專利名稱：治療抑郁的興奮劑莫達芬尼和抗抑郁劑的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.莫達芬尼莫達芬尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亞磺?；?乙酰胺，是具有促進清醒活性的合成乙酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)在法國專利78 05510和美國專利4,177,290(′290)中描述，并且已經(jīng)被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療與發(fā)作性睡眠癥有關(guān)的過度日間。在′290專利中描述了外消旋混合物的制備方法，并且在美國專利4,927,855中描述了左旋異構(gòu)體的制備方法(兩個專利都被引入作為參考)。據(jù)報道，左旋異構(gòu)體可用于治療嗜睡、抑郁癥、阿爾茨海默氏病，并對尤其是老年人的癡呆和記憶喪失的癥狀有活性。
莫達芬尼的主要藥理學(xué)活性為促進清醒。莫達芬尼促進大鼠(Touret等，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓科(Lin等，1992)、犬科(Shelton等，1995)和非人類靈長類動物(Hernant等，1991)以及模擬臨床情況如睡眠呼吸暫停(英國牛頭犬睡眠障礙呼吸模型)(Panckeri等，1996)和發(fā)作性睡眠癥(發(fā)作性睡眠癥的犬)(Shelton等，1995)的模型的清醒。
莫達芬尼也已被描述為具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥劑，和可用于治療帕金森氏癥(美國專利5,180,745)；保護腦組織防止局部缺血(美國專利5,391,576)；治療大小便失禁(美國專利5,401,776)；和治療中樞性來源的睡眠呼吸暫停和紊亂(美國專利5,612,379)的藥物。美國專利5,618,845描述了具有小于約200微米限定粒徑的莫達芬尼制劑。此外，莫達芬尼可用于治療飲食紊亂、或促進人或動物體重增加或刺激食欲(美國專利6,455,588，其在此處引入作為參考)，或治療注意力不足過動癥(ADHD)(美國專利6,346,548，其在此處引入作為參考)、或疲勞，尤其是與多發(fā)性硬化有關(guān)的疲勞(美國專利6,488,164，其在此處引入作為參考)。
已經(jīng)顯示莫達芬尼可有效治療發(fā)作性睡眠癥、嗜睡、過度嗜睡(例如，與睡眠和清醒紊亂有關(guān)的嗜睡)、與發(fā)作性睡眠癥有關(guān)的過度的日間嗜睡、帕金森氏癥、小便失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、梗阻性睡眠呼吸暫停、抑郁癥、和局部缺血。
發(fā)作性睡眠癥為以間歇性猝睡癥，持續(xù)、過度的日間嗜睡，和異常的快速眼動(“REM”)睡眠表現(xiàn)，諸如睡眠發(fā)作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻覺、或兩者為特征的慢性疾病(Assoc.of Sleep DisordersCenters，Sleep 21(1979))。大多數(shù)發(fā)作性睡眠癥患者還有中斷的夜間睡眠(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。無論由發(fā)作性睡眠癥或其它原因引起的，病理性嗜眠使人失去能力并具有潛在的危險性。與發(fā)作性睡眠癥不同，病理性嗜眠的原因包括長期失眠(Carskadon等，Sleep，5S73(1982)；Carskadon等，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暫停(Kryger等，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障礙(International Classification ofSleep DisordersDiagnostic and Coding Manual，American Sleep DisorderAssociation，Rochester，Minn.(1990))。無論由于發(fā)作性睡眠癥還是其它原因引起的，病理性嗜眠產(chǎn)生無意識睡眠的發(fā)作、注意力降低、和行為偏差。因此，與很多交通和生產(chǎn)事故有關(guān)。減少或消除病理性嗜眠的治療劑不僅對于個體患者，而且對公共衛(wèi)生和安全有重要意義。
