專利名稱：用于預(yù)防和治療激素依賴性疾病的包含孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含孕酮受體拮抗劑，具體地為11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和純抗雌激素的組合用于預(yù)防和治療激素依賴性疾病(例如雌激素和孕酮依賴性疾病)如乳癌的用途。本發(fā)明進一步涉及用于預(yù)防和治療激素依賴性疾病如乳癌的包含孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素組合的藥物組合物。
背景技術(shù)：
內(nèi)分泌治療代表對轉(zhuǎn)移性乳癌的有效、低毒、姑息治療的主要手段?？勾萍に厝绶晴拮蹇勾萍に厮舴矣糜诓豢墒中g(shù)乳癌的標(biāo)準姑息治療以及乳癌初級治療后的輔助治療。不過，他莫昔芬無法治愈乳癌。因而，二級治療通常使用雌激素或芳香化酶抑制劑。在絕經(jīng)前婦女的卵巢切除中，他莫昔芬和LHRH(黃體生成素釋放激素)類似物獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果(H.T.Mouridson等，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，24，pp.99-105，1988)。盡管他莫昔芬廣泛用于乳癌的輔助治療，但其用作化學(xué)預(yù)防活性劑是有問題的，因為已證明該治療導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增加(I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999；L.Bergman等，The Lancet，Vol.356，Sept.9，2000)。
WO 98/07740公開具有強抗雌激素活性的7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯。它們中的一些為純抗雌激素，另一些為部分抗雌激素(像例如非甾族抗雌激素他莫昔芬和雷洛昔芬)，即它們顯示出部分雌激素作用。根據(jù)WO 98/07740，報道了7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯適用于腫瘤治療和激素替代治療。
WO 99/33855公開具有純或部分抗雌激素活性的11β-鹵素-7α-取代雌三烯。根據(jù)WO 99/33855，附加的11β-鹵素原子是抗雌激素特性的原因，亦報道其適用于激素依賴性腫瘤和疾病的治療。
引入本文作為參考的未公開的DE 101 59 217.5(提交日期2001年11月27日)和相應(yīng)的PCT/EP02/13484以及美國專利申請10/305,418描述了17α-烷基-17β-氧-雌三烯、它們的生產(chǎn)、它們用于生產(chǎn)藥物活性劑的用途以及含有它們的藥物制劑。
這些化合物具有通式 其中Hal代表F或Cl，且鍵合到雌三烯骨架的11β位，R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；蚓哂醒踉拥腃3-C7環(huán)醚，R17’代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷?；琑17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基團，其中17β位的R17’-O和17α位的R17”鍵合到雌三烯骨架上，且SK代表基團U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團通過U鍵合到雌三烯骨架的7α位，其中U表示直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團或基團A-B，其中A鍵合到雌三烯骨架上且表示通過-CH2-鍵合到雌三烯骨架上的亞芐基基團、亞苯基基團或通過烷基基團鍵合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基團，且B代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，并且其中A和B也可通過O原子彼此連接，其中V進一步表示CH2-或C(O)基團，其中W進一步為N(R6)-基團或N+(O-)(R6)基團或azolidinylene環(huán)或azolidinylene-N-氧化物環(huán)，其中azolidinylene環(huán)或azolidinylene-N-氧化物環(huán)包括X基團的至少一個C原子，其中R6進一步為H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7可表示a)氫或b)直鏈或支鏈、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、鏈烯基或炔基基團，其可在一個或多個位置被羥基化并可被一至三個雜原子-O-和-S-和/或基團-NR9-間斷，其中R9代表氫或C1-C3烷基基團或c)未取代或取代的芳基或雜芳基基團或d)未取代或取代的C3-C10環(huán)烷基基團或e)未取代或取代的C4-C15環(huán)烷基烷基基團或f)未取代或取代的C7-C20芳烷基基團或g)未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基基團或h)未取代或取代的氨基烷基基團或聯(lián)苯基基團，其中X進一步為直鏈或支鏈C1-C12亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