專利名稱：增加抗癌藥劑抗腫瘤活性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及癌癥治療領(lǐng)域，更具體地說，涉及增加化學(xué)治療藥劑抗腫瘤活性的方法。
背景技術(shù)：
今天，化學(xué)治療已被認可并廣泛地應(yīng)用于癌癥的治療。取決于癌癥的類型，化學(xué)治療常常是主要的治療方式。例如，化學(xué)治療單獨或與其它治療如放射治療結(jié)合而廣泛地應(yīng)用于多種癌癥的治療，包括卵巢、睪丸、乳房、膀胱、結(jié)腸、頭頸癌以及白血病、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、骨髓瘤及其它癌癥。
化學(xué)治療藥劑廣義地分為許多類。絕大多數(shù)抗癌藥物作為細胞毒藥物起效。這些藥物的分類是基于機理的。雖然已經(jīng)證明化學(xué)治療藥劑在癌癥治療中極為有效，但是幾乎所有藥劑都伴隨著明顯的毒效，因為它們具有殺死癌細胞以及健康細胞的能力?？拱┧幬锵嚓P(guān)毒性常常致使治療中斷，對患者的的預(yù)后狀況和臨床結(jié)果產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致對生活質(zhì)量的損害。
在癌癥治療領(lǐng)域中，一直需要開發(fā)一種新的化學(xué)治療藥劑或增加現(xiàn)有藥劑的效力。雖然近來一些體外研究試圖通過硒化合物解決抗癌藥劑的毒性問題(Steifel等，1999，WO 99/64018；Chen等，1986，J.Nutrition，116(12)2453-2465；Dobric等，1998，J.Environ.Pathol.Toxicol Oncol.，17291-299)，但是，硒對化學(xué)治療藥劑抗腫瘤活性的影響還是未知的，如果這種影響存在的話。
發(fā)明概述在本發(fā)明中，觀察到給予硒化合物可增加抗癌藥劑的抗腫瘤活性。提供了帶有異種移植物的動物中的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。
因此，本發(fā)明公開了增加抗癌藥劑抗腫瘤活性的方法。該方法包括給予患有腫瘤的個體抗腫瘤藥劑和硒化合物。可在給予抗癌藥劑之前、期間或之后給予硒化合物。在一個實施方式中，在化學(xué)治療之前給予硒化合物，可在化學(xué)治療期間和之后繼續(xù)給予硒化合物。
附圖簡要說明

圖1描述了在荷有HCT-8結(jié)腸異種移植物的裸鼠中，硒對依立替康(CPT-11)抗腫瘤活性的作用。每周一次靜脈推注依立替康4周，并且在給予依立替康7天之前，每天口服給予甲基硒代半胱氨酸(MSC)28天。
圖2描述了在結(jié)腸癌和頭頸部鱗狀細胞癌移植瘤中，單獨使用依立替康或與MSC(0.2毫克/小鼠/天×42天)組合使用4周，硒化合物對依立替康抗腫瘤活性的作用。給予MSC后的第7天開始靜脈推注給予依立替康。*、**和***表示50％、100％和20％致死率時的毒性劑量。在依立替康毒性劑量下存活的動物用于計算腫瘤作用。
圖3描述了MSC和SLC在荷A253和FaDu腫瘤的移植瘤中增強抗腫瘤活性的有效性。使用濃度為100毫克/千克的依立替康。
圖4也描述了兩種硒化合物對依立替康抗腫瘤活性的有效性。使用濃度為200毫克/千克的依立替康。
圖5描述了在A253和FaDu腫瘤中，MSC對順鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺和阿霉素抗腫瘤活性的作用，對照(●)、單獨藥物(▲)和藥物加MSC(■)。
圖6描述了當(dāng)用對照或單獨用奧沙利鉑處理，或與MSC組合使用時，硒對荷有晚期Ward結(jié)腸直腸癌的大鼠的中位數(shù)腫瘤重量的影響。單次靜脈注射給予奧沙利鉑，并且在使用奧沙利鉑治療之前14天開始每天口服給予MSC(0.75毫克/大鼠/天)，持續(xù)21天。2個獨立的實驗中每組有8只大鼠。
圖7描述了硒對奧沙利鉑在荷晚期結(jié)腸直腸癌大鼠中抗腫瘤活性的影響。顯示了單獨使用奧沙利鉑和奧沙利鉑與MSC組合使用的數(shù)據(jù)。單次靜脈注射給予奧沙利鉑，并且，在奧沙利鉑治療之前14天開始每天口服給予MSC 0.75毫克/大鼠/天，持續(xù)21天。2個獨立的實驗中每組有8只大鼠。
