專利名稱：脫髓鞘疾病的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的組合物，和用于治療脫髓鞘疾病，例如多發(fā)性硬化癥的方法。
背景技術(shù)：
a)治療的適應(yīng)癥多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響250000以上美國人的進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。MS的特征在于與從神經(jīng)細胞軸突周圍絕緣的髓鞘的損失(脫髓鞘)有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元損傷。髓鞘質(zhì)的損失導(dǎo)致電絕緣的損失和由受損神經(jīng)介導(dǎo)的電路徑的“短路”以及進行性神經(jīng)學(xué)損傷。
在多發(fā)性硬化癥中，髓鞘質(zhì)片經(jīng)由慢性炎性自身免疫反應(yīng)而被身體自身免疫系統(tǒng)破壞。該破壞導(dǎo)致對下面神經(jīng)纖維的創(chuàng)傷和損害，并且本身可以表現(xiàn)出多種癥狀，這取決于受損大腦和脊髓的部位。
與MS相關(guān)的癥狀包括手臂和腿疼痛和發(fā)麻；局部和全身麻痹，肌肉痙攣和無力；腸和膀胱機能障礙；行走或站立時難以平衡；以及疲勞。多數(shù)情況下，患有MS的人完全失去了站立和/或行走能力。在整個疾病過程中會階段性出現(xiàn)視神經(jīng)炎。身體疲勞或精神壓力會加重這些癥狀。
約一半患有該疾病的人有復(fù)發(fā)-緩解的MS，其中，意外發(fā)病時臨床癥狀變得更嚴重(惡化)，過段時間則出現(xiàn)緩解，此時癥狀穩(wěn)定或者減輕。另一半的人則是沒有癥狀緩解期的慢性進行性MS。
當突發(fā)MS或出現(xiàn)惡化時，經(jīng)常用高劑量的口服或靜脈內(nèi)注射類固醇來治療患者，這可以暫時改善一些多發(fā)性硬化癥癥狀。盡管進行這種治療，但漸進性神經(jīng)系統(tǒng)損傷仍持續(xù)。
另一種需要長期非刺激性藥物學(xué)治療的疾病是與多發(fā)性硬化癥(MS)有關(guān)的疲勞。在一項對656名MS患者的調(diào)查中，78％的人抱怨感到疲勞，60％的人每天都覺得疲勞，22％的人日常生活受到干擾(Freal等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.65135，1984)。全國多發(fā)性硬化癥協(xié)會評價839名盡管患有MS超過10年但只有較小神經(jīng)性損傷的患者，在該組溫和性受損的患者中疲勞是報道最普遍的癥狀(Jones，New YorkNational multiple sclerosis Society，Health Services ResearchReport，1991)。另一項調(diào)查中，40％的MS患者列舉疲勞是該疾病的最嚴重癥狀(Murray，Can.J.Neurol.Sci.12251，1985)。據(jù)報道，疲勞是至多75％的MS患者至少暫時失去能力的原因。
b)非競爭性NMDA受體通道拮抗劑在該適應(yīng)癥和相關(guān)適應(yīng)癥中的現(xiàn)有應(yīng)用使用金剛胺治療與MS有關(guān)的疲勞。盡管對MS疲勞的機理了解甚少，但認為是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)范圍內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)異常所致，并由于神經(jīng)性失去能力而導(dǎo)致的能量需求增加。MS疲勞的幾個特征是，擾亂日常生活的身體機能和活力、因發(fā)熱而加重并且在晚間變得更糟。為治療MS疲勞而開方的藥物包括金剛胺(amantadine)、苯異妥英(pemoline)和其他刺激劑。在雙盲、隨機研究中，79％的患者表明金剛胺有利于MS疲勞，但還不了解其有利作用的機理(Krupp等人，Neurology 451956，1995)。盡管以嚴格的方式說明了金剛胺有利于MS疲勞，但該益處對于大多數(shù)患者是部分性的，并且仍報道對相當多患者沒有益處。
通常而言，已知象美金剛胺(memantine)(EBIXATM)的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑是神經(jīng)保護性的，認為它們的作用幾乎完全在處于興奮毒性狀態(tài)的神經(jīng)元上，該狀態(tài)是由升高的谷氨酸(主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì))造成的。過量的谷氨酸還可以導(dǎo)致神經(jīng)元細胞程序死亡的危險增大，認為這是由MS發(fā)展和其他神經(jīng)變性的適應(yīng)癥引起。近年來，F(xiàn)DA批準美金剛胺(NAMFNDATM)在美國用于治療阿爾茨海默病。
c)其他療法在該適應(yīng)癥中的現(xiàn)有應(yīng)用嘗試幾種一般的治療方法來限制MS中免疫-介導(dǎo)的CNS病變，包括抗原-非特定性免疫抑制藥物和治療；抗原-特定性免疫抑制藥物和治療；和細胞因子-特定性療法。當前一些用于多發(fā)性硬化癥的單一療法包括皮質(zhì)類固醇藥物，例如甲基強的松龍(SOLUMEDROLTM)，以減輕急性發(fā)作癥狀，肌肉松弛藥，例如鹽酸替扎尼定(ZANAFLEXTM)，以及其他生物分子，例如glatiramer醋酸鹽(COPAXONETM)和鹽酸米托蒽醌(NOVANTRONETM)。具體而言，β-干擾素(IFN-β)已經(jīng)被試驗并被美國食物和藥物管理局(FDA)批準為一種MS療法，例如，干擾素-βla(AVONEXTM、REBIFTM)或干擾素-βlb(BETASERONTM)。還已知其他藥物，例如τ-干擾素(例如參見US6060450)，維生素D類似物，例如1.25(OH)2D3(例如參見US 5716946)，IFN-β-2(美國專利公開號US 20020025304)，鍺螺胺，(例如參見US4654333)，前列腺素，例如拉坦前列腺素、溴莫尼定、PGE1、PGE2或PGE3。(例如參見美國專利公開號US 20020004525)，四環(huán)素及其衍生物，例如米諾環(huán)素，多西環(huán)素(美國專利公開號US 20020022608)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，以及用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物組合物。
