專利名稱：包括p2x的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療炎性病癥/失調(diào)尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物活性物質(zhì)的聯(lián)用。
慢性炎性失調(diào)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為多基因性、高度復(fù)雜的，并且牽涉多種炎性和免疫機(jī)制。這些失調(diào)的治療大多是用多種治療劑進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)性治療，對(duì)涉及的機(jī)制了解很少。最近的研究暗示兩種炎性介質(zhì)，細(xì)胞因子IL-1和TNFα(TNFα)，可能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
因此需要開發(fā)新的藥物以用于治療炎性病癥/失調(diào)。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥物產(chǎn)品(pharmaceutical product)，包括聯(lián)用的(in combination)第一種活性成分的制劑以及第二種活性成分的制劑以用于治療中同時(shí)、依次或分開使用，第一種活性成分為P2X7受體拮抗劑，所述的P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物，并且第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，包括第一種活性成分的制劑以及第二種活性成分的制劑以及用于對(duì)需要的病人同時(shí)、依次或分開給藥的用法說明，第一種活性成分為P2X7受體拮抗劑，所述的P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物，第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
P2X7受體(以前稱為P2Z受體)，其為配體-門控離子通道，存在于多種主要是那些已知涉及炎性/免疫過程的細(xì)胞類型中，特別地包括巨嗜細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(T和B)。已知經(jīng)細(xì)胞外核苷酸(具體為腺苷三磷酸)引起的P2X7受體活化導(dǎo)致白介素-1β(IL-1β)的釋放等。
P2X7受體拮抗劑為能全部或部分防止P2X7受體激活的化合物或其他的物質(zhì)。
分析P2X7受體拮抗的方法是本領(lǐng)域中公知的，例如在WO 01/42194中描述了一種基于下述觀察的分析方法當(dāng)在溴化乙錠(一種熒光DNA探針)存在下，利用受體激動(dòng)劑活化P2X7受體的時(shí)候，可以觀察到細(xì)胞內(nèi)DNA-結(jié)合的溴化乙錠的熒光增加。因此，熒光的增加可用作P2X7受體激活的量度并因此可用來定量化合物或物質(zhì)對(duì)P2X7受體的影響。
在WO 01/42194中，分析采用96-孔平底微量滴定板進(jìn)行，并在孔中裝入250μl測(cè)試溶液，所述的溶液包括200μl的包含10-4M溴化乙錠的THP-1細(xì)胞(2.5×106細(xì)胞/ml)懸浮液；25μl的高鉀緩沖溶液，包含10-5M三磷酸苯甲?；郊柞；佘?bbATP，一種已知的P2X7受體激動(dòng)劑)；以及25μl包含3×10-5M測(cè)試化合物的高鉀緩沖溶液。將板用塑料片覆蓋并在37℃孵育1小時(shí)。然后在Perkin-Elmer熒光板讀數(shù)儀上讀數(shù)，激發(fā)波長520nm，發(fā)射波長595nm，狹縫寬度Ex 15nm，Em 20nm。為了進(jìn)行比較，將bbATP(一種P2X7受體激動(dòng)劑)以及吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)分別用于測(cè)試中作為對(duì)照。利用獲取的讀數(shù)，計(jì)算測(cè)試化合物的pIC50數(shù)值，該數(shù)為降低bbATP激動(dòng)劑活性50％所需要的測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。pIC50數(shù)值大于5.5通常表示為拮抗劑。
可用于本發(fā)明的P2X7受體拮抗劑包括在WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170和WO 03/41707中公開的化合物，其全部內(nèi)容這里引入作為參考。
更具體地，在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；各R1a獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；Aa表示C(O)NH或NHC(O)；Ara表示基團(tuán) 或
Xa表示化學(xué)鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR′(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5a、(CH2)1-6NR5a、NR5a(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5a(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5a、O(CH2)2-3NR5a(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5a(CH2)2-3O、NR5a(CH2)2-6O、NR5a(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5a、NR5aCO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5a或NR5aSO2；n為0、1或2；R′表示氫原子或C1-C6烷基；R2a和R3a之一表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基，或選自下列的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任選被至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基取代，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)任選被一或多個(gè)氟原子取代，并且R2a和R3a中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；或者R4a表示包含1或2個(gè)氮原子以及任選地氧原子的3-至9-員飽和的或不飽和的脂肪族雜環(huán)體系，所述的雜環(huán)體系任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，或者R4a表示3-至8-員飽和的碳環(huán)體系，其被一或多個(gè)獨(dú)立地選自-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，所述的環(huán)體系任選進(jìn)一步被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氟原子、羥基和C1-C6烷基的取代基取代；r為1、2、3、4、5或6；R5a表示氫原子或C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R6a和R7a各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基或C3-C8環(huán)烷基，或R6a和R7a與其相連的氮原子一起形成3-至8-員飽和的雜環(huán)；條件是，(a)當(dāng)Aa表示C(O)NH且R4a表示未被取代的包含一個(gè)氮原子的3-至8-員飽和的脂肪族雜環(huán)體系的時(shí)候，則Xa不是化學(xué)鍵，并且(b)當(dāng)Aa表示C(O)NH且Xa表示基團(tuán)(CH2)1-6或O(CH2)1-6的時(shí)候，則R4a不表示未被取代的咪唑基、未取代的嗎啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，以及(c)當(dāng)Aa表示NHC(O)且R4a表示未被取代的包含一個(gè)氮原子的3-至8-員飽和的脂肪族雜環(huán)體系時(shí)候，則Xa不是化學(xué)鍵，以及(d)當(dāng)Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2的時(shí)候，則R4a不表示未被取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，以及(e)當(dāng)Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)2-3NH(CH2)2的時(shí)候，則R4a不表示咪唑基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
