專(zhuān)利名稱(chēng)：無(wú)乳鏈球菌抗原Ⅰ和Ⅱ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及編碼無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)抗原的分離的核酸分子，所述分子適合用于預(yù)防和治療無(wú)乳鏈球菌引起的細(xì)菌感染的藥物藥劑的制備無(wú)乳鏈球菌是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，基于其血瓊脂上的溶血模式屬于B組鏈球菌(GBS)。所述生物體是有莢膜的，莢膜是致病重要的元素。莢膜是抗原性的，并形成通過(guò)血清型分類(lèi)GBS的基礎(chǔ)。已經(jīng)鑒定出九個(gè)截然不同的GBS血清型Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII和VIII。顯示多數(shù)無(wú)乳鏈球菌血清型引起嚴(yán)重的疾病，估計(jì)兩個(gè)最普遍的血清型-III和V型-負(fù)責(zé)世界上大多數(shù)的侵入性疾病。分級(jí)和血清型的流行因年齡組和地理范圍而不同。在美國(guó)，GBS III型造成多于50％的嬰兒疾病，V型造成大約40％的非孕成人疾病，Ia型造成大約三分之一任何患者群的疾病。
無(wú)乳鏈球菌在極端年齡和有潛在疾病的那些人是很重要的人類(lèi)疾病的原因。B組鏈球菌是新生兒全身和局部感染的主要原因。自從二十世紀(jì)七十年代，GBS是美國(guó)新生兒的主要病原體。細(xì)菌感染能導(dǎo)致威脅生命的疾病，例如敗血癥、肺炎和腦膜炎。存活者變成有聽(tīng)力、學(xué)習(xí)和視力殘疾的終身殘廢。新生兒通常在分娩期或他們有GBS群集(colonized)的母親生產(chǎn)時(shí)獲得所述生物體。另外，GBS也是懷孕婦女以及慢性疾病和年長(zhǎng)患者感染的常見(jiàn)原因，例如遭受糖尿病、惡性腫瘤、免疫缺陷性疾病等等的那些人(Balter，S等的綜述，革蘭氏陽(yáng)性病原體，F(xiàn)ischetti V.A.等編輯，ASM Press 2000，154-160頁(yè))。
10-35％懷孕婦女有GBS群集，但是無(wú)癥狀。然而，因?yàn)榇怪鞭D(zhuǎn)播的危險(xiǎn)，GBS群集很重要。50-70％有群集的婦女所生的新生兒-就是5-15％所有的新生兒-在分娩過(guò)程中變成有GBS群集。群集是感染和疾病的先決條件。多數(shù)早產(chǎn)兒由于很低的母親抗體轉(zhuǎn)遞和不成熟的免疫系統(tǒng)，對(duì)于侵入性疾病有最高的危險(xiǎn)。懷孕時(shí)GBS的攜帶可以是慢性的、間歇的或暫時(shí)的。很難評(píng)價(jià)攜帶的持續(xù)時(shí)間，因?yàn)閶D女在從后三個(gè)月至出生前的檢查之中已經(jīng)被篩選過(guò)一次了。一些研究提示妊娠末三個(gè)月中和分娩時(shí)的群集狀態(tài)之間有相關(guān)性(～90％)。分離物的血清型指出相同類(lèi)型的持續(xù)最普遍(Balter，S.等的綜述，革蘭氏陽(yáng)性病原體，F(xiàn)ischetti V.A.等編輯，ASM Press 2000，154-160頁(yè))。
沒(méi)有預(yù)防性的干預(yù)，1至2％所有的新生兒和15％有嚴(yán)重群集的婦女所分娩的新生兒形成了侵入性疾病(敗血癥、肺炎和/或腦膜炎)。在美國(guó)，GBS感染影響1-5個(gè)新生兒/1000個(gè)安全出生兒。美國(guó)每年發(fā)生大約17,000個(gè)病例的GBS疾病，7,500個(gè)發(fā)生于預(yù)防前的新生兒。GBS是細(xì)菌腦膜炎最普遍的原因，造成～40％這個(gè)年齡組報(bào)告的所有病例。在美國(guó)侵入性GBS疾病的總發(fā)病率是0.2-0.7/100,000。在歐洲稍微低些。侵入性疾病沒(méi)有預(yù)防干預(yù)的死亡率是6％，每16個(gè)感染的新生兒死亡，20％的幸存者終生殘疾。
嚴(yán)重B組鏈球菌感染的比率在新生兒中要比任何其它年齡組中要高很多。然而，嚴(yán)重的B組鏈球菌感染發(fā)生在男性和女性的其他年齡組。非孕成人中，嚴(yán)重疾病的比例在每100,000個(gè)人4.1至7.2個(gè)病例的范圍。侵入性感染(細(xì)菌進(jìn)入通常不暴露于細(xì)菌的體內(nèi)部分的感染)平均死亡率對(duì)于年齡在18-64歲的成人是8-10％，在65歲及以上的成人是15-25％。死亡率在更年輕的成人和沒(méi)有其它疾病狀態(tài)的成人要低些。嚴(yán)重B組鏈球菌疾病的比率隨著年齡而增加。非孕成人中病例的平均年齡是大約60歲。多數(shù)成人B組鏈球菌疾病發(fā)生在有嚴(yán)重疾病狀態(tài)的成人中。這些包括糖尿病；肝臟疾病；中風(fēng)史；癌癥史；或褥瘡。在年長(zhǎng)者，嚴(yán)重B組鏈球菌疾病的比率在護(hù)理院居住者中和臥床住院病人更為普遍。非孕成人中通常在新近外傷后或在接受例如手術(shù)的某些侵入性醫(yī)院操作后得B組鏈球菌疾病({Farley，M.，2001}；{Jackson，L.等人，1995}；www.cdc.gov/groupbstrep/)。
預(yù)防前新生兒疾病的直接醫(yī)療花費(fèi)是每年兩億九千四百萬(wàn)美金，GBS仍然是相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
無(wú)乳鏈球菌感染的確診一般依賴(lài)于生物體從子宮頸棉棒取樣、血或其它通常無(wú)菌的身體位點(diǎn)的分離。也可利用檢測(cè)體液中莢膜多糖抗原的測(cè)試。
青霉素G是已經(jīng)確定的GBS病例的治療選擇。對(duì)于菌血癥、肺炎和軟組織感染推薦十天的治療，而對(duì)于腦膜炎推薦2-3周，對(duì)于骨髓炎3-4周。
自從1994年在北美已經(jīng)建立了預(yù)防，方法是通過(guò)在懷孕35-37周陰道和肛門(mén)直腸棉棒采樣篩選攜帶GBS懷孕婦女或者通過(guò)在分娩入院時(shí)無(wú)培養(yǎng)物鑒別危險(xiǎn)因子。為預(yù)防候選者的婦女在分娩過(guò)程中給予產(chǎn)時(shí)抗生素治療以防止早期發(fā)作的新生兒疾病。在美國(guó)這個(gè)預(yù)防的方法在1993至1999年之間使得GBS疾病的發(fā)生率從1.7降低到0.4/1000個(gè)安全出生兒。盡管能通過(guò)產(chǎn)時(shí)預(yù)防(青霉素G或氨芐西林)預(yù)防多數(shù)新生兒GBS疾病，但是目前可利用的策略不理想，尤其是對(duì)于早產(chǎn)嬰兒晚期發(fā)作(＞7天的年齡)的感染和疾病的預(yù)防?？偸怯行﹤€(gè)體由于一些原因逃脫攜帶的篩選，例如在32-35周測(cè)試陰性但是在分娩時(shí)變陽(yáng)性的間歇性攜帶者、未參加、疏忽或者篩選日期(32-35周)前分娩。
最后，抗生素的廣泛使用通常誘導(dǎo)在一段時(shí)間后出現(xiàn)的抗株。已經(jīng)顯示青霉素和其它的抗生素的大量使用(每3-5個(gè)婦女接受高劑量治療)穩(wěn)定增加了抗生素抗性臨床分離物的百分比(ref)。另外，基于預(yù)防的抗生物的效率對(duì)于后期發(fā)作疾病不是那么有效，因?yàn)樗轻槍?duì)早期發(fā)作的(分娩后48小時(shí)內(nèi))。另一個(gè)關(guān)注是并未解決易感成人群的預(yù)防。
缺乏對(duì)對(duì)抗GBS攜帶和疾病的保護(hù)性免疫元素足夠的了解阻礙了疫苗的發(fā)展。沒(méi)有很好地理解攜帶與天然免疫的關(guān)系。另外，沒(méi)有很好地定義允許疾病在攜帶者發(fā)生的免疫機(jī)制。然而，有提示病原體特異性抗體的母體血清水平與新生兒GBS疾病相關(guān)。已經(jīng)很堅(jiān)定地確定分娩時(shí)母體抗莢膜多糖抗體水平和侵入性新生兒疾病負(fù)性相關(guān)。{Campbell，J.等人，2000}盡管對(duì)于GBS所有的株B組糖抗原很普遍，不幸地，它沒(méi)有很強(qiáng)的免疫原性并且抗體也不保護(hù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭兄滤拦?challenge)。由多糖制成的GBS莢膜本身是有免疫原性的并且能夠誘導(dǎo)保護(hù)抗體。然而，這個(gè)保護(hù)是類(lèi)型特異性的。盡管莢膜特異性抗體已經(jīng)顯示很高的保護(hù)性，什么濃度的這些血清型特異性抗體可對(duì)抗疾病而有保護(hù)作用仍然不清楚，就在最近，已經(jīng)清楚調(diào)理活性和這些抗體的親合力是比濃度更關(guān)鍵的保護(hù)決定因素。
已經(jīng)理解了表面蛋白質(zhì)對(duì)人類(lèi)針對(duì)無(wú)乳鏈球菌的免疫中的重要性。很明顯所有血清型表達(dá)帶有與宿主免疫防御相關(guān)活性的表面蛋白質(zhì)。αC蛋白質(zhì)、βC蛋白質(zhì)、Rib和Sip蛋白質(zhì)在生化和基因上有很好地特征描述，也在動(dòng)物模型中顯示了免疫性和保護(hù)性({Michel，J.等人，1991}；{Brodeur，B.等人，2000}；{Larsson，C.等人，1999}；{Cheng，Q.等人，2002})。這些蛋白質(zhì)作為疫苗候選的主要問(wèn)題似乎是它們?cè)贕BS的不同臨床分離物中的流行變異性。例如Rib蛋白質(zhì)存在于III血清型GBS中，但是占全世界疾病的重大部分的V型沒(méi)有。一些其它的表面蛋白質(zhì)特征在于是免疫原性的，但是對(duì)于鑒別多數(shù)GBS免疫原性蛋白質(zhì)只作了有限的系統(tǒng)工作。
因而，預(yù)防或減輕GBS感染的有效治療仍然是需要的。疫苗不僅能預(yù)防GBS的感染，也更加特異性地預(yù)防或減輕宿主組織(尤其是在產(chǎn)道)的群集，因而降低從母體到胚胎傳播的發(fā)生。降低急性感染的發(fā)生和生物體的攜帶將導(dǎo)致新生兒中侵入性疾病-肺炎、菌血癥、腦膜炎和敗血癥的預(yù)防。能夠顯示對(duì)造成人類(lèi)感染的大多數(shù)無(wú)乳鏈球菌株交叉保護(hù)作用的疫苗對(duì)于預(yù)防或減輕所有其它鏈球菌種類(lèi)，也就是A、C和G組造成的感染也是有用的。
疫苗能含有全部的各種不同的抗原?？乖膶?shí)例是完全殺死的或減毒的生物體、這些生物體/組織的細(xì)組分、蛋白質(zhì)或者它們最簡(jiǎn)單的形式肽?？乖材芤蕴腔鞍踪|(zhì)或肽的形式被免疫系統(tǒng)識(shí)別，也可以是或含有多糖或脂質(zhì)。能使用短肽，因?yàn)槔缂?xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)識(shí)別連接于主要組織相容性抗原(MHC)的通常8-11個(gè)氨基酸長(zhǎng)的短肽形式的抗原。B細(xì)胞能識(shí)別短到4-5個(gè)氨基酸的線(xiàn)性表位以及三維結(jié)構(gòu)(構(gòu)象表位)。為了獲得持續(xù)的抗原特異性免疫反應(yīng)，佐劑需要激發(fā)包括免疫系統(tǒng)所有細(xì)胞的免疫級(jí)聯(lián)。起初，佐劑起作用，但是不限于它們對(duì)所謂抗原遞呈細(xì)胞(APC)的作用的模式。這些細(xì)胞通常最先遇到抗原，之后是加工的或未修飾的抗原呈遞給免疫效應(yīng)細(xì)胞。也可以涉及中間細(xì)胞類(lèi)型。只有有適當(dāng)特異性的效應(yīng)細(xì)胞在生產(chǎn)免疫反應(yīng)中被激活。佐劑也可以局部保留抗原和共注射的其他因子。另外，佐劑可以起其它免疫細(xì)胞的化學(xué)趨化劑的作用，或者可以在局部和/或全身起免疫系統(tǒng)刺激劑的作用。
自從二十世紀(jì)七十年代末，疫苗開(kāi)發(fā)著重于莢膜多糖，但是仍然沒(méi)有安全有效的產(chǎn)品。然而，對(duì)于開(kāi)發(fā)和給予嬰兒和高危險(xiǎn)成人，抗無(wú)乳鏈球菌的疫苗被列為最重要的之一。目前抗所述感染的疫苗僅僅在開(kāi)發(fā)的研究階段。成果著重于使用與或者不與蛋白質(zhì)連接的莢膜多糖(CPS)作為免疫原{Paoletti，L.等人，2002}。然而，有些爭(zhēng)論反對(duì)基于多糖的疫苗的使用。多糖誘導(dǎo)IgG2抗體，IgG2抗體以比IgG1或IgG3抗體更低的效率穿過(guò)胚胎。對(duì)于多數(shù)易感新生兒，流產(chǎn)兒，這尤其是個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樵?2-34周之前胎盤(pán)抗體轉(zhuǎn)移很低。估計(jì)～10％的分娩發(fā)生在第34個(gè)孕周之前。
蛋白質(zhì)偶聯(lián)疫苗無(wú)疑是抗GBS疾病戰(zhàn)斗增加的一個(gè)偉大的新武器，但是疫苗僅含有有限數(shù)量的GBS血清型，給與足夠的生態(tài)學(xué)壓力，非免疫血清型替換的疾病仍然是真正的威脅，尤其在有非常高的疾病負(fù)擔(dān)的區(qū)域。此外用于活性免疫的多糖抗原在人類(lèi)中不提供免疫記憶。CPS與非GBS相關(guān)免疫原性蛋白質(zhì)載體結(jié)合(例如，破傷風(fēng)類(lèi)毒素、霍亂毒素B亞單位等等)已經(jīng)顯示在誘導(dǎo)疫苗接種者更高的抗體濃度是有利的，但是它不提供在真正的感染過(guò)程中招募記憶B和T細(xì)胞以支持最有效宿主反應(yīng)的病原體特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞表位。為了能夠用符合這些標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)補(bǔ)充CPS疫苗，鑒別保守免疫原性GBS特異性表面蛋白質(zhì)是必須的。
所有這些不足提示需要開(kāi)發(fā)新一代疫苗，所述疫苗由蛋白質(zhì)或其衍生物組成，其在體內(nèi)條件下由所有株表達(dá)，在人類(lèi)有誘導(dǎo)調(diào)理和/或中和抗體的能力。
基于被動(dòng)抗體的治療有很大的潛力。為了預(yù)防已經(jīng)嘗試使用人類(lèi)靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)的制備物。單克隆抗體生產(chǎn)技術(shù)的最新進(jìn)展提供了產(chǎn)生人類(lèi)抗體試劑和再引入抗體治療的方法，而避免與血清治療相關(guān)的毒性。免疫球蛋白是極端多樣類(lèi)型的抗微生物蛋白質(zhì)，能用于預(yù)防和治療出現(xiàn)的感染疾病?？贵w治療抵抗各種不同的微生物是有效的({Burnie，J.等人，1998}的綜述)?？笹BS單克隆抗體能治療性地給予每一個(gè)顯現(xiàn)侵入性疾病的新生兒或者預(yù)防性地給予低出生體重的和早產(chǎn)的新生兒。
在過(guò)去十年，在一些動(dòng)物模型中描述了一些GBS蛋白質(zhì)的免疫原性和保護(hù)能力，為了基于種屬共有蛋白質(zhì)的疫苗的開(kāi)發(fā)現(xiàn)在正在對(duì)這些進(jìn)行探究。這樣的蛋白質(zhì)是GBS表面蛋白質(zhì)Sip{Brodeur，B.等人，2000}、rib，α蛋白質(zhì)和{Michel，J.等人，1991}。
展示在顯著造成疾病發(fā)生的革蘭氏陽(yáng)性生物體表面上的某些蛋白質(zhì)或酶參與了這些病原體引起的疾病過(guò)程。通常，這些蛋白質(zhì)參與了與宿主組織直接的相互作用或隱藏細(xì)菌表面以逃脫宿主防御機(jī)制{Navarre，W.等人，1999}。無(wú)乳鏈球菌在這點(diǎn)上并不例外。一些表面蛋白質(zhì)具有對(duì)GBS治病性很重要的毒力因子的特征((革蘭氏陽(yáng)性病原體中Paoletti，L.C等人的綜述，F(xiàn)ischetti V.A等人編輯，ASM Press2000，137-153頁(yè))；{Paoletti，L.等人，2002})。如果抗這些蛋白質(zhì)的抗體對(duì)人類(lèi)能提供比多糖更好的保護(hù)，它們能提供新型基于蛋白質(zhì)的GBS疫苗的來(lái)源以連接于或替代更加傳統(tǒng)的莢膜多糖疫苗而使用。一些作為可能疫苗的抗原以及許多額外候選的上面描述的蛋白質(zhì)的用途主要由基于鑒別的容易或可獲得的機(jī)會(huì)的挑選產(chǎn)生。以更加全面的方式鑒別無(wú)乳鏈球菌相關(guān)抗原是有需求的。
本發(fā)明者已經(jīng)開(kāi)發(fā)了從特異性病原體尤其是從金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)鑒別、分離和生產(chǎn)超免疫血清反應(yīng)性抗原的方法(WO02/059148)。然而，假設(shè)生物特性致病功能和遺傳背景的不同，無(wú)乳鏈球菌與葡萄球菌株截然不同。重要地，為了鑒別無(wú)乳鏈球菌的抗原，血清的選擇不同于應(yīng)用于金黃色葡萄球菌篩選的那個(gè)。為了那個(gè)目的，收集了人類(lèi)四個(gè)主要類(lèi)型的抗體來(lái)源。首先，GBS子宮頸和肛門(mén)直腸攜帶測(cè)試為陰性的健康懷孕婦女。這個(gè)供體組代表了抗體最重要的來(lái)源。除了它們的血清樣品外，用子宮頸紗布收集的含有分泌型IgA(sIgA)的人子宮頸分泌物也用于抗原的鑒別和確認(rèn)。這個(gè)收集物的主要價(jià)值是sIgA能被認(rèn)為是粘膜表面上的主要免疫效應(yīng)分子。其次，有GBS群集的健康懷孕婦女，其新生兒仍保持無(wú)GBS(盡管用了抗生素預(yù)防)。第三，沒(méi)有臨床疾病的小于45歲的成人。第四，幼稚個(gè)體，5到10個(gè)月之間的小孩，在他們已經(jīng)失去母體抗體之后且由于GBS疾病的缺乏而沒(méi)有獲得GBS特異性抗體。
為了能夠挑選相關(guān)血清來(lái)源，用細(xì)菌裂解物和培養(yǎng)上清蛋白質(zhì)進(jìn)行了測(cè)量抗無(wú)乳鏈球菌IgG和IgA抗體水平的一系列ELISA和免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。來(lái)自高滴度攜帶者和非攜帶者的血清包括在基于基因組的抗原鑒別。這個(gè)挑選人類(lèi)血清的方法基本上與金黃色葡萄球菌使用的方法非常不同，在這里攜帶或非攜帶狀態(tài)不與抗體水平相關(guān)。
本發(fā)明使用了高通量基因組方法以鑒別在感染和群集過(guò)程中有誘導(dǎo)人類(lèi)抗體能力的體內(nèi)表達(dá)的病原體特異性蛋白質(zhì)。
兩個(gè)細(xì)菌種屬—無(wú)乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌的基因組本身顯示了許多重要的不同。無(wú)乳鏈球菌的基因組含有大約2.2Mb，而金黃色葡萄球菌有2.85Mb。它們分別具有35.7％和33％的平均GC含量，兩個(gè)病原體之間大約30％至45％的編碼基因不同。另外，對(duì)于增殖兩個(gè)細(xì)菌種類(lèi)需要不同的生長(zhǎng)條件和培養(yǎng)基。兩個(gè)病原體造成的最重要疾病的列表顯示如下。金黃色葡萄球菌主要引起醫(yī)院的機(jī)會(huì)性感染膿皰病、毛囊炎、膿腫、癤子、感染的傷口、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、肺炎、骨髓炎、皮膚燙傷綜合癥(SSS)、毒性休克綜合癥。無(wú)乳鏈球菌主要引起新生兒感染和老年人的疾病，例如菌血癥、敗血癥、傷口感染、骨髓炎和腦膜炎。
指定為NEM316(ATCC 12403)的無(wú)乳鏈球菌莢膜血清型III的分離物的完全基因組序列由隨機(jī)鳥(niǎo)槍測(cè)序策略測(cè)定(GenBank注冊(cè)號(hào)AL732656；見(jiàn)www.tigr.org/tigrscripts/CMR2/CMRHomePage.spl){Glaser，P.等人，2002}。
本發(fā)明潛在的難題是提供開(kāi)發(fā)例如抗無(wú)乳鏈球菌感染疫苗的藥劑的方法。更加特別地，所述難題提供了能用于生產(chǎn)所述藥劑的一套有效、相關(guān)和全面的來(lái)自無(wú)乳鏈球菌的核酸分子或超免疫血清反應(yīng)性抗原。
所以，本發(fā)明提供了編碼高免疫反應(yīng)血清反應(yīng)抗原或其片段的分離的核酸分子，包含如下核酸序列，選自a)與選自Seq ID No 14，90，157-216的核酸分子至少具有70％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸分子的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子d)在嚴(yán)格雜交條件下退火于a)、b)或c)的核酸分子的核酸分子e)由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，否則將雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子的核酸分子。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，序列相同性是至少80％，優(yōu)選地至少95％，尤其是100％。
此外，本發(fā)明提供了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的的分離的核酸分子，包含如下核酸序列，選自a)與選自Seq ID No 1，3，5-13，15，18-25，27-31，33-36，39-68，70-85，92-100，103-126，128-145，147，149-156，217，435-448和463-474的核酸分子至少具有96％或高于96％，優(yōu)選地至少98％，尤其是100％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸分子的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子d)在嚴(yán)格雜交條件下退火于a)、b)或c)的核酸分子的核酸分子e)由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，否則將雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子的核酸分子。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，包含如下核酸序列，選自a)與選自Seq ID No 32，86，91，101，127的核酸分子具有98％或高于98％，尤其是100％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸分子的核酸分子，c)由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，否則將雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子的核酸分子。
優(yōu)選地，核酸分子是DNA或RNA。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，核酸分子從尤其是無(wú)乳鏈球菌基因組DNA的基因組DNA分離。
根據(jù)本發(fā)明，提供了包含根據(jù)本發(fā)明的任一核酸分子的載體。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，載體經(jīng)改造以適于根據(jù)本發(fā)明的核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的重組表達(dá)。
本發(fā)明也提供了包含根據(jù)本發(fā)明的載體的宿主細(xì)胞。
根據(jù)另一方面本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含根據(jù)本發(fā)明的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原。
優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基酸序列(多肽)選自Seq ID No 231，307，374-433。
另一優(yōu)選實(shí)施方案中氨基酸序列(多肽)選自Seq ID No 218，220，222-230，232，235-242，244-248，250-253，256-285，287-302，309-317，320-343，345-362，364，366-373，434，449-462和475-486。
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基酸序列(多肽)選自Seq ID No 249，303，308，318，344。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了選自包含表1A“推定的免疫原性氨基酸”和“鑒別的免疫原性區(qū)域位置”縱欄的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原之片段的肽，尤其是包含選自如下氨基酸的肽Seq ID No 218的4-20，35-44，65-70，73-87，92-98，112-137，152-161，177-186，193-200，206-213，229-255，282-294，308-313，320-326，349-355，373-384，388-406，420-425和115-199；Seq ID No 219的5-24，35-41，44-70，73-89，103-109，127-143，155-161，185-190，192-207，212-219，246-262，304-336，372-382，384-393，398-407，412-418，438-444，1-75，76-161和164-239；Seq ID No 220的4-10，16-58，60-71，77-92，100-126，132-146，149-164，166-172，190-209，214-220，223-229，241-256，297-312，314-319，337-343，351-359，378-387，398-418，421-428，430-437，440-448，462-471，510-519，525-536，552-559，561-568，573-582，596-602，608-630，637-649，651-665，681-702，714-732，739-745，757-778，790-805，807-815，821-829，836-842，846-873，880-903，908-914，916-923，931-940，943-948，956-970，975-986，996-1015，1031-1040，1051-1069，1072-1095，1114-1119，1130-1148，1150-1157，1169-1176，1229-1238和802-812；Seq ID No 221的5-12，14-26，35-47，52-67，72-78，83-98，121-141，152-159，163-183，186-207，209-257，264-277，282-299，301-309，312-318，324-339，358-368，372-378，387-397，425-431和46-291；Seq ID No 222的29-38，44-64，70-76，78-87，94-100，102-112，119-134，140-149，163-173，178-186，188-194，207-234，247-262，269-290和73-92；Seq ID No 223的10-28，36-63，77-87，103-119，127-136，141-169，171-183，195-200，207-232，236-246，251-265，268-283，287-297，314-322，335-343，354-363，384-390，405-411，419-436，443-455，467-473，480-513，518-529，550-557，565-585，602-608，616-625，632-660，665-677，685-701，726-736，738-747，752-761，785-796，801-813，838-853，866-871和757-774；Seq ID No224的31-38，61-66，74-81，90-115，123-145，154-167，169-179，182-193，200-206，238-244，267-272和235-251；Seq ID No 225的19-25，38-54，56-64，66-72，74-92，94-100，116-129，143-149，156-183，204-232，253-266，269-275，294-307和241-313；Seq ID No 226的5-34，50-56，60-65，74-85，89-97，108-119，159-165，181-199，209-225，230-240，245-251，257-262，274-282，300-305和64-75；Seq ID No 227的5-13，16-21，27-42，45-52，58-66，74-87，108-114，119-131和39-51；Seq ID No 228的6-23，46-54，59-65，78-84，100-120，128-133，140-146，159-165，171-183，190-204，224-232，240-248，250-259，274-280，288-296，306-315和267-274；Seq ID No 229的5-12，15-24，26-36，42-65，68-80，82-104，111-116，125-144，159-167，184-189，209-218，235-243，254-265，269-283，287-300，306-316，318-336，338-352，374-392和162-174；Seq ID No 230的30-42，45-54和25-37；Seq ID No 231的10-30，53-59，86-95，116-130，132-147，169-189，195-201，212-221，247-256，258-265，278-283，291-298，310-316，329-339，341-352，360-367，388-396，398-411，416-432，443-452，460-466，506-512，515-521，542-548和419-431；Seq ID No 232的4-27，30-53，60-67，70-90，92-151，159-185，189-195，198-210，215-239和173-189；Seq ID No 233的4-26，41-54，71-78，116-127，140-149，151-158，161-175，190-196，201-208，220-226，240-252，266-281，298-305，308-318，321-329，344-353，372-378，384-405，418-426，429-442，457-463，494-505，514-522和174-188；Seq IDNo 234的17-25，27-39，61-67，81-89，99-110，120-131，133-139，147-161，167-172，179-185，192-198，203-213，226-238，243-258，261-267，284-290，296-307，311-328，340-352，356-371和239-256；Seq ID No 235的8-30，40-49，67-80，114-123，126-142，152-162，188-194和57-70；Seq ID No 236的4-23，28-34，36-47，50-61，76-81，89-94，96-104，112-119，126-146，155-181，195-200，208-214，220-229，244-260，263-276，282-288，292-300，317-323，336-351，353-359，363-375，382-399，415-432，444-455，458-471，476-481，484-492，499-517，522-529，535-541，543-568，572-584，586-600，607-617，626-637，656-675和282-297；Seq ID No 237的6-24，30-35，38-45，63-91，134-140，146-160，167-188，214-220，226-234，244-250，260-270，286-301，316-329，340-371，429-446，448-459，474-481，485-491，512-526，537-544，550-565，573-583，596-613，621-630，652-658和87-97；Seq ID No 238的8-20，26-48，56-67，76-86，94-109，115-121，123-129，143-160，178-186，191-198，201-208，221-236，238-244，260-268和237-247；Seq ID No 239的4-40，42-57，73-87，98-117，126-135，150-156，166-174，196-217，231-236，248-258，276-284，293-301，307-313，339-347，359-365，375-387，395-402，428-440，445-456，485-490，497-505，535-541，547-555，610-625，648-656，665-671和448-528；Seq ID No 240的10-18，39-45，51-61，80-96，98-106，110-115，158-172，174-183，191-200，220-237，249-255，274-289，308-324，331-341，372-381，384-397，405-414和322-338；Seq ID No 241的30-36，38-56，85-108，134-147，149-160，163-183，188-201，206-211，219-238，247-254和5-13；Seq ID No 242的11-40，98-103，110-115，133-145，151-159，172-179，192-201，204-212，222-228，235-245，258-268，283-296，298-309，322-329，342-351，354-362，372-378，385-393，407-418，495-516和1-148；Seq ID No 243的5-19，21-36，73-94，112-119，122-137，139-145，152-167，184-190，198-204，208-224，249-265，267-281，299-304，309-317，326-333，356-364，368-374，381-389，391-414，419-425，430-435和113-140；Seq IDNo 244的45-54，59-67，78-91和15-23；Seq ID No 245的11-22，33-47，52-80，88-112，124-129和6-25；Seq ID No 246的26-41，51-63，80-89，93-115，150-163，187-193，220-237，240-249，286-294，296-306，316-329，345-353，361-370，407-425，428-437，474-482，484-494，504-517，533-541，549-558，595-613，616-625，660-668，673-685，711-726，736-744，749-761，787-802，812-820，825-837，863-878，888-896，901-913，939-954，964-972，977-989，1003-1008，1016-1022，1028-1034，1041-1053，1059-1074，1101-1122，420-511和581-704；Seq ID No 247的18-25，27-55，71-83，89-95，102-113，120-146，150-156，174-185和159-175；Seq ID No 248的24-30，38-56，63-68，87-93，136-142，153-164，183-199，213-219，226-234，244-261，269-278，283-289，291-297，320-328，330-336，340-346，348-356，358-366，382-387，401-408，414-419，449-455，468-491，504-512，531-537，554-560，597-608，621-627，632-643，650-662，667-692，703-716，724-737，743-758，783-794，800-818，846-856和806-884；Seq ID No 249的4-14，21-39，86-92，99-107，121-131，136-144，147-154，158-166，176-185，193-199，207-222，224-230和117-136；Seq ID No 250的65-76，85-97，103-109，115-121，125-146，163-169，196-205，212-219，228-237，241-247，254-262，269-288，294-303，305-313，328-367，395-401，405-412，418-429，437-447，481-488，506-513，519-524，530-541，546-557和266-284；Seq ID No 251的5-14，37-42，49-71，78-92，97-112，127-136，147-154，156-163，186-198，216-225，233-243，248-253，295-307，323-332，359-366，368-374，380-398和194-223；Seq ID No 252的4-11，33-39，45-72，100-113，119-129，136-144，169-175，177-185，200-208，210-219，262-276，278-297，320-326，336-344，347-362，381-394，443-453和438-454；Seq ID No 253的4-29，31-52，55-61，95-110，138-158，162-171，179-187，202-229，239-248，251-256，262-267，269-285，304-310，351-360，362-368，381-388，415-428，435-440，448-458和161-178；Seq ID No 254的4-17，19-28，32-43，47-59，89-110，112-126，128-134，140-148，152-161，169-184，191-204，230-235，255-264，328-338，341-347，401-409，413-419，433-441，449-458，463-468，476-482，486-492，500-506，529-545和305-381；Seq ID No 255的10-29，38-45，53-61，134-145，152-160，163-170，202-208，219-229，248-258，266-275，282-288，315-320，328-334，377-385，392-402，418-424，447-453，460-471，479-487，491-497，500-507，531-537，581-594，615-623，629-635，644-652，659-666，668-678，710-717，719-728，736-741，747-760，766-773，784-789，794-800，805-817，855-861，866-887和698-715；Seq IDNo 256的16-26，29-37，44-58，62-68，74-80，88-95，97-120，125-144，165-196和58-72；Seq ID No 257的14-21，23-46，49-60，63-74，78-92，96-103，117-129，134-161，169-211，217-231，239-248，252-281，292-299，313-343和243-257；Seq ID No 258的11-27，46-52，67-72，76-84，91-112，116-153，160-175，187-196，202-211，213-220和43-76；Seq ID No 259的5-29，37-56，78-86，108-118，152-161和120-130；Seq ID No 260的8-14，19-41，52-66，75-82，87-92，106-121，127-133，136-143，158-175，180-187，196-204，221-228，239-245，259-265，291-306，318-323，328-340，352-358，361-368，375-381，391-399，411-418，431-442，446-455，484-496，498-510，527-533，541-549，558-565，575-585，587-594，644-655，661-668，671-677和184-196；Seq ID No 261的4-22，29-38，55-62，75-81，102-107，110-134，143-150，161-167，172-179，191-215，223-233，241-247，251-264，266-272，288-309，340-352，354-366，394-402，414-438和198-218；Seq ID No 262的24-44，49-70，80-91，105-118，128-136，140-154和77-92；Seq ID No 263的5-22，31-36，41-47，67-74，83-90，105-122，135-143，160-167和118-129；Seq ID No 264的4-25，33-73，81-93，96-106，114-120，122-128，130-172，179-208，210-241，251-283，296-301和92-100；Seq ID No265的14-24，29-38，43-50，52-72，86-97，101-107，110-125，127-141，145-157，168-175，177-184，186-195，205-226，238-250，255-261，284-290，293-304，307-314，316-323，325-356，363-371，383-390，405-415，423-432，442-454，466-485，502-511，519-527，535-556，558-565，569-574，612-634，641-655，672-686，698-709，715-722，724-732，743-753，760-769，783-792，818-825，830-839，842-849，884-896，905-918，926-940，957-969，979-1007，1015-1021，1049-1057和336-349；Seq ID No 