在一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種通過服用一種或多種氨基-金剛烷衍生的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，例如美金剛胺、金剛乙胺(rimantadine)和金剛胺來治療多發(fā)性硬化癥的方法。在該實施方式中，為患有多發(fā)性硬化癥的主體服用非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，使得多發(fā)性硬化癥得到治療或者至少部分得到減輕。該非競爭性NMDA受體通道拮抗劑作為藥物組合物的一部分服用。在另一種實施方式中，對患者進行診斷，例如確定是否必須進行治療，進而采用本發(fā)明的療法對患者進行治療。
在一種實施方式中，本發(fā)明涉及通過服用一種或多種非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，例如美金剛胺、金剛乙胺和金剛胺來治療與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的癥狀的方法。在該實施方式中，為患有多發(fā)性硬化癥的主體服用已知的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，使得多發(fā)性硬化癥得到治療或者至少部分得到減輕。
與多發(fā)性硬化癥有關(guān)或者由之引起的癥狀包括疲勞，手臂和腿疼痛和發(fā)麻；局部和全身麻痹，肌肉痙攣和無力；腸和膀胱機能障礙；以及行走或站立時難以平衡。非競爭性NMDA受體通道拮抗劑和/或多發(fā)性硬化癥藥物的量通?？梢杂行p輕癥狀并且能夠觀察到癥狀的減輕。
本發(fā)明還提供包含氨基-金剛烷衍生的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物的組合物，并用于治療患有多發(fā)性硬化癥的患者。
在一些實施方式中，該非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物是作為藥物組合物的一部分服用。在另一種實施方式中，對患者進行診斷，例如確定是否必須進行治療，進而服用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物對患者進行治療。非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物的量通常可以有效減輕癥狀并且能夠觀察到癥狀的減輕。
優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的氨基-金剛烷衍生的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物包括美金剛胺(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)、金剛乙胺(1-(1-氨基乙基)金剛烷)或金剛胺(1-氨基-金剛烷)。其他氨基-金剛烷-衍生的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物是US 5061703中所述的那些。
非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物的服用劑量通常為30-400mg/天。例如，對于美金剛胺而言，該劑量優(yōu)選大于30mg/天，例如，大約為約30～約80mg/天。美金剛胺以30、40、50、60、70或80mg/天服用。金剛胺以約150～約400mg/天服用，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。金剛乙胺以約150～約400mg/天服用，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。美金剛胺是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明治療藥劑的給藥可以是口服、局部服用、鼻內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)。
本發(fā)明還涉及用于治療多發(fā)性硬化癥患者的藥劑盒，含有治療有效劑量的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑和其使用說明。
本發(fā)明還包括含有非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的藥物組合物，以有效量用于治療多發(fā)性硬化癥。
以上說明相當寬泛地提出了本發(fā)明較重要的特征，以便可以理解以下對其進行的詳細描述，并且更好地理解本發(fā)明對本領(lǐng)域的貢獻。從以下詳細描述可以明顯看出本發(fā)明的其他目的和特征。
發(fā)明詳述在權(quán)利要求中更具體描述并指出本發(fā)明的特征和其他細節(jié)。應(yīng)當理解在此描述的特別實施方式是通過說明方式進行表示，而并非是對本發(fā)明的限制。可以在多種實施方式中采用本發(fā)明的原則性特征而不會偏離本發(fā)明的范疇。除非有其他特別說明，所有份數(shù)和百分比都以重量計。在本文件的多個部分引用的科學(xué)出版物、專利或?qū)＠暾埖娜績?nèi)容通過參考并入本文中。
定義為了方便起見，本說明書、實施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語匯集于此。
文中使用的術(shù)語“藥劑”包括蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸(包括DNA或RNA)、抗體、分子、化合物、抗生素或藥物，以及它們的任何組合。
