專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔護(hù)理方法和產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供治療動(dòng)物口腔組織的方法、口腔護(hù)理產(chǎn)品和試劑盒。尤其是本發(fā)明提供的方法、口腔護(hù)理產(chǎn)品和試劑盒使用或包含非-肽聚胺鰲合劑，最優(yōu)選曲恩汀，或其生理學(xué)上可接受的鹽，該鰲合劑能抑制促炎細(xì)胞因子尤其是白介素8從口腔組織細(xì)胞的釋放并能減少活性氧類(lèi)(ROS)對(duì)這些組織造成的損傷。
背景技術(shù)：
活性氧類(lèi)(ROS)包括自由基(例如超氧化物陰離子和羥基、過(guò)氧基、和烷氧基自由基)和非-自由基類(lèi)(例如單態(tài)氧和過(guò)氧化氫)。ROS能夠引起廣泛的分子、細(xì)胞和組織損傷，并且有報(bào)道它們?cè)诙喾N疾病和條件中起主要作用。實(shí)際上，ROS已經(jīng)涉及到超過(guò)100種疾病和致病條件中，據(jù)推測(cè)ROS可以構(gòu)成涉及所有人類(lèi)疾病的通常的致病機(jī)制。Stohs，J.BasicClin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)。那些說(shuō)明ROS，它們的形成，它們引起分子、細(xì)胞和組織損傷的機(jī)理，以及它們涉及許多疾病和病癥的綜述，見(jiàn)例如Manso，Rev.Port.Cardiol.，11，997-999(1992)；Florence，Aust.NZ J.Opthalmol.，23，3-7(1992)；Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Knight，Ann.Clin.Lab.Sci.，25，111-121(1995)；Kerr等，Heart & Lung，25，200-209(1996)；Roth，Acta Chir.Hung，36，302-305(1997)。
金屬離子，主要是過(guò)渡金屬離子，能引起ROS的產(chǎn)生和蓄積。尤其，從貯藏位置釋放出的銅和鐵離子是產(chǎn)生引起損傷的ROS的主要原因之一，損傷包括局部缺血/再灌流損傷和由于發(fā)燒、感冒、外傷、過(guò)度鍛煉、毒素、輻射、和傳染導(dǎo)致的損傷。Roth，Acta Clair.Hung.，36，302-305(1997)。據(jù)報(bào)道銅和鐵離子，還有其他過(guò)渡金屬離子(例如釩、和鉻離子)催化ROS的產(chǎn)生。見(jiàn)例如Stohs，J Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)；Halliwell等，F(xiàn)reeRadicalsIn BiologyAnd Medicine，pages 1-19(Oxford University 1989)；Marx等，Biochem.J.，236，397-400(1985)；Quinlan等，J.Pharmaceutical Sci.，81，611-614(1992)。據(jù)報(bào)道其他過(guò)渡金屬離子(例如鎘、汞、和鎳離子)和其他金屬離子(例如砷和鉛離子)減少天然抗氧化劑防御系統(tǒng)的一些分子，因而引起ROS的蓄積增加。見(jiàn)Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pha77nacol.，6，205-228(1995)。
ROS可以由于多種原因而在口腔中出現(xiàn)。例如，ROS出現(xiàn)在口腔中是由于使用煙草產(chǎn)品、暴露于環(huán)境因素、暴露于射線(xiàn)、和使用包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑的口腔護(hù)理產(chǎn)品的結(jié)果。見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,906,811，6,228,347和6,270,781號(hào)。ROS出現(xiàn)在口腔中也可以是包含炎癥和/或傳染的疾病和條件，包括牙齦炎、牙周炎、損傷、手術(shù)、拔牙、感冒瘡、口瘡和潰瘍的結(jié)果。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利6,228,347和6,270,781號(hào)。最后，盡管唾液的正常pH是7.2，酸性條件在口腔中也經(jīng)常出現(xiàn)，例如由于食物，特別是碳水化合物破壞的結(jié)果。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,177,097。酸性條件促進(jìn)經(jīng)銅離子從它們結(jié)合的蛋白中釋放，并且如上面討論的，游離銅離子能引起ROS的產(chǎn)生?？谇恢蠷OS的出現(xiàn)能夠引起對(duì)口腔組織的損傷。例如，在炎癥牙周病中，牙周袋中發(fā)現(xiàn)了ROS和提高了的游離鐵和銅離子水平，認(rèn)為ROS在牙周組織破壞中有顯著作用。見(jiàn)例如Waddington等，Oral Dis.，6138-151(2000)。
白介素8(IL-8)是一種促炎細(xì)胞因子和嗜中性白細(xì)胞有效的化學(xué)引誘物和活化劑。它被報(bào)道為T(mén)-淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的化學(xué)引誘物和活化劑。IL-8由免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。報(bào)道指出IL-8在很多炎癥疾病包括牙齦炎和牙周疾病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。Sfakianakis等，J.Periodontal Res.，37(2)154-160(April 2002)，F(xiàn)itzgerald等，OralMicrobiol.Immunol.，10(5)297-303(October1995)，和Takigawa等，J.Periodontol.，65(11)1002-1007(November 1994)。最近發(fā)現(xiàn)，在暴露于生理學(xué)上有關(guān)濃度的銅后內(nèi)皮細(xì)胞分泌顯著提高水平的IL-8(見(jiàn)同時(shí)待審的美國(guó)申請(qǐng)10/186,168號(hào)，于2002年6月27日申請(qǐng)，現(xiàn)在公開(kāi)的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)朥S20030130185，于2003年7月10日公開(kāi)，PCTWO03/043518，于2003年5月30日公開(kāi)，以及Bar-Or，Thomas，Yukl，Rael，Shimonkevitz，Curtis和Winkler，“銅刺激人內(nèi)皮細(xì)胞中白介素-8的合成與釋放系統(tǒng)炎性反應(yīng)中可能的早期作用”，Shoclt，20(2)154-158(2003年8月))。還有，銅催化產(chǎn)生引起IL-8從其他細(xì)胞類(lèi)型中釋放的ROS。見(jiàn)例如，Kennedy等，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，19(3)366-378(1998)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供抑制促炎細(xì)胞因子從動(dòng)物口腔組織細(xì)胞中釋放的方法。該方法包含使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明也提供治療動(dòng)物口腔組織炎癥的方法。該方法包含使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明還提供治療動(dòng)物口腔組織炎性疾病或病癥的方法。該方法包含使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明也提供減少活性氧類(lèi)對(duì)動(dòng)物口腔組織造成損傷的方法。該方法包含使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明還提供增白動(dòng)物一個(gè)或多個(gè)牙齒的方法。該方法包含使該一個(gè)或多個(gè)牙齒、動(dòng)物口腔的其他組織、或這兩者與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明也提供治療動(dòng)物口腔組織的方法。該方法包含使該組織與大約0.002mg～大約2.20mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明還提供治療動(dòng)物口腔組織疾病或病癥的方法。該方法包含使該組織與大約0.002mg～大約2.20mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
本發(fā)明也提供口腔護(hù)理器具。該器具包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供口腔護(hù)理組合物。該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和大約0.001％～大約25％重量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供牙齒增白組合物。該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供試劑盒。該試劑盒包含口腔護(hù)理產(chǎn)品，該口腔護(hù)理產(chǎn)品包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。該口腔護(hù)理產(chǎn)品可以為口腔護(hù)理器具或口腔護(hù)理組合物。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1圖1說(shuō)明鹽酸曲恩汀Syprine對(duì)銅誘導(dǎo)的IL-8從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)釋放的作用。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明如本說(shuō)明書(shū)中應(yīng)用的，“非-肽聚胺鰲合劑”是指化合物(i)不是肽或蛋白質(zhì)；(ii)含有3個(gè)或更多，優(yōu)選4個(gè)或更多氮原子(N′s)，該氮原子被1個(gè)或更多，優(yōu)選2個(gè)或3個(gè)碳原子(C′s)分開(kāi)；和(iii)鰲合銅離子、鐵離子或這兩者，并且可以鰲合其他金屬離子，包括尤其是過(guò)渡金屬離子。該氮原子和碳原子可能被取代，或氮原子和/或碳原子中的一個(gè)或更多個(gè)可能被取代基取代，這些取代基不干擾金屬離子鰲合并且結(jié)合時(shí)不產(chǎn)生化學(xué)不穩(wěn)定構(gòu)型。已知有很多線(xiàn)形和環(huán)狀非-肽聚胺鰲合劑，并且它們可以從市場(chǎng)上獲得或能夠通過(guò)已知的方法制備。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5,101,041，5,422,096，5,906,996和6,264,966號(hào)和PCT申請(qǐng)WO 00/21941和WO 99/39706，這些文獻(xiàn)的全部公開(kāi)在此引入作為參考。