266的6-16，26-31，33-39，62-73，75-85，87-100，113-123，127-152，157-164，168-181，191-198，208-214，219-226，233-254，259-266，286-329和181-195；Seq IDNo 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356的5-12，18-24，59-69，80-93，95-109，119-125，130-137，139-147，158-163，168-176，182-202，206-215，222-239，241-249，267-277，291-298，311-318，321-327，338-344，348-355，373-386，393-406，411-417，434-443，446-465，43-484，514-521，532-553，584-594和221-237；Seq IDNo 357的4-14，27-34，50-58，63-72，79-106，109-114，121-142，146-154，161-167，169-175，178-201，223-238，249-254，259-264，278-292，294-312，319-330和167-191；Seq ID No 358的7-28，36-42，50-61，63-80，122-152，161-174，176-191和140-190；SeqID No 359的20-57，59-65，70-78，86-102，119-133，142-161，163-173，177-188，192-202，204-220，222-236，240-253，279-319，326-331，337-383，390-399，406-412，420-427，431-438和381-395；Seq ID No 360的13-18，28-34，37-43，50-59，75-81，83-97，105-121，139-147，200-206，209-227，231-247，260-271，318-327，366-381，388-394，399-406和182-201；Seq ID No 361的6-29，37-43，51-56，70-77，82-102，110-119，127-143，178-190，201-209，216-243，261-269，281-292，305-313，327-339，341-354，356-373，391-397，423-429，438-445，450-478和21-314；Seq ID No 362的4-12，15-21，32-41，59-76，80-89，96-104和90-103；Seq ID No 363的9-28，30-41，44-54，69-74，77-82，90-97，104-123，125-135，149-155，164-173，177-184，217-226，230-235，238-244，258-272，282-297，300-305，309-315，317-322，327-336，348-362，368-374，380-387，400-411，414-424，451-458，460-466，483-494，497-503，506-511，521-528，540-553，569-587，598-606，628-642，661-681，688-700，718-733，740-749，752-764，769-783，823-834，848-854，862-872，878-884，886-898，915-920，938-951，954-961，963-972，982-989，996-1003，1010-1016，1021-1032，1038-1044，1047-1057，1060-1070，1079-1088，1094-1102，1117-1127，1129-1135，1142-1153，1158-1204，1212-1229，1234-1263，1269-1277，1308-1313，1327-1338，1344-1376，1400-1415，1436-1443，1448-1458，1497-1504，1511-1522，1544-1566，3-82和509-576；Seq ID No 364的8-36，40-64，71-79，88-94，102-109，118-127，138-148，151-159，163-174，192-198，200-206，220-233，268-273，290-301，304-309，316-323，331-349，378-391，414-420，427-437，455-475，494-510，541-547，549-555，616-640，1-60，55-139，212-308，386-458和458-624；Seq ID No 365的16-31，35-42，70-77，91-101，120-130，132-140，143-153，185-190，195-202，215-222，228-238，241-251，257-264，268-277，288-302，312-324，326-333，341-348，364-382，415-429，438-454，458-466，491-499，501-521和273-281；Seq ID No 366的8-14，32-57，74-149，155-177，179-212，221-266，271-296，304-324，329-346，349-359，368-401，413-419，426-454，465-478，493-510和466-490；Seq ID No 367的22-28，33-51，64-89，96-119，126-132，138-146，152-159，161-169，172-179，193-198，205-211，221-231，235-254，273-280，297-303，312-320，328-346，351-373，378-384，391-398，448-454，460-468，470-481，516-558，574-593，597-602，613-623，626-646，649-656，668-673，675-683，696-708，715-722，724-739，745-751，759-777，780-804，816-822和102-113；Seq ID No 368的12-28，41-91，98-107，112-120，125-131，151-193，215-221，240-250，263-280和128-138；Seq ID No 369的16-24，32-38，46-62，68-81，90-105，127-133，144-150，160-166，178-184，186-202，210-219，232-240，252-258，264-273，293-324，337-344，349-357，360-369，385-398，410-416，419-427，441-449，458-476，508-515，523-539，544-549，562-569，571-579，96-109和127-139；Seq ID No 370的19-25，28-34，56-61，85-97，110-116和39-53；Seq ID No 371的4-37，41-50，62-72，91-97，99-109，114-125，136-141，149-158，160-166，201-215和27-225；Seq ID No 372的15-31，44-51，96-105，122-130，149-157，162-168，178-183，185-192，198-204，206-213，221-234，239-245，248-255，257-266，289-335，349-357，415-422，425-441，448-454，462-468和463-481；Seq ID No 373的5-31，39-55，63-72，76-99，106-155，160-177，179-199，207-217，223-240，245-255，261-267，294-316，321-343，354-378，382-452，477-488，529-536，555-569，584-591，593-612，620-627，632-640，647-654，671-680，698-704，723-730，732-750，769-775，781-788，822-852和505-525；Seq ID No 374的3-18；Seq ID No 375的4-14和12-24；Seq ID No 376的4-11，22-30和12-25；Seq ID No377的5-12和4-18；Seq ID No 378的4-28和7-14；Seq ID No379的6-16和8-16；Seq ID No 380的4-15，18-33和24-36；Seq ID No 381的4-10，16-21和20-31；Seq ID No 382的6-19；Seq ID No 383的11-18和3-10；Seq ID No 384的13-24和3-15；Seq ID No 385的15-27和7-16；Seq ID No 386的11-16和1-15；Seq ID No 387的4-16和9-21；Seq ID No 388的4-24，40-48，54-67和22-39；Seq ID No 389的6-30，34-55，62-68，78-106和68-74；Seq ID No 390的3-14；Seq ID No 391的9-19和6-21；Seq ID No 392的4-17和1-9；Seq ID No 393的5-30和1-8；SeqID No 394的4-16，23-46，51-56和45-55；Seq ID No 395的7-16；Seq ID No 396的2-14；Seq ID No 397的4-36，43-65和50-62；Seq ID No 398的10-30和14-21；Seq ID No 399的9-17和1-10；Seq ID No 400的4-12和3-16；Seq ID No 401的4-15和5-23；Seq ID No 402的10-21；Seq ID No 403的6-16；Seq ID No 404的4-29，31-38和2-14；Seq ID No 405的4-35和33-42；Seq ID No406的2-17；Seq ID No 407的9-18，30-35和15-33；Seq ID No408的4-9和6-12；Seq ID No 409的3-17；Seq ID No 410的12-21，37-44，52-61，72-80和38-48；Seq ID No 411的4-10，29-44，54-61，69-78和13-27；Seq ID No 412的13-23，36-53和2-15；Seq ID No 413的4-25，28-46，56-72，81-99，120-132，134-142，154-160和129-141；Seq ID No 414的4-15，24-33，35-41，64-86和21-33；Seq ID No 415的9-15和4-13；Seq ID No 416的4-11，13-19，34-48和15-32；Seq ID No 417的4-21和11-31；Seq ID No 418的23-57和38-50；Seq ID No 419的4-32和3-13；Seq ID No 420的4-10，13-25，32-42，56-68，72-84和26-38；SeqID No 421的4-20，31-48，52-58，65-71，80-93，99-108，114-123和37-49；Seq ID No 422的6-12，14-20和3-25；Seq ID No 423的14-25，27-38和5-14；Seq ID No 424的4-41，57-105，109-118，123-136，144-152和86-99；Seq ID No 425的6-19；Seq ID No 426的2-19；Seq ID No 427的14-47和1-14；Seq ID No 428的4-21，29-44和2-18；Seq ID No 429的23-29和10-28；Seq ID No 430的6-16，22-36和11-22；Seq ID No 431的4-19，30-44和18-27；Seq ID No 432的5-15，37-45，58-65和38-47；Seq ID No 433的4-15，23-34和4-15；Seq ID No 434的30-36，44-54，79-85，101-114，138-152，154-164，170-175，179-200，213-220，223-240，243-255，258-264，268-284和10-28；包含表1B的“相同區(qū)域”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 449的210-226和738-753；Seq ID No 450的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 451的893-906；Seq ID No452的51-69；Seq ID No 453的110-125；Seq ID No 454的291-305；Seq ID No 455的210-226和738-753；Seq ID No 456的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 457的893-906；Seq ID No 458的51-69；Seq ID No 459的110-125；SeqID No 460的291-305；Seq ID No 461的32-44；Seq ID No 462的399-410；表2的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 218的120-143，138-161和156-179；Seq ID No 219的110-129和168-184；Seq ID No 222的74-90；Seq ID No 223的759-773；Seq ID No 224的237-260；Seq ID No 225的265-284；Seq ID No 226的65-74；Seq ID No 227的41-50；Seq ID No 229的163-174；Seq ID No 230的26-37；Seq ID No 232的174-189；Seq ID No 234的240-256；Seq ID No236的285-297；Seq ID No 238的238-247；Seq ID No 239的491-519；Seq ID No 243的114-140；Seq ID No 250的267-284；Seq ID No 252的439-453；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 256的60-71；Seq ID No 257的244-257；Seq ID No 258的44-63和57-76；Seq ID No 260的185-196；Seq ID No 263的119-129；SeqID No 266的182-195；Seq ID No 267的32-44和424-442；Seq IDNo 268的247-256；Seq ID No 269的678-694，785-805，55-77和72-94；Seq ID No 281的210-226；Seq ID No 289的37-59；SeqID No 296的13-29；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No 349的205-222；Seq ID No 350的99-110；Seq ID No 351的160-176；Seq ID No 355的457-470；Seq ID No 356的221-237；Seq ID No357的167-190；Seq ID No 361的96-120；Seq ID No 364的399-417，503-519和544-563；Seq ID No 371的46-68，159-183和184-198；Seq ID No 372的463-481；表4的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位；尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No219的110-129和168-184；Seq ID No 277的877-901，333-354，326-344和801-809；Seq ID No 347的1-54；Seq ID No 364的544-563，31-51，107-119，399-417和503-519；Seq ID No 218的120-198；Seq ID No 219的20-35；Seq ID No 221的118-201；SeqID No 242的48-132；Seq ID No 249的118-136；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No 254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 258的50-76；Seq ID No 269的785-819和44-128；SeqID No 274的90-128；Seq ID No 289的314-384；Seq ID No 293的327-349；Seq ID No 304的242-314，405-478和23-100；Seq ID No305的129-210；Seq ID No 307的162-188；Seq ID No 310的750-772；Seq ID No 335的1-56；Seq ID No 337的322-337；SeqID No 339的72-90；Seq ID No 345的374-395；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No 358的141-164；Seq ID No 361的96-157；Seq ID No 363的1-82；Seq ID No 364的489-556；Seq ID No 371的159-183和49-133；包含表5的“推定的免疫原性氨基酸”和“鑒別的免疫原性區(qū)域(aa)的位置”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 475的4-26，35-41，53-61，73-84，103-108，114-120，140-146，156-162，192-208，214-219，227-233，239-252，260-268，284-297，1-48和113-133；Seq ID No 476的4-27，38-44，50-56，59-64，72-79，83-89，92-97，108-116，123-148，152-167，183-196，200-220，232-244，255-261，265-274，282-302，309-317，1-79和231-302；Seq ID No 477的6-28，66-72，85-105，115-121，144-151，160-170，176-185，223-230，252-288，296-310，319-333，367-374，458-464，471-480，483-488，520-528，530-549，559-564，593-601，606-616，636-643，655-662，676-682，684-699，719-726，735-750，757-764，777-785，799-810，812-843，846-853，868-873，880-889，891-899，909-929，934-940，963-969，998-1004，1007-1014，1016-1022，1030-1046，1-80和808-821；Seq ID No 478的7-24，35-41，75-81，91-114，122-132，137-144，148-156，183-192，194-200，212-228，233-238，251-258，275-295，326-332，337-346，1-79和305-321；Seq ID No 479的31-38，42-52，66-72，86-92，98-104，115-122，127-146，154-164，169-187，198-212，225-237，255-269，13-92和135-142；Seq ID No 480的4-36，39-49，63-69，71-77，81-88，123-131，133-139，160-169，174-180，188-194，210-217，273-278，289-300，317-334，336-341，383-401，425-438，1-68，212-270和402-446；Seq ID No 481的21-29，31-42，49-63，72-79，81-93，112-132，159-165，188-195，197-232，262-267，279-286，294-301，318-326，348-366，381-405，409-426，436-465，471-480，484-492，497-505，521-544，554-561，567-577，581-589，601-609，611-622，636-651，653-667，669-685，700-708，716-722，729-744，749-766，780-786，789-811，814-864，1-57和84-106；Seq ID No482的6-24，35-48，57-63，72-78，87-92，113-119，123-137，147-153，173-181，212-233和1-124；Seq ID No 483的13-34，62-69，78-83，86-91，98-104，107-115，146-159，179-188，195-205，209-221，226-233，239-253，276-282，284-294，297-308，331-354，375-382，388-399，421-433，449-458，464-469，472-491，508-513，525-531，534-550，575-593，601-618，629-635，654-661，666-680，706-721，723-740，771-805，810-830，845-851和1-84；Seq ID No484的4-32，45-64，73-83，86-92，100-111，125-147，157-163，170-175，177-188，226-232，245-252，258-274，320-335，348-359和1-71；Seq ID No 485的13-40，43-71，76-83，87-101，109-119，125-156，162-175，182-219，226-232，240-262，270-287，306-318，326-342，344-408，414-444，449-456和1-51；Seq ID No 486的4-16，18-34，45-54，99-108，134-140，203-212，241-257，266-274，279-291，308-315，330-336，355-370，374-382，402-410，428-455，466-472，474-480，531-554，560-566，572-580，597-618，632-660，664-674，676-685，691-705，708-735，750-768，1-87和342-480；表6的“氨基酸從”到“氨基酸至”的縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽No 475的115-132和1-26；Seq ID No 476的33-55；Seq ID No 478的1-25；Seq ID No 479的37-61；SeqID No 480的1-24；Seq ID No 481的1-23；Seq ID No 482的46-60；Seq ID No 483的1-28，23-50和45-71；Seq ID No 484的1-22和17-38；Seq ID No 485的1-22和17-38；Seq ID No 486的1-27，22-47和422-447；表7的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 475的115-132和1-47；Seq ID No 476的1-55；Seq ID No 477的22-85；Seq ID No478的307-320和1-44；Seq ID No 479的15-76和40-92；SeqID No 480的1-59，213-269和403-445；Seq ID No 481的1-56和85-105；Seq ID No 482的37-121；Seq ID No 483的1-71；Seq IDNo 484的1-38；Seq ID No 485的1-38；Seq ID No 486的1-47。
本發(fā)明也提供了生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的方法，包括在合適的表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)核酸分子。
此外，本發(fā)明提供了生產(chǎn)表達(dá)根據(jù)本發(fā)明的無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞的方法，包括用根據(jù)本發(fā)明的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染合適的宿主細(xì)胞。
根據(jù)本發(fā)明提供了尤其是疫苗的藥物組合物，其包含如本發(fā)明定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段或如本發(fā)明定義的核酸分子。
優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物進(jìn)一步包含了免疫刺激物質(zhì)，優(yōu)選地選自尤其是聚陽(yáng)離子肽的聚陽(yáng)離子聚合物、免疫刺激脫氧核苷酸(ODN)、含有尤其是KLKL5KLK的至少兩個(gè)LysLeuLys基團(tuán)的肽、尤其是人生長(zhǎng)激素的神經(jīng)活性化合物、明礬(alumn)、弗氏完全或不完全佐劑或它們的組合。
更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，免疫刺激物質(zhì)是聚陽(yáng)離子聚合物和免疫刺激脫氧核苷酸或含有至少兩個(gè)LysLeuLys基團(tuán)的肽和免疫刺激脫氧核苷酸的組合。
還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚陽(yáng)離子聚合物是聚陽(yáng)離子肽，尤其是聚精氨酸。
根據(jù)本發(fā)明，提供了根據(jù)本發(fā)明的核酸或根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段用于藥物制備物的生產(chǎn)的用途，尤其是用于抗無(wú)乳鏈球菌感染的疫苗的生產(chǎn)。
同此，也提供了至少結(jié)合于根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的選擇性部分的抗體或其至少有效部分。
優(yōu)選的實(shí)施方案中抗體是單克隆抗體。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案中抗體的有效部分包含F(xiàn)ab片段。
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中抗體是嵌合抗體。
還優(yōu)選的實(shí)施方案中抗體是人源化抗體。
本發(fā)明也提供了產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的抗體的雜交瘤細(xì)胞系。
此外，本發(fā)明提供了產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的抗體的方法，特征在于如下的步驟●通過(guò)給予非人的動(dòng)物如本發(fā)明中定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段啟動(dòng)所述動(dòng)物的免疫反應(yīng)，●從所述動(dòng)物移出含抗體的體液，以及●通過(guò)進(jìn)一步純化步驟處理含所述抗體的體液產(chǎn)生抗體。
相應(yīng)地，本發(fā)明也提供了一種產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的抗體的方法，特征在于如下的步驟●通過(guò)給予非人的動(dòng)物如本發(fā)明中定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段啟動(dòng)所述動(dòng)物的免疫反應(yīng)，●從所述動(dòng)物移出脾或脾細(xì)胞，●生產(chǎn)所述脾或脾細(xì)胞的雜交瘤細(xì)胞●挑選和克隆特異于所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的雜交瘤細(xì)胞，●通過(guò)所述克隆的雜交瘤細(xì)胞的培養(yǎng)和可選的進(jìn)一步純化步驟產(chǎn)生抗體。
根據(jù)上面方法提供或生產(chǎn)的抗體可以用于治療或預(yù)防無(wú)乳鏈球菌感染的藥劑的制備。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了結(jié)合根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的拮抗劑。
所述能夠結(jié)合根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的拮抗劑可以通過(guò)包含如下步驟的方法鑒別
a)將分離的或固定化的根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段在允許候選拮抗劑和所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的條件下，在能夠提供應(yīng)答于候選拮抗劑和所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的可檢測(cè)信號(hào)的組分的存在下，與所述候選拮抗劑接觸；以及b)檢測(cè)應(yīng)答于拮抗劑與超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的信號(hào)的存在或不存在。
能夠降低或抑制根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與其相互反應(yīng)伴侶的相互反應(yīng)活性的拮抗劑可以通過(guò)包含如下步驟的方法鑒別a)提供了根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其高免疫片段，b)向所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段，提供相互反應(yīng)伴侶，尤其是根據(jù)本發(fā)明的抗體，c)允許所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與所述相互反應(yīng)伴侶的相互反應(yīng)以形成相互反應(yīng)復(fù)合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許候選拮抗劑和相互反應(yīng)復(fù)合物之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，f)測(cè)定候選拮抗劑是否抑制或降低超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與相互反應(yīng)伴侶的相互反應(yīng)活性。
根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段可用于所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互反應(yīng)伴侶的分離和/或純化和/或鑒別。
本發(fā)明也提供了體外診斷與根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的表達(dá)相關(guān)的疾病的方法，包括測(cè)定根據(jù)本發(fā)明編碼所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸序列的存在，或根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
本發(fā)明也提供了尤其是無(wú)乳鏈球菌感染的細(xì)菌感染體外診斷的方法，包括分析根據(jù)本發(fā)明編碼所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸序列的存在或根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
此外，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的用途其用以產(chǎn)生結(jié)合于所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的肽，其中所述肽是抗促成素(anticaline)。
本發(fā)明也提供了根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的用途，其用以生產(chǎn)功能性核酸，其中所述功能性核酸選自適體(aptamer)和鏡面體(spiegelmers)。
根據(jù)本發(fā)明的核酸分子也可用于功能性核糖核酸的生產(chǎn)，其中所述功能性核糖核酸選自核酶、反義核酸和siRNA。
本發(fā)明有利地提供了使用來(lái)自多個(gè)人血漿合并物的抗體制備物和來(lái)源于無(wú)乳鏈球菌基因組的表面表達(dá)文庫(kù)，從無(wú)乳鏈球菌鑒別出來(lái)的一套有效的、相關(guān)的和全面的分離的核酸分子和它們編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。因而，本發(fā)明滿(mǎn)足了在制備抗體和鑒別有效對(duì)抗無(wú)乳鏈球菌感染的化合物的過(guò)程中有用的無(wú)乳鏈球菌抗原、疫苗、診斷和產(chǎn)品的廣泛需要。
有效疫苗應(yīng)當(dāng)由所有株表達(dá)的并能誘導(dǎo)抗無(wú)乳鏈球菌細(xì)胞表面組分的高親和力、豐富抗體的蛋白質(zhì)或多肽組成。對(duì)于調(diào)理作用，抗體應(yīng)當(dāng)是IgG1和/或IgG3，對(duì)于粘附和毒素作用的中和，是任何IgG亞型和IgA。化學(xué)限定的疫苗必須是明確地比全細(xì)胞疫苗優(yōu)良，因?yàn)榕c人類(lèi)組織交叉反應(yīng)或抑制調(diào)理作用的無(wú)乳鏈球菌的組分能被去除，并且誘導(dǎo)保護(hù)抗體和/或保護(hù)免疫反應(yīng)的個(gè)體蛋白質(zhì)能被挑選出來(lái)。
本發(fā)明采用的方法是基于GBS蛋白質(zhì)或肽與人血清中存在的抗體的相互作用。人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的并且在人血清中存在的抗無(wú)乳鏈球菌抗體是抗原蛋白質(zhì)的體內(nèi)表達(dá)和它們的免疫原性的指征。另外，在用個(gè)體選擇或產(chǎn)生的血清進(jìn)行的第二和第三輪篩選中處理抗原蛋白質(zhì)，所述抗原蛋白質(zhì)是使用預(yù)選血清的合并物通過(guò)細(xì)菌表面展示表達(dá)文庫(kù)鑒別的。因而，本發(fā)明提供了作為藥物組合物尤其是預(yù)防無(wú)乳鏈球菌感染的疫苗的一套有效、相關(guān)、全面的GBS抗原。
在鑒別根據(jù)本發(fā)明的一全套抗原的抗原鑒別程序中，用一些血清合并物或血漿級(jí)分或其它合并的含有抗體的體液(抗體合并物)篩選了至少兩個(gè)不同的細(xì)菌表面表達(dá)文庫(kù)?？贵w合并物來(lái)源于已經(jīng)測(cè)試了抗無(wú)乳鏈球菌抗原化合物的血清收集物，例如全部細(xì)胞提取物和培養(yǎng)上清蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，使用三個(gè)截然不同的血清收集物，得自ad 1.健康懷孕婦女，子宮頸和肛門(mén)直腸GBS攜帶測(cè)試陰性，ad 2.健康懷孕婦女，子宮頸和/或肛門(mén)直腸GBS攜帶測(cè)試陽(yáng)性，其新生兒仍然無(wú)GBS(盡管用了抗生物預(yù)防)，ad 3.低于45歲沒(méi)有臨床疾病的成人。為了考慮是超免疫的并因而在本發(fā)明采用的篩選方法中是相關(guān)的，血清必須與多個(gè)GBS特異性抗原反應(yīng)。
如本發(fā)明中使用的表達(dá)文庫(kù)應(yīng)當(dāng)允許所有可能抗原的表達(dá)，例如源自無(wú)乳鏈球菌所有分泌的和表面蛋白質(zhì)。細(xì)菌表面展示文庫(kù)由在細(xì)菌宿主膜的兩個(gè)挑選的外膜蛋白質(zhì)(LamB和FhuA)的呈示無(wú)乳鏈球菌一(總)套表達(dá)肽序列的細(xì)菌宿主的重組文庫(kù)表示{Georgiou，G.，1997}；{Etz，H.等人，2001}。使用重組表達(dá)文庫(kù)一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是鑒別的超免疫血清反應(yīng)性抗原可以立即由篩選的和挑選的表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原的克隆的編碼序列的表達(dá)產(chǎn)生，沒(méi)有進(jìn)一步的重組DNA技術(shù)或必要的克隆步驟。
進(jìn)一步用一或多個(gè)額外輪的篩選，分析通過(guò)根據(jù)本發(fā)明描述的程序鑒別的全套抗原。所以，使用了被鑒別有免疫原性的個(gè)體抗體制備物或產(chǎn)生的抗所選肽的抗體。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，用于第二輪篩選的個(gè)體抗體制備物來(lái)源于顯示抗體滴度高于某個(gè)最低水平的懷孕婦女和非孕成人，例如抗體滴度高于80百分?jǐn)?shù)的測(cè)試人(患者或健康個(gè)體)血清，優(yōu)選地高于90百分?jǐn)?shù)，尤其高于95百分?jǐn)?shù)。在第二輪篩選使用這樣高滴度的個(gè)體抗體制備物允許超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段從無(wú)乳鏈球菌的非常有選擇性的鑒別。
全面篩選過(guò)程之后，通過(guò)一系列ELISA和Western斑點(diǎn)試驗(yàn)在第二輪篩選中測(cè)試了挑選的抗原蛋白質(zhì)以評(píng)價(jià)它們對(duì)大量的人血清收集物(最少～150健康和患者血清)的免疫原性，所述抗原蛋白質(zhì)在原核表達(dá)系統(tǒng)中不能表達(dá)的情況下表達(dá)為重組蛋白質(zhì)或體外翻譯產(chǎn)物，或者鑒別的抗原性肽(合成產(chǎn)生)。
個(gè)體抗體制備物(其也可是挑選的血清)允許所有超免疫血清反應(yīng)性抗原最有希望的候選物從第一輪的所有有希望的候選物中的選擇性鑒別是重要的。所以，優(yōu)選地至少10個(gè)個(gè)體抗體制備物(即來(lái)自至少10個(gè)已經(jīng)遭受所選病原體感染的不同個(gè)體的抗體制備物(例如血清))應(yīng)當(dāng)用于在第二輪篩選中鑒別這些抗原。當(dāng)然，也可使用少于10個(gè)個(gè)體制備物，然而，步驟的選擇性與低數(shù)量的個(gè)體抗體制備物可能不是最佳的。另一方面，如果給定的超免疫血清反應(yīng)性抗原(或其抗原片段)被至少10個(gè)個(gè)體抗體制備物，優(yōu)選地至少30個(gè)，尤其是至少50個(gè)個(gè)體抗體制備物識(shí)別，那么超免疫血清反應(yīng)性抗原的鑒別對(duì)正確鑒別也有足夠的選擇性。當(dāng)然也可以與盡可能多的個(gè)體制備物(例如與多于100或甚至與多于1,000個(gè))測(cè)試超免疫血清反應(yīng)。
所以，根據(jù)本發(fā)明的方法之超免疫血清反應(yīng)抗體制備物的相關(guān)部分應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地至少10個(gè)，更加優(yōu)選地至少30個(gè)，尤其是至少50個(gè)個(gè)體抗體制備物?；蛘?或聯(lián)合地)超免疫血清反應(yīng)性抗原優(yōu)選地也可用第二輪篩選中使用的至少20％，優(yōu)選地至少30％，尤其是至少40％的所有個(gè)體抗體制備物進(jìn)行鑒別。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，用于第二輪篩選個(gè)體抗體制備物從其制備的血清通過(guò)它們抗無(wú)乳鏈球菌的滴度(例如抗這個(gè)病原體的制備物，例如裂解物，細(xì)胞壁組分和重組蛋白質(zhì))進(jìn)行挑選。優(yōu)選地，當(dāng)ELISA中全生物體(總裂解物或總細(xì)胞)用作抗原時(shí)，挑選有總IgA滴度高于300U尤其是高于500U的和/或IgG滴度高于5,000U尤其是高于10,000U(U＝單位，從在給定稀釋度的OD405nm讀數(shù)計(jì)算)的一些血清。
人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗鏈球菌、并存在于人血清中的抗體是抗原蛋白質(zhì)的體內(nèi)表達(dá)和它們的免疫原性的指征。血清抗體識(shí)別的線(xiàn)性表位之識(shí)別能基于如4-5個(gè)氨基酸短的序列。當(dāng)然，它不是一定意味著這些短肽能夠體內(nèi)誘導(dǎo)給定的抗體。為了那個(gè)原因，定義的表位、多肽和蛋白質(zhì)進(jìn)一步地在動(dòng)物(主要是小鼠)中測(cè)試它們誘導(dǎo)抗體內(nèi)挑選蛋白質(zhì)的抗體的能力。
優(yōu)選的抗原位于細(xì)胞表面或被分泌，并且因而可胞外接近。期望抗細(xì)胞壁蛋白質(zhì)的抗體起多個(gè)作用抑制粘附、干擾營(yíng)養(yǎng)的獲得、抑制免疫逃避和促進(jìn)噬菌作用{Hornef，M.等人，2002}。抗分泌蛋白質(zhì)抗體對(duì)它們作為毒素或毒力組分的功能的中和是有益的。細(xì)菌通過(guò)分泌蛋白質(zhì)相互聯(lián)系也是已知的?？惯@些蛋白質(zhì)之中和抗體將干擾鏈球菌類(lèi)之間或鏈球菌內(nèi)的促進(jìn)生長(zhǎng)的聯(lián)系(cross talk)。生物信息分析(信號(hào)序列、細(xì)胞壁定位信號(hào)、跨膜結(jié)構(gòu)域)證明對(duì)于評(píng)價(jià)細(xì)胞表面定位或分泌是非常有用的。實(shí)驗(yàn)室方法包括有相應(yīng)表位的抗體和蛋白質(zhì)從人血清的分離，以及小鼠中抗細(xì)菌表面展示篩選挑選的(多)肽的免疫血清的產(chǎn)生。這些血清然后作為下面試驗(yàn)中的試劑用于第三輪篩選在不同條件下生長(zhǎng)的無(wú)乳鏈球菌的細(xì)胞表面染色(FACS或顯微鏡)、中和能力的測(cè)定(毒素、粘附)以及調(diào)理作用和噬菌作用的促進(jìn)(體外噬菌試驗(yàn))。
