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      含有雌激素成分的組合物在治療及預(yù)防肌與骨疼痛中的應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):1091795閱讀:236來源:國(guó)知局
      專利名稱:含有雌激素成分的組合物在治療及預(yù)防肌與骨疼痛中的應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中肌與骨(musculoskeletal)疼痛的方法。更具體而言,本發(fā)明涉及接受選自以下組中的雌激素抑制劑給藥的哺乳動(dòng)物中肌與骨疼痛的治療或預(yù)防芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、抗雌激素及其組合。
      背景技術(shù)
      乳腺癌是最普遍的癌癥之一。流行病學(xué)及臨床研究顯示,絕經(jīng)前婦女中高達(dá)60%的乳瘤表達(dá)雌激素受體并且絕經(jīng)后婦女中大約80%的乳瘤是雌激素敏感的。這意味著在絕經(jīng)前以及絕經(jīng)后患者中上述乳瘤的生長(zhǎng)都需要雌激素。現(xiàn)在公知,雌激素自腫瘤之中雌激素生物合成前體的原位生成是促成乳瘤的雌激素含量的主要因素。
      許多其它雌激素敏感的病癥、不適以及疾病也已經(jīng)被確認(rèn),包括但不限于卵巢及子宮癌、黑素瘤、良性前列腺增生、子宮纖維瘤以及子宮內(nèi)膜異位。
      在乳房及其他組織中雌激素的生物效應(yīng)受雌激素受體(ER)的介導(dǎo),其是配體可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子大家族中的一員。當(dāng)與其受體結(jié)合時(shí),配體引發(fā)熱激蛋白質(zhì)自受體的解離、受體二聚化、磷酸化以及與目標(biāo)基因的DNA反應(yīng)元件結(jié)合。在與DNA結(jié)合之后,在有或者沒有其它轉(zhuǎn)錄因子及輔激活物/輔阻遏物的情況下ER區(qū)別地調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。
      被稱為抗雌激素的競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷雌激素與其受體結(jié)合的藥物能夠抑制激素對(duì)細(xì)胞增殖的刺激效應(yīng),并因此可用于乳腺癌的臨床治療。臨床上,雌激素受體陽性腫瘤比缺乏顯著性水平受體的腫瘤更頻繁地對(duì)抗雌激素作出反應(yīng)。
      一種預(yù)防雌激素對(duì)細(xì)胞增殖的刺激效應(yīng)的可選方法是用芳香酶抑制劑治療。芳香酶是一種P-450酶。其在甾族化合物從膽固醇側(cè)鏈的分裂開始的生物合成途徑中催化甾體骨架的A環(huán)芳構(gòu)化。更精確地說芳香酶催化雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)化以及睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化。從而,芳香酶是后述雌激素生物合成的限速酶。芳香酶抑制劑是能夠抑制芳香酶的催化活性而且可以無毒的劑量給藥從而抑制雌激素生物合成的物質(zhì)。
      用芳香酶抑制劑治療雌激素敏感的腫瘤如乳腺癌越來越引起人們的注意。在9366名患者中進(jìn)行的所謂的ATAC(單獨(dú)的阿那曲唑(anastrazole)、他莫昔芬或其組合)試驗(yàn)證明,在痊愈存活(disease-freesurvival)以及對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病率方面,用阿那曲唑治療患有早期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女顯著地優(yōu)于他莫昔芬(Lancet 2002 Jun 22;359(9324)2131-9)。此外,就子宮內(nèi)膜癌、陰道流血/分泌物(discharge)、缺血性腦血管事件、血栓栓塞事件以及熱潮紅而論,阿那曲唑被證明比他莫昔芬的耐受性更佳。然而,與他莫昔芬相比,阿那曲唑與肌與骨病癥(被定義為骨胳疼痛,腿部、臂部或背部的疼痛)以及骨折的顯著地更高的發(fā)病率有關(guān)。
      血清中雌激素濃度的減少可通過給藥高劑量的孕激素、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑或I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑實(shí)現(xiàn)。然而,和芳香酶抑制劑情況一樣,給藥這些藥物同樣長(zhǎng)期抑制內(nèi)源性雌激素的生成,從而與顯著的副作用有關(guān)。