“治療”包括任何效果，例如減輕、降低、調(diào)節(jié)或消除，從而使病況、疾病、紊亂等得到改善。
術(shù)語“主體”優(yōu)選是指哺乳動物。術(shù)語主體更優(yōu)選是指靈長類。術(shù)語“主體”更優(yōu)選是指人類。
“多發(fā)性硬化癥癥狀”包括通常觀察到的多發(fā)性硬化癥癥狀，例如那些在Treatment of Multiple SclerosisTrial Design，Results，andFuture Perspectives，ed.Rudick and D.Goodkin，Springer-Verlag，NewYork，1992中描述的癥狀，特別是48-52頁描述的那些癥狀。
“藥物或藥學(xué)上可接受的”包括當酌情給動物或人類服用時不產(chǎn)生不利的、過敏性或其他不良反應(yīng)的分子體和組合物。
“藥物可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和殺真菌劑、等滲劑和吸收延緩劑等。這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是眾所周知的。除非任何常見的介質(zhì)或藥劑與活性成分不相容，此時則需要考慮其在治療性組合物中的應(yīng)用。輔助性活性成分也可以摻入所述組合物中。
“藥物可接受的鹽”包括酸加成鹽，是與例如鹽酸或磷酸的無機酸或者諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有機酸形成的。與自由羧基形成的鹽還可以來自例如鈉、鉀、銨、鈣或氫氧化鐵的無機堿以及諸如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等的有機堿。
“非競爭性NMDA受體通道拮抗劑”包括氨基-金剛烷、硝基-氨基-金剛烷、氮羰基(nitrone)-金剛烷、硝基氧(nitroxide)-金剛烷及其衍生物。氨基-金剛烷和衍生物包括能夠用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)類型受體拮抗劑的氨基-金剛烷衍生的或金剛胺-衍生的分子，及其藥物可接受的鹽和酯類。非競爭性NMDA受體通道拮抗劑家族的成員包括US 5061703中描述的那些。本發(fā)明的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑優(yōu)選是金剛胺、美金剛胺和金剛乙胺。
優(yōu)選的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑沒有具有NMDA拮抗性質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物，并具有可以用于測量的血清濃度水平。
氨基-金剛烷某些氨基-金剛烷，非競爭性NMDA受體通道拮抗劑已被用于治療疾病。一種非競爭性NMDA受體通道拮抗劑是美金剛胺，其在德國現(xiàn)在批準用于治療與阿爾茨海默癥和用于治療帕金森有關(guān)的強直狀態(tài)(Schneider等人，Dtsch.Med.Wschr.109987(1984))，并臨床試驗用于治療多種神經(jīng)變性的疾病。近年來，在美國FDA批準美金剛胺(EBIXATMNAMENDATM)用于治療阿爾茨海默病。
已知象美金剛胺的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑是神經(jīng)保護性的，它們的作用幾乎完全施加在由升高的谷氨酸水平引起的興奮毒性狀態(tài)的神經(jīng)元上，并增加細胞鈣濃度。谷氨酸是重要的刺激性神經(jīng)遞質(zhì)。過量的谷氨酸還可以導(dǎo)致神經(jīng)元細胞程序死亡的危險增大，也認為這是由神經(jīng)變性的發(fā)展引起的。
不希望受理論的束縛，認為美金剛胺發(fā)揮神經(jīng)保護性作用是因為它是NMDA受體通道的微摩爾級拮抗劑(Bormann J.，Eur.J.Pharmacol.166591(1989))。美金剛胺保護皮質(zhì)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元培養(yǎng)物免受谷氨酸、NMDA和HIV-1膜蛋白質(zhì)gpl20的毒性(Deyer等人，Science 248364，1990)。美金剛胺在體外和體內(nèi)具有抗低氧性。美金剛胺還防止大鼠中醌醇酸誘導(dǎo)的海馬損傷(Keilhoff等人，Eur.J.Pharmacol.219451，1992)。盡管結(jié)構(gòu)上與其他NMDA通道阻斷劑十分不同，但美金剛胺抑制[3H]地佐環(huán)平(dizocilpine)(Chen等人，J.Neurosci.124427，1992)與腦膜的結(jié)合。美金剛胺還阻斷其他神經(jīng)遞質(zhì)-門的促離子型受體，包括煙堿乙酰膽堿受體(Masou等人，Eur.J.Pharmacol.130187，1986)和5-羥基色胺5-HT3受體(Reiser等人，Brain Res.443338，1988)。美金剛胺在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出抗低氧性。
據(jù)報道，與其他NMDA拮抗劑相比，美金剛胺具有最大的在人腦組織中在PCP和MK-801受體位點結(jié)合的作用潛力(Kornhuber等人，Eur J Pharmacol(Mod Pharmacol Sect)1991；206297-300)。美金剛胺以治療的濃度結(jié)合到死后人額葉皮層的NMDA受體的PCP和MK-801結(jié)合位點(Kornhuber等人，Eur J Pharmacol 1989；166589-590)，并且降低膜電流(Bormann，Eur J Pharmacol 1989；66591-592)。
化學(xué)上，美金剛胺(EBIXATM、NAMENDATM)是金剛烷類的1-氨基-3，5-二甲基金剛烷。