為了所述目的，將細(xì)菌大腸桿菌菌落直接注射進(jìn)小鼠，收集免疫血清并在相關(guān)體外試驗(yàn)中測(cè)試功能性調(diào)理或中和抗體?；蛘?，可以使用肽或蛋白質(zhì)作為底物從人或小鼠血清純化特異性抗體。
針對(duì)無(wú)乳鏈球菌的宿主防御主要依賴(lài)調(diào)理噬菌性殺死機(jī)制。通過(guò)疫苗接種誘導(dǎo)高親和力的調(diào)理和中和類(lèi)型的抗體幫助先天免疫系統(tǒng)清除細(xì)菌和毒素。這個(gè)使得根據(jù)本發(fā)明的方法成為GBS抗原蛋白質(zhì)鑒別的最佳工具。
皮膚和粘膜的膜是強(qiáng)大的抗鏈球菌入侵的屏障。然而，一旦皮膚或粘附的膜被破壞，第一道非適應(yīng)性細(xì)胞防疫通過(guò)補(bǔ)體和噬菌細(xì)胞尤其是多形核白細(xì)胞(PMN)開(kāi)始它的合作作用。這些細(xì)胞能被當(dāng)作清除入侵細(xì)菌的基石。因?yàn)闊o(wú)乳鏈球菌是主要的細(xì)胞外病原體，主要的抗鏈球菌適應(yīng)性反應(yīng)來(lái)自免疫系統(tǒng)的體液途徑，并由三個(gè)主要機(jī)制介導(dǎo)調(diào)理作用的促進(jìn)、毒素的中和和粘附的抑制。相信調(diào)理作用因?yàn)樗鼘?duì)有效噬菌作用的要求是尤其重要的。對(duì)于有效的調(diào)理作用，為了PMN通過(guò)IgG分子Fc片段或激活的C3b的受體的識(shí)別，微生物表面必須用抗體和補(bǔ)體因子包被。調(diào)理作用之后，鏈球菌被吞噬和殺死。結(jié)合于細(xì)菌細(xì)胞表面上的特異性抗原的抗體起附著于PMN的配體和促進(jìn)噬菌作用的作用。期望結(jié)合于粘附素和其它細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的非常一樣的抗體中和粘附以及阻止群集。本發(fā)明提供的抗原的選擇因而非常適于鑒別將導(dǎo)致抗動(dòng)物模型或人類(lèi)中抗感染保護(hù)的那些抗原。
根據(jù)此處使用的抗原鑒別方法，本發(fā)明驚人地提供了尤其如下描述的一套全面的無(wú)乳鏈球菌新型核酸和新型超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明尤其涉及編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原的核苷酸序列，所述序列列于序列列表中Seq ID No1-217，435-448和463-474，以及代表超免疫血清反應(yīng)性抗原的相應(yīng)的編碼氨基酸序列列于序列列表中Seq ID No 218-434，449-462和475-486。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了其全長(zhǎng)展示了與Seq ID No 14，90，157-216列出的核苷酸序列70％相同性的核酸分子。最優(yōu)選的是包含其全長(zhǎng)與Seq ID No 14，90，157-216列出的核酸分子至少80％或至少85％相同性的區(qū)域之核酸。在這點(diǎn)上，核酸分子就其全長(zhǎng)與Seq ID No 14，90，157-216列出的核酸分子至少90％、91％、92％、93％、94％、95％或96％相同是尤其優(yōu)選的。此外，有至少97％相同性的那些是優(yōu)選的，有至少98％和至少99％的那些是尤其高度優(yōu)選的，有至少99％或99.5％是更加優(yōu)選的，有100％相同性是尤其優(yōu)選的。另外，這點(diǎn)上優(yōu)選實(shí)施方案是編碼基本上保留了與Seq ID No 14，90，157-216列出的所述核酸編碼的成熟多肽相同生物功能或活性的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸。
如本領(lǐng)域已知并此處使用的相同性是通過(guò)比較序列測(cè)定的兩個(gè)或兩個(gè)以上多肽序列或兩個(gè)或兩個(gè)以上多核苷酸序列之間的關(guān)系。本領(lǐng)域中，相同性也指多肽或聚核苷酸序列之間序列相關(guān)的程度，就如在本情況下可以是這樣的序列串(strings)之間的匹配測(cè)定的。能很容易地計(jì)算相同性。雖然有許多方法測(cè)量?jī)蓚€(gè)聚核苷酸或兩個(gè)多肽序列之間的相同性，所述術(shù)語(yǔ)對(duì)于技術(shù)人員是眾所周知的(例如分子生物學(xué)中的序列分析，von Heinje，G.，Academic Press，1987)。設(shè)計(jì)測(cè)定相同性的優(yōu)選方法以給予測(cè)試的序列之間最大的匹配。在計(jì)算機(jī)程序中編碼測(cè)定相同性的方法。測(cè)定兩個(gè)序列之間相同性的優(yōu)選計(jì)算機(jī)程序方法包括但不限于GCG程序包{Devereux，J.等人，1984}、BLASTP、BLASTN和FASTA{Altschul，S.等人，1990}。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了展現(xiàn)與Seq ID No 1，3，5-13，15，18-25，27-31，33-36，39-68，70-85，92-100，103-126，128-145，147，149-156，217，435-448和463-474列出的核酸序列有96％或高于96％，尤其是100％序列相同性的核酸分子。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了與核酸分子具有98％或高于98％，尤其是100％序列相同性的核酸分子，所述核酸分子與Seq ID No 32，86，91，101，127列出的核酸序列相同。
根據(jù)本發(fā)明的核酸分子作為第二備擇方案也可是至少基本上互補(bǔ)于上述第一備擇方案的核酸的核酸分子。如此處使用地，互補(bǔ)是指核酸鏈經(jīng)由Watson-Crick堿基配對(duì)與第二個(gè)核酸鏈?zhǔn)菈A基配對(duì)的。如此處使用地基本上互補(bǔ)的是指堿基配對(duì)不發(fā)生在各個(gè)鏈所有的堿基而留有一定數(shù)量或百分比的未配對(duì)或錯(cuò)配的堿基。正確配對(duì)堿基的百分比優(yōu)選地是至少70％，更加優(yōu)選地80％，甚至更加優(yōu)選地90％以及最優(yōu)選地高于90％的任何百分比。要注意70％配對(duì)堿基的百分比被認(rèn)為有同源性，具有這個(gè)程度配對(duì)堿基對(duì)的雜交被認(rèn)為是嚴(yán)格的。這種嚴(yán)格雜交的雜交條件可以從分子生物學(xué)現(xiàn)代試驗(yàn)方案(John Wiley and Sons，Inc.，1987)獲得。更加特別地，雜交條件如下●例如在5×SSPE，5×Denhardt′s試劑，0.1％SDS，100g/mL剪切的DNA中在68℃進(jìn)行的雜交●0.2×SSC，0.1％SDS中在42℃的中等嚴(yán)格清洗●0.1×SSC，0.1％SDS中在68℃的高嚴(yán)格清洗有50％GC含量的基因組DNA具有大約96℃的TM。對(duì)于1％的錯(cuò)配，TM降低大約1℃。
另外，此處描述的任何進(jìn)一步的雜交條件原則上也可應(yīng)用。
當(dāng)然，編碼與如本發(fā)明鑒別的那些相同的多肽分子之所有核酸序列分子包括任何公開(kāi)的給定編碼序列，因?yàn)檫z傳密碼的簡(jiǎn)并性可直接應(yīng)用以清楚地測(cè)定編碼給定多肽分子的所有可能的核酸分子，即使這樣簡(jiǎn)并的核酸分子的數(shù)量可以很高。這個(gè)也可應(yīng)用于給定多肽的片段，只要在免疫接種這點(diǎn)上所述片段編碼適合用作例如作為主動(dòng)或被動(dòng)疫苗的多肽。
根據(jù)本發(fā)明的核酸分子作為第三備擇方案也能是包含了根據(jù)上面總結(jié)的根據(jù)本發(fā)明的核酸分子第一和第二備擇方案的核酸分子至少15個(gè)堿基的延伸的核酸。優(yōu)選地，堿基形成了堿基連續(xù)的延伸。然而，所述延伸由許多堿基分開(kāi)的兩個(gè)或兩個(gè)以上的基團(tuán)組成，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本核酸優(yōu)選地由此處公開(kāi)的序列至少20個(gè)，甚至更加優(yōu)選地至少30個(gè)，尤其是至少50個(gè)連續(xù)堿基組成。由于用途的計(jì)劃區(qū)域(例如作為(PCR)引物、探針、(例如在(DNA)芯片上的)捕獲分子等等)，很容易地優(yōu)化合適的長(zhǎng)度。優(yōu)選的核酸分子含有一個(gè)或多個(gè)表1和2中列出的推定的免疫原性氨基酸序列的至少連續(xù)15個(gè)堿基部分，尤其是表2的有高于10分，優(yōu)選地高于20分，尤其是有高于25分的序列。尤其優(yōu)選的是含有本應(yīng)用的序列方案中任何序列的DNA序列連續(xù)部分的核酸，所述核酸與公開(kāi)的無(wú)乳鏈球菌株NEM316(ATCC 12403)基因組({Glaser，P.等人，2002}；GenBank登陸號(hào)AL732656)和/或任何其它公開(kāi)的無(wú)乳鏈球菌基因組序列或其部分，尤其是血清型V的2603 V/R(A909)株{Tettelin，H.等人，2002})；GenBank登陸號(hào)AE009948)，顯示了一或多個(gè)，優(yōu)選地多于2個(gè)，尤其是多于5個(gè)不相同的核酸殘基。尤其優(yōu)選的不相同的核酸殘基是導(dǎo)致不同氨基酸殘基的殘基。優(yōu)選地，核酸序列編碼與上面提到的公開(kāi)的無(wú)乳鏈球菌對(duì)應(yīng)物具有至少1個(gè)，優(yōu)選地至少2個(gè)，優(yōu)選地至少3個(gè)不同氨基酸殘基的多肽。這樣分離的多肽也是優(yōu)選的，所述多肽是此處例如序列列表中提到的蛋白質(zhì)(或全蛋白質(zhì))的片段，具有至少6、7或8個(gè)氨基酸殘基并由這些核酸編碼。
根據(jù)本發(fā)明的核酸分子作為第四備擇方案也可是在嚴(yán)格雜交條件下退火于根據(jù)上面總結(jié)的第一、第二和第三備擇方案的本發(fā)明任何核酸的核酸分子。嚴(yán)格雜交條件一般是此處描述的那些。
最后，根據(jù)本發(fā)明的核酸分子作為第五備擇方案也可是由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性否則能雜交根據(jù)上面總結(jié)的第一、第二、第三和第四備擇方案的根據(jù)本發(fā)明任何核酸分子的任何核酸分子之核酸分子。這種核酸分子指的是優(yōu)選地根據(jù)本發(fā)明的核酸編碼根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的事實(shí)。這種核酸對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的核酸分子的檢測(cè)，并因而對(duì)例如無(wú)乳鏈球菌的各個(gè)微生物的診斷以及與這種微生物有關(guān)的任何疾病或疾病狀態(tài)尤其有用。優(yōu)選地，雜交將在如上面描述的第四備擇方案描述的嚴(yán)格條件下發(fā)生或進(jìn)行。
如此處使用的核酸分子一般指的是任何核酸分子或脫氧核糖核酸分子，可以是非修飾的RNA或DNA或修飾的RNA或DNA。因而，例如，如此處使用的核酸分子在其它之中指的是單和雙鏈DNA，單和雙鏈RNA的混合物的DNA，單和雙鏈區(qū)域的混合物的RNA，包含可以是單鏈、或更加一般地雙鏈、或三鏈、或單和雙鏈區(qū)域混合物的DNA和RNA的雜交分子。另外，如此處使用的核酸分子指的是包含RNA、或者DNA、或者RNA和DNA的三鏈區(qū)域。這樣區(qū)域的鏈可以來(lái)自相同的分子或來(lái)自不同分子。這些區(qū)域可以包括所有的一個(gè)或多個(gè)分子，但更一般地只涉及一些分子的區(qū)域。一個(gè)三螺旋區(qū)域的分子通常是寡核苷酸。如此處使用地，術(shù)語(yǔ)核酸分子包括如上面描述的含有一個(gè)或多個(gè)修飾堿基的DNA或RNA。因而，有為了穩(wěn)定性或?yàn)榱似渌蚨揎椀墓羌艿腄NA或RNA是此處術(shù)語(yǔ)所指的“核酸分子”。另外，包含例如次黃嘌呤核苷的異常堿基或例如三苯甲基化堿基的修飾堿基的DNA或RNA(只提及兩個(gè)例子)是如此處使用的術(shù)語(yǔ)的核酸分子。將理解已經(jīng)對(duì)有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的很多有用目的之DNA和RNA進(jìn)行非常多種的修飾。如此處采用的術(shù)語(yǔ)核酸分子包含這樣化學(xué)、酶或代謝修飾形式的核酸分子，以及病毒和其中包括簡(jiǎn)單和復(fù)雜細(xì)胞的細(xì)胞特征的化學(xué)形式的DNA和RNA。術(shù)語(yǔ)核酸分子也包含通常指的是寡核苷酸的短核酸分子?！岸嗪塑账帷焙汀昂怂帷被颉昂怂岱肿印蓖ǔ４颂幗惶媸褂谩?br> 本發(fā)明提供的核酸分子也包括眾多的獨(dú)特的片段，比無(wú)乳鏈球菌編碼區(qū)域的序列列表中列出的核酸分子序列更長(zhǎng)和更短，能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)克隆方法產(chǎn)生。為了是獨(dú)特的，片段必須有足夠的大小使其能從其它已知的核酸序列中區(qū)分出來(lái)，最容易通過(guò)將任何挑選的無(wú)乳鏈球菌片段與例如GenBank的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)中的核苷酸序列比較而測(cè)定。
另外，能對(duì)本發(fā)明包含的核酸分子和多肽進(jìn)行修飾。例如，能進(jìn)行不影響核酸編碼的多肽的核苷酸替代，因而編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段編碼的任何核酸分子也包含在本發(fā)明內(nèi)。
此外，使用例如標(biāo)準(zhǔn)克隆技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)能將編碼本發(fā)明提供的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的任何核酸分子功能性地聯(lián)接于任何期望的調(diào)節(jié)序列，不管是無(wú)乳鏈球菌調(diào)節(jié)序列或異源性調(diào)節(jié)序列、異源性先導(dǎo)序列、異源性標(biāo)記序列或產(chǎn)生融合蛋白的異源性編碼序列。
本發(fā)明的核酸分子可以是例如mRNA或cRNA的RNA形式，或者包括例如通過(guò)克隆得到的或化學(xué)合成技術(shù)產(chǎn)生的cDNA和基因組DNA或其組合的DNA形式。DNA可以是三鏈、雙鏈或單鏈。單鏈DNA可以是編碼鏈，也已知為正義鏈，或者它可以是非編碼鏈，也指的是反義鏈。
本發(fā)明還涉及此處上面描述的核酸分子的變異體，所述變異體編碼具有序列列表中列出的推算的無(wú)乳鏈球菌氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段的片段、類(lèi)似物和衍生物。核酸分子的變異體可以是天然發(fā)生的變異體，例如天然發(fā)生的等位基因變異體，或者它可以是不知道是天然發(fā)生的變異體?？梢酝ㄟ^(guò)誘變技術(shù)制造核酸分子這樣非天然發(fā)生的變異體，包括應(yīng)用于核酸分子、細(xì)胞或生物體的那些。
在這點(diǎn)的變異體之中，變異體是不同于前面提到的核酸分子，差別在于有核苷酸替代、刪除或增加的核酸。替代、刪除或增加可包括一個(gè)或多個(gè)核苷酸。可在編碼或非編碼區(qū)或者這兩個(gè)區(qū)域改變變異體。編碼區(qū)的改變可產(chǎn)生保守或非保守氨基酸替代、刪除或增加。優(yōu)選的是編碼變異體、類(lèi)似物、衍生物或片段或者片段的變異體、類(lèi)似物或衍生物的核酸分子，所述核酸分子具有如序列列表中列出的無(wú)乳鏈球菌序列，其中以任何的聯(lián)合形式少數(shù)、5至10個(gè)、1至5個(gè)、1至3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)或沒(méi)有氨基酸被替代、刪除或增加。這些之中尤其優(yōu)選的是沉默替代、增加或刪除，它們不改變序列列表中列出的無(wú)乳鏈球菌多肽的特性和活性。在這點(diǎn)也尤其優(yōu)選的是保守替代。
根據(jù)本發(fā)明的肽和片段也包括修飾的表位，其中優(yōu)選地根據(jù)例如{Tourdot，S.等人，2000}中公開(kāi)的法則修飾或替代給定的表位的一個(gè)或兩個(gè)氨基酸，以及編碼這樣修飾的表位的核酸序列。
很清楚根據(jù)本發(fā)明的表位涵蓋了通過(guò)改進(jìn)、保存或至少不顯著阻礙表位的T細(xì)胞激活能力的氨基酸交換而衍生于本表位的表位。所以，本表位也涵蓋了不含有源于無(wú)乳鏈球菌的原始序列但是激發(fā)相同或優(yōu)選地改進(jìn)的T細(xì)胞反應(yīng)的表位。這些表位指的是“不規(guī)則變化的”；它們需要具有對(duì)MHC/HLA分子相似的或優(yōu)選地對(duì)更大的親和力，并且它們需要以相似或優(yōu)選地更強(qiáng)的方式刺激指向原始表位的T細(xì)胞受體(TCR)的能力。
能通過(guò)合理設(shè)計(jì)獲得不規(guī)則變化的表位，即考慮如例如{Rammensee，H.等人，1999}描述的單個(gè)殘基對(duì)結(jié)合于MHC/HLA的作用，聯(lián)合可能與TCR相互作用的殘基的系統(tǒng)交換以及用指向原始表位的T細(xì)胞測(cè)試得到的序列。這樣的設(shè)計(jì)對(duì)于的本領(lǐng)域技術(shù)人員是可能而無(wú)需過(guò)度的試驗(yàn)。
另一個(gè)可能性包括用指向原始表位的T細(xì)胞對(duì)肽庫(kù)的篩選。優(yōu)選的方式是合成肽庫(kù)的位點(diǎn)掃描。這樣的方法已經(jīng)在例如{Hemmer，B.等人，1999}有詳細(xì)描述并且此處給予參考。
作為本衍生氨基酸序列代表的表位或不規(guī)則變化的表位的備擇方案，也能采用模仿這些表位的物質(zhì)，例如“肽模仿物”或“回復(fù)-反-肽”(retro-inverso-peptides)。
改進(jìn)的表位設(shè)計(jì)的另一方面，是帶有增加其刺激T細(xì)胞的能力的物質(zhì)之制劑或修飾。這些包括T輔助細(xì)胞表位、脂質(zhì)或脂質(zhì)體或如WO01/78767中描述的優(yōu)選的修飾。
增加表位T細(xì)胞刺激能力的另一方法是帶有免疫刺激物質(zhì)的制劑，例如象白細(xì)胞介素-2、-7、-12、-18、I和II型干擾素(IFN)的細(xì)胞因子或化學(xué)因子，尤其是IFN-γ、GM-CSF、TNF-α、flt3配體等。
另外如此處討論地，關(guān)于本發(fā)明的核酸分子試驗(yàn)，例如如上面討論的本發(fā)明的核酸分子可以用作RNA、cDNA和基因組DNA的雜交探針以分離編碼本發(fā)明多肽的全長(zhǎng)cDNA和基因組克隆，以及分離與本發(fā)明核酸分子具有很高的序列相似性的其它基因的cDNA和基因組克隆。這樣的探針一般包含至少15個(gè)堿基。優(yōu)選地，這樣的探針將具有至少20個(gè)、至少25個(gè)或至少30個(gè)堿基，可以具有至少50個(gè)堿基。特別優(yōu)選的探針將具有至少30個(gè)堿基，將具有50個(gè)或更少的堿基，例如30、35、40、45或50個(gè)堿基。
例如，使用已知的DNA序列通過(guò)篩選相關(guān)文庫(kù)分離本發(fā)明的核酸分子的編碼區(qū)域以合成寡核苷酸探針。具有互補(bǔ)于本發(fā)明基因序列的序列的標(biāo)記寡核苷酸然后用于篩選cDNA、基因組DNA或mRNA文庫(kù)以測(cè)定探針雜交于文庫(kù)的哪些成員。
如此處進(jìn)一步討論地，關(guān)于核酸分子試驗(yàn)，本發(fā)明的核酸分子和多肽可以用作開(kāi)發(fā)尤其是人類(lèi)疾病的疾病的治療和診斷的試劑和物質(zhì)。
作為寡核苷酸的本發(fā)明的核酸分子能用于此處描述的方法中，但是優(yōu)選地是PCR，以測(cè)定此處鑒別的無(wú)乳鏈球菌基因是否全部或部分存在于例如血液的感染組織和/或在其中轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這樣的序列也將在病原體已經(jīng)達(dá)到的感染階段和感染類(lèi)型的診斷有用途。為了這個(gè)和其它的目的，可以使用如此處描述的包含至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的核酸的陣列。
根據(jù)本發(fā)明的核酸分子可以用于核酸分子和含有這些核酸的生物體或樣品的檢測(cè)。優(yōu)選地這樣的檢測(cè)是為了診斷，更加優(yōu)選地是為了與無(wú)乳鏈球菌的存在或豐度相關(guān)的或相聯(lián)的疾病的診斷。
感染了無(wú)乳鏈球菌的特別是哺乳動(dòng)物尤其是人的真核細(xì)胞(此處也是“個(gè)體”)是可以鑒別的，方法是通過(guò)各種技術(shù)在DNA水平檢測(cè)的根據(jù)本發(fā)明的任何核酸分子的檢測(cè)。能夠獲得為了從其它生物體區(qū)分無(wú)乳鏈球菌的優(yōu)選的候選核酸分子。
本發(fā)明提供了診斷源自無(wú)乳鏈球菌感染的疾病的方法，包含從個(gè)體分離的或來(lái)源于個(gè)體的樣品測(cè)定具有序列列表中列出的核酸分子序列的核酸分子表達(dá)水平的增加。能使用本領(lǐng)域中眾所周知的核酸分子定量的方法測(cè)量核酸分子的表達(dá)，例如PCR、RT-PCR、RNase保護(hù)、Northern斑點(diǎn)、其它的雜交方法和此處描述的陣列。
如此處使用的分離的是指“通過(guò)人工”從其天然狀態(tài)分離；即，如果它天然發(fā)生，它將被改變或從其原始環(huán)境去除，或兩個(gè)都有可能。例如，天然存在于活的生物體的天然發(fā)生的核酸分子或肽在其天然狀態(tài)是不“分離的”，但是從其天然狀態(tài)的共存物質(zhì)中分離的相同的核酸分子或多肽是“分離的”，如此處采用的術(shù)語(yǔ)。作為分離的部分或下面的分離，例如為了誘變形成融合蛋白質(zhì)以及為了宿主中的增殖或表達(dá)，這樣的核酸分子能連接于例如DNA的其它的核酸分子。分離的核酸分子單獨(dú)或連于例如載體的其它核酸分子能被引入培養(yǎng)的或全生物體的宿主細(xì)胞。引入培養(yǎng)的或全部生物體的宿主細(xì)胞，這樣的DNA仍然將是分離的，如此處使用的術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗鼈儗⒉皇撬鼈兲烊话l(fā)生的形式或不在它們天然發(fā)生的環(huán)境中。相似地，核酸分子和多肽可以發(fā)生在組合物中，例如介質(zhì)制劑、核酸分子或多肽引入例如細(xì)胞內(nèi)的溶液、化學(xué)或酶反應(yīng)的組合物或溶液，例如，它們不是天然發(fā)生的組合物，在此處采用的那個(gè)術(shù)語(yǔ)的意義之內(nèi)，在那里仍然是分離的核酸分子或多肽。
根據(jù)本發(fā)明的核酸可以是化學(xué)合成的?；蛘?，核酸能通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法從無(wú)乳鏈球菌中分離。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，通過(guò)使用此處描述的抗原鑒別方法提供了一套全面的新型超免疫血清反應(yīng)性抗原和其片段。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了包含此處描述的任何一個(gè)核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了包含選自如Seq ID No 231，307，374-433中表示的多肽序列之氨基酸序列的一套新型超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了包含選自Seq ID No 218，220，222-230，232，235-242，244-248，250-253，256-285，287-302，309-317，320-343，345-362，364，366-373，434，449-462和475-486中表示的多肽序列之氨基酸序列的一套新型超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了包含選自Seq ID No 249，303，308，318，344中表示的多肽序列之氨基酸序列的一套新型超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
如本發(fā)明提供的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段包括序列列表中列出的任何多肽，以及如下的多肽具有與序列列表中列出的多肽至少70％相同性，優(yōu)選地與序列列表中列出的多肽至少80％或85％相同性，更加優(yōu)選地與序列列表中列出的多肽至少90％相似性(更加優(yōu)選地至少90％相同性)以及仍然更加優(yōu)選地與序列列表中列出的多肽至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％相似性(仍然更加優(yōu)選地至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％相同性)，也包括這樣的多肽的部分，所述多肽一般有含有4個(gè)氨基酸，更加優(yōu)選地至少8個(gè)，仍然更加優(yōu)選地至少30個(gè)，仍然更加優(yōu)選地至少50個(gè)氨基酸，例如4，8，10，20，30，35，40，45或50個(gè)氨基酸的這樣的多肽部分。
本發(fā)明還涉及這些超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的片段、類(lèi)似物和衍生物。術(shù)語(yǔ)“片段”、“衍生物”和“類(lèi)似物”當(dāng)指的是其氨基酸序列列于序列列表中的抗原時(shí)，是指基本上保留了與這樣的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同的或相似的生物功能或活性的多肽。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的片段、衍生物或類(lèi)似物可以是1)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被保守或非保守氨基酸殘基(優(yōu)選地保守的氨基酸殘基)替代的一種，并且這樣替代的氨基酸殘基可以是或可以不是遺傳密碼編碼的一個(gè)，或者2)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基包括取代基團(tuán)的一種，或者3)其中成熟的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段與例如增加超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)的另一種化合物融合的一種，或者4)其中額外的氨基酸融合于成熟的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的一種，例如先導(dǎo)或分泌序列或用于成熟超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的純化的序列或前蛋白質(zhì)序列。這樣的片段、衍生物和類(lèi)似物認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員此處教義的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也涉及不同的無(wú)乳鏈球菌分離物的抗原?；诖颂幑_(kāi)的核酸和氨基酸序列可以很容易地分離這樣的同源物。至今有9個(gè)截然不同的血清型，分型基于血清型特異性抗血清。對(duì)于每一個(gè)血清型能相應(yīng)地測(cè)定任何抗原的存在。另外，測(cè)定如膿性鏈球菌(S.pyogenes)sic基因{Hoe，N.等人，2001}描述的各種血清型中特定抗原的變異性是可能的。各種血清型對(duì)不同GBS感染的作用在不同年齡組和地理區(qū)域是不同的。期望最有價(jià)值的保護(hù)抗原在各種臨床株之中是保守的是一個(gè)很重要的方面。
在這點(diǎn)序列列表中列出的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其變異體、類(lèi)似物、衍生物和片段，以及片段的變異體、類(lèi)似物和衍生物在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中。額外地，包含這樣的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其變異體、類(lèi)似物、衍生物和片段以及片段的變異體、類(lèi)似物和衍生物的融合多肽也包含在本發(fā)明中。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)能很容易地制造這樣的融合多肽和蛋白質(zhì)以及編碼它們的核酸分子，包括生產(chǎn)和表達(dá)編碼融合蛋白質(zhì)的重組聚核酸的標(biāo)準(zhǔn)重組技術(shù)。
由于保守氨基酸替代而與參比不同的那些在優(yōu)選變異體之中。這樣的替代是多肽中給定氨基酸被另一個(gè)同樣特性的氨基酸替代的那些。一般視為保守替代是脂肪性氨基酸Ala，Val，Leu和Ile中互相的取代；羥基殘基Ser和Thr的交換，酸性殘基Asp和Glu的交換，酰胺殘基Asn和Gln之間的替代，堿性殘基Lys和Arg的交換以及芳香基殘基Phe和Tyr之間的取代。
在這點(diǎn)上進(jìn)一步尤其優(yōu)選的是具有序列列表中列出的任何多肽之氨基酸序列的變異體、類(lèi)似物、衍生物和片段，以及片段的變異體、類(lèi)似物、衍生物，其中幾個(gè)、少數(shù)、5至10個(gè)、1至5個(gè)、1至3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)或沒(méi)有氨基酸殘基以任何聯(lián)合形式被替代、刪除或增加。這些之中尤其優(yōu)選的是不改變本發(fā)明多肽的特性和活性的沉默替代、增加和刪除。在這點(diǎn)上也尤其優(yōu)選的是保守替代。最高度優(yōu)選的是具有序列列表中列出的沒(méi)有替代的氨基酸序列的多肽。
優(yōu)選地以分離的形式提供本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，優(yōu)選地是純化為同質(zhì)的。
包含具有序列列表中列出的氨基酸序列的多肽的片段以及序列列表中列出的多肽的變異體和衍生物的片段也在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中。
在這點(diǎn)上，片段是具有與前面提到的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的部分但不是所有氨基酸序列完全相同的氨基酸序列的多肽及其變異體或衍生物、類(lèi)似物、片段。這樣的片段可以是“游離的”，即不是其它氨基酸或多肽的部分或者與其融合，或者它們也包含在它們形成的一部分或區(qū)域的更大的多肽內(nèi)。本發(fā)明這個(gè)方面也優(yōu)選的是特征在于本發(fā)明多肽的結(jié)構(gòu)或功能屬性的片段，即包含本發(fā)明多肽的α-螺旋和α-螺旋形成區(qū)域、β-折疊和β-折疊形成區(qū)域、折轉(zhuǎn)和折轉(zhuǎn)形成區(qū)域、卷曲和卷曲形成區(qū)域、親水區(qū)域、疏水區(qū)域、α兩性區(qū)域、β兩性區(qū)域、可曲(flexible)區(qū)域、表面形成區(qū)域、底物結(jié)合區(qū)域和高抗原指示區(qū)域的片段以及這樣的片段的聯(lián)合。優(yōu)選的區(qū)域是介導(dǎo)本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的活性的那些。在這點(diǎn)上最高度優(yōu)選的是具有本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的化學(xué)、生物或其它活性的片段，包括有相似活性或改進(jìn)活性或有降低的非期望活性的那些。尤其優(yōu)選的是包含酶受體或結(jié)構(gòu)域的片段，所述酶受體或結(jié)構(gòu)域賦予無(wú)乳鏈球菌存活或造成人類(lèi)疾病的能力所必須的功能。進(jìn)一步優(yōu)選的多肽片段是包含或含有尤其是人的動(dòng)物中抗原或免疫原性決定簇的那些。
抗原片段定義為鑒別的抗原的片段，對(duì)于其本身它是抗原的或者當(dāng)提供為半抗原時(shí)可以制成抗原的。所以，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了顯示一個(gè)或(對(duì)于更長(zhǎng)的片段)只有少數(shù)氨基酸交換的抗原或抗原片段，假設(shè)在交換時(shí)沒(méi)有嚴(yán)重地破壞有氨基酸交換的這樣的片段的抗原能力，即適于引發(fā)接受這個(gè)抗原免疫接種的個(gè)體的合適免疫反應(yīng)以及用來(lái)自個(gè)體血清的個(gè)體抗體制備物鑒別。
高免疫反應(yīng)抗原這樣的片段的優(yōu)選實(shí)例選自包含表1A的“推定的免疫原性氨基酸”欄和“鑒別的免疫原性區(qū)域的位置”的氨基酸序列的多肽，尤其是包含如下氨基酸的多肽Seq ID No 218的4-20，35-44，65-70，73-87，92-98，112-137，152-161，177-186，193-200，206-213，229-255，282-294，308-313，320-326，349-355，373-384，388-406，420-425和115-199；Seq ID No 219的5-24，35-41，44-70，73-89，103-109，127-143，155-161，185-190，192-207，212-219，246-262，304-336，372-382，384-393，398-407，412-418，438-444，1-75，76-161和164-239；Seq ID No 220的4-10，16-58，60-71，77-92，100-126，132-146，149-164，166-172，190-209，214-220，223-229，241-256，297-312，314-319，337-343，351-359，378-387，398-418，421-428，430-437，440-448，462-471，510-519，525-536，552-559，561-568，573-582，596-602，608-630，637-649，651-665，681-702，714-732，739-745，757-778，790-805，807-815，821-829，836-842，846-873，880-903，908-914，916-923，931-940，943-948，956-970，975-986，996-1015，1031-1040，1051-1069，1072-1095，1114-1119，1130-1148，1150-1157，1169-1176，1229-1238和802-812；Seq ID No221的5-12，14-26，35-47，52-67，72-78，83-98，121-141，152-159，163-183，186-207，209-257，264-277，282-299，301-309，312-318，324-339，358-368，372-378，387-397，425-431和46-291；Seq ID No 222的29-38，44-64，70-76，78-87，94-100，102-112，119-134，140-149，163-173，178-186，188-194，207-234，247-262，269-290和73-92；SeqID No 223的10-28，36-63，77-87，103-119，127-136，141-169，171-183，195-200，207-232，236-246，251-265，268-283，287-297，314-322，335-343，354-363，384-390，405-411，419-436，443-455，467-473，480-513，518-529，550-557，565-585，602-608，616-625，632-660，665-677，685-701，726-736，738-747，752-761，785-796，801-813，838-853，866-871和757-774；Seq ID No 224的31-38，61-66，74-81，90-115，123-145，154-167，169-179，182-193，200-206，238-244，267-272和235-251；Seq ID No 225的19-25，38-54，56-64，66-72，74-92，94-100，116-129，143-149，156-183，204-232，253-266，269-275，294-307和241-313；Seq ID No 226的5-34，50-56，60-65，74-85，89-97，108-119，159-165，181-199，209-225，230-240，245-251，257-262，274-282，300-305和64-75；Seq ID No 227的5-13，16-21，27-42，45-52，58-66，74-87，108-114，119-131和39-51；Seq ID No 228的6-23，46-54，59-65，78-84，100-120，128-133，140-146，159-165，171-183，190-204，224-232，240-248，250-259，274-280，288-296，306-315和267-274；Seq ID No 229的5-12，15-24，26-36，42-65，68-80，82-104，111-116，125-144，159-167，184-189，209-218，235-243，254-265，269-283，287-300，306-316，318-336，338-352，374-392和162-174；Seq ID No 230的30-42，45-54和25-37；Seq ID No 231的10-30，53-59，86-95，116-130，132-147，169-189，195-201，212-221，247-256，258-265，278-283，291-298，310-316，329-339，341-352，360-367，388-396，398-411，416-432，443-452，460-466，506-512，515-521，542-548和419-431；Seq ID No 232的4-27，30-53，60-67，70-90，92-151，159-185，189-195，198-210，215-239和173-189；Seq ID No 233的4-26，41-54，71-78，116-127，140-149，151-158，161-175，190-196，201-208，220-226，240-252，266-281，298-305，308-318，321-329，344-353，372-378，384-405，418-426，429-442，457-463，494-505，514-522和174-188；Seq ID No 234的17-25，27-39，61-67，81-89，99-110，120-131，133-139，147-161，167-172，179-185，192-198，203-213，226-238，243-258，261-267，284-290，296-307，311-328，340-352，356-371和239-256；Seq ID No 235的8-30，40-49，67-80，114-123，126-142，152-162，188-194和57-70；Seq ID No 236的4-23，28-34，36-47，50-61，76-81，89-94，96-104，112-119，126-146，155-181，195-200，208-214，220-229，244-260，263-276，282-288，292-300，317-323，336-351，353-359，363-375，382-399，415-432，444-455，458-471，476-481，484-492，499-517，522-529，535-541，543-568，572-584，586-600，607-617，626-637，656-675和282-297；Seq ID No 237的6-24，30-35，38-45，63-91，134-140，146-160，167-188，214-220，226-234，244-250，260-270，286-301，316-329，340-371，429-446，448-459，474-481，485-491，512-526，537-544，550-565，573-583，596-613，621-630，652-658和87-97；Seq ID No 238的8-20，26-48，56-67，76-86，94-109，115-121，123-129，143-160，178-186，191-198，201-208，221-236，238-244，260-268和237-247；Seq ID No 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261的4-22，29-38，55-62，75-81，102-107，110-134，143-150，161-167，172-179，191-215，223-233，241-247，251-264，266-272，288-309，340-352，354-366，394-402，414-438和198-218；Seq ID No 262的24-44，49-70，80-91，105-118，128-136，140-154和77-92；Seq ID No 263的5-22，31-36，41-47，67-74，83-90，105-122，135-143，160-167和118-129；Seq I D No 264的4-25，33-73，81-93，96-106，114-120，122-128，130-172，179-208，210-241，251-283，296-301和92-100；Seq ID No 