，其中Y進一步為X和Z之間的直接鍵或可表示a)SOn-R10基團，其中n＝0、1或2，條件是W為N+(O-)(R6)基或azolidinylene-N-氧化物環(huán)而不是N(R6)基或azolidinylene環(huán)，其中R10表示SOn和Z之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，或b)基團R11或O-R11，其中R11代表i)直鏈或支鏈C1-C5亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團或ii)未取代或取代的芳基基團或雜芳基基團或iii)未取代或取代的C3-C10環(huán)烷基基團或iv)未取代或取代的C4-C15環(huán)烷基烷基基團或v)未取代或取代的C7-C20芳烷基基團或vi)未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基基團或c)基團CH＝CF或d)基團HN-C(O)-NH-R12，其中R12代表未取代或取代的亞芳基基團，且其中R12鍵合到Z上，且其中Z進一步為Y和E之間的直接鍵或者可被部分或完全氟化的直鏈或支鏈C1-C9亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，且其中E進一步為CF3基團或至少部分氟化的芳基基團，其中也包括藥理學(xué)相容的酸加成鹽及酯。
Hal特別地代表氟。
R3可為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、相應(yīng)的烷?；?乙?；⒈；?、丁?；?或環(huán)醚。R3特別地代表氫、CH3、CH3CO或C5H10O。
R17’和R17”特別為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，其中R17’另外還可為氫、乙?；?、丙?；投□；移渲性谶@種情況下可以包括相應(yīng)的異構(gòu)體。另外，R17”可為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基以及三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基，其中在這種情況下也包括相應(yīng)的異構(gòu)體。R17’特別為氫、CH3或CH3CO。R17”優(yōu)選代表甲基、乙炔基和三氟甲基。
U可特別為直鏈或支鏈亞烷基基團，且特別為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一基、亞十二基或亞十三基基團。U優(yōu)選代表(CH2)p，其中p為2至10的整數(shù)。特別地，U優(yōu)選為亞丁基、亞戊基、亞己基或亞庚基基團。U非常特別地優(yōu)選為正亞丁基基團，即在對于U的式(CH2)p中，p＝4。
特別地，V代表CH2。因此基團U-V在非常優(yōu)選的實施方案中可為正亞戊基。
特別地，W代表胺-N-氧化物N+(O-)(R6)或胺N(R6)，其中R6優(yōu)選為氫或CH2-R7，其中R7特別代表氫或甲基或乙基。因此R6優(yōu)選為氫或C1-C3烷基基團，因此特別為甲基、乙基、正丙基或異丙基基團。在特別優(yōu)選的實施方案中，W表示N+(O-)(CH3)基團(N-甲基氨基-N-氧化物)。
X優(yōu)選代表(CH2)q，其中q＝0或1至12的整數(shù)，因此代表W和Y之間的直接鍵或者直鏈或支鏈亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一基或亞十二基基團。在特別優(yōu)選的實施方案中，X為亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞戊基、正亞己基、正亞庚基或正亞辛基基團。
特別地，Y可表示X和Z之間的直接鍵。如果是這種情況，X代表較長的亞烷基鏈，因此特別地，X代表正亞己基、正亞庚基或正亞辛基。在優(yōu)選的實施方案中，Y也可為SOn基團，其中n＝0、1或2，因此為硫烷基基團、亞硫?；鶊F或磺?；鶊F。如果Y為SOn基團，X則表示較短的亞烷基鏈，特別為正丙基鏈。
Z優(yōu)選為Y和E之間的直接鍵或者可被至少部分氟化的直鏈或支鏈C1-C7亞烷基基團。特別地，Z可為其可被至少部分氟化的亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基基團。特別地，Z為二氟亞甲基或一端被氟化的直鏈亞烷基基團，因此例如1，1-二氟亞乙基、1，1，2，2-四氟-正亞丙基或1，1，2，2，3，3-六氟-正亞丁基基團。只在端基C原子上帶有兩個氟原子的亞烷基基團特別有利，其中該CF2基團鍵合到基團E上。在這種情況下，側(cè)鏈SK的末端為C2F5。
特別地，E代表CF3或五氟苯基。因此基團Z-E優(yōu)選表示選自包括C2F5、C3F7、C4F9以及C6F5的一組的基團之一。
根據(jù)本發(fā)明，也包括17α-烷基-17β-氧-雌三烯的藥理學(xué)相容的酸加成鹽及酯。加成鹽為與無機和有機酸的相應(yīng)鹽。作為加成鹽，特別考慮鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。如果R3和R17’為氫，這樣3，17β-二醇存在，則也可形成這些羥基化合物的酯。這些酯優(yōu)選用有機酸形成，其中適當(dāng)?shù)臑榕c形成加成鹽所用同樣的酸，即特別為乙酸，但也可為高級羧酸，例如丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸或新戊酸。
