專利名稱：用二酸共聚物穩(wěn)定粒徑的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含至少一種活性物質(zhì)的顆粒，該顆粒被吸附到其外表面上的新型分散劑所穩(wěn)定。
通常，活性物質(zhì)在常用溶劑如水中的溶解度很低或者甚至不溶，這給制劑帶來(lái)了困難。常規(guī)所采用的溶劑是在納米顆粒分散體的形式下將活性物質(zhì)納入制劑中。這些納米顆粒分散體可通過(guò)各種技術(shù)獲得，諸如沉積、溶劑傾棄、乳化，更方便地，通過(guò)在液體介質(zhì)中碾磨活性物質(zhì)成為分散體。本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“納米顆?！笔侵竿ㄟ^(guò)碾磨或諸如上述技術(shù)獲得的亞微細(xì)度的顆粒。
當(dāng)這種不溶性活性物質(zhì)是生物活性物質(zhì)時(shí)，已證明得到的顆粒粒徑對(duì)其活性的影響起決定作用。原因在于，粒徑過(guò)大，尤其是大于1μm會(huì)不利于治療部位的生物利用度，或甚至可顯著影響物質(zhì)的生物活性。
液體介質(zhì)中的分散體顆粒的粒徑會(huì)隨時(shí)間而發(fā)生變化。具體而言，粒徑可在分散體中原地增加，隨后是活性物質(zhì)的部分溶解，然后是以更大粒徑的晶體或顆粒的形式連續(xù)重結(jié)晶，這種現(xiàn)象也被稱為熟化。顆粒粒徑的增大還可由分散體顆粒的聚集而導(dǎo)致。在大多數(shù)情況下，聚集是不可逆的。
已經(jīng)提出了幾種調(diào)節(jié)和/或穩(wěn)定分散體顆粒的粒徑至預(yù)定尺寸的方法。
專利US5145684描述了由不溶性晶體化合物和諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羧甲基纖維素鈉的非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑組成的納米顆粒，其中表面穩(wěn)定劑被吸附到所述納米顆粒的表面上，吸附量足以能保持納米顆粒的平均粒徑低于400nm。然而，制備該顆粒的方法需要幾天時(shí)間。該方法需要用碾磨材料將化合物在液體基質(zhì)中碾磨成分散體，碾磨時(shí)同時(shí)需要有表面穩(wěn)定劑。專利US5510118中提出了幾種方法，其中碾磨步驟采用了高壓勻化(微液化(microfluidization))的方法，在專利US5534270中，至少包括一種附加的加熱步驟。
專利US6 270 806描述了不溶化合物的顆粒，其表面上吸附了穩(wěn)定劑聚乙二醇(PEG)的液體衍生物。然而，PEGs還是很好的溶劑，這將使顆粒不利于獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定性。原因是由于具有良好的溶劑能力，PEGs可促進(jìn)熟化。
最近，專利US6 267 989提出將表面吸附諸如PVP或羧甲基纖維素鈉的穩(wěn)定劑的含有不溶化合物的顆粒的粒徑調(diào)節(jié)至150-300nm之間，理由是該范圍的粒徑對(duì)熟化現(xiàn)象的敏感度降低。
然而，通常這些方法不完全令人滿意。首先，這些方法不能簡(jiǎn)便地獲得能長(zhǎng)期穩(wěn)定的分散體。其次，這些常規(guī)方法不能確保分散體具有良好、持久的制備制劑的特點(diǎn)。尤其是，產(chǎn)品中的納米顆粒有發(fā)生聚集的風(fēng)險(xiǎn)，特別是化妝品產(chǎn)品，其中納米顆粒不能完全被調(diào)節(jié)(set aside)。
本發(fā)明在選擇了一種新型的表面穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上，涉及一種更有效的溶液。
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)二羧酸陰離子共聚物尤其有利于有效、快速地控制液體介質(zhì)如水中的分散體的顆粒粒徑。
本發(fā)明因而能獲得一種顆粒，尤其是亞微粒徑的顆粒，在生理上可接受的溶劑或它們的混合物中它們對(duì)大量的水不溶性活性物質(zhì)都具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