美金剛胺具有合適的藥學(xué)特征，耐受性好，臨床使用多年，副作用小(Kornhuber等人，J Neural Transm Suppl 1994；4391-104)。美金剛胺幾乎不與明顯的副作用有關(guān)，例如認知缺陷、激動、意識模糊和精神異常(Rabey等人，J Neural Transm 1992；4277-282；Riederer等人，Lancet，1991 Oct 19；338(8773)1022-3)，這些副作用可以從其他NMDA拮抗劑看到，例如苯環(huán)利定和氯胺酮。美金剛胺在老年人中的耐受性好，因此在歐洲經(jīng)常作處方藥用(Grtelmeyer等人，Arzneim-Forsch/Drug Res 1992；42904-913)。
不受理論束縛，美金剛胺很少誘導(dǎo)認知缺陷和精神異常的原因可能是，與其他NMDA拮抗劑例如氯胺酮相比，美金剛胺對下丘腦-垂體樞椎(HPA)的作用可以忽略。據(jù)報道，NMDA受體與從HPA樞椎釋放荷爾蒙的生理脈動性調(diào)節(jié)有關(guān)(Bhat等人，Neuroendocrinology.62(2)187-97，178-186(1995))，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)醇增多癥。僅次于所述HPA活性過度，多發(fā)性硬化癥中的精神病和認知缺陷與增加的多巴胺活性有關(guān)(Walder等人，Biol Psyychiatry 2000；481121-1132)。美金剛胺對HPA樞椎的作用以及造成多巴胺活性增加的缺乏可以用來解釋采用該藥物時精神異常出現(xiàn)的比率低。
美金剛胺具有顯著的神經(jīng)營養(yǎng)和調(diào)節(jié)性質(zhì)，并且其可以用于調(diào)節(jié)谷氨酸能的神經(jīng)傳遞，同時通過直接的細胞間機制還提供有利的神經(jīng)營養(yǎng)作用。美金剛胺表現(xiàn)出有效的非競爭性的電壓依賴性NMDA拮抗劑性質(zhì)，其效果可與MK-801相比(參見Bormann，Eur J Pharmacol1989；66591-592)。美金剛胺還顯示出抗驚厥和神經(jīng)保護性質(zhì)以及體外多巴胺能的作用(參見Maj，Arzneim Forsch/Drug Res 1982；321236-1273)。自從1978使用美金剛胺并在德國批準用于治療溫和的和中等的大腦行為紊亂，其表現(xiàn)為以下主要癥狀精力集中和記憶失常、興趣和動力喪失、過早疲勞和癡呆綜合癥，以及用于需要提高注意力和警覺(警惕性)的疾病中。美金剛胺也可以用于腦和脊椎強直狀態(tài)、帕金森和類似帕金森疾病等其他適應(yīng)癥。
在谷氨酸釋放減少情況下，神經(jīng)元變性后，美金剛胺改善了信號傳遞和神經(jīng)元的活化。在大量釋放谷氨酸情況下，例如局部缺血時，美金剛胺阻斷可以介導(dǎo)谷氨酸對神經(jīng)元興奮毒性作用的NMDA受體。認為其神經(jīng)保護性質(zhì)是由于病理學(xué)上對增加的谷氨酸的NMDA受體拮抗作用。認為美金剛胺對帕金森病的效力是由于美金剛胺中和(或調(diào)節(jié))升高活性的谷氨酸能皮質(zhì)-紋路和底丘腦路徑的能力引起的(Klockgether和Turski，Trends Neurosci 1989；12285-286；Ann Neurol1990；28539-546，和Schmidt等人，Trends Neurosci 1990；1346-47)。該作用與多巴胺或去甲腎上腺素釋放無關(guān)。
多年來都報道，美金剛胺對通常在其他神經(jīng)性疾病例如帕金森癥和癡呆中發(fā)現(xiàn)的缺乏癥狀或壓抑癥狀有積極作用。在對癡呆和帕金森癥患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用美金剛胺可以明顯改善情緒低落、焦慮、缺少動力、肢體障礙、警惕性缺乏、短期的記憶和精力集中等癥狀。一些研究還報道使用美金剛胺出現(xiàn)過興奮、不安和欣快癥等負面效應(yīng)。因此，美金剛胺可以對多發(fā)性硬化癥的癥狀有相似的活化作用。
另一種已被批準有效治療多種病痛的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑例如有金剛乙胺(1-(1-氨基乙基)金剛烷，F(xiàn)LUMADINETM)，用于預(yù)防和治療人的流感。
金剛胺(1-氨基-金剛烷，SYMMETRELTM)被用來治療流感和帕金森癥(Schwab等人，J.Am.Med.Assoc.(1969)2081168)。
含有有效量治療多發(fā)性硬化癥的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的藥物組合物也包括在本發(fā)明中。文中描述的方法可以在體內(nèi)或體外(或者來自體內(nèi))進行。
在本發(fā)明組合物中使用的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑藥物的服用劑量通常為30-400mg/天。例如，對于美金剛胺而言，該劑量優(yōu)選大于30mg/天，例如，大約為約30～約80mg/天。以30、40、50、60、70或80mg/天服用美金剛胺。以約150～約400mg/天服用金剛胺，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。以約150～約400mg/天服用金剛乙胺，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。美金剛胺是特別優(yōu)選的。在優(yōu)選的實施方式中，一天一次或一天兩次口服攝入本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化癥的更有效方法，以及可以用于該方法的治療多發(fā)性硬化癥的藥物組合物。在一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種通過服用含有一種或多種非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的組合物來治療患有多發(fā)性硬化癥的主體的方法。