在本發(fā)明實(shí)踐中使用的優(yōu)選非肽聚胺鰲合劑為具有下式的化合物NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2。
每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基(直鏈或支鏈)、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基。此外，每個(gè)R1和R2可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9。
每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基(直鏈或支鏈)、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基。
R8可以為H、羥基、氨基、烷基(直鏈或支鏈)、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基。
R9可以為下列基團(tuán)-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。
R10可以為H、烷基(直鏈或支鏈)、芳基或雜芳基。
每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3，y為1～10(優(yōu)選1～5，更優(yōu)選2～4，最優(yōu)選2)，并且z為0～6。
非-肽聚胺鰲合劑的生理學(xué)上可接受的鹽也能在本發(fā)明實(shí)踐中使用。生理學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)非毒性鹽，比如衍生于無(wú)機(jī)酸(比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的鹽、衍生于有機(jī)酸(比如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸等)的鹽、或衍生于無(wú)機(jī)和有機(jī)堿(比如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)的鹽。所述鹽用常規(guī)方法制備，例如用酸中和該化合物的游離堿形式制備。
金屬離子尤其是銅和/或鐵離子與非-肽聚胺鰲合劑和它們的生理學(xué)可接受的鹽的結(jié)合，抑制(即減少或阻止)ROS的產(chǎn)生和/或由這些金屬離子引起的ROS蓄積。結(jié)果是，在沒(méi)有金屬離子結(jié)合的條件下能夠由ROS引起的損傷被減少。此外，銅離子與非-肽聚胺鰲合劑和它們的生理學(xué)可接受的鹽的結(jié)合，抑制(即減少或阻止)促炎細(xì)胞因子尤其是IL-8從細(xì)胞中的釋放。因此非-肽聚胺鰲合劑和它們的生理學(xué)可接受的鹽能夠被用來(lái)治療動(dòng)物口腔組織的炎癥及炎性疾病和病癥。
優(yōu)選非-肽聚胺鰲合劑為其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5的化合物。所述優(yōu)選的非-肽聚胺鰲合劑包括二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺和N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
最優(yōu)選用于本發(fā)明實(shí)踐的是曲恩汀。曲恩汀以三亞乙基四胺，N，N′-雙(2-氨乙基)-1，2-乙二胺以及其他名字已知。見(jiàn)The Merck Index，1382頁(yè)，登記號(hào)9483(第10版，1983)。它的化學(xué)式為NH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH2。曲恩汀和它的生理學(xué)上可接受的鹽可以從例如Merck & Co.，Inc.，USA，Research Diagnostics Inc.，USA，Akzo Nobel Functional Chemicals，Sweden，Ciba Specialty Chemicals，USA，Diamines & Chemicals Ltd.，India，F(xiàn)lukaChemie AG，Switzerland，Guangzhou Chemical Reagent Factory，China，Huntsman Chemical Corp.，USA，ITI International Trade Inc.，USA，Seratec S.A.R.L.，F(xiàn)rance，Dow Chemical Co.，USA，Tosoh Corporation，Japan，andUnion Carbide Corp.，USA.市場(chǎng)上獲得。曲恩汀也能按照美國(guó)專(zhuān)利5,225,599、4,980,507、4,827,037、4,720,588、4,404,405和4,323,558號(hào)以及MerckIndex，1382頁(yè)，登記號(hào)9483(第10版，1983)中引用的參考文獻(xiàn)說(shuō)明的方法來(lái)制備。曲恩汀的生理學(xué)上可接受的鹽能夠用常規(guī)的方法制備，例如用酸中和該化合物的游離堿形式制備。
曲恩汀和它的生理學(xué)上可接受的鹽為銅鰲合劑。它們以高度親和力與Cu(II)以及Cu(I)結(jié)合。此外，它們與Ni(II)、Zn(II)、Co(II)、和Fe(III)結(jié)合。銅和鐵離子與曲恩汀以及其生理學(xué)上可接受的鹽的結(jié)合抑制(即減少或阻止)ROS的產(chǎn)生和/或由這些金屬離子引起的ROS蓄積。結(jié)果是，在曲恩汀使銅和鐵離子沒(méi)有結(jié)合的條件下能夠由ROS引起的損傷可以被降低。此外，銅離子與曲恩汀的結(jié)合，抑制(即減少或阻止)促炎細(xì)胞因子尤其是IL-8從細(xì)胞中的釋放。因此曲恩汀能夠被用來(lái)治療動(dòng)物口腔組織的炎癥和炎性疾病和條件。
尤其，已發(fā)現(xiàn)曲恩汀在治療牙齦炎和牙周炎方面高度有效。比較使用曲恩汀所得的數(shù)據(jù)和其他牙齦炎和牙周炎治療劑，包括抗菌劑化合物(氯己定)和collegenase抑制劑(低劑量的鹽酸多西環(huán)素)的公開(kāi)報(bào)道，認(rèn)為曲恩汀比這些其他治療劑的效果高出幾倍并在較短的治療期產(chǎn)生效果并且副作用較少。此外，使用曲恩汀對(duì)牙齦炎和牙周炎的有效治療通過(guò)采用極低劑量的該化合物就可達(dá)到。此外非常令人驚訝的是，初步的數(shù)據(jù)表明曲恩汀可以在沒(méi)有附加增白劑的條件下有效增白嚴(yán)重著色的牙齒。
本發(fā)明也提供包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理產(chǎn)品。口腔護(hù)理產(chǎn)品包括口腔護(hù)理組合物和口腔護(hù)理器具。
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物包括洗凈劑、沖洗劑、漱口劑、溶液、滴劑、乳劑、懸浮劑、液體、糊劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、粉末、片劑、膠劑、錠劑、mint、薄膜、貼片和牙齒增白劑組合物。本發(fā)明口腔護(hù)理組合物包括適于被用戶(hù)和病人使用的組合物以及適于被牙科專(zhuān)家(例如牙科衛(wèi)生學(xué)家、牙科醫(yī)生和口腔手術(shù)醫(yī)師)使用的組合物。
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽作為具有一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體的混合物中的活性成分。本發(fā)明口腔護(hù)理組合物一般包含按重量計(jì)大約0.001％～大約25％，優(yōu)選大約2.5％～大約12.5％，最優(yōu)選大約5.0％～大約6.0％的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明口腔護(hù)理組合物也包含一種或更多種其他可接受的成分，包括在口腔護(hù)理組合物種常規(guī)使用的其他活性化合物和/或其他成分。每種載體和成分必須為“可接受的”，意味著與配方中的其他成分相容并且對(duì)動(dòng)物無(wú)害。
應(yīng)用于口腔護(hù)理組合物中的適合成分，包括藥學(xué)上可接受的載體，以及制備和使用口腔護(hù)理組合物的方法在本領(lǐng)域中是熟知的。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,847,283、5,032,384、5,043,183、5,180,578、5,198,220、5,242,910、5,286,479、5,298,237、5,328,682、5,407,664、5,466,437、5,707,610、5,709,873、5,738,840、5,817,295、5,858,408、5,876,701、5,906,811、5,932,193、5,932,191、5,951,966、5,976,507、6,045,780、6,197,331、6,228,347、6,251,372、和6,350,438，PCT申請(qǐng)WO 95/32707、WO96/08232和WO02/13775，和EP申請(qǐng)471,396，這些文獻(xiàn)的全部公開(kāi)在此引入作為參考。在口腔護(hù)理組合物中使用的常規(guī)成分包括水、醇、濕潤(rùn)劑、表面活性劑、增稠劑、磨料、調(diào)味劑、增甜劑、抗微生物劑、抗-齲劑、抗-噬斑劑、抗牙垢劑、pH-調(diào)節(jié)劑、和很多其他成分。
口腔護(hù)理組合物中使用的水應(yīng)該優(yōu)選低離子含量的。它應(yīng)該不含有機(jī)雜質(zhì)。
所述醇必須是無(wú)毒的。優(yōu)選醇為乙醇。乙醇是溶劑并且也起抗菌劑和收斂劑的作用。
用于口腔護(hù)理組合物中的適合濕潤(rùn)劑包括食用多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇、和乳糖醇。濕潤(rùn)劑幫助保持口腔護(hù)理組合物，比如糊劑，不因暴露于空氣中而硬化，使口腔護(hù)理組合物對(duì)口腔產(chǎn)生濕潤(rùn)的感覺(jué)，并且可以傳遞期望的甜味。