更具體地，本發(fā)明的第一方案涉及顆粒，尤其是亞微粒徑的顆粒，所述顆粒具有至少一種活性物質(zhì)，顆粒表面吸附了包括有效量的至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物的表面穩(wěn)定劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方案，本發(fā)明涉及包括至少如上定義的在液體基質(zhì)的懸浮體系中的顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方案，本發(fā)明還涉及組合物，尤其是化妝品、皮膚病用組合物或藥用組合物，其至少包括如上定義的顆?；蛑辽僖环N顆粒分散體。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案，本發(fā)明的主題還涉及制備如上定義的顆粒的方法，其包括-將含有至少一種活性物質(zhì)的顆粒的平均粒徑調(diào)節(jié)至亞微細(xì)度的方法，-在適于將有效量的所述表面穩(wěn)定劑吸附到所述顆粒表面的條件下，使顆粒與表面穩(wěn)定劑相接觸，表面穩(wěn)定劑包括至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物，和-獲得所述粒徑得到穩(wěn)定的顆粒。
本發(fā)明還涉及含至少一種活性物質(zhì)的顆粒的表面處理方法，其包括在適于將所述表面穩(wěn)定劑吸附到所述顆粒表面的條件下，將作為液體介質(zhì)中分散體的顆粒與至少一種有效量的表面劑相接觸，所述表面劑包括至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物。
最后，本發(fā)明還涉及至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物的應(yīng)用，其中，適宜地，與至少一種非離子型(共)聚物聯(lián)合使用，作為表面穩(wěn)定劑。
表面穩(wěn)定劑如前所述，本發(fā)明人已闡述了二羧酸或其鹽的陰離子共聚物可有效用作表面穩(wěn)定劑，尤其用于穩(wěn)定液體介質(zhì)中的活性物質(zhì)分散體顆粒的粒徑，使粒徑低于1μm，尤其是納米級(jí)粒徑。
本發(fā)明的表面穩(wěn)定劑通過(guò)被吸附到活性物質(zhì)顆粒表面上而被附著。更具體而言，粘著在活性物質(zhì)顆粒上的分子是通過(guò)物理作用而不是化學(xué)共價(jià)鍵與活性物質(zhì)相連的。被吸附的表面穩(wěn)定劑分子之間不成鍵。換句話說(shuō)，它們不相互交聯(lián)。
最后，該表面穩(wěn)定劑可在顆粒的整個(gè)表面上存在，或在該表面上不均勻地分布，尤其是僅在顆粒表面的一部分存在。
在本發(fā)明中的上下文中，穩(wěn)定劑包括至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物。
更具體而言，該共聚物是由至少一種直鏈或支鏈的烯烴型單體與至少一種尤其是C2-C8，特別是C2-C6，更尤其是C4的二羧酸型單體或其鹽或其無(wú)水衍生物所共聚得到。
本發(fā)明的適宜二羧酸可以更優(yōu)選是琥珀酸和馬來(lái)酸以及它們的鹽和無(wú)水衍生物。
關(guān)于相關(guān)的單體，更優(yōu)選是直鏈或支鏈的C2-C10，特別是C2-C8，更尤其是C2-C6的烯烴單體。
該類型單體更優(yōu)選包括異丙烯和異丁烯。
本發(fā)明的陰離子共聚物尤其可以具有分子量1000-100000，更尤其為1500-50000，特別為2000-30000。
還可以是它們的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，尤其是鈉或鉀鹽。
本發(fā)明的陰離子共聚物尤其可以是馬來(lái)酸酐的共聚物和異丁烯以及鹽的共聚物，更尤其是Rhodia公司的名為Orotan731DP的出售產(chǎn)品。
本發(fā)明的一個(gè)具體變化形式是該二羧酸共聚物與至少一種非離子(共)聚合物相結(jié)合。
原因在于本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，這種結(jié)合尤其有利于獲得粒徑明顯小于1μm的顆粒分散體，并表現(xiàn)出長(zhǎng)期穩(wěn)定性的提高。在本發(fā)明中，陰離子二酸共聚物和非離子(共)聚合物之間似乎存在著協(xié)同作用，這點(diǎn)可通過(guò)空間排斥作用得知。