下述化合物作為特別化合物被提及11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物(RS)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-乙炔基-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-乙炔基-11β-氟-3-(2-四氫吡喃酰氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇11β-氟-3-(2-四氫吡喃氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-三氟甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，8-七氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，9，9，10，10，10-十一氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(5，5，6，6，7，7，8，8，8-九氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，11，11，11-七氟十一烷基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
這些化合物口服給予后顯示出高抗雌激素活性。由于阻斷了17α位從而抑制了(活性)代謝物的形成。
孕酮受體拮抗劑(也稱作抗孕激素)代表一類相對新型和有發(fā)展前景的對乳癌治療有顯著效果的治療活性劑。近來某些孕酮受體拮抗劑在那些具有孕酮受體的乳癌的內(nèi)分泌治療中得到重視(T.Maudelonde等，在J.G.M.Klijn等的Hormonal Manipulation of CancerPeptides，Growth Factors and New(Anti)Steroidal Agents，Raven Press，NewYork，1987，pp.55-59)。這種內(nèi)分泌治療的新策略是基于孕酮受體拮抗劑在體外對孕酮受體陽性的人乳癌細胞系和在體內(nèi)對小鼠和大鼠的一些激素依賴性乳腺腫瘤的抗腫瘤活性。特別地，利用小鼠激素依賴性MXT乳腺腫瘤模型及DMBA和MNU誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型來研究孕酮受體拮抗劑奧那斯酮和米非司酮(RU 486)的抗腫瘤機理(M.R.Schneider等，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，Vol.25，No.4，pp.691-701，1989；H.Michna等，Breast Cancer Research and Treatment 14275-288，1989；H.Michna，J.Steroid.Biochem.Vol.34，Nos 1-6，pp.447-453，1989)。不過，由于與例如米非司酮相關(guān)的低活性以及不良的副作用，這些化合物不能被推薦作為單獨活性劑用于乳癌治療(D.Perrault等，J.Clin.Oncol.1996Oct，14(10)，pp.2709-2712)。
例如RU486的另一個問題是當(dāng)口服給予時差的生物利用度。因而，它們通常不得不以高劑量給予，而導(dǎo)致可能的不利副作用。而且，考慮病人的方便性和順應(yīng)性，口服給予是理想的。
此外，還需要化合物不僅在乳癌和其它激素依賴性疾病的治療中有活性，而且在預(yù)防中也有活性。
現(xiàn)有技術(shù)中，孕酮受體拮抗劑另外還用于引發(fā)流產(chǎn)和作為婦女用避孕藥(WO-A 93/23020，WO-A 93/21927)而用于性交后生育控制，且還用于激素不規(guī)則的治療、引發(fā)月經(jīng)和引發(fā)分娩。進一步的適應(yīng)癥為激素替代治療(WO-A 94/18983)領(lǐng)域，痛經(jīng)相關(guān)病痛的治療和子宮內(nèi)膜異位癥治療(EP-A 0 266 303)及肌瘤治療。
WO 98/34947描述了具有孕酮受體拮抗劑活性的17α-氟烷基甾族化合物及其生產(chǎn)方法。
已發(fā)現(xiàn)激素依賴性腫瘤的生長依靠例如雌激素、孕激素甚至睪丸激素等。例如，大多數(shù)乳癌顯示出有雌激素及孕酮受體。因而，孕酮受體拮抗劑和抗雌激素的組合在治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳癌中可能有效。
EP 0 310 542 B1非常泛泛地教導(dǎo)了重量比為1∶50至50∶1的孕酮受體拮抗劑和抗雌激素的組合用以制備用于治療激素依賴性腫瘤的藥物的用途。在這種組合中沒有特別公開使用純抗雌激素和孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
盡管現(xiàn)有技術(shù)一般性地公開了將抗雌激素和孕酮受體拮抗劑組合的潛在希望，但現(xiàn)有技術(shù)并沒有公開對乳癌和其它激素依賴性疾病治療有顯著優(yōu)勢的具體的組合?，F(xiàn)有技術(shù)組合的缺點主要是由于組合中抗雌激素部分的弱活性和某些抗雌激素(例如他莫昔芬)的部分雌激素激動作用。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于防止或減少現(xiàn)有技術(shù)的缺點，即為乳癌和其它激素依賴性疾病提供高效的預(yù)防和治療。