表面活性劑包括陰離子的、非離子的、兩性的、兩性離子的、和陽(yáng)離子合成洗滌劑。陰離子表面活性劑包括在烷基上具有8～20個(gè)碳原子的烷基硫酸酯的水溶性鹽(比如烷基硫酸鈉)、具有8～20個(gè)碳原子的磺化的甘油一脂肪酸酯的水溶性鹽(比如月桂基硫酸鈉和椰油酸單甘油酯磺酸鈉)、肌氨酸鹽(比如月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕櫚酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸鈉和鉀鹽)、牛黃酸鹽、高級(jí)烷基磺基乙酸鹽(比如月桂基磺基乙酸鈉)、羥乙基磺酸鹽(比如月桂酰羥乙基磺酸鈉)、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、和前述表面活性劑的混合物。優(yōu)選肌氨酸鹽，因?yàn)樗鼈円种朴捎谔妓衔锲茐亩鴮?dǎo)致的口腔中的酸形成。非離子表面活性劑包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic銷(xiāo)售)，聚氧乙烯脫水山梨醇酯(以商品名Tween銷(xiāo)售)，脂肪醇乙氧基化物，烷基酚的聚氧化乙烯縮合物，環(huán)氧乙烷與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇、和聚氧化丙稀的縮合物的衍生產(chǎn)品，脂肪族醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長(zhǎng)鏈?zhǔn)逖趸贰㈤L(zhǎng)鏈?zhǔn)逖趸?phospine)、長(zhǎng)鏈二烷基亞砜，和這些物質(zhì)的混合物。兩性表面活性劑包括甜菜堿(比如椰油酰氨基丙基甜菜堿)、脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂肪族殘基可以是直鏈或支鏈的，并且其中脂肪族取代基之一含有大約8～18個(gè)碳原子并且一個(gè)含有陰離子水溶性基團(tuán)(比如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)、以及這些物質(zhì)的混合物。兩性離子表面活性劑包括脂肪族季銨、鏻和锍化合物衍生物，其中脂肪族基可以是支鏈或直鏈的，其中脂肪族取代基之一含有大約8～18個(gè)碳原子并且一個(gè)含有陰離子水溶性基團(tuán)(比如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)。陽(yáng)離子表面活性劑包括脂肪族季銨化合物，其具有一個(gè)含有大約8～18碳原子的長(zhǎng)烷基鏈(比如月桂基三甲基氯化銨、十六烷基吡啶鎓氯化物、十六烷基三甲基銨溴化物、二異丁基苯氧基乙基二甲基芐基氯化銨、椰子烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基吡啶鎓氟化物)。某些陽(yáng)離子表面活性劑也能夠起抗微生物劑作用。
增稠劑包括羧基乙烯劑聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、和羥乙基纖維素)、合成粘土、纖維素酯的水溶性鹽(比如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)、天然膠(比如梧桐膠、黃胞膠、阿拉伯膠和西黃蓍膠)、聚醚化合物(比如聚氧化乙烯和聚氧化丙稀)、與季戊四醇烷基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物、蔗糖的烷基醚、卡泊姆(以商品名Carbopol銷(xiāo)售)、淀粉、丙交酯和乙交酯單體共聚物(該共聚物具有平均分子量大約為1,000-120，000)、膠體硅酸鋁鎂和精細(xì)粉碎的硅石。增稠劑添加的量足夠使口腔護(hù)理組合物產(chǎn)生期望的粘度。
磨料包括硅石(包括凝膠和沉淀物)、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣(dicalcium phosphate)、磷酸三鈣、羥磷灰石、焦磷酸鈣、三偏磷酸鹽、不溶性聚偏磷酸鹽(比如不溶性聚偏磷酸鈉和聚偏磷酸鈣)、碳酸鎂、氧化鎂、樹(shù)脂研磨材料(比如尿素和甲醛的顆?？s合產(chǎn)物)、顆粒熱固性聚合樹(shù)脂(適合的樹(shù)脂包括三聚氰胺、酚醛塑料、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交聯(lián)環(huán)氧化物和交聯(lián)聚酯)、和前述的組合。硅石磨料是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兲峁﹥?yōu)良的牙齒洗凈和拋光性能而不會(huì)不適當(dāng)?shù)难心パ烙再|(zhì)或牙質(zhì)。
調(diào)味劑包括薄荷、油、薄荷油、冬青油、丁子香、薄荷醇、二氫茴香腦、蒿腦、水楊酸甲酯、桉葉素、肉桂皮、乙酸1-薄荷酯、洋蘇草、丁子香酚、歐芹油、薄荷酮、oxanone、α-紫羅蘭酮、α-紫羅蘭酮、茴香、馬郁蘭、檸檬、橙、丙稀基乙基愈創(chuàng)木酚、肉桂、香草醛、乙基香草醛、麝香草酚、芳樟醇、苧烯、乙酸異戊酯、苯甲醛、丁酸乙酯、苯基乙醇、北美甜樺、肉桂醛、肉桂醛甘油乙縮醛(稱(chēng)為CGA)、和前述物質(zhì)的混合物。
增甜劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、竹芋蛋白、阿司帕坦、D-色氨酸、二氫查耳酮、乙酰舒泛、環(huán)己氨磺酸鹽、和前述物質(zhì)的混合物。
除了調(diào)味劑和增甜劑外，該口腔護(hù)理組合物可以包括清涼劑、催涎劑、升溫劑和麻木劑作為任選的成分。清涼劑包括甲酰胺、薄荷腦、對(duì)薄荷烷甲酰胺、異丙丁酰胺、縮酮、二醇、3-1-薄荷烷氧基丙-1，2-二醇、薄荷酮甘油乙縮醛、乳酸薄荷基酯、和其混合物。催涎劑包括Jambu(Takasago制造)。升溫劑包括辣椒和煙酸酯(比如煙酸芐酯)。麻木劑包括苯佐卡因、利多卡因、丁子香芽油和乙醇。
抗菌劑和抗-噬斑劑包括三氯生、血根堿和血根、季銨化合物、十六烷基吡啶鎓氯化物、十四烷基吡啶鎓氯化物和N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物、苯扎氯銨、bisquanides、氯己定、氯己定二葡糖酸鹽、?？颂驵?、奧替尼啶、阿來(lái)西定、鹵代雙酚類(lèi)化合物、2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-酚、水楊苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇、其他哌啶(piperadino)衍生物、nicin、鋅亞錫離子劑、抗生素(比如augimentin、阿莫西林、四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、和甲硝噠唑)、前述物質(zhì)的類(lèi)似物和鹽、和前述物質(zhì)的混合物。
抗齲齒劑包括氟化鈉、氟化亞錫、氟化鉀、氟化胺、氟化銦、單氟磷酸鈉、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、鍶鹽、和聚丙烯酸鍶。
抗牙垢劑包括焦磷酸鹽比如二堿金屬焦磷酸鹽和四堿金屬焦磷酸鹽(例如二氫焦磷酸二鈉、焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀，以水合及非水合的形式。)能夠用于替代焦磷酸鹽或除此之外的其他抗牙垢劑包括合成陰離子聚合物(比如聚丙烯酸酯和馬來(lái)酸酐或酸與甲基乙烯基醚的共聚物)、聚氨基丙磺酸、枸櫞酸鋅三水合物、聚磷酸鹽(比如三聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽)、聚膦酸鹽(比如乙烷-1-羥-1，1-二膦酸二鈉(EHDP)、甲二膦酸、和2-膦?；⊥?1，2，4-三羧酸)、和多肽(比如聚門(mén)冬氨酸和聚谷氨酸)。
本發(fā)明口腔組合物的pH應(yīng)不為酸性，因?yàn)樗嵝詶l件將減少非-肽聚胺鰲合劑及其生理學(xué)上可接受的鹽的有效性。因此，本發(fā)明口腔護(hù)理組合物的pH應(yīng)為大于大約6.5，優(yōu)選大約7.0～大約8.5，更優(yōu)選大約7.2～大約7.6。因此，可能需要在該口腔護(hù)理組合物中包括pH調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑或試劑。該pH調(diào)節(jié)劑可以為達(dá)到期望pH的任何化合物或化合物的混合物。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿，比如苯甲酸、檸檬酸、氫氧化鉀、和氫氧化鈉。緩沖劑包括乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽(例如堿金屬碳酸氫鹽，比如碳酸氫鈉(也稱(chēng)為小蘇打))、葡糖酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽(比如檸檬酸鈉)、苯甲酸鹽、硝酸鹽(比如硝酸鈉和鉀)、磷酸鹽(比如磷酸鉀和鈉)、和根據(jù)需要達(dá)到和保持期望pH的前述物質(zhì)的組合。
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物除了非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽外還可以包括一種或更多種抗氧劑、抗-炎化合物、和/或金屬結(jié)合化合物。
適合的抗-炎劑包括布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿司匹林、酮洛來(lái)克、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、甲氯芬那酸、甾類(lèi)化合物、和前述物質(zhì)的混合物。
適合的抗氧劑包括超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、依布硒、谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙?；腚装彼帷⑶嗝拱?、別嘌醇、羥嘌呤醇、抗壞血酸、α-生育酚、Trolox(水溶性α-生育酚)、維生素A、β-胡蘿卜素、脂肪酸結(jié)合蛋白、fenozan、普羅布考、氰醇-3(cyanidanol-3，)、二巰丙醇、吲達(dá)帕胺、益莫西平(emoxipine)、二甲基亞砜、和其他抗氧劑。見(jiàn)例如Das等，Methods Enzymol.，233，601-610(1994)；Stohs，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，6，205-228(1995)。
適合的金屬結(jié)合化合物包括金屬結(jié)合肽和/或非-肽-鰲合劑，比如PCT申請(qǐng)WO 01/25265和WO 02/64620和同時(shí)待審的于2002年6月27日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)10/186,168中說(shuō)明的那些，這些文獻(xiàn)的全部公開(kāi)以及在這三篇申請(qǐng)中引用的文獻(xiàn)在此引入作為參考。其他適合的金屬-結(jié)合化合物為本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物可以有利的含有增加療效的酶抑制劑。例如，在炎過(guò)程中牽涉某些蛋白酶以及在口腔組織破壞中牽涉其他的酶。適合的蛋白酶抑制劑包括金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑，比如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,403,633、6,350,438、6066673、5,622,984、和4,454,338中說(shuō)明的那些，這些專(zhuān)利的全部公開(kāi)在此引入作為參考。另外，也可包括collegenase抑制劑，比如低-劑量多西環(huán)素Periostat(CollaGenex)。
已知很多其他成分可以加入到口腔護(hù)理組合物中。這些成分包括懸浮劑(比如多糖-見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,466,437)、能夠增強(qiáng)活性成分遞送的聚合物(比如聚乙烯基甲基醚與馬來(lái)酸酐的共聚物和在DE 942,643和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,466,437中說(shuō)明的那些增強(qiáng)遞送聚合物)、油、蠟、硅酮、著色劑(比如FD & C染料)、變色體系、保存劑(比如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、和苯甲酸鈉)、遮光劑(比如二氧化鈦)、植物提取物、增溶劑(比如丙二醇；見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,466,437)、酶(比如葡聚糖酶和/或mutanase、淀粉葡萄糖苷酶、具有乳酸過(guò)氧化物酶的葡萄糖氧化酶、和神經(jīng)氨酸苷酶)、合成或天然聚合物、牙齒增白劑(比如大約0.1％～大約10％重量的過(guò)氧化合物；見(jiàn)下述牙齒增白組合物中的另外的討論)、堿金屬碳酸氫鹽(比如碳酸氫鈉(也稱(chēng)為小蘇打)一般量為大約0.01％～大約30％重量)、脫敏劑(比如鉀鹽(例如硝酸鉀、枸櫞酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、和草酸鉀)、和鍶鹽)、鎮(zhèn)痛藥(比如利多卡因或苯佐卡因)、抗-真菌劑、抗病毒劑等。