      發(fā)明內(nèi)容
      發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn),用雌激素抑制劑治療的不良的副作用,即肌與骨疼痛,可通過給藥由下式代表的雌激素物質(zhì)有效地治療或預(yù)防
      式中,R1、R2、R3、R4獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基。
      這組雌激素物質(zhì)已知的代表是1,3,5(10)-雌三烯-3,15α,16α,17β-四醇,還被稱為雌四醇(estetrol、oestetrol)以及15α-羥基雌三醇。雌四醇是在人類妊娠期間由胎兒的肝生成的雌激素。在足月妊娠中母體血漿中的非結(jié)合的雌四醇水平峰值為大約1.2ng/ml,而在胎兒中比母體血漿中約高12倍(Tulchinsky等,1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.,40,560-567)。
      十分出人意料的是,與本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期的雌激素物質(zhì)會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞增殖不同,該雌激素物質(zhì)可有利地用于治療或預(yù)防患有雌激素敏感的病癥的患者的肌與骨疼痛而不會(huì)對(duì)抗雌激素抑制劑的抗增殖作用。由于該雌激素物質(zhì)看來似乎不顯示雌激素對(duì)抗性質(zhì),因此該發(fā)現(xiàn)確實(shí)是出乎意料的。
      經(jīng)發(fā)現(xiàn),該雌激素物質(zhì)對(duì)于ERα受體顯示比較高的親合力,或反之對(duì)于ERβ受體顯示相對(duì)低的親合力。據(jù)信,該受體特異性在某種程度上與該雌激素物質(zhì)在本發(fā)明方法中的有效性、特別是這些物質(zhì)的增殖活性十分低或不存在相關(guān)聯(lián)。然而,盡管該領(lǐng)域正在進(jìn)行可觀的科研工作,但是對(duì)支配決定該有效性的ER信號(hào)途徑的機(jī)制至今仍了解得很少。盡管如此,顯然該獨(dú)特的特異性有可能充分解釋為何本發(fā)明雌激素成分與通常應(yīng)用的雌激素不同,適用于治療或預(yù)防接受雌激素抑制劑作為雌激素敏感腫瘤治療的一部分的患者的肌與骨疼痛。
      具體實(shí)施例方式
      因此,本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防接受選自以下組中的雌激素抑制劑給藥的哺乳動(dòng)物的肌與骨疼痛的方法芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、抗雌激素及其組合,所述方法包括給藥有效量的雌激素成分,其中所述雌激素成分選自以下組中由下式代表的物質(zhì), 式中,R1、R2、R3、R4獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基;當(dāng)用于本發(fā)明方法時(shí)能夠釋放上述通式所示的物質(zhì)的前體;以及一種或多種上述物質(zhì)和/或前體的混合物。自然地,由本發(fā)明提供的益處還可通過使用上述雌激素物質(zhì)的代謝物實(shí)現(xiàn)。盡管優(yōu)選使用所述雌激素物質(zhì),但這種代謝物的應(yīng)用同樣涵蓋于本發(fā)明之內(nèi)。
      術(shù)語“肌與骨疼痛”是指在腿部、臂部或背部肌肉處或骨骼、特別是關(guān)節(jié)處的顯著的痛覺。術(shù)語肌與骨疼痛不包括長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素抑制劑治療的眾所周知的副作用骨質(zhì)疏松癥。
      在此處應(yīng)用的術(shù)語“腫瘤”是指其中細(xì)胞的繁殖是不受控制的以及進(jìn)行性的組織的新的生長(zhǎng)。術(shù)語腫瘤涵蓋惡性腫瘤(例如乳腺癌)以及良性腫瘤(例如子宮內(nèi)膜異位)。
      術(shù)語“雌激素敏感的腫瘤”是指其生成及生長(zhǎng)受除根據(jù)本發(fā)明的雌激素成分以外的雌激素、特別是17β-雌二醇、炔雌醇以及其前體及代謝物刺激的腫瘤。
      本文件通篇應(yīng)用的術(shù)語“癌癥”是指經(jīng)歷使其對(duì)宿主有機(jī)體而言呈病理性的惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。