本發(fā)明的另一目的在于提供用于預(yù)防和治療乳癌和其它激素依賴性疾病的包含高效抗腫瘤活性劑的藥物組合物。
本發(fā)明的這些目的通過新的創(chuàng)造性的抗雌激素-孕酮受體拮抗劑組合而實現(xiàn)，該組合包含孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素。令人驚奇地，這一新的創(chuàng)造性的組合對抑制腫瘤生長高度有效。而且，與單獨的孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素的抑制作用相比，獲得的抑制作用更好甚至是協(xié)同的。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨本發(fā)明的組合可見腫瘤細胞的凋亡增強，其是治療乳癌和其它激素依賴性疾病的特別有利的作用機理，在這些疾病中細胞周期S期的腫瘤細胞數(shù)量的增加是高度危險的指示。這些其它激素依賴性疾病可以包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、骨髓瘤、肺癌、無排卵性不孕、腦膜瘤，即實質(zhì)上源于激素受體和/或激素依賴性途徑的存在或受其影響的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種包含孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素的藥物組合物。優(yōu)選的純抗雌激素為通式I的抗雌激素， 其中取代基具有上述所提到的含意。
本發(fā)明還涉及上述組合用于制備預(yù)防和治療乳癌以及治療其它激素依賴性疾病的藥物的用途。具體地，孕酮受體拮抗劑(I)特別適于預(yù)防激素依賴性腫瘤，并且已證明與單獨的孕酮受體拮抗劑或純抗雌激素相比，孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素的組合有效地抑制這些腫瘤的生長。
另一方面，本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療需要這種治療的哺乳動物特別是人的乳癌和其它激素依賴性疾病的方法，所述方法包括將藥學(xué)有效量的包含孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素的組合物給予需要其的哺乳動物。
優(yōu)選的孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮在下文中將稱作“孕酮受體拮抗劑(I)”。優(yōu)選的通式I的純抗雌激素將在下文中將稱作“純抗雌激素(I)”。
具體實施例方式
孕酮受體拮抗劑(I)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮-由下式(I)所表示 孕酮受體拮抗劑(I)。
孕酮受體拮抗劑(I)(或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物)為有價值的具有強孕酮受體拮抗劑活性的藥物活性劑。根據(jù)本發(fā)明，孕酮受體拮抗劑(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物可以和至少一種純抗雌激素組合使用。優(yōu)選地，純抗雌激素選自純抗雌激素(I)，包括這些純抗雌激素的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。該組合物對于預(yù)防和治療乳癌和其它激素依賴性疾病尤其有利。
純抗雌激素(I)由下式(I)表示
純抗雌激素(I)。
在這些中，優(yōu)選第6和7頁列出的化合物；特別優(yōu)選抗雌激素(Ia)11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
本發(fā)明上下文中的孕酮受體拮抗劑(I)的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物可以包括例如WO 98/34947中公開的任一個創(chuàng)造性化合物。本發(fā)明上下文中的純抗雌激素(I)的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物可以包括例如PCT/EP02/13484(相應(yīng)于美國專利申請10/305,418)中描述的任一個創(chuàng)造性化合物。
其它已知作為抗雌激素的化合物也可用于本發(fā)明的目的，例如河那曲唑(ICI 182，780)。
本發(fā)明上下文中的術(shù)語“激素依賴性疾病”包括但不限于例如乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、骨髓瘤、胃癌、無排卵性不孕、腦膜瘤，即實質(zhì)上源于激素受體和/或激素依賴性途徑的存在或受其影響的疾病。
盡管孕酮受體拮抗劑(I)為用于本發(fā)明目的的優(yōu)選的孕酮受體拮抗劑，但這也并不排除使用其它合適的孕酮受體拮抗劑的可能性。
關(guān)于本發(fā)明優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)勢，特別有利的在于例如在根據(jù)本發(fā)明使用的孕酮受體拮抗劑(I)中進一步的內(nèi)分泌副作用如雄激素、雌激素或抗糖皮質(zhì)激素活性即使存在的話也僅為非常弱。