本發(fā)明可利用的代表性非離子聚合物尤其可以由以下物質(zhì)制得聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯(POE)及其混合物。
更具體而言，本發(fā)明考慮的非離子(共)聚合物是低分子量的聚乙烯吡咯烷酮，分子量范圍尤其為100-50000，更優(yōu)選為1000-18000，特別是2000-10000。
尤其提及的這類聚乙烯吡咯烷酮的一個(gè)示例是BASF公司出售的分子量為2500的聚乙烯吡咯烷酮K17。
本發(fā)明的一個(gè)方案是二羧酸二酸共聚物與至少一種非離子(共)聚合物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮型相混合，這兩種化合物可以重量比為1/99至99/1，尤其是25/75至75/25相接觸。
表面穩(wěn)定劑以“有效量”存在于顆粒表面上。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，有效量的表面穩(wěn)定劑至少等于能確保表面上吸附表面穩(wěn)定劑的顆粒保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性和/或溫度穩(wěn)定性所必需的最小量。該穩(wěn)定性尤其反映在液體介質(zhì)中的分散體顆粒對(duì)于長(zhǎng)期易于發(fā)生熟化和/或聚集現(xiàn)象的惰性上。
檢查長(zhǎng)期穩(wěn)定性尤其可以將液體介質(zhì)尤其是水中的所述分散體顆粒在4℃下存放一個(gè)月、室溫下存放一個(gè)月和/或45℃下存放一個(gè)月。
該有效量可依據(jù)多個(gè)參數(shù)而不同，參數(shù)為如活性物質(zhì)的性質(zhì)、其熔點(diǎn)和/或液體分散體介質(zhì)中的表面穩(wěn)定劑的溶解度。
指導(dǎo)原則是，本發(fā)明的顆?？砂ㄕ紭?gòu)成所述顆粒的活性物質(zhì)重量的比例為1wt％-200wt％的表面穩(wěn)定劑，尤其是占1wt％-100wt％，甚至是1.5wt％-75wt％，特別是2.5wt％-25wt％。
活性物質(zhì)顆粒本發(fā)明的顆粒具有“亞微細(xì)度的”粒徑。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，該術(shù)語(yǔ)包括小于1微米的粒徑，尤其是納米級(jí)粒徑。尤其是，顆粒可具有的平均粒徑為小于1000nm，尤其是小于等于500nm，更尤其是小于等于400nm，再尤其是150-350nm，通過(guò)準(zhǔn)彈性光散射或光散射所測(cè)定。
術(shù)語(yǔ)“平均顆粒粒徑范圍為150-350nm”的具體說(shuō)明是在計(jì)數(shù)基礎(chǔ)上，至少50％的顆粒，尤其70％的顆粒，更尤其90％的顆粒，或甚至至少95％的顆粒具有顆粒粒徑范圍150-350nm，這些比例是通過(guò)如上所述的技術(shù)估計(jì)出的。采用如Malvern公司的顆粒測(cè)量?jī)xMastersizer 2000或Brookhaven公司的BI90 Plus顆粒測(cè)量?jī)x進(jìn)行測(cè)量。
活性物質(zhì)本發(fā)明所考慮的活性物質(zhì)尤其是那些公知的在至少一種液體介質(zhì)中難溶的活性物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“難溶”是指在液體分散介質(zhì)中的溶解度小于15mg/ml，尤其小于10mg/ml，或甚至小于5mg/ml的活性物質(zhì)。優(yōu)選考慮的液體分散介質(zhì)是水。然而，也可使用水溶液或生理上可接受的溶劑，如液體石蠟、棕櫚酸異丙基酯、異壬酸鯨蠟酯、癸酸/辛酸三甘油酯、環(huán)戊硅氧烷、加州西蒙得木油、棕櫚酸辛酯、丙二醇、己二醇、乙醇、Mygliol 812、辛基十二烷醇、Finsolv TN、Arlamol Z、Parleam、輕質(zhì)石油膠狀油、杏仁油、揮發(fā)性硅酮和棕櫚酸異辛酯或它們的混合物。
活性物質(zhì)在溶劑中的溶解度可根據(jù)以下方案進(jìn)行控制在30ml燒瓶中，加入20g溶劑，然后加入2g活性物質(zhì)。樣品溫度維持在60℃，電磁攪拌1個(gè)小時(shí)，然后常壓室溫(25℃)下放置12個(gè)小時(shí)。當(dāng)不溶顆粒沉積出來(lái)時(shí)，將上清液吸入管中，然后在40000rpm下離心30分鐘。用注射器將上清液吸出，通過(guò)HPLC檢測(cè)化合物。