式(I)的化合物描述在WO 00/61569中。
在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中Db表示CH2或CH2CH2；Eb表示C(O)NH或NHC(O)；R1b和R2b各自獨(dú)立地表示氫或鹵素原子，或氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基；R3b表示下式的基團(tuán) Xb表示氧或硫原子或基團(tuán)NH、SO或SO2；Yb表示氧或硫原子或基團(tuán)NR11b、SO或SO2；Zb表示基團(tuán)-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；?NR6bR7b、-C(O)NR8bR9b、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10b)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、-OC(O)NR12bR13b、-OCH2OC(O)R14b、-OCH2OC(O)OR15b或-OC(O)OCH2OR16b；R4b表示C2-C6烷基；R5b表示C1-C6烷基；
R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R12b和R13b各自獨(dú)立地表示氫原子，或任選被至少一個(gè)羥基取代的C1-C6烷基；R11b表示氫原子，或任選被至少一個(gè)獨(dú)立地選自羥基和C1-C6烷氧基取代基取代的C1-C6烷基；以及R14b、R15b和R16b各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基；條件是(i)當(dāng)Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH且Yb表示O的時(shí)候，則Zb表示-NR6bR7b，其中R6b表示氫原子且R7b表示氫原子或被至少一個(gè)羥基取代的C1-C6烷基，以及(ii)當(dāng)Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH，Y表示NH且R5b表示CH2CH2的時(shí)候，則Zb不是-OH或咪唑基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
式(II)的化合物描述在WO 01/42194中。
在本發(fā)明第三方面，P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中Dc表示CH2或CH2CH2；Ec表示C(O)NH或NHC(O)；R1c和R2c各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是R1c和R2c不可同時(shí)表示氫；R3c表示下式的基團(tuán) R4c表示C1-C6烷基；Xc表示氧或硫原子或基團(tuán)NR13c、SO或SO2；R5c表示氫，或R5c表示C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，各基團(tuán)可任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Yc-R6c、 以及包括1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)，所述的雜芳環(huán)自身可任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基和C1-C6烷基的取代基取代；Yc表示氧或硫原子或基團(tuán)NH、SO或SO2；R6c表示基團(tuán)-R7cZc，其中R7c表示C2-C6烷基且Zc表示-OH、-CO2H、-NR8cR9c、-C(O)NR10cR11c或-N(R12c)C(O)-C1-C6烷基，以及在其中Yc表示氧或硫原子或基團(tuán)NH的情形下，R6c另外地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14cR15c、-CH2OC(O)R16c、-CH2OC(O)OR17c或-C(O)OCH2OR18c；R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基；R13c表示氫、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基甲基，或R13c表示任選被至少一個(gè)選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；并且R14c、R15c、R16c、R17c和R18c各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基；條件是當(dāng)Ec為C(O)NH，Xc為O、NH或N(C1-C6烷基)的時(shí)候，則R5c不是氫原子或未取代的C1-C6烷基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
優(yōu)選的式(IV)的化合物是那些化合物，其中R5c表示任選取代的C1-C6烷基，優(yōu)選的取代基為-Yc-R6c。當(dāng)R5c被包括1至4個(gè)雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代的時(shí)候，優(yōu)選地所述環(huán)中的雜原子個(gè)數(shù)目不大于2。
式(IV)的化合物描述在WO 01/44170中。
在本發(fā)明的第四實(shí)施方案中，P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；各R1d獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；Ad表示C(O)NH或NHC(O)；Ard表示基團(tuán)
或 R2d和R3d之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基，或選自下述的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)鹵素原子取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任選被至少一個(gè)鹵素原子取代，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，并且R2d和R3d中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4d表示基團(tuán) Xd表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8d；n為0或1；R5d表示C1-C5烷基，其可任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代；R6d和R7d各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基，以及(二)-C1-C4烷基氨基(自身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基取代)，或C3-C8環(huán)烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代)；以及R8d表示氫原子或C1-C5烷基，其可任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代；條件是(d)當(dāng)n為0的時(shí)候，則Ad為NHC(O)，以及(e)當(dāng)n為1，Xd表示氧且Ad為C(O)NH的時(shí)候，則R6d和R7d不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未被取代的C1-C6烷基，或當(dāng)R6d和R7d之一表示氫原子的時(shí)候，則R6d和R7d中的另一個(gè)不表示未被取代的C1-C6烷基；以及(f)當(dāng)n為1，Xd為氧、硫或＞NH且Ad為NHC(O)的時(shí)候，則R6d和R7d不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未被取代的C1-C6烷基，或當(dāng)R6d和R7d之一表示氫原子的時(shí)候，則R6d和R7d中的另一個(gè)不表示未被取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH；或可藥用鹽或其溶劑合物。
式(VI)的化合物描述在WO 03/41707中。