圖8描述了對于對照、單獨藥物和藥物與MSC的組合，MSC對阿霉素和奧沙利鉑抗人A253和FaDu頭頸移植瘤的抗腫瘤活性的作用。2個獨立的實驗中每組有8只大鼠。
圖9也描述了MSC對阿霉素或奧沙利鉑抗人A253和FaDu頭頸移植瘤的抗腫瘤活性的作用。單次靜脈注射給予阿霉素，每周一次靜脈推注奧沙利鉑4周。每天口服給予MSC(0.2毫克/小鼠/天)，對于阿霉素為14天，對于奧沙利鉑是28天，化學(xué)治療之前7天開始給予。2個獨立的實驗中每組有10只大鼠。
圖10描述了對于對照、單獨藥物和藥物與MSC的組合，MSC對紫杉特爾抗人A253和FaDu頭頸移植瘤的抗腫瘤活性的作用。
圖11描述了當(dāng)單獨給予或與紫杉特爾組合給予時，硒對作為時間函數(shù)的裸鼠平均體重的影響。單次靜脈注射給予紫杉特爾，并且，在紫杉特爾治療之前7天開始每天口服給予MSC 0.2毫克/小鼠/天，持續(xù)14天。
圖12描述了在大鼠中，硒對紫杉特爾誘導(dǎo)的毒性的作用，以存活百分率測定。以指定劑量單獨給予紫杉特爾或與MSC組合給予。在紫杉特爾治療之前7天開始每天口服給予MSC，持續(xù)14天。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“治療劑量”是指不與硒化合物共同給藥時，考慮到其毒性而可接受于臨床應(yīng)用的治療藥劑的劑量。
本文所用的術(shù)語“治愈”是指腫瘤完全消失。當(dāng)不能觸診到腫瘤時即認為腫瘤已完全消失。
本發(fā)明公開了一種增加抗癌藥劑抗腫瘤活性的方法。該方法包括給予需要這種治療的個體一種或多種抗癌藥劑和一種或多種硒化合物?？稍诮o予抗癌藥劑之前、期間或之后給予硒化合物。通過使化學(xué)治療與給予硒化合物相結(jié)合，可增加化學(xué)治療藥劑的抗腫瘤活性。
本發(fā)明在增加抗癌藥劑的抗腫瘤活性中有用，所述抗癌藥劑包括氟嘧啶、嘧啶核苷、嘌呤、鉑類似物、竇雜環(huán)素(antroacyclines)、鬼臼毒素、喜樹堿、激素和激素類似物、酶、蛋白和抗體、長春花堿、紫杉烷。本發(fā)明抗癌藥劑通常屬于一種或多種以下功能類型抗激素藥、抗葉酸劑、抗微管形成藥劑、烷化劑、抗代謝劑、抗生素、拓撲異構(gòu)酶抑制劑和抗病毒劑。
適用于本發(fā)明的硒化合物可是有機或無機形式。優(yōu)選使用有機形式的硒，因為已知其毒性較小。有用的有機形式的硒化合物的例子包括甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)。硒化合物的劑量范圍約為200微克/人-3.6毫克/人，一年或更長時間內(nèi)每天給予。已報道，通常認為高達800微克/患者是安全無相關(guān)毒性的。
本發(fā)明包括使化學(xué)治療與給予硒相結(jié)合的步驟。根據(jù)癌癥化學(xué)治療領(lǐng)域公知的標(biāo)準可使用一種或多種化學(xué)治療藥劑?；瘜W(xué)治療的劑量和給藥方案屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知范圍。可在化學(xué)治療開始前、化學(xué)治療期間或化學(xué)治療終止后，開始給予硒。當(dāng)在化學(xué)治療開始前給予硒時，可在化學(xué)治療期間和化學(xué)治療終止后繼續(xù)給予硒。相似地，當(dāng)在化學(xué)治療期間開始給予硒時，可在化學(xué)治療終止后繼續(xù)給予硒。
雖然本發(fā)明增加抗腫瘤活性的方法適用于任何化學(xué)治療藥劑，一些范例是依立替康、FU、紫杉醇、順鉑阿霉素、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、紫杉特爾、EGF和VGF抑制劑。此外，本發(fā)明還可用于增加其它抗癌治療如放射治療的抗腫瘤活性。
為了證明硒在降低化學(xué)治療藥劑的毒性作用中的作用，在荷瘤小鼠中進行了研究。值得注意的是，雖然以前的研究表明硒在體外具有降低一些抗癌藥劑毒性(如心臟毒性)的作用，但是這些研究并沒有評價硒對抗癌藥劑效力的影響。