已經(jīng)提出了莫達芬尼的其它應(yīng)用。美國專利5,180,745公開了莫達芬尼用于為人類提供神經(jīng)保護作用的應(yīng)用，尤其是用于治療帕金森氏癥。莫達芬尼的左旋形式，即(-)苯甲基亞磺?；阴０房赡軐σ钟舭Y、嗜睡、和阿爾茨海默氏病的治療具有潛在的益處(美國專利4,927,855)。歐洲公開申請547952公開了莫達芬尼作為抗局部缺血藥物的應(yīng)用。歐洲公開申請594507公開了莫達芬尼治療小便失禁的應(yīng)用。
美國專利RE37,516公開了具有限定的粒徑的藥用組合物，尤其是其中組合物中95％總有效量的莫達芬尼顆粒的直徑小于約200微米的組合物。
2.抗抑郁劑抗抑郁藥，包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)已經(jīng)成為抑郁癥，某些形式的憂慮和社交恐懼癥治療中的首選治療劑。在有些情況下，SSRIs與經(jīng)典三環(huán)抗憂郁藥相比可以更有利，因為它們的有效性，良好的耐受性以及有利的安全分布。
然而，仍然有與所有抗抑郁劑相關(guān)的問題。當(dāng)前的抗抑郁劑治療可以顯示出起效延遲和溫和比例實現(xiàn)應(yīng)答或者癥狀緩解。例如，6周時對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)氟西汀的應(yīng)答比例為約50％。8周時用SSRIs的緩解率為約35％。由于包含早期治療中止的眾多原因，重度抑郁癥對抗抑郁劑治療的延緩，不完全和缺少應(yīng)答存在諸多問題。有時在第一周治療期間癥狀甚至惡化。在其它情況下，無效性可能與包含性功能障礙的副作用有關(guān)。
疲勞和過度嗜睡是重度抑郁癥的一種癥狀，并且可能是與抗抑郁劑治療相關(guān)的有害經(jīng)歷并且常常是用SSRI抗抑郁劑治療不適當(dāng)治療的殘余癥狀。
此外，患者有時遭受與抗抑郁劑治療相關(guān)的副作用并且停止抗抑郁劑治療。
因為抗抑郁劑治療的殘余癥狀使得抑郁癥患者具有更大的復(fù)發(fā)危險以及更大的復(fù)發(fā)幾率，快速實現(xiàn)癥狀緩解是選擇最合適治療策略的重要考慮因素。
因此需要解決一種或者多種這些問題的新的治療手段。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方案中，本發(fā)明包含減少抗抑郁劑對動物受試者起作用時間的方法。該方法包含用有效量一或者多種包括但不限于莫達芬尼的興奮劑預(yù)處理受試者的步驟，和/或共施用有效量一或者多種興奮劑，包含而不是限于莫達芬尼和抗抑郁劑。


圖1A基線以及1到6周的平均21-項HAMD-21總分。
圖1B基線以及1到6周的平均31-項HAMD-31總分。
圖2基線以及1到6周應(yīng)答以及癥狀緩解患者的百分比。
發(fā)明詳述1.興奮劑興奮劑為主要起到或用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑作用的藥物。優(yōu)選用于實踐本發(fā)明的為對腦的睡眠-清醒中心起作用并沒有安非他明的藥理學(xué)作用的興奮劑。優(yōu)選的興奮劑具有莫達芬尼.的藥理學(xué)分布圖。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，用于實踐本發(fā)明的興奮劑為Provigil(莫達芬尼)。
2.抗抑郁劑有用的抗抑郁劑包含但不限于三環(huán)抗憂郁藥(“TCAs”)，選擇性血清素再吸收抑制劑(“SSRIs”)，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“SNRIs”)，多巴胺再吸收抑制劑(“DRIs”)，去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“NRUs”)，多巴胺，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(″DSNRIs″)以及單胺氧化酶抑制劑(″MAOIs)包括A型單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)。