在本發(fā)明另一方面，P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；Ae表示C(O)NH或NHC(O)；Ye表示N或CH；Xe表示化學(xué)鍵、CO、(CH2)1-6、O(CH2)1-6、(CH2)1-6NH(CH2)1-6、(CH2)1-6O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6；Ze表示NR2eR3e；R1e表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基能任選被一或多個(gè)氟原子取代；R2e和R3e各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基能任選被一或多個(gè)選自羥基、鹵素或C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代，或者R2e和R3e與其相連的氮原子一起形成包括1至2個(gè)氮原子以及任選地氧原子的3-至9-員飽和的單-或二環(huán)雜環(huán)，所述的雜環(huán)能任選被一或多個(gè)選自羥基、鹵素或C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代；或可藥用鹽或其溶劑合物。
式(XI)的化合物可根據(jù)在這里引用的文獻(xiàn)中記載的化學(xué)方法或類似的方法進(jìn)行制備。
在本發(fā)明其他的方面，P2X7受體拮抗劑為2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(3-羥基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基磺?；?乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羥基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，或任何一種的可藥用鹽或溶劑合物。
可藥用鹽包括，其中可應(yīng)用的、衍生自無機(jī)以及有機(jī)酸的鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、tricarballylate、羥基萘-羧酸鹽或油酸鹽；以及從藥用無機(jī)以及有機(jī)堿制備的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅以及鉍鹽。特別優(yōu)選的為銨、鈣、鎂、鉀、鈉鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括伯、仲以及叔胺、環(huán)狀胺如精氨酸、甜菜堿、膽堿等的鹽。藥用溶劑合物的包括水合物。
可用于本發(fā)明的P2X7受體拮抗劑實(shí)例包括2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸鹽(1∶1)2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-[3-(3-羥基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-[2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸鹽(1∶1)2-氯-5-[2-(3-羥基丙基磺?；?乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺酰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，鹽酸鹽5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，鹽酸鹽5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羥基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，二鹽酸鹽，以及N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽。
用于本發(fā)明的P2X7受體拮抗劑能以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解為本發(fā)明包括活性成分的所有的幾何以及光學(xué)異構(gòu)體以及其混合物包括消旋體?；プ凅w及其混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。
在本發(fā)明的產(chǎn)品或試劑盒中的第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。TNFα抑制劑為能完全或部分地抑制TNFα活性的化合物或其他的物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明作為TNFα抑制劑的化合物或物質(zhì)的詳細(xì)描述可見于例如公開的國際專利申請(qǐng)WO98/05357中，其全部內(nèi)容這里引入作為參考。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑為能結(jié)合TNFα的受體分子。所述的受體分子是本領(lǐng)域中已知的，并且可用于本發(fā)明的受體分子的詳細(xì)描述可見于例如WO 98/05357的第32～35頁。在本發(fā)明中提供尤其良好結(jié)果的受體分子的實(shí)例為依那西普(Expert Opin.Pharmacother.(2001)2(7)；1137-1148)。依那西普為一種融合蛋白，由連接至人IgG的Fc部分的人腫瘤壞死因子受體的細(xì)胞外配體結(jié)合部分組成。通過重組DNA技術(shù)在中國倉鼠卵巢(CHO)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系中產(chǎn)生。通過結(jié)合蛋白并阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體的相互作用，依那西普被認(rèn)為是減弱促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)的生物活性。依那西普由Amgen和WyethPharmaceuticals以商品名‘Enbrel’上市。為受體分子并可用于本發(fā)明的TNFα抑制劑的其他實(shí)例Pegsunercept，PEG化的溶解的TNFα抑制劑受體(Arth.Rheum.(2003)48，S121)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑為抗-TNFα抗體。根據(jù)本發(fā)明的抗-TNF抗體的實(shí)例包括完全或部分抑制TNFα活性的單克隆的、嵌合體的、人源化的、重新表面化的(resurfaced)以及重組抗體以及其片段。所述的抗體是本技術(shù)領(lǐng)域中公知的，并描述在例如WO 98/05357的第13～32頁。可用于本發(fā)明的抗-TNFα抗體的具體的實(shí)例為單克隆抗體英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗(D2E7)。英夫利昔單抗為由人不變的和鼠科可變的區(qū)域組成的嵌合體的IgG1k單克隆抗體，并以商品名‘Remicade’由Centocor上市。阿達(dá)木單抗(D2E7)為重組的人IgG1單克隆抗體，利用噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)制備，產(chǎn)生抗體的帶有人源的重鏈以及輕鏈可變區(qū)域以及人IgG1k不變區(qū)域。阿達(dá)木單抗(D2E7)由Abbott Laboratories以商品名‘Humira’銷售?？捎糜诒景l(fā)明的抗-TNFα抗體片段的其他的實(shí)例為可CDP-870，一種以高親和力結(jié)合TNFα的PEG化的人源化的抗體片段(Cur.Opin.Investig.Drugs.(2003)4；588-592)。
在本發(fā)明的其他的實(shí)施方案中，腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑可結(jié)合TNFα受體并包括抗-TNFα受體抗體。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的活性成分的選擇是有利的，因?yàn)楫a(chǎn)生有益的抗炎作用，并因此，可用來治療多種急性和慢性炎性病癥/失調(diào)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。炎性疾病的治療可涉及腫脹的減輕和/或與疾病有關(guān)的疼痛的減弱。在這方面，本發(fā)明的產(chǎn)品已經(jīng)證明尤其是在降低或減輕由炎性疾病尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛方面是有益的。
