專利名稱：卡托普利衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的卡托普利衍生物、包含它們的藥用組合物和它們?cè)谥委熜难芗膊?、炎性疾病、腎臟疾病和高眼壓癥中的用途。
卡托普利(1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸)是第一個(gè)上市的ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑。它是唯一一個(gè)在美國(guó)批準(zhǔn)使用的含巰基部分的ACE抑制劑。ACE抑制劑是抗高血壓藥物，起擴(kuò)張血管和降低外周阻力的作用。它們抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，而ACE參與血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化。血管緊張素II刺激醛固酮的合成和分泌，并通過潛在的直接收縮血管作用升高血壓。ACE與滅活緩激肽的緩激肽酶(激肽酶II)相同，ACE抑制劑可以減少緩激肽的降解，是有效的血管舒張藥。
卡托普利用于處理高血壓、心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性腎病(Martindale，三十三版，pp.823，854)。
經(jīng)口給藥后，卡托普利被迅速吸收且有約75％的生物利用度；在1-2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生最大效果，大部分藥物從尿中消除(Goodman & Gilman’s，第十版，McGraw-Hill，P.821)。
現(xiàn)在已有報(bào)導(dǎo)指出，卡托普利具有副作用，如低血壓、咳嗽、高鉀血、急性腎衰竭、皮疹、蛋白尿、血管性水腫、味覺障礙和中性粒細(xì)胞減少。
美國(guó)專利第6,242,432號(hào)公開式A-(X1-NO2)to衍生物有抗血栓形成活性，其中A是ACE抑制劑或β-腎上腺素能阻滯劑尤其是依那普利或噻嗎洛爾的殘基，X1為二價(jià)連接橋，且to為1或2。
美國(guó)專利第6,218,417號(hào)公開ACE抑制劑的硝酸鹽，其具有抗血小板聚集活性和抗高血壓活性并降低了支氣管副作用。
美國(guó)專利第6,462,044號(hào)公開一種包含磷酸二酯酶抑制劑和S-亞硝基硫醇如S-亞硝基-卡托普利的藥用組合物。
美國(guó)專利第6,433,182號(hào)公開一種治療需要這種治療的雌性個(gè)體性功能障礙的方法，該方法包括給予該雌性個(gè)體一定量的α-腎上腺素能受體拮抗劑和S-亞硝基硫醇如S-亞硝基-卡托普利。
美國(guó)專利第5,648,393號(hào)描述了一種治療或預(yù)防需要這種治療的男性人陽(yáng)萎的方法，該方法包括通過給予陰莖海綿體非血管性平滑肌松弛量的S-亞硝基硫醇如S-亞硝基-卡托普利來(lái)治療或預(yù)防有需要的男性人陽(yáng)萎。
美國(guó)專利第5,852,047號(hào)公開包含可酯化ACE抑制劑的水楊酸酯特別是卡托普利-S-乙酰水楊酸酯的藥品；美國(guó)專利第4,331,673號(hào)描述卡托普利的吡啶鎓鹽。
WO 90/02118公開卡托普利的S-保護(hù)衍生物及其類似物和它們的制備方法。
本發(fā)明的目的是提供具有更佳有效性和耐受性的新的卡托普利衍生物，這些新衍生物沒有上述副作用因而可用于治療或預(yù)防心血管疾病、炎性疾病、腎臟疾病和高眼壓癥。
特別是已經(jīng)確證本發(fā)明的卡托普利衍生物可用于治療或預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)、肺動(dòng)脈高血壓和高眼壓癥、高血壓、糖尿病性腎病和外周血管疾病。
因此本發(fā)明目的為通式(I)的卡托普利硝基-衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、-(CH2)2SCH3或芐基；條件是-S-連接至-CO；
n為等于0或1的整數(shù)；A＝H、W(其中W為C1-C6-烷基、苯基或芐基)或選自以下基團(tuán) 其中z和Y相同或不同，且為H或直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1b和1c時(shí)，Q＝-CO-； 其中z和Y定義同上；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1d1-1d3時(shí)，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定義同上；R3為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)任選被至少一個(gè)鹵原子取代的直鏈或任何可能的支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選具有1-5個(gè)碳原子，和或任選取代的具有5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基；
其中n3為0-20的整數(shù)，優(yōu)選0-5；n3′為1-20的整數(shù)，優(yōu)選1-5；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)； 其中X1為-O-或-S-，m為1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4，m1為1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-5，Rf為氫原子或CH3，Rf′為CH3； 其中nIX為0-10的整數(shù)，優(yōu)選0-3；nIIX為1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，且為H或直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，優(yōu)選RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′為H；且其中-ONO2基團(tuán)連接至
Y3為飽和、不飽和或芳族5或6元雜環(huán)，含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，并選自例如 X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有與上述R3定義相同的含義或選自下列基團(tuán)
其中n3′定義同上；且其中-ONO2基團(tuán)連接至-(CH2)n3′基團(tuán)；或B為式(IA)基團(tuán) 其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，其中R3b具有與上述a)中R3定義相同的含義；條件是i)當(dāng)R3a為如f)和g)中定義的基團(tuán)時(shí)，則A為W；ii)當(dāng)R3a為如g)中定義的基團(tuán)時(shí)，則X為-S-；iii)當(dāng)B為式(IA)基團(tuán)時(shí)，則X為-NH-；iv)基團(tuán)A或B中至少一個(gè)含-ONO2基團(tuán)。本文用到的術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)-烷基”指含1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。本文用到的術(shù)語(yǔ)“C1-C20亞烷基”指支鏈或直鏈C1-C20烴，優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子，如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基。
本文用到的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指氯、溴或氟原子。
本文用到的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”指具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)，包括但不限于任選被側(cè)鏈如直鏈或支鏈(C1-C10)-烷基優(yōu)選CH3取代的亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基。
本文用到的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指飽和、不飽和或芳族5或6元環(huán)，含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、嗎啉、咪唑等。
如上所述，本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為與無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋁形成的那些鹽，或者為與有機(jī)堿如賴氨酸、精氨酸、三乙胺、二芐基胺、哌啶及其它可接受的有機(jī)胺形成的那些鹽。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物與至少一種選自以下的用于治療心血管疾病的化合物聯(lián)合的用途β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑、抗血栓藥、HMGCoA還原酶抑制劑、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基(nitrooxy)衍生物、硝基化(nitrosated)β-阻斷劑、硝基化或亞硝基化(nitrosilated)鈣通道阻斷劑。
本發(fā)明也提供包含一個(gè)或多個(gè)容器的藥劑盒，該容器裝滿一種或多種本發(fā)明化合物和或組合物及一種或多種上述報(bào)告用于治療心血管疾病的化合物。
文獻(xiàn)中如The Merck Index(第13版)描述了合適的β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑、抗血栓藥。
WO 98/21193和WO 97/16405中分別公開了合適的硝基化β腎上腺素能阻斷劑和阿司匹林的硝基氧基衍生物。
當(dāng)本發(fā)明化合物在分子中含一個(gè)可成鹽的氮原子時(shí)，它們?cè)谟袡C(jī)溶劑如乙腈、四氫呋喃中通過與相應(yīng)的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
有機(jī)酸的實(shí)例為草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸。
無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為硝酸、鹽酸、硫酸、磷酸。
優(yōu)選與硝酸形成的鹽。
具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的本發(fā)明化合物可以以光學(xué)純對(duì)映體、純非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、對(duì)映體外消旋混合物、外消旋體或外消旋體混合物存在。本發(fā)明目的也包括式(I)化合物所有可能的異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及它們的混合物。
優(yōu)選的化合物為以下那些式(I)化合物，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R為H或CH3；條件是-S-連接至-CO；n為等于0或1的整數(shù)；A＝H、W(其中W為C1-C6-烷基，優(yōu)選CH3)或選自以下基團(tuán)
其中z和Y相同或不同，且為H或CH3；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1b和1c時(shí)，Q＝-CO-； 其中z和Y定義同上；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1d1-1d3時(shí)，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定義同上；R3為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)直鏈C1-C6亞烷基，優(yōu)選C3-C5亞烷基；
其中n3為0-5的整數(shù)且n3′為1-5的整數(shù)；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)； 其中X1為-O-，m為1-4的整數(shù)，優(yōu)選1，m1為1-5的整數(shù)，優(yōu)選1，Rf為氫原子或CH3； 其中nIX為0-3的整數(shù)，且nIIX為1-3的整數(shù)；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同且為H；且其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)；Y3為飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，含一個(gè)或多個(gè)氮原子且選自如權(quán)利要求1中定義的Y1-Y6；X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有與上述R3定義相同的含義或選自下列基團(tuán)
其中n3′定義同上，優(yōu)選4；其中-ONO2基團(tuán)連接至-(CH2)n3′基團(tuán)；或B為式(IA)基團(tuán) 其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，其中R3b具有與上述a)中R3定義相同的含義；本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物為下列化合物(1)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H (2)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H