265的14-24，29-38，43-50，52-72，86-97，101-107，110-125，127-141，145-157，168-175，177-184，186-195，205-226，238-250，255-261，284-290，293-304，307-314，316-323，325-356，363-371，383-390，405-415，423-432，442-454，466-485，502-511，519-527，535-556，558-565，569-574，612-634，641-655，672-686，698-709，715-722，724-732，743-753，760-769，783-792，818-825，830-839，842-849，884-896，905-918，926-940，957-969，979-1007，1015-1021，1049-1057和336-349；Seq ID No 266的6-16，26-31，33-39，62-73，75-85，87-100，113-123，127-152，157-164，168-181，191-198，208-214，219-226，233-254，259-266，286-329和181-195；Seq ID No 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363的9-28，30-41，44-54，69-74，77-82，90-97，104-123，125-135，149-155，164-173，177-184，217-226，230-235，238-244，258-272，282-297，300-305，309-315，317-322，327-336，348-362，368-374，380-387，400-411，414-424，451-458，460-466，483-494，497-503，506-511，521-528，540-553，569-587，598-606，628-642，661-681，688-700，718-733，740-749，752-764，769-783，823-834，848-854，862-872，878-884，886-898，915-920，938-951，954-961，963-972，982-989，996-1003，1010-1016，1021-1032，1038-1044，1047-1057，1060-1070，1079-1088，1094-1102，1117-1127，1129-1135，1142-1153，1158-1204，1212-1229，1234-1263，1269-1277，1308-1313，1327-1338，1344-1376，1400-1415，1436-1443，1448-1458，1497-1504，1511-1522，1544-1566，3-82和509-576；Seq ID No 364的8-36，40-64，71-79，88-94，102-109，118-127，138-148，151-159，163-174，192-198，200-206，220-233，268-273，290-301，304-309，316-323，331-349，378-391，414-420，427-437，455-475，494-510，541-547，549-555，616-640，1-60，55-139，212-308，386-458和458-624；Seq ID No 365的16-31，35-42，70-77，91-101，120-130，132-140，143-153，185-190，195-202，215-222，228-238，241-251，257-264，268-277，288-302，312-324，326-333，341-348，364-382，415-429，438-454，458-466，491-499，501-521和273-281；Seq ID No 366的8-14，32-57，74-149，155-177，179-212，221-266，271-296，304-324，329-346，349-359，368-401，413-419，426-454，465-478，493-510和466-490；Seq ID No 367的22-28，33-51，64-89，96-119，126-132，138-146，152-159，161-169，172-179，193-198，205-211，221-231，235-254，273-280，297-303，312-320，328-346，351-373，378-384，391-398，448-454，460-468，470-481，516-558，574-593，597-602，613-623，626-646，649-656，668-673，675-683，696-708，715-722，724-739，745-751，759-777，780-804，816-822和102-113；Seq ID No 368的12-28，41-91，98-107，112-120，125-131，151-193，215-221，240-250，263-280和128-138；Seq ID No 369的16-24，32-38，46-62，68-81，90-105，127-133，144-150，160-166，178-184，186-202，210-219，232-240，252-258，264-273，293-324，337-344，349-357，360-369，385-398，410-416，419-427，441-449，458-476，508-515，523-539，544-549，562-569，571-579，96-109和127-139；Seq ID No 370的19-25，28-34，56-61，85-97，110-116和39-53；Seq ID No 371的4-37，41-50，62-72，91-97，99-109，114-125，136-141，149-158，160-166，201-215和27-225；Seq ID No 372的15-31，44-51，96-105，122-130，149-157，162-168，178-183，185-192，198-204，206-213，221-234，239-245，248-255，257-266，289-335，349-357，415-422，425-441，448-454，462-468和463-481；Seq ID No 373的5-31，39-55，63-72，76-99，106-155，160-177，179-199，207-217，223-240，245-255，261-267，294-316，321-343，354-378，382-452，477-488，529-536，555-569，584-591，593-612，620-627，632-640，647-654，671-680，698-704，723-730，732-750，769-775，781-788，822-852和505-525；Seq ID No 374的3-18；Seq ID No 375的4-14和12-24；Seq ID No 376的4-11，22-30和12-25；Seq ID No377的5-12和4-18；Seq ID No 378的4-28和7-14；Seq ID No379的6-16和8-16；Seq ID No 380的4-15，18-33和24-36；Seq ID No 381的4-10，16-21和20-31；Seq ID No 382的6-19；Seq ID No 383的11-18和3-10；Seq ID No 384的13-24和3-15；Seq ID No 385的15-27和7-16；Seq ID No 386的11-16和1-15；Seq ID No 387的4-16和9-21；Seq ID No 388的4-24，40-48，54-67和22-39；Seq ID No 389的6-30，34-55，62-68，78-106和68-74；Seq ID No 390的3-14；Seq ID No 391的9-19和6-21；Seq ID No 392的4-17和1-9；Seq ID No 393的5-30和1-8；SeqID No 394的4-16，23-46，51-56和45-55；Seq ID No 395的7-16；Seq ID No 396的2-14；Seq ID No 397的4-36，43-65和50-62；Seq ID No 398的10-30和14-21；Seq ID No 399的9-17和1-10；Seq ID No 400的4-12和3-16；Seq ID No 401的4-15和5-23；Seq ID No 402的10-21；Seq ID No 403的6-16；Seq ID No 404的4-29，31-38和2-14；Seq ID No 405的4-35和33-42；Seq ID No406的2-17；Seq ID No 407的9-18，30-35和15-33；Seq ID No408的4-9和6-12；Seq ID No 409的3-17；Seq ID No 410的12-21，37-44，52-61，72-80和38-48；Seq ID No 411的4-10，29-44，54-61，69-78和13-27；Seq ID No 412的13-23，36-53和2-15；Seq ID No 413的4-25，28-46，56-72，81-99，120-132，134-142，154-160和129-141；Seq ID No 414的4-15，24-33，35-41，64-86和21-33；Seq ID No 415的9-15和4-13；Seq ID No 416的4-11，13-19，34-48和15-32；Seq ID No 417的4-21和11-31；Seq ID No 418的23-57和38-50；Seq ID No 419的4-32和3-13；Seq ID No 420的4-10，13-25，32-42，56-68，72-84和26-38；SeqID No 421的4-20，31-48，52-58，65-71，80-93，99-108，114-123和37-49；Seq ID No 422的6-12，14-20和3-25；Seq ID No 423的14-25，27-38和5-14；Seq ID No 424的4-41，57-105，109-118，123-136，144-152和86-99；Seq ID No 425的6-19；Seq ID No 426的2-19；Seq ID No 427的14-47和1-14；Seq ID No 428的4-21，29-44和2-18；Seq ID No 429的23-29和10-28；Seq ID No 430的6-16，22-36和11-22；Seq ID No 431的4-19，30-44和18-27；Seq ID No 432的5-15，37-45，58-65和38-47；Seq ID No 433的4-15，23-34和4-15；Seq ID No 434的30-36，44-54，79-85，101-114，138-152，154-164，170-175，179-200，213-220，223-240，243-255，258-264，268-284和10-28；包含表1B的“相同區(qū)域”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 449的210-226和738-753；Seq ID No 450的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 451的893-906；Seq ID No452的51-69；Seq ID No 453的110-125；Seq ID No 454的291-305；Seq ID No 455的210-226和738-753；Seq ID No 456的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 457的893-906；Seq ID No 458的51-69；Seq ID No 459的110-125；SeqID No 460的291-305；Seq ID No 461的32-44；Seq ID No 462的399-410；表2的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Sep ID No 218的120-143，138-161和156-179；Seq ID No 219的110-129和168-184；Seq ID No 222的74-90；Seq ID No 223的759-773；Seq ID No 224的237-260；SeqID No 225的265-284；Seq ID No 226的65-74；Seq ID No 227的41-50；Seq ID No 229的163-174；Seq ID No 230的26-37；SeqID No 232的174-189；Seq ID No 234的240-256；Seq ID No 236的285-297；Seq ID No 238的238-247；Seq ID No 239的491-519；Seq ID No 243的114-140；Seq ID No 250的267-284；Seq ID No252的439-453；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No 254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 256的60-71；SeqID No 257的244-257；Seq ID No 258的44-63和57-76；Seq IDNo 260的185-196；Seq ID No 263的119-129；Seq ID No 266的182-195；Seq ID No 267的32-44和424-442；Seq ID No 268的247-256；Seq ID No 269的678-694，785-805，55-77和72-94；Seq ID No 281的210-226；Seq ID No 289的37-59；Seq ID No 296的13-29；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No 349的205-222；Seq ID No 350的99-110；Seq ID No 351的160-176；Seq ID No 355的457-470；Seq ID No 356的221-237；Seq ID No 357的167-190；Seq ID No 361的96-120；Seq ID No 364的399-417，503-519和544-563；Seq ID No 371的46-68，159-183和184-198；Seq ID No372的463-481；表4的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位；尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 219的110-129和168-184；Seq ID No 277的877-901，333-354，326-344和801-809；Seq ID No 347的1-54；Seq ID No 364的544-563，31-51，107-119，399-417和503-519；Seq ID No 218的120-198；Seq ID No 219的20-35；Seq ID No 221的118-201；Seq ID No 242的48-132；SeqID No 249的118-136；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No 254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 258的50-76；Seq ID No 269的785-819和44-128；Seq ID No 274的90-128；Seq ID No 289的314-384；Seq ID No 293的327-349；Seq ID No304的242-314，405-478和23-100；Seq ID No 305的129-210；Seq ID No 307的162-188；Seq ID No 310的750-772；Seq ID No335的1-56；Seq ID No 337的322-337；Seq ID No 339的72-90；Seq ID No 345的374-395；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No358的141-164；Seq ID No 361的96-157；Seq ID No 363的1-82；Seq ID No 364的489-556；Seq ID No 371的159-183和49-133；包含表5的“推定的免疫原性氨基酸”和“鑒別的免疫原性區(qū)域(aa)的位置”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No475的4-26，35-41，53-61，73-84，103-108，114-120，140-146，156-162，192-208，214-219，227-233，239-252，260-268，284-297，1-48和113-133；Seq ID No 476的4-27，38-44，50-56，59-64，72-79，83-89，92-97，108-116，123-148，152-167，183-196，200-220，232-244，255-261，265-274，282-302，309-317，1-79和231-302；Seq ID No 477的6-28，66-72，85-105，115-121，144-151，160-170，176-185，223-230，252-288，296-310，319-333，367-374，458-464，471-480，483-488，520-528，530-549，559-564，593-601，606-616，636-643，655-662，676-682，684-699，719-726，735-750，757-764，777-785，799-810，812-843，846-853，868-873，880-889，891-899，909-929，934-940，963-969，998-1004，1007-1014，1016-1022，1030-1046，1-80和808-821；Seq ID No 478的7-24，35-41，75-81，91-114，122-132，137-144，148-156，183-192，194-200，212-228，233-238，251-258，275-295，326-332，337-346，1-79和305-321；Seq ID No 479的31-38，42-52，66-72，86-92，98-104，115-122，127-146，154-164，169-187，198-212，225-237，255-269，13-92和135-142；Seq ID No 480的4-36，39-49，63-69，71-77，81-88，123-131，133-139，160-169，174-180，188-194，210-217，273-278，289-300，317-334，336-341，383-401，425-438，1-68，212-270和402-446；Seq ID No 481的21-29，31-42，49-63，72-79，81-93，112-132，159-165，188-195，197-232，262-267，279-286，294-301，318-326，348-366，381-405，409-426，436-465，471-480，484-492，497-505，521-544，554-561，567-577，581-589，601-609，611-622，636-651，653-667，669-685，700-708，716-722，729-744，749-766，780-786，789-811，814-864，1-57和84-106；Seq ID No 482的6-24，35-48，57-63，72-78，87-92，113-119，123-137，147-153，173-181，212-233和1-124；Seq ID No 483的13-34，62-69，78-83，86-91，98-104，107-115，146-159，179-188，195-205，209-221，226-233，239-253，276-282，284-294，297-308，331-354，375-382，388-399，421-433，449-458，464-469，472-491，508-513，525-531，534-550，575-593，601-618，629-635，654-661，666-680，706-721，723-740，771-805，810-830，845-851和1-84；Seq ID No 484的4-32，45-64，73-83，86-92，100-111，125-147，157-163，170-175，177-188，226-232，245-252，258-274，320-335，348-359和1-71；Seq ID No485的13-40，43-71，76-83，87-101，109-119，125-156，162-175，182-219，226-232，240-262，270-287，306-318，326-342，344-408，414-444，449-456和1-51；Seq ID No 486的4-16，18-34，45-54，99-108，134-140，203-212，241-257，266-274，279-291，308-315，330-336，355-370，374-382，402-410，428-455，466-472，474-480，531-554，560-566，572-580，597-618，632-660，664-674，676-685，691-705，708-735，750-768，1-87和342-480；表6的“氨基酸從”到“氨基酸至”的縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽No 475的115-132和1-26；Seq ID No 476的33-55；Seq IDNo 478的1-25；Seq ID No 47937-61；Seq ID No 480的1-24；Seq ID No 481的1-23；Seq ID No 482的46-60；Seq ID No 483的1-28，23-50和45-71；Seq ID No 484的1-22和17-38；Seq ID No485的1-22和17-38；Seq ID No 486的1-27，22-47和422-447；表7的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 475的115-132和1-47；Seq ID No476的1-55；Seq ID No 477的22-85；Seq ID No 478的307-320和1-44；Seq ID No 479的15-76和40-92；Seq ID No 480的1-59，213-269和403-445；Seq ID No 481的1-56和85-105；Seq ID No482的37-121；Seq ID No 483的1-71；Seq ID No 484的1-38；Seq ID No 485的1-38；Seq ID No 486的1-47以及包含所述序列至少6個(gè)優(yōu)選地多于8個(gè)尤其多于10個(gè)氨基酸并且優(yōu)選地不多于70、50、40、20、15或11個(gè)氨基酸的片段。所有這些片段單獨(dú)地并且每一個(gè)獨(dú)立地形成了本發(fā)明優(yōu)選的挑選的方面。
通過(guò)一套長(zhǎng)度至少10個(gè)氨基酸有1個(gè)氨基酸重疊的肽分析蛋白質(zhì)抗原的全部序列可以鑒別特定抗原的所有線(xiàn)性超免疫血清反應(yīng)片段。隨后，通過(guò)使用表達(dá)的全長(zhǎng)蛋白質(zhì)或其結(jié)構(gòu)域多肽的用超免疫血清分析蛋白質(zhì)抗原可以鑒別非線(xiàn)性表位。假設(shè)蛋白質(zhì)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域足夠形成不依賴(lài)于天然蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，各個(gè)重組或合成產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)域多肽用超免疫血清的分析將允許在多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)各個(gè)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的構(gòu)象抗原結(jié)構(gòu)域的鑒別。對(duì)于結(jié)構(gòu)域擁有線(xiàn)性以及構(gòu)象性表位的那些抗原，用相應(yīng)于線(xiàn)性表位的肽的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)可用于證實(shí)構(gòu)象性表位的存在。
將理解本發(fā)明尤其也涉及編碼前面提到的片段的核酸分子，雜交編碼片段的核酸分子的核酸分子，特別是在嚴(yán)格條件下雜交的那些，以及用于擴(kuò)增編碼片段的核酸分子的例如PCR引物的核酸分子。在這些點(diǎn)上，優(yōu)選的核酸分子是如上面討論的相應(yīng)于優(yōu)選片段的那些。
本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)核酸分子的載體、用本發(fā)明的載體進(jìn)行基因工程的宿主細(xì)胞以及通過(guò)重組技術(shù)的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的產(chǎn)生。
大量的表達(dá)載體能用于表達(dá)根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。一般，適于維持、繁殖或表達(dá)核酸以在宿主中表達(dá)多肽的任何載體可以用于在這方面的表達(dá)。與本發(fā)明的這個(gè)方面一致，載體可以例如是質(zhì)粒載體、單或雙鏈?zhǔn)删w載體、單或雙鏈RNA或DNA病毒載體。此處公開(kāi)的起始質(zhì)?；蛘呤鞘惺劭色@得的、公開(kāi)可獲得的，或者通過(guò)眾所周知的公開(kāi)的程序的常規(guī)應(yīng)用能從可獲得的質(zhì)粒構(gòu)建。在某些方面，載體之中優(yōu)選的是為了本發(fā)明的核酸分子和超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的表達(dá)的那些。宿主細(xì)胞中的核酸構(gòu)建體能以傳統(tǒng)方式用于產(chǎn)生重組序列編碼的基因產(chǎn)物。或者，本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段能通過(guò)傳統(tǒng)肽合成器合成產(chǎn)生。成熟的蛋白質(zhì)能表達(dá)于哺乳細(xì)胞、酵母、細(xì)菌或其它在合適的啟動(dòng)子控制下的細(xì)胞。使用來(lái)源于本發(fā)明的DNA構(gòu)建體的RNA，也能采用無(wú)細(xì)胞的翻譯系統(tǒng)以產(chǎn)生這樣的蛋白質(zhì)。
能對(duì)宿主細(xì)胞進(jìn)行基因工程化以整合核酸分子和表達(dá)本發(fā)明的核酸分子。合適宿主的代表性實(shí)例包括例如鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、鏈霉菌和枯草芽孢桿菌細(xì)菌細(xì)胞；例如酵母細(xì)胞和曲霉屬細(xì)胞的真菌細(xì)胞；例如果蠅S2和夜蛾Sf9細(xì)胞的昆蟲(chóng)細(xì)胞；例如CHO，COS，Hela，C127，3T3，BHK，293和Bowes黑素瘤細(xì)胞的動(dòng)物細(xì)胞；以及植物細(xì)胞。
本發(fā)明也提供了產(chǎn)生無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的方法，包括從宿主細(xì)胞表達(dá)本發(fā)明提供的核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。本發(fā)明還提供了產(chǎn)生表達(dá)無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞的方法，包括用根據(jù)本發(fā)明的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染合適的宿主細(xì)胞使得轉(zhuǎn)化的或轉(zhuǎn)染的細(xì)胞表達(dá)載體中含有的核酸編碼的多肽。
可以以例如融合蛋白質(zhì)的修飾形式表達(dá)多肽，并且多肽可以不僅包括分泌信號(hào)還有額外的異源性功能區(qū)域。因而，例如，尤其是帶電荷氨基酸的額外氨基酸區(qū)域可以加到多肽的N或C末端以改進(jìn)在純化過(guò)程中或隨后的操作和儲(chǔ)存過(guò)程中在宿主細(xì)胞中的穩(wěn)定性和持續(xù)性。區(qū)域也可加到多肽以促進(jìn)純化。這樣的區(qū)域可以在多肽的最后制備之前去除。多肽基團(tuán)加到多肽以引起分泌或排泄、以改進(jìn)穩(wěn)定性或促進(jìn)純化在其它之中是本領(lǐng)域熟悉的和常規(guī)的技術(shù)。優(yōu)選的融合蛋白質(zhì)包含對(duì)于溶解或純化多肽是有用的來(lái)自免疫球蛋白的異源性區(qū)域。例如，EP-A-0 464 533(加拿大副本2045869)公開(kāi)了包含免疫球蛋白分子的恒定區(qū)不同部分和另一個(gè)蛋白質(zhì)或其部分的融合蛋白質(zhì)。在藥物發(fā)現(xiàn)中，例如，為了鑒別拮抗劑的高通量篩選試驗(yàn)的目的蛋白質(zhì)已經(jīng)與抗體Fc部分融合。見(jiàn)例如{Bennett，D.等人，1995}和{Johanson，K.等人，1995}。
通過(guò)眾所周知的方法能從重組細(xì)胞培養(yǎng)物中重新獲得和純化無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段，包括硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陰離子或陽(yáng)離子交換色譜、磷酸纖維素色譜、疏水相互作用色譜、羥基磷灰石色譜和凝集素色譜。
通過(guò)化學(xué)合成以及通過(guò)生物工程手段能生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。后者包含了用含有根據(jù)本發(fā)明的核酸的載體轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞，以及在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下培養(yǎng)轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞。為了純化或分離要生產(chǎn)的多肽的生產(chǎn)方法也可以包含純化步驟。優(yōu)選的實(shí)施方案中載體是根據(jù)本發(fā)明的載體。
根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可用于含有這些生物體或其衍生的多肽的樣品中一個(gè)或多個(gè)生物體的檢測(cè)。優(yōu)選的這樣的檢測(cè)是為了診斷，更加優(yōu)選地為了疾病的診斷，最優(yōu)選地為了與革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的存在或豐度相關(guān)或相聯(lián)的疾病的診斷，尤其是選自鏈球菌、葡萄糖球菌和乳球菌的細(xì)菌。更加優(yōu)選地，微生物選自肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)和變形鏈球菌(Streptococcus mutans)，尤其微生物是化膿鏈球菌。
本發(fā)明也涉及診斷試驗(yàn)，例如用于檢測(cè)細(xì)胞和組織中本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的水平的定量和診斷試驗(yàn)，包括正常和異常水平的測(cè)定。所以，例如，根據(jù)本發(fā)明，為了檢測(cè)與正常組織樣品相比多肽的過(guò)度表達(dá)的診斷試驗(yàn)可以用于檢測(cè)感染的存在，以及鑒別感染生物體。能用于測(cè)定源自宿主的樣品中多肽水平的試驗(yàn)技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。這樣的試驗(yàn)方法包括放射免疫試驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)、Western斑點(diǎn)分析和ELISA試驗(yàn)。這些之中，ELISA常常是優(yōu)選的。ELISA試驗(yàn)最初包含制備特異于多肽的抗體，尤其是單克隆抗體。另外，一般地制備了結(jié)合于單克隆抗體的報(bào)告抗體。報(bào)告抗體附著于檢測(cè)試劑，例如放射活性的、熒光的或酶試劑，例如辣根過(guò)氧化物酶。
根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可用于陣列的目的或與其相連。更加特別的，至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以固定于支持物上。所述支持物一般包含各種超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，由此可以使用一種或一些根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和/或不同的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段產(chǎn)生多樣性。這樣的陣列以及任何陣列的特征性特性一般是獨(dú)特的多肽固定于所述支持物或其表面上獨(dú)特的或預(yù)先定義的區(qū)域或位置上。因?yàn)檫@個(gè)，陣列獨(dú)特位置或區(qū)域上的任何活性與特異性多肽相關(guān)。不同超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段固定于支持物的數(shù)量可以在從10個(gè)那么少到幾千個(gè)不同超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的范圍內(nèi)。優(yōu)選實(shí)施方案中每cm2超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的密度是從每cm210個(gè)肽/多肽那么少到每cm2至少400個(gè)不同肽/多肽，更加特別的每cm2至少1000個(gè)不同超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
這種陣列的生產(chǎn)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，例如，在美國(guó)專(zhuān)利5,744,309中有描述。陣列優(yōu)選地包含具有至少第一個(gè)表面的平坦的、多孔或非多孔的固相支持物。如此出公開(kāi)的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段固定于所述表面。其它之中優(yōu)選的支持物材料是玻璃或纖維素。為了此處描述的任何診斷應(yīng)用使用矩陣也在本發(fā)明內(nèi)。除了根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段外，為了如上面描述的陣列的產(chǎn)生也可以使用根據(jù)本發(fā)明的核酸。這個(gè)也應(yīng)用于抗體制成的陣列，優(yōu)選地其它之中如此處描述的單克隆抗體。
另一方面本發(fā)明涉及指向任何根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段、其衍生物或片段的抗體。本發(fā)明包括例如單克隆和多克隆抗體、嵌合、單鏈和人源化抗體，以及Fab片段或Fab表達(dá)文庫(kù)的產(chǎn)物。抗體可以是嵌合的也在本發(fā)明之內(nèi)，即它們的不同部分源自不同種屬或者至少各自的序列取自不同的種屬。
通過(guò)將超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段直接注射到動(dòng)物或者通過(guò)給予優(yōu)選非人類(lèi)的動(dòng)物超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，能夠獲得產(chǎn)生的抗相應(yīng)于本發(fā)明的序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗體。然后如此得到的抗體將結(jié)合超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段本身。以這個(gè)方式，甚至僅僅編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的一個(gè)片段的序列能用于產(chǎn)生結(jié)合整個(gè)天然超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗體。然后這樣的抗體能用于從表達(dá)那些超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的組織中分離超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
為了單克隆抗體的制備，能夠使用本領(lǐng)域已知的提供連續(xù)細(xì)胞系培養(yǎng)物產(chǎn)生的抗體的任何技術(shù)(如原先{Kohler，G.等人，1975}中描述地)。
能使為了單鏈抗體的產(chǎn)生描述的技術(shù)適應(yīng)于產(chǎn)生抗根據(jù)本發(fā)明的免疫原性的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的單鏈抗體。轉(zhuǎn)基因小鼠或例如其它哺乳動(dòng)物的其它生物體可以用于表達(dá)抗根據(jù)本發(fā)明的免疫原性超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的人源化抗體。
或者，噬菌體展示技術(shù)或核糖體展示能用于從篩選擁有各自靶抗原的人類(lèi)淋巴細(xì)胞的PCR擴(kuò)增v-基因文庫(kù)或從幼稚文庫(kù)挑選對(duì)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段有結(jié)合活性的抗體基因{McCafferty，J.等人，1990}；{Marks，J.等人，1992}。也能通過(guò)鏈改組(chain shuffling){Clackson，T.等人，1991}改進(jìn)這些抗體的親和力。
如果存在兩個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可以指向不同的表位-稱(chēng)為“雙特異性”抗體。
上面描述的抗體可以應(yīng)用于分離或鑒別表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的克隆或?yàn)榱擞糜H和色譜的分離和/或純化通過(guò)將抗體附著于固相支持物而純化本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。
因而，抗本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗體尤其可以應(yīng)用于抑制和/或治療感染，特別是細(xì)菌感染，特別是來(lái)自無(wú)乳鏈球菌的感染。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段包括抗原性、表位或免疫原性等同的衍生物，它形成了本發(fā)明的特定方面。如此處使用的術(shù)語(yǔ)“抗原性等同衍生物”包含某些抗體特異性識(shí)別的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其等同物，所述抗體當(dāng)針對(duì)根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)或超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段培養(yǎng)時(shí)，干擾病原體和哺乳動(dòng)物宿主之間的相互作用。如此處使用的術(shù)語(yǔ)“免疫原性等同衍生物”包含肽或其等同物，當(dāng)其用于合適的制劑以在脊柱動(dòng)物中培養(yǎng)抗體時(shí)，抗體起干擾病原體和哺乳動(dòng)物宿主之間相互作用的作用。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，例如抗原性或免疫原性等同衍生物或其融合蛋白能夠用作抗原以免疫小鼠或例如大鼠或小雞的其它動(dòng)物。融合蛋白質(zhì)可以給超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段提供穩(wěn)定性。抗原可以例如通過(guò)結(jié)合連接于例如牛血清白蛋白(BSA)或匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)的免疫原性載體蛋白質(zhì)?；蛘?，包含蛋白質(zhì)或超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段多個(gè)拷貝的抗原肽或抗原性、免疫原性等同的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以有足夠的抗原性以改進(jìn)免疫原性而避免載體的使用。
優(yōu)選地，修飾抗體或其衍生物使其在個(gè)體有更少的免疫原性。例如，如果個(gè)體是人，抗體最優(yōu)選地可以是“人源化的”，其中雜交瘤衍生的抗體的互補(bǔ)決定區(qū)域被接種到人單克隆抗體，例如如{Jones，P.等人，1986}或{Tempest，P.等人，1991}中描述地。
本發(fā)明的多核苷酸在基因免疫中的使用將優(yōu)選地采用合適的遞送方法，例如質(zhì)粒DNA直接注射入肌肉，與特異性蛋白質(zhì)載體復(fù)合的DNA的遞送，用磷酸鈣的DNA共沉淀，DNA包裝在各種形式的脂質(zhì)體中，粒子轟擊{Tang，D.等人，1992}，{Eisenbraun，M.等人，1993}以及使用克隆的逆轉(zhuǎn)路病毒載體的體內(nèi)感染{Seeger，C.等人，1984}。
另一方面本發(fā)明涉及結(jié)合于根據(jù)本發(fā)明的任何超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的肽，以及這樣肽的生產(chǎn)方法，由此所述方法特征在于根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的使用，并且基礎(chǔ)步驟對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。