此外，根據(jù)本發(fā)明使用的純抗雌激素與他莫昔芬或雷洛昔芬相比，基本上沒有部分雌激素活性。根據(jù)本發(fā)明使用的純抗雌激素，特別是純抗雌激素(Ia)，如果與例如常規(guī)使用的抗雌激素ICI 182，780(EP-A-0 138 504)相比，顯示出特別高的生物利用度。由于根據(jù)本發(fā)明的包含孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)，優(yōu)選純抗雌激素(Ia)(包括這些純抗雌激素的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物)的組合制劑具有高的生物利用度，因此該藥物可口服給予?？诜o予具有改進的方便性和病人順應(yīng)性的優(yōu)勢。另一有利的結(jié)果是本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑-純抗雌激素組合物耐受性好。不希望的副作用通常與部分激動作用有關(guān)，例如在部分抗雌激素他莫昔芬的情況下子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增加(參見I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999；L.Bergman等，The Lancet，Vol.356，Sept.9，2000，881-887)以及與現(xiàn)有技術(shù)孕酮受體拮抗劑米非司酮給予有關(guān)的抗糖皮質(zhì)激素作用和某些毒性副作用(參見D.Perrault等，J.Clin.Oncol.1996Oct，14(10)，pp.2709-2712；L.M.Kettel等，F(xiàn)ertil.Steril.1991Sep，56(3)，pp.402-407；X.Bertagna，Psychoneuroendocrinology 1997，22Suppl.1；pp.51-55)。如果使用根據(jù)本發(fā)明的劑量的純抗雌激素，將不會表現(xiàn)與部分抗雌激素有關(guān)的不希望的副作用。
一方面，本發(fā)明涉及包含孕酮受體拮抗劑(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素(I)的藥物組合物。純抗雌激素優(yōu)選純抗雌激素(Ia)。這些優(yōu)選的純抗雌激素的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物也包括在本發(fā)明中。孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素可任選地進一步與其它藥理學(xué)活性劑相組合。例如，它們也可與細胞毒活性劑相組合。
另一方面，本發(fā)明涉及包含孕酮受體拮抗劑(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素(I)的組合物在制備具體地用于預(yù)防或治療乳癌或其它激素依賴性疾病的藥物中的用途。純抗雌激素優(yōu)選純抗雌激素(Ia)。這些優(yōu)選的純抗雌激素的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物也包括在本發(fā)明中。
另一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療乳癌和其它激素依賴性疾病的方法，其包括將包含孕酮受體拮抗劑(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素(I)的組合物給予需要這種預(yù)防或治療的哺乳動物優(yōu)選人。純抗雌激素優(yōu)選純抗雌激素(Ia)。這些優(yōu)選的純抗雌激素的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物也包括在本發(fā)明的這一方面中。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法和用途任選地進一步包括其它的藥理學(xué)活性劑。藥物/藥物組合物的制備可以根據(jù)本領(lǐng)域的已知方法進行?？梢允褂霉屯ㄓ玫闹鷦┮约捌渌m當(dāng)?shù)妮d體或稀釋劑。
適當(dāng)?shù)妮d體和助劑可以為例如在Ullmann’s Encyclopedia ofTechnical Chemistry，Vol.4，(1953)，pp.1-39；Journal of PharmaceuticalSciences，Vol.52(1963)，p.918ff；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffefür Pharmazie und angrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.2，1961，p.72ff；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg，1971中推薦用于藥學(xué)、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域的那些。
可將適合于本發(fā)明目的的孕酮受體拮抗劑(I)和至少一種純抗雌激素(I)，優(yōu)選純抗雌激素(Ia)的組合根據(jù)已知的用于口服、腸胃外例如腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或經(jīng)皮應(yīng)用的蓋侖制劑(galenic)的制備方法摻入藥物組合物中。也可將它們植入組織中。