(3)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H (4)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H (5)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H (6)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H
(7)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H (8)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H (9)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1c)中定義，其中z和Y為H，R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H (10)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H
(11)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H二 (12)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H (13)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H (14)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H
(15)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H (16)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H (17)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H (18)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H
(19)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H (20)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H (21)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H (22)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H
(22)(23)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H (24)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H (25)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H (26)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基
(27)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (28)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (29)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)
(30)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (31)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (32)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)
(33)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (34)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (35)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(36)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (37)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (38)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(39)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (40)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (41)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù)
(42)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；A為H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (43)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；A為H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (44)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；A為H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)
(45)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；A為H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù) (46)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (47)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(48)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (49)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (50)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(51)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (52)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (53)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B ＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(54)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (55)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (56)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基
(57)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (58)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (59)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基
(60)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù) (61)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù) (62)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (63)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，
其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基 (64)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (65)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基 (66)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-S-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如g)，其中n3′為等于4的整數(shù)
(67)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如f)，其中n3′為等于4的整數(shù) (68)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基因如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H (69)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-NH-；且B為式(LA)基團(tuán)，其中R2為H
(70)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H (71)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H (72)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H
(73)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H (74)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H (75)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H
(76)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C3亞烷基 (77)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C4亞烷基 (78)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)
(79)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù) (80)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C5亞烷基 (81)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C5亞烷基 再一方面，本發(fā)明提供包含上述報(bào)道的通式(I)化合物與藥學(xué)上可接受載體的組合的藥用組合物。給予宿主活性成分的日劑量可以為單劑量，或者可以為一天給藥的分成幾個(gè)較小劑量的有效量。通常，總?cè)談┝靠蔀?-2000mg，優(yōu)選10-1000mg，尤其優(yōu)選50-500mg。使用本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明藥用組合物治療所述疾病的劑量方案與給藥頻率將根據(jù)多種因素選擇，這些因素包括如患者的年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況及疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理學(xué)因素和與其它藥物的最終聯(lián)合治療。在某些情況中，低于或高于前述范圍的劑量水平和/或給藥次數(shù)更頻繁可能是適當(dāng)?shù)?，邏輯上這將在醫(yī)師判斷之內(nèi)并將根據(jù)疾病狀況。
本發(fā)明化合物可以按需要含常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和溶媒的劑量單位制劑，經(jīng)口、腸胃外、直腸或局部、經(jīng)吸入噴霧劑或氣霧劑給藥。局部給藥也可包括使用經(jīng)皮給藥如經(jīng)皮貼劑或離子導(dǎo)入裝置。本文使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
注射用制劑例如無(wú)菌注射用水性或油性混懸劑可以根據(jù)已知技術(shù)用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌注射用制劑也可以是使用無(wú)毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑的無(wú)菌注射用溶液劑或混懸劑?？山邮苋苊胶腿軇┲杏兴⒘指袷弦汉偷葷B氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)常規(guī)使用。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯，另外脂肪酸例如油酸發(fā)現(xiàn)用于注射用制劑。