在本發(fā)明的一個實施方式中，確定了甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)是能增加抗癌藥劑抗腫瘤活性的有效藥劑。選擇了代表5種不同類型的臨床批準化合物的藥劑。這樣，受試化學(xué)治療藥劑是依立替康(拓撲異構(gòu)酶I抑制劑)；阿霉素，(拓撲異構(gòu)酶II抑制劑)，F(xiàn)U(DNA合成抑制劑)；紫杉醇和紫杉特爾(微管抑制劑)以及順鉑和奧沙利鉑(DNA烷化劑)。在異種移植腫瘤的小鼠中，對于各種化學(xué)治療藥劑，評價了兩種含硒化合物。采用含硒化合物的非毒性劑量(約0.2毫克/小鼠/天或更低)觀察其體內(nèi)作用。
需要注意的是，當(dāng)含硒化合物，5-甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)以0.2毫克/小鼠/天口服給予正常裸鼠28天后，發(fā)現(xiàn)其沒有毒性，并且能有效調(diào)節(jié)抗癌藥物誘導(dǎo)的毒性。在一個實施方式中，證明含硒化合物，MSC和SLM使依立替康在藥物敏感和相對耐藥的移植瘤中的治愈率增加。而且，MSC使紫杉醇、順鉑(CDDP)、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、紫杉特爾和阿霉素(Dox)對人A253和FaDu頭頸部鱗狀細胞癌移植瘤的抗腫瘤活性增加。雖然不是為了被任何具體的理論所束縛，認為抗癌藥物效力的增強與抗腫瘤活性增加和毒性降低有關(guān)。
本發(fā)明可用于以下腫瘤的治療，包括但不限于腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病，以及各種組織腫瘤如肺、乳房、卵巢、頭和/或頸、前列腺、子宮頸、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸直腸、胃、肝、輸卵管、食管、小腸、胰、腎、腎上腺、陰道、外陰、腦和睪丸腫瘤。抗腫瘤藥劑和硒的組合療法可與其它抗癌療法如放射、手術(shù)和免疫療法一起使用。本發(fā)明可用于在哺乳動物包括人、小鼠、大鼠、狗等中達到抗腫瘤效果。
提供以下實施例以闡述本發(fā)明。這些實施例是示例性的，不可解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1本實施例描述了實施例2-7所用的硒化合物和抗癌藥劑的給藥方案。此外，還描述了所建立的移植瘤。
5-甲基硒代半胱氨酸(MSC)。評價了兩種方案1)與依立替康組合，每周給予藥物之前7天開始每天口服給予MSC(0.2毫克/小鼠/天×28)，持續(xù)28天，及2)與其它藥物組合，單次靜脈注射給予紫杉醇、CDDP、Dox、紫杉特爾和環(huán)磷酰胺之前7天開始每天口服給予MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)，持續(xù)14天。
給予抗癌藥物。抗癌藥物的給藥方案如下i.依立替康(CPT-11)，每周靜脈推注，四(4)周
ii.紫杉醇，單次靜脈推注iii.順鉑(CDDP)，單次靜脈推注iv.阿霉素(Dox)，單次靜脈推注v.環(huán)磷酰胺，單次靜脈推注vi.奧沙利鉑，單次靜脈推注vii.紫杉特爾，單次靜脈推注移植瘤。最初，皮下植入106培養(yǎng)的細胞建立移植瘤(所有腫瘤的倍增時間約為3天)，治療前移植50毫克或更多非壞死腫瘤組織傳代幾次。建立了以下移植瘤i.HCT-8低分化性結(jié)腸癌，表達野生型p53ii.HT-29分化良好的結(jié)腸癌，表達突變型p53iii.A253分化良好的頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)，不表達p53iV.FaDu低分化性頭頸部磷狀細胞癌(SCCHN)，表達突變型p53實施例2評價含硒化合物對依立替康抗腫瘤活性的作用在本實施例中，測定了硒對依立替康抗腫瘤活性的作用。100毫克/千克/周×4周(MTD)和200毫克/千克/周×4周(毒性)的依立替康單獨和與0.2毫克/小鼠/天×28天的MSC組合，給予荷HCT-8結(jié)腸移植瘤的裸鼠。結(jié)果如表1所示。數(shù)據(jù)表明，雖然對100毫克/千克和200毫克/千克依立替康與MSC的組合的反應(yīng)動力學(xué)與治療終止后1-2周內(nèi)達到的完全腫瘤消退是相似的，但MSC提供了對依立替康致死劑量(200毫克/千克)的完全保護。依立替康與MSC組合治療中所有動物都存活，相比較的是，單獨用依立替康治療動物50％存活。因此，MSC能通過增加治愈率和降低毒性以增強依立替康的效力。