可以通過(guò)使用根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)的方法產(chǎn)生這樣的肽，例如噬菌體展示或核糖體展示。在噬菌體展示的情況下，基本上產(chǎn)生了噬菌體形式的肽的文庫(kù)，這種文庫(kù)與靶分子接觸，在這個(gè)情況下是根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。隨后從各自的反應(yīng)中去除那些結(jié)合于靶分子的肽，優(yōu)選地是與靶分子的復(fù)合物。結(jié)合的特性至少在某個(gè)程度依賴(lài)于例如鹽濃度等等特定實(shí)行的實(shí)驗(yàn)設(shè)置是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。結(jié)合于有更高的親和力或更大力量的靶分子的那些肽從文庫(kù)的非結(jié)合成員分離之后，并且可選地也在靶分子從靶分子與肽的復(fù)合物去除后，隨后可以特征分析各自的肽。特征分析之前，可選地實(shí)行擴(kuò)增步驟，例如通過(guò)增殖編碼肽的噬菌體。特征分析優(yōu)選地包含靶結(jié)合肽的測(cè)序?；旧希牟幌拗扑鼈兊拈L(zhǎng)度，然而優(yōu)選地在各自的方法中優(yōu)選地得到具有從大約8至20個(gè)氨基酸的長(zhǎng)度的肽。文庫(kù)的大小可以是大約102至1018，優(yōu)選地108至1015個(gè)不同的肽，然而并不限于這些。
特定形式的靶點(diǎn)結(jié)合超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段是所謂的“抗促成素”，在其它之中它們?cè)诘聡?guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 197 42 706中有描述。
在另一方面本發(fā)明涉及與任何的根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相互作用的功能性核酸，以及這樣功能性核酸的生產(chǎn)方法，由此所述方法特征在于根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的用途，并且基礎(chǔ)步驟對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。功能性核酸優(yōu)選地是適體和鏡面體。
適體是單鏈或雙鏈的、并且特異性與靶分子相互作用的D-核酸。適體的生產(chǎn)或挑選在例如歐洲專(zhuān)利EP 0 533 838中有描述。基本上實(shí)行了下面的步驟。首先，提供了核酸的混合物，即潛在的適體，由此每個(gè)核酸一般包含一些優(yōu)選地至少8個(gè)隨后隨機(jī)的核苷酸的片段。這個(gè)混合物隨后與靶分子接觸，由此例如基于與候選混合物對(duì)靶點(diǎn)增加的親和力或?qū)Π悬c(diǎn)更大的力量核酸與靶分子結(jié)合。隨后從剩余的混合物中分離結(jié)合核酸?？蛇x地，使用例如多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增這樣得到的核酸。這些步驟可以重復(fù)數(shù)次，只要最后混合物具有增加的特異性結(jié)合于靶點(diǎn)的核酸的比例，然后可選地從中挑選最終結(jié)合核酸。這些特異性結(jié)合的核酸指的是適體。很明顯在適體的生產(chǎn)或鑒別方法的任何階段，為了使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)定它的序列可以采集個(gè)體核酸混合物的樣品。例如通過(guò)引入對(duì)產(chǎn)生適體的技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的定義的化學(xué)基團(tuán)可以穩(wěn)定適體在本發(fā)明之內(nèi)。這樣的修飾例如可以存在于氨基基團(tuán)在核苷酸糖基團(tuán)2’位置的引入。適體目前用作治療劑。然而，這樣挑選的或產(chǎn)生的適體可以用于靶點(diǎn)確認(rèn)和/或用作優(yōu)選基于小分子藥劑的藥劑開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)物質(zhì)也在本發(fā)明之內(nèi)。這個(gè)實(shí)際上通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)完成，由此候選藥物抑制靶分子和適體之間特異性相互作用，由此在適體從靶點(diǎn)和適體的復(fù)合物取代時(shí)，可以假設(shè)各自的候選藥物允許靶點(diǎn)和適體之間相互作用的特異性抑制，如果相互作用是特異性的，所述候選藥物將至少在原則上適于阻斷靶點(diǎn)并因而降低其在包含這樣靶點(diǎn)的各自的系統(tǒng)中的生物利用度或活性。這樣得到的小分子可以進(jìn)行進(jìn)一步的衍生化和修飾以?xún)?yōu)化其物理、化學(xué)、生物和/或醫(yī)學(xué)特征，例如毒性、特異性、生物降解度和生物利用度。
鏡面體和它們的產(chǎn)生或制造基于一個(gè)簡(jiǎn)單的原則。鏡面體的制造在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/08856中有描述。鏡面體是L-核酸，這是指它們由L-核苷酸而不是象適體的D-核苷酸組成。鏡面體特征在于它們?cè)谏锵到y(tǒng)具有非常高的穩(wěn)定性并且與適體相比特異性地與它們指向的靶分子相互作用這個(gè)事實(shí)。產(chǎn)生鏡面體的方法中，產(chǎn)生了D-核酸的異源群，這個(gè)群與靶分子的光學(xué)對(duì)映體接觸，在這個(gè)情況下例如與根據(jù)本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的天然發(fā)生的L-對(duì)映體的D-對(duì)映體接觸。隨后，分離不與靶分子的光學(xué)對(duì)映體相互作用的那些D-核酸。但是分離、可選地鑒別和/或測(cè)序與靶分子的光學(xué)對(duì)映體相互作用的那些D-核酸，隨后基于從D-核酸獲得的核酸序列信息合成相應(yīng)的L-核酸。就與靶分子的光學(xué)對(duì)映體相互作用的前面提到的D-核酸的序列而言相同的這些L-核酸將特異性地與天然發(fā)生的靶分子而不是它的光學(xué)對(duì)映體相互作用。與適體產(chǎn)生的方法相似，重復(fù)各種步驟幾次并因而濃集特異性與靶分子的光學(xué)對(duì)映體相互作用的那些核酸是可能的。
在另一方面，本發(fā)明涉及與根據(jù)本發(fā)明的任何核酸分子相互作用的功能性核酸，以及這樣功能性核酸的制造方法，由此所述方法特征在于根據(jù)本發(fā)明的核酸分子和它們各自序列的用途并且基礎(chǔ)步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。功能性核酸優(yōu)選地是核酶、反義寡核苷酸和siRNA。
核酶是催化活性的核酸，優(yōu)選地由基本上包含兩個(gè)基團(tuán)的RNA組成。第一個(gè)基團(tuán)顯示了催化活性而第二基團(tuán)負(fù)責(zé)與靶核酸的特異性相互作用，在這個(gè)情況下是編碼根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的核酸。靶核酸和核酶第二基團(tuán)相互作用時(shí)，一般通過(guò)兩個(gè)雜交鏈上基本上互補(bǔ)的堿基的延伸雜交和Watson-Crick堿基配對(duì)，催化活性基團(tuán)可以變成有活性的，就是指它或者分子內(nèi)或者分子間催化核酸分子，倘若核酶的催化活性是磷酸二酯酶活性。隨后，可以有靶核酸進(jìn)一步的降解，最后導(dǎo)致了靶核酸以及源自所述靶核酸的蛋白質(zhì)的降解。核酶、它們的使用和設(shè)計(jì)原則對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，例如{Doherty，E.等人，2001}和{Lewin，A.等人，2001}中有描述。
用于藥劑的制造以及作為診斷試劑的反義寡核苷酸的活性和設(shè)計(jì)分別基于作用的相同模式。基本上，反義寡核苷酸基于堿基互補(bǔ)與靶RNA優(yōu)選地與mRNA雜交，因而激活RNase H。RNase H被磷酸二酯和硫代磷酸酯偶聯(lián)的DNA激活。然而除了硫代磷酸酯偶聯(lián)的DNA以外，磷酸二酯偶聯(lián)的DNA很快地被細(xì)胞內(nèi)核酶降解。這些抗性的非天然發(fā)生DNA衍生物在與RNA雜交時(shí)不抑制RNase H。換而言之，反義聚核苷酸僅僅作為DNA RNA雜交復(fù)合物是有效的。這種反義寡核苷酸的實(shí)例在其它之中的美國(guó)專(zhuān)利US 5,849,902和US 5,989,912。換而言之，基于靶分子的核酸序列，在這個(gè)情況下靶分子是根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的核酸分子，可以基于堿基互補(bǔ)的原則，從原則上可從其推測(cè)的各自的核酸序列的靶蛋白質(zhì)或者通過(guò)了解尤其是mRNA這樣的核酸序列設(shè)計(jì)合適的反義寡核苷酸。
特別優(yōu)選的是具有硫代磷酸酯DNA(3至9個(gè)堿基)的短的延伸的反義寡核苷酸。最少3個(gè)DNA堿基對(duì)于細(xì)菌RNase H的激活是必需的，最少5個(gè)堿基是哺乳動(dòng)物RNase H激活必需的。在這些嵌合寡核苷酸中有形成RNase H底物的中心區(qū)域，它與由不形成RNase H底物的修飾的核苷酸組成的雜交“臂”側(cè)面相接?？梢岳缤ㄟ^(guò)2’-氧-甲基或2’-氟修飾嵌合寡核苷酸的雜交臂。替代的方法使用了所述臂中的甲基膦酸酯或氨基磷酸酯連接。本發(fā)明的實(shí)踐中有用的反義寡核苷酸進(jìn)一步實(shí)施方案是P-甲氧基寡核苷酸，部分P-甲氧基寡脫氧核糖核酸或P-甲氧基寡核苷酸。
本發(fā)明尤其相關(guān)和有用的是如上面提到的兩個(gè)美國(guó)專(zhuān)利更加特別描述的那些反義寡核苷酸。這些寡核苷酸不含有天然發(fā)生的5′→3′-連接的核苷酸。更合適的寡核苷酸具有兩個(gè)類(lèi)型的核苷酸激活RNase H的2’-脫氧硫代磷酸酯和不激活RNase H的2’修飾的核苷酸。2’-修飾的核苷酸之間的連接是磷酸二酯、硫代磷酸酯或P-乙氧基磷酸二酯。通過(guò)連續(xù)的RNase H激活區(qū)域完成RNase H的激活，所述激活區(qū)域含有3和5個(gè)之間的2’脫氧硫代磷酸酯核苷酸以激活細(xì)菌RNase H以及5和10個(gè)之間的2’脫氧硫代磷酸酯核苷酸以激活真核特別是哺乳動(dòng)物RNase H。通過(guò)使5’和3’末端堿基高度核酶抗性以及可選地通過(guò)取代3’末端阻斷基團(tuán)完成對(duì)于降解的保護(hù)。
更加特別地，反義寡核酸包含5’末端和3’末端；從位置11至595′→3′-連接的核苷酸獨(dú)立地選自2’修飾的磷酸二酯核苷酸和2’修飾的P-烷氧基磷酸三酯核苷酸；其中5’末端核苷酸附著于三和十個(gè)連續(xù)的硫代磷酸酯連接的脫氧核糖核酸之間的RNase H激活區(qū)域，其中所述核苷酸3’末端選自反轉(zhuǎn)的脫氧核糖核酸、一至三個(gè)硫代磷酸酯2’修飾的核糖核酸的連續(xù)延伸、生物素基團(tuán)和P-烷氧基磷酸三酯核苷酸。
也可以使用反義寡核苷酸，其中不是5’末端核苷酸而是上面詳述的3’末端核苷酸附著于RNase H激活區(qū)域。5’末端也選自特定的基團(tuán)，而不是所述寡核苷酸的3’末端。
根據(jù)本發(fā)明的核酸以及超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以用作或用于尤其是疫苗的藥物組合物的制造。優(yōu)選是疫苗的這樣的藥物組合物優(yōu)選地是為了無(wú)乳鏈球菌造成的、相關(guān)的或相聯(lián)的疾病的預(yù)防和治療。在這個(gè)范圍內(nèi)本發(fā)明的另一方面涉及誘導(dǎo)尤其是哺乳動(dòng)物的個(gè)體的免疫反應(yīng)的方法，包含用本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變異體接種個(gè)體，足夠生產(chǎn)抗體以保護(hù)所述個(gè)體免受感染，特別是鏈球菌感染并且最特別的鏈球菌的感染。
仍然本發(fā)明的另一方面，涉及誘導(dǎo)個(gè)體免疫反應(yīng)的方法，包含通過(guò)基因治療或其它，遞送核酸功能性編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變異體以體內(nèi)表達(dá)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段或變異體，目的是為了誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)的免疫反應(yīng)以保護(hù)所述個(gè)體免受疾病，不管那個(gè)疾病是否已經(jīng)在個(gè)體內(nèi)確定，T細(xì)胞可以是產(chǎn)細(xì)胞因子的T細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞。給予基因的一個(gè)方法是通過(guò)加速作為顆粒上的涂層或其它的基因進(jìn)入期望的細(xì)胞內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面涉及免疫組合物，當(dāng)被引入能夠誘導(dǎo)宿主內(nèi)免疫反應(yīng)的宿主內(nèi)時(shí)，它能誘導(dǎo)這樣的宿主內(nèi)的免疫反應(yīng)，其中所述組合物包含編碼和表達(dá)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的抗原的重組DNA?？梢灾委熜曰蝾A(yù)防性地使用免疫反應(yīng)，可以采用抗體免疫或細(xì)胞免疫的形式，例如源自CTL或CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞免疫。
本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或其片段可以與本身可能不產(chǎn)生抗體但是能夠穩(wěn)定第一個(gè)蛋白質(zhì)并產(chǎn)生將具有免疫性和保護(hù)特性的融合蛋白質(zhì)的輔蛋白質(zhì)(co-protein)融合。這個(gè)融合的重組蛋白質(zhì)優(yōu)選地進(jìn)一步含有抗原性輔蛋白質(zhì)，例如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)或β-半乳糖苷酶，溶解蛋白質(zhì)并促進(jìn)其產(chǎn)生和純化的相對(duì)大的輔蛋白質(zhì)。另外，輔蛋白質(zhì)在提供免疫系統(tǒng)全面刺激的意義上起佐劑的作用。輔蛋白質(zhì)可以附著于第一個(gè)蛋白質(zhì)的氨基端或羧基端。
本發(fā)明也提供的是在無(wú)乳鏈球菌感染的動(dòng)物模型中在這樣的基因免疫實(shí)驗(yàn)中使用所述核酸分子或者其特定片段的方法。這樣的片段對(duì)于鑒別能引發(fā)預(yù)防性或治療性免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)表位尤其有用。這個(gè)方法能允許隨后從成功抵抗或清除感染的動(dòng)物的必備器官制備有特別價(jià)值的單克隆抗體以開(kāi)發(fā)尤其是人類(lèi)的哺乳動(dòng)物中無(wú)乳鏈球菌感染的預(yù)防試劑或治療處理。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以用作宿主免疫接種的抗原以產(chǎn)生抗細(xì)菌入侵的保護(hù)的特異性抗體，例如通過(guò)阻斷細(xì)胞對(duì)損傷組織的粘附。組織損傷的實(shí)例包括例如病毒感染(尤其是呼吸系統(tǒng)的，例如流感病毒)、機(jī)械、化學(xué)或熱損傷或者通過(guò)留置裝置的植入造成的皮膚或結(jié)締組織以及粘膜組織的傷口，或者例如口腔、乳腺、尿道或陰道的粘膜的傷口。
本發(fā)明也包括包含免疫原性重組蛋白質(zhì)和合適載體的疫苗制劑。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)可以在胃內(nèi)降解，優(yōu)選地它通過(guò)非胃腸道給予，包括例如皮下、肌肉內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)、鼻內(nèi)或經(jīng)皮的給予。適于非胃腸道給予的制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，它可以含有賦予制劑與個(gè)體的優(yōu)選是血液的體液等滲的抗氧化劑、緩沖劑、細(xì)菌抑制劑和溶質(zhì)；水性和非水性的無(wú)菌懸浮液，它可以包括懸浮劑或增稠劑。制劑可以呈現(xiàn)在單位劑量或多個(gè)劑量的容器內(nèi)，例如密封的安瓿和藥瓶，可以?xún)?chǔ)存于冷凍干燥條件下，只需要使用前立即加入無(wú)菌液體載體。疫苗制劑也可以包括增強(qiáng)制劑免疫原性的佐劑系統(tǒng)，例如水包油系統(tǒng)和本領(lǐng)域已知的其它系統(tǒng)。劑量將依賴(lài)于疫苗的特異性活性并能很容易地通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)測(cè)定。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及包含如本發(fā)明為了無(wú)乳鏈球菌提供的這樣的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的藥物組合物。這樣的藥物組合物可包含一個(gè)優(yōu)選地至少兩個(gè)或兩個(gè)以上的抗無(wú)乳鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段?？蛇x的，這樣的無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段在聯(lián)合藥物組合物中也可與抗其它病原體的抗原聯(lián)合。優(yōu)選地，所述藥物組合物是為了預(yù)防或治療無(wú)乳鏈球菌和/或其它病原體造成的感染的疫苗，疫苗中包括了抗所述病原體的抗原。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及包含編碼上面鑒別的對(duì)于無(wú)乳鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸分子的藥物組合物。這樣的藥物組合物可以包含一個(gè)或多個(gè)編碼抗無(wú)乳鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的核酸分子。可選地，編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的這樣的無(wú)乳鏈球菌核酸分子在聯(lián)合藥物組合物中也可以與編碼抗其它病原體的抗原的核酸分子聯(lián)合。優(yōu)選地，所述藥物組合物是為了預(yù)防或治療無(wú)乳鏈球菌和/或其它病原體造成的感染的疫苗，疫苗中包括了抗上述病原體的抗原。
藥物組合物可含有任何適合的輔助物質(zhì)，例如緩沖物質(zhì)、穩(wěn)定劑或另外的活性成分，尤其是已知與藥物組合物和/或疫苗生產(chǎn)有關(guān)的成分。
根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原、片段或其編碼核酸分子的優(yōu)選的載體和/或賦形劑是為了進(jìn)一步刺激對(duì)給定的超免疫血清反應(yīng)性抗原、其片段或其編碼核酸分子的免疫反應(yīng)的免疫刺激化合物。優(yōu)選地根據(jù)本發(fā)明的藥物制備物中的免疫刺激化合物選自尤其是聚陽(yáng)離子肽的聚陽(yáng)離子物質(zhì)、優(yōu)選是免疫刺激脫氧核苷酸的免疫刺激核酸分子、明礬、弗氏完全佐劑、弗氏不完全佐劑、尤其是人生長(zhǎng)激素的神經(jīng)活性化合物或其組合。
尤其是疫苗的藥物組合物除根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原、其片段和/或其編碼核酸分子外還包含有生物或藥物活性的其它化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，疫苗組合物包含至少一個(gè)聚陽(yáng)離子肽。根據(jù)本發(fā)明使用的聚陽(yáng)離子化合物可以是顯示了根據(jù)WO 97/30721的特征作用的任何聚陽(yáng)離子化合物。優(yōu)選的聚陽(yáng)離子化合物選自堿性多肽、有機(jī)聚陽(yáng)離子、堿性聚氨基酸或它們的混合物。這些聚氨基酸應(yīng)當(dāng)具有至少4個(gè)氨基酸殘基的鏈長(zhǎng)度(WO 97/30721)。尤其優(yōu)選的是象聚賴(lài)氨酸、聚精氨酸和在多于8個(gè)尤其是多于20個(gè)氨基酸殘基的范圍內(nèi)含有多于20％尤其多于50％的堿性氨基酸的多肽的物質(zhì)或者它們的聯(lián)合。其它優(yōu)選的聚陽(yáng)離子和它們的藥物組合物在WO 97/30721(例如聚乙烯亞胺)和WO99/38528中有描述。優(yōu)選地這些多肽含有20和500個(gè)之間的氨基酸殘基，尤其是30和200個(gè)之間的殘基。
這些聚陽(yáng)離子化合物可以化學(xué)或重組產(chǎn)生或可以來(lái)源于天然的來(lái)源。
陽(yáng)離子(多)肽也可以是抗微生物的，有如{Ganz，T.，1999}中綜述的特性。這些(多)肽可以是原核的或動(dòng)物或植物來(lái)源的或者可以化學(xué)或重組產(chǎn)生(WO 02/13857)。肽也可以屬于防衛(wèi)素類(lèi)(WO 02/13857)。這樣的肽的序列例如能在下面網(wǎng)址的抗微生物序列數(shù)據(jù)庫(kù)中找到http//www.bbcm.univ.trieste.it/～tossi/pag2.html這樣的宿主防御肽或防御物質(zhì)也是根據(jù)本發(fā)明的聚陽(yáng)離子多聚體的優(yōu)選形式。一般地，允許作為優(yōu)選地由APC(包括樹(shù)突細(xì)胞)介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的終末產(chǎn)物激活(或下調(diào))的化合物用作聚陽(yáng)離子多聚體。
尤其優(yōu)選用作本發(fā)明的聚陽(yáng)離子物質(zhì)是cathelicidin衍生的抗微生物肽或其衍生物(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/13857，此處引用作為參考)，尤其是源于哺乳動(dòng)物cathelicidin的抗微生物肽，優(yōu)選地來(lái)自人、?；蛐∈?。
源于天然來(lái)源的聚陽(yáng)離子化合物包括HIV-REV或HIV-TAT(衍生的陽(yáng)離子肽、觸角足肽、殼聚糖或甲殼素其它的衍生物)或源于生化或重組產(chǎn)生的這些肽或蛋白質(zhì)的其它肽。其它優(yōu)選的聚陽(yáng)離子化合物是cathelin或來(lái)自cathelin的相關(guān)或衍生的物質(zhì)。例如，小鼠cathelin是具有氨基酸序列NH2-RLAGLLRKGGEKIGEKLKKIGOKIKNFFQKLVPQPE-COOH的肽。相關(guān)的或衍生的cathelin物質(zhì)含有有至少15-20個(gè)氨基酸殘基的cathelin序列的全部或部分。衍生化可以包括天然氨基酸被不在20個(gè)標(biāo)準(zhǔn)氨基酸中的氨基酸替代或修飾。另外，更多的陽(yáng)離子殘基可以引入這樣的cathelin分子中。這些cathelin分子優(yōu)選地與抗原聯(lián)合。結(jié)果這些cathelin分子作為沒(méi)有更多的佐劑加入的抗原的佐劑驚人地有效。所以這樣的cathelin分子用作有或沒(méi)有更多的免疫激活物質(zhì)的疫苗制劑的有效佐劑是可能的。
根據(jù)本發(fā)明使用的另一個(gè)優(yōu)選的聚陽(yáng)離子物質(zhì)是含有被3至7個(gè)疏水氨基酸的連接子分開(kāi)的至少2個(gè)KLK基團(tuán)的合成肽(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO02/32451，此處引入作為參考)。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含免疫刺激核酸。免疫刺激核酸是例如含有中性或人工CpG的核酸，源自非脊柱動(dòng)物或在某些堿基內(nèi)容含有非甲基化的胞核嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸(CpG)的短寡核苷酸形式(ODN)(例如WO 96/02555中描述的)的核酸的短延伸?；蛘撸谌缋鏦O01/93903中描述的次黃嘌呤核苷和胞啶的核酸或含有脫氧次黃嘌呤核苷和/或脫氧尿苷殘基的脫氧核酸(WO 01/93905和PCT/EP 02/05448中描述的，此處引用作為參考)可優(yōu)選地用作本發(fā)明的免疫刺激核酸。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明也可以使用不同免疫刺激核酸的混合物。
任何上面提到的聚陽(yáng)離子化合物與如前面提到的任何免疫刺激核酸聯(lián)合也在本發(fā)明之內(nèi)。優(yōu)選地，這樣的聯(lián)合是根據(jù)WO 01/93905，WO02/32451，WO 01/54720，WO 01/93903，WO 02/13857和PCT/EP 02/05448和奧地利專(zhuān)利申請(qǐng)A 1924/2001中描述的那些，此處引用作為參考。
另外或可替代地，這樣的疫苗組合物除了根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和其編碼核酸外還可以包含神經(jīng)活性化合物。優(yōu)選地，神經(jīng)活性化合物是如例如WO 01/24822中描述的人生長(zhǎng)因子。也優(yōu)選地，神經(jīng)活性化合物聯(lián)合于如前面提到的任何聚陽(yáng)離子化合物和/或免疫刺激核酸。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物。例如這樣的藥物組合物是此處描述的疫苗。藥物組合物也是包含任何下面的化合物或其聯(lián)合的藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的核酸分子，根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，根據(jù)本發(fā)明的載體，根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞，根據(jù)本發(fā)明的抗體，根據(jù)本發(fā)明的功能性核酸和根據(jù)本發(fā)明的例如抗促成素的結(jié)合肽，如此處描述的任何激動(dòng)劑和拮抗劑。與此有關(guān)任何這些化合物可聯(lián)合于非無(wú)菌或無(wú)菌載體或與細(xì)胞、組織或生物體一起使用的載體而應(yīng)用，例如適于給予研究對(duì)象的藥物載體。這樣的組合物包含例如介質(zhì)添加劑或治療有效量的本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段以及藥物可接受載體或賦形劑。這樣的載體可以包括但不限于生理鹽水、緩沖鹽、葡萄糖、水、甘油、乙醇和它們的聯(lián)合。制劑應(yīng)當(dāng)適合給藥的模式。
藥物組合物可以以任何有效的、方便的方式給予，包括例如通過(guò)其它之中局部、口腔、肛門(mén)、陰道、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或皮內(nèi)途徑的給予。
在治療中或作為預(yù)防劑，活性試劑可以作為例如無(wú)菌水性分散物優(yōu)選等滲的可注射組合物給予個(gè)體。
或者組合物可制成適于局部應(yīng)用的例如軟膏、乳膏、洗液、眼藥膏、滴眼液、滴耳液、漱口水、浸透敷料和縫線(xiàn)和煙霧劑的形式，并且可以含有合適的傳統(tǒng)添加劑，包括例如防腐劑、輔助藥物穿透的溶劑以及藥膏和乳膏中的軟化劑。這樣的局部制劑可以含有相容性傳統(tǒng)載體，例如乳膏或軟膏基質(zhì)以及洗劑的乙醇或油醇。這樣的載體可以構(gòu)成大從約1％至大約98％的制劑重量；更加通常地它們將構(gòu)成一共大約80％的制劑重量。
除了上面描述的治療外，本發(fā)明的組合物一般可用作傷口治療劑以阻止細(xì)菌粘附到受傷組織中暴露的基質(zhì)蛋白質(zhì)以及為了牙科治療的預(yù)防用途用作抗生物預(yù)防的代替或與抗生物預(yù)防結(jié)合。
疫苗組合物很方便地是可注射的形式?？刹捎脗鹘y(tǒng)佐劑以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。疫苗接種合適的單位劑量是0.05-5μg抗原/每公斤體重，優(yōu)選地給予這樣的劑量1-3次，間歇1-3周。
在所示劑量范圍，本發(fā)明的化合物應(yīng)當(dāng)沒(méi)有觀察到妨礙它們給予合適的個(gè)體副毒性作用。
進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及診斷的和藥物的包裝和試劑盒，包含一個(gè)或多個(gè)充填了一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明前面提到的成分的容器。成分能以有用的量、劑量、制劑或聯(lián)合存在。與這樣的容器有關(guān)的是管理藥物或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的通知，反映了人類(lèi)給予的產(chǎn)品的制造、使用或銷(xiāo)售的機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
與本發(fā)明相關(guān)，如此處公開(kāi)的例如藥物組合物或疫苗的用途相關(guān)的任何疾病尤其是鏈球菌更加優(yōu)選地化膿性和肺炎鏈球菌相連或相聯(lián)的疾病或疾病狀態(tài)。與此相關(guān)，要注意無(wú)乳鏈球菌包含了包括此處公開(kāi)的那些的一些菌株。與根據(jù)本發(fā)明要預(yù)防和/或治療的細(xì)菌感染相關(guān)的、造成的或相聯(lián)的疾病在人類(lèi)包括除了其它的細(xì)菌性咽炎、中耳炎、肺炎、菌血癥、腦膜炎、腹膜炎、傷口感染和敗血癥。
仍然進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用任何根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的篩選方法。這樣的篩選方法對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，能設(shè)計(jì)所述方法以篩選激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選地篩選了在本情況下抑制或阻止根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段與相互作用伴侶結(jié)合的拮抗劑。這樣的相互作用伴侶可以是天然發(fā)生的相互作用伴侶或非天然發(fā)生的相互作用伴侶。
本發(fā)明也提供了篩選化合物的方法以鑒別增強(qiáng)(激動(dòng)劑)或阻斷(拮抗劑)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或核酸分子的功能的那些化合物，例如其與結(jié)合分子的相互作用。篩選的方法可以包括高通量。
例如，為了篩選激動(dòng)劑或拮抗劑，可以從表達(dá)結(jié)合于本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的分子的細(xì)胞分別制備根據(jù)本發(fā)明的核酸分子的相互作用伴侶和核酸，可以是合成反應(yīng)混合物、細(xì)胞腔室，例如膜、細(xì)胞被膜或細(xì)胞壁或者任何的它們的制備物。制備物在有或無(wú)可以是激動(dòng)劑或拮抗劑的候選分子的存在下與標(biāo)記的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段一起孵育。候選分子與結(jié)合分子結(jié)合的能力反映在標(biāo)記配體結(jié)合的降低。無(wú)償結(jié)合，即不引起超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段功能性作用的分子最可能是好的拮抗劑。很好結(jié)合的并引起與超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同的或密切相關(guān)的功能性作用的分子是好的激動(dòng)劑。
可以例如通過(guò)在候選分子與細(xì)胞或合適的細(xì)胞制備物相互作用后測(cè)定報(bào)告系統(tǒng)的活性，以及與本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段或引發(fā)與超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段相同作用的分子的作用比較測(cè)量可能的激動(dòng)劑和拮抗劑的功能性作用。在這點(diǎn)上有用的報(bào)告系統(tǒng)包括但不限于比色標(biāo)記底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，對(duì)超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的功能性活性的改變有響應(yīng)的報(bào)告基因，以及本領(lǐng)域已知的結(jié)合試驗(yàn)。
拮抗劑試驗(yàn)的另一個(gè)實(shí)例是競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，在競(jìng)爭(zhēng)抑制試驗(yàn)合適的條件下聯(lián)合本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段和有膜結(jié)合的結(jié)合分子、重組結(jié)合分子、天然底物或配體、底物或配體模仿物的可能的拮抗劑。能例如用放射活性或比色化合物標(biāo)記超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，如此能精確地測(cè)定結(jié)合于結(jié)合分子或轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段以評(píng)價(jià)可能的拮抗劑的有效性。
可能的拮抗劑包括結(jié)合于本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段并因而抑制或取消其活性的的小有機(jī)分子、肽、多肽和抗體。可能的拮抗劑也可以是小有機(jī)分子、肽、多肽，例如結(jié)合于結(jié)合分子上相同位點(diǎn)但不引起本發(fā)明超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的功能活性的密切相關(guān)的蛋白質(zhì)或抗體。
可能的拮抗劑包括小分子，它結(jié)合于并占據(jù)了超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的結(jié)合位點(diǎn)，由此阻止與細(xì)胞結(jié)合分子的結(jié)合，使得正常的生物活性被阻止。小分子的實(shí)例包括但不限于小有機(jī)分子、肽或肽樣分子。
其它可能的拮抗劑包括反義分子(對(duì)于這些分子的描述，見(jiàn){Okano，H.等人，1991}；寡核苷酸作為基因表達(dá)的反義抑制劑；CRC Press，BocaRation，F(xiàn)L(1988))。
優(yōu)選的可能的拮抗劑包括本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的衍生物。
如此處使用的根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段的活性是其結(jié)合于任何其相互作用伴侶的能力或結(jié)合于其或任何相互作用伴侶這樣的能力的程度。
在特定的方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段、核酸分子或的抑制劑干擾病原體和負(fù)責(zé)感染后遺癥的哺乳動(dòng)物宿主之間最初的物理相互作用的用途。尤其是可以在如下方面使用本發(fā)明的分子i)阻止無(wú)乳鏈球菌粘附于粘膜表面的和植入裝置上的哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)或傷口的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)；ii)阻斷哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和介導(dǎo)組織損傷或入侵的細(xì)菌蛋白質(zhì)之間的細(xì)菌性粘附；iii)導(dǎo)致免疫防御的逃避；iv)阻斷除了裝置的植入或其它手術(shù)技術(shù)以外例如通過(guò)抑制營(yíng)養(yǎng)的獲得啟動(dòng)的感染中致病的正常進(jìn)程。
此處提供的每個(gè)DNA編碼序列可以用于抗菌化合物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。編碼蛋白質(zhì)在表達(dá)時(shí)能用作抗菌藥篩選的靶點(diǎn)。另外，編碼編碼的蛋白質(zhì)氨基酸區(qū)域或Shine-Delgarno或各自mRNA的其它翻譯促進(jìn)序列的DNA序列能用于構(gòu)建反義序列以控制目的編碼序列的表達(dá)。
可以采用拮抗劑和激動(dòng)劑以例如抑制源自鏈球菌尤其是無(wú)乳鏈球菌感染的疾病，例如敗血癥。
在仍然另一方面，本發(fā)明涉及親和裝置，這樣的親和裝置包含至少一種支持材料和附著于支持材料的任何根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段。由于根據(jù)本發(fā)明的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段對(duì)它們的靶細(xì)胞或靶分子或它們的相互作用伴侶的特異性，只要滿(mǎn)足結(jié)合的條件，超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段允許它們的相互作用伴侶從應(yīng)用于支持材料的任何種類(lèi)的樣品中選擇性去除。樣品可以是生物或醫(yī)學(xué)樣品，包括但不限于發(fā)酵肉湯、細(xì)胞碎片、細(xì)胞制備物、組織制備物、器官制備物、血液、尿液、淋巴液、液體等等。
超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段可以以共價(jià)或非共價(jià)方式附著于基質(zhì)。合適的支持材料對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并選自纖維素、氧化硅、玻璃、鋁、順磁珠、淀粉和右旋糖苷。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下面的圖示、實(shí)例和序列列表舉例說(shuō)明，從中可以取得進(jìn)一步的特性、實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。要理解只經(jīng)由例證不經(jīng)由公開(kāi)的限制給予本實(shí)例。
與本發(fā)明相關(guān)

圖1顯示了針對(duì)無(wú)乳鏈球菌的人抗體來(lái)源的特征。
圖2顯示了來(lái)自無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403的小片段基因組文庫(kù)LSAg-70的特征。
圖3顯示了使用生物素化人IgG通過(guò)MACS對(duì)細(xì)菌細(xì)胞的挑選。
圖4顯示了所用菌株的血清型和采用鑒別抗原之一的基因分布分析的實(shí)例。
圖5顯示了通過(guò)用大腸桿菌裂解物免疫誘導(dǎo)小鼠中表位特異性抗體的實(shí)例。
圖6顯示了通過(guò)流式細(xì)胞儀用表位特異性抗血清染色細(xì)胞表面的實(shí)例。
圖7顯示了體外試驗(yàn)中挑選的表位誘導(dǎo)的抗體殺菌活性的測(cè)定。
表1A顯示了用基因組無(wú)乳鏈球菌文庫(kù)和人血清進(jìn)行的所有篩選的總結(jié)。表1B顯示了通過(guò)表1A中列出的蛋白質(zhì)抗原區(qū)域內(nèi)序列標(biāo)示鑒別的抗原蛋白質(zhì)。
表2顯示了用人血清的表位血清學(xué)分析的總結(jié)。
表3顯示了46個(gè)無(wú)乳鏈球菌株中鑒別的抗原的基因分布分析的總結(jié)。
表4顯示了小鼠免疫原性實(shí)驗(yàn)的總結(jié)。
表5顯示了用基因組無(wú)乳鏈球菌文庫(kù)和人血清進(jìn)行的所有篩選的總結(jié)。
表6顯示了用人血清的表位血清學(xué)的總結(jié)。
表7顯示了小鼠免疫原性實(shí)驗(yàn)的總結(jié)。
在詳述中提到的圖示在下面有更詳細(xì)地描述。