用于直腸給藥的藥物栓劑可通過將活性成分與合適的非刺激性賦形劑如可可脂和聚乙二醇混合來(lái)制備。
用于經(jīng)口給藥的固體劑型可包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑和凝膠劑。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常實(shí)踐中，這些劑型也可包含除惰性稀釋劑外的其他物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包含緩沖劑。片劑和丸劑還可制備成具有腸溶衣。
用于經(jīng)口給藥的液體劑型可包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑，這些劑型含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水。這些組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑等。
本發(fā)明化合物可按如下方法合成實(shí)驗(yàn)合成方法如上述定義的通式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可通過包含以下步驟的方法得到i)于氮?dú)庀隆?0℃-80℃溫度范圍內(nèi)，在合適有機(jī)溶劑如乙腈或四氫呋喃(THF)中，將式(II)化合物與AgNO3反應(yīng) 其中Q和n定義同上；A＝H、W，其中W定義同上，氨基(aminic)保護(hù)基團(tuán)或選自下列基團(tuán)
其中R3、z和Y定義同上；X定義同上；B＝H、羧基保護(hù)基團(tuán)，-R3a-Hal，其中R3a定義同上或B為如上述定義的式(IA)基團(tuán)，其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-Hal，其中R3b定義同上；且Hal為鹵素，優(yōu)選Cl、Br和I；和ii)任選酸水解羧基保護(hù)基團(tuán)或氨基保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基碳基酯(t-Boc)，以及本領(lǐng)域已知的保護(hù)基團(tuán)，如T.W.Greene″Protective groupsin organic synthesis″，Harvard University出版社，1980中所述那些保護(hù)基團(tuán)；和iii)如果需要，將所得的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
-具有如下結(jié)構(gòu)式的式(II)化合物其中Q＝-CO-或-OCO-；n＝1；A＝1a)；X＝-O-或-NH-；且B＝H、羧基保護(hù)基團(tuán)或(LA)基團(tuán)，其中R2為羧基保護(hù)基團(tuán) 可通過將式(III)化合物 與式(IV)化合物反應(yīng)得到Hal-R3-Q-Hal (IV)其中Hal、R3和Q定義同上；該反應(yīng)通常在堿存在下，于0℃-65℃溫度范圍內(nèi)在非質(zhì)子極性溶劑/非極性溶劑如THF或CH2C12中進(jìn)行，或于20℃-40℃溫度范圍內(nèi)在兩相系統(tǒng)H2O/Et2O中進(jìn)行，或者當(dāng)Q＝-CO-和X＝-O-時(shí)，與相應(yīng)的酸Hal-R3-COOH在縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N′-羰基二咪唑(CDI)的存在下，于-5℃-50℃溫度范圍內(nèi)在溶劑如DMF、THF、氯仿中進(jìn)行。
其中X＝-O-且B為H的式(III)化合物為卡托普利，可從市場(chǎng)上購(gòu)得；式(III)化合物，其中X＝-O-且B為羧基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選叔丁基，可根據(jù)熟知的反應(yīng)從卡托普利獲得，如美國(guó)專利第4,105,776號(hào)所述反應(yīng)；式(III)化合物，其中X＝-NH-且B為基團(tuán)(IA)，其中R2為羧基保護(hù)基團(tuán)，可按美國(guó)專利第4,248,883號(hào)中所述方法獲得。
其中Q＝-CO-的式(IV)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)得，或經(jīng)熟知的反應(yīng)從相應(yīng)的酸獲得，例如用亞硫酰氯或草酰氯、PIII或PV鹵化物在惰性溶劑如甲苯、氯仿、DMF等中反應(yīng)獲得。
相應(yīng)的酸為市場(chǎng)上可購(gòu)得的化合物。
其中Q＝-OCO-的式(IV)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)得，或可以在有機(jī)堿存在下，通過相應(yīng)的醇與三光氣反應(yīng)獲得。
-具有如下結(jié)構(gòu)式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1b)、X＝-O-且B＝H或羧基保護(hù)基團(tuán)的式(II)化合物 可用如上述定義的式(III)化合物與式(V)化合物反應(yīng)得到 其中Hal、Y和z定義同上；當(dāng)Y和z為H或CH3時(shí)，式(V)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)得；該反應(yīng)通常在堿存在下，于室溫在非質(zhì)子極性溶劑如THF或二噁烷中進(jìn)行。
另一方面，具有如下結(jié)構(gòu)式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1c)、X＝-O-且B＝H或羧基保護(hù)基團(tuán)的通式(I)化合物 可用如上所述具有如下結(jié)構(gòu)式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1b)、X＝-O-且B＝H或羧基保護(hù)基團(tuán)的式(II)化合物 其中Hal、Y、z定義同上；
與式(VI)化合物反應(yīng)得到 其中R3定義同上；該反應(yīng)通常在堿存在下，于室溫在非質(zhì)子極性溶劑如THF中進(jìn)行，或使用該酸的預(yù)制銫鹽進(jìn)行。
式(VI)化合物可在-50℃-0℃溫度范圍內(nèi)，通過相應(yīng)的醇與硝酸和乙酸酐反應(yīng)獲得。
-具有如下結(jié)構(gòu)式的、其中Q＝-COCH(R)NH-、n＝1、A＝1d1-3)、X＝-O-且B＝H或羧基保護(hù)基團(tuán)的式(II)化合物 可用式(VII)化合物 與定義同上、其中當(dāng)A＝1d1時(shí)Q＝-CO-的式(IV)化合物反應(yīng)得到；或與定義同上、其中當(dāng)A＝1d2時(shí)Q＝-OCO-的式(IV)化合物反應(yīng)得到；或與定義同上、其中當(dāng)A＝1d3時(shí)的式(V)化合物反應(yīng)得到；該反應(yīng)通常在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，于0℃-40℃溫度范圍內(nèi)，在二噁烷/H2O溶液或有機(jī)溶劑如CH2Cl2中進(jìn)行。
式(VII)化合物可用文獻(xiàn)中已知的方法水解式(VIII)化合物獲得，如T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis″，Harvard University出版社，1980中所述方法 式(VIII)化合物可用如上定義的式(III)化合物與N-BOC氨基酸和羰基二咪唑在THF中，于0℃-40℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)獲得。
該反應(yīng)通常在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，在單相或雙相系統(tǒng)中進(jìn)行。
-其中Q定義同上；n＝1；A＝H、W、1a)；X＝-O-且B為-R3a-Hal的式(II)化合物，可以通過使其中Q定義同上；n＝1；A＝H、W、1a)；X＝-O-且B為H的式(II)化合物與式(IX)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)得到HO-R3a-Hal (IX)其中Hal和R3a定義同上；該反應(yīng)通常在縮合劑如DCC的存在下，在溶劑如CHCl3/EtOAc中進(jìn)行。
式(IX)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)得。
另一方面，其中Q＝-CO-或-COCH(R)NH-、A＝W或H、n＝1、X＝-O-且B為-R3a-Hal的通式(I)化合物可以通過使其中Q＝-CO-或-COCH(R)NH-、A＝W或H、n＝1、X＝-O-且B為H的式(II)化合物與式(X)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)得到HO-R3a-ONO2(X)其中R和R3a定義同上；該反應(yīng)通常在如上報(bào)道的縮合劑的存在下進(jìn)行。
式(X)化合物可以在氮?dú)庀?、?0℃-80℃溫度范圍內(nèi)，用式(IX)化合物與AgNO3在合適有機(jī)溶劑如乙腈或THF中反應(yīng)獲得。
-其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-O-或-S-和B為-R3a-Hal且R3a＝f)或g)的式(II)化合物，可以通過使其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-O-且B為H的式(II)化合物與當(dāng)R3a＝f)時(shí)的(XI)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)獲得 或與當(dāng)R3a＝g)時(shí)的式(XII)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)獲得 其中n3′、R3a、W、f)和g)定義同上；該反應(yīng)通常在縮合劑如DCC或CDI存在下，于-5℃-50℃溫度范圍內(nèi)，在溶劑如DMF、THF、氯仿中進(jìn)行。
其中n3′為等于整數(shù)4的式(XI)和式(XII)化合物可以在鹵化劑如CBr4存在下，于室溫在THF中由相應(yīng)的酸與三苯基膦反應(yīng)獲得。
-具有如下結(jié)構(gòu)式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-NH-和B＝(IA)且R2＝-R3b-Hal的式(II)化合物 可以用式(XIII)化合物
與式(XIV)化合物反應(yīng)獲得HO-R3b-Hal (XIV)其中Hal、W、(IA)和R3b定義同上；該反應(yīng)通常在縮合劑如DCC的存在下，在溶劑如CHCl3中進(jìn)行。
式(XIII)化合物可以通過已知的方法從式(XV)化合物酸水解獲得，見美國(guó)專利第4,248,883號(hào)所述。
當(dāng)式(XIII)化合物中W為CH3時(shí)，該化合物稱為阿拉普利。
式(XIV)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)得。
提供以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，并非限定要求保護(hù)的本發(fā)明。
實(shí)施例11-[(2S)-3-(4-硝基氧基甲基苯甲?；?巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物3)的合成將α-氯-甲苯甲酸(9.0g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，于室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入TEA(7.4ml，0.0528Mol)，并向該反應(yīng)混合物中滴加入卡托普利(11.5g，0.0528Mol)的THF(20ml)溶液，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。然后將該混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)間分配。分離有機(jī)層并用EtOAc(2×60ml)萃取水相。將有機(jī)相合并，用水(3×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到14.1g 1-[(2S)-3-(4-氯甲基苯甲?；?巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，為白色固體，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
在氮?dú)庀?、黑暗中，?-[(2S)-3-(4-氯甲基苯甲?；?巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(13.94g，0.0378Mol)溶入乙腈(150ml)中。加入硝酸銀(12.83g，0.0756Mol)并將該混合物加熱至60℃，保持6小時(shí)。將冷卻的銀鹽濾除后，將該混合物用CH2Cl2(150ml)稀釋并用水(3×100ml)洗滌，然后用鹽水(3×100ml)洗滌。將有機(jī)層減壓蒸發(fā)，得到題述化合物(8.90g，60％)，為淺黃色稠油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8.24(d，2H)，7.54(d，2h)，5.52(s，2H)，4.63(m，1H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，2H)，2.51(m，1H)，2.09(m，1H)，1.87(m，2H)，1.28(d，3H).