在一種實施方式中，公開了治療多發(fā)性硬化癥的方法，其中，為患有多發(fā)性硬化癥的主體服用非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，使得多發(fā)性硬化癥得到治療或者至少部分得到緩解。該非競爭性NMDA受體通道拮抗劑作為藥物組合物的一部分服用。在另一種實施方式中，對患者進行診斷，例如確定是否必須進行治療，進而服用根據(jù)本發(fā)明的組合物對患者進行治療。非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的量通?？梢杂行p輕癥狀，并能夠觀察到癥狀的減輕。
服用規(guī)范以任何適當?shù)姆绞椒帽景l(fā)明的組合物，以獲得所希望的對患者多發(fā)性硬化癥的治療。
本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化癥的更有效方法，以及可以用于該方法的治療多發(fā)性硬化癥的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療多發(fā)性硬化癥患者的藥劑盒，含有用于治療或至少部分減輕疾病癥狀的治療有效劑量的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑和其使用說明。
本發(fā)明適合減輕多發(fā)性硬化癥的癥狀。與多發(fā)性硬化癥有關(guān)或者由之引起的癥狀包括疲勞，手臂和腿疼痛和發(fā)麻；局部和全身麻痹，肌肉痙攣和無力；腸和膀胱機能障礙；以及行走或站立時難以平衡。非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的量通常可以有效減輕癥狀并且能夠觀察到癥狀的減輕。
為了評價患者是否從該治療受益，可以以定量方式檢查患者的癥狀，例如，通過減輕運動機能障礙的癥狀、改善認知能力或緩解認知能力的下降，或者減輕精神病學(xué)癥狀。在成功的治療中，患者狀況得到改善(例如，癥狀減輕、認知能力改善或認知能力的下降得到緩解，或者精神病學(xué)癥狀減輕)。
對于每種藥物，劑量是治療成功和患者康復(fù)的重要部分。各情況下，在特定范圍內(nèi)，醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)特定患者，視性別、年齡、體重、病理狀態(tài)和其他因素而決定最佳劑量。
本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的活性藥劑。該化合物的量取決于所治療的患者。在決定合適的量時應(yīng)該考慮患者的體重、疾病的嚴重程度、給藥方式以及開方醫(yī)師的經(jīng)驗。確定治療有效量的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑顯然在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
有些情況下可能必須使用藥物包裝說明書所述范圍以外的劑量來治療患者。這些情況對開方醫(yī)師而言是明顯的。必要時，醫(yī)師結(jié)合特定患者的反應(yīng)，還知道怎樣以及何時中斷、調(diào)整或者停止治療。
制劑和給藥以適當配制的劑量形式服用本發(fā)明的化合物。以藥物可接受的鹽或藥物組合物的形式給患者服用該化合物。以藥物組合物服用的化合物與合適的載體或賦形劑混合，從而使組合物中存在治療有效的量。術(shù)語“治療有效的量”是指獲得希望的終點(例如，減輕與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的癥狀)所必需的化合物的量。
多種制劑可以用于配制含有非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的藥物組合物，包括固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)形式。用于配制和給藥的技術(shù)在“RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，TwentiethEdition，”Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA中可以找到。這些劑型的實例為片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、糖衣丸、凝膠、漿液、膏劑、溶液栓劑、注射劑、吸入劑和氣霧劑。該制劑可以以局部或全身性方式或者以存放物或持續(xù)釋放方式進行給藥。可以以多種方式服用該組合物。在優(yōu)選的實施方式中，給藥途徑是口服。在其他實施方式中，可以使用的途徑為頰、直腸、腸道外、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)和氣管內(nèi)的方式。本發(fā)明的組合物可以與多種藥物賦形劑組合服用，包括穩(wěn)定劑、載體和/或膠囊制劑，如文中所述。
根據(jù)本說明書，該藥物或藥學(xué)組合物的制備對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。通常，可以以固態(tài)形式；以用于口服的片劑或其他固態(tài)；以時間釋放膠囊來制備這樣的組合物。
為了人類服用，制劑應(yīng)滿足FDA所要求的無菌CMC制備標準。
期望該化合物的服用是經(jīng)口腔供給(固態(tài)或液態(tài))。服用本發(fā)明化合物特別合適的頻率是一天一次或一天兩次。
對于制劑而言，以與劑量制劑相容的方式給藥治療，所用量是藥學(xué)上有效的。該制劑易于以多種劑量形式給藥，例如所述的口服制劑，但也可以采用修飾的藥物釋放片劑和膠囊等。在本文中，待服用的活性成分的量和組合物的體積取決于待治療的主體動物。給藥所要求的活性化合物準確量取決于醫(yī)師的經(jīng)驗并視各個體而異。
通常使用用來分散該活性化合物的小體積組合物。適當?shù)姆幰?guī)則也是可變的，但通常作法是，起初服用該化合物并觀察結(jié)果，然后以其他間隔服用進一步受控的劑量?？梢栽诤軇┗蚍撬軇┲型ㄟ^溶解、懸浮或乳化來配制本發(fā)明化合物。植物油(例如，芝麻油)或類似的油類、合成的脂族酸甘油酯、高級脂族酸的酯類以及丙二醇是非水溶劑的實例。還可以使用含水溶液，例如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。