本發(fā)明的其他的優(yōu)勢(shì)方面在于利用比單用TNFα抑制劑更低劑量的TNFα抑制劑可以實(shí)現(xiàn)有效的治療。這很顯著的進(jìn)步，因?yàn)槔蒙镏委熕幦鏣NFα抑制劑會(huì)導(dǎo)致病人易被機(jī)會(huì)感染。此外，已經(jīng)建立的抗-TNFα療法如依那西普具有增加的并發(fā)癥，在藥物從身體去除以前具有長期的“清出(wash-out)”期。與P2X7拮抗劑的聯(lián)合用藥容許在不損害效果的基礎(chǔ)上降低TNFα抑制劑的劑量，從而可以降低安全性考慮，并潛在地容許抗-TNFα療法適用于到目前為止還認(rèn)為是不適于使用的患者群體。
在優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑依那西普，并且為P2X7受體拮抗劑的第一種活性成分選自2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(3-羥基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基磺?；?乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羥基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，或任何一種的可藥用鹽或溶劑合物。
該實(shí)施方案的產(chǎn)品可具體地用于降低或減輕由炎性疾病尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。
第一和第二種活性成分可同時(shí)給藥(不是以混合物的形式)、依次或分開給藥以治療炎性疾病。依次給藥意味著第一和第二種活性成分以任何順序給藥，一種在另一種之后立即給藥。如果分開給藥，仍然具有需要的效果。
第一和第二種活性成分便利地經(jīng)口服或胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或吸入)，利用常規(guī)的全身劑型，如片劑、膠囊、九劑、散劑、水性或油性溶液或懸浮液、乳劑和無菌注射水性或油性溶液或懸浮液。這些劑型通常包括一或多種藥用成分，其可選自例如佐劑、載體、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到，給藥活性成分的最恰當(dāng)?shù)姆椒ㄈQ于許多因素。但是，通常，優(yōu)選口服給藥第一種活性成分，而優(yōu)選皮下給藥第二種活性成分。
對(duì)于上述治療用途，給藥的劑量當(dāng)然地隨使用的第一和第二種活性成分、給藥方式、期望的治療以及針對(duì)的疾病或病癥而改變。但是，通常當(dāng)?shù)谝缓偷诙N活性成分聯(lián)合使用的總的劑量范圍為10～2000毫克(mg)，尤其是10、20、30、40、50、100、150、200或300～1800、1500、1200、1000、800、600、500或400mg的時(shí)候，將得到滿意的結(jié)果。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒可以分開的劑量進(jìn)行給藥。當(dāng)以分開的劑量進(jìn)行給藥的時(shí)候，第一和第二種活性成分可以不同于另一種的給藥頻率給藥。但是，通常，活性成分的每一種的給藥頻率將獨(dú)立地在每7天1劑～一天4劑。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，第一種活性成分在藥物產(chǎn)品或試劑盒中的劑量范圍為5～1000mg，優(yōu)選20、50、100或200，至800、600、500或400mg/天，該劑量可以每天1至4次的分劑量給藥，優(yōu)選每天一次或兩次；而第二種活性成分的劑量范圍為1至100mg，優(yōu)選5、10或20～80，50或40mg，該劑量可以每7天一劑至每天一劑的給藥頻率進(jìn)行給藥。當(dāng)?shù)谝环N活性成分經(jīng)口服或吸入給藥并且第二種活性成分經(jīng)皮下注射給藥的時(shí)候，可具體地使用該實(shí)施方案的給藥途徑。當(dāng)?shù)诙N活性成分為依那西普的時(shí)候，可具體地使用第二種活性成分的皮下給藥以及該實(shí)施方案的給藥方案。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了一種治療炎性疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要的病人同時(shí)、依次或分開給藥(a)(治療有效)劑量的第一種活性成分，其為P2X7受體拮抗劑，且P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物；以及(b)(治療有效)劑量的第二種活性成分，其為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
在本說明書的上下文中，術(shù)語″治療″也包括″預(yù)防″，除非有相反的說明。術(shù)語″治療的″以及″治療地″也應(yīng)該類似地理解。
預(yù)期預(yù)防尤其與以前有所述疾病或病癥的發(fā)作或認(rèn)為處于患所述疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的人的治療有關(guān)。處于發(fā)展具體疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的人通常包括那些具有疾病或病癥家族史的人，或經(jīng)遺傳檢測(cè)或篩選已經(jīng)確定尤其易發(fā)展疾病或病癥的人。
本發(fā)明還涉及用于治療下述疾病之一的三聯(lián)療法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松(癥)、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘、過敏性鼻炎或癌癥或神經(jīng)退行性疾病如多發(fā)性硬化、阿耳茨海默(氏)病或中風(fēng)。
為了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒可與“生物藥物”如IL-1受體拮抗劑(如阿那白滯素)和IL-1trap、IL-18受體、抗-IL-6Ab、抗-CD20Ab、抗-IL-15Ab和CTLA4Ig聯(lián)合用藥。
用于與本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒聯(lián)合用藥的合適的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾體消炎藥(下文中為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林。環(huán)氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD’s)和“疾病改善劑(disease modifying agents，DMARDs)”如環(huán)孢霉素A、來氟米特；環(huán)索奈德；羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或其它腸胃外或口服金制劑也可使用。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與以下藥劑的聯(lián)合用藥白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，選自棄白通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃類化合物如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAYx1005。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的聯(lián)合用藥，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮類化合物如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺類如BIIL 284/260；和例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195的化合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與PDE4抑制劑包括同工型PDE4D抑制劑的聯(lián)用。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與抗組胺H1受體拮抗劑的聯(lián)用，如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與胃保護(hù)H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)的聯(lián)用。