C17H20N2O7S理論％(實(shí)測(cè)％)C 51.51(51.41)H 5.09(5.15)N7.07(7.05).
實(shí)施例1a、1b用與實(shí)施例1所述相同方法，但使用合適的鹵素(-alogeno)取代-羧酸為原料，可得到下列化合物實(shí)施例1a).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁?；?巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物1)(油，48％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體))，4.63(bd，1H)，4.49(t，2H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，2H)，2.51(m，1H)，2.10(m，3H)，1.87(m，4H)，1.27(d，3H).
C13H20N2O7S理論％(實(shí)測(cè)％)C 44.82(44.75)H 5.79(5.90)N 8.04(7.95).
實(shí)施例1b).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基戊?；?巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物2)(油，50％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體))，4.63(m，1H)，4.49(t，2H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.95(m，2H)，2.51(m，1H)，2.10(m，3H)，1.87(m，6H)，1.28(d，3H).
實(shí)施例21-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物4)的合成將卡托普利(3.50g，0.0161Mol)和N，N-二異丙基乙胺(6.80ml，0.039Mol)溶入H2O/CH3CN(80ml，1∶1)中，將該混合物冷卻至0℃。然后加入氯甲酸4-氯丁基酯(2.70ml，0.0198Mol)，并將反應(yīng)物緩緩升溫至室溫并攪拌4小時(shí)。將混合物在HCl(4％，100ml)和EtOAc(100ml)間分配。分離有機(jī)層，將水相用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(3×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(2S)-3-(4-氯丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.90g)，為無(wú)色油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
將1-[(2S)-3-(4-氯丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.80g，0.0157Mol)溶入CH3CN(100ml)中，并將NaI(23.9g，0.160Mol)加入該溶液中。將該混合物回流7h，然后濃縮并用CH2Cl2稀釋。濾除形成的固體，將有機(jī)相用H2O(3×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并于減壓下蒸發(fā)，得到1-[(2S)-3-(4-碘丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(7.10g)，為油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
在氮?dú)庀?、黑暗中，?-[(2S)-3-(4-碘丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(7.0g，0.0152Mol)溶入CH3CN(40ml)中，并加入AgNO3(8.44g，0.497Mol)。將該混合物于40-50℃加熱2小時(shí)。濾除鹽，用CH2Cl2稀釋該溶液并將有機(jī)相用H2O(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到題述化合物(5.13g，89％)，為純黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.65(m，1H)，4.50(t，2H)，4.28(t，2H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2,50(m，1H)，2.14(m，3H)，1.83(m，4H)，1.28(d，3H).
實(shí)施例2a、2b用與實(shí)施例2所述相同方法，但使用合適的鹵素取代-氯甲酸酯為原料，可得到下列化合物實(shí)施例2a).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丙氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物5)(油75％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.65(m，1H)，4.50(t，2H)，4.28(t，2H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2，50(m，1H)，2.14(m，3H)，1.83(m，2H)，1.28(d，3H).
實(shí)施例2b).1-[(2S)-3-(3-硝基氧基甲基苯甲酰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物6)(泡沫狀物75％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)7.47-7.13(4H，m)，5.44(2H，s)，4.65(m，1H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2，50(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83(m，2H)，1.28(d，3H).
實(shí)施例31-[(2S)-3-(硝基氧基甲氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物8)的合成將卡托普利(2.48g，0.0114Mol)和N，N-二異丙基乙胺(4.50ml，0.0258Mol)溶入二噁烷/H2O(30ml，1∶1)中。將該混合物冷卻至0℃并加入氯甲酸1-氯甲基酯(1.20ml，0.0147Mol)。將反應(yīng)物于0℃攪拌4h，然后在HCl(4％，30ml)和CH2Cl2(30ml)間分配。將水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取，合并有機(jī)相，用HCl(4％，30ml)和鹽水(3×30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(2S)-3-(氯甲氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2.60g)，為澄清油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
在氮?dú)庀隆⒑诎抵?，?-[(2S)-3-(氯甲氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2.59g，0.0084Mol)溶入無(wú)水CH3CN(18ml)中，加入AgNO3(3.20g，0.019Mol)。將該混合物于40-50℃加熱5h，濾除鹽。然后用CH2Cl2稀釋，將有機(jī)相用H2O(2×50ml)和鹽水(3×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到題述化合物(2.26g，84％)，為純淺黃色泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)6.1(dd，2H)，4.51(m，1H)，3.64(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(m，2H)，2.35(m，1H)，2.08(m，3H)，1.29(d，3H).
實(shí)施例3a用與實(shí)施例3所述相同方法，但以氯甲酸1-氯乙基酯為原料，得到1-[(2S)-3-(1-硝基氧基乙氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物7)(35％)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)6.5(q，1H)，4.51(m，1H)，3.64(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(m，2H)，2.35(m，1H)，2.08(m，3H)，1.98(d，3H)，1.29(d，3H).
實(shí)施例4L-丙氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯鹽酸鹽(對(duì)應(yīng)于化合物39)的合成將N-Boc丙氨酸(10g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，并于室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入TEA(7.4ml.0.0528Mol)，向該反應(yīng)混合物中滴加入卡托普利(11.5g，0.0528Mol)的THF(20ml)溶液，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。然后將該混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)間分配。分離有機(jī)層，用EtOAc(2×60ml)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(3×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到16g L-N-Boc-丙氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.05(bd，1H)，4.90(bd，1H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，3.55(m，2H)，3.1and 2.9(m，3H)，2.5(m，1H)，2.05(m，3H)，1.47(s，9H)，1.4(d，3H)，1.25(d，3H).