它們可以以片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入物、注射用無菌水溶液劑或油溶液劑、混懸劑或乳劑、軟膏、乳膏、凝膠劑、經(jīng)皮給予用貼劑、適于通過吸入如鼻噴霧或通過陰道內(nèi)(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)系統(tǒng)(隔膜、環(huán))給予的制劑的形式給予。
為了制備口服給予的藥物組合物，可以將如上定義的適于本發(fā)明目的的活性劑與公知和常規(guī)使用的助劑和載體例如阿拉伯樹膠、滑石、淀粉、糖類如甘露糖、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、含水或非水賦形劑、石蠟衍生物、交聯(lián)劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑和調(diào)味劑(例如精油)相混合。藥物組合物中，孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素可以被分散在微粒例如納米微粒的組合物中。
為了進一步提高活性劑的生物利用度，也可將如上定義的適于本發(fā)明目的的活性劑根據(jù)PCT/EP95/02656中公開的方法通過將它們與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)而制成環(huán)糊精包合物。
對于腸胃外給予，可將如上定義的適于本發(fā)明目的的活性劑溶解或懸浮于生理學(xué)可接受的稀釋劑，例如有或沒有增溶劑的油、表面活性劑、分散劑或乳化劑中。以油為例，但并不限于此，可以使用橄欖油、花生油、棉子油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物/藥物也可通過任選持續(xù)遞送活性劑的貯存注射(depot injection)或植入物制劑形式給予。
植入物可包含惰性材料例如可生物降解的聚合物或合成的硅酮如硅氧橡膠。
對于經(jīng)皮施用，也可將活性劑制成粘合劑。
優(yōu)選的給藥方式為口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的組合物，具體是包含孕酮受體拮抗劑(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和純抗雌激素(I)，或者兩種化合物的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物的組合物特別適于口服給予。
還設(shè)想了孕酮受體拮抗劑和純抗雌激素的給藥方式不同，例如孕酮受體拮抗劑可皮下給予，而純抗雌激素可口服給予。
給予的組合活性劑的量(“藥學(xué)有效量”)在一寬的范圍內(nèi)變化，并取決于被治療的疾病和給藥方式。它們可包括任何對治療有效的量。確定組合活性劑的“藥學(xué)有效量”在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
如上定義的孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的重量比可在一寬的范圍內(nèi)變化。它們或者以相同量存在或者以一種成分超過其它成分存在。優(yōu)選地，給予0.1至200mg純抗雌激素(I)和0.1至100mg孕酮受體拮抗劑(I)，更優(yōu)選純抗雌激素(I)和孕酮受體拮抗劑(I)各自10至50mg。在特定情況下，可以給予高達200mg的孕酮受體拮抗劑。純抗雌激素(I)和孕酮受體拮抗劑(I)優(yōu)選以100∶1至1∶100的比例存在。更優(yōu)選地，它們以4∶1至1∶4的比例存在。
孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)可一起或分開、同時或序慣給予。優(yōu)選它們組合為一個單位劑量給予。如果將它們序慣給予，優(yōu)選將孕酮受體拮抗劑(I)在如上定義的純抗雌激素(I)之前給予。
孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)或這些成分的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物的組合在一組激素依賴性乳癌模型中顯示非常強的腫瘤抑制作用(參見實施例1)。在一些情況下，當(dāng)與這些化合物單獨達到的抑制作用相比時該強抑制作用甚至看起來是協(xié)同的。而且，孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合優(yōu)于孕酮受體拮抗劑(I)和乳癌治療中的標(biāo)準活性劑-部分抗雌激素他莫昔芬的組合(參見實施例1)。
通過將進展阻斷在G0G1期而誘導(dǎo)細胞如腫瘤細胞凋亡的活性劑，如本發(fā)明不同方面的組合，具有潛在的治療和預(yù)防多種疾病的應(yīng)用。例如，孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合可以用于治療以細胞周期S期腫瘤細胞的數(shù)量增加作為高度危險指示的癌癥，例如乳癌(參見G.M.Clark等，N.Engl.J.Med.320，1989，March，pp.627-633；L.G.Dressler等，Cancer 61(3)，1988，pp.420-427及其中所引用的文獻)。
不限于任何理論，實施例提供的結(jié)果表明試驗?zāi)Ｐ椭懈鶕?jù)本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合的抗腫瘤作用的主要機理是通過誘導(dǎo)與終末細胞死亡有關(guān)的終末分化而在腫瘤細胞水平上直接的雌激素受體和/或孕酮受體介導(dǎo)的抗增殖作用。以這種方式，根據(jù)本發(fā)明的組合物看起來能夠去除孕酮受體陽性和雌激素受體陽性腫瘤中惡性腫瘤固有的終末分化的內(nèi)在阻斷。