優(yōu)選避免大量的銅和鐵離子鹽的存在?？谇蛔o(hù)理組合物中大量的銅和鐵離子鹽的存在會(huì)降低曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽與口腔中存在的銅和鐵離子結(jié)合的能力。
應(yīng)當(dāng)理解應(yīng)用上述說(shuō)明的成分和本領(lǐng)域已知其他成分或?qū)⒈婚_(kāi)發(fā)的成分能夠制備廣泛多樣的不同口腔護(hù)理組合物。在本領(lǐng)域知識(shí)和此處提供的指導(dǎo)下，選擇適當(dāng)?shù)某煞趾统煞值慕M合并且測(cè)定具體口腔護(hù)理組合物中包括的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受鹽的有效量是在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)的。
接下來(lái)是一些加入了非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理組合物的實(shí)施例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解其他類(lèi)型的口腔護(hù)理組合物以及含有不同成分和/或成分不同量的其他口腔護(hù)理組合物能夠通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域知識(shí)和技術(shù)以及此處提供的指導(dǎo)而制備。
潔牙劑包括牙膏、牙凝膠、牙粉和液體潔牙劑。牙膏和牙凝膠一般包括牙磨料、表面活性劑、增稠劑、濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、增甜劑、著色劑和水。牙膏和牙凝膠也可以包括乳濁劑、抗-齲齒劑、抗-牙垢劑、牙齒增白劑、和其他任選成分。典型地，牙膏或牙凝膠會(huì)含有大約5％～大約70％，優(yōu)選大約10％～大約50％的磨料，大約0.5％～大約10％的表面活性劑，大約0.1％～大約10％的增稠劑，大約10％～大約80％的濕潤(rùn)劑，大約0.04％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.1％～大約3％的增甜劑，大約0.01％～大約0.5％的著色劑，大約0.05％～大約0.3％的抗-齲齒劑，大約0.1％～大約13％的抗-牙垢劑，和大約2％～大約45％的水。牙粉當(dāng)然基本上含有所有的非-液體組分并且典型地含有大約70％～大約99％的磨料。液體潔牙劑可以包含水、乙醇、濕潤(rùn)劑、表面活性劑、增稠劑、磨料(如果包括磨料，就必須包括懸浮化劑(例如高分子量的多糖)；見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,466,437)、抗菌劑、抗齲齒劑、調(diào)味劑和增甜劑。典型的液體潔牙劑包含大約50％～大約85％的水，大約0.5％～大約20％的乙醇，大約10％～大約40％的濕潤(rùn)劑，大約0.5％～大約5％的表面活性劑，大約0.1％～大約10％的增稠劑，并且可以含有大約10％～大約20％的磨料，大約0.3％～大約2％的懸浮劑，大約0.05％～大約4％的抗菌劑，大約0.0005％～大約3％的抗齲齒劑，大約0.1％～大約5％的調(diào)味劑，和大約0.1％～大約5％的增甜劑。
凝膠包括潔牙凝膠(見(jiàn)上述說(shuō)明)、非研磨凝膠和齦下凝膠。非研磨凝膠和齦下凝膠一般包括增稠劑、濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、增甜劑、著色劑、和水。這樣的凝膠也可以包括一種或更多中抗齲齒劑和/或抗牙垢劑。典型地，這樣的凝膠含有大約0.1％～大約20％的增稠劑，大約10％～大約55％的濕潤(rùn)劑，大約0.04％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.1％～大約3％的增甜劑，大約0.01％～大約0.5％的著色劑，和平衡水。這樣的凝膠也可以含有大約0.05％～大約0.3％的抗齲齒劑和大約0.1％～大約13％的抗-牙垢劑。
乳膏一般包括增稠劑、濕潤(rùn)劑和表面活性劑、并且可以包括調(diào)味劑、增甜劑、著色劑。典型地，乳膏含有大約0.1％～大約30％的增稠劑，大約0％～大約80％的濕潤(rùn)劑，大約0.1％～大約5％的表面活性劑，大約0.04％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.1％～大約3％的增甜劑，大約0.01％～大約0.5％的著色劑，和大約2％～大約45％的水。
適合口腔應(yīng)用的軟膏在例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,847,283、5,855,872和5,858,408中有所說(shuō)明，這些專(zhuān)利的全部公開(kāi)在此引入作為參考。軟膏一般包括一種或更多種下列成分脂肪、油、蠟、石蠟、硅酮、液體石蠟和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)、醇、水、濕潤(rùn)劑、表面活性劑、增稠劑、滑石粉、皂土、氧化鋅、鋁化合物、保存劑、抗病毒化合物、和其他成分。例如，軟膏可以包含大約80％～大約90％的凡士林和大約10％～大約20％的乙醇或丙二醇。作為另一個(gè)實(shí)例，軟膏可以包含大約10％的凡士林，大約9％的羊毛脂，大約8％的滑石粉，大約32％的魚(yú)肝油，和大約40％的氧化鋅。作為第三個(gè)實(shí)例，軟膏可以包含大約30％～大約45％的水，大約10％～大約30％的油(例如凡士林或礦油)，大約0.1％～大約10％的乳化劑(例如蠟NF)，大約2％～大約20％濕潤(rùn)劑(例如丙二醇)，大約0.05％～大約2％的保存劑(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)，和大約10％～大約40％的硬脂醇。
口腔洗凈劑、沖洗劑、漱口劑和噴霧劑一般包括水、乙醇、和/或濕潤(rùn)劑，并且優(yōu)選也包括表面活性劑、調(diào)味劑、增甜劑、和著色劑，并且可以包括增稠劑和一種或更多種抗-齲齒劑和/或抗-牙垢劑。典型的組合物含有大約0％～大約80％的濕潤(rùn)劑，大約0.01％～大約7％的表面活性劑，大約0.03％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.005％～大約3％的增甜劑，大約0.001％～大約0.5％的著色劑，和平衡量水。另一個(gè)典型的組合物含有大約5％～大約60％，優(yōu)選大約5％～大約20％的乙醇，大約0％～大約30％，優(yōu)選大約5％～大約20％的濕潤(rùn)劑，大約0％～大約2％的乳化劑，大約0％～大約0.5％的增甜劑，大約0％～大約0.3％的調(diào)味劑，和平衡量水。另一個(gè)典型的組合物含有大約45％～大約95％的水，大約0％～大約25％的乙醇，大約0％～大約50％的濕潤(rùn)劑，大約0.1％～大約7％的表面活性劑，大約0.1％～大約3％的增甜劑，大約0.4％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.001％～大約0.5％的著色劑。這些組合物也可以包含大約0.05％～大約0.3％的抗-齲齒劑，和大約0.1％～大約3％的抗-牙垢劑。
溶液一般包括水、保存劑、調(diào)味劑、和增甜劑，并且可以包括增稠劑和/或表面活性劑。典型地，溶液含有大約85％～大約99％的水，大約0.01％～大約0.5％的保存劑，大約0％～大約5％的增稠劑，大約0.04％～大約2％的調(diào)味劑，大約0.1％～大約3％的增甜劑，和大約0％～大約5％的表面活性劑。
優(yōu)選的口腔護(hù)理組合物為包含曲恩汀的口腔洗凈劑、沖洗劑、漱口劑、噴霧劑和溶液。特別優(yōu)選的是口腔洗凈劑、沖洗劑、漱口劑、噴霧劑和溶液包含曲恩汀的濃度在大約1.0μM～大約1.0mM，優(yōu)選大約1.0μM～大約750μM，更優(yōu)選大約50μM～大約500μM，并且最優(yōu)選大約200μM～大約300μM。
錠劑和mints一般包括基質(zhì)、調(diào)味劑和增甜劑?；|(zhì)可以為蜜餞(砂糖蜜餞)、含甘油明膠或糖與足夠量的粘質(zhì)形成的混合物。見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,350,438和Remington，The Science And Practice Of pharmacy，19thedition(1995)。錠劑組合物也典型地包括一種或多種填充劑(例如可壓縮糖)和潤(rùn)滑劑。
口香糖、咀嚼片和咀嚼錠劑在下列文獻(xiàn)中有所說(shuō)明美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,471,991、6,296,868、6,146,661、6,060,078、5,869,095、5,709,873、5,476,647、和5,312,626，PCT申請(qǐng)WO 84/04453和WO 99/02137，以及Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，2nd ed.(1990)，這些文獻(xiàn)的全部公開(kāi)在此引入作為參考。
作為一個(gè)實(shí)例，被壓縮的咀嚼片包含水-可崩解的、可壓縮的碳水化合物(比如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、右旋糖、蔗糖、木糖醇、乳糖和其混合物)，粘合劑(比如纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉和其混合物)，并且任選地，潤(rùn)滑劑(比如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、和蠟)，增甜劑，著色劑和調(diào)味劑，表明活性劑，保存劑，和其他成分。所有的成分，包括非-肽聚胺鰲合劑，或其生理學(xué)上可接受的鹽，被干混并壓制成片。
作為另一個(gè)實(shí)例，咀嚼片可以包含被包裹片心的外層環(huán)繞的片心。該片心可以在膠狀基質(zhì)或可咀嚼的基質(zhì)中包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽和，任選地，其他活性成分。該外層可以為可咀嚼的基質(zhì)。該膠狀基質(zhì)可以包含果膠、山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽糖(isomalt)、液體葡萄糖、糖、枸櫞酸和/或調(diào)味劑。片心或外層的可咀嚼基質(zhì)可以為樹(shù)膠、軟蜜餞、奶油杏仁糖(nougat)、焦糖或硬蜜餞。該片劑可以通過(guò)將片心和外層擠出形成線(xiàn)條再切斷線(xiàn)條以形成片劑。