向L-N-Boc-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(9.6g，0.0236Mol)、溴丙醇(1.71ml，0.0196Mol)和DMAP(0.24g，0.00196Mol)的CHCl3(100ml)冷溶液(0℃)中滴加入DCC(4.87g，0.0236Mol)的CHCl3(20ml)溶液，將反應(yīng)物慢慢升溫至室溫并攪拌過夜。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑并將混合物溶入EtOAc中。將沉淀的DCU濾除。將溶液蒸發(fā)，并將殘?jiān)苋隕tOAc/正己烷1∶1(100ml)，并再次將沉淀的DCU濾除。將溶液蒸發(fā)，并將殘?jiān)?jīng)快速層析(己烷∶EtOAc 6.5∶3.5)純化，得到7g L-N-boc丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-溴丙基酯，為白色泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.05(bd，1H)，4.4(m，1H)，4.25and 4.2(m，3H)，3.55(t，2H)，3.4(t，2H)，3.0and2.9(m，2H)，2.75(m，1H)，2.15(m，3H)，1.95(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)，1.2(d，3H).
在氮?dú)庀?、黑暗中，將L-N-boc-丙氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸3-溴丙基酯(7.0g，0.0132Mol)溶入無(wú)水CH3CN(100ml)中，加入AgNO3(6.7g，0.0396Mol)。將該混合物于60℃加熱8h。然后濾除鹽，剩余物用CH2Cl2稀釋，將有機(jī)相用H2O(2×50ml)和鹽水(3×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)快速層析(正己烷/EtOAc1∶1)純化，得到3g L-N-boc-丙氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.9(bd，1H)，4.56(t，2H)，4.47(m，1H)，4.35and 4.25(m，3H)，3.63(t，2H)，3.05and2.97(m，2H)，2.85(m，1H)，2.23and 2.18(m，6H)，1.47(s，9H)，1.37(d，3H)，1.25(d，3H).
在冷的L-N-boc-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(3.0g，0.0058Mol)的EtOAc(30ml)溶液(0℃)中通入HCl氣流。1小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)，將殘?jiān)鼜腅tOAc/乙醚中結(jié)晶得到題述化合物(2.5g，95％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8.69(bs，3H)，4.6and 4.5(m，3H)，4.35(ds，1H)，4.19(t，2H)，3.55(bm，2H)，3.15(m，2H)，2.85(m，1H)，2.2 and 2.0(m，6H)，1.7(d，3H)，1.25(d，3H).
實(shí)施例4a、4b、4c實(shí)施例4a).用與實(shí)施例4所述相同方法，但使用4-溴丙醇，得到L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁基酯鹽酸鹽(對(duì)應(yīng)于化合物38)(80％)，為白色固體。
實(shí)施例4b).用與實(shí)施例4所述相同方法，但使用3-溴甲基苯酚，得到L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯鹽酸鹽(對(duì)應(yīng)于化合物40)(80％)，為白色固體。
實(shí)施例4c).用與實(shí)施例4所述相同方法，但使用4-溴甲基芐醇，得到L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸4-硝基氧基甲基芐基酯鹽酸鹽(對(duì)應(yīng)于化合物41)(78％)，為白色固體。
實(shí)施例51-[3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物16)的合成在冷的L-N-Boc-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(12g，0.015Mol)(由實(shí)施例4中第一步所述方法獲得)的EtOAc(50ml)溶液(0℃)中通入HCl氣流。1小時(shí)后，將該溶液蒸發(fā)并將殘?jiān)肊tOAc/乙醚結(jié)晶，得到L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸鹽酸鹽(8.0g，90％)，為白色固體。
將L-丙氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸鹽酸鹽(4.6g，0.0161Mol)和N，N-二異丙基乙胺(6.80ml，0.039Mol)溶入H2O/CH3CN(80ml，1∶1)中，并使該混合物冷卻到0℃。然后加入氯甲酸4-氯丁基酯(2.70ml，0.0198Mol)，將反應(yīng)物慢慢升溫至室溫并攪拌4h。將該混合物在HCl(4％，100ml)和EtOAc(100ml)間分配。分離有機(jī)層，用EtOAc(2×100ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(3×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(4-氯丁氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.17g)，為泡沫狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
將1-[(4-氯丁氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(3.15g，0.0078Mol)溶入CH3CN(100ml)中，并向該溶液中加入NaI(11.7g，0.078Mol)。將該混合物回流7h，然后濃縮并用CH2Cl2稀釋。濾除形成的固體，將有機(jī)相用H2O(3×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(4-碘丁氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(4.03g)，為泡沫狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
在氮?dú)庀?、黑暗中，?-[(4-碘丁氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(4.0g，0.0078Mol)溶入CH3CN(40ml)中，加入AgNO3(2.6g，0.0156Mol)。于40-50℃加熱該混合物2h。濾除鹽，用CH2Cl2稀釋該溶液并將有機(jī)相用H2O(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到題述化合物(3.6g，90％)，為純黃色油狀物。
實(shí)施例5a、5b、5c、5d用與實(shí)施例5所述相同方法，但使用合適的鹵素取代-氯甲酸酯為原料，可得到下列化合物實(shí)施例5a).1-[3-(4-硝基氧基丙氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物17)；實(shí)施例5b).1-[3-(硝基氧基甲基苯氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物24)；
實(shí)施例5c、5d使用氯甲酸氯甲基酯或氯甲酸1-氯乙基酯，但直接硝化中間體化合物(如實(shí)施例3所述)，可得到下列化合物實(shí)施例5c).1-[3-(硝基氧基甲氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物19)(油，60％)；實(shí)施例5d).1-[3-(1-硝基氧基乙氧基羰基)-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物18)(油，65％)。
實(shí)施例61-[3-(4-硝基氧基甲基苯甲?；?-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物14)的合成將α-氯-甲苯甲酸(9.0g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，并于室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入TEA(7.4ml.0.0528Mol)，并向該反應(yīng)混合物中滴加入L-丙氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸鹽酸鹽(15.2g，0.0528Mol)(按實(shí)施例5中第一步所述方法獲得)的THF(30ml)溶液，將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)間分配。分離有機(jī)層，用EtOAc(2×60ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用水(3×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到17.6g 1-[3-(4-氯甲基苯甲酰基)-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，為白色固體，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
在氮?dú)庀隆⒑诎抵?，?-[3-(4-氯甲基苯甲酰基)-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(16.6g，0.0378Mol)溶入乙腈(150ml)中。加入硝酸銀(12.83g，0.0756Mol)，并將混合物加熱至60℃，保持6h。濾除冷卻的銀鹽后，將混合物用CH2Cl2(150ml)稀釋并用水(3×100ml)洗滌，然后用鹽水(3×100ml)洗滌。將有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)，得到題述化合物(10.6g，60％)，為淡黃色泡沫狀物。