可以在適當混有表面活性劑(例如羥丙基纖維素)的水中制備作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的活性化合物溶液。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物以及油類中制備分散體。在通常的存放和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑，以防止微生物的生長。
可以通過混合本領(lǐng)域眾所周知的藥物可接受的載體而配制口服制劑。所述載體能夠使該化合物被配制為，例如片劑、丸劑、膠囊、溶液、懸浮液、持續(xù)釋放的劑型；粉劑、液體或凝膠，適于患者口服攝入。可以多種方式獲得口服使用的制劑，包括使該化合物與固體賦形劑混合，任選研磨所得的混合物，加入合適的助劑，并處理該顆粒混合物。以下列舉可以在口服制劑中使用的賦形劑的實例糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、非面筋的小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。口服制劑包括通常使用的賦形劑，例如，藥物級的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。
在某些確定實施方式中，口服藥物組合物含有惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體，或者它們可以被包含在硬殼或軟殼的明膠膠囊中，或者它們可以被壓成片劑，或者它們可以直接摻入食用的食物中。對于口服治療性給藥，該活性化合物可以與賦形劑混合，并以可攝取的片劑、口腔含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、干膠片等形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％的活性化合物。該組合物和制劑的百分含量當然可以改變，一般為約2～約75％重量單位，或者優(yōu)選為25-60％。在這種治療有用的組合物中活性化合物的量應(yīng)該能夠獲得合適的劑量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以含有以下物質(zhì)粘結(jié)劑、如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精可以加入，或者調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃甜味品。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型材料外，還可以含有液體載體。各種其他材料可以作為涂層存在，或者要不就修飾該劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以涂覆蟲膠、糖或兩者都有。酏劑的糖漿可以含有活性化合物蔗糖作為甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯作為防腐劑、染料和調(diào)味品，例如櫻桃或橙味。
本發(fā)明的組合物還可以從加壓包裝、噴霧器或從干粉吸入器中以氣霧噴劑供給。可以在噴霧器中使用的合適推進劑例如包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳?？梢酝ㄟ^安裝閥來確定劑量，從而在加壓氣霧劑情況下傳送受控量的化合物。
用于吸入或噴入的組合物包括在藥物可接受的含水溶劑或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液以及粉劑。該液體或固體組合物可以含有以上提出的合適的藥物可接受的賦形劑。優(yōu)選該組合物通過口服或鼻呼吸路徑進行給藥，用于局部或全身作用?？梢允褂枚栊詺怏w對在優(yōu)選為無菌的藥物可接受溶劑中的組合物進行噴霧?？梢灾苯訌撵F化裝置吸入霧化溶液，或者該霧化裝置可以附屬于面具、帳狀物或間歇性正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或粉劑組合物可以以合適方式從傳送該制劑的裝置服用，優(yōu)選口服或經(jīng)鼻給藥。
適合其他給藥模式的別的劑型包括直腸膠囊或栓劑。對于栓劑而言，可以包括常見的粘結(jié)劑和載體，例如，聚(亞烷基)二醇或甘油三酯；這樣的栓劑可以由含有0.5％～10％，優(yōu)選1％～2％活性成分的混合物形成。
由本發(fā)明方法治療的主體是哺乳動物，更優(yōu)選是人類。這些方法的以下性質(zhì)或應(yīng)用主要是針對人類進行描述，盡管它們也可以用于非人的哺乳動物，例如猿、猴子、狗、鼠等。因此本發(fā)明也可以用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明的藥物組合物還用于治療由多發(fā)性硬化癥引起的癥狀。與多發(fā)性硬化癥有關(guān)或由之引起的癥狀包括運動失常，例如非故意運動、反常運動和舞蹈病；認知改變，例如智力損傷、心智適應(yīng)困難、理解新信息困難和記憶回憶困難；和精神病癥狀，例如抑郁、焦慮、強迫性、煩躁不安、沖動、社交退縮、激發(fā)活力困難、精神異常、幻覺、錯覺和自殺傾向。
實施例實施例1美金剛胺試驗在該實施例中，描述了用于多發(fā)性硬化癥的美金剛胺劑量的一系列比較研究。該研究是對多種美金剛胺劑量的多中心、雙盲、隨機、無效對照劑-對比的效力研究。該試驗記錄了6～10個地點的125名MS患者。研究期限為1年。
患者.適于該研究的患者包括IFN自然患者，年齡在18-55之間，在過去2年內(nèi)診斷為復(fù)發(fā)-緩解的MS(RR-MS)。這樣的患者在MRI掃描大腦時典型地表現(xiàn)出脫髓鞘，并且擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)評分為0～3.5之間。