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與α-1/α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥的聯(lián)合用藥，所述藥劑例如是環(huán)己丙甲胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與抗膽堿能藥物的聯(lián)合用藥，所述抗膽堿能藥物如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒以及甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿、色甘酸鈉或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗劑(針對(duì)C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑(針對(duì)C-X-C家族)和CX3CRl的拮抗劑(針對(duì)C-X3-C家族)的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與胰島素樣生長因子I(IGF-1)模擬物的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的藥物產(chǎn)品和試劑盒與下列藥物的聯(lián)合用藥(a)纖維蛋白溶酶抑制劑；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(c)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(d)IMPDH抑制劑；(e)黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(f)cathepsins；(g)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(h)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(i)抗痛風(fēng)藥物如秋水仙堿；(j)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌醇；(k)排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆；(1)生長激素促分泌劑；(m)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(n)血小板衍生生長因子(PDGF)；(o)成纖維細(xì)胞生長因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(p)粒細(xì)胞巨噬細(xì)集落刺激因子(GM-CSF)；(q)辣椒辣素軟膏；(r)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；以及(s)彈性酶抑制劑選自UT-77和ZD-0892；(t)誘發(fā)性一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(u)TH2細(xì)胞表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-類似分子(如CRTH2拮抗劑)。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有的治療劑聯(lián)合用藥?？梢月?lián)合用藥的合適的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾體消炎藥(下文中為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林；誘發(fā)性一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)以及環(huán)氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD’s)鎮(zhèn)痛藥(如paracetamol和曲螞多)，以及軟骨節(jié)制藥(cartilage sparing agent)如雙醋瑞因、doxycyline以及氨基葡萄糖，以及透明質(zhì)酸類如海爾根以及synvisc。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與用于治療炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)的現(xiàn)有的治療劑聯(lián)合用藥?？捎玫暮线m的藥物包括5-氨基-水楊酸鹽、硫嘌呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與現(xiàn)有的治療癌癥的藥物聯(lián)合用藥使用，如內(nèi)皮他丁和血管他丁或細(xì)胞毒性藥物如多柔比星、柔紅霉素、順鉑、依托泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇以及法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、VegF抑制劑，以及抗代謝物如抗腫瘤藥，尤其是抗有絲分裂劑包括長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與抗病毒用藥如奈非那韋、AZT、阿昔洛維以及泛西洛維，以及防腐化合物如Valant聯(lián)合用藥。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、降脂藥物如貝特類、β-腎上腺素受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑；以及血小板聚集抑制劑聯(lián)合用藥。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也可與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如司來吉蘭、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comP抑制劑如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑)、和抗阿耳茨海默癥藥如多奈哌齊、他克林、丙戊茶堿或美曲磷酯聯(lián)合用藥。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品或試劑盒也也可與骨質(zhì)疏松癥藥物，如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑如FK-506、雷怕霉素、環(huán)孢霉素A和硫唑嘌呤聯(lián)合用藥。
參考下述示例性實(shí)施例，本發(fā)明將變得更為清楚。
在實(shí)施例中使用下述P2X7拮抗劑1.N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽 P2X7拮抗劑1.(N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽)制備如下a)3-(4-甲基-3-硝基苯甲?；?-7-(苯基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷用45分鐘將草酰氯(9.6ml)的二氯甲烷溶液(30ml)加入至冰冷的包含DMF(0.1ml)的4-甲基-3-硝基-苯甲酸(10.0g)的二氯甲烷(320ml)中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)然后真空濃縮。將酰氯溶解在THF(320ml)中并在冰浴上冷卻，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(38ml)，然后滴加3-(苯基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，二鹽酸鹽(16.0g)(如WO 01/028992中制備)。將反應(yīng)攪拌18小時(shí)，然后用乙酸乙酯(600ml)稀釋并用水(2×200ml)和飽和的碳酸氫鈉(aq)(3×150ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以得到小標(biāo)題化合物(18.5g)。
m/z＝382b)3-(3-氨基-4-甲基苯甲?；?-7-(苯基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷在70℃，用15分鐘，將還原的鐵粉(7.9g)加入至攪拌的步驟a)的產(chǎn)物(18.0g)和氯化銨(7.5g)在乙醇/水(3∶1，320ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)然后過濾并真空濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(400ml)中，用水洗滌(2×150ml)，然后將有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(14.5g)。