實(shí)施例6a、6b用與實(shí)施例6所述相同方法，但使用合適的鹵素取代-羧酸為原料，可得到下列化合物實(shí)施例6a).1-[3-(4-硝基氧基戊?；?-L-丙氨?；?(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物10)；實(shí)施例6b).1-[3-(4-硝基氧基丁?；?-L-丙氨酰基-(2S)-巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(對(duì)應(yīng)于化合物11)。
實(shí)施例7用與實(shí)施例4所述相同方法，將N-Boc-甘氨酸(9.25g)(代替N-Boc-丙氨酸)連接至卡托普利，得到N-Boc-甘氨?；?(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸(14.5g)。通過如實(shí)施例5中所述的酸水解，可得到甘氨酰基-(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸鹽酸鹽(7.5g)。由該化合物和合適的鹵素取代-氯甲酸酯或溴取代-羧酸可得到化合物12、13、15、20、21、22、23、25。
實(shí)施例81-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(對(duì)應(yīng)于化合物59)的合成將DCC(2.37g，0.0115Mol)的氯仿(20ml)溶液滴入冷(0℃)的N-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸水合物(3.0g，0.0115Mol)、3-溴丙醇(0.84ml，0.0096Mol)和DMAP(0.142g，0.0011mol)的氯仿(60ml)溶液中。移去冷浴并將該混合物攪拌過夜。然后將溶液在減壓下蒸發(fā)并將混合物溶入EtOAc中。濾除沉淀的DCU并將剩余物經(jīng)快速層析(己烷∶EtOAc 7∶3)純化，得到1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-溴丙基酯(3.30g)，為無(wú)色油狀物。
在氮?dú)庀隆⒑诎抵?，?-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-溴丙基酯(3.0g，0.0079Mol)溶入乙腈(50ml)中。加入硝酸銀(4.03g，0.0237Mol)并將混合物加熱至60℃，保持6h。濾除冷卻的銀鹽后，將該混合物用CH2Cl2(100ml)稀釋并用水(3×100ml)洗滌，再用鹽水(3×60ml)洗滌。然后將有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)，并將殘?jiān)?jīng)快速層析(己烷∶EtOAc 6∶4)純化，得到題述化合物(1.70g，48％)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.57(t，2H)，4.48(m，1H)，4.25(2H，m)，3.62(2H，t)，3.10(1H ，dd)，2.98(1H，dd)，2.82and 2.55(1H，m)，2.34and 2.31(s，3H)，2.3-1.9(6H，m)1.24 and 1.19(3H，d).
實(shí)施例8a、8b實(shí)施例8a).用與實(shí)施例8所述相同方法，但使用4-溴丙醇，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸4-硝基氧基丁基酯(對(duì)應(yīng)于化合物58)(50％)，為無(wú)色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.58(t，2H)，4.48(m，1H)，4.25(2H，m)，3.62(2H，t)，3.10(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.82and 2.55(1H，m)，2.34and 2.31(s，3H)，2.3-1.8(8H，m)1.24 and 1.19(3H，d).
實(shí)施例8b).用與實(shí)施例8所述相同方法，但使用3-溴甲基苯酚，得到1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(對(duì)應(yīng)于化合物60)(55％)，為淡黃色稠油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)7.5-7.1(4H，m)，5.46 and 5.43(2H，s)，4.75-4.6(1H，m)，3.7(2H，m)，3.10(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.85(1H，m)，2.48-2.0(4H，m)，1.23(3H，d).
實(shí)施例91-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(即阿拉普利3-硝基氧基甲基苯基酯)(對(duì)應(yīng)于化合物78)的合成將N-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸水合物(1.00g，0.039Mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.095g，0.008Mol)、L-苯丙氨酸叔丁酯(1.00g，0.039Mol)和三乙胺(1.60ml，0.12Mol)溶入CHCl3(15.0ml)中。將該溶液冷卻至0℃并加入N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.890mg，0.046Mol)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?h，然后用CH2Cl2(15ml)稀釋，用4％HCl(3×20ml)、5％NaHCO3(3×20ml)萃取，用鹽水(3×20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸叔丁酯(1.19g，66％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)7.15(m，5H)，4.63(m，2H)，3.46(m，2H)，2.99(m，4H)，2.73(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88(m，3H)，1.37(s，9H)，1.08(d，3H)將1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸叔丁酯(1.19g，0.025Mol)溶入三氟乙酸∶CH2Cl2(1∶2，30ml)溶液中，于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)物1小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸(1.00g，100％)，為澄清油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可用于后面的反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)7.23(m，5H)，7.05(d，1H)，4.91(m，1H)，4.55(m，1H)，3.62(m，2H)，3.15(m，3H)，2.92(m，2H)，2.38(s，3H)，2.07(m，4H)，1.88(m，3H)，1.17(d，3H).
將1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸(1.00g，0.025Mol)、1-羥基-3-溴甲基苯(0.463g，0.025Mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.060g，0.005Mol)溶入CHCl3(10ml)中，并將該溶液冷卻至0℃。然后加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.70g，0.033Mol)，將溶液慢慢升溫至室溫并攪拌5h。將該粗品濃縮并經(jīng)快速層析純化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脫，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸3-溴甲基苯基酯(即阿拉普利3-溴甲基苯基酯)(1.00g)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)7.30(m，7H)，6.98(m，2H)，4.98(m，1H)，4.66(m，1H)，4.45(s，2H)，3.45(m，3H)，3.28(m，2H)，3.09(m，1H)，3.07(m，1H)，2.78(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00(m，4H)，1.01(d，3H).
在氮?dú)庀?、黑暗中，?-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸3-溴甲基苯基酯(1.00g，0.017Mol)溶入CH3CN(10ml)中并加入AgNO3(0.73g，0.043Mol)。于40-50℃加熱該混合物6h。濾除鹽，用CH2Cl2稀釋該溶液，將有機(jī)相用H2O(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將該粗品經(jīng)快速層析純化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脫，得到題述化合物(380mg，40％)，為稠油狀物。
1H-NMR(CDCl3)7.30(m，7H)，6.98(m，2H)，5.55(s，2H)，4.98(m，1H)，4.66(m，1H)，3.45(m，3H)，3.28(m，2H)，3.09(m，1H)，3.07(m，1H)，2.78(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00(m，4H)，1.01(d，3H).