圖2中的數(shù)據(jù)總結(jié)了在兩種結(jié)腸癌(HCT-8和HT-29)以及頭頸部鱗狀細胞癌(FaDu和A253)移植瘤中，用不同劑量的依立替康±MSC治療的移植瘤的治愈。依立替康的最大耐受每周劑量是100毫克/千克/周×4周。200毫克/千克和300毫克/千克是致死劑量，其中，分別有50％和100％的動物在治療四周后沒能存活。100毫克/千克/周給予依立替康4周(MTD)，在移植瘤HCT-8中治愈率從20％增加到100％，在HT-29中從0％增加到20％，在FaDu中從30％增加到100％，在A253中從20％增加到60％。圖2中的數(shù)據(jù)還表明，雖然與HCT-8和FaDu腫瘤相比，HT-29(結(jié)腸)和A253(SCCHN)腫瘤對依立替康MTD的敏感性較差，但是，以200和300毫克/千克/周×4周的較高劑量給予依立替康可產(chǎn)生較高的治愈率，在HT-29中分別為40％和50％，在A253瘤中分別為80％和100％。雖然MSC與200毫克/千克依立替康可增加治愈率而沒有毒性(致死)，但MSC與300毫克/千克依立替康具有20％的致死率。相反，200和300毫克/千克依立替康具有50％和100％的致死率。圖2中的數(shù)據(jù)還表明，MSC可有效調(diào)節(jié)依立替康在幾種人移植瘤中的治愈率，其中對依立替康MTD的反應(yīng)不同。
實施例3比較MSC和SLM與依立替康最大耐受劑量的組合的抗腫瘤活性本實施例表明，可使用任何硒化合物來提高抗腫瘤藥劑的效果。以MSC和SLM為例，使用它們與依立替康的組合。結(jié)果如圖3所示，比較評價了MSC和SLM(0.2毫克/小鼠/天×28)對依立替康(100毫克/千克/周×4)抗腫瘤活性的作用。在A253和FaDu中，MSC和SLM對依立替康的抗腫瘤活性的增強是相似的，表明此作用不是MSC特有的。
實施例4比較評價MSC和SLM對給予兩倍于最大耐受劑量的依立替康的抗腫瘤活性和毒性的選擇性調(diào)節(jié)本實施例表明，由于硒化合物可降低抗腫瘤藥劑的毒性，因而可增加給予的抗腫瘤藥劑的劑量。為了確定移植瘤中與依立替康的治療協(xié)調(diào)作用是否是MSC特有的，比較了存在和不存在兩種含硒化合物MSC和SLM時，移植瘤A253(SCCHN)中最大耐受劑量(200毫克/千克/周×4)的依立替康的抗腫瘤活性。結(jié)果如圖4所示。數(shù)據(jù)比較了MSC和SLM與依立替康(200毫克/千克/周×4)的組合的抗腫瘤活性。圖4所列結(jié)果表明，MSC和SLM對依立替康抗腫瘤活性的增強是相等的，治愈了80％受治療動物的疾病而沒有毒性，而以此劑量的依立替康處理的動物中約50％觀察到了顯著致死。在依立替康(200毫克/千克/周×4)與MSC或SLM組合治療中存活的50％的動物，其治愈率為80％，相比較的，單獨用依立替康治療動物時，治愈率為40％。因此，MSC和SLM在選擇性調(diào)節(jié)依立替康的抗腫瘤活性中，具有相等的作用。
表1總結(jié)了MSC增強依立替康抗腫瘤活性的作用。
表15-甲基硒代半胱氨酸(MSC，0.2毫克/小鼠/天×28)增加依立替康治療移植瘤的治愈率(CR)而沒有毒性

+NE，由于4周治療后100％的動物沒能存活，所以不能評價。
數(shù)據(jù)顯示了單獨用依立替康和與MSC組合使用抗人移植瘤的抗腫瘤活性(治愈)。在所有四種腫瘤中，MSC可顯著增強依立替康的抗腫瘤活性。由于死亡而不能準確評價對依立替康毒性劑量(200和300毫克/千克/周×4)的腫瘤反應(yīng)，MSC顯示的保護正常組織抗依立替康毒性劑量的能力，提供了輸送更高劑量依立替康以增加所評價的四種人移植瘤治愈率的可能性。雖然給予300毫克/千克/周×4依立替康導(dǎo)致100％的致死率，但與MSC組合后，％致死率降低至20％。
實施例5
在荷人腫瘤的小鼠中，MSC對抗癌藥物的抗腫瘤活性的調(diào)節(jié)。
本實施方式表明，可使用硒化合物增強多種抗腫瘤藥劑的抗腫瘤活性。為了確定MXC對依立替康療效和治愈率的調(diào)節(jié)是否是藥物特異性的，在荷人A253和FaDu(SCCHN)的腫瘤的移植瘤中，評價了代表不同作用機制的藥物單獨使用及與非毒性劑量和方案的MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)組合使用時的抗腫瘤活性(圖5)。圖5中的數(shù)據(jù)代表與順鉑(8毫克/千克×1)、環(huán)磷酰胺(100毫克/千克×1)，紫杉醇(35毫克/千克×1)和阿霉素(10毫克/千克×1)組合使用的MTD使用劑量。結(jié)果表明MSC可增強各種藥物在荷A253和FaDu腫瘤的移植瘤中的抗腫瘤活性。MSC對抗腫瘤活性的增強不伴有這些重要的臨床化學(xué)治療藥劑毒性的任何增加。圖5中的數(shù)據(jù)清楚地證明，MSC可調(diào)節(jié)多種抗癌藥劑的抗腫瘤活性。