在某些實施方案中，合適的抗抑郁劑可以包括但不限于一種或者多種下列抗抑郁劑阿達色林鹽酸鹽；阿地唑侖；阿地唑侖甲磺酸鹽；阿拉丙酯；烯丙他明鹽酸鹽；氨甲達林鹽酸鹽；阿米替林鹽酸鹽；阿莫沙平；阿普氮平馬來酸鹽；阿扎克生延胡索酸鹽；azepindole；阿齊帕明鹽酸鹽；比培那醇鹽酸鹽；安非他酮鹽酸鹽；布他西??；布替林鹽酸鹽；卡羅沙酮；卡它唑酯；ciclazindol；西多塞平鹽酸鹽；西洛巴明甲磺酸鹽citalipram；氯達酮鹽酸鹽；氯米帕明鹽酸鹽；可替寧延胡索酸鹽；cyclindole；苯環(huán)戊胺鹽酸鹽；環(huán)丙利多鹽酸鹽；環(huán)丙米特；達來達林甲苯磺酸鹽；達泊西汀鹽酸鹽；dazadrol馬來酸鹽；dazepinil鹽酸鹽；地昔帕明鹽酸鹽；右旋咪唑；deximafen；二苯西平鹽酸鹽；地奧沙屈鹽酸鹽；度琉平鹽酸鹽；多塞平鹽酸鹽；度洛西汀鹽酸鹽；依氯那明馬來酸鹽；恩環(huán)丙酯；etoperidone鹽酸鹽；泛曲酮鹽酸鹽；fehmetozole鹽酸鹽；femnetramide；非唑拉明延胡索酸鹽；氟曲辛鹽酸鹽；氟西?。环魍←}酸鹽；氟洛克生鹽酸鹽；更非辛；胍諾西芬硫酸鹽；imafen鹽酸鹽；咪洛克生鹽酸鹽；丙咪嗪鹽酸鹽；茚洛秦鹽酸鹽；英曲替林鹽酸鹽；伊普吲哚；異卡波肼；凱替帕明延胡索酸鹽；洛非帕明鹽酸鹽；氯他拉明；馬普替林；馬普替林鹽酸鹽；美利曲辛鹽酸鹽；米拉醋胺鹽酸鹽；minaprine鹽酸鹽；米氮平；嗎氯貝胺；莫達林硫酸鹽；萘帕他定鹽酸鹽；奈帕咪唑鹽酸鹽；奈法唑酮鹽酸鹽；尼索西??；硝呋坦鹽酸鹽；諾米芬辛馬來酸鹽；去甲替林鹽酸鹽；奧克替林磷酸鹽；奧匹哌醇鹽酸鹽；羥丙替林鹽酸鹽；奧昔哌?。慌亮_西?。槐揭译铝蛩猁}；吡喃達明鹽酸鹽；苯噻啶；pridefine鹽酸鹽；普羅林坦鹽酸鹽；普羅替林鹽酸鹽；喹哌嗪馬來酸鹽；環(huán)丙胺；塞羅西汀鹽酸鹽；舍曲林鹽酸鹽；西布曲明鹽酸鹽；舒必利；舒立托唑；他美曲林鹽酸鹽；坦帕明延胡索酸鹽；坦達明鹽酸鹽；硫西新鹽酸鹽；托扎啉酮；托莫西汀鹽酸鹽；曲唑酮鹽酸鹽；曲苯佐明鹽酸鹽；曲米帕明；曲米帕明馬來酸鹽；文拉法辛鹽酸鹽；維洛沙秦鹽酸鹽；齊美定鹽酸鹽；zometapine。
在某些實施方案中，抗抑郁劑包含citalipram，氟西汀，氟西汀鹽酸鹽，帕羅西汀，帕羅西汀鹽酸鹽，和/或氯米帕明鹽酸鹽，優(yōu)選citalipram，帕羅西汀，氟西汀以及氟西汀鹽酸鹽，最優(yōu)選citalipram。其它可用于治療抑郁癥例如噻加賓的藥物也可用于本發(fā)明的應(yīng)用中。
3.變體、類似物、鹽、不同形式上述沒有列出的藥物包括但不限于上述化合物的安全和有效的結(jié)構(gòu)類似物也可用于本發(fā)明的應(yīng)用中。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包括多種單獨的立體異構(gòu)體，包括非對應(yīng)異構(gòu)體和對映體(例如，莫達芬尼的L-和/或R-異構(gòu)體)及其混合物。此外，可用于本發(fā)明的化合物還包括任何藥用鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；單烷基銨鹽；二烷基銨鹽；三烷基銨鹽；四烷基銨鹽；和三羥甲基氨基甲烷(tromethamine)。本發(fā)明范圍內(nèi)包括上述化合物的水合物、溶劑化物、和多晶型物。也可使用興奮劑的組合和抗抑郁劑的組合。所述化合物可基本上純化或為與其它組分混合。
4.抑郁癥本發(fā)明可用于治療由任意的多種因素所引起的抑郁，包含輕度到嚴(yán)重或者急性抑郁，包含例如與酒精或者藥物濫用相關(guān)的抑郁。本發(fā)明也可用于治療抗抑郁劑的其它適應(yīng)癥。包含，例如憂慮，緊張，社交恐懼癥，恐慌，強迫癥，強迫行為，疼痛(例如神經(jīng)性以及炎性疼痛)等?？挂钟魟┧@示出的臨床上有效的這些適應(yīng)癥在本發(fā)明中統(tǒng)稱為“抑郁癥”。
5.興奮劑和抗抑郁劑的治療有效量在本發(fā)明的一個實施方案中，給患者施用的興奮劑，例如莫達芬尼的量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300和/或400mg的莫達芬尼，或其組合。通常，莫達芬尼可以50、75、100和200mg的量施用。然而，如本發(fā)明所述，當(dāng)與一種或多種抗抑郁劑組合使用時，緩解所有或一部分與抗抑郁劑治療有關(guān)的癥狀所需的莫達芬尼的量可以減少。因此，本發(fā)明的一個實施方案包括當(dāng)與抗抑郁劑一起作為和抗抑郁劑的組合單位劑量或作為單獨的劑量時施用100mg或者更少的莫達芬尼。如下所述，包含莫達芬尼和抗抑郁劑的單個單位劑量為本發(fā)明的優(yōu)選組合物。
通常，一種或多種抗抑郁劑可以已知每種抗抑郁劑的有效量施用。更具體地，在本發(fā)明中，抗抑郁劑可以有效改變動物受試者抑郁狀態(tài)的量施用，即如果單獨施用抗抑郁劑時給動物受試者的抗抑郁劑的施用量。合適量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300和/或400mg的具體的抗抑郁劑及其組合。然而，在本發(fā)明中，當(dāng)與一種或多種興奮劑如莫達芬尼組合使用時，施用的抗抑郁劑的總量可以減少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，同時仍然提供抗抑郁作用。因此，本發(fā)明的一個實施方案包括施用相對于單獨施用動物受試者的抗抑郁劑的量少的施用量。