研究設(shè)計.治療，雙盲，效力研究。
研究評價.初始篩選評價包括，全部的神經(jīng)病學(xué)和醫(yī)學(xué)病史，身體和神經(jīng)病學(xué)檢查，包括擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)，行走指標(AI)，疾病階段(DS)等級MS功能綜合評分，PASAT，9眼釘測試，和25步行走時間。進行12引線的心電圖(EKG)和胸部x-射線。評價血清化學(xué)以及電解質(zhì)和甲狀腺刺激的荷爾蒙(TSH)水平。進行大腦MRI(有和沒有釓)、尿分析和尿妊娠試驗(對具有生殖能力的婦女而言)。采集血樣以進行機理研究。在研究第1天重復(fù)神經(jīng)病學(xué)檢查和MRI掃描。在最初的24周治療期間，每4周患者返回研究中心進行計劃的后續(xù)檢查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基準上，由評估醫(yī)師進行詳細的神經(jīng)病學(xué)評價，包括FS和EDSS評分，需要時進行復(fù)發(fā)評價。連續(xù)獲得血樣用于血液生物化學(xué)，和甲狀腺功能測試，和用于檢查中和抗體(Nab)滴定度。復(fù)發(fā)定義為出現(xiàn)新癥狀或者舊癥狀更嚴重，伴隨有盲評價者在神經(jīng)病學(xué)檢查中的適當客觀發(fā)現(xiàn)，在不發(fā)燒情況下持續(xù)至少24小時，并在至少30天臨床穩(wěn)定或改善之前。在研究第1天進行MRI掃描，并每4周進行一次，直到24周。在48周，進行最后的掃描，限制研究開始前的掃描。主要終點是在24周期間剩下的沒有復(fù)發(fā)的患者比例。
治療.患者隨機接受以下一種研究方案方案1美金剛胺30，mg每天口服；方案2美金剛胺40mg/天；方案3美金剛胺50mg/天；方案4美金剛胺60mg/天；方案5美金剛胺70mg/天；方案6美金剛胺80mg/天；方案7，空白對照劑。該研究共持續(xù)1年。
實施例2金剛胺試驗在該實施例中，描述了用于多發(fā)性硬化癥的美金剛胺劑量的一系列比較研究。該研究是對多種美金剛胺劑量的多中心、雙盲、隨機、無效對照劑-對比的效力研究。該試驗記錄了6～10個地點的125名MS患者。研究期限為1年。
患者.適于該研究的患者包括IFN自然患者，年齡在18-55之間，在過去2年內(nèi)診斷為復(fù)發(fā)-緩解的MS(RR-MS)。這樣的患者在MRI掃描大腦時典型地表現(xiàn)出脫髓鞘，并且擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)評分為0～3.5之間。
研究設(shè)計.治療，雙盲，效力研究。
研究評價.初始篩選評價包括，全部的神經(jīng)病學(xué)和醫(yī)學(xué)病史，身體和神經(jīng)病學(xué)檢查，包括擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)，行走指標(AI)，疾病階段(DS)等級MS功能綜合評分，PASAT，9眼釘測試，和25步行走時間。進行12引線的心電圖(EKG)和胸部x-射線。評價血清化學(xué)以及電解質(zhì)和甲狀腺刺激的荷爾蒙(TSH)水平。進行大腦MRI(有和沒有釓)、尿分析和尿妊娠試驗(對具有生殖能力的婦女而言)。采集血樣以進行機理研究。在研究第1天重復(fù)神經(jīng)病學(xué)檢查和MRI掃描。在最初的24周治療期間，每4周患者返回研究中心進行計劃的后續(xù)檢查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基準上，由評估醫(yī)師進行詳細的神經(jīng)病學(xué)評價，包括FS和EDSS評分，需要時進行復(fù)發(fā)評價。連續(xù)獲得血樣用于血液生物化學(xué)，和甲狀腺功能測試，和用于檢查中和抗體(Nab)滴定度。復(fù)發(fā)定義為，出現(xiàn)新癥狀或者舊癥狀更嚴重，伴隨有盲評價者在神經(jīng)病學(xué)檢查中的適當客觀發(fā)現(xiàn)，在不發(fā)燒情況下持續(xù)至少24小時，并在至少30天臨床穩(wěn)定或改善之前。在研究第1天進行MRI掃描，并每4周進行一次，直到24周。在48周，進行最后的掃描，限制研究開始前的掃描。主要終點是在24周期間剩下的沒有復(fù)發(fā)的患者比例。
治療.患者隨機接受以下一種研究方案方案1金剛胺180，mg每天口服；方案2金剛胺200mg/天；方案3金剛胺250mg/天；方案4金剛胺300mg/天；方案5金剛胺350mg/天；方案6金剛胺400mg/天；方案7，空白對照劑。該研究共持續(xù)1年。
實施例3金剛乙胺試驗在該實施例中，描述了用于多發(fā)性硬化癥的美金剛胺劑量的一系列比較研究。該研究是對多種美金剛胺劑量的多中心、雙盲、隨機、無效對照劑-對比的效力研究。該試驗記錄了6～10個地點的125名MS患者。研究期限為1年。
患者.適于該研究的患者包括IFN自然患者，年齡在18-55之間，在過去2年內(nèi)診斷為復(fù)發(fā)-緩解的MS(RR-MS)。這樣的患者在MRI掃描大腦時典型地表現(xiàn)出脫髓鞘，并且擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)評分為0～3.5之間。
研究設(shè)計.治療，雙盲，效力研究。