實施例6在荷晚期ward癌的大鼠和荷人頭頸部鱗狀細胞癌A253和FaDu移植瘤的裸鼠中，硒對奧沙利鉑抗腫瘤活性的作用。
本實施例進一步表明，硒可提高多種抗腫瘤藥劑的抗腫瘤活性。在本實施例中，試驗了硒對奧沙利鉑和阿霉素的抗腫瘤活性的作用，過程如下。測定了在荷晚期ward結(jié)腸直腸癌(3000毫克)的大鼠中硒對沙利鉑抗腫瘤活性的作用。單次靜脈注射5和10毫克/千克奧沙利鉑之前，給予大鼠MSC(0.75毫克/大鼠/天)或生理鹽水十四天，再繼續(xù)每天口服給予MSC7天，總共21天的MSC，在生理鹽水和MSC治療后14天給予奧沙利鉑。數(shù)據(jù)表明，雖然5和10毫克/千克的奧沙利鉑顯示相似的抗腫瘤活性(腫瘤生長抑制)，然而，用奧沙利鉑和MSC組合治療的大鼠顯示明顯提高的腫瘤生長抑制，約在20-24天時，所有動物檢測不到腫瘤(治愈)(圖6)。值得注意的是，靜脈注射給予單劑量奧沙利鉑大約3周后，才檢測到最佳的治愈率(延遲的抗腫瘤作用)。而且，由于5(MTD)和10毫克/千克產(chǎn)生相似的治愈率，清楚地表明不存在奧沙利鉑的劑量反應(yīng)(圖7)。此外，雖然10毫克/千克奧沙利鉑是毒性的，但觀察到的奧沙利鉑和MSC的高治愈率沒有任何可檢測到的毒性(體重降低和腹瀉)。因此，MSC是高度選擇性的，并且，在大鼠ward結(jié)腸直腸腫瘤的治療試驗中與奧沙利鉑組合具有協(xié)調(diào)作用。
在本實施方式的另一個示例中，試驗了硒對奧沙利鉑和阿霉素在人鱗狀細胞癌移植瘤中的抗腫瘤活性的作用。圖8中的數(shù)據(jù)圖示了單獨用阿霉素(10毫克/千克×1)和奧沙利鉑(15毫克/千克×1)以及與MSC組合使用來治療時，移植瘤(A253/FaDu)的抗腫瘤反應(yīng)的動力學(xué)。在小鼠中，靜脈注射給予藥物之前7天開始每天口服給予0.2毫克/小鼠/天的MSC，再繼續(xù)給予7天，總的MSC治療為14天。結(jié)果表明，在A253和FaDu移植瘤中，MSC都可增強兩種藥物的抗腫瘤活性(圖8和9)。觀察到的MSC對奧沙利鉑和阿霉素抗腫瘤活性的增強不伴有任何毒性。因此，在荷A253和FaDu腫瘤的移植瘤中，MSC對奧沙利鉑和阿霉素抗腫瘤活性的增強是高度選擇性的。
總之，比較了單獨使用和與MSC組合使用的奧沙利鉑和阿霉素的最大耐受劑量，數(shù)據(jù)表明，當(dāng)與MSC組合時，由于MSC保護正常組織免受藥物誘導(dǎo)的毒性作用，使藥物的MTD較高。結(jié)果如表2所示。
表2

實施例7本實施方式證明，硒可增強另一種抗癌藥劑即紫杉特爾的抗腫瘤活性。為了闡述本實施方式，在荷人A253和FaDu(SCCHN)腫瘤的移植瘤中，評價了單獨使用及與MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)組合使用時紫杉特爾的作用。單次注射給予紫杉特爾，并且，紫杉特爾治療之前7天開始每天口服給予MSC 14天。結(jié)果(圖10)表明，雖然兩種腫瘤對紫杉特爾的MTD(60毫克/千克)都不敏感，但是MSC與紫杉特爾的組合增加腫瘤治愈動物的數(shù)目，在A253移植瘤中增加至60％，在FaDu移植瘤中增加至80％。這些結(jié)果表明，MSC可增強紫杉特爾的抗腫瘤活性，并能夠逆轉(zhuǎn)這些腫瘤對紫杉特爾的耐藥性。
而且，還觀察到，硒可抵抗紫杉特爾誘導(dǎo)的毒性。以非毒性劑量(60毫克/千克)或毒性劑量(100毫克/千克)單次注射給予裸鼠紫杉特爾，并且，在紫杉特爾治療之前開始每天口服給予MSC 14天。平均體重的結(jié)果如圖11所示。100毫克/千克紫杉特爾可導(dǎo)致約15％總體重降低，而與MSC組合后，體重降低不明顯，類似于未處理的動物。對存活率的作用如圖12所示。同樣，100毫克/千克紫杉特爾可導(dǎo)致40％的致死率，而與MSC組合后，用100毫克/千克紫杉特爾處理的動物100％存活，且沒有毒性病征(圖12)。