口香糖組合物一般包括樹(shù)膠基質(zhì)，調(diào)味劑和增甜劑。適合的樹(shù)膠基質(zhì)包括節(jié)路頓膠、橡膠、乳膠、糖膠、和聚乙酸乙烯酯樹(shù)脂、與期望地常規(guī)增塑劑或軟化劑。增塑劑包括三醋精、檸檬酸乙?；』?、癸二酸二乙酯(diethy sebacetate)、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酞酸二乙基酯和乙酰單酸甘油酯。典型地，口香糖組合物含有大約50％～大約99％的樹(shù)膠基質(zhì)，大約0.4％～大約2％的調(diào)味劑和大約0.01％～大約20％的增甜劑。非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽，以及其他活性成分可以通過(guò)將它們攪拌入溫?zé)崮z基質(zhì)或?qū)⑺鼈儼碌綐?shù)膠基質(zhì)外表面上而加入到樹(shù)膠基質(zhì)中。
用丙交酯/乙交酯共聚物制備的薄膜和片、以及在口腔形成固體的凝膠，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,198,220、5,242,910和6.350,438中有所說(shuō)明。適合于口腔應(yīng)用的另一種聚合物薄膜在PCT申請(qǐng)WO 95/32707中有所說(shuō)明。所有這些物質(zhì)緩慢地將其含有的活性物質(zhì)釋放到口腔中。提供活性劑的緩慢釋放的其他組合物(包括糊劑、凝膠、軟膏、液體和膜劑)也是已知的。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,032,384、5,298,237、5,466,437、5,709,873、和6,270,781。
牙齒增白組合物含有牙齒增白劑。牙齒增白劑包括堿金屬和堿土金屬的過(guò)氧化物、過(guò)碳酸鹽和過(guò)硼酸鹽或含有過(guò)氧化氫的配位化合物。牙齒增白劑也包括堿金屬或堿土金屬的過(guò)氧化物鹽。最常用的牙齒增白劑為過(guò)氧化脲。其他常用的牙齒增白劑為過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸和過(guò)硼酸鈉。這些牙齒增白劑釋放活性氧和過(guò)氧化氫。牙齒增白劑能夠在牙齒增白組合物中以大約0.1％～大約90％的濃度存在；典型地，牙齒增白組合物中過(guò)氧化脲的濃度為大約10％～大約25％。
在本領(lǐng)域中已知有很多牙齒增白組合物，包括水溶液、凝膠、糊劑、液體、薄膜、磨帶、單組分體系、雙組分體系、需要激活牙齒增白劑的組合物(例如，包含放射能或熱能吸收物質(zhì)，比如基本上共扼的烴，它在受到照射時(shí)能激活漂白劑)等。見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,302,375、5,785,887、5,858,332、5,891,453、5,922,307、6,322,773、6,419,906、和PCT申請(qǐng)WO 99/37236，WO01/89463和WO 02/07695，這些文獻(xiàn)的全部公開(kāi)在此引入作為參考。還有，很多其他口腔護(hù)理組合物(例如牙膏)和器具(例如牙線(xiàn))包含牙齒增白劑。
牙齒增白組合物或多種口腔護(hù)理組合物之一以及含有牙齒增白劑的器具的使用，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生并且能引起口腔組織的炎癥。在牙齒增白組合物或其他口腔護(hù)理組合物以及含有牙齒增白劑的器具中加入非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽將減少或阻止炎癥和/或ROS的產(chǎn)生。在這些組合物中包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽也可以導(dǎo)致更有效的增白作用，因?yàn)樵撨^(guò)氧化氫-型增白劑中負(fù)責(zé)牙齒增白的過(guò)氧化氫，將不被轉(zhuǎn)化成羥基自由基并且將因此保持較長(zhǎng)的活性?；蛘?，包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理組合物或器具因此能夠在牙齒增白組合物或包含牙齒增白劑的口腔護(hù)理組合物或器具之前或之后使用，以減少或阻止炎癥和/或ROS的產(chǎn)生。
例如，通常通過(guò)應(yīng)用牙齒增白組合物到牙齒牙托或牙槽上來(lái)增白牙齒。非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被加入到應(yīng)用于牙托或牙槽的牙齒增白組合物中?；蛘?，包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的單獨(dú)組合物能夠在牙齒增白組合物應(yīng)用完成后應(yīng)用到被清潔的或不同的牙托或牙槽中。另外一個(gè)選擇，包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的洗凈劑或沖洗劑能夠在應(yīng)用牙齒增白組合物之前和/或之后用來(lái)沖洗口腔。
最近發(fā)展的應(yīng)用到牙齒上的牙齒增白組合物的產(chǎn)品為撓性磨帶。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,891,453和6,419,906。非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被加入到這樣的磨帶中。例如，在所述磨帶的制備過(guò)程中或是剛好在病人使用之前，非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被加入到牙齒增白組合物中，之后該組合物被應(yīng)用到條上，或者包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的溶液、凝膠或其他組合物能單獨(dú)地應(yīng)用到該條上。在另一個(gè)選擇中，包含牙齒增白組合物的條和包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的條都能夠提供給病人并且被相繼使用。
如上所述，初步的數(shù)據(jù)表明曲恩汀可以有效增白嚴(yán)重著色的牙齒。據(jù)此，它有可能單獨(dú)應(yīng)用于增白牙齒，并且如前面兩段所述的它的應(yīng)用可以有助于對(duì)由已知牙齒增白劑增白牙齒，不管是在該藥劑之前、同時(shí)還是之后使用。
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物可以包含單相或多相。在下列情況下使用多相，例如一些成分不相容，一些成分不穩(wěn)定，或在使用的時(shí)候這些成分最好并用。因此，相中之一將包括一些成分，并且其余的成分將被包含在一個(gè)或更多個(gè)其他相中。多相可以為多個(gè)單獨(dú)組合物，其中該多相將在多個(gè)單獨(dú)的容器或一個(gè)單獨(dú)容器中的多個(gè)室中提供，并且該多相將同時(shí)組合。或者，該多相可以通過(guò)一些成分填裝膠囊來(lái)形成，其中該多相可以被包含在一個(gè)單一容器中。多相口腔護(hù)理組合物在例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,302,375、5,906,811、5,976,507、6,228,347和6,350,438和PCT申請(qǐng)?zhí)朩O 99/37236中有所說(shuō)明。
本發(fā)明也提供包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理器具。本發(fā)明口腔護(hù)理器具包括適于被用戶(hù)和病人使用的器具以及適于被牙科專(zhuān)家(例如牙科衛(wèi)生學(xué)家、牙科醫(yī)生和口腔手術(shù)醫(yī)師)使用的器具。
本發(fā)明口腔護(hù)理器具包括手術(shù)材料(縫線(xiàn)和海綿)、牙線(xiàn)、膠帶、小片、條、纖維、牙簽或橡膠管尖、注射器、牙科植入體和牙科器具(比如適合并且覆蓋牙齒及任選地牙周組織的托架和槽)，其上含有非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)附著、吸收、結(jié)合、連接、夾住、包裹、包衣、或其他方式引入到這些之中。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,709,873、5,863,202、5,891,453、5,967,155、5,972,366、5,980,249、6,026,829、6,080,481、6,102,050、6,350,438、6,419,906，PCT申請(qǐng)WO 02/13775，和EP申請(qǐng)752833，其說(shuō)明了所述口腔護(hù)理器具和引入化合物到其中的方法(所有這些專(zhuān)利和申請(qǐng)的全部公開(kāi)在此引用作為參考)。例如，非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被引入到粘合劑(例如蠟或聚合物)中并被包衣到牙線(xiàn)上，牙線(xiàn)能夠被浸入到含有非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的液體中以用該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽浸漬或包衣該牙線(xiàn)，固體形式的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被引入到適合于應(yīng)用到牙齒上的聚合物薄膜中，溶液或凝膠中的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被應(yīng)用到適合于牙齒應(yīng)用的撓性條上，或者縫線(xiàn)或其他手術(shù)材料能夠被浸漬于含有非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的溶液中，之后除去溶劑以使得該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽結(jié)合(連接、夾住、包衣等)該縫線(xiàn)或手術(shù)材料。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,891,453、5,967,155、5,972,366、6,026,829、6,080,481、6,102,050、和6,419,906。
對(duì)動(dòng)物的口腔護(hù)理產(chǎn)品也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，比如食品、咀嚼片、和玩具。適合的產(chǎn)品在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,350,438中有所說(shuō)明。
非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被用于治療動(dòng)物口腔組織。此處所用的“口腔”是指外部被唇并且內(nèi)部被包圍舌、齦和齒的咽界限的腔。因此該口腔組織包括唇、舌、齦、頰組織、腭和齒。口腔組織的單種組織、多種組織、一種或更多組織的一部分、全部或基本上全部、或前述這些的組合，可以根據(jù)本發(fā)明來(lái)治療。“治療”和其他說(shuō)法此處用來(lái)指對(duì)疾病或病癥或?qū)χ辽倨湟恍┌Y狀或影響的治愈、改善、減輕、抑制、阻止、減少等，或者減少?lài)?yán)重性。