研究評價.初始篩選評價包括，全部的神經(jīng)病學(xué)和醫(yī)學(xué)病史，身體和神經(jīng)病學(xué)檢查，包括擴展殘疾狀態(tài)等級(EDSS)，行走指標(AI)，疾病階段(DS)等級MS功能綜合評分，PASAT，9眼釘測試，和25步行走時間。進行12引線的心電圖(EKG)和胸部x-射線。評價血清化學(xué)以及電解質(zhì)和甲狀腺刺激的荷爾蒙(TSH)水平。進行大腦MRI(有和沒有釓)、尿分析和尿妊娠試驗(對具有生殖能力的婦女而言)。采集血樣以進行機理研究。在研究第1天重復(fù)神經(jīng)病學(xué)檢查和MRI掃描。在最初的24周治療期間，每4周患者返回研究中心進行計劃的后續(xù)檢查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基準上，由評估醫(yī)師進行詳細的神經(jīng)病學(xué)評價，包括FS和EDSS評分，需要時進行復(fù)發(fā)評價。連續(xù)獲得血樣用于血液生物化學(xué)，和甲狀腺功能測試，和用于檢查中和抗體(Nab)滴定度。復(fù)發(fā)定義為，出現(xiàn)新癥狀或者舊癥狀更嚴重，伴隨有盲評價者在神經(jīng)病學(xué)檢查中的適當客觀發(fā)現(xiàn)，在不發(fā)燒情況下持續(xù)至少24小時，并在至少30天臨床穩(wěn)定或改善之前。在研究第1天進行MRI掃描，并每4周進行一次，直到24周。在48周，進行最后的掃描，限制研究開始前的掃描。主要終點是在24周期間剩下的沒有復(fù)發(fā)的患者比例。
治療.患者隨機接受以下一種研究方案方案1金剛乙胺180，mg每天口服；方案2金剛乙胺200mg/天；方案3金剛乙胺250mg/天；方案4金剛乙胺300mg/天；方案5金剛乙胺350mg/天；方案6金剛乙胺400mg/天；方案7，空白對照劑。該研究共持續(xù)1年。
等價方案僅使用常規(guī)試驗方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員即可以認識到或者能夠確定文中所述特定方法的多種等價方案。認為這樣的等價方案在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且被隨后的權(quán)利要求所涵蓋。可以對本發(fā)明進行的各種替換、變化和改進都不會偏離如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍。其他方面、優(yōu)點和改進都落入本發(fā)明范圍內(nèi)。在整個申請中引用的所有參考內(nèi)容、頒發(fā)的專利和公開的專利申請都通過參考而完全并入本文中。那些專利、申請和其他文獻中的適當成分、工藝和方法都可以為本發(fā)明及其實施方式所選用。
權(quán)利要求
1.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括為患有多發(fā)性硬化癥的主體服用非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，使得所述多發(fā)性硬化癥得到治療或者至少部分得到減輕。
2.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括為需要該治療的患者服用含有非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的藥物組合物，其量可以有效治療所述患者的所述多發(fā)性硬化癥。
3.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括診斷需要治療的患者，并為需要該治療的患者服用非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，使得所述多發(fā)性硬化癥得到治療或者至少部分得到減輕。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的量可以有效減輕癥狀，并能夠觀察到癥狀的減輕。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述非競爭性NMDA受體通道拮抗劑選自美金剛胺、金剛乙胺和金剛胺。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療是口服給藥。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的量至少為每天約30～400mg。
8.權(quán)利要求1的方法，其中非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的劑量至少為約30～180mg/天。
9.權(quán)利要求1的方法，其中非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的劑量至少為約30～80mg/天。
10.權(quán)利要求1的方法，其中非競爭性NMDA受體通道拮抗劑的劑量至少為約180～400mg/天。
11.一種用于治療多發(fā)性硬化癥患者的藥劑盒，含有治療有效劑量的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑和其使用說明。
12.權(quán)利要求11的藥劑盒，其中所述非競爭性NMDA受體通道拮抗劑選自美金剛胺、金剛乙胺和金剛胺。
13.一種藥物組合物，含有治療多發(fā)性硬化癥有效量的非競爭性NMDA受體通道拮抗劑。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中非競爭性NMDA受體通道拮抗劑選自美金剛胺、金剛乙胺和金剛胺。
15.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括為具有多發(fā)性硬化癥癥狀的主體服用非競爭性NMDA受體通道拮抗劑，其量可以有效減輕該癥狀，并能夠觀察到癥狀的減輕。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該癥狀選自疲勞，手臂和腿疼痛和發(fā)麻；局部麻痹，全身麻痹，肌肉痙攣，肌肉無力；腸機能障礙，膀胱機能障礙；以及行走或站立時難以平衡。
17.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括為患有多發(fā)性硬化癥的主體以至少30mg/天的劑量服用美金剛胺。
全文摘要
本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化癥的新方法和組合物。
文檔編號A61K31/40GK1805685SQ200480016182
公開日2006年7月19日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者斯圖爾特·利普頓, 格雷格·溫特, 勞倫斯·梅爾遜 申請人:紐熱莫勒丘樂有限公司