通常，對于活性化合物的日常口服劑量而言，一種或多種興奮劑和一種或多種抗抑郁劑的組合總量為約每天0.01mg/kg到每天約2000mg/kg。可以預(yù)期，每天約1到1000mg/cm3的IV劑量是有效的。
在本發(fā)明的一些實施方案中，興奮劑與抗抑郁劑的相應(yīng)重量比可為0.01∶1到1∶1到100∶1，可能為1000∶1。在一些實施方案中，重量比可為1∶1到7∶1或10∶1，更優(yōu)選為1∶1到5∶1。
包含上述量興奮劑(如莫達芬尼)和一種或多種抗抑郁劑的劑型可為患者提供疲勞癥狀的改善以及清醒功能的改善，如由疲勞、精力、警惕、和認(rèn)知功能(如精神運動性阻滯)的效果所證明的。
6.本發(fā)明的組合物制劑為了制備本發(fā)明的藥用組合物，可將興奮劑包括但不限于莫達芬尼、和抗抑郁劑包括但不限于一種或多種上述的抗抑郁劑密切混合。混合物可此外任選包括常規(guī)藥用混合技術(shù)的藥用載體，載體可為多種形式，取決于希望施用的劑型，如口服、栓劑、或腸胃外施用。組合物中每種活性組份的量可對應(yīng)于上述量。藥用載體包括例如穩(wěn)定劑粘合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、敷層、甜味劑、香料、顏料、稀釋劑等。當(dāng)用于治療抑郁癥狀時，這種組合物優(yōu)選可包括治療有效量的興奮劑和抗抑郁劑。
制備口服劑型的組合物時，可使用任何通常的藥用介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，諸如例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑諸如例如粉末、膠囊和片劑而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于施用，片劑和膠囊為最有利的口服劑量單位形式，在這樣情況下顯然使用固體的藥用載體。如果需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸溶衣。
對于腸胃外施用而言，載體通常包括無菌水，雖然可包括其它組分，例如用于如幫助溶解或防腐的目的。還可制備可注射的懸浮液，在這種情況下，可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。
在一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物可以片劑或膠囊形式或其它適當(dāng)?shù)膯挝粍┬褪┯?。本發(fā)明的片劑或膠囊可包含一種或多種以下非活性組分含水乳糖、預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素、淀粉乙二醇酸鈉、硬脂酸鎂、純水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成的氧化鐵、和聚山梨酸酯80。
因此，本文中的藥用組合物的每劑量單位如片劑、膠囊、粉末注射劑、茶匙容量、栓劑等包含從約5到約1000mg或者更多的興奮劑和抗抑郁劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，每個單個劑量單位(或單位劑量)包括一定量的興奮劑和一定量的抗抑郁劑。在這種實施方案中，不必每個單個劑量單位都包括有效量只要對患者施用的藥物總量為各自的有效量。因此，例如患者可能需要2或者更多單個劑量單位以實現(xiàn)兩種藥物的有效量。
當(dāng)施用時，本發(fā)明的制劑以藥用量并以藥用組合物形式施用。這種制劑可通常包含鹽、緩沖劑、防腐劑、可配伍的載體、和選擇性的其它治療成分。當(dāng)用于藥物中時，鹽應(yīng)該是藥用的，但是可方便地使用非藥用鹽制備其藥用鹽，并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這種藥理學(xué)和藥用鹽包括但不限于從以下酸制備的那些鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。此外，藥用鹽可制備為堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