本發(fā)明的顆粒至少由一種活性物質(zhì)組成。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體變化形式，顆粒僅由一種活性物質(zhì)組成，并根據(jù)制備方式適宜地與賦形劑和/或雜質(zhì)相混合。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體變化形式，活性物質(zhì)的使用形式是純品，尤其是晶體和/或無(wú)定形粉末形式。
指導(dǎo)原則是，本發(fā)明的顆?？砂ㄕ妓鲱w?？傊亓康募s99.9％至50％重量的活性材料，尤其是約99％至70％重量，更尤其是約95％至75％重量。
根據(jù)本發(fā)明，被制成顆粒形式的活性物質(zhì)可以是藥用活性物質(zhì)，尤其是生物活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)和肽、可用在診斷領(lǐng)域的活性物質(zhì)，更尤其是在化妝品和/或皮膚病學(xué)中有用的活性物質(zhì)。
特別提到的化妝品的代表性活性物質(zhì)包括DHEA、鞣酸、甘草次酸和烏索酸，以及它們的鹽，不溶性遮光物質(zhì)、以及它們的混合物或衍生物。
本發(fā)明的顆?？稍谝后w介質(zhì)中被制成分散體，所述液體介質(zhì)尤其是生理可接受的溶劑，例如上述的溶劑，特別是水性分散體。該類型的分散體可包括占分散體總重量的0.01％至50％，尤其是0.1％至30％，特別是1％至20％，甚至是5％至15％重量的本發(fā)明顆粒。
本發(fā)明的一個(gè)主題還涉及制備本發(fā)明顆粒的方法。
更具體而言，該方法涉及至少將所需活性物質(zhì)的顆粒粒徑調(diào)節(jié)至亞微粒徑，尤其是納米級(jí)粒徑的步驟，以及在適于將有效量的所述穩(wěn)定劑吸附到所述顆粒表面的條件下，將所得顆粒與本發(fā)明的表面穩(wěn)定劑相接觸，然后獲得所述粒徑得到穩(wěn)定的顆粒。
根據(jù)第一個(gè)變化形式，將顆粒粒徑調(diào)節(jié)至亞微細(xì)度，尤其是納米級(jí)尺寸是在表面穩(wěn)定劑存在下進(jìn)行的。
根據(jù)第二個(gè)變化形式，在調(diào)節(jié)粒徑之前將納米顆粒與表面穩(wěn)定劑相接觸。
尤其是，顆粒粒徑的調(diào)節(jié)可通過(guò)防止聚集的方法或傳統(tǒng)的濕法碾磨的方法進(jìn)行。
更具體而言，這樣的方法至少包括下述步驟-在液體介質(zhì)尤其是水中分散至少一種活性物質(zhì)，-對(duì)上述獲得的分散體采用一種碾磨方式來(lái)調(diào)節(jié)活性物質(zhì)顆粒的粒徑，使平均粒徑小于1μm，尤其小于或等于500nm，更尤其小于或等于400nm，-在適于將穩(wěn)定劑吸附到顆粒表面的條件下，使上述形成的顆粒與有效量的本發(fā)明的表面穩(wěn)定劑相接觸，即包括至少一種二羧酸的共聚物的穩(wěn)定劑，以及-得到所述顆粒的分散體。
如上所述，將全部或部分表面穩(wěn)定劑與顆粒進(jìn)行接觸的步驟可以在調(diào)節(jié)粒徑之前或期間進(jìn)行，即例如，在液體介質(zhì)中分散活性物質(zhì)之時(shí)引入穩(wěn)定劑或在碾磨期間引入穩(wěn)定劑。
用來(lái)降低活性物質(zhì)顆粒粒徑的技術(shù)可以是傳統(tǒng)的濕法碾磨。本發(fā)明尤其提及的代表性方法包括球磨法，以批量方式操作(如Discontimill型)或連續(xù)方式(如Impandex公司的Dynomill型)或在交替式膠體磨碎機(jī)或濕輥磨機(jī)(wet pan)中進(jìn)行，例如Koruma公司出售的產(chǎn)品。尤其有利的是球磨方法，因?yàn)槟肽r(shí)間和碾磨介質(zhì)(球的尺寸和性質(zhì))可以控制，從而使顆粒的細(xì)度更好。
為了獲得亞微粒徑，可能會(huì)使用其它任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的能降低液體介質(zhì)中的顆粒粒徑的技術(shù)，例如高壓勻化(例如，Sugino Machines公司開(kāi)發(fā)的Ultimaizer方法)或超聲。
本發(fā)明方法中所需的這套操作通常伴隨對(duì)分散體進(jìn)行攪拌以使顆粒在液體介質(zhì)中保持分散狀態(tài)。