圖1顯示了如免疫試驗(yàn)測(cè)量的抗無(wú)乳鏈球菌抗體的人血清和子宮頸分泌物的特征分析。使用從無(wú)乳鏈球菌血清型III株ATCC 12403制備的總細(xì)菌裂解物或培養(yǎng)上清組分，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)ELISA測(cè)量總抗無(wú)乳鏈球菌IgG和IgA抗體水平。(A)顯示了由總細(xì)菌裂解蛋白質(zhì)的健康成人血清的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)表示為從線(xiàn)性檢測(cè)范圍內(nèi)的血清稀釋度(對(duì)于IgA2.000X，對(duì)于IgG 10,000)在405nm處的吸光度計(jì)算來(lái)的ELISA單位。大寫(xiě)數(shù)字指出了包括在健康成人非孕血清合并物中的(從52個(gè)中)挑選的血清。(B)為了確保對(duì)蛋白質(zhì)抗原的多重免疫反應(yīng)性，對(duì)通過(guò)ELISA挑選的高滴度血清進(jìn)行免疫斑點(diǎn)分析。顯示了使用從無(wú)乳鏈球菌血清型III ATCC 12403株制備的總細(xì)菌裂解物和在5.000X稀釋度的挑選的病人血清的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。(C)顯示了通過(guò)免疫斑點(diǎn)分析來(lái)自沒(méi)有群集的懷孕婦女的子宮頸分泌物的挑選。定量分析子宮頸紗布條提取的抗體的IgA含量。使用總細(xì)菌裂解物在多孔斑點(diǎn)設(shè)備中測(cè)試了來(lái)自每個(gè)制備物2μg IgA的免疫反應(yīng)性。用抗人IgA第二抗體顯像斑點(diǎn)。挑選并合并顯示了與GBS蛋白質(zhì)有反應(yīng)性(通過(guò)箭頭指出)的IgA制備物。
圖2(A)顯示了無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403小片段基因文庫(kù)LSAg-70的片段大小的分布。在測(cè)序576個(gè)隨機(jī)挑選的克隆后，修齊序列(464個(gè))以消除載體殘基，對(duì)有各種基因組片段大小的克隆數(shù)量作圖。(B)顯示了無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403染色體之上的相同的LSAg-70一套隨機(jī)測(cè)序的克隆分布圖例。長(zhǎng)方形指出了與有注解的ORF配對(duì)的序列，菱形代表了與+/+或+/-方向的非編碼染色體序列完全配對(duì)的克隆。環(huán)形決定了有嵌合序列的所有克隆的位置。堿基對(duì)中的數(shù)字距離指出了環(huán)形基因組上的方向。圖底下的數(shù)字和百分比給出了文庫(kù)內(nèi)各種克隆集合的劃分。
圖3(A)顯示了用生物素化的人IgG的MACS挑選。用15-20μg生物素化的IgG(PSag11-IgG，從人血清中純化)篩選了pMAL9.1中的LSAg-70文庫(kù)。作為陰性對(duì)照，沒(méi)有血清加入到篩選的文庫(kù)細(xì)胞。對(duì)于每輪挑選顯示了第一次、第二次和第三次洗脫之后挑選的細(xì)胞數(shù)(分別上、中和下圖)。(B)顯示了細(xì)菌表面展示挑選的特異性克隆(1-26個(gè))的反應(yīng)性，通過(guò)用MACS的挑選使用的在1∶3,000稀釋度的人血清IgG合并物(PSag11-IgG，4μg/μl)的免疫斑點(diǎn)分析進(jìn)行分析。作為負(fù)載對(duì)照，相同的斑點(diǎn)用指向平臺(tái)蛋白質(zhì)LamB的抗體在高免疫兔血清1∶5,000稀釋度也進(jìn)行分析。M，分子重量標(biāo)記物；L，來(lái)自表達(dá)LamB而沒(méi)有外源肽插入的克隆的提取物。
圖4(A)顯示了用于基因分布研究分析的無(wú)乳鏈球菌臨床分離物不同血清型的圖示。許多菌株是不可分型的，可以代表額外的血清型。(B)顯示了用各自的寡核苷酸和46個(gè)無(wú)乳鏈球菌株的gbs0061基因分布的PCR分析。PCR片段預(yù)言的大小是814bp。1-46，無(wú)乳鏈球菌株，如在A下顯示的臨床分離物；-，沒(méi)有加入基因組DNA；+，無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403的基因組DNA，作為文庫(kù)構(gòu)建的模板。
圖5顯示了用有無(wú)乳鏈球菌衍生的表位并表達(dá)Lamb或FhuA的大腸桿菌克隆的總細(xì)菌裂解物誘導(dǎo)表位特異性小鼠血清IgG抗體水平的測(cè)量。(A)顯示了分別用gbs0428、gbs0628、gbs632表位產(chǎn)生的三套小鼠血清(每組5個(gè)小鼠，1-5)代表性肽ELISA實(shí)驗(yàn)。在兩個(gè)不同的稀釋度測(cè)試血清黑柱100X；灰柱1000X。在肽ELISA中使用了相應(yīng)于各自表位的生物素標(biāo)記的合成肽。用沒(méi)有無(wú)乳鏈球菌衍生的表位的大腸桿菌裂解物誘導(dǎo)的血清指的是FhuA或LamB。(B)顯示了使用從為了小鼠注射挑選的個(gè)體大腸桿菌克隆制備的裂解物的典型免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。血清被不攜帶表位的大腸桿菌裂解物耗盡以去除抗大腸桿菌蛋白質(zhì)的抗體。顯示了gbs0918、gbs0428、gbs0628和gbs632表位的實(shí)例。陰性對(duì)照(-)是有空的平臺(tái)蛋白質(zhì)的大腸桿菌克隆。箭頭指出了平臺(tái)蛋白質(zhì)LamB和FhuA的位置。
圖6顯示了通過(guò)流式細(xì)胞儀對(duì)無(wú)乳鏈球菌細(xì)胞表面上特異性抗體結(jié)合的檢測(cè)。圖6A中培養(yǎng)的抗無(wú)乳鏈球菌血清型III裂解物的免疫前小鼠血清和多克隆血清與無(wú)乳鏈球菌株血清型III孵育并用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析。對(duì)照顯示了二抗與無(wú)乳鏈球菌細(xì)胞表面的非特異性結(jié)合的水平。圖6B中的柱狀圖指出了與產(chǎn)生的抗只含有“空的”平臺(tái)蛋白質(zhì)FhuA的大腸桿菌裂解物的對(duì)照血清相比由于抗gbs0031、抗gbs1925和抗gbs0012抗體的特異性結(jié)合熒光的增加。
圖7顯示了如體內(nèi)殺死試驗(yàn)中測(cè)定的表位特異性抗體的殺菌活性。免疫血清的殺死活性與合適的對(duì)照血清平行進(jìn)行測(cè)量并相對(duì)于對(duì)照血清進(jìn)行計(jì)算。數(shù)據(jù)表示為殺死的百分比，就是作為特異性抗體存在的后果細(xì)菌cfu的降低。用無(wú)乳鏈球菌裂解物產(chǎn)生的高免疫多克隆小鼠血清和來(lái)自非免疫小鼠的血清分別作為試驗(yàn)的陽(yáng)性和陰性對(duì)照。測(cè)試用(A)gbs0012，gbs0016，gbs0031，gbs0428，gbs1306和gbs2018表位和用(B)gbs0233，gbs0419，gbs0942，gbs0975，gbs1038，gbs1144和gbs2093表位產(chǎn)生的免疫血清的殺菌活性，相對(duì)于合適的對(duì)照來(lái)表示數(shù)據(jù)，對(duì)照可以是例如用沒(méi)有無(wú)乳鏈球菌衍生的表位并表達(dá)Lamb或FhuA的大腸桿菌克隆誘導(dǎo)的血清。無(wú)乳鏈球菌血清型III細(xì)胞與小鼠吞噬細(xì)胞孵育60分鐘，存活的細(xì)菌通過(guò)接種于血瓊脂之后計(jì)數(shù)cfu進(jìn)行定量。
表1細(xì)菌表面展示鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)。
(A)縱欄A，無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403在fhuA中的300bp文庫(kù)，NSag8-IgA(826)，B，在fhuA中的300bp文庫(kù)，PSag10-IgA(768)，C，在fhuA中的300bp文庫(kù)，PSag10-IgG(711)，D，在fhuA中的300bp文庫(kù)，PSag11-IgG(640)，E，在LamB中的70bp文庫(kù)，NSag8-IgA(1057)，F(xiàn)，在LamB中的70bp文庫(kù)，NSag8-IgG(869)，G，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag10-IgA(904)，H，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag10-IgA-吸附的(493)，I，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag10-IgG(910)，J，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag11-IgA(631)，K，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag11-IgG(926)，L，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag18-IgA(691)，M，在LamB中的70bp文庫(kù)，PSag-sIgA(628)；*，用程序ANTIGENIC(Kolaskar和Tongaonkar，1990)進(jìn)行長(zhǎng)于5個(gè)氨基酸的抗原序列的預(yù)報(bào)。表1B列出了氨基酸序列標(biāo)示鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)和細(xì)菌表面展示鑒別的肽。已經(jīng)由細(xì)菌表面展示鑒別的抗原肽擁有列出的來(lái)自無(wú)乳鏈球菌的蛋白質(zhì)中相同的副本。顯示了肽與多個(gè)人血清反應(yīng)(見(jiàn)表2)。所以靶向這些肽的血清能識(shí)別多個(gè)蛋白質(zhì)。
表2用人血清的表位的血液學(xué)。
顯示了代表挑選的表位的個(gè)體合成肽與人血清的免疫反應(yīng)性。反應(yīng)性的程度表示為+，++或+++，并加和肽與個(gè)體血清(13個(gè)患者和9個(gè)健康成人，總共22個(gè))的個(gè)體反應(yīng)性。在ELISA單位作為所有反應(yīng)性的加和的基礎(chǔ)上計(jì)算每個(gè)肽的總分。對(duì)于+分?jǐn)?shù)為2-8，++為9-16以及+++為17-26。校正背景后從OD405nm的讀數(shù)和血清稀釋度計(jì)算ELISA單位?？v欄中分別指出了第一個(gè)和最后一個(gè)氨基酸殘基的氨基酸從和氨基酸至給出了合成肽在根據(jù)ATCC 12403菌株基因組注釋的抗原ORF內(nèi)的位置。肽名稱(chēng)gbs0012.1存在于注釋的ORFgbs0012。
表3無(wú)乳鏈球菌株的基因分布用特異于編碼相關(guān)抗原的基因的寡核苷酸通過(guò)PCR測(cè)試了如圖4A中顯示的四十六個(gè)無(wú)乳鏈球菌株。為了證實(shí)正確的DNA片段的擴(kuò)增對(duì)一個(gè)挑選的PCR反應(yīng)的PCR片段進(jìn)行測(cè)序。*，源自與無(wú)乳鏈球菌ATCC 12403相比的測(cè)序的血清型IA株中氨基酸替代的數(shù)目。#，用于測(cè)序的代替菌株，因?yàn)榛蛟谘逍虸A株中不存在。
表4抗原表位的免疫原性用包含編碼融合于無(wú)乳鏈球菌肽的平臺(tái)蛋白質(zhì)LamB或FhuA的質(zhì)粒的大腸桿菌克隆免疫測(cè)試了無(wú)乳鏈球菌抗原的免疫原性。使用相應(yīng)的大腸桿菌克隆裂解物通過(guò)肽ELISA和/或免疫斑點(diǎn)檢測(cè)和測(cè)量表位特異性抗體的存在。結(jié)果表示為+至+++++，對(duì)于肽ELISA計(jì)算為基于ELISA單位的各體小鼠血清的反應(yīng)性的總和(如圖5A上指出的)，對(duì)于免疫斑點(diǎn)(IB)計(jì)算為合并的(5個(gè)個(gè)體)小鼠血清與含有平臺(tái)蛋白質(zhì)的表位反應(yīng)性的強(qiáng)度(如圖5B上指出的)?？v欄中分別指出第一個(gè)和最后一個(gè)氨基酸殘基的氨基酸從和氨基酸至給出了合成肽在根據(jù)ATCC 12403的基因注釋的抗原ORF內(nèi)的位置。
表5細(xì)菌表面展示鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)。
(A)fhuA中無(wú)乳鏈球菌ATCC12403的300bp文庫(kù)，IC8-IgA(826)，B，fhuA中的300bp文庫(kù)，P10-IgA(768)，C，fhuA中的300bp文庫(kù)，P10-IgG(711)，D，fhuA中的300bp文庫(kù)，P11-IgG(640)，E，lamB中的70bp文庫(kù)，IC8-IgA(1057)，F(xiàn)，lamB中的70bp文庫(kù)，IC8-IgG(869)，G，lamB中的70bp文庫(kù)，P10-IgA(904)，H，lamB中的70bp文庫(kù)，P10-IgA-吸附(493)，I，lamB中的70bp文庫(kù)，P10-IgG(910)，J，lamB中的70bp文庫(kù)，P11-IgA(631)，K，lamB中的70bp文庫(kù)與P11-IgG(926)，*，用程序ANTIGENIC(Kolaskar和Tongaonkar，1990)進(jìn)行長(zhǎng)于5個(gè)氨基酸的抗原序列的預(yù)言。
表6用人血清的表位的血清學(xué)。
顯示了代表挑選的表位的個(gè)體合成肽與人血清的免疫反應(yīng)性。反應(yīng)性的程度表示為+、++或+++，加和肽與個(gè)體血清(13個(gè)患者和9個(gè)健康成人，共22個(gè))的個(gè)體反應(yīng)性。在ELISA單位作為每個(gè)肽的總分的基礎(chǔ)上計(jì)算每個(gè)肽的總分。對(duì)于+分?jǐn)?shù)為2-8，++為9-16，+++為17-30。背景校正后從OD405nm的讀數(shù)和血清稀釋度計(jì)算ELISA單位?？v欄中分別指出第一個(gè)和最后一個(gè)氨基酸殘基的氨基酸從和氨基酸至給出了根據(jù)合成肽在ATCC12403的基因注釋的抗原ORF內(nèi)的位置。肽名稱(chēng)gbs0233.1存在于注釋的ORFgbs0233。
表7小鼠中抗原表位的免疫原性。
用包含編碼融合于無(wú)乳鏈球菌肽的平臺(tái)蛋白質(zhì)LamB或FhuA的質(zhì)粒的大腸桿菌克隆免疫測(cè)試了無(wú)乳鏈球菌抗原的免疫原性。通過(guò)肽ELISA檢測(cè)和測(cè)量表位特異性抗體的存在。結(jié)果表示為+至+++++，對(duì)于肽ELISA計(jì)算為基于ELISA單位的各體小鼠血清的反應(yīng)性的總和(如圖5上指出的)?？v欄中分別指出第一個(gè)和最后一個(gè)氨基酸殘基的氨基酸從和氨基酸至給出了合成肽在根據(jù)ATCC12403的基因注釋的抗原ORF內(nèi)的位置。
實(shí)施例實(shí)施例1基于抗無(wú)乳鏈球菌抗體的人血清來(lái)源的表征和挑選、抗體篩選試劑的制備試驗(yàn)過(guò)程酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(ELISA)。
用包被緩沖液(0.1M碳酸鈉pH 9.2)稀釋的5-10μg/ml總蛋白質(zhì)包被ELISA平板(Maxisorb，Millipore)。PBS-BSA中制成三個(gè)稀釋度的血清。根據(jù)生產(chǎn)廠商的推薦(稀釋度1,000x)使用高特異性馬辣根過(guò)氧化物酶(HRP)-連接的抗人IgG或抗人IgA二抗(Southern Biotech)。通過(guò)基于自動(dòng)ELISA閱讀儀(TECAN SUNRISE)OD405nm的讀數(shù)測(cè)量底物轉(zhuǎn)化為顏色產(chǎn)物，定量抗原抗體復(fù)合物。
細(xì)菌抗原提取物的制備總細(xì)菌裂解物細(xì)菌在THB(Todd-Hewitt肉湯)中生長(zhǎng)過(guò)夜，重復(fù)冷凍-解凍循環(huán)裂解細(xì)菌在干冰/乙醇混合物上孵育直到凍結(jié)(1分鐘)，然后在37℃解凍(5分鐘)重復(fù)3次。這之后是超聲和離心收集上清(3,500rpm，15分鐘，4℃)。
培養(yǎng)上清液離心去除細(xì)菌后，通過(guò)混合1份上清和3份無(wú)水乙醇，用冰冷的乙醇沉淀過(guò)夜生長(zhǎng)的細(xì)菌培養(yǎng)物的上清，在-20℃孵育過(guò)夜。離心收集沉淀物(2,600g，15分鐘)。干燥的粒狀沉淀物為了ELISA溶于PBS，或?yàn)榱薙DS-PAGE和免疫斑點(diǎn)溶于尿素和SDS樣品緩沖液。Bradford試驗(yàn)測(cè)定樣品的蛋白質(zhì)濃度。
免疫斑點(diǎn)從體外生長(zhǎng)的無(wú)乳鏈球菌血清型III株制備總細(xì)菌裂解物和培養(yǎng)上清樣品。使用BioRad Mini-Protean細(xì)胞電泳系統(tǒng)通過(guò)SDS-PAGE分離10至25μg總蛋白質(zhì)/泳道，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜(ECL，AmershamPharmacia)。在5％的奶中封閉過(guò)夜后，加入2,000x稀釋的人血清，HRPO標(biāo)記的抗人IgG用于檢測(cè)。
抗體從子宮頸紗布條的提取用內(nèi)窺鏡檢查過(guò)程中引入子宮頸管的吸收?qǐng)A柱紗布條(Polyfiltronics)收集子宮頸分泌物，其后冷凍保存直到提取。根據(jù)Hordnes等人，1998(樣品的提供者)進(jìn)行提取。簡(jiǎn)要地，紗布條與含有蛋白酶抑制劑的PBS混合，震蕩，從含有紗布條的試管中排出液體。測(cè)定提取物中總IgA和IgG抗體的濃度。
用于基因組篩選的抗體的純化基于篩選程序中使用的血清或子宮頸分泌物合并物的總抗GBS滴度挑選來(lái)自患者和健康組的五份血清。通過(guò)將熱滅活血清與全細(xì)胞大腸桿菌細(xì)胞(DH5α，用pHIE11轉(zhuǎn)化，在與細(xì)菌表面展示使用的相同的條件下生長(zhǎng))孵育去除抗大腸桿菌蛋白質(zhì)的抗體。根據(jù)廠商說(shuō)明書(shū)(超連接固定蛋白質(zhì)G，Pierce)用蛋白質(zhì)G親和色譜從合并的貧瘠(depleted)血清生產(chǎn)IgG高度富集的制備物。也通過(guò)親和色譜使用固定在鏈親和素-瓊脂糖(GIBCO BRL)上的生物素標(biāo)記的抗人IgA(Southern Biotech)純化IgA抗體。用SDS-PAGE、Western斑點(diǎn)、ELISA和蛋白質(zhì)濃度測(cè)量檢查損耗(depletion)和純化的效率。
結(jié)果人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的并存在于人血清的抗無(wú)乳鏈球菌抗體是抗原蛋白質(zhì)的體內(nèi)表達(dá)和它們的免疫原性的指征。這些分子對(duì)于如本發(fā)明描述的方法中各體抗原的鑒別是必須的，所述方法基于特異性抗GBS抗體和相應(yīng)的無(wú)乳鏈球菌肽或蛋白質(zhì)的相互作用。為了獲得相關(guān)抗體所有組分(repertoires)，從如下來(lái)源收集人血清I.子宮頸和肛門(mén)直腸GBS攜帶測(cè)試陰性的健康懷孕婦女II.子宮頸和/或肛門(mén)直腸GBS攜帶測(cè)試陰性其新生兒仍然無(wú)GBS(雖然用抗生素預(yù)防)的健康懷孕婦女III.沒(méi)有臨床疾病＜45歲的成人IV.幼稚個(gè)體，5和10個(gè)月之間的小孩，在他們已經(jīng)喪失母體抗體，由于GSB疾病的缺乏沒(méi)有獲得的GSB特異性抗體另外也從前兩個(gè)組的供體收集子宮頸分泌物。這些抗體來(lái)源的主要價(jià)值主要是分泌IgA組分，它作為粘膜表面上的保護(hù)性效應(yīng)分子而有直接有關(guān)。
用來(lái)自懷孕婦女和未孕成人至少兩個(gè)不同人群的抗體進(jìn)行篩選很重要，因?yàn)镚BS疾病也影響老人和免疫受損成人。懷孕研究組內(nèi)，仍有兩個(gè)不同的患者類(lèi)別包括在抗原篩選中，有GBS群集的婦女和無(wú)群集的那些婦女。
暴露于病原體的個(gè)體中誘導(dǎo)的血清和例如粘膜分泌物的其它體液中的抗體對(duì)于抗原鑒別是至關(guān)緊要的。暴露于GBS導(dǎo)致了無(wú)癥狀的群集、當(dāng)前或過(guò)去的急性或慢性感染。無(wú)乳鏈球菌的群集和感染是普遍的，作為來(lái)自以前的遭遇的天然免疫的后果抗體是存在的。很可能高滴度沒(méi)有群集的個(gè)體的血清含有功能性抗體，能消除攜帶。在相同的時(shí)間只有抗體持續(xù)存在才有可能誘導(dǎo)抗GBS組分的某些抗體。為了那個(gè)原因，也包括來(lái)自有群集的個(gè)體的血清。已經(jīng)顯示群集與莢膜多糖(CPS)-特異性抗體反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。然而，不清楚是否足夠水平的對(duì)CPS的抗體能阻止GBS的群集，因?yàn)橛腥杭膵D女有高和低水平的抗CPS抗體，對(duì)于沒(méi)有群集的懷孕婦女這也是真的。
然而，有報(bào)告指出懷孕期間產(chǎn)生的抗體的效應(yīng)功能和親合力可能改變。認(rèn)識(shí)到最健康的成人受到保護(hù)免受入侵GSB疾病并且敏感性比新生兒和老人要低很重要。來(lái)自這些個(gè)體的抗體似乎對(duì)于相應(yīng)抗原的鑒別尤其有價(jià)值。已知抗GBS抗體水平隨著年齡增加。
GBS是粘膜病原體，應(yīng)當(dāng)誘導(dǎo)IgA反應(yīng)；為了那個(gè)原因進(jìn)行基于IgA的篩選以及基于IgG的篩選很重要。一些無(wú)乳鏈球菌株表達(dá)高親和力IgA結(jié)合受體的事實(shí)也指出宿主反應(yīng)中IgA的重要性。最近有報(bào)告指出不僅IgG而且IgA血清抗體能被PMN的FcRIII受體識(shí)別并促進(jìn)調(diào)理作用{Phillips-Quagliata，J.等人，2000}；{Shibuya，A.等人，2000}。IgA抗體的主要作用是主要在粘膜表面的中和。血清IgA水平反映了二聚型分泌IgA的質(zhì)量、數(shù)量和特異性。為了那個(gè)原因?qū)ρ迨占锊粌H分析抗鏈球菌IgG，也分析IgA水平。ELISA試驗(yàn)中高度特異性第二試劑用于檢測(cè)例如IgG和IgA的來(lái)自高親和力類(lèi)型的抗體，但不避免IgM。IgM抗體的產(chǎn)生在初級(jí)適應(yīng)體液反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生，得到了低親和力抗體，而IgG和IgA抗體已經(jīng)經(jīng)歷了親和力的成熟，并且在抵抗或預(yù)防疾病中價(jià)值更高。
通過(guò)一系列免疫試驗(yàn)對(duì)來(lái)自懷孕婦女的127個(gè)血清樣品和97份子宮頸分泌物和來(lái)自健康成人的50份血清進(jìn)行抗無(wú)乳鏈球菌抗體的特征分析。使用例如總細(xì)菌提取物和從無(wú)乳鏈球菌血清型III ATCC 12403株制備的培養(yǎng)上清蛋白質(zhì)的兩個(gè)不同的抗原制備物通過(guò)ELISA完成主要的特征分析。圖1A中顯示了使用來(lái)自健康成人群的血清的典型實(shí)驗(yàn)。在反應(yīng)是線(xiàn)性的給定的稀釋度比較抗體滴度?；贗gG和IgA抗兩個(gè)復(fù)合抗原混合物(包括血清型特異性III型莢膜)的反應(yīng)性對(duì)血清進(jìn)行分級(jí)，挑選最高的血清進(jìn)行進(jìn)一步的免疫斑點(diǎn)測(cè)試。這個(gè)分析證實(shí)預(yù)先挑選的血清抗多個(gè)GBS蛋白質(zhì)的高抗體反應(yīng)性，尤其與未挑選的低滴度血清比較時(shí)(圖1B)。然而，血清的ELISA分級(jí)不總是與免疫斑點(diǎn)信號(hào)相關(guān)，提示抗莢膜抗體是多量的，控制了抗總細(xì)菌提取物的ELISA反應(yīng)性。因而，包括在抗體合并物中的血清的最終挑選主要基于免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)中的多個(gè)免疫原性條帶。這個(gè)廣泛的抗體特征分析方法導(dǎo)致了抗GBS超免疫血清的明確的鑒別。
測(cè)定了97份子宮頸分泌物的IgA含量，通過(guò)免疫斑點(diǎn)測(cè)試了相同量(2μg)的抗GBS反應(yīng)性。陽(yáng)性挑選的血清分成有群集和沒(méi)有群集的IgA合并物并分開(kāi)地用于細(xì)菌表面展示實(shí)驗(yàn)。
為了細(xì)菌表面展示對(duì)抗原的鑒別，挑選并合并來(lái)自?xún)蓚€(gè)供體組的5份血清。挑選的血清包括在四個(gè)懷孕婦女的合并物(PSAg10-IgG，-IgA，PSAg11-IgG，PSAg18-IgG和PSAg-sIgA)和一個(gè)(非孕)健康成人的合并物(NSAg8-IgG，-IgA)中。通過(guò)親和色譜從合并的血清純化IgG和IgA抗體，并耗盡大腸桿菌反應(yīng)性抗體以避免細(xì)菌表面展示篩選中的背景。
實(shí)施例2無(wú)乳鏈球菌的高度隨機(jī)的、挑選框架的、小片段的基因組DNA文庫(kù)的產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)過(guò)程鏈球菌基因組DNA的制備。來(lái)自冷凍穿刺培養(yǎng)物的無(wú)乳鏈球菌ATCC12403細(xì)菌接種于50ml Todd-Hewitt肉湯培養(yǎng)基并且在通風(fēng)和37℃搖晃18h而生長(zhǎng)。然后收集培養(yǎng)物，1,600xg離心15分鐘，去除上清。用PBS清洗細(xì)菌小球3次，小心懸浮于0.5ml的溶解酶溶液(100mg/ml)。加入0.1ml的10mg/ml熱處理的RNase A和20U的RNase T1，小心混合，溶液在37℃孵育1h。0.2ml的20％SDS溶液和0.1ml蛋白酶K(10mg/ml)的加入之后，試管在55℃孵育過(guò)夜。然后加入1/3體積的飽和NaCl，溶液在4℃孵育20分鐘。微離心機(jī)中沉淀提取物(13,000rpm)，上清轉(zhuǎn)入新的試管。用PhOH/CHCl3/IAA(25∶24∶1)和用CHCl3/IAA(24∶1)萃取溶液。加入0.6x體積的異丙醇在室溫下沉淀DNA，用無(wú)菌Pasteur移液管從溶液纏繞DNA并轉(zhuǎn)入含有80％冰冷乙醇的試管中。10-12,000xg離心沉淀物重新獲得DNA，然后空氣中干燥并溶于ddH2O中。
小基因組DNA片段的制備。使用杯狀管(cup-horn)超聲儀(BandelinSonoplus UV 2200超聲儀，裝有BB5杯狀管，在100％動(dòng)力輸出10秒脈沖)將基因組DNA片段機(jī)械剪切成大小范圍150和300bp之間的片段或通過(guò)溫和的DNase I處理(Novagen)剪切成大小50至70bp之間的片段。觀察到當(dāng)將DNA打碎成150-300bp大小范圍的片段時(shí)，超聲得到了緊湊很多的片段大小分布。然而，雖然DNA大量暴露于超聲波誘導(dǎo)的流體力學(xué)剪切力，還是不能有效率并可重復(fù)的獲得隨后片段大小的降低。所以，使用Novagen的鳥(niǎo)槍(shotgun)剪切試劑盒通過(guò)溫和的DNase I處理獲得大小50至70bp的片段。制備試劑盒提供的1∶20稀釋度的DNase I，在MnCl2存在下在60μl體積中在20℃進(jìn)行消化5分鐘以確保酶的雙鏈剪切。用2μl 0.5M EDTA中止反應(yīng)，在2％TAE-瓊脂糖凝膠上評(píng)價(jià)片段化的效率。這個(gè)處理導(dǎo)致了基因組DNA片段化為近50-70bp片段。然后使用T4DNA聚合酶在100μM每個(gè)dNTP的存在下平端處理(blunt-ended)片段兩次以確保末端的有效凈化(flushing)。片段在連接反應(yīng)中立即使用或?yàn)榱穗S后的使用冷凍于-20℃。
載體的描述。在有與卡那霉素抗性基因交換的β-內(nèi)酰胺酶(bla)基因的pASK-IBA骨架上{Skerra，A.，1994}構(gòu)建載體pMAL4.31。另外，將bla基因克隆進(jìn)多個(gè)克隆位點(diǎn)。編碼成熟的β-內(nèi)酰胺酶的序列先于ompA的先導(dǎo)肽序列以允許有效的跨細(xì)胞質(zhì)膜的分泌。此外，編碼成熟的β-內(nèi)酰胺酶最初12個(gè)氨基酸(間隔子序列)的序列跟在ompA先導(dǎo)肽序列后面以避免緊接在先導(dǎo)肽酶切割位點(diǎn)之后的序列的融合，因?yàn)槔邕@個(gè)區(qū)域的正性電荷氨基酸群將降低或取消跨細(xì)胞質(zhì)膜的轉(zhuǎn)位{Kajava，A.等人，2000}。SmaI限制性位點(diǎn)供給文庫(kù)的插入。用于挑選片段的重新獲得的上游FseI位點(diǎn)和下游NotI位點(diǎn)在SmaI位點(diǎn)的兩側(cè)。以bla基因轉(zhuǎn)錄在-1閱讀框在NotI位點(diǎn)后得到一個(gè)中止密碼子15bp的方式在編碼12個(gè)氨基酸間隔子序列的序列之后插入三個(gè)限制性位點(diǎn)。+1bp插入重建了blaORF以至于得到β-內(nèi)酰胺酶伴隨著氨芐西林抗性的獲得。
通過(guò)將lamB基因克隆進(jìn)pEH1的多個(gè)克隆位點(diǎn)構(gòu)建載體pMAL9.1{Hashemzadeh-Bonehi，L.等人，1998}。隨后，序列在氨基酸154后插入lamB，含有限制性位點(diǎn)FseI、SmaI和NotI。以挑選了框架的DNA片段的轉(zhuǎn)移得到fhuA的連續(xù)閱讀框和各自插入的這個(gè)方式構(gòu)建這個(gè)插入的閱讀框，所述DNA片段通過(guò)用來(lái)自質(zhì)粒pMAL4.31的FseI和NotI的消化進(jìn)行剪切。
通過(guò)將fhuA基因克隆進(jìn)pEH1的多個(gè)克隆位點(diǎn)構(gòu)建了載體pHIE11。之后，序列在氨基酸405后插入fhuA，含有限制性位點(diǎn)FseI、XbaI和NotI。以挑選了框架的DNA片段的轉(zhuǎn)移得到lamB的連續(xù)閱讀框和各自插入的這個(gè)方式選擇這個(gè)插入的閱讀框，所述DNA片段通過(guò)用來(lái)自質(zhì)粒pMAL4.31的FseI和NotI的消化進(jìn)行剪切。
用于框架挑選的文庫(kù)的克隆和評(píng)價(jià)?；蚪M無(wú)乳鏈球菌DNA片段連接到載體pMAL4.31的SmaI位點(diǎn)。將重組DNA電穿孔進(jìn)DH10B電穿孔勝任的大腸桿菌細(xì)胞(GIBCO BRL)，轉(zhuǎn)化株接種于補(bǔ)充了卡那霉素(50μg/ml)和氨芐西林(50μg/ml)的LB瓊脂平板上。平板在37℃孵育過(guò)夜，為了大規(guī)模的DNA提取收集克隆。儲(chǔ)存和保留代表性的平板以收集克隆用于菌落的PCR分析和大規(guī)模的測(cè)序。簡(jiǎn)單的菌落PCR試驗(yàn)用于最初測(cè)定大致的片段大小分布以及插入效率。從測(cè)序的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)精確的片段大小、在插入位點(diǎn)的接合的完整性以及框架選擇的精確性(3n+1規(guī)則)。
用于細(xì)菌表面展示的文庫(kù)的克隆和評(píng)價(jià)。從pMAL4.31載體切割基因組DNA片段，含有有限制性酶FseI和NotI的無(wú)乳鏈球菌文庫(kù)。然后完整的片段群轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒pMAL9.1(LamB)或pHIE11(FhuA)中，所述質(zhì)粒已經(jīng)用FseI和NotI消化。使用識(shí)別8bp富含GC序列的這兩個(gè)限制性酶，在每個(gè)平臺(tái)載體中維持pMAL4.31載體中挑選的閱讀框。然后通過(guò)電穿孔將質(zhì)粒文庫(kù)轉(zhuǎn)化進(jìn)大腸桿菌DH5α細(xì)胞。細(xì)胞接種于補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的大的LB瓊脂平板上，在可以得到清晰可見(jiàn)的單個(gè)菌落的密度在37℃生長(zhǎng)過(guò)夜。然后從這些平板的表面刮下細(xì)胞，用新鮮LB培養(yǎng)基清洗，分裝在-80℃儲(chǔ)存用于文庫(kù)篩選。
結(jié)果用于框架挑選的文庫(kù)。在pMAL4.31載體中產(chǎn)生分別有大約70和300bp大小的兩個(gè)文庫(kù)(LSAg-70和LSAg-300)。對(duì)于每一個(gè)文庫(kù)，大約1μg的pMAL4.31質(zhì)粒DNA和50ng的片段化的基因組無(wú)乳鏈球菌DNA的連接和其后的轉(zhuǎn)化在框架挑選后得到了4×105至2×106個(gè)克隆。為了評(píng)價(jià)文庫(kù)的隨機(jī)性，測(cè)序了大約576個(gè)隨機(jī)選擇的克隆。生物信息分析顯示這些克隆中只有很少的克隆多于一次存在。此外，顯示大約80％的克隆的大小在范圍25和100bp之間，有平均大小大約40bp(圖2)。幾乎所有序列遵循3n+1規(guī)則，顯示了所有克隆恰當(dāng)?shù)剡x擇框架。
細(xì)菌表面展示文庫(kù)。大腸桿菌表面上肽的展示要求來(lái)自L(fǎng)SAg-70和LSAg-300文庫(kù)的插入體從框架挑選載體pMAL4.31轉(zhuǎn)移到展示質(zhì)粒pMAL9.1(LamB)或pHIE11(FhuA)。FseI和NotI限制性剪切基因組DNA片段，5ng插入體與0.1μg質(zhì)粒DNA連接，其后轉(zhuǎn)化進(jìn)DH5α細(xì)胞得到了2-5x106個(gè)克隆。從LB平板刮下克隆并冷凍而沒(méi)有進(jìn)一步的擴(kuò)增。
實(shí)施例3使用細(xì)菌表面展示的基因組文庫(kù)和人血清的高度免疫原性肽序列從無(wú)乳鏈球菌的鑒別試驗(yàn)過(guò)程MACS篩選。來(lái)自給定文庫(kù)的大約2.5×108個(gè)細(xì)胞在37℃在5ml補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)2小時(shí)。1mM IPTG加入30分鐘誘導(dǎo)表達(dá)。用新鮮LB培養(yǎng)基清洗細(xì)胞兩次，大約2×107個(gè)細(xì)胞重新懸浮在100μlLB培養(yǎng)基中并轉(zhuǎn)移到Eppendorf管中。
10至20μg生物素化的從血清純化的人IgG加入到細(xì)胞，懸浮液在4℃輕微震搖孵育過(guò)夜。加入900μl LB培養(yǎng)基，混合懸浮液，隨后在6,000rpm 4℃離心10分鐘(對(duì)于IgA篩選，使用10μg純化的IgA，這些用生物素化的抗人IgG二抗捕獲)。用1ml LB清洗細(xì)胞一次，然后重新懸浮于100μlLB培養(yǎng)基。加入10μl偶聯(lián)于鏈親和素的MACS微珠(Miltenyi Biotech，德國(guó))，繼續(xù)在4℃孵育20分鐘。之后加入900μl LB培養(yǎng)基，將MACS微珠細(xì)胞懸浮液上樣到已經(jīng)平衡的固定于磁鐵的MS柱(Miltenyi Biotech，德國(guó))。(MS柱通過(guò)用1ml 70％EtOH清洗一次并用2ml LB培養(yǎng)基清洗兩次平衡)。
然后用3ml LB培養(yǎng)基清洗柱三次。磁鐵去除之后，通過(guò)用2ml LB培養(yǎng)基清洗洗脫細(xì)胞。用3ml LB培養(yǎng)基清洗柱后，2ml洗脫物第二次上樣到相同的柱上，重復(fù)清洗和洗脫步驟。進(jìn)行第三次上樣、清洗和洗脫步驟，得到2ml的終洗脫物。
第二和第三輪篩選進(jìn)行如下。離心收集終洗脫物的細(xì)胞，重新懸浮在1ml補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的LB培養(yǎng)基。培養(yǎng)物在37℃孵育90分鐘，然后在1mM IPTG誘導(dǎo)30分鐘。隨后收集細(xì)胞，用1ml LB培養(yǎng)基清洗一次，懸浮于10μl LB培養(yǎng)基。再次加入10至20μg人生物素化的IgG，懸浮液在4℃輕微震搖孵育過(guò)夜。所有進(jìn)一步的步驟與第一輪挑選完全一樣。兩輪挑選之后挑選的細(xì)胞接種于補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的LB瓊脂平板上，37℃孵育過(guò)夜。
通過(guò)測(cè)序和Western斑點(diǎn)分析對(duì)挑選克隆的評(píng)價(jià)。挑選的克隆在補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的3ml LB培養(yǎng)基中37℃生長(zhǎng)過(guò)夜以使用標(biāo)準(zhǔn)程序制備質(zhì)粒DNA。在MWG(德國(guó))或與TIGR(美國(guó))合作進(jìn)行測(cè)序。
對(duì)于Western斑點(diǎn)分析，用10％SDS-PAGE分離大約10至20μg總細(xì)胞蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)印到HybondC膜(Amersham Pharmacia Biotech，英格蘭)上。使用人血清作為第一抗體在大約1∶3,000至1∶5,000的稀釋度以及偶聯(lián)于HRP抗人IgG或IgA抗體作為第二抗體在1∶5,000的稀釋度檢測(cè)LamB或FhuA融合蛋白質(zhì)。使用ECL檢測(cè)試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，英國(guó))進(jìn)行檢測(cè)?；蛘?，兔抗FhuA或兔抗LamB多克隆免疫血清用作第一抗體，聯(lián)合各自的偶聯(lián)于HRP的第二抗體以檢測(cè)融合蛋白質(zhì)。
結(jié)果使用生物素化IgG通過(guò)磁鐵激活的細(xì)胞分揀(MACS)對(duì)細(xì)菌表面展示文庫(kù)的篩選。用從健康成人(NSag8-IgG，-IgA)或P10，11，18(見(jiàn)實(shí)施例1抗體從人血清的制備)的血清制備的生物素化的人IgG和IgA的合并物篩選pMAL9.1中的LSag-70和pHIE11中的Lsag-70文庫(kù)。如實(shí)驗(yàn)過(guò)程下描述地進(jìn)行挑選過(guò)程。圖3A顯示了用LSag-70文庫(kù)和PSag11-IgG的篩選的代表性實(shí)例。如從菌落計(jì)數(shù)可以看到地，在從MACS篩選的第一挑選循環(huán)之后，最后重新獲得的細(xì)胞總數(shù)戲劇性地從2×107個(gè)細(xì)胞降到大約2×104個(gè)細(xì)胞，但是沒(méi)有抗體加入的挑選顯示了相似的細(xì)胞數(shù)的降低(圖3A)。所以進(jìn)行第二和第三輪挑選。在第三輪的最后，用PSag11-IgG重新獲得大約104個(gè)細(xì)胞，然而當(dāng)沒(méi)有加入來(lái)自人血清的IgG時(shí)，只重新獲得了2×103個(gè)細(xì)胞，清楚地顯示了挑選依賴(lài)于無(wú)乳鏈球菌特異性抗體。為了評(píng)價(jià)篩選的表現(xiàn)，隨機(jī)選擇26個(gè)挑選的克隆，并用篩選性IgG合并物進(jìn)行免疫斑點(diǎn)分析(圖3B)。這個(gè)分析揭示了多于80％挑選的克隆顯示了與相關(guān)血清中存在的抗體的反應(yīng)性，而表達(dá)沒(méi)有無(wú)乳鏈球菌特異性插入物的LamB的對(duì)照株與相同的血清不反應(yīng)。一般，觀察到反應(yīng)的速率在35％至90％的范圍內(nèi)。菌落PCR分析顯示了所有挑選的克隆含有期待大小范圍的插入物。
隨后大量隨機(jī)選擇的克隆(每輪篩選600至1200個(gè))的測(cè)序?qū)е铝嘶蚝捅挥糜诤Y選的人血清抗體特異性識(shí)別的相應(yīng)的肽或蛋白質(zhì)序列的鑒別。挑選特異性克隆的頻率至少部分反映了在用于挑選的血清中并且識(shí)別這個(gè)克隆呈現(xiàn)的表位的特異性抗體的豐度和/或親和力。在這點(diǎn)，很驚人地源自一些ORF的克隆被選擇了多于100次，指出它們高度免疫原的特性。表1和表5總結(jié)了所有13個(gè)進(jìn)行的篩選所得到的數(shù)據(jù)。使用單個(gè)克隆的全細(xì)胞提取物通過(guò)免疫斑點(diǎn)分析驗(yàn)證了表1和表5中呈現(xiàn)的所有克隆以顯示與用于各自篩選中的人血清合并物的表明的反應(yīng)性。如從表1和表5能看到地，鑒別的ORF的獨(dú)特區(qū)域鑒別為免疫原性的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)不同大小片段被平臺(tái)蛋白質(zhì)展示在表面。
更加值得注意多數(shù)細(xì)菌表面展示篩選鑒別的基因編碼附著于無(wú)乳鏈球菌的表面的和/或分泌的蛋白質(zhì)。這個(gè)與表面附著的或分泌的蛋白質(zhì)在無(wú)乳鏈球菌毒力中期望的作用是一致的。
實(shí)施例4高度免疫原性肽序列與個(gè)體人血清反應(yīng)性的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)過(guò)程肽合成使用Syroll合成器(Multisyntech，Witten，德國(guó))在Rink酰胺樹(shù)脂上(PepChem，Tübingen，德國(guó))使用標(biāo)準(zhǔn)F-moc化學(xué)小規(guī)模(4mg樹(shù)脂；平行共288個(gè))合成肽。序列組合后，用Fmoc-ε-氨基己酸(作為連接劑)和生物素(Sigma，St.Louis，MO；象正常的氨基酸被激活的)延長(zhǎng)肽。用93％TFA、5％三乙基硅烷和2％水1小時(shí)將肽從樹(shù)脂上切下來(lái)。真空下干燥肽，從乙腈/水(1∶1)冷凍干燥3次。正確質(zhì)量的存在通過(guò)質(zhì)譜在Reflex酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)(ELISA)根據(jù)生產(chǎn)廠商的說(shuō)明書(shū)在鏈親和素ELISA平板(EXICON)上在10μg/ml濃度包被生物素標(biāo)記的肽(在N-末端)。根據(jù)生產(chǎn)廠商的推薦使用高度特異性馬辣根過(guò)氧化物酶(HRP)連接的抗人IgG二抗(SouthernBiotech)(稀釋度1,000x)。在200X和1,000X兩個(gè)血清稀釋度測(cè)試血清。手工包被之后，通過(guò)有內(nèi)置ELISA閱讀儀(GENIOS，TECAN)的Gemini 160 ELISA機(jī)器人(TECAN)處理和分析肽平板。
結(jié)果對(duì)挑選克隆的生物信息分析之后，設(shè)計(jì)并合成相應(yīng)的肽。在有多于26個(gè)氨基酸殘基的表位的情況下，制造重疊肽。所有的肽用N-末端生物素標(biāo)記進(jìn)行合成并用作鏈親和素包被的ELISA平板上的包被試劑。