實(shí)施例9a、9b、9c實(shí)施例9a).用與實(shí)施例9所述相同方法，但以3-溴丙醇為原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸3-硝基氧基丙基酯(對(duì)應(yīng)于化合物76)；實(shí)施例9b).用與實(shí)施例9所述相同方法，但以4-溴丁醇為原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸4-硝基氧基丁基酯(對(duì)應(yīng)于化合物77)，為白色固體；實(shí)施例9c).用與實(shí)施例9所述相同方法，但以4-溴甲基芐醇為原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸4-硝基氧基甲基芐基酯(對(duì)應(yīng)于化合物79)，為白色固體。
藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例10對(duì)本發(fā)明化合物和原有ACE抑制劑卡托普利舒張血管活性的評(píng)價(jià)測(cè)試化合物如下-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(實(shí)施例8化合物)
-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(實(shí)施例8b化合物)-1-[(2S)-3-(硝基氧基甲氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(實(shí)施例3化合物)-1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)巰基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(實(shí)施例2化合物)-1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(實(shí)施例9化合物)-卡托普利在體外分離的兔胸主動(dòng)脈模型(preparations)(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134463-472，2001)中測(cè)試了本發(fā)明卡托普利硝基衍生物引起血管舒張的能力。將雄性新西蘭(New Zealand)兔用硫噴妥鈉(50mg/kg，iv)麻醉，經(jīng)放血處死后打開胸腔，切開主動(dòng)脈。將胸主動(dòng)脈的單環(huán)模型(Single ring preparations)(長(zhǎng)4mm)置于小器官室(5ml)的37℃生理鹽溶液(PSS)中。PSS組成為(mM)NaCl 130、NaHCO314.9、KH2PO41.2、MgSO41.2、HEPES10、CaCl2、抗壞血酸170及葡萄糖1.1(95％O2/5％CO2；pH7.4)。將各環(huán)在2g被動(dòng)張力下固定。用連接至BIOPACMP150系統(tǒng)的Grass傳感器(Grass FT03)記錄等長(zhǎng)性張力(Isometrictension)。將模型平衡1h，然后用去甲腎上腺素(NA，1μM)次最大限度地收縮，當(dāng)收縮穩(wěn)定時(shí)，加入乙酰膽堿(ACh，10μM)。對(duì)ACh的舒張響應(yīng)顯示了功能性內(nèi)皮的存在。丟棄NA不能使之收縮或Ach不能使之舒張的血管。在功能性內(nèi)皮的存在下，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)定的預(yù)收縮時(shí)，得到每個(gè)測(cè)試化合物的累積濃度-響應(yīng)曲線。在不同濃度間的時(shí)間間隔基于達(dá)到完全響應(yīng)所需時(shí)間。各動(dòng)脈環(huán)僅經(jīng)受一次抑制劑和測(cè)試化合物的聯(lián)合。
此外，用ODQ(10μM)預(yù)溫育主動(dòng)脈環(huán)20min，測(cè)試可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑ODQ(1-H-(1，2，4)-噁二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)對(duì)由化合物引起的擴(kuò)張肌響應(yīng)的影響。
結(jié)果以IC50值和Emax值表示，IC50值為測(cè)試化合物產(chǎn)生50％最大舒張的濃度，Emax值為測(cè)試化合物為100μM濃度時(shí)的最大效能。
在實(shí)驗(yàn)期間，用NA得到的坪值是穩(wěn)定的，主動(dòng)脈環(huán)的收縮沒有顯著的自然損失。在這些實(shí)驗(yàn)條件下，原有ACE抑制劑卡托普利在任何測(cè)試濃度均不產(chǎn)生舒張，其曲線并不異于僅在溶媒存在下所建立的曲線。
而且，在ODQ(10μM)存在下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)所有測(cè)試化合物的血管舒張響應(yīng)均被抑制。
表1
實(shí)施例11本發(fā)明化合物相對(duì)于卡托普利在遺傳性高血壓模型(SHR大鼠)中抗高血壓活性和ACE活性的評(píng)價(jià)測(cè)試化合物如下-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯，(實(shí)施例8化合物)-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯，(實(shí)施例8b化合物)-卡托普利將SHR大鼠按30mg/Kg單劑量經(jīng)口處理。2小時(shí)后，將該動(dòng)物用硫噴妥鈉(tiopental-Na)麻醉；將液體導(dǎo)管插入右側(cè)頸動(dòng)脈并連接至傳感器進(jìn)行同動(dòng)態(tài)測(cè)量。測(cè)量治療后4小時(shí)的動(dòng)脈血壓(MAP，mmHg)。報(bào)告結(jié)果見表2。
如表2所示，治療4小時(shí)后，相對(duì)于對(duì)照組，本發(fā)明硝基衍生物1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(實(shí)施例8化合物)和1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(實(shí)施例8b化合物)分別能降低血壓35％和43％。
在該實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，收集右側(cè)頸動(dòng)脈的血液。將肝素化血液樣品于4℃、1000g離心20分鐘。將血漿于-20℃保存直到測(cè)試ACE活性時(shí)使用。
ACE活性通過分光光度法(Sigma)測(cè)定，該方法基于由ACE催化的酶反應(yīng)，其中FAPGG被水解成FAP。
FAPGG水解引起樣品中ACE活性標(biāo)志即在340nm處的吸光度下降。報(bào)告結(jié)果見表3，以肝素化血漿中的U/L表示。
如表3所示，本發(fā)明化合物抑制ACE活性程度比卡托普利更強(qiáng)。
表2
表權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、-(CH2)2SCH3或芐基；條件是-S-連接至-CO；n為等于0或1的整數(shù)；A＝H、W(其中W為C1-C6-烷基、苯基或芐基)或選自以下基團(tuán)1a) 1b) 1c) 其中z和Y相同或不同，且為H或直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1b和1c時(shí)，Q＝-CO-；1d1) 1d2) 1d3) 其中z和Y定義同上；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1d1-1d3時(shí)，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定義同上；R3為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)任選被至少一個(gè)鹵原子取代的直鏈或任何可能的支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選具有1-5個(gè)碳原子，或任選取代的具有5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基；b) c) 其中n3為0-20的整數(shù)，優(yōu)選0-5；n3′為1-20的整數(shù)，優(yōu)選1-5；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)；d) d1) 其中X1為-O-或-S-，m為1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4，m1為1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-5，Rf為氫原子或CH3，Rf為CH3；其中m為1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4，Rf為氫原子或CH3；e) 其中nIX為0-10的整數(shù)，優(yōu)選0-3；nIIX為1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，且為H或直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，優(yōu)選RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′為H；且其中-ONO2基團(tuán)連接至 Y3為飽和、不飽和或芳族5或6元雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，并選自例如 X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有與上述R3定義相同的含義，或選自下列基團(tuán)f) g) 其中n3′定義同上；其中-ONO2基團(tuán)連接至-(CH2)n3′基團(tuán)；或B為式(IA)的基團(tuán) 其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，R3b具有與上述a)中R3定義相同的含義；條件是i)當(dāng)R3a為f)和g)中定義的基團(tuán)時(shí)，則A為W；ii)當(dāng)R3a為g)中定義的基團(tuán)時(shí)，則X為-S-；iii)當(dāng)B為式(IA)的基團(tuán)時(shí)，則X為-NH-；iV)基團(tuán)A或B中至少一個(gè)含有-ONO2基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R為H或CH3；條件是-S-連接至-CO；n為等于0或1的整數(shù)；A＝H、W(其中W為C1-C6-烷基，優(yōu)選CH3)或選自以下基團(tuán)1a) 1b) 1c) 其中z和Y相同或不同，且為H或CH3；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1b和1c時(shí)，Q＝-CO-；1d1) 1d2) 1d3) 其中z和Y定義同上；條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1d1-1d3時(shí)，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定義同上；R3為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)直鏈C1-C6亞烷基，優(yōu)選C3-C5亞烷基；b) c) 其中n3為0-5的整數(shù)，且n3′為1-5的整數(shù)；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)；d) d1) 其中X1為-O-或-S-，m為1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4，m1為1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-5，Rf為氫原子或CH3，Rf為CH3；e) 其中nIX為0-3的整數(shù)，且nIIX為1-3的整數(shù)；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIIX′相同且為H；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)；Y3為飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)氮原子并選自權(quán)利要求1中定義的Y1-Y6；X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有與上述R3定義相同的含義，或選自下列基團(tuán)f) g) 其中n3′定義同上，優(yōu)選4；其中-ONO2基團(tuán)連接至-(CH2)n3′基團(tuán)；或B為式(IA)基團(tuán) 其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，R3b具有與上述a)中R3定義相同的含義。
3.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R為H或CH3；條件是-S-連接至-CO；n為1；A選自以下基團(tuán)1a) 1d2) 條件是當(dāng)A選自基團(tuán)1d2時(shí)，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定義同上；R3為具有以下含義的二價(jià)基團(tuán)a)直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；b) 其中n3為0或1，且n3′為1；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)；X＝-O-；B＝H。