在表面穩(wěn)定劑與所形成的活性物質(zhì)納米顆粒接觸之前，可能適當(dāng)?shù)貙⑸鲜霾襟E與加熱或冷卻步驟相結(jié)合。因此，碾磨期間的溫度條件最佳要適合被處理的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及對(duì)含有至少一種活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行表面處理的方法，尤其是將這些顆粒的粒徑穩(wěn)定在平均顆粒粒徑小于或等于500nm，更尤其是小于或等于400nm，其包括用本發(fā)明的表面穩(wěn)定劑處理所述液體介質(zhì)中的分散體顆粒，所述表面穩(wěn)定劑包括如上所述的至少一種二羧酸的共聚物以及適宜情況下與非離子(共)聚合物的混合物。
本發(fā)明的一個(gè)主題還涉及至少包括顆?；虮景l(fā)明分散體的組合物。
根據(jù)所需活性物質(zhì)的性質(zhì)，這些組合物可以是化妝品、皮膚病用制劑和/或藥用制劑。
在本發(fā)明中，化妝品和/或皮膚病用組合物是本發(fā)明更尤其受到考慮的組合物。
這些組合物可包括各種含量的本發(fā)明顆粒。根據(jù)所需的給藥方式，它們可被制成各種劑型，如液體、凝膠或乳液、固體或膏狀。
本發(fā)明的顆?？膳c其它活性物質(zhì)和/或該類型組合物通常使用的賦形劑相混合。它們可尤其為液體或固體脂肪物質(zhì)、表面活性劑、填充劑、成模聚合物、顏料、著色劑和其它化妝品和/或皮膚病用活性物質(zhì)。
根據(jù)一個(gè)具體變化形式，化妝品組合物是更適合于局部給藥的未經(jīng)精制的形式。
它們可尤其為油或水性凝膠的水或油性分散體，或水包油、油包水、水包蠟或蠟包水乳液和/或多乳液。
本發(fā)明的化妝品組合物可尤其是鑄型用產(chǎn)品(cast product)，更尤其為棒狀產(chǎn)品，再尤其為唇膏或唇部護(hù)理產(chǎn)品；他們還可以是化妝品口紅、粉底、睫毛膏、指甲油、皮膚護(hù)理產(chǎn)品和/或皮膚化妝產(chǎn)品，尤其是用于身體或毛發(fā)的產(chǎn)品。
本發(fā)明的一個(gè)主題還涉及至少一種二羧酸的陰離子共聚物的用途，其中可適宜地與至少一種如上所述的非離子(共)聚合物一起使用，用作表面穩(wěn)定劑。
以下的實(shí)施例和附圖為本發(fā)明的主題提供了非限定性說(shuō)明。
附圖

圖1-表面上沒(méi)有吸附穩(wěn)定劑的鞣酸顆粒的平均粒徑分布(圖1A)，-本發(fā)明的表面處理后的鞣酸顆粒的平均顆粒粒徑的分布(圖1B)。
實(shí)施例下述實(shí)施例中描述的納米顆粒是通過(guò)濕法碾磨技術(shù)制備得到，制備方案如下以商購(gòu)的活性材料的粗分散前形式，將所需的不溶性活性物質(zhì)引入到包括所選表面穩(wěn)定劑的溶液中。
然后，用Netzsch Minizeta球磨(0.6-0.8mm釔處理的ZrO2球)處理制備液，連續(xù)循環(huán)一段時(shí)間使足以能獲得期望的納米顆粒粒徑。用MalvernMastersizer機(jī)器測(cè)定納米顆粒的平均顆粒粒徑。
實(shí)施例1鞣酸納米顆粒的制備將下述組分的混合物進(jìn)性碾磨重量％-鞣酸 10-BASF出售的PVP K170.1-Rhodia出售的Orotan 731DP 0.05-水 qsp 100反應(yīng)60分鐘后所得的水性分散體顆粒具有D0.5nb，相當(dāng)于166nm；D0.9nb，相當(dāng)于239nm；以及更低的聚合分散度。
術(shù)語(yǔ)“D0.5nb＝166nm”是指50％的顆粒粒徑小于166nm。
術(shù)語(yǔ)“D0.9nb＝239nm”是指90％的顆粒粒徑小于239nm。
分別在4℃、室溫和45℃下存放兩個(gè)月，然后檢測(cè)該分散體的穩(wěn)定性。沒(méi)有觀察到顆粒粒徑發(fā)生變化。圖1A和1B分別顯示出處理前(圖1A)和處理后(圖1B)鞣酸顆粒的顆粒粒徑分布。
所得的不含分散表面穩(wěn)定劑的鞣酸納米顆粒的水性分散體在相同條件下不穩(wěn)定，從肉眼就可以看出處于高度聚集的狀態(tài)。
實(shí)施例2DHEA納米顆粒的制備用前述方法制備10％重量的DHEA納米顆粒水性分散體。
表1為進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和所得的結(jié)果。
只有本發(fā)明方案的實(shí)驗(yàn)E得到了納米顆粒分散體，聚合分散度低，粒徑穩(wěn)定性好。