對(duì)于治療口腔組織，該組織與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。例如，該組織可與包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理組合物相接觸?？谇唤M織與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸的方法是本領(lǐng)域熟知的。適合的方法包括用溶液沖洗該組織(例如口洗凈劑、沖洗劑、噴霧劑、液體潔牙劑、或其他溶液)，用潔牙劑(例如牙膏、牙凝膠或牙粉)刷牙，直接應(yīng)用非-研磨溶液、凝膠、糊劑、乳膏或軟膏到組織上(用或不用涂布器)，口香糖，咀嚼或吸入錠劑、mint或片劑，以及很多其他典型的應(yīng)用方法。適合應(yīng)用口腔護(hù)理組合物，比如溶液、凝膠、糊劑、乳膏和軟膏到組織上的涂布器，包括拭子、棒、塑料槳、滴管、注射器、條(比如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,891,453和6,419,906中所述的那些)、指針、或牙托或器具(比如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)中5,863,202和5,980,249和EP申請(qǐng)752833所述的那些)，它們使牙齒及任選地牙周組織浸入到例如凝膠或溶液中。此外，對(duì)于治療口腔組織，該組織可以與包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的口腔護(hù)理器具相接觸?？谇唤M織與口腔護(hù)理器具相接觸的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，縫線(xiàn)能夠用來(lái)縫合手術(shù)傷口或由于拔牙而導(dǎo)致的傷口，牙線(xiàn)能夠用來(lái)剔牙等。
所述組織的治療可以是預(yù)防治療。例如，所述組織可以作為預(yù)防口腔護(hù)理方案的一部分來(lái)治療。非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被引入到該方案中使用的口腔護(hù)理組合物或器具中，比如牙膏、牙凝膠、口腔洗凈劑或沖洗劑、或牙線(xiàn)，并優(yōu)選每天至少使用一次，更優(yōu)選每天兩或三次?；蛘撸?肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽可以包含在單獨(dú)的口腔護(hù)理組合物或器具中，它將與該預(yù)防口腔護(hù)理方案中采用的其他組合物和器具分開(kāi)使用。例如，非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠被引入到口腔洗凈劑或沖洗劑、樹(shù)膠、錠劑或咀嚼片中，優(yōu)選每天至少使用一次，更優(yōu)選每天至少兩次或三次。對(duì)于那些使用煙草產(chǎn)品的病人應(yīng)用非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽作為預(yù)防口腔護(hù)理方案的一部分來(lái)試圖改善這類(lèi)產(chǎn)品對(duì)口腔組織造成的損傷是尤其有益的。
已知在牙膏或其他口腔護(hù)理組合物中包括金屬鹽，尤其是銅鹽，一般用作抗菌劑、抗噬斑劑、抗齲齒劑，和抗牙齦炎劑。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,286,479、5,298,237、和6,355,706、EP申請(qǐng)658,565、PCT申請(qǐng)WO 92/08441、日本申請(qǐng)4159211，Waerhaug等，J.Clic.Periodontol.，11176-180(1984)。使用含有銅鹽的口腔護(hù)理組合物會(huì)對(duì)口腔組織有害，因?yàn)橛坞x的銅離子催化ROS的形成。因此，在使用完含銅組合物后于適當(dāng)時(shí)間(即讓銅鹽有足夠時(shí)間產(chǎn)生它們的活性)使用本發(fā)明口腔護(hù)理組合物，能在減少因使用這類(lèi)產(chǎn)品而造成口腔銅離子出現(xiàn)進(jìn)而產(chǎn)生ROS造成損傷方面是非常有益的。例如，非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能方便地提供在使用完含銅組合物后被咀嚼或吸入的樹(shù)膠、錠劑或咀嚼片中。
也可以通過(guò)與各種牙科方法結(jié)合來(lái)進(jìn)行預(yù)防性的組織治療，包括手術(shù)和拔牙。比如，進(jìn)行手術(shù)的組織、靠近進(jìn)行手術(shù)區(qū)域的組織或，為了便于治療，全部或基本上全部的口腔組織，能夠在手術(shù)前、手術(shù)中、手術(shù)后或其組合來(lái)治療。相似地對(duì)于拔牙，準(zhǔn)備拔的牙周?chē)慕M織、鄰近組織或，為了便于治療，全部或基本上全部的口腔組織，能夠在拔牙前、拔牙中、拔牙后或其組合來(lái)治療。例如，口腔能夠在手術(shù)前或拔牙前用含有非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的溶液沖洗，由于手術(shù)或拔牙引起的傷口能夠用含有引入其中的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的縫線(xiàn)縫合，和/或口腔能夠用含有非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的溶液在手術(shù)或拔牙完后立即沖洗，和/或在其后間隔沖洗。
也可以通過(guò)與放射，比如牙科X-射線(xiàn)結(jié)合來(lái)進(jìn)行預(yù)防性的組織治療。最后，如上所述，也可以通過(guò)與動(dòng)物牙齒增白劑結(jié)合來(lái)進(jìn)行預(yù)防性的組織治療。
非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽能夠用來(lái)治療動(dòng)物口腔疾病或病癥。根據(jù)本發(fā)明可治療的疾病或病癥包括炎癥以及炎性疾病和病癥，比如牙齦炎和牙周炎，以及涉及ROS、ROS引起或加重的任何疾病或病癥。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解治療動(dòng)物口腔組織所需的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的劑量會(huì)隨著所用的口腔護(hù)理組合物的具體類(lèi)型而變化，不管該治療是預(yù)防性的還是對(duì)疾病或病癥的治療，也會(huì)隨著所要治療疾病或病癥的確定、所要治療疾病或病癥的嚴(yán)重性、治療持續(xù)時(shí)間、對(duì)動(dòng)物將要給予的任何其他藥物的確定、動(dòng)物的年齡、大小和種類(lèi)等醫(yī)藥和獸醫(yī)領(lǐng)域已知的因素而變化。一般，非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽的適合的日劑量為該化合物有效產(chǎn)生治療作用的最低劑量。預(yù)期每天一次或多次應(yīng)用包含大約0.001％～大約25％，優(yōu)選大約2.5％～大約12.5％，最優(yōu)選大約5.0％～大約6.0重量％的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受鹽的口腔護(hù)理組合物將產(chǎn)生有效的日劑量。然而，采用的真實(shí)日劑量、每天的治療次數(shù)、和治療長(zhǎng)度將由主治醫(yī)師、牙科醫(yī)生或獸醫(yī)在合適的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)決定。
本發(fā)明也提供包含根據(jù)本發(fā)明口腔護(hù)理產(chǎn)品的試劑盒。在該口腔護(hù)理產(chǎn)品為口腔護(hù)理組合物的情況下，該試劑盒也可以包括將該口腔護(hù)理組合物應(yīng)用到動(dòng)物口腔組織上的涂布器，比如拭子、棒、塑料槳、滴管、注射器、條(比如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,891,453和6,419,906中說(shuō)明的那些)、或牙托或器具(比如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)中5,863,202和5,980,249和EP申請(qǐng)752833說(shuō)明的那些)，它們使牙齒及任選地牙周組織浸入到例如凝膠或溶液中。該試劑盒也可包括杯、管形瓶或用于調(diào)制和/或測(cè)量所需使用的本發(fā)明口腔護(hù)理組合物的量的其他器具。當(dāng)然，該試劑盒能夠包括根據(jù)本發(fā)明口腔護(hù)理組合物和口腔護(hù)理器具兩者。除了本發(fā)明口腔護(hù)理組合物和/或器具，該試劑盒也能包含另一個(gè)口腔護(hù)理組合物和/或器具，比如牙齒增白組合物、包含牙齒增白劑的條、應(yīng)用口腔護(hù)理組合物的涂布器等。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒也將包括使用本發(fā)明試劑盒和/或口腔護(hù)理產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)并且可以包括任何其他期望的事項(xiàng)。
應(yīng)當(dāng)注意“實(shí)體”是指一個(gè)或多個(gè)該實(shí)體。例如，“細(xì)胞”是指一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞。
實(shí)施例實(shí)施例1抑制IL-8的釋放白介素8(IL-8)是一種促炎細(xì)胞因子和嗜中性白細(xì)胞有效的化學(xué)引誘物和活化劑。它被報(bào)道為T(mén)-淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的化學(xué)引誘物和活化劑。IL-8由免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。報(bào)道指出IL-8在很多炎性疾病包括牙齦炎和牙周疾病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。
最近發(fā)現(xiàn)，在暴露于生理學(xué)上有關(guān)濃度的銅后內(nèi)皮細(xì)胞顯著分泌高水平的IL-8(見(jiàn)同時(shí)待審的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?0/186,168，于2002年6月27日申請(qǐng)，現(xiàn)在公開(kāi)了的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)朥S20030130185，于2003年7月10日公開(kāi)，和Bar-Or，Thomas，Yukl，Rael，Shimonkevitz，Curtis和Winkler，″CopperStimulates the Synthesis and Release ofInterleukin-8in Human Endothelial CellsA Possible Early Role in Systemic Inflammatory Responses，″Shock，20(2)154-158(2003年8月)；也見(jiàn)PCT WO03/043518，于2003年5月30日公開(kāi))。該實(shí)例研究曲恩汀的加入對(duì)銅誘導(dǎo)的IL-8從內(nèi)皮細(xì)胞分泌的影響。