      本發(fā)明雌激素物質(zhì)與通常應(yīng)用于藥物組合物中的源于生物的及合成的雌激素的不同之處在于,在甾體骨架中的5元環(huán)包括3個(gè)而不是0~2個(gè)羥基取代基。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,至少R1、R2、R3及R4之一代表羥基,也就是說所述雌激素物質(zhì)含有至少4個(gè)羥基。優(yōu)選地,用作本發(fā)明組合物中的活性成分的所述雌激素成分是所謂的源于生物的雌激素即天然地存在于人體中的雌激素、源于生物的雌激素的前體、或其混合物。因?yàn)樵从谏锏拇萍に靥烊坏卮嬖谟谔杭按菩陨眢w中,因此預(yù)期不存在副作用,特別是在由外源性給藥這種雌激素引起的血清水平不大大超過天然地存在的濃度的情況下。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述雌激素物質(zhì)含有4個(gè)羥基。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,R1、R2、R3、R4中的不超過三個(gè)是氫原子。同樣,在上述式中,R1優(yōu)選地代表氫原子。在所述式中,所述基團(tuán)R1、R2、R3及R4中優(yōu)選地至少2個(gè)、更優(yōu)選地至少3個(gè)代表氫原子。
      因?yàn)閿y帶羥基取代基的碳原子是手性活性的,所以所述式的雌激素物質(zhì)涵蓋各種對(duì)映體。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,本發(fā)明雌激素物質(zhì)是15α-羥基取代的。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述物質(zhì)是16α-羥基取代的。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述物質(zhì)是17β-羥基取代的。最優(yōu)選地,所述雌激素物質(zhì)是15α,16α,17β-三羥基取代的。在本發(fā)明雌激素成分的甾體骨架中的另一個(gè)手性活性的碳原子優(yōu)選地具有與17β-雌二醇及其他源于生物的雌激素中相應(yīng)的碳原子相同的構(gòu)型。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,R3代表羥基或烷氧基。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,基團(tuán)R1、R2及R4代表氫原子,這種情況下所述物質(zhì)是1,3,5(10)-雌三烯-3,15,16,17-四醇。后一物質(zhì)的優(yōu)選的異構(gòu)體是1,3,5(10)-雌三烯-3,15α,16α,17β-四醇(雌四醇)。
      本發(fā)明還包括構(gòu)成本發(fā)明方法中的活性成分的雌激素物質(zhì)的前體的應(yīng)用。例如,作為代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果,這些前體在用于本發(fā)明方法時(shí)能夠釋放出上述的雌激素物質(zhì)。這些前體優(yōu)選地選自本發(fā)明雌激素物質(zhì)的衍生物組中,其中,至少一個(gè)羥基上的氫原子被以下基團(tuán)取代含有1-25個(gè)碳原子的烴基羧酸、磺酸或氨基磺酸的?;?;四氫呋哺基;四氫吡喃基;或每個(gè)殘基含有1-20個(gè)糖苷單元的直鏈或支鏈糖苷殘基。適用于本發(fā)明的前體的典型的實(shí)例是酯類,其可通過將雌激素物質(zhì)的羥基與含有一個(gè)或多個(gè)羧基(M+-OOC-)的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)獲得,其中M+為氫原子或(堿)金屬陽離子。因此,在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中,該前體是其中在所述分子式中至少一個(gè)羥基上的氫原子被-CO-R所取代的雌激素物質(zhì)衍生物,其中R是含有1-25個(gè)碳原子的烴基。優(yōu)選地,R是氫或含有1-20個(gè)碳原子的烷基、烯基或芳基。
      本發(fā)明方法適用于治療或預(yù)防與基于雌激素抑制劑的藥物治療、特別是在為期至少1個(gè)月、尤其是至少2個(gè)月以及最特別是至少4個(gè)月的期間采用不間斷的雌激素抑制劑給藥有關(guān)的肌與骨疼痛。雌激素抑制劑通常用于阻止內(nèi)源性雌激素、特別是17β-雌二醇與組織中對(duì)雌激素誘導(dǎo)的增殖敏感的雌激素受體之間的相互作用。其可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^用抗雌激素如他莫昔芬“阻斷”雌激素受體或通過借助于芳香酶抑制劑、孕激素、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑或I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑阻止17β-雌二醇以及雌酮的內(nèi)源性生成實(shí)現(xiàn)。