適當(dāng)?shù)木彌_劑包括乙酸及其鹽(1-2％W/V)；檸檬酸及其鹽(1-3％W/V)；硼酸及其鹽(0.5-2.5％W/V)；和磷酸及其鹽(0.8-2％W/V)。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┌ū皆蠕@(0.003-0.03％W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；對羥苯甲酸酯(0.01-0.25％W/V)和硫柳汞(0.004-0.02％W/V)。
可適當(dāng)?shù)鼐植炕蛳到y(tǒng)地調(diào)節(jié)劑量以獲得期望的藥物水平。如上所述，通常，活性化合物的日?？诜┝繛閺募s每天0.01mg/kg到每天2000mg/kg。如果在這種劑量時受試者反應(yīng)不足，可在患者耐受度允許的程度使用甚至更高的劑量(或通過不同的更局部化的遞送途徑的有效的更高劑量)。考慮采用例如24小時的持續(xù)IV給藥或每天多劑量，以實現(xiàn)化合物的適當(dāng)系統(tǒng)水平。
可使用多種施用途徑。具體方式的選擇取所選擇的具體藥物、要治療疾病的嚴(yán)重程度和治療效能所需的劑量。一般而言，可使用醫(yī)學(xué)上可接受的的任何施用方式實踐本發(fā)明的方法，所述施用方式即以產(chǎn)生活性化合物的有效水平而又不引起臨床上不可接受的有害效果的任何方式。這種施用方式包括口服、直腸、舌下、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、或腸胃外途徑。術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或輸注。
組合物可方便地以單位劑型存在，并且可通過藥用領(lǐng)域公知的任何方法制備。通常，組合物的制備通過將化合物與液體載體、細(xì)碎的固體載體、或兩者均勻和密切地結(jié)合，然后，如果必要，使產(chǎn)物成形。
適用于口服的組合物可作為離散的單位存在，如膠囊、扁囊劑、片劑、或錠劑，各自包含預(yù)定量的活性化合物。其它組合物包括在含水溶液或非水液體的懸浮液，如糖漿、酏劑、或乳劑。
其它遞送系統(tǒng)包括定時釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。這種系統(tǒng)可以避免本發(fā)明的活性化合物的重復(fù)施用，增加受試者和醫(yī)生的便利。它們包括聚合物基系統(tǒng)如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己內(nèi)酯；非聚合物系統(tǒng)，為脂質(zhì)，包括固醇類如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸或中性脂如甘油單酯、二酯、和三酯；水凝膠釋放系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；肽基系統(tǒng)；蠟涂層、使用常規(guī)粘合劑和賦形劑的壓制片、部分融合的植入物等。另外，可使用泵基硬件遞送系統(tǒng)，其中有一些適合植入。
本發(fā)明的另一個實施方案提供了可以幫助施用一定量興奮劑和抗抑郁劑治療抑郁癥的試劑盒或裝置。具體地，本發(fā)明的試劑盒包括至少一個含有包括但不限于莫達芬尼的興奮劑的劑型；和包含至少一種抗抑郁劑的單獨的劑型。一個適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明的試劑盒包括具有單位劑量的莫達芬尼和單獨的單位劑量的抗抑郁劑的水泡包裝。最優(yōu)選地，莫達芬尼的單位劑量包括50、75、100或200mg的莫達芬尼片劑，并且抗抑郁劑的單位劑量包括10、20、30、40、或50mg的抗抑郁藥片劑。試劑盒或裝置也可包括涉及興奮劑和抗抑郁劑施用的說明書。優(yōu)選地，說明書提供以下所述一個或多個施用方案的施用說明。
興奮劑和/或抗抑郁劑可為任何合適的劑型，包括但不限于固體劑型，包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑等，和/或液體劑型，諸如口服酏劑或IV流體。興奮劑的劑型可與抗抑郁劑相同或不同。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括經(jīng)皮藥物給藥系統(tǒng)(“TDDS”)。適用于本發(fā)明的貼片形式的TDDS通常至少包含(1)襯里層和(2)與有效量的抗抑郁劑和任選的莫達芬尼配制的載體。