4.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Q＝-CO-；n為1；A為CH3；X＝-O-；B為-R3a-ONO2，其中R3a具有以下含義a)直鏈C1-C6亞烷基；b) 其中n3為0或1，且n3′為1；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Q＝-CO-；n為1；A為CH3；X＝-NH-；B為式(IA)基團(tuán) 其中R2為-R3b-ONO2，其中R3b具有以下含義a)直鏈C1-C6亞烷基；b) 其中n3為0或1，且n3′為1；其中-ONO2基團(tuán)連接至-CH2-基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(1)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(2)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(3)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(4)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(5)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(6)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(7)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H；(8)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H；(9)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1c)中定義，其中z和Y為H，R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(10)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(11)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(12)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(13)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(14)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(15)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(16)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(17)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(18)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H；(19)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H；(20)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B為H；(21)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B為H；(22)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B為H；(23)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d3)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B為H；(24)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(25)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d2)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-O-；且B為H；(26)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(27)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(28)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(29)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(30)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(31)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(32)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(33)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(34)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(35)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(36)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(37)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基團(tuán)如1d1)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(38)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(39)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(40)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(41)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù)；(42)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(43)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(44)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(45)一種式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R為H；n＝1；A為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù)；(46)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(47)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(48)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(49)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(50)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(51)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(52)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(53)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(54)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(55)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(56)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(57)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(58)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(59)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(60)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(61)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù)；(62)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(63)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C3亞烷基；(64)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(65)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C4亞烷基；(66)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-S-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如g)，其中n3′為等于4的整數(shù)；(67)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基團(tuán)定義如f)，其中n3′為等于4的整數(shù)；(68)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(69)一種式(I)化合物；，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(70)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(71)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C4亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(72)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3為直鏈C3亞烷基；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(73)一種式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基團(tuán)如1a)中定義，其中R3基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(74)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z和Y為H；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(75)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基團(tuán)如1b)中定義，其中z為H且Y為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2為H；(76)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C3亞烷基；(77)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C4亞烷基；(78)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基團(tuán)定義如b)，其中n3為等于0的整數(shù)且n3′為等于1的整數(shù)；(79)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基團(tuán)定義如b)，其中n3和n3′為等于1的整數(shù)；(80)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-NH-；且B為式(IA)基團(tuán)，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b為直鏈C5亞烷基；(81)一種式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W為CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a為直鏈C5亞烷基。
7.一種制備權(quán)利要求1定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體的方法，所述方法包括i)于氮?dú)庀隆?0℃-80℃溫度范圍內(nèi)，在合適的有機(jī)溶劑如乙腈或四氫呋喃(THF)中，使式(II)化合物與AgNO3反應(yīng) 其中Q和n定義同權(quán)利要求1；A＝H；W，其中W定義同權(quán)利要求1；氨基保護(hù)基團(tuán)或選自下列基團(tuán)1a) 1b) 1c) 1d1) 1d2) 1d3) 其中R3、z和Y定義同權(quán)利要求1；X定義同權(quán)利要求1；B＝H、羧基保護(hù)基團(tuán)、-R3a-Hal，其中R3a定義同權(quán)利要求1或B為如權(quán)利要求1定義的式(IA)基團(tuán)，其中R2為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或-R3b-Hal，其中R3b定義同權(quán)利要求1；且Hal為鹵素，優(yōu)選Cl、Br和I；和ii)任選酸水解所述羧基或氨基保護(hù)基團(tuán)；和iii)如果需要，將所得通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其鹽或立體異構(gòu)體作為治療藥物的用途。
9.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其鹽或立體異構(gòu)體在制備可用于治療或預(yù)防心血管疾病、炎性疾病或腎臟病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其鹽或立體異構(gòu)體在制備可用于治療以下疾病的藥物中的用途急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)、肺動(dòng)脈高血壓、高血壓、高眼壓癥、糖尿病性腎病、外周血管疾病。
11.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和藥物有效量的權(quán)利要求1的通式(I)化合物和/或其鹽或立體異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求12的組合物，所述組合物為適用于經(jīng)口、腸胃外、直腸、局部或經(jīng)皮給藥、經(jīng)吸入噴霧劑、氣霧劑或離子導(dǎo)入裝置給藥的形式。
13.液體或固體藥用組合物，所述組合物以最終包腸衣的片劑、膠囊劑和丸劑、散劑、顆粒劑、凝膠劑、乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑、注射劑、栓劑、經(jīng)皮貼劑或脂質(zhì)體的形式，經(jīng)口、腸胃外、直腸、局部和經(jīng)皮給藥或吸入給藥，所述組合物含有權(quán)利要求1的式(I)化合物和/或其鹽或立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的載體。
14.藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1中定義的式I化合物、用于治療心血管疾病的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述用于治療心血管疾病的化合物選自β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑、抗血栓藥、HMGCoA還原酶抑制劑、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基衍生物、硝基化β-阻斷劑、硝基化或亞硝基化鈣通道阻斷劑。
16.一種藥劑盒，所述藥劑盒用于同時(shí)、序貫或先給予權(quán)利要求11的組合物和用于治療心血管疾病的化合物。
全文摘要
描述具有提高的藥理活性和耐受性的卡托普利硝基衍生物。它們可用于治療或預(yù)防心血管疾病、炎性疾病和腎臟疾病。
文檔編號(hào)A61K31/401GK1795173SQ200480014518
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者N·阿爾米蘭特, E·安吉尼, P·德爾索爾達(dá)托 申請(qǐng)人:尼科克斯公司