對(duì)基于它們與個(gè)體血清的反應(yīng)性而挑選的肽進(jìn)行分析，所述肽包括在用于制備為了細(xì)菌表面展示的IgG和IgA篩選試劑的血清合并物中。表2和表6中顯示了74個(gè)肽的血清反應(yīng)性的總結(jié)，所述肽代表了55個(gè)用22份用于抗原鑒別的人血清(來(lái)自13個(gè)病人和9個(gè)健康暴露于高滴度個(gè)體)分析的來(lái)自基因組篩選的不同的無(wú)乳鏈球菌抗原蛋白質(zhì)。通過(guò)基于陽(yáng)性血清數(shù)和反應(yīng)的程度計(jì)算的每個(gè)肽的分?jǐn)?shù)對(duì)肽進(jìn)行。肽在對(duì)弱陽(yáng)性血清有很高的反應(yīng)性到有廣泛的反應(yīng)性的范圍內(nèi)。
實(shí)施例5用從無(wú)乳鏈球菌鑒別的高免疫原性蛋白質(zhì)的基因分布研究實(shí)驗(yàn)過(guò)程PCR測(cè)定的GBS抗原的基因分布理想的疫苗抗原會(huì)是存在于所有或絕大部分疫苗指向的靶生物體株的抗原。為了確立編碼鑒別的無(wú)乳鏈球菌抗原的基因是否在無(wú)乳鏈球菌株中普遍存在，在一系列獨(dú)立的無(wú)乳鏈球菌分離物上用特異于目的基因的引物進(jìn)行PCR。獲得無(wú)乳鏈球菌的分離物，包括如圖4A中顯示的在患者中最頻繁存在的血清型。對(duì)于所有鑒別的ORF設(shè)計(jì)了作為引物的寡核苷酸序列，產(chǎn)生大約1,000bp的產(chǎn)物，如果可能包括所有鑒別的免疫原性表位。如實(shí)施例2下描述地制備所有無(wú)乳鏈球菌株的基因組DNA。根據(jù)生產(chǎn)廠商的說(shuō)明書(shū)(Invitrogen，荷蘭)使用Taq聚合酶(1U)、200nM dNTPs、10pMol每個(gè)寡核苷酸和試劑盒在25μl的反應(yīng)體積進(jìn)中行PCR。作為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行30個(gè)循環(huán)(1x5min.95℃，30x30sec.95℃，30sec.56℃，30sec.72℃，1x4min.72℃)，除非各個(gè)條件必須適于個(gè)體引物對(duì)。
結(jié)果通過(guò)PCR測(cè)試了鑒別的編碼免疫原性蛋白質(zhì)的基因在46個(gè)不同無(wú)乳鏈球菌株中它們的存在(圖4A)。作為實(shí)例，圖4B顯示了用所有指出的46個(gè)菌株的GBS0061的PCR反應(yīng)。清楚可見(jiàn)地，基因存在于所有分析的菌株中。對(duì)來(lái)自IA型菌株的PCR片段進(jìn)行測(cè)序，顯示與無(wú)乳鏈球菌ATCC12403株比較所有的657bp是相同的，指出兩個(gè)分離物之間高水平的保守性。
從總共117個(gè)分析的基因中，100個(gè)以上存在于所有或幾乎所有的測(cè)試的菌株中，而只有5個(gè)基因在多于10％測(cè)試的46個(gè)菌株中不存在(表3)。另外，只有少數(shù)基因(例如GBS0016，GBS1087，GBS1528和GBS2018)顯示了大小的不同，但是存在于所有或大多數(shù)菌株分離物中。從一個(gè)菌株產(chǎn)生的PCR片段的測(cè)序和隨后的與III型株ATCC 12403的比較證實(shí)了正確DNA片段的擴(kuò)增，揭示了如表3中指出的序列差異的程度。重要地，很多鑒別的抗原在所有的菌株中在序列和大小是高度保守的，所以是預(yù)防GBS感染的新型疫苗候選。
實(shí)施例6得自用來(lái)自大腸桿菌表面上展示的無(wú)乳鏈球菌的高度免疫原性蛋白質(zhì)/肽免疫小鼠的免疫血清的特征分析實(shí)驗(yàn)過(guò)程小鼠免疫血清的產(chǎn)生包含編碼了融合于無(wú)乳鏈球菌肽的平臺(tái)蛋白質(zhì)的質(zhì)粒的大腸桿菌克隆在37℃在補(bǔ)充了50μg/ml卡那霉素的LB培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。過(guò)夜的培養(yǎng)物1∶10稀釋?zhuān)L(zhǎng)直到0.5的OD600，與0.2mM IPTG孵育2小時(shí)。沉淀成粒的細(xì)菌細(xì)胞懸浮在PBS緩沖液中，冰上用超聲打破，產(chǎn)生粗細(xì)胞提取物。根據(jù)OD600測(cè)量，相應(yīng)于5×107個(gè)細(xì)胞的分裝量靜脈注射到NMRI小鼠，之后是2周后的追加。第二次注射1周后采血漿。肽ELISA測(cè)量表位特異性抗體的水平。
抗原的體外表達(dá)通過(guò)免疫斑點(diǎn)測(cè)試體外生長(zhǎng)的無(wú)乳鏈球菌III血清型的抗原的表達(dá)。測(cè)試不同生長(zhǎng)培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件以檢測(cè)總裂解物和細(xì)菌培養(yǎng)上清中抗原的存在。當(dāng)檢測(cè)到相應(yīng)于預(yù)言的分子重量的特異性條帶點(diǎn)和電泳遷移率時(shí)，認(rèn)為表達(dá)被證實(shí)了。
細(xì)胞表面染色如下進(jìn)行細(xì)胞流式儀分析。細(xì)菌在培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)，得到如免疫斑點(diǎn)分析顯示的抗原的表達(dá)。細(xì)胞在Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中清洗兩次，細(xì)胞密度調(diào)整為100μl HBSS，0.5％BSA中大約1×106個(gè)CFU。在4℃與稀釋50至100倍的小鼠抗血清孵育30至60分鐘之后，通過(guò)在過(guò)量的HBSS，0.5％BSA中的離心洗掉未結(jié)合的抗體。熒光素(FITC)標(biāo)記的第二羊抗小鼠抗體(F(ab’)2片段特異性的)與細(xì)胞在4℃孵育30至60分鐘。清洗后，細(xì)胞用2％多聚甲醛固定。使用Becton DickinsonFACScan流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)合的抗體，用計(jì)算機(jī)程序CELLQuest進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)。陰性對(duì)照血清包括小鼠免疫前血清和用沒(méi)有無(wú)乳鏈球菌基因組插入物的質(zhì)粒編碼基因lamB或fhuA轉(zhuǎn)化的IPTG誘導(dǎo)的大腸桿菌細(xì)胞制備的裂解物所產(chǎn)生的小鼠多克隆血清。
殺菌(殺死)試驗(yàn)鼠巨噬細(xì)胞(RAW246.7或P388.D1)和細(xì)菌孵育，通過(guò)菌落計(jì)數(shù)測(cè)定60分鐘后活細(xì)菌的丟失。簡(jiǎn)而言之，細(xì)菌用Hanks平衡鹽溶液(HBSS)清洗兩次，細(xì)胞密度調(diào)整為50μl HBSS中大約1×105個(gè)CFU。細(xì)菌與小鼠血清(最多可達(dá)25％)和豚鼠補(bǔ)體(最多可達(dá)5％)在總體積100μl中4℃孵育60分鐘。預(yù)調(diào)理的細(xì)菌與巨噬細(xì)胞(鼠細(xì)胞系RAW264.7或P388.D1；每100μl 2×106個(gè)細(xì)胞)以1∶20的比例混合，旋轉(zhuǎn)震搖器上在500rpm 37℃孵育。每個(gè)樣品的分裝物用無(wú)菌水稀釋?zhuān)覝胤跤?分鐘以裂解巨噬細(xì)胞。然后將系列稀釋物接種到Todd-Hewitt肉湯瓊脂平板上。平板在37℃孵育過(guò)夜，用Countermat閃光菌落計(jì)數(shù)儀(IUL儀器)計(jì)數(shù)菌落。對(duì)照血清包括小鼠免疫前血清和用包含沒(méi)有無(wú)乳鏈球菌基因組插入物的基因lamB或fhuA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的IPTG誘導(dǎo)的大腸桿菌制備的裂解物所產(chǎn)生的小鼠多克隆血清。
結(jié)果小鼠的免疫原性使用如圖5A和B中分別舉例以及表4和表7中總結(jié)的表達(dá)埋于LamB或FhuA平臺(tái)蛋白質(zhì)中給定表位的大腸桿菌通過(guò)肽ELISA和/或免疫斑點(diǎn)測(cè)定特異性抗體的存在。61個(gè)不同表位區(qū)域呈現(xiàn)的43個(gè)新型GBS抗原在小鼠中顯示是有免疫原性的。然后使用無(wú)乳鏈球菌血清型III株制備的總細(xì)菌裂解物和培養(yǎng)上清通過(guò)免疫斑點(diǎn)分析陽(yáng)性血清(數(shù)據(jù)未顯示)。這個(gè)分析作為測(cè)定抗原蛋白質(zhì)是否表達(dá)以及如果為了用FACS分析評(píng)價(jià)多肽的表面表達(dá)在什么生長(zhǎng)條件下的第一步。基于文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不期待所有的蛋白質(zhì)會(huì)在體外條件下表達(dá)。
無(wú)乳鏈球菌的細(xì)胞表面染色。隨后過(guò)基于流式細(xì)胞儀的試驗(yàn)證明一些抗原蛋白質(zhì)易接近細(xì)胞表面通。GBS細(xì)胞與免疫前血清以及產(chǎn)生的抗無(wú)乳鏈球菌裂解物或包含了編碼融合于無(wú)乳鏈球菌肽的平臺(tái)蛋白質(zhì)的質(zhì)粒的大腸桿菌克隆的多克隆小鼠血清孵育，之后用熒光標(biāo)記的二抗檢測(cè)。如圖6A中顯示地，通過(guò)無(wú)乳鏈球菌III血清型細(xì)胞群熒光的顯著遷移證明，生產(chǎn)的抗無(wú)乳鏈球菌裂解物的抗血清含有抗表面組分的抗體。對(duì)于生產(chǎn)的抗許多鑒別的GBS抗原的肽的多克隆血清觀察到無(wú)乳鏈球菌III血清型細(xì)胞的相似的細(xì)胞表面染色(圖6B)。一些實(shí)例中，如柱狀圖中檢測(cè)到的兩個(gè)峰指出地一小部分細(xì)菌沒(méi)有染色(圖6B)。這個(gè)現(xiàn)象可以是細(xì)菌生長(zhǎng)過(guò)程中基因產(chǎn)物差異表達(dá)、不足的抗體水平或其它表面分子或血漿蛋白質(zhì)造成的抗體結(jié)合部分抑制的結(jié)果。重要地，眾所周知的保護(hù)性GBS抗原Sip/gbs0031在這個(gè)試驗(yàn)中被證明也是陽(yáng)性的。
體外殺菌活性。調(diào)理噬菌死亡是抗細(xì)胞外細(xì)菌例如無(wú)乳鏈球菌的宿主防御的里程碑。如果特定抗原誘導(dǎo)的抗體能結(jié)合激活的補(bǔ)體組分(C3bi)，抗體對(duì)細(xì)菌抗原的細(xì)胞表面結(jié)合是受調(diào)理素作用的并誘導(dǎo)噬菌細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)的殺死(殺菌)。圖7中數(shù)據(jù)呈現(xiàn)了通過(guò)用相應(yīng)抗原在小鼠中產(chǎn)生的抗原特異性抗體測(cè)量的殺菌活性。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，一些新型GBS抗原，例如gbs0012，gbs0016，gbs0428，gbs1306和gbs2018，誘導(dǎo)功能性抗體。重要地，眾所周知的保護(hù)性GBS抗原Sip/gbs0031在完全相同的試驗(yàn)中被證明是強(qiáng)陽(yáng)性的。
這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了生物信息的預(yù)言，很多蛋白質(zhì)由于它們的信號(hào)肽序列而被運(yùn)出，另外顯示了它們存在于無(wú)乳鏈球菌III血清型的細(xì)胞表面上。它們也證實(shí)這些蛋白質(zhì)可用于有功能特性的人抗體的識(shí)別，使得它們成為開(kāi)發(fā)抗GBS疾病的疫苗很有價(jià)值的候選。
表1A細(xì)菌表面展示鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)。
表1B氨基酸序列識(shí)別鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)和細(xì)菌表面展示鑒別的肽
表2.用人血清的表位血清學(xué)
表3無(wú)乳鏈球菌株中的基因分布
表4.小鼠表位的免疫原性
表5細(xì)菌表面展示鑒別的免疫原性蛋白質(zhì)
表6.鑒別的抗原內(nèi)表位與人血清的免疫反應(yīng)性
表7.小鼠表位的免疫原性
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Wiley，J.，等人(1987)分子生物學(xué)現(xiàn)代試驗(yàn)方案序列表SeqID 1atgaagaaag ttttaacctt cttattatgt agcttatatt ttgtatcaat cccagctata 60agtaccgagg agccattaac gctttctcaa aatagacgat acgccttaac tcagacagtt 120gtggataagg aaatgtattt tgatgctatt ccagagagac caactacaaa aattgaaata 180agcagttttc aagatgaagc tttaaccata acaggagaga ctttagttcc aaatacttta 240ttgtcgattg tttctcttac aattaattca aatggaattc cagtatttac tttgtccaat 300ggacagttca taaaggctag tcgtgaagct atttttaatg atttagtttc taagcagcaa 360tctgtctcat tggattattg gttaaaacct tcttttgtga cttatgaagc accttacaca 420aatggtgtta gtgaagttaa aaataattta aaaccttatt ccagagtgca tttagtagaa 480caagcagaaa cagaacatgg tatttattat aaaacggaca gtggtttttg gatatcagta 540gaagatctat cggttgctga taatcgtatg gctaaggttc aagaagtatt attggaaaaa 600tataataaag ataaatatgg tatatacatc aaacaattaa atacacagac agtagctggt 660attaatattg ataggtcaat gtactctgca agtattgcaa aattagcaac actttatgct 720agccaagagc aagtaaaatt aggaaaactg tcattggaca gcaaatttga atacaaagat 780aatgttaatc aatttcctaa tagctatgat ccaagtggta gtgggaaatt agagaaaaaa 840gctgatcata aattatatac cgttaaggag ttacttgaag caactgccaa ggaatcagat 900aatgttgcaa caaatatgct aggttattat gtcaataatc aatatgattc aatgtttcaa 960acacaagtag acacaatttc tggtatgcac tgggatatga aaaaacgcca gatttctcca1020caagctgcgg gtaaaatgat ggaagcaatt tattatcaaa atggagatat tgttaattac1080ctatcaaaga ctgattttga taatacaaga atccctaaaa atataccagt taaagtagca1140cataaaattg gagatgctta tgactacaaa catgatgcgg ctattgttta tgcagaacaa1200ccttttatta tgattatctt tacggataaa tcatcttacg atgatatcac taagattgct1260gacgacgttt accaggtttt aaaataa1287SeqID 2atgaaaaaaa gaatattatc agcagtcctt gtgagtggag taactcttgg aactgctgcc 60gtaacagtaa acgctgatga ctttgactcg aaaattgctg ctactgattc agtaatcaat 120actttatcag ggcaacaagc agcagcacaa aaccaggtga ctgctattaa aggacaagtt 180ggtgctttag agtctcaaca atcagaatta gaagcgcaaa atgctcaact tgaggctgta 240tctcagcagt taggtcaaga gattcaaact ctttctaata aaattgttgc acgtaacgaa 300tctttgaaaa agcaagttcg tagtgctcaa aagggtaact tgactaacta tattaatact 360attttaaatt cgaaatcagt atctgatgct gttaatcgtg ttgttgctat tcgtgaggtt 420gtttcagcta atgaaaagat gttagcacaa caagaggctg acaaagcggc cttagaagct 480aaacaaattg aaaatcaaaa tgctataaat actgtagcag ctaacaagca agctatcgaa 540aataataaag cagccttagc aacacaaaga gcacaattag aagcagctca attagagtta 600tctgctcaat tgactacagt ccaaaatgaa aaagcatctt taattcaggc aaaagcacaa 660gctgaggaag ctgcgcgtaa ggcagctgaa gcacaagcag cagctgaagc gaaagcacaa 720gctgaagcga aagcacaagc tgagtctgta gcaaaagcac aggcagcagc acaagttgag 780tctgccacag ctcctactga aacagttcaa acacaaccga gaactgaaat aaagccttct 840aatcttacgg ctacttcttc ggcaactact gttgctacaa ctacagctac agctactaat 900gagccaaaag ttactcaacc ttctgtagta actaaagcag ttgaagcacc taaagcagtt 960gtttcttcaa cacctagagc ggtatcaaaa cctgttgtca gaagttatga ttcaagtaac1020acatacccaa tgggacaatg tacttgggga gctaagtcaa tggcttcttg ggttggtaac1080tattggggaa atgctaatca gtggggtgct agtgcacgtg cagctggtta ttctgtagga1140actacccctc gtgttggtgc agtagctgtt tggccatatg atggtggtgg ttacgggcac1200gttgcagtag taacgtcagt ggctaacaat tcatctatcc aagttatgga atcaaactat1260gctggaaata tgagtattgg caattaccgt ggttcattta accctagtgc ttctggctct1320gtttactata tttacccaaa ttaa 1344SeqID 3atgaataaac gtatttttgt tgagaaaaag gctgactttg acattaaatc ggctagtctt 60gtgaaagagt tgacgcataa tctacaactg acttctttga aggatttgcg tattgtgcag 120gtctatgatg tcttcaattt ggctgaggat ttgctggcgc gtgctgagaa gcatattttc 180tctgagcagg tgacagactg tcttttgacg gaaactgaaa tcactgcgga gcttgataag 240gttgccttct ttgccattga ggcgcttcct ggtcaatttg accaacgtgc tgctagttcg 300caagaatctt tgctattgct tggaagtgac agtcaggtta aggtcaatac agcccagctt 360tacttggtca ataaggatat tgcagaagca gagcttgaag ccgttaagaa ctatcttttg 420aatcctgttg attcacgttt caaggacatt accttgccgc ttgaagagca ggctttctct 480gtgtctgata agacaatccc tagtcttgat ttctttgaaa cttataaggc tgacgatttt 540gcggcctata aggcagagca gggcttggct atggaggtcg atgatcttct cttcatccaa 600gattatttca aatcaatcgg gcgtgtgcca actgagactg agttgaaagt tttggatact 660tactggtcag accactgccg tcacacaacc tttgaaactg agttgaaaaa catcgacttt 720tcagcttcta aattccaaaa acaattgcag gcgacttatg acaaatatat cgccatgcgt 780
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SeqID 481MGKTFWKDIYRSITTSKGRFSSILLLMMLGSFAFIGLKVSAPNMQRTAQNYLAHHHVMDITVFNSWGLDKHDQTVLESLKGSQVEFSYFVDTTPQQNSKSYRLYSNTKTISTFDLVKGRLPLNKSEIALSFQERKKYAIGDKINFKQDKNKLFSNTGPLTIVGFVNSTEIWSKTNLGSSQTGDGDLDSYGVLDKTAFHSPVYTMARVTFKDLRLINPFSISYKEKVAKYQEKVSRKLNIHNKIRYTKTKKESLRKIDEEEKSLLKAQKQINRLDNDSLAMPLSQRQAIQMKIKQDRLSLLKRTKELLKLRHNTQIMESPQIIVYNRTTFPGGQGYNTFDSSTNSTSKISNLFPIILYLVAALVTLTTMTRFVEEERTNAGILKALGYSDRQVIFKFIIYGFIAGTLGTTLGIIGGHYLLPRIISDIISKDLTIPNTQYHFFLFYSLLAFVFZSLSIVLPVFVITRRELKEKAAFLLLPKPPAKGSKIALEYINWIWKKLSFTQKVTARNIFRYKQRMIMTIFGVAGSVALLFSGLGIQSSLKQTVNEHEGRIMPYDILLTYNTNASPPKILELLSKDSKIDKYQPIHLENLDESIPGQINKQSISLFITDKKQLLPFIYLQEATTNKSLHLNNKGIIISKKLAQFYHVNTGDFIHLSHSQTLPSRKLKITGVVNANVGHYIFMTKQYYRTIFKKETKDNAFLVKLTKHKIANNLAEKLLEINGVESLTQNALQLASVEAVVRSLDGSMTILVVVSLLLAIVILYNLTNINLAERKRELSTIKVLGFYNEEVTLYIYRETIILSTIGVILGTISGTYLHRQMMLLIGSDQILFGEKVSPTTFIIPISVVVIILISLCFIVNHQLKKLNMLDALKSVDSeqID 482MNKRKLLTVLSIASVAVLSSVTFADEITPSDPTAPSTPLITPTPVDPGTPTDTTKPSTPVDPGTPTDTTKPSTPVDPGTPTDTTKPSTPVDSGTSTNPSDSEATNTNLGTKPTDVVKPETPKIPEVPSTVTPDVIDKVDKETGNITIKPIQISPDKTIIGTQNGNVIIRDSSGSHLVSASEVGGRLNEDGTVTIKDSSGKTKTLPRTGEAKGFLSIIGATILSFVAYLFKQRVTLNSeqID 483MRPIVRKKMYKKGKFLVIAGIVTILGGSAILGQDVKAEQAEAATSTISEKTDSSQTISDTSKLTLPVNSSEAMKNSAEPLIKTGFATSVSSNPREIAATPVKTFDASSKVVVKASTAEHSANQTNSNVNQVANDSEVITQQNSTKQLPKVTYSAHVQDIGWQKSVDNATVSGTVGQEKQVEAIKLSIKAPEGITGKLSYKTYVKGQGWQPSVESGQVSGTVGQSRPIEALSINLTDNLQKLYDVYYRVHVQDIGWMAWAKNGAYAGTLGMSKRLEAYEVKFTLKGQSVLTPTILKEERPVLNYQVKVGQNGWQSNKLEGQMAGTLGESKALDGVKFTLSTLKYGDILYRTHVQDKGWGEILGSQTSKDYQGKRLEAIQLDLSGNLKQNYDIYYRAHVQDKGWMAWQKNNSVAGTVGESKRLEALEVKLVAKASDFSSQTNHSFLEMKHPGLSYQTYLQKDGWKPTVLEGQLGGSIGLSKSIKAIKLNLGSTALGNIEYRTFLNGSGWQTVVNSGRESNVPNESQQVEAIQMRLTGLLSKTYSVMYRVHMQDYGWQDWTYNNDIAGSTNQGKRIEAIEIKLVETAKIPITVQTTYKGTGNYNVRVTNVISPGNLKIAIWSDKNNQDDLKWYTVTPKNHEARLTFNVTNHRDNGKYFIHVYQENASNQKQLLVKTSLQVAHSNYNTPYFSQRDGRWASRRYGMATLGETGCVPTSLAMILSSLKGETVLPTQIADYLYHKTVEFNRGVQGTTSRGILKAAKEWGVTATALGTQANLVQALKDGYHVLAAVQNNVFVLHGSHEIVLKGYNNGLTHVSDPYTPSLSGWYPISQLWKEQSYYSEDRIDIGEPFVKVTDASeqID 484MARIPYQKTLIFCVAVIIAIFILGLSKDLAQSKGQKVANNNTVKTARVVANGDILLHDVLYASARQPDGTYNFTPYFKEVKSWIESADLAIGDYEGTISSEYPLAGYPLFNAPNEIATTMKETGYDVVDLAHNHILDSQLAGAINTVKTFNRMGLDTIGVYLKDRNKEDILIKRVNGIKIAILGYSYGYNGMEANVSKSDYEKHMSDLDTKKIKQDIKKAEKEADITIVMPQMGIEYQKKPTTEQVMLYHSMIKWGADIIFGGHPHVVEPSEVIKKDGQKKFIIYSMGNFISNQRLETVDDIWTERGLLMDVTIEKKGQKTVIKKVKAHPTLVEAKANGRYVEEGFPAYDYRTLVLEDYIEGGKKRSTIDQTMKDKVDKAYKEMNELVNLKWSeqID 485MKHFFDYKTMSVARKLSISFIAVILLGSILLSLPIFQYANAPKTHYIDHLFTTVSMVCVTGLSVFPISKVYNGWGQIVAILLMQTGGLGLVTLMSLSYYTLRRKMSLNDQTLLQSAITYNSSTDLKKYLYMIFKVTLTLEVLAASILAIDFIPRFGLGHGIFNSIFLAVSAFCNAGFDNLGATSLAQFKLNPLVNIIVCFLIISGGLGFAVWKDLIEATIQTSHKGPKLIKTFPKRLSNHSKLVLKTTTIILLTGTLLSWLEFGNFRTIANLSLPKQLMVSFFQQTVTMRTAGFSTIDYTQTDFATNLVYIIQMLIGGAPGGTAGGFKVTVIAILLLLFKAELSGQSQVTFHYRTIPSSIIKQTLSILTFFFIILISGYLLLLELNPHIDPFSLFFEASSALATVGVTMNTTNQLSLGGRIVIMFLMFIGRVGPITVLLSILQKKEKEIHYAETEIILGSeqID 486MLDELKAIIKSPKLWITMAGVALIPTLYNVIFLSSMWDPYGNTKNLPVAVVNQDKSAKLNGKTISIGKDMEDNLSKNDSLDFHFTTAKRAEKELEKGHYYMVITFPKDLSRKATTLMTEKPERLNITYKTTKGRSFVASKMSETAANKLKDEVAESITGTYTESVFKNMGSMKTGINKAADGSQELLNGSNKLQDGSQTLTSNLDVLASSSQTFSGGANKLNSGINLYTDGVGTLSNGLETLSDGVTAYTTGVHKLSEGSQKLDDKSQALVEGSEKLTDGLQQLSQATQLKPEQERTLQNLSDGLKNLNQIITNLQSTATTDSDTNSKLFNFLSTIESSTKALMNTAAADKQKQMTAVQSTSAFKSLTPEQQSQITSAVTGTPTSAETIAANISSNIENMKTVLSEASSSAPSNNGSQNLQTLSGTANNLVLKAISDLDKIQKLPTATKQLYQGSQTLTKGITDYTNAVGQLRKGAVTLDSKSNQLISGTQKASQGAQTLDSKSDQLRDGAGQLASGSDRIADGSNKLAGGGHQLIDGLTELSGGVSQLSSSLGKAGDQLSMVSVNKDNANAVSSPVTIKHEDYDSVDTNGVGMAPYMISVALMVVALSANVIFAKALSGKEPANRFSWAKNKLLINGFIATLAATILFFAVQFIGLKPDYPGKTYFIILLTAWTLMALVTALVGWDNRYGSFLSLLILLFQLGSSAGTYPIELSPKFFQTIQPFLPMTYSVSGLRETISLTGDVNHQWRMLVIFLVSSMILALLIYRKQED
權(quán)利要求
1.一種編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，其包含選自如下的核酸序列a)與選自Seq ID No 14，90，157-216的核酸分子具有至少70％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸分子的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)格雜交條件下退火于a)、b)或c)的核酸分子的核酸分子，e)雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子之核酸分子的簡(jiǎn)并性序列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的分離的核酸分子，其中序列相同性是至少80％，優(yōu)選地至少95％，尤其是100％。
3.一種編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，包含選自如下的核酸序列a)與選自Seq ID No 1，3，5-13，15，18-25，27-31，33-36，39-68，70-85，92-100，103-126，128-145，147，149-156，217，435-448和463-474的核酸分子具有96％或高于96％，優(yōu)選地至少98％，尤其是100％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸分子的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子至少15個(gè)連續(xù)堿基的核酸分子，d)在嚴(yán)格雜交條件下退火于a)、b)或c)的核酸分子的核酸分子，e)雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子之核酸分子的簡(jiǎn)并性序列。
4.一種編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子，包含選自如下的核酸序列a)與選自Seq ID No 32，86，91，101，127的核酸分子有98％或高于98％，尤其是100％序列相同性的核酸分子，b)互補(bǔ)于a)的核酸的核酸分子，c)雜交于a)、b)、c)或d)中定義的核酸分子之核酸分子的簡(jiǎn)并性序列。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任何一個(gè)的核酸分子，其中所述核酸是DNA。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任何一個(gè)的核酸分子，其中所述核酸是RNA。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一個(gè)的分離的核酸分子，其中從基因組DNA，尤其是無(wú)乳鏈球菌(S.agalactiae)基因組DNA分離所述核酸分子。
8.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸分子的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的載體，其中所述載體經(jīng)改造適于根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸分子編碼的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的重組表達(dá)。
10.一種包含根據(jù)權(quán)利要求8或9的載體的宿主細(xì)胞。
11.包含根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、6或7中任何一個(gè)的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，優(yōu)選地所述氨基酸序列選自Seq ID No 231，307，374-433。
12.包含根據(jù)權(quán)利要求3、5、6或7中任何一個(gè)的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，優(yōu)選地所述氨基酸序列選自Seq ID No 218，220，222-230，232，235-242，244-248，250-253，256-285，287-302，309-317，320-343，345-362，364，366-373，434，449-462和475-486。
13.包含根據(jù)權(quán)利要求4、5、6或7中任何一個(gè)的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應(yīng)性抗原及其片段，優(yōu)選地所述氨基酸序列選自Seq ID No 249，303，308，318，344。
14.超免疫血清反應(yīng)性抗原的片段，其選自包含表1A“推定的免疫原性氨基酸”和“鑒別的免疫原性區(qū)域的位置”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 218的4-20，35-44，65-70，73-87，92-98，112-137，152-161，177-186，193-200，206-213，229-255，282-294，308-313，320-326，349-355，373-384，388-406，420-425和115-199；Seq ID No 219的5-24，35-41，44-70，73-89，103-109，127-143，155-161，185-190，192-207，212-219，246-262，304-336，372-382，384-393，398-407，412-418，438-444，1-75，76-161和164-239；SeqID No 220的4-10，16-58，60-71，77-92，100-126，132-146，149-164，166-172，190-209，214-220，223-229，241-256，297-312，314-319，337-343，351-359，378-387，398-418，421-428，430-437，440-448，462-471，510-519，525-536，552-559，561-568，573-582，596-602，608-630，637-649，651-665，681-702，714-732，739-745，757-778，790-805，807-815，821-829，836-842，846-873，880-903，908-914，916-923，931-940，943-948，956-970，975-986，996-1015，1031-1040，1051-1069，1072-1095，1114-1119，1130-1148，1150-1157，1169-1176，1229-1238和802-812；Seq ID No 221的5-12，14-26，35-47，52-67，72-78，83-98，121-141，152-159，163-183，186-207，209-257，264-277，282-299，301-309，312-318，324-339，358-368，372-378，387-397，425-431和46-291；Seq ID No 222的29-38，44-64，70-76，78-87，94-100，102-112，119-134，140-149，163-173，178-186，188-194，207-234，247-262，269-290和73-92；Seq ID No 223的10-28，36-63，77-87，103-119，127-136，141-169，171-183，195-200，207-232，236-246，251-265，268-283，287-297，314-322，335-343，354-363，384-390，405-411，419-436，443-455，467-473，480-513，518-529，550-557，565-585，602-608，616-625，632-660，665-677，685-701，726-736，738-747，752-761，785-796，801-813，838-853，866-871和757-774；Seq ID No 224的31-38，61-66，74-81，90-115，123-145，154-167，169-179，182-193，200-206，238-244，267-272和235-251；Seq ID No225的19-25，38-54，56-64，66-72，74-92，94-100，116-129，143-149，156-183，204-232，253-266，269-275，294-307和241-313；Seq ID No226的5-34，50-56，60-65，74-85，89-97，108-119，159-165，181-199，209-225，230-240，245-251，257-262，274-282，300-305和64-75；Seq ID No 227的5-13，16-21，27-42，45-52，58-66，74-87，108-114，119-131和39-51；Seq ID No 228的6-23，46-54，59-65，78-84，100-120，128-133，140-146，159-165，171-183，190-204，224-232，240-248，250-259，274-280，288-296，306-315和267-274；Seq ID No 229的5-12，15-24，26-36，42-65，68-80，82-104，111-116，125-144，159-167，184-189，209-218，235-243，254-265，269-283，287-300，306-316，318-336，338-352，374-392和162-174；Seq ID No 230的30-42，45-54和25-37；Seq ID No 231的10-30，53-59，86-95，116-130，132-147，169-189，195-201，212-221，247-256，258-265，278-283，291-298，310-316，329-339，341-352，360-367，388-396，398-411，416-432，443-452，460-466，506-512，515-521，542-548和419-431；Seq ID No 232的4-27，30-53，60-67，70-90，92-151，159-185，189-195，198-210，215-239和173-189；Seq ID No 233的4-26，41-54，71-78，116-127，140-149，151-158，161-175，190-196，201-208，220-226，240-252，266-281，298-305，308-318，321-329，344-353，372-378，384-405，418-426，429-442，457-463，494-505，514-522和174-188；Seq ID No 234的17-25，27-39，61-67，81-89，99-110，120-131，133-139，147-161，167-172，179-185，192-198，203-213，226-238，243-258，261-267，284-290，296-307，311-328，340-352，356-371和239-256；Seq ID No 235的8-30，40-49，67-80，114-123，126-142，152-162，188-194和57-70；Seq ID No 236的4-23，28-34，36-47，50-61，76-81，89-94，96-104，112-119，126-146，155-181，195-200，208-214，220-229，244-260，263-276，282-288，292-300，317-323，336-351，353-359，363-375，382-399，415-432，444-455，458-471，476-481，484-492，499-517，522-529，535-541，543-568，572-584，586-600，607-617，626-637，656-675和282-297；Seq ID No 237的6-24，30-35，38-45，63-91，134-140，146-160，167-188，214-220，226-234，244-250，260-270，286-301，316-329，340-371，429-446，448-459，474-481，485-491，512-526，537-544，550-565，573-583，596-613，621-630，652-658和87-97；Seq ID No238的8-20，26-48，56-67，76-86，94-109，115-121，123-129，143-160，178-186，191-198，201-208，221-236，238-244，260-268和237-247；Seq ID No 239的4-40，42-57，73-87，98-117，126-135，150-156，166-174，196-217，231-236，248-258，276-284，293-301，307-313，339-347，359-365，375-387，395-402，428-440，445-456，485-490，497-505，535-541，547-555，610-625，648-656，665-671和448-528；Seq