優(yōu)選的貼片包括(1)基質(zhì)型貼片；(2)貯存器型貼片；(3)多層粘合劑型藥物貼片；和(4)單片式粘合劑型藥物貼片；和(Ghosh，T.K；Pfister，W.R.；Yum，S.I.Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.p.249-297，在此處引入作為參考)，這些貼片通常可市售獲得。
為了實施本發(fā)明，尤其優(yōu)選基質(zhì)型貼片和粘合劑型藥物貼片。更優(yōu)選的粘合劑型藥物貼片為單片式的。
也可使用不同于標(biāo)準(zhǔn)貼片的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)。這些包括例如滲透泵系統(tǒng)、超聲波系統(tǒng)、膏劑、糊劑、凝膠劑、含藥粉末、膏劑、洗液、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑、含藥粘合劑等7.治療方法A.興奮劑和抗抑郁劑治療的施用方案和時間可將興奮劑和抗抑郁劑組合在一起成為單個單位劑量，但也可作為兩種或多種不同的劑量分別施用。
因此，在本發(fā)明的一些實施方案中，與抑郁癥有關(guān)的失調(diào)的治療可以通過利用單獨的劑型-一個或多個興奮劑劑量和一個或多個抗抑郁劑劑量進行。因此，可以在與抗抑郁劑劑量不同的時間施用一定劑量的興奮劑或同時施用(即興奮劑劑量在抗抑郁劑施用前后1小時內(nèi)施用)。然而，如果需要同時施用，興奮劑和抗抑郁劑的施用也可通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量進行。
在開始抗抑郁劑治療的患者中，即基本上擺脫抗抑郁劑的患者或已經(jīng)脫離抗抑郁劑治療約1周、2周、更優(yōu)選至少約4周的患者，可以在抗抑郁劑的首次施用之前和/或大約同時施用包含興奮劑的劑型。在這種實施方案中，興奮劑的一或多次施用可以在抗抑郁劑的首次施用/給藥之前72小時內(nèi)，優(yōu)選48小時內(nèi)，更優(yōu)選24小時內(nèi)，最優(yōu)選1小時內(nèi)或瞬時進行。在興奮劑和抗抑郁劑的首次施用之后，隨后的興奮劑和抗抑郁劑的施用可以例如典型地每天一個或兩個50、75、100到200mg劑量的莫達芬尼和每天10、20、30、40到50mg的抗抑郁劑的典型比例繼續(xù)。此外，在抗抑郁劑的首次施用之后，興奮劑和抗抑郁劑的施用可為單獨的劑型或單個單位劑量。然而，如果在隨后的抗抑郁劑劑量之前施用一定劑量的興奮劑，則優(yōu)選各自單獨的劑型。
此外，基本上脫離抗抑郁劑的患者，興奮劑的首次施用可與抗抑郁劑的首次施用同時或接近同時發(fā)生。這可以通過使用興奮劑和抗抑郁劑的單獨的劑型從而能夠同時一起施用(即在抗抑郁劑前后最多1小時內(nèi))實現(xiàn)，或如上所述，通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量實現(xiàn)。
此外，也可對已經(jīng)接受至少首次劑量的抗抑郁劑的患者施用包括但不限于莫達芬尼的興奮劑。在一個實施方案中，興奮劑的初次施用可在抗抑郁劑的初次施用之后的72小時內(nèi)，優(yōu)選48小時內(nèi)，更優(yōu)選24小時內(nèi)，最優(yōu)選1小時內(nèi)或瞬時進行。在定時方案中，莫達芬尼與抗抑郁劑大約同時施用，但是在抗抑郁劑的至少一次施用之后。在興奮劑的初次施用之后，興奮劑和抗抑郁的施用可以典型的方式繼續(xù)。在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，可通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量實現(xiàn)興奮劑的初次施用和興奮劑的隨后施用。
在另一個實施方案中，對患者初次施用興奮劑可以在抗抑郁劑治療已經(jīng)結(jié)束之后發(fā)生和/或繼續(xù)進行。優(yōu)選地，這通過對患者施用一定量的興奮劑實現(xiàn)，并且興奮劑的施用可以在抗抑郁劑治療中止之后持續(xù)1、2、5、10、20、或30天或更多天。
在興奮劑和抗抑郁劑為單獨劑型的實施方案中，興奮劑的施用可優(yōu)選在抗抑郁劑的施用前后瞬時發(fā)生，或在1小時以內(nèi)、或5小時以內(nèi)、或24小時以內(nèi)或48小時以內(nèi)、或72小時以內(nèi)進行，除非以下具體治療方法另有說明。
B.縮短抗抑郁劑的起效時間可以縮短開始抗抑郁劑治療和緩解抑郁癥狀之間的時間間隔。在一個實施方案中，抑郁癥狀可以在抗抑郁劑治療之前或過程中或根據(jù)上述的一種或多種定時給藥方案開始施用興奮劑之后得到改善，所述興奮劑包括但不限于莫達芬尼。