本發(fā)明進一步在實施例中舉例說明。以下實施例將不被理解為一種限制。
實施例小鼠MXT乳癌模型材料和方法將得自供體小鼠的MXT乳腺腫瘤以約2mm直徑的片段植入雌性BDF1小鼠(Charles River)的腹股溝區(qū)。當(dāng)腫瘤大小為25mm2時開始以下治療A)1)對照，2)卵巢切除，3)他莫昔芬，4)純抗雌激素(Ia)，5)孕酮受體拮抗劑(I)，6)孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合，7)孕酮受體拮抗劑(I)和他莫昔芬的組合，其中所有化合物每周6次皮下給予，或B)1)對照，2)卵巢切除，3)純抗雌激素(Ia)，4)孕酮受體拮抗劑(I)，5)孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合，其中所有化合物每周6次口服給予。
腫瘤面積通過測徑器測量來測定。腫瘤重量在實驗結(jié)束時測定。
孕酮受體拮抗劑(I)＝PA-I11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮純抗雌激素(Ia)＝AE-I11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇化合物口服給予的結(jié)果如

圖1所示。皮下給予的結(jié)果相當(dāng)(數(shù)據(jù)未顯示)。
與對照組的快速生長相比，卵巢切除導(dǎo)致腫瘤生長顯著的抑制。根據(jù)本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(Ia)的組合顯示與卵巢切除相似且顯著優(yōu)于單個化合物的抗腫瘤作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物的腫瘤生長抑制作用可稱為協(xié)同作用。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)于有部分激動劑性質(zhì)的抗雌激素他莫昔芬。他莫昔芬的部分激動作用清楚地反映在于組合中不能減慢腫瘤生長。這被與根據(jù)本發(fā)明的組合即純抗雌激素(Ia)(其沒有任何激動劑性質(zhì))和孕酮受體拮抗劑(I)的優(yōu)異作用相比，他莫昔芬和孕酮受體拮抗劑(I)的組合顯示的弱腫瘤生長抑制作用更進一步證明。
結(jié)論根據(jù)本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合證明對于抑制MXT小鼠乳腺腫瘤的生長是有效的。該組合物優(yōu)于單個化合物的生長抑制作用，其顯示出協(xié)同作用。
根據(jù)本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑(I)和純抗雌激素(I)的組合在雌性大鼠化學(xué)誘導(dǎo)的腫瘤(NMU、DMBA模型)的治療中也顯示協(xié)同作用。
NMU＝亞硝基甲基脲DMBA＝二甲基苯并蒽
權(quán)利要求
1.包含孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述純抗雌激素選自由通式I表示的化合物， 其中Hal代表F或Cl，且鍵合到雌三烯骨架的11β位，R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；蚓哂醒踉拥腃3-C7環(huán)醚，R17’代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷?；?，R17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基團，其中17β位的R17’-O和17α位的R17”鍵合到雌三烯骨架上，且SK代表基團U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團通過U鍵合到雌三烯骨架的7α位，其中U表示直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團或基團A-B，其中A鍵合到雌三烯骨架上且表示通過-CH2-鍵合到雌三烯骨架上的亞芐基基團、亞苯基基團或通過烷基基團鍵合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基團，且B代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，并且其中A和B也可通過O原子彼此連接，其中V進一步表示CH2-或C(O)基團，其中W進一步為N(R6)-基團或N+(O-)(R6)基團或azolidinylene環(huán)或azolidinylene-N-氧化物環(huán)，其中azolidinylene環(huán)或azolidinylene-N-氧化物環(huán)包括X基團的至少一個C原子，其中R6進一步為H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7可表示i)氫或j)直鏈或支鏈、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、鏈烯基或炔基基團，其可在一個或多個位置被羥基化并可被一至三個雜原子-O-和-S-和/或基團-NR9-間斷，其中R9代表氫或C1-C3烷基基團或k)未取代或取代的芳基或雜芳基基團或l)未取代或取代的C3-C10環(huán)烷基基團或m)未取代或取代的C4-C15環(huán)烷基烷基基團或n)未取代或取代的C7-C20芳烷基基團或o)未