人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)于37℃和10％CO2下在內(nèi)皮細(xì)胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基-2(EGM2培養(yǎng)基)(Cambrex)中培養(yǎng)融合到組織培養(yǎng)平板。然后，所述細(xì)胞用37℃的不含血清培養(yǎng)基(無(wú)血清的EGM2培養(yǎng)基和添加有ITSS(胰島素轉(zhuǎn)鐵蛋白亞硒酸鈉培養(yǎng)基添加物)(Sigma)的抗壞血酸)洗滌兩次并且之后用不含血清的培養(yǎng)基處理24小時(shí)，該不含血清的培養(yǎng)基含有(i)50μM CuCl2，(ii)50μM，100μM，150μM或250μM的Syprine鹽酸曲恩汀(Merck & Co.，Inc.)，或者(iii)它們二者(n＝3，雙份)。Syprine鹽酸曲恩汀(N，N-雙(2-氨基乙基)-1，2-乙二胺二鹽酸鹽)為當(dāng)前被批準(zhǔn)應(yīng)用于對(duì)患有Wilson’s疾病的不耐受青霉胺的病人經(jīng)口給予以除去該疾病中過(guò)剩的銅的藥物(Merck & Co.，Inc.公開(kāi)7664604，公告2001年1月)。該藥物以膠囊出售，并且一個(gè)膠囊的內(nèi)容物溶解在培養(yǎng)介質(zhì)中以得到含有100mM鹽酸曲恩汀的溶液。在與CuCl2和/或Syprine鹽酸曲恩汀一起培養(yǎng)后，從每個(gè)細(xì)胞中除去介質(zhì)并用ELISA分析IL-8。
該IL-8ELISA按照如下進(jìn)行。將抗-人IL-8抗體(Pierce Endogen，Rockford，IL；產(chǎn)品目錄號(hào)M801-E，批號(hào)CK41959)稀釋成磷酸鹽緩沖鹽水中1μg/ml，pH 7.2-7.4，并且將該稀釋的抗體的100μl加入到Nunc MaxisorbELISA條板的每個(gè)孔中。將該板于室溫培養(yǎng)過(guò)夜。從孔中吸走液體，并將該板在紙巾上印跡。然后，向每個(gè)孔中加入200μl的試驗(yàn)緩沖液(磷酸緩沖鹽水，pH 7.2-7.4，含有4％的牛血清白蛋白(Sigma，St.Louis，MO；ELIS級(jí)＝低脂肪酸和IgG))，并將該板于室溫培養(yǎng)1小時(shí)。從孔中吸走液體，并用洗滌緩沖液(50mM Tris，0.2％Tween-20，pH 7.9-8.1)將該孔洗滌3次，并將該板在紙巾上印跡。將標(biāo)準(zhǔn)品和樣品(50wl/孔；標(biāo)準(zhǔn)品以貯存緩沖液稀釋)加入到孔中，并將該板于室溫和溫和振蕩下培養(yǎng)1小時(shí)。將液體吸走，并用洗滌緩沖液將該孔洗滌3次，并將該板在紙巾上印跡。然后，向每個(gè)孔中加入用試驗(yàn)緩沖液稀釋到60ng/ml的100μl生物素標(biāo)記的抗-人IL-8(Pierce Endogen，Rockford，IL；產(chǎn)品目錄號(hào)M802-E，批號(hào)CE49513)。將該板于室溫培養(yǎng)1小時(shí)，將液體吸走，用洗滌緩沖液將該孔洗滌3次，并將該板在紙巾上印跡。然后，向每個(gè)孔中加入100μl的在試驗(yàn)緩沖液中的HRP-綴合鏈霉抗生物素蛋白(PierceEndogen，Rockford，IL；產(chǎn)品目錄號(hào)N100)。將該板于室溫培養(yǎng)30分鐘，將液體吸走，用洗滌緩沖液將該孔洗滌3次，并將該板在紙巾上印跡。最后，向每個(gè)孔中加入100μl的TMB底物溶液(Pierce Endogen，Rockford，IL；產(chǎn)品目錄號(hào)N301)。將該板于室溫培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)加入100μl/孔的0.18M的H2SO4將反應(yīng)終止。于450nm和530nm在ILISA盤(pán)讀出器上讀取光密度和計(jì)算得到的差別(OD 450-OD 530)。
該結(jié)果顯示在圖1中。如能夠從圖1中看到的，用50μM CuCl2培養(yǎng)24小時(shí)的HUVEC與用水培養(yǎng)的對(duì)照相比顯示＞2倍高的IL-8分泌。在所有的濃度，Syprine鹽酸曲恩汀都抑制由CuCl2引起的IL-8分泌(將圖1中單獨(dú)CuCl2與CuCl2+不同濃度的Syprine鹽酸曲恩汀進(jìn)行比較)。基于目測(cè)，所有的細(xì)胞在24小時(shí)是活的。
此處出現(xiàn)的結(jié)果提供了證明即Cu(II)離子刺激IL-8從人內(nèi)皮細(xì)胞的分泌不依賴(lài)于氧化應(yīng)激并且曲恩汀，一種高度親和Cu(II)-結(jié)合化合物，顯著地抑制銅-誘導(dǎo)地內(nèi)皮細(xì)胞IL-8分泌。Cu(I)離子催化導(dǎo)致IL-8從其他細(xì)胞類(lèi)型分泌的ROS的產(chǎn)生。由于曲恩汀與Cu(I)和Cu(II)都結(jié)合，因此它能夠引起多種類(lèi)型細(xì)胞中IL-8的降低并且是通過(guò)兩種不同的機(jī)理。
Cu(II)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞IL-8分泌的一種可能機(jī)理可以為絲氨酸-蘇氨酸激酶Akt(蛋白激酶B)的活化，有報(bào)道該酶在人成纖維細(xì)胞中存在。
Ostrakhovitch等，Arch.Biochem.Biophys.397，232(2002)。如果相似的途徑在體內(nèi)人內(nèi)皮細(xì)胞中受刺激，銅能通過(guò)激活核因子-KB(NF-KB)在系統(tǒng)炎癥的發(fā)展中起主要的作用。NF-KB為熟知的刺激顯著增加血管核細(xì)胞炎性應(yīng)答的高水平細(xì)胞因子的炎癥轉(zhuǎn)錄因子。
實(shí)施例2治療牙齦炎的效果進(jìn)行了測(cè)量低劑量曲恩汀作為治療口腔沖洗劑對(duì)人受治療者牙齦炎的治療效果的研究。
由注冊(cè)藥劑師制備了用于該研究的含有曲恩汀的口腔沖洗劑。該口腔沖洗劑通過(guò)將Syprine鹽酸曲恩汀(Merck & Co.，Inc.，USA)膠囊內(nèi)容物溶解于不含銅的玻璃容器中的去-離子水中得到鹽酸曲恩汀的最終濃度為250μM(55mg/L)。
鑒定了5名成年人志愿者。這些志愿者的年齡在18～65歲。有4名男性和一名女性。志愿者中沒(méi)有人在試驗(yàn)開(kāi)始之前3個(gè)月內(nèi)每天吸超過(guò)1包香煙。志愿者中沒(méi)有人服用可能會(huì)干擾銅鰲合作用或正常炎癥應(yīng)答的藥物。志愿者中沒(méi)有人患有自身免疫疾病或可能干擾正常炎癥或免疫應(yīng)答的疾病。
在治療之前由牙周病學(xué)家進(jìn)行了5名志愿者的口腔檢查。記錄了口腔病理學(xué)、牙齒數(shù)目、牙齦炎部位數(shù)目、牙齦指數(shù)(GI)、菌板指數(shù)(PI)、探通出血(BOP)和探針深度(PD)，并且取得了牙齒的照片。志愿者中沒(méi)有人進(jìn)行過(guò)新近口腔手術(shù)、經(jīng)歷過(guò)口腔外傷或具有嚴(yán)重的(gross)口腔病理。
GI，PI，BOP和PD為在牙周病學(xué)中熟知意義的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)。具體地，PI如下打分0-沒(méi)有菌斑。
1-菌斑膜粘附在自由齦緣和牙齒靠近的區(qū)域。該菌斑只有在對(duì)牙齒表面應(yīng)用顯示液或探針后才可以在原位被看見(jiàn)。
2-在齦袋、或牙齒和齦緣內(nèi)有軟沉著物的肉眼可見(jiàn)中度蓄積。
3-在齦袋和/或牙齒內(nèi)有大量軟物質(zhì)。
GI如下打分0-無(wú)可見(jiàn)炎癥征兆。
1-顏色和組織有輕微改變。
2-易見(jiàn)的炎癥和探通出血。
3-顯著的炎癥和自發(fā)出血。
見(jiàn)Silness與Loe，ActaOdontol Scan，22292和Loe與Silness，ActaOdontol Scan，21533-551。
從每個(gè)志愿者牙齒的二分之一上除去齦上菌斑，小心不碰到齦緣。除了所有志愿者被指導(dǎo)在早晨和睡前(提供被測(cè)的劑量)在使用牙膏之前或之后沖洗、含漱和吐出10ml的鹽酸曲恩汀口腔沖洗劑(含有0.55mg的曲恩汀)30秒鐘外，這些志愿者被指導(dǎo)進(jìn)行他們正常的口腔衛(wèi)生程序。如果它們正常地使用口腔沖洗劑，他們被指導(dǎo)替代為該曲恩汀口腔沖洗劑。這些志愿者的每個(gè)人使用該曲恩汀口腔沖洗劑14天，在第14天每個(gè)志愿者回到牙周病學(xué)家處進(jìn)行再次口腔檢查。用該曲恩汀口腔沖洗劑治療14天后記錄牙齦炎部位數(shù)目、GI、PI、BOP和PD，并且照相。
GI、PI、BOP和PD結(jié)果在下表1A-3C中顯示。在這些表中，“6-點(diǎn)”是指在每個(gè)牙齒上進(jìn)行6次測(cè)量(內(nèi)部前面、內(nèi)部面、內(nèi)部后面、外部前面、外部面和外部后面)?！癆VG”為對(duì)于15或30顆牙齒測(cè)量的均值，并且“STD”為標(biāo)準(zhǔn)差。
在用曲恩汀口腔沖洗劑治療的剛14天后GI和BOP分別降低了超過(guò)60％和45％(見(jiàn)表3A-C)。這些改善為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(分別為p＜0.0001和p＜0.01)。PI和PD也有改善(見(jiàn)表3A-C)，盡管改善的量是統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的。
志愿者的牙齒照片顯示出作為使用曲恩汀口腔沖洗劑治療的結(jié)果在志愿者一些牙齒增白方面可能的改善。尤其，那些具有嚴(yán)重色斑牙齒的志愿者的牙齒在用曲恩汀口腔沖洗劑治療14天后減輕。然而，那些在治療之前牙齒顯示輕微染色的志愿者在用曲恩汀口腔沖洗劑治療14天后顯示輕微變黑。
每10ml曲恩汀口腔沖洗劑含有0.55mg的鹽酸曲恩汀，所以每名病人每天接受1.10mg的鹽酸曲恩汀。Syprine鹽酸曲恩汀被Food & DrugAdministration(FDA)批準(zhǔn)用于治療Wilson′s疾病，初始推薦口服劑量為成年人750-1250mg/天以分次量服用。因此，每名志愿者接受鹽酸曲恩汀該認(rèn)可初始劑量的大約1/682～大約1/1136用于認(rèn)可的適應(yīng)癥，并且使用該低劑量曲恩汀口腔沖洗劑顯著減少牙齦炎和牙周探通出血。
此外，比較該研究所得的數(shù)據(jù)和其他牙齦炎和牙周炎治療，包括抗菌劑化合物(氯己定)和collegenase抑制劑(低劑量的鹽酸多西環(huán)素)的公開(kāi)報(bào)道，認(rèn)為曲恩汀比這些其他治療劑的效果高出幾倍并在較短的治療期產(chǎn)生效果并且副作用較少。具體地，氯己定為口腔護(hù)理治療判斷的最佳標(biāo)準(zhǔn)，比較本研究結(jié)果和用相似條件及次數(shù)進(jìn)行的氯己定臨床試驗(yàn)的公開(kāi)報(bào)道(Caton等，J.Clin..Periodontol.，20172-178(1993)；Hase等，J.Clin.Periodontol.，22533-539(1995)；Borrajo等，J.Periodontol.，73317-321(2002))，顯示曲恩汀一貫地優(yōu)于氯己定。
表1A治療前的值

表1B治療前的值

表2A治療后的值

表2B治療后的值

表3A測(cè)量中的變化百分比

表3B測(cè)量中變化的p值

表3C有鱗狀斑點(diǎn)牙齒的平均測(cè)量的變化

實(shí)施例3抗菌活性的缺乏嗜血桿菌屬actinomycetemcomitans(也已知為放線(xiàn)桿菌屬actinomycetemcomitans)和Porphyromonas gingivalis為與初始和嚴(yán)重牙周疾病緊密相關(guān)的厭氧菌。Morinushi deng，J.Periodontal.71(3)403-409(March 2000).