m/z＝352c)N-[2-甲基-5-[[7-(苯基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]羰基]苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺利用步驟a)的方法利用1-金剛烷乙酸以及步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。重結(jié)晶(乙酸乙酯)得到小標(biāo)題化合物。
m/z 528d)N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽將4M HCl的1，4-二噁烷溶液(8ml)加入到步驟c)的產(chǎn)物(13.0g)的乙酸乙酯溶液(300ml)中。過濾分離出形成的沉淀，然后懸浮在乙醇(300ml)中并加入5％鈀炭(1.2g)。將反應(yīng)混合物在3大氣壓力的氫氣下攪拌36小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障录尤爰状?，然后過濾去除催化劑并將濾液真空濃縮。重結(jié)晶(異丙醇∶甲醇25∶1，800ml)得到標(biāo)題化合物(9.1g)。
m/z 438(M+H)+δH(400MHz，d6-DMSO，Me4Si，90℃)9.06(1H，s)，7.614(1H，s)，7.25(1H，m)，7.19(1H，m)，4.15(2H，s)，3.96(2H，d，J 14Hz)，3.35-3.23(6H，m)，2.26(3H，s)，2.14(2H，s)，1.96(3H，br s)，1.69-1.62(12H，m)。
實(shí)施例1測(cè)定TNFα抑制劑/P2X7拮抗劑聯(lián)用(不加入P2X7激動(dòng)劑)效果的藥理學(xué)分析在EDTA血試管中，從健康人志愿者收集的血液制備人外周血單核細(xì)胞。單核細(xì)胞利用連續(xù)的梯度離心分離并洗滌以產(chǎn)生純的細(xì)胞種群。然后將脂多糖(LPS)加入至在組織培養(yǎng)物中的細(xì)胞懸浮液中，并將其在37℃孵育4-12小時(shí)。然后將TNFα抑制劑和/或P2X7拮抗劑或溶媒加入到細(xì)胞中。孵育后，將細(xì)胞上清液樣品轉(zhuǎn)移到96-孔板中以隨后測(cè)量細(xì)胞因子和介質(zhì)。細(xì)胞上清液中的炎性介質(zhì)的形成利用針對(duì)細(xì)胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及針對(duì)其他的介質(zhì)包括PGE2、NO和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的特異的ELISA分析進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定在下述條件下釋放的介質(zhì)水平在P2X7受體拮抗劑單獨(dú)存在下或在單獨(dú)TNFα抑制劑存在下或在P2X7受體拮抗劑與TNFα抑制劑的聯(lián)合用藥存在。然后比較單獨(dú)以及聯(lián)用的拮抗劑/TNFα抑制劑的活性。與單獨(dú)的P2X7拮抗劑或TNFα抑制劑得到的活性的比較相比，P2X7拮抗劑/TNFα抑制劑聯(lián)合用藥對(duì)單一介質(zhì)(IL-1或TNFα)或?qū)Χ喾N介質(zhì)的抑制活性的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，為在治療的疾病中增加活性的指標(biāo)。
實(shí)施例2測(cè)定TNFα抑制劑/P2X7拮抗劑聯(lián)用(加入P2X7激動(dòng)劑)效果的藥理學(xué)分析在EDTA血試管中，從健康人志愿者收集的血液制備人外周血單核細(xì)胞。單核細(xì)胞利用連續(xù)的梯度離心分離并洗滌以產(chǎn)生純的細(xì)胞種群。然后將脂多糖(LPS)加入至在組織培養(yǎng)物中的細(xì)胞懸浮液中，并將其在37℃孵育412小時(shí)。然后加入測(cè)試混合物，然后加入P2X7受體激動(dòng)劑BzATP。測(cè)試混合物可包括作為對(duì)照的溶媒、P2X7受體拮抗劑或P2X7受體拮抗劑以及TNFα抑制劑的聯(lián)合用藥。孵育后，將細(xì)胞上清液樣品轉(zhuǎn)移到96-孔板中以隨后測(cè)量細(xì)胞因子和介質(zhì)。在細(xì)胞上清液中形成的炎性介質(zhì)利用針對(duì)細(xì)胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及針對(duì)其他的介質(zhì)包括PGE2、NO和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的特異的ELISA分析進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定在P2X7受體拮抗劑單獨(dú)存在下或在單獨(dú)TNFα抑制劑存在下或在P2X7受體拮抗劑與TNFα抑制劑的聯(lián)合用藥存在下釋放的介質(zhì)水平。然后比較單獨(dú)P2X7拮抗劑以及與TNFα抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生的效果。與單獨(dú)的P2X7拮抗劑得到的活性的比較相比，P2X7拮抗劑/TNFα抑制劑聯(lián)合用藥對(duì)單一介質(zhì)(IL-1或TNFα)或?qū)Χ喾N介質(zhì)的抑制活性的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，為在治療的疾病中增加活性的指標(biāo)。
實(shí)施例3在大鼠鏈球菌細(xì)胞壁-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的TNFα抑制劑/P2X7拮抗劑抗-炎性活性評(píng)價(jià)1
在雌性Lewis大鼠的左踝上誘導(dǎo)鏈球菌細(xì)胞壁(SCW)-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射5μg(20μL溶液)SCW(Lee Laboratories)到左踝內(nèi)使動(dòng)物敏化。注射后3天評(píng)價(jià)踝腫脹，并排出未-反應(yīng)動(dòng)物(無明顯踝腫脹的動(dòng)物)。將反應(yīng)的動(dòng)物隨機(jī)分配至測(cè)試組中。
在敏化21天后，通過靜脈(iv)注射SCW(100μg的500μL鹽水溶液)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。直至誘導(dǎo)6天后結(jié)束，每天觀察動(dòng)物并進(jìn)行評(píng)價(jià)。將大鼠在鋸屑上籠養(yǎng)并提供隨意可取的食品以及飲水。
在該實(shí)施例中，P2X7拮抗劑1，以30mg/kg(4mL/kg，bid)的劑量經(jīng)口服給藥?；衔锱渲瞥稍?％(w/v)甲基纖維素的去離子水溶液中的懸浮液并以每天新鮮配制。誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎前一天開始給藥并直至誘導(dǎo)后6天終止。誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎前一天開始并在誘導(dǎo)后第1、3和5天，經(jīng)皮下給藥(1mL/kg)依那西普(0.5mg/kg)。
利用游標(biāo)卡尺從第-1天開始測(cè)量踝直徑。利用von Frey細(xì)絲在第-1、1、3和5天評(píng)定機(jī)械閾值。對(duì)兩只足的爪墊(footpad)上的踝區(qū)域以增加重量使用細(xì)絲。首次誘導(dǎo)縮回反應(yīng)的細(xì)絲被認(rèn)定為閾值。
對(duì)踝腫脹以及機(jī)械閾值的作用利用曲線下面積(AUC)基礎(chǔ)計(jì)算，后者為與-1單天值的差值的總和。計(jì)算相互作用的大小以及方向，并利用ANOVA然后利用Dunnett’s test(SAS，8.01版本)對(duì)AUC數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果總結(jié)在下表中
與關(guān)節(jié)炎溶媒對(duì)照相比，*p＜0.01，**p＜0.001，***相互作用評(píng)分顯示大于加和作用的聯(lián)合用藥。
從上述結(jié)果可以看出，P2X7拮抗劑1和依那西普的聯(lián)合用藥顯示了積極的相互作用，產(chǎn)生了比基于它們單用預(yù)期顯著大的機(jī)械閾值下降。兩種藥物聯(lián)用對(duì)von Frey閾值具有積極的作用并且對(duì)踝腫脹的沒有額外的有益作用，表明所述藥物的這種聯(lián)用對(duì)炎性關(guān)節(jié)疼痛具有意義深遠(yuǎn)的并且出人意料之外的積極作用。
1.實(shí)驗(yàn)步驟基于Carlson RP，Jacobsen PB的描述；‘Comparison ofadjuvant and streptococcal cell wall-induced arthritis in the rat’in Morgan DW，Marshall LA，editors；In Vivo Models of Inflammation.BaselBirkhauserVerlag；1999.