      涉及最重要的源于生物的雌激素即17β-雌二醇的內(nèi)源性生成的生物合成途徑可如下描述 由上圖可知,芳香酶和I型17β-羥甾脫氫酶是17β-雌二醇內(nèi)源性生成的關(guān)鍵酶。因此,對(duì)組織中芳香酶和I型17β-羥甾脫氫酶的抑制將自動(dòng)減少其中17β-雌二醇的生成。
      上圖還表明,前列腺素PGE2能夠刺激芳香酶活性。因此,導(dǎo)致由花生四烯酸生成PGE2的環(huán)氧合酶2(COX-2)的抑制將自動(dòng)降低芳香酶活性,從而相應(yīng)地降低雌激素合成。
      因此可以推斷,芳香酶抑制劑、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑以及I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑可適當(dāng)?shù)赜糜跍p弱雌激素的內(nèi)源性生成。
      在甾體生物合成途徑中,芳香酶催化甾體骨架A環(huán)的芳構(gòu)化。更準(zhǔn)確地說芳香酶催化雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮,以及睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇。因此,芳香酶是后述雌激素的生物合成的限速酶。芳香酶抑制劑是能夠抑制芳香酶催化活性的物質(zhì)。就本發(fā)明而言,芳香酶抑制劑是可以非毒性劑量給藥于動(dòng)物尤其是人,從而抑制雌激素的生物合成的物質(zhì)。
      目前,許多芳香酶抑制劑可供使用,包括如氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、伏氯唑、法倔唑、finrozole、羅谷亞胺、阿他美坦、福美坦、利阿唑、YM 511、TZA-2237、CGS 16949A以及MEN 11066。芳香酶抑制劑主要地應(yīng)用于治療乳腺癌的方法。還據(jù)建議,芳香酶抑制劑可用于子宮內(nèi)膜異位的治療。Takayama等(Fertility Sterility 1998;69(4);709-13)成功地用芳香酶抑制劑對(duì)一例異常地侵襲性的復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位進(jìn)行治療。如果所述芳香酶抑制劑選自以下組中阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、福美坦、來曲唑、法倔唑、這些抑制劑的前體、以及其組合,則本發(fā)明方法特別有效。
      環(huán)氧合酶(COX),也稱作前列腺素G/H合酶,是一種膜結(jié)合酶,其負(fù)責(zé)把花生四烯酸氧化為前列腺素,其在20年前首次得以鑒定。然而,在過去的10年里,對(duì)環(huán)氧合酶在不同的病理生理學(xué)條件下所起的作用得以更多地了解。經(jīng)鑒定環(huán)氧合酶具有兩種同工型,稱為COX-1和COX-2。COX-1為組成型表達(dá)并且調(diào)節(jié)許多管家功能,如血管止血和胃保護(hù),而COX-2可以被許多介質(zhì)如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)(例如,在炎癥部位)。
      非甾體抗炎藥(NSAID)通過抑制產(chǎn)生前列腺素的酶COX而發(fā)揮它們的治療作用。最常規(guī)的NSAID抑制環(huán)氧合酶的2種異構(gòu)體COX-1以及COX-2。COX同工酶的非選擇性抑制不但產(chǎn)生有益的治療作用,而且導(dǎo)致許多有害作用。COX-2選擇性抑制劑的實(shí)例包括塞來昔布、deracoxib、伐地昔布(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、美洛昔康、etoldolac、魯米昔布(lumiracoxib)、尼美舒利、來氟米特、tilmacoxib以及氟舒胺。
      I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑(I型17β-HSD抑制劑)的實(shí)例包括N-丁基,N-甲基,9-[3’,17’β-(二羥基)-1’,3’,5’(10’)-雌三烯-16α基]-7-溴壬酰胺;N-丁基,N-甲基,7-[3’,17’β-二羥基-1’,3’,5’(10’)-雌三烯-6’β基]-7-硫代庚酰胺。