改進的時間可為相對于單獨的抗抑郁劑治療的1、2、4、7、10和14天。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括在動物受試者中縮短抗抑郁劑起起效時間的方法。該方法包括用有效量的一種或多種興奮劑，包括但不限于莫達芬尼預(yù)治療受試者的步驟，和/或用有效量的一種或多種興奮劑，包括但不限于莫達芬尼與抗抑郁劑共同施用的步驟。興奮劑的量和預(yù)治療的持續(xù)時間隨受試者而不同。然而，優(yōu)選興奮劑的施用時間遵循一個或多個上述的定時給藥方案。
在一個實施方案中，興奮劑的量包括有效量的莫達芬尼，通常地為開始抗抑郁劑治療之前的2天以內(nèi)，優(yōu)選10天以內(nèi)，每日一或兩次施用約100mg到約200mg的莫達芬尼，以希望縮短起作用時間。在另一個實施方案中，興奮劑的首次施用可以在抗抑郁劑首次施用之前的72小時內(nèi)，優(yōu)選48小時內(nèi)，更優(yōu)選24小時內(nèi)，最優(yōu)選1小時內(nèi)，或瞬時進行。如上所述，也可在抗抑郁劑治療過程中任選繼續(xù)興奮劑的施用。
興奮劑可口服施用、經(jīng)鼻施用、直腸施用、靜脈內(nèi)施用、腦膜外施用、腹膜內(nèi)施用、皮下施用、肌內(nèi)施用或鞘內(nèi)施用。
定義本發(fā)明使用的“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理單位，即一塊或一粒乙酰胺。
本發(fā)明使用的“約”是指加上或減去所指值的10％，如“約20mg”表示18到22mg。
本發(fā)明使用的“基本上包括”是指排除其它活性成分，但包括賦形劑和其它另外量的活性成以補償降解或其它損失。
本發(fā)明使用的“有效量”為有效治療抑郁狀態(tài)的莫達芬尼和/或抗抑郁劑的量，即能夠減少、緩解或消除與抑郁和/或抗抑郁治療有關(guān)的某些癥狀的莫達芬尼和/或抗抑郁劑的量。
本發(fā)明使用的“藥用組合物”是指包括以適合于對哺乳動物施用的方式制備的莫達芬尼的用于治療哺乳動物的藥物。本發(fā)明的藥用組合物也可但不必然包括無毒的藥用載體。藥用組合物也可包括用于制備劑型的散裝活性莫達芬尼。藥用組合物也可包括與另一種活性劑，優(yōu)選抗抑郁劑，更優(yōu)選SSRI組合的莫達芬尼。
實施例符合條件的患者預(yù)先診斷為MDD(單次急性發(fā)作或者周期發(fā)作)，4個患者具有顯著的疲勞(疲勞嚴(yán)重程度量度[FSS]記分大于或等于4)，并且沒有采用抗抑郁治療超過或等于4周。在篩選，基線(表1所示)，以及1，2，3，4，5以及6周時評估患者。

然后患者開始組合施用SSRI以及莫達芬尼。
莫達芬尼最初以100mg/天施用3天然后根據(jù)應(yīng)答以及耐受性調(diào)節(jié)到200mg/天。以20mg/天施用氟西汀或者paroxetine 6周進行SSRI治療。
1.癥狀評定使用HAMD-31分析抑郁癥狀的改變，每個獨立錄像以及分級并且進行HAMD-21總分評估。也進行HAMD-21總分分析評估應(yīng)答以及緩解率。在疲勞方面的改變使用FSS評估。在所有基線后訪問的疲勞應(yīng)答定義為FSS的記分小于4。大于或等于4的FSS記分表示病理水平的疲勞。使用Epworth嗜睡量度(ESS)評估主觀嗜睡。大于或等于10的ESS記分表示病理水平的嗜睡。與抑郁有關(guān)的癥狀，包含疲勞，生氣，激動以及專心使用評估患者的可見類似量度(VAS)進行評估。
2.安全監(jiān)測通過記錄所有報道的不利情況，白天發(fā)病，類型，嚴(yán)重程度，與研究藥物治療的關(guān)系評估安全性。在研究期間進行身體檢驗，生命體征以及臨床實驗室試驗。
3.統(tǒng)計學(xué)使用正態(tài)分布數(shù)據(jù)的對偶T檢驗或者非正態(tài)數(shù)據(jù)的Wilcoxon符號等級檢驗分析連續(xù)變量。
使用Wilcoxon符號等級檢驗分析應(yīng)答者(定義為HAMD-21減少＞50％)以及免除者(定義為所有基線后訪問的HAMD-21小于或等于7的記分)的數(shù)目。接受至少1劑量研究藥物的患者被歸入安全性分析中。
描述統(tǒng)計用來總結(jié)安全性量度。所有患者的基線特性概括在表1中。評估對接受至少1劑量莫達芬尼以及具有至少1基線后效力量度的患者的效力(N＝28)。29個患者可進行安全評估。
4.治療結(jié)果與SSRI組合的莫達芬尼在開始1周內(nèi)顯著改進了抑郁，顯示為平均總HAMD-21記分從基線下降(圖1A)。平均總HAMD-21記分從基線統(tǒng)計上顯著的降低持續(xù)到6周。與SSRI組合的莫達芬尼在開始1周內(nèi)，平均總HAMD-31記分從基線顯著地降低并且持續(xù)到6周(圖1B)。
