1的殘存率(％)，橫軸表示試樣中的化合物1的結(jié)晶度(％)。
圖2為表示化合物1的晶體的平均粒徑和化合物1的溶解度的關(guān)系圖?？v軸表示化合物1的溶解度(μg/mL)，橫軸表示經(jīng)過時(shí)間(小時(shí))。圖上各曲線的意義如下。
-○-晶體A的溶解度(μg/mL)-▲-微晶A的溶解度(μg/mL)具體實(shí)施方式
以下根據(jù)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明具體說明，這些是本發(fā)明的一種形式的具體的舉例說明，并不限定本發(fā)明。
實(shí)施例1將“化合物1的晶體”(1kg)投入氣流動(dòng)力磨(PJMI-1.5；NipponNewmatic公司制造)，通過以供料速度50g/分，粉碎壓力0.4MPa粉碎，得到平均粒徑24μm的“化合物1的微晶”(950g)。再有，平均粒徑用圖像解析裝置(Image Command 5098；Olympus工學(xué)工業(yè)社制造，濕法)測(cè)定。
實(shí)施例2根據(jù)特開平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法，得到未粉碎的“化合物1的晶體”(晶體A，晶體的平均粒徑167μm)。將上述晶體A用氣流動(dòng)力磨(PJMI-1.5；Nippon Newmatic公司制造)，以供料速度50g/分，粉碎壓力0.4MPa粉碎，得到“化合物1的微晶”(微晶A，微晶的粒徑D100＝8.7μm；表示粒子的100％為8.7μm或更小，結(jié)晶度84.6％)。另外，平均粒徑用圖像解析裝置(Image Command 5098；Olympus工學(xué)工業(yè)社制造，濕法)測(cè)定。
實(shí)施例3根據(jù)特開平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法，得到未粉碎的“化合物1的晶體”(晶體B，晶體的平均粒徑181μm，結(jié)晶度71.6％)。將上述晶體B用氣流動(dòng)力磨(PJM-100SP；Nippon Newmatic公司制造)，以供料速度50g/分，粉碎壓力0.25MPa粉碎，得到“化合物1的微晶”(微晶B，晶體的平均粒徑11μm；結(jié)晶度67.3％)。另外，平均粒徑用圖像解析裝置(LUZEXAP，Nicole公司制造)測(cè)定。
實(shí)施例4 片劑(1)實(shí)施例1得到的化合物1的微晶 40mg乳糖110mg結(jié)晶纖維素 44mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg硬脂酸鎂2mg將上述給出的物質(zhì)混合，用通常的方法壓縮。
實(shí)施例5 膠囊劑實(shí)施例1得到的化合物1的微晶 10mg乳糖60mg玉米淀粉27mg聚乙烯吡咯烷酮 2mg硬脂酸鎂1mg將上述的物質(zhì)混合，用通常的方法造粒，填充進(jìn)硬質(zhì)明膠膠囊中。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可提供例如溶解性、穩(wěn)定性、吸收性、醫(yī)藥中的分散性等良好的化合物1的晶體及含有其晶體的固體醫(yī)藥制劑。
權(quán)利要求
1.具有不足50μm平均粒徑、用 所表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。
2.權(quán)利要求1所記載的微晶，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶的平均粒徑為0.5～20μm。
3.權(quán)利要求1或2所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為20％或更高。
4.權(quán)利要求1或2所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為30％或更高。
5.權(quán)利要求1或2所記載的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其結(jié)晶度為40％或更高。
6.一種固體醫(yī)藥制劑，其特征為含有權(quán)利要求1～5的任意一項(xiàng)所記載的微晶。
全文摘要
本發(fā)明提供溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、醫(yī)藥制劑中的分散性等良好的具有不足50μm平均粒徑的(E)－8－(3，4－二甲氧基苯乙烯基)－1，3－二乙基－7－甲基－3，7－二氫－1H－嘌呤－2，6－二酮的微晶、具有不足50μm平均粒徑而且結(jié)晶度為20％或更高的(E)－8－(3，4－二甲氧基苯乙烯基)－1，3－二乙基－7－甲基－3，7－二氫－1H－嘌呤－2，6－二酮的微晶。另外，提供以含有這些微晶的固體醫(yī)藥制劑。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1784405SQ20048001187
公開日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者黑田和俊, 青木登, 落合敏郎, 內(nèi)田晶博, 石川康裕, 木越誠(chéng), 早川榮治, 淺野目一機(jī) 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社