      可用于抑制雌激素內(nèi)源性分泌的孕激素包括孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、炔孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3β-羥基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、17-去乙酰諾孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯諾龍、烯丙基雌烯三醇、阿那孕酮、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、dihydrogesterone、地美孕酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥基孕酮、利奈孕酮(=lynoestrenol)、美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=norethisterone)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、normethisterone、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕-4,15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕酮、醋苯阿爾孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17羥基孕酮、17α-乙炔基-睪酮、17α-乙炔基-19-去甲-睪酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟。特別適宜的孕激素選自以下組中孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地諾孕素、左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、地屈孕酮、這些孕激素的前體以及其混合物。
      GnRH類似物可用于抑制內(nèi)源性雌激素合成,包括促性腺激素釋放激素(GnRH)以及GnRH激動(dòng)劑及GnRH拮抗劑。適合的GnRH類似物的實(shí)例包括GnRH、布舍瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、加尼瑞克、西曲瑞克、這些類似物的前體及其組合。
      抗雌激素為這樣的物質(zhì),其對(duì)哺乳動(dòng)物雌激素受體顯示親合力但不觸發(fā)所有以雌激素及相同的受體之間的相互作用為特點(diǎn)的反應(yīng)。本文件全文所應(yīng)用的術(shù)語抗雌激素涵蓋完全不觸發(fā)雌激素受體反應(yīng)的抗雌激素(“真正的”拮抗劑)以及能夠觸發(fā)選擇性雌激素受體反應(yīng)的抗雌激素。
      “真正的”抗雌激素的實(shí)例包括ICI 164384、ICI 182780、ZM 189154、EM-800、RU 58668。發(fā)揮選擇性雌激素受體活性的抗雌激素包括他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、萘福昔定、曲沃昔芬、MER 25、EM-652、氯米芬、cyclophenil、拉索昔芬(lasofoxifene)、arzoxifene、左美洛昔芬、秦哚昔芬、LY 117018、LY 326315、ZK 119010、LY 357489、GW 5638、GW 7604、TSE-424、FC1271a及其混合物。如果所述抗雌激素選自以下組中ICI 164384、ICI 182789、雷洛昔芬、他莫昔芬、這些物質(zhì)的前體及其混合物,則本發(fā)明方法特別有效。最優(yōu)選地,所述抗雌激素選自以下組中他莫昔芬、ICI 164384、ICI 182789、這些物質(zhì)的前體及其混合物。
      在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所用雌激素抑制劑選自以下組中芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素及其組合。這些雌激素抑制劑的共同之處在于它們能夠抑制雌激素的內(nèi)源性分泌。當(dāng)本發(fā)明雌激素成分給藥用于治療或預(yù)防由給藥這些雌激素分泌的抑制劑之一所致的肌與骨疼痛時(shí),本發(fā)明的益處將特別顯著??赡艿兀@是由于與抗雌激素不同,這些抑制劑不會(huì)阻止本發(fā)明雌激素成分與雌激素受體的相互作用這一事實(shí)。在一個(gè)更為優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述雌激素抑制劑選自以下組中芳香酶抑制劑、GnRH類似物、孕激素、及其組合。