實(shí)施例3DHEA酮納米顆粒的制備用前述方法制備10％重量的DHEA酮水性分散體。
表II為進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和所得的結(jié)果。
表II
僅僅使用至少Orotan 731DP作為表面穩(wěn)定劑的實(shí)驗(yàn)獲得了碾磨細(xì)度非常好、穩(wěn)定性強(qiáng)的水中的分散體。
無(wú)需說(shuō)明，本發(fā)明并不局限于上述具體實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.含有至少一種活性物質(zhì)的顆粒，其特征在于，所述顆粒表面上吸附著有效量的表面穩(wěn)定劑，該表面穩(wěn)定劑包括至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，所述顆粒的平均顆粒粒徑小于1000nm，尤其小于或等于500nm，尤其小于或等于400nm，更具體為150至350nm。
3.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述共聚物是由C2-C8的二羧酸單體或其鹽或其無(wú)水衍生物與至少一種直鏈或支鏈的C2-C10，尤其是C2-C8的烯烴型單體共聚所得。
4.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述二羧酸單體選自琥珀酸和馬來(lái)酸以及它們的鹽和無(wú)水衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的顆粒，其特征在于，所烯烴型單體為異丙烯和/或異丁烯。
6.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述陰離子共聚物的分子量范圍為1000-100000，尤其為1500-50000。
7.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述共聚物是馬來(lái)酸酐和二異丁烯共聚物的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。
8.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述陰離子共聚物與至少一種非離子聚合物或共聚物相混合。
9.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述陰離子共聚物和非離子(共)聚合物的混合比例為1/99至99/1，尤其是25/75至75/25。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的顆粒，其特征在于，非離子共聚物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯(POE)、以及它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10任意一項(xiàng)所述的顆粒，其特征在于，所述非離子(共)聚合物選自分子量范圍為100至50000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至11任意一項(xiàng)所述的顆粒，其特征在于，所述非離子(共)聚合物選自分子量為2500的聚乙烯吡咯烷酮。
13.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，表面穩(wěn)定劑占組成所述顆粒的活性物質(zhì)重量的1wt％-200wt％，尤其是1wt％-100wt％，甚至是1.5wt％-75wt％，特別是2.5wt％-25wt％。
14.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述活性物質(zhì)在水中或在至少一種生理上可接受的溶劑中的溶解度小于15mg/ml，尤其小于10mg/ml。
15.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述活性物質(zhì)選自化妝品、生物、皮膚用和/或藥用的活性物質(zhì)。
16.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，其選自鞣酸、DHEA、甘草次酸和烏索酸，以及它們的鹽，不溶性遮光物質(zhì)、以及混合物的衍生物。