權(quán)利要求
1.一種藥物產(chǎn)品，包括用于治療中同時(shí)、依次或分開使用的聯(lián)用的第一種活性成分的制劑以及第二種活性成分的制劑，第一種活性成分為P2X7受體拮抗劑，所述的P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物，并且第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；各R1a獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；Aa表示C(O)NH或NHC(O)；Ara表示基團(tuán) 或 Xa表示化學(xué)鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR′(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5a、(CH2)1-6NR5a、NR5a(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5a(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5a、O(CH2)2-3NR5a(CH2)1-3(CH2)1-3NR5aCH2)2-3O、NR5a(CH2)2-6O、NR5a(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5a、NR5aCO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5a或NR5aSO2；n為0、1或2；R′表示氫原子或C1-C6烷基；R2a和R3a之一表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基，或選自下列的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任選被至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基取代，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)任選被一或多個(gè)氟原子取代，并且R2a和R3a中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；或者R4a表示包含1或2個(gè)氮原子以及任選地氧原子的3-至9-員飽和的或不飽和的脂肪族雜環(huán)體系，所述的雜環(huán)體系任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，或者R4a表示3-至8-員飽和的碳環(huán)體系，其被一或多個(gè)獨(dú)立地選自-NR6aR7a、-(CH2)NR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，所述的環(huán)體系任選進(jìn)一步被一或多個(gè)獨(dú)立地選自氟原子、羥基和C1-C6烷基的取代基取代；r為1、2、3、4、5或6；R5a表示氫原子或C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R6a和R7a各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基或C3-C8環(huán)烷基，或R6a和R7a與其相連的氮原子一起形成3-至8-員飽和的雜環(huán)；條件是，(a)當(dāng)Aa表示C(O)NH且R4a表示包含一個(gè)氮原子的未被取代的3-至8-員飽和的脂肪族雜環(huán)體系的時(shí)候，則Xa不是化學(xué)鍵，并且(b)當(dāng)Aa表示C(O)NH且Xa表示基團(tuán)(CH2)1-6或O(CH2)1-6的時(shí)候，則R4a不表示未被取代的咪唑基、未取代的嗎啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，以及(c)當(dāng)Aa表示NHC(O)且R4a表示未被取代的包含一個(gè)氮原子的3-至8-員飽和的脂肪族雜環(huán)體系時(shí)候，則Xa不是化學(xué)鍵，以及(d)當(dāng)Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2的時(shí)候，則R4a不表示未被取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，以及(e)當(dāng)Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)2-3NH(CH2)2的時(shí)候，則R4a不表示咪唑基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中Db表示CH2或CH2CH2；Eb表示C(O)NH或NHC(O)；R1b和R2b各自獨(dú)立地表示氫或鹵素原子，或氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基；R3b表示下式的基團(tuán) Xb表示氧或硫原子或基團(tuán)NH、SO或SO2；Yb表示氧或硫原子或基團(tuán)NR11b、SO或SO2；Zb表示基團(tuán)-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、-NR6bR7b、-C(O)NR8bR9b、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10b)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、-OC(O)NR12bR13b、-OCH2OC(O)R14b、-OCH2OC(O)OR15b或-OC(O)OCH2OR16b；R4b表示C2-C6烷基；R5b表示C1-C6烷基；R6b、R7b、R8b、R9b、R12b、R12b和R13b各自獨(dú)立地表示氫原子，或任選被至少一個(gè)羥基取代的C1-C6烷基；R11b表示氫原子，或任選被至少一個(gè)獨(dú)立地選自羥基和C1-C6烷氧基取代基取代的C1-C6烷基；以及R14b、R15b和R16b各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基；條件是(i)當(dāng)Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH且Yb表示O的時(shí)候，則Zb表示-NR6bR7b，其中R6b表示氫原子且R7b表示氫原子或被至少一個(gè)羥基取代的C1-C6烷基，以及(ii)當(dāng)Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH，Y表示NH且R5b表示CH2CH2的時(shí)候，則Zb不是-OH或咪唑基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中Dc表示CH2或CH2CH2；Ec表示C(O)NH或NHC(O)；R1c和R2c各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是R1c和R2c不可同時(shí)表示氫；R3c表示下式的基團(tuán) R4c表示C1-C6烷基；Xc表示氧或硫原子或基團(tuán)NR13c、SO或SO2；R5c表示氫，或R5c表示C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，各基團(tuán)可任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Yc-R6c、 以及包括1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)，所述的雜芳環(huán)自身可任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基和C1-C6烷基的取代基取代；Yc表示氧或硫原子或基團(tuán)NH、SO或SO2；R6c表示基團(tuán)-R7cZc，其中R7c表示C2-C6烷基且Zc表示-OH、-CO2H、-NR8cR9c、-C(O)NR10cR11c或-N(R12c)C(O)-C1-C6烷基，以及在其中Yc表示氧或硫原子或基團(tuán)NH的情形下，R6c另外地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14cR15c、-CH2OC(O)R16c、-CH2OC(O)OR17c或-C(O)OCH2OR18c；R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基；R13c表示氫、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基甲基，或R13c表示任選被至少一個(gè)選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；并且R14c、R15c、R16c、R17c和R18c各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基；條件是當(dāng)Ec為C(O)NH，Xc為O、NH或N(C1-C6烷基)的時(shí)候，則R5c不是氫原子或未取代的C1-C6烷基；或可藥用鹽或其溶劑合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；各R1d獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；Ad表示C(O)NH或NHC(O)；Ard表示基團(tuán) 