這些結(jié)果清楚地表明，硒化合物可增強抗癌藥劑的抗腫瘤活性。硒化合物也可降低抗癌藥劑的毒性，因而增加抗癌藥物的最大耐受劑量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認可，基于本文公開的內(nèi)容，微小的改進對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這些改進包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種提高抗癌藥劑抗腫瘤活性的方法，所述抗癌藥劑選自5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、依立替康、奧沙利鉑、紫杉特爾和阿霉素，所述方法包括給予患有腫瘤的個體治療有效劑量的抗癌藥劑和硒化合物的步驟，其中，硒化合物存在時抗癌藥劑的抗腫瘤活性大于硒化合物不存在時的活性。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是5-氟尿嘧啶。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是環(huán)磷酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是紫杉醇。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是依立替康。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是奧沙利鉑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是阿霉素。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥劑是紫杉特爾。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是硒基-L-蛋氨酸。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在選自下組的時間給予所述硒化合物給予抗癌藥劑之前、給予抗癌藥劑期間、給予抗癌藥劑之后以及它們的組合。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述腫瘤選自腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺、乳房、卵巢、頭、頸、前列腺、子宮頸、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸直腸、胃、肝、輸卵管、食管、小腸、胰、腎、腎上腺、陰道、外陰、腦和睪丸。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還提供所述個體選自以下的治療手術(shù)、放射和免疫治療。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述個體是人。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述個體是小鼠或大鼠。
16.一種以高于治療劑量使用紫杉特爾的方法，所述方法包括給予需要治療的個體高于治療劑量的紫杉特爾和硒化合物的步驟，其中，由于給予硒化合物，紫杉特爾的毒性降低，抗腫瘤活性增加。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述硒化合物是硒基-L-蛋氨酸。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，在選自下組的時間給予所述硒化合物給予紫杉特爾之前、給予紫杉特爾期間、給予紫杉特爾之后以及它們的組合。
全文摘要
提供了一種增加抗癌藥劑抗腫瘤活性的方法。該方法包括給予個體抗癌藥劑和硒化合物。可在給予抗癌藥劑之前、期間或之后給予硒化合物。
文檔編號A61K31/337GK1787814SQ200480013142
公開日2006年6月14日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月13日
發(fā)明者Y·M·拉斯特姆, 曹壽松, F·杜拉尼 申請人:健康研究股份有限公司