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基基團或p)未取代或取代的氨基烷基基團或聯(lián)苯基基團，其中X進一步為直鏈或支鏈C1-C12亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，其中Y進一步為X和Z之間的直接鍵或可表示a)SOn-R10基團，其中n＝0、1或2，條件是W為N+(O-)(R6)基團或azolidinylene-N-氧化物環(huán)而不是N(R6)基團或azolidinylene環(huán)，其中R10表示SOn和Z之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，或b)基團R11或O-R11，其中R11代表i)直鏈或支鏈C1-C5亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團或ii)未取代或取代的芳基基團或雜芳基基團或iii)未取代或取代的C3-C10環(huán)烷基基團或iv)未取代或取代的C4-C15環(huán)烷基烷基基團或v)未取代或取代的C7-C20芳烷基基團或vi)未取代或取代的雜芳基-C1-C6烷基基團或c)基團CH＝CF或d)基團HN-C(O)-NH-R12，其中R12代表未取代或取代的亞芳基基團，且其中R12鍵合到Z上，且其中Z進一步為Y和E之間的直接鍵或者可被部分或完全氟化的直鏈或支鏈C1-C9亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基基團，且其中E進一步為CF3基團或至少部分氟化的芳基基團，其中也包括藥理學(xué)相容的酸加成鹽及酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述純抗雌激素為11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述孕酮受體拮抗劑和所述純抗雌激素的重量比為1∶100至100∶1。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述孕酮受體拮抗劑和所述純抗雌激素的重量比為1∶4至4∶1。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述孕酮受體拮抗劑以0.1至100mg的單位劑量存在且所述純抗雌激素以0.1至200mg的單位劑量存在。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其中所述孕酮受體拮抗劑以10至50mg的單位劑量存在且所述純抗雌激素以10至50mg的單位劑量存在。
8.包含孕酮受體拮抗劑11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和至少一種純抗雌激素的組合物用于制備預(yù)防或治療哺乳動物激素依賴性疾病的藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述純抗雌激素選自權(quán)利要求2定義的通式I表示的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述純抗雌激素為11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或10任一項的用途，其中所述疾病為乳癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至11任一項的用途，其中所述哺乳動物為人。
13.根據(jù)權(quán)利要求8至12任一項的用途，其中所述孕酮受體拮抗劑和所述純抗雌激素的重量比為1∶100至100∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求8至13任一項的用途，其中所述孕酮受體拮抗劑和所述純抗雌激素的重量比為1∶4至4∶1。
15.根據(jù)權(quán)利要求8至14任一項的用途，其中所述孕酮受體拮抗劑以0.1至100mg的單位劑量給予且所述純抗雌激素以0.1至200mg的單位劑量給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求8至15任一項的用途，其中所述孕酮受體拮抗劑和所述純抗雌激素兩者均以10至50mg的單位劑量給予。
17.根據(jù)權(quán)利要求8至16任一項的用途，其中所述藥物供口服給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過孕酮受體拮抗劑，具體地為孕酮受體拮抗劑11β－(4－乙酰苯基)－17β－羥基－17α－(1，1，2，2，2－五氟乙基)－雌－4，9－二烯－3－酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物和純抗雌激素，具體地為由說明書所定義的通式(I)的化合物，例如11β－氟－17α－甲基－7α－{5－[甲基(8，8，9，9，9－五氟壬基)氨基]戊基}－雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇的組合用以預(yù)防或治療哺乳動物的激素依賴性疾病，特別是乳癌的方法和用途。本發(fā)明進一步涉及包含所述組合的藥物組合物。
文檔編號A61P5/36GK1893955SQ200480014516
公開日2007年1月10日 申請日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者烏爾麗克·富爾曼, 延斯·霍夫曼, 馬丁·施奈德, 格哈德·西邁斯特 申請人:舍林股份公司