或 R2d和R3d之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基，或選自下述的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，任選被至少一個(gè)鹵素原子取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任選被至少一個(gè)鹵素原子取代，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，并且R2d和R3d中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4d表示基團(tuán) Xd表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8d；n為0或1；R5d表示C1-C5烷基，其可任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代；R6d和R7d各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基，以及(二)-C1-C4烷基氨基(自身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基取代)，或C3-C8環(huán)烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代)；以及R8d表示氫原子或C1-C5烷基，其可任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基取代；條件是(a)當(dāng)n為0的時(shí)候，則Ad為NHC(O)，以及(b)當(dāng)n為1，Xd表示氧且Ad為C(O)NH的時(shí)候，則R6d和R7d不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未被取代的C1-C6烷基，或當(dāng)R6d和R7d之一表示氫原子的時(shí)候，則R6d和R7d中的另一個(gè)不表示未被取代的C1-C6烷基；以及(c)當(dāng)n為1，Xd為氧、硫或＞NH且Ad為NHC(O)的時(shí)候，則R6d和R7d不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未被取代的C1-C6烷基，或當(dāng)R6d和R7d之一表示氫原子的時(shí)候，則R6d和R7d中的另一個(gè)不表示未被取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH；或可藥用鹽或其溶劑合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式的化合物 其中m表示1、2或3；Ae表示C(O)NH或NHC(O)；Ye表示N或CH；Xe表示化學(xué)鍵、CO、(CH2)1-6、O(CH2)1-6、(CH2)1-6NH(CH2)1-6、(CH2)1-6O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6；Ze表示NR2eR3e；R1e表示鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基能任選被一或多個(gè)氟原子取代；R2e和R3e各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基能任選被一或多個(gè)選自羥基、鹵素或C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代，或者R2e和R3e與其相連的氮原子一起形成包括1至2氮原子以及任選地氧原子的3-至9-員飽和的單-或二環(huán)雜環(huán)，所述的雜環(huán)能任選被一或多個(gè)選自羥基、鹵素或C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代；或可藥用鹽或其溶劑合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中P2X7受體拮抗劑為2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(3-羥基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺酰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羥基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，或任何一種的可藥用鹽或溶劑合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中第二種活性成分為能結(jié)合TNFα的受體分子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中第二種活性成分為依那西普。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中第二種活性成分為抗-TNFα抗體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的產(chǎn)品，其中第二種活性成分選自英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗(D2E7)。
12.一種試劑盒，包括第一種活性成分的制劑以及第二種活性成分的制劑以及用于對(duì)需要的病人同時(shí)、依次或分開給藥的用法說明，第一種活性成分為P2X7受體拮抗劑，所述的P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物，第二種活性成分為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的試劑盒，其中P2X7受體拮抗劑為2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(3-羥基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-(3-羥基丙基磺?；?乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羥基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，N-[2-甲基-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，或任何一種的可藥用鹽或溶劑合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)的試劑盒，其中第二種活性成分為能結(jié)合TNFα的受體分子。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒，其中第二種活性成分為依那西普。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)的試劑盒，其中第二種活性成分為抗-TNFα抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的試劑盒，其中第二種活性成分選自英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗(D2E7)。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品或試劑盒在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中炎性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
20.一種治療炎性疾病的方法，所述的方法包括對(duì)需要的病人同時(shí)、依次或分開給藥(a)(治療有效)劑量的第一種活性成分，其為P2X7受體拮抗劑，且P2X7受體拮抗劑為金剛烷基衍生物；以及(b)(治療有效)劑量的第二種活性成分，其為腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中炎性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病的藥物產(chǎn)品或試劑盒，包括第一種活性成分以及第二種活性成分，第一種活性成分為金剛烷基衍生物類P2X
文檔編號(hào)A61K31/465GK1795011SQ200480014709
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者奈杰爾·鮑頓-史密斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司