      最優(yōu)選地,所述雌激素抑制劑是芳香酶抑制劑。芳香酶抑制劑通常導(dǎo)致比抗雌激素、孕激素、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑以及GnRH類似物更為嚴(yán)重的肌與骨疼痛。因此,本發(fā)明雌激素成分的(聯(lián)合)給藥被認(rèn)為對(duì)抑制由芳香酶抑制劑誘導(dǎo)的肌與骨疼痛特別有效。
      在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述方法包括雌激素抑制劑以及本發(fā)明雌激素成分的聯(lián)合給藥。這種聯(lián)合給藥可通過給藥含有所述雌激素成分以及所述雌激素抑制劑的單一組合物實(shí)現(xiàn),或做為選擇,這些有效成分可分別地給藥。假如這些有效成分分別給藥,優(yōu)選以相同的頻率、特別是每日一次將它們給藥。還優(yōu)選基本同時(shí)地將它們給藥。最優(yōu)選利用相同的給藥方式給藥這兩種有效成分,優(yōu)選為口服給藥。
      如前文所述,芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素可用于預(yù)防17β-雌二醇以及雌酮的內(nèi)源性生成。在本發(fā)明方法中,這些雌激素抑制劑優(yōu)選地以足以降低所述哺乳動(dòng)物的17β-雌二醇血清濃度至低于10pg/ml、更優(yōu)選至低于5pg/ml的量給藥。
      根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案,本發(fā)明采用陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥孕激素以預(yù)防所述雌激素成分對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激。優(yōu)選地,這種孕激素的局部給藥與所述雌激素成分的全身給藥相結(jié)合。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述方法將孕激素的陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥與通過另一種釋放路線的雌激素抑制劑的給藥相結(jié)合。
      當(dāng)連續(xù)長(zhǎng)期給藥時(shí),本發(fā)明方法特別有效。通常,所述方法包括在一段至少為5天的時(shí)期內(nèi)不間斷地給藥所述雌激素成分。優(yōu)選地,所述不間斷的給藥延續(xù)至少30天,更優(yōu)選為至少90天。
      根據(jù)本發(fā)明,所述雌激素成分可經(jīng)腸給藥或非胃腸道給藥。用于此處的術(shù)語“非胃腸道給藥”涵蓋透皮給藥、靜脈內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、肺部給藥、口腔給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥以及子宮內(nèi)給藥。術(shù)語“經(jīng)腸給藥”包括口服給藥以及直腸給藥。優(yōu)選地,所述雌激素成分是口服給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、子宮內(nèi)給藥、肺部給藥、口腔給藥或直腸給藥。在一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,所述雌激素抑制劑以及雌激素成分以同樣的方式給藥,最優(yōu)選為口服給藥。此處所應(yīng)用的術(shù)語口服給藥還涵蓋經(jīng)口管飼給藥。
      口服給藥、靜脈給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸給藥、口腔給藥、以及肺內(nèi)給藥理論上適用于每日(至少)一次給藥。透皮給藥有利地以每日一次至每月一次的頻率施用。陰道內(nèi)給藥和子宮內(nèi)給藥有利地以每周一次至每月一次的頻率操作。皮下給藥和肌內(nèi)給藥也適用于采用儲(chǔ)庫型注射劑的形式,以一周到6個(gè)月的間隔、優(yōu)選為4周到3個(gè)月的間隔給藥。
      出于方便的原因,本發(fā)明方法優(yōu)選地采用1天、1周或1個(gè)月的給藥間隔。特別優(yōu)選的給藥方案是每日一次口服給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥或鼻內(nèi)給藥,每周一次透