嗜血桿菌屬actinomycetemcomitans(ATCC 29522)和porphyromonasgiizgivalis(ATCC 33277)為從American Type culture Collection(ATCC)得到并且再水合并且平鋪到通常厭氧培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。由每種微生物的新鮮次代培養(yǎng)物制備0.5MacFarland標(biāo)準(zhǔn)懸浮液。每種微生物懸浮液的菌苔平鋪到CDC厭氧血瓊脂和巧克力瓊脂中。試驗(yàn)下列濃度的Syprine鹽酸曲恩汀(Merck &Co.，Inc.)對(duì)抗兩種培養(yǎng)基上每種微生物的情況27.5mg/L、55mg/L和110mg/L(一個(gè)Syprine鹽酸曲恩汀膠囊內(nèi)容物溶解于去離子水中并通過(guò)0.45微米過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)制備這些溶液)。為了進(jìn)行該試驗(yàn)，將Syprine鹽酸曲恩汀三種濃度的每種0.25ml加入到每個(gè)板上的無(wú)菌盤(pán)中。這些盤(pán)于厭氧條件下(Gas Pak Pouch系統(tǒng))培養(yǎng)總共48小時(shí)。在任意一個(gè)板上沒(méi)有抑制區(qū)域出現(xiàn)。因此，這些濃度的Syprine鹽酸曲恩汀不抑制這兩種微生物的生長(zhǎng)。實(shí)施例2中使用的口腔沖洗劑含有55mg/L的鹽酸曲恩汀。
權(quán)利要求
1.一種抑制促炎細(xì)胞因子從動(dòng)物口腔組織細(xì)胞釋放的方法，包括使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中白介素8從動(dòng)物口腔組織細(xì)胞的釋放被抑制。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理組合物中。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為口腔洗凈劑或口腔沖洗劑。
5.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為漱口劑、噴霧劑或溶液。
6.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為凝膠、糊劑或粉末。
7.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為軟膏或乳膏。
8.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為膠質(zhì)、錠劑、或mint。
9.權(quán)利要求3的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為牙齒增白組合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理器具中。
11.權(quán)利要求1的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分使該組織與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
12.權(quán)利要求1的方法，其中使該組織在手術(shù)前、手術(shù)中、手術(shù)后、或其組合與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
13.權(quán)利要求1的方法，其中使該組織在拔牙前、拔牙中、拔牙后、或其組合與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
14.一種治療動(dòng)物口腔組織炎癥的方法，包括使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
15.權(quán)利要求14的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分使該組織與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
16.權(quán)利要求14的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理組合物中。
17.權(quán)利要求14的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理器具中。
18.一種治療動(dòng)物口腔組織炎性疾病或病癥的方法，包括使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該疾病或病癥為牙齦炎。
20.權(quán)利要求18的方法，其中該疾病或病癥為牙周炎。
21.權(quán)利要求18的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分使該組織與非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
22.權(quán)利要求18的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理組合物中。
23.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為口腔洗凈劑或口腔沖洗劑。
24.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為漱口劑、噴霧劑或溶液。
25.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為凝膠、糊劑或粉末。
26.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為軟膏或乳膏。
27.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為膠質(zhì)、錠劑、或mint。
28.權(quán)利要求22的方法，其中該口腔護(hù)理組合物為牙齒增白組合物。
29.權(quán)利要求18的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理器具中。
30.一種減少活性氧類(lèi)(ROS)對(duì)動(dòng)物口腔組織造成損傷的方法，包括使該組織與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
31.權(quán)利要求30的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分對(duì)該組織進(jìn)行治療。
32.權(quán)利要求30的方法，其中該ROS是因使用釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑而產(chǎn)生的。
33.權(quán)利要求30的方法，其中該ROS是因使用煙草產(chǎn)品而產(chǎn)生的。
34.權(quán)利要求30的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理組合物中。
35.權(quán)利要求30的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理器具中。
36.一種增白動(dòng)物一個(gè)或多個(gè)牙齒的方法，包括使該一個(gè)或多個(gè)牙齒，動(dòng)物口腔的另一組織或這兩者與有效量的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
37.權(quán)利要求36的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理組合物中。
38.權(quán)利要求36的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在牙齒增白組合物中。
39.權(quán)利要求38的方法，其中該牙齒增白組合物還包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑。
40.權(quán)利要求36的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽被包含在口腔護(hù)理器具中。
41.權(quán)利要求40的方法，其中該器具為注射器、牙托或牙槽。
42.權(quán)利要求40的方法，其中該器具為磨帶。
43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑具有下式NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2其中每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3；y為1～10；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；并且每個(gè)R1和R2也可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9其中每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；R8可以為H、羥基、氨基、烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基；R9可以為-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。R10可以為H、烷基、芳基或雜芳基；并且z為0～6。
44.權(quán)利要求43的方法，其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5。
45.權(quán)利要求44的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑為二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺或N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
46.權(quán)利要求45的方法，其中該非-肽聚胺鰲合劑為曲恩汀。
47.一種治療動(dòng)物口腔組織的方法，包括使該組織與大約0.002mg～大約2.20mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
48.權(quán)利要求47的方法，其中該組織與大約0.25mg～大約1.25mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
49.權(quán)利要求47的方法，其中該組織與大約0.50mg～大約0.60mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
50.權(quán)利要求47的方法，其中該組織與曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸每天兩次或更多次。
51.權(quán)利要求47的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分使該組織與曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
52.、一種治療動(dòng)物口腔組織疾病或病癥的方法，包括使該組織與大約0.002mg～大約2.20mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
53.權(quán)利要求52的方法，其中該組織與大約0.25mg～大約1.25mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
54.權(quán)利要求52的方法，其中該組織與大約0.50mg～大約0.60mg的曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
55.權(quán)利要求52的方法，其中該組織與曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸每天兩次或更多次。
56.權(quán)利要求52的方法，其中作為預(yù)防性口腔治療方案的一部分使該組織與曲恩汀或其生理學(xué)上可接受的鹽相接觸。
57.權(quán)利要求52的方法，其中該疾病或病癥為牙齦炎。
58.權(quán)利要求52的方法，其中該疾病或病癥為牙周炎。
59.權(quán)利要求1-58中任一項(xiàng)的方法，其中該動(dòng)物為人。
60.權(quán)利要求1-58中任一項(xiàng)的方法，其中該方法還包括使該組織與有效量的另一種金屬-結(jié)合的化合物接觸。
61.一種口腔護(hù)理器具，包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
62.權(quán)利要求61的器具，其中該非-肽聚胺鰲合劑具有下式NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2其中每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3；y為1～10；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；并且每個(gè)R1和R2也可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9其中每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；R8可以為H、羥基、氨基、烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基；R9可以為-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。R10可以為H、烷基、芳基或雜芳基；并且z為0～6。
63.權(quán)利要求62的器具，其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5。
64.權(quán)利要求63的器具，其中該非-肽聚胺鰲合劑為二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺或N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
65.權(quán)利要求64的器具，其中該非-肽聚胺鰲合劑為曲恩汀。
66.權(quán)利要求61-65中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理器具，該器具為縫線(xiàn)或牙線(xiàn)。
67.權(quán)利要求61-65中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理器具，該器具為注射器、牙托或牙槽。
68.權(quán)利要求61-65中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理器具，該器具為磨帶。
69.權(quán)利要求68的口腔護(hù)理器具，其中該磨帶還包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑。
70.一種口腔護(hù)理組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和大約0.001％～大約25重量％的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
71.權(quán)利要求70的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑具有下式NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2其中每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3；y為1～10；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；并且每個(gè)R1和R2也可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9其中每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；R8可以為H、羥基、氨基、烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基；R9可以為-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。R10可以為H、烷基、芳基或雜芳基；并且z為0～6。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5。
73.權(quán)利要求72的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑為二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺或N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
74.權(quán)利要求73的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑為曲恩汀。
75.權(quán)利要求70-74中任一項(xiàng)的組合物，包含大約2.5％～大約12.5％的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
76.權(quán)利要求75的組合物，包含大約5.0％～大約6.0％的非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
77.權(quán)利要求70-76中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物為洗凈劑、沖洗劑、漱口劑、噴霧劑或溶液。
78.權(quán)利要求70-76中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物為凝膠、糊劑或粉末。
79.權(quán)利要求70-76中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物為軟膏或乳膏。
80.權(quán)利要求70-76中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物為涂膠、錠劑或mint。
81.一種牙齒增白組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
82.權(quán)利要求81的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑具有下式NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2其中每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3；y為1～10；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；并且每個(gè)R1和R2也可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9其中每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；R8可以為H、羥基、氨基、烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基；R9可以為-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。R10可以為H、烷基、芳基或雜芳基；并且z為0～6。
83.權(quán)利要求82的組合物，其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5。
84.權(quán)利要求83的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑為二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺或N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
85.權(quán)利要求84的組合物，其中該非-肽聚胺鰲合劑為曲恩汀。
86.權(quán)利要求81-85中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物還包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑。
87.一種包含口腔護(hù)理產(chǎn)品的試劑盒，該口腔護(hù)理產(chǎn)品包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
88.權(quán)利要求87的試劑盒，其中該非-肽聚胺鰲合劑具有下式NR1R2[-(CR3R4)x-NR1]y-(CR3R4)x-NR1R2其中每個(gè)x可以獨(dú)立地為2或3；y為1～10；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以相同或不同；每個(gè)R1、R2、R3和R4可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；并且每個(gè)R1和R2也可以為-CR5R6-(CR7R8)z-R9其中每個(gè)R5、R6和R7可以相同或不同，并且每個(gè)R5、R6或R7可以為H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的鏈烯基、被一個(gè)或更多個(gè)氮原子(-N-)間斷的鏈烯基、芳氧烷基、烷氧芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基芳基、氨基芳烷基、羥烷基、羥鏈烯基、羥芳基或羥芳基烷基；R8可以為H、羥基、氨基、烷基、被一個(gè)或更多個(gè)氧原子(-O-)間斷的烷基、烷氧基、芳基、芳氧烷基或烷氧芳基；R9可以為-COOR10、-CON(R10)2、-OR10、-C(OR10)3、-COR10、-N(R10)2、烷芳基、或烷雜芳基。R10可以為H、烷基、芳基或雜芳基；并且z為0～6。
89.權(quán)利要求88的試劑盒，其中R1、R2、R3和R4都為H，每個(gè)x獨(dú)立地為2或3，并且y為1～5。
90.權(quán)利要求89的試劑盒，其中該非-肽聚胺鰲合劑為二亞乙基三胺、曲恩汀、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺、二亞丙基三胺、三亞丙基四胺、四亞丙基五胺、五亞丙基六胺、六亞丙基七胺、N，N′-雙(2-氨乙基)丙二胺或N，N′-雙(2-氨丙基)乙二胺。
91.權(quán)利要求90的試劑盒，其中該非-肽聚胺鰲合劑為曲恩汀。
92.權(quán)利要求87-91中任一項(xiàng)的試劑盒，其中該口腔護(hù)理產(chǎn)品為口腔護(hù)理器具，該口腔護(hù)理器具包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
93.權(quán)利要求92的試劑盒，其中該口腔護(hù)理器具為縫線(xiàn)或牙線(xiàn)。
94.權(quán)利要求92的試劑盒，其中該口腔護(hù)理器具為注射器、牙托或牙槽。
95.權(quán)利要求92的試劑盒，其中該口腔護(hù)理器具為磨帶。
96.權(quán)利要求95的試劑盒，其中該磨帶還包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑。
97.權(quán)利要求95的試劑盒，其中該試劑盒還包含釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑。
98.權(quán)利要求87-91中任一項(xiàng)的試劑盒，其中該口腔護(hù)理產(chǎn)品為口腔護(hù)理組合物，該口腔護(hù)理組合物包含非-肽聚胺鰲合劑或其生理學(xué)上可接受的鹽。
99.權(quán)利要求98的試劑盒，其中該組合物為牙齒增白組合物。
100.權(quán)利要求99的試劑盒，其中該組合物為凝膠。
101.權(quán)利要求98的試劑盒，其中該試劑盒還包含含有釋放活性氧或過(guò)氧化氫的牙齒增白劑的磨帶。
全文摘要
本發(fā)明提供治療動(dòng)物口腔組織的方法、口腔護(hù)理產(chǎn)品和試劑盒。尤其，本發(fā)明提供的方法、口腔護(hù)理產(chǎn)品和試劑盒使用或包含非－肽聚胺鰲合劑，最優(yōu)選曲恩汀，或其生理學(xué)上可接受的鹽，該鰲合劑能抑制促炎細(xì)胞因子尤其是白介素8從口腔組織細(xì)胞的釋放并能減少活性氧類(lèi)(ROS)對(duì)這些組織造成的損傷。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1784212SQ200480012320
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者理查德·L·尤克爾, 戴維·巴-奧爾 申請(qǐng)人:Dmi生物科學(xué)公司