17.根據(jù)前述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于，所述活性物質(zhì)占所述顆?？傊亓康?9.9％至50％重量，尤其是約99％至70％重量，更尤其是約95％至75％重量。
18.一種在液體介質(zhì)中至少包括以分散體形式存在的上述任意之一的權(quán)利要求所述的顆粒的分散體。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的分散體，其特征在于，顆粒的比例相對(duì)于所述顆?？傊亓康?.01％至50％重量，尤其是約0.1％至30％重量，更尤其是約1％至20％重量。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的分散體，其特征在于，該分散體為水性分散體。
21.一種化妝品、皮膚用或藥用組合物，它包括至少一種如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所定義的顆?；蛑辽僖环N如權(quán)利要求18-20中任意一項(xiàng)所述的分散體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述組合物為化妝品和/或皮膚用組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述組合物為唇膏、粉底、指甲油、皮膚或毛發(fā)的護(hù)理產(chǎn)品和/或化妝產(chǎn)品，或睫毛膏。
24.一種制備如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的顆粒的方法，其特征在于，該方法至少包括-將含有至少一種活性物質(zhì)的顆粒的平均粒徑調(diào)節(jié)至亞微粒徑的操作；-在適于將有效量的所述穩(wěn)定劑吸附到顆粒表面的條件下，使形成的顆粒與包括至少一種二羧酸或其鹽的共聚物的陰離子共聚物的表面穩(wěn)定劑相接觸，以及-獲得粒徑得到穩(wěn)定的所述顆粒。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，在調(diào)節(jié)粒徑之前或期間，將所有或部分穩(wěn)定劑與活性物質(zhì)顆粒相接觸。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其特征在于，通過(guò)常規(guī)濕碾磨法對(duì)顆粒粒徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。
27.根據(jù)權(quán)利要求24、25或26所述的方法，其特征在于，所述表面穩(wěn)定劑如權(quán)利要求3至13中所定義。
28.對(duì)含有至少一種活性物質(zhì)的顆粒的表面進(jìn)行處理的方法，其特征在于，其包括在適于將所述穩(wěn)定劑吸附到所述顆粒表面的條件下，將液體介質(zhì)中的分散體顆粒與至少有效量的表面穩(wěn)定劑相接觸，該表面穩(wěn)定劑包括至少一種二羧酸或其鹽的陰離子共聚物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述表面穩(wěn)定劑如權(quán)利要求3至13中所定義。
30.一種含有至少一種二羧酸的陰離子共聚物的應(yīng)用，其適宜地與至少一種非離子(共)聚合物相混合作為表面穩(wěn)定劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二羧酸的陰離子共聚物如權(quán)利要求3至7中所定義。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述非離子(共)聚合物如權(quán)利要求8至13中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及含至少一種活性物質(zhì)的顆粒，其特征在于，所述顆粒具有吸附到其表面上的有效量的表面穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑包括至少一種二羧酸陰離子或其鹽的共聚物。
文檔編號(hào)A61K9/51GK1791384SQ200480013582
公開(kāi)日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者讓－路易·馬太, 讓－蒂埃里·西莫內(nèi)特 申請(qǐng)人:奧里爾股份有限公司