ID No 240的10-18，39-45，51-61，80-96，98-106，110-115，158-172，174-183，191-200，220-237，249-255，274-289，308-324，331-341，372-381，384-397，405-414和322-338；Seq IDNo 241的30-36，38-56，85-108，134-147，149-160，163-183，188-201，206-211，219-238，247-254和5-13；Seq ID No 242的11-40，98-103，110-115，133-145，151-159，172-179，192-201，204-212，222-228，235-245，258-268，283-296，298-309，322-329，342-351，354-362，372-378，385-393，407-418，495-516和1-148；Seq ID No243的5-19，21-36，73-94，112-119，122-137，139-145，152-167，184-190，198-204，208-224，249-265，267-281，299-304，309-317，326-333，356-364，368-374，381-389，391-414，419-425，430-435和113-140；Seq ID No 244的45-54，59-67，78-91和15-23；Seq IDNo 245的11-22，33-47，52-80，88-112，124-129和6-25；Seq ID No246的26-41，51-63，80-89，93-115，150-163，187-193，220-237，240-249，286-294，296-306，316-329，345-353，361-370，407-425，428-437，474-482，484-494，504-517，533-541，549-558，595-613，616-625，660-668，673-685，711-726，736-744，749-761，787-802，812-820，825-837，863-878，888-896，901-913，939-954，964-972，977-989，1003-1008，1016-1022，1028-1034，1041-1053，1059-1074，1101-1122，420-511和581-704；Seq ID No 247的18-25，27-55，71-83，89-95，102-113，120-146，150-156，174-185和159-175；SeqID No 248的24-30，38-56，63-68，87-93，136-142，153-164，183-199，213-219，226-234，244-261，269-278，283-289，291-297，320-328，330-336，340-346，348-356，358-366，382-387，401-408，414-419，449-455，468-491，504-512，531-537，554-560，597-608，621-627，632-643，650-662，667-692，703-716，724-737，743-758，783-794，800-818，846-856和806-884；Seq ID No 249的4-14，21-39，86-9299-107，121-131，136-144，147-154，158-166，176-185，193-199，207-222，224-230和117-136；Seq ID No 250的65-76，85-97，103-109，115-121，125-146，163-169，196-205，212-219，228-237，241-247，254-262，269-288，294-303，305-313，328-367，395-401，405-412，418-429，437-447，481-488，506-513，519-524，530-541，546-557和266-284；Seq ID No 251的5-14，37-42，49-71，78-92，97-112，127-136，147-154，156-163，186-198，216-225，233-243，248-253，295-307，323-332，359-366，368-374，380-398和194-223；Seq ID No 252的4-11，33-39，45-72，100-113，119-129，136-144，169-175，177-185，200-208，210-219，262-276，278-297，320-326，336-344，347-362，381-394，443-453和438-454；Seq ID No 253的4-29，31-52，55-61，95-110，138-158，162-171，179-187，202-229，239-248，251-256，262-267，269-285，304-310，351-360，362-368，381-388，415-428，435-440，448-458和161-178；Seq ID No 254的4-17，19-28，32-43，47-59，89-110，112-126，128-134，140-148，152-161，169-184，191-204，230-235，255-264，328-338，341-347，401-409，413-419，433-441，449-458，463-468，476-482，486-492，500-506，529-545和305-381；Seq ID No 255的10-29，38-45，53-61，134-145，152-160，163-170，202-208，219-229，248-258，266-275，282-288，315-320，328-334，377-385，392-402，418-424，447-453，460-471，479-487，491-497，500-507，531-537，581-594，615-623，629-635，644-652，659-666，668-678，710-717，719-728，736-741，747-760，766-773，784-789，794-800，805-817，855-861，866-887和698-715；Seq ID No 256的16-26，29-37，44-58，62-68，74-80，88-95，97-120，125-144，165-196和58-72；Seq ID No 257的14-21，23-46，49-60，63-74，78-92，96-103，117-129，134-161，169-211，217-231，239-248，252-281，292-299，313-343和243-257；Seq ID No 258的11-27，46-52，67-72，76-84，91-112，116-153，160-175，187-196，202-211，213-220和43-76；Seq ID No 259的5-29，37-56，78-86，108-118，152-161和120-130；Seq ID No 260的8-14，19-41，52-66，75-82，87-92，106-121，127-133，136-143，158-175，180-187，196-204，221-228，239-245，259-265，291-306，318-323，328-340，352-358，361-368，375-381，391-399，411-418，431-442，446-455，484-496，498-510，527-533，541-549，558-565，575-585，587-594，644-655，661-668，671-677和184-196；Seq IDNo 261的4-22，29-38，55-62，75-81，102-107，110-134，143-150，161-167，172-179，191-215，223-233，241-247，251-264，266-272，288-309，340-352，354-366，394-402，414-438和198-218；Seq IDNo 262的24-44，49-70，80-91，105-118，128-136，140-154和77-92；Seq ID No 263的5-22，31-36，41-47，67-74，83-90，105-122，135-143，160-167和118-129；Seq ID No 264的4-25，33-73，81-93，96-106，114-120，122-128，130-172，179-208，210-241，251-283，296-301和92-100；Seq ID No 265的14-24，29-38，43-50，52-72，86-97，101-107，110-125，127-141，145-157，168-175，177-184，186-195，205-226，238-250，255-261，284-290，293-304，307-314，316-323，325-356，363-371，383-390，405-415，423-432，442-454，466-485，502-511，519-527，535-556，558-565，569-574，612-634，641-655，672-686，698-709，715-722，724-732，743-753，760-769，783-792，818-825，830-839，842-849，884-896，905-918，926-940，957-969，979-1007，1015-1021，1049-1057和336-349；Seq ID No 266的6-16，26-31，33-39，62-73，75-85，87-100，113-123，127-152，157-164，168-181，191-198，208-214，219-226，233-254，259-266，286-329和181-195；Seq ID No 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356的5-12，18-24，59-69，80-93，95-109，119-125，130-137，139-147，158-163，168-176，182-202，206-215，222-239，241-249，267-277，291-298，311-318，321-327，338-344，348-355，373-386，393-406，411-417，434-443，446-465，473-484，514-521，532-553，584-594和221-237；Seq IDNo 357的4-14，27-34，50-58，63-72，79-106，109-114，121-142，146-154，161-167，169-175，178-201，223-238，249-254，259-264，278-292，294-312，319-330和167-191；Seq ID No 358的7-28，36-42，50-61，63-80，122-152，161-174，176-191和140-190；SeqID No 359的20-57，59-65，70-78，86-102，119-133，142-161，163-173，177-188，192-202，204-220，222-236，240-253，279-319，326-331，337-383，390-399，406-412，420-427，431-438和381-395；Seq ID No 360的13-18，28-34，37-43，50-59，75-81，83-97，105-121，139-147，200-206，209-227，231-247，260-271，318-327，366-381，388-394，399-406和182-201；Seq ID No 361的6-29，37-43，51-56，70-77，82-102，110-119，127-143，178-190，201-209，216-243，261-269，281-292，305-313，327-339，341-354，356-373，391-397，423-429，438-445，450-478和21-314；Seq ID No 362的4-12，15-21，32-41，59-76，80-89，96-104和90-103；Seq ID No 363的9-28，30-41，44-54，69-74，77-82，90-97，104-123，125-135，149-155，164-173，177-184，217-226，230-235，238-244，258-272，282-297，300-305，309-315，317-322，327-336，348-362，368-374，380-387，400-411，414-424，451-458，460-466，483-494，497-503，506-511，521-528，540-553，569-587，598-606，628-642，661-681，688-700，718-733，740-749，752-764，769-783，823-834，848-854，862-872，878-884，886-898，915-920，938-951，954-961，963-972，982-989，996-1003，1010-1016，1021-1032，1038-1044，1047-1057，1060-1070，1079-1088，1094-1102，1117-1127，1129-1135，1142-1153，1158-1204，1212-1229，1234-1263，1269-1277，1308-1313，1327-1338，1344-1376，1400-1415，1436-1443，1448-1458，1497-1504，1511-1522，1544-1566，3-82和509-576；Seq ID No 364的8-36，40-64，71-79，88-94，102-109，118-127，138-148，151-159，163-174，192-198，200-206，220-233，268-273，290-301，304-309，316-323，331-349，378-391，414-420，427-437，455-475，494-510，541-547，549-555，616-640，1-60，55-139，212-308，386-458和458-624；Seq ID No 365的16-31，35-42，70-77，91-101，120-130，132-140，143-153，185-190，195-202，215-222，228-238，241-251，257-264，268-277，288-302，312-324，326-333，341-348，364-382，415-429，438-454，458-466，491-499，501-521和273-281；Seq ID No 366的8-14，32-57，74-149，155-177，179-212，221-266，271-296，304-324，329-346，349-359，368-401，413-419，426-454，465-478，493-510和466-490；Seq ID No 367的22-28，33-51，64-89，96-119，126-132，138-146，152-159，161-169，172-179，193-198，205-211，221-231，235-254，273-280，297-303，312-320，328-346，351-373，378-384，391-398，448-454，460-468，470-481，516-558，574-593，597-602，613-623，626-646，649-656，668-673，675-683，696-708，715-722，724-739，745-751，759-777，780-804，816-822和102-113；Seq ID No 368的12-28，41-91，98-107，112-120，125-131，151-193，215-221，240-250，263-280和128-138；Seq ID No 369的16-24，32-38，46-62，68-81，90-105，127-133，144-150，160-166，178-184，186-202，210-219，232-240，252-258，264-273，293-324，337-344，349-357，360-369，385-398，410-416，419-427，441-449，458-476，508-515，523-539，544-549，562-569，571-579，96-109和127-139；Seq ID No 370的19-25，28-34，56-61，85-97，110-116和39-53；Seq ID No 371的4-37，41-50，62-72，91-97，99-109，114-125，136-141，149-158，160-166，201-215和27-225；Seq ID No 372的15-31，44-51，96-105，122-130，149-157，162-168，178-183，185-192，198-204，206-213，221-234，239-245，248-255，257-266，289-335，349-357，415-422，425-441，448-454，462-468和463-481；Seq ID No 373的5-31，39-55，63-72，76-99，106-155，160-177，179-199，207-217，223-240，245-255，261-267，294-316，321-343，354-378，382-452，477-488，529-536，555-569，584-591，593-612，620-627，632-640，647-654，671-680，698-704，723-730，732-750，769-775，781-788，822-852和505-525；Seq ID No 374的3-18；Seq ID No 375的4-14和12-24；Seq ID No 376的4-11，22-30和12-25；Seq ID No377的5-12和4-18；Seq ID No 378的4-28和7-14；Seq ID No379的6-16和8-16；Seq ID No 380的4-15，18-33和24-36；Seq ID No 381的4-10，16-21和20-31；Seq ID No 382的6-19；Seq ID No 383的11-18和3-10；Seq ID No 384的13-24和3-15；Seq ID No 385的15-27和7-16；Seq ID No 386的11-16和1-15；Seq ID No 387的4-16和9-21；Seq ID No 388的4-24，40-48，54-67和22-39；Seq ID No 389的6-30，34-55，62-68，78-106和68-74；Seq ID No 390的3-14；Seq ID No 391的9-19和6-21；Seq ID No 392的4-17和1-9；Seq ID No 393的5-30和1-8；SeqID No 394的4-16，23-46，51-56和45-55；Seq ID No 395的7-16；Seq ID No 396的2-14；Seq ID No 397的4-36，43-65和50-62；Seq ID No 398的10-30和14-21；Seq ID No 399的9-17和1-10；Seq ID No 400的4-12和3-16；Seq ID No 401的4-15和5-23；Seq ID No 402的10-21；Seq ID No 403的6-16；Seq ID No 404的4-29，31-38和2-14；Seq ID No 405的4-35和33-42；Seq ID No406的2-17；Seq ID No 407的9-18，30-35和15-33；Seq ID No408的4-9和6-12；Seq ID No 409的3-17；Seq ID No 410的12-21，37-44，52-61，72-80和38-48；Seq ID No 411的4-10，29-44，54-61，69-78和13-27；Seq ID No 412的13-23，36-53和2-15；Seq ID No 413的4-25，28-46，56-72，81-99，120-132，134-142，154-160和129-141；Seq ID No 414的4-15，24-33，35-41，64-86和21-33；Seq ID No 415的9-15和4-13；Seq ID No 416的4-11，13-19，34-48和15-32；Seq ID No 417的4-21和11-31；Seq IDNo 418的23-57和38-50；Seq ID No 419的4-32和3-13；Seq IDNo 420的4-10，13-25，32-42，56-68，72-84和26-38；Seq ID No421的4-20，31-48，52-58，65-71，80-93，99-108，114-123和37-49；Seq ID No 422的6-12，14-20和3-25；Seq ID No 423的14-25，27-38和5-14；Seq ID No 424的4-41，57-105，109-118，123-136，144-152和86-99；Seq ID No 425的6-19；Seq ID No 426的2-19；Seq ID No 427的14-47和1-14；Seq ID No 428的4-21，29-44和2-18；Seq ID No 429的23-29和10-28；Seq ID No 430的6-16，22-36和11-22；Seq ID No 431的4-19，30-44和18-27；Seq IDNo 432的5-15，37-45，58-65和38-47；Seq ID No 433的4-15，23-34和4-15；Seq ID No 434的30-36，44-54，79-85，101-114，138-152，154-164，170-175，179-200，213-220，223-240，243-255，258-264，268-284和10-28；包含表1B的“相同區(qū)域”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 449的210-226和738-753；Seq ID No 450的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 451的893-906；Seq ID No 452的51-69；Seq ID No 453的110-125；Seq ID No 454的291-305；SeqID No 455的210-226和738-753；Seq ID No 456的326-344，326-348，338-354，371-392，801-809和877-901；Seq ID No 457的893-906；Seq ID No 458的51-69；Seq ID No 459的110-125；SeqID No 460的291-305；Seq ID No 461的32-44；Seq ID No 462的399-410；表2的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Sep ID No 218的120-143，138-161和156-179；Seq ID No 219的110-129和168-184；Seq ID No 222的74-90；Seq ID No 223的759-773；Seq ID No 224的237-260；SeqID No 225的265-284；Seq ID No 226的65-74；Seq ID No 227的41-50；Seq ID No 229的163-174；Seq ID No 230的26-37；SeqID No 232的174-189；Seq ID No 234的240-256；Seq ID No 236的285-297；Seq ID No 238的238-247；Seq ID No 239的491-519；Seq ID No 243的114-140；Seq ID No 250的267-284；Seq ID No252的439-453；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No 254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 256的60-71；SeqID No 257的244-257；Seq ID No 258的44-63和57-76；Seq IDNo 260的185-196；Seq ID No 263的119-129；Seq ID No 266的182-195；Seq ID No 267的32-44和424-442；Seq ID No 268的247-256；Seq ID No 269的678-694，785-805，55-77和72-94；SeqID No 281的210-226；Seq ID No 289的37-59；Seq ID No 296的13-29；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No 349的205-222；SeqID No 350的99-110；Seq ID No 351的160-176；Seq ID No 355的457-470；Seq ID No 356的221-237；Seq ID No 357的167-190；Seq ID No 361的96-120；Seq ID No 364的399-417，503-519和544-563；Seq ID No 371的46-68，159-183和184-198；Seq ID No372的463-481；表4的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位；尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 219的110-129和168-184；Seq ID No 277的877-901，333-354，326-344和801-809；Seq ID No 347的1-54；Seq ID No 364的544-563，31-51，107-119，399-417和503-519；Seq ID No 218的120-198；Seq ID No 219的20-35；Seq ID No 221的118-201；Seq ID No 242的48-132；SeqID No 249的118-136；Seq ID No 253的162-178；Seq ID No 254的347-364；Seq ID No 255的699-715；Seq ID No 258的50-76；Seq ID No 269的785-819和44-128；Seq ID No 274的90-128；Seq ID No 289的314-384；Seq ID No 293的327-349；Seq ID No304的242-314，405-478和23-100；Seq ID No 305的129-210；Seq ID No 307的162-188；Seq ID No 310的750-772；Seq ID No335的1-56；Seq ID No 337的322-337；Seq ID No 339的72-90；Seq ID No 345的374-395；Seq ID No 348的136-159；Seq ID No358的141-164；Seq ID No 361的96-157；Seq ID No 363的1-82；Seq ID No 364的489-556；Seq ID No 371的159-183和49-133；包含表5的“推定的免疫原性氨基酸”和“鑒別的免疫原性區(qū)域(aa)的位置”縱欄的氨基酸序列的肽，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq ID No 475的4-26，35-41，53-61，73-84，103-108，114-120，140-146，156-162，192-208，214-219，227-233，239-252，260-268，284-297，1-48和113-133；Seq ID No 476的4-27，38-44，50-56，59-64，72-79，83-89，92-97，108-116，123-148，152-167，183-196，200-220，232-244，255-261，265-274，282-302，309-317，1-79和231-302；Seq ID No477的6-28，66-72，85-105，115-121，144-151，160-170，176-185，223-230，252-288，296-310，319-333，367-374，458-464，471-480，483-488，520-528，530-549，559-564，593-601，606-616，636-643，655-662，676-682，684-699，719-726，735-750，757-764，777-785，799-810，812-843，846-853，868-873，880-889，891-899，909-929，934-940，963-969，998-1004，1007-1014，1016-1022，1030-1046，1-80和808-821；Seq ID No 478的7-24，35-41，75-81，91-114，122-132，137-144，148-156，183-192，194-200，212-228，233-238，251-258，275-295，326-332，337-346，1-79和305-321；Seq ID No 479的31-38，42-52，66-72，86-92，98-104，115-122，127-146，154-164，169-187，198-212，225-237，255-269，13-92和135-142；Seq ID No480的4-36，39-49，63-69，71-77，81-88，123-131，133-139，160-169，174-180，188-194，210-217，273-278，289-300，317-334，336-341，383-401，425-438，1-68，212-270和402-446；Seq ID No 481的21-29，31-42，49-63，72-79，81-93，112-132，159-165，188-195，197-232，262-267，279-286，294-301，318-326，348-366，381-405，409-426，436-465，471-480，484-492，497-505，521-544，554-561，567-577，581-589，601-609，611-622，636-651，653-667，669-685，700-708，716-722，729-744，749-766，780-786，789-811，814-864，1-57和84-106；Seq ID No 482的6-24，35-48，57-63，72-78，87-92，113-119，123-137，147-153，173-181，212-233和1-124；Seq ID No483的13-34，62-69，78-83，86-91，98-104，107-115，146-159，179-188，195-205，209-221，226-233，239-253，276-282，284-294，297-308，331-354，375-382，388-399，421-433，449-458，464-469，472-491，508-513，525-531，534-550，575-593，601-618，629-635，654-661，666-680，706-721，723-740，771-805，810-830，845-851和1-84；Seq ID No 484的4-32，45-64，73-83，86-92，100-111，125-147，157-163，170-175，177-188，226-232，245-252，258-274，320-335，348-359和1-71；Seq ID No 485的13-40，43-71，76-83，87-101，109-119，125-156，162-175，182-219，226-232，240-262，270-287，306-318，326-342，344-408，414-444，449-456和1-51；Seq ID No 486的4-16，18-34，45-54，99-108，134-140，203-212，241-257，266-274，279-291，308-315，330-336，355-370，374-382，402-410，428-455，466-472，474-480，531-554，560-566，572-580，597-618，632-660，664-674，676-685，691-705，708-735，750-768，1-87和342-480；表6的“氨基酸從”到“氨基酸至”的縱欄中指定的血清反應(yīng)性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽No 475的115-132和1-26；Seq ID No 476的33-55；Seq ID No 478的1-25；Seq ID No479的37-61；Seq ID No 480的1-24；Seq ID No 481的1-23；Seq ID No 482的46-60；Seq ID No 483的1-28，23-50和45-71；Seq ID No 484的1-22和17-38；Seq ID No 485的1-22和17-38；Seq ID No 486的1-27，22-47和422-447；表7的“氨基酸從”到“氨基酸至”縱欄中指定的免疫原性表位，尤其是包含如下氨基酸的肽Seq IDNo 475的115-132和1-47；Seq ID No 476的1-55；Seq ID No 477的22-85；Seq ID No 478的307-320和1-44；Seq ID No 479的15-76和40-92；Seq ID No 480的1-59，213-269和403-445；SeqID No 481的1-56和85-105；Seq ID No 482的37-121；Seq ID No483的1-71；Seq ID No 484的1-38；Seq ID No 485的1-38；SeqID No 486的1-47。
15.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的方法，包括表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸分子。
16.一種生產(chǎn)表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的無(wú)乳鏈球菌超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的細(xì)胞的方法，包括用根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染合適的宿主細(xì)胞。
17.一種藥用組合物，尤其是疫苗，包含如權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段或根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸分子。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，尤其是疫苗，特征在于它進(jìn)一步包含一種免疫刺激物質(zhì)，優(yōu)選地選自尤其是聚陽(yáng)離子肽的聚陽(yáng)離子聚合物、免疫刺激脫氧核苷酸(ODN)、包含至少兩個(gè)LysLeuLys基序的肽、尤其是人生長(zhǎng)激素的神經(jīng)活性化合物、明礬、弗氏完全或不完全佐劑或其組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸分子或根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段用于制備藥物制品，尤其是用于制備抗無(wú)乳鏈球菌感染的疫苗的用途。
20.一種抗體或至少其有效部分，所述抗體至少結(jié)合根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的選擇性部分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的抗體，其中所述有效部分包含F(xiàn)ab片段。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任何一個(gè)的抗體，其中所述抗體是嵌合抗體。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任何一個(gè)的抗體，其中所述抗體是人源化抗體。
25.產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求20至24中任何一個(gè)的抗體的雜交瘤細(xì)胞系。
26.一種產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求20的抗體的方法，特征在于下面的步驟·通過(guò)給予非人的動(dòng)物權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段而引發(fā)所述動(dòng)物的免疫反應(yīng)，·從所述動(dòng)物移出含有抗體的體液，以及·通過(guò)對(duì)所述含有抗體的體液進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟而產(chǎn)生所述抗體。
27.產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求21的抗體的方法，特征在于下面步驟·通過(guò)給予非人的動(dòng)物如權(quán)利要求12至15中任何一個(gè)定義的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段而引發(fā)所述動(dòng)物的免疫反應(yīng)，·從所述動(dòng)物移出脾或脾細(xì)胞，·產(chǎn)生所述脾或脾細(xì)胞的雜交瘤細(xì)胞，·挑選并克隆特異于所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的雜交瘤細(xì)胞，·通過(guò)所述克隆雜交瘤細(xì)胞的培養(yǎng)和可選的進(jìn)一步的純化步驟產(chǎn)生所述抗體。
28.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任何一個(gè)的抗體用于制備治療或預(yù)防無(wú)乳鏈球菌感染的藥物的用途。
29.一種拮抗劑，其結(jié)合根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段。
30.一種鑒別能夠結(jié)合根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的拮抗劑的方法，包括a)在允許候選拮抗劑與分離的或固定化的根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的條件下，在能提供響應(yīng)于所述候選拮抗劑與所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段結(jié)合的可檢測(cè)信號(hào)的組分的存在下，將所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與所述候選拮抗劑接觸；以及b)檢測(cè)響應(yīng)于所述拮抗劑與超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)的存在與否。
31.鑒別能夠降低或抑制根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與其相互作用伴侶之相互作用活性的拮抗劑的方法，包括a)提供根據(jù)權(quán)利要求11-14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其高免疫片段，b)向尤其是根據(jù)權(quán)利要求20至24中任何一個(gè)的抗體的所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段提供相互作用伴侶，c)允許所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與所述相互作用伴侶相互作用以形成相互作用復(fù)合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許候選拮抗劑和相互作用復(fù)合物之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，f)測(cè)定候選拮抗劑是否抑制或降低超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段與相互作用伴侶的相互作用活性。
32.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的用途，用于所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的相互作用伴侶的分離和/或純化和/或鑒別。
33.一種體外診斷與根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的表達(dá)相關(guān)的疾病的方法，包括測(cè)定編碼所述超免疫血清反應(yīng)性抗原和片段的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一個(gè)的核酸序列的存在，或根據(jù)權(quán)利要求11-14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
34.一種細(xì)菌感染，尤其是無(wú)乳鏈球菌感染的體外診斷的方法，包括分析編碼所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)的核酸序列的存在，或者根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的用途，用于產(chǎn)生結(jié)合所述超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的肽，其中所述肽選自抗促成素。
36.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段用于功能性核酸制造的用途，其中所述功能性核酸選自適體和鏡面體。
37.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任何一個(gè)的核酸分子用于制備功能性核糖核酸的用途，其中功能性核糖核酸選自核酶、反義核酸和siRNA。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了編碼超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段和來(lái)自無(wú)乳鏈球菌的超免疫血清反應(yīng)性抗原或其片段的分離的核酸分子、分離這樣的抗原的方法及其特定用途。
文檔編號(hào)A61K39/09GK1784419SQ200480012219
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者A·梅克, E·納吉, M·漢納, M·霍基, S·卡倫達(dá), S·普拉斯托莫斯基 申請(qǐng)人:英特塞爾股份公司