14名可評估患者的平均HAMD-31記分為31.72+/-7.28。與氟西汀或者paroxetine組合的莫達芬尼在開始1周內(nèi)顯著地改進了總HAMD-31記分(平均值-9.47+/-12.06；p＜0.01)。在研究過程中保持改進(平均值-23.06+/-13.55；p＜0.01)。
如圖2所示，42％患者在第2周，65％的患者在第4周，79％的患者在第6周實現(xiàn)定義為基線HAMD-21記分減少大于50％的應(yīng)答。12％的患者在第1周，39％的患者在第2周，44％的患者在第4周，58％的患者在第6周實現(xiàn)定義為HAMD-21小于或等于7的抑郁癥狀的緩解(圖2)。
5.安全以及耐受性附加的莫達芬尼耐受良好。59％的患者據(jù)報道有至少一個不利情況。最常報道的不利情況為惡心(41％)以及頭痛(24％)。
不利情況在嚴(yán)重程度上為輕度到中度，在研究期間沒有嚴(yán)重不利情況的報道。在生命體征，體重改變，ECG或者實驗室參數(shù)上沒有發(fā)現(xiàn)臨床上的顯著差別。29個患者中23人(79％)完成研究。莫達芬尼以及氟西汀組3個患者的中止是因為治療相關(guān)的不利情況一人報道激動，厭食以及頭痛；另一人報道頭痛以及反常思維；第三人報道失眠，惡心以及神經(jīng)緊張。一個患者由于不遵循方案退出。兩個患者沒能繼續(xù)跟蹤。
基于以上所述，發(fā)現(xiàn)莫達芬尼可以快速起作用并且在抑郁以及顯著疲勞患者的殘余癥狀治療中為有效的附加藥物，并且莫達芬尼與SSRI治療在開始組合使用時可以提供更大附加作用，并且該治療方案可以導(dǎo)致MDD癥狀多方面的更快緩解。
雖然已經(jīng)參考具體的實施方案公開了本發(fā)明，但是很明顯，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員設(shè)計本發(fā)明的其它實施方案和變體而不脫離本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍。附加的權(quán)利要求應(yīng)理解為包括所有的這類實施方案和等價的變體。此外，本文中引用的所有參考文獻的內(nèi)容被引入作為參考。
權(quán)利要求
1.縮短抗抑郁劑對動物受試者起作用時間的方法，其包括用有效量莫達芬尼預(yù)處理受試者的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的抗抑郁劑選自三環(huán)抗憂郁藥，選擇性血清素再吸收抑制劑，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑，單胺氧化酶抑制劑以及A型單胺氧化酶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的抗抑郁劑選自citalipram，氟西汀，氟西汀鹽酸鹽，帕羅西汀，帕羅西汀鹽酸鹽，和氯米帕明鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的抗抑郁劑為citalipram，氟西汀，或帕羅西汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進一步包括在抗抑郁劑治療期間施用莫達芬尼。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中施用的抗抑郁劑的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的抗抑郁劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中莫達芬尼的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的莫達芬尼。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在施用抗抑郁劑之前72小時、48小時、24小時、1小時或瞬時內(nèi)的一個或多個時間施用莫達芬尼。
全文摘要
本發(fā)明公開了通過施用莫達芬尼和抗抑郁劑治療抑郁癥的組合物和方法。
文檔編號A61P25/24GK1798552SQ200480013121
公開日2006年7月5日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月13日
發(fā)明者霍華德·哈斯曼, 羅德尼·J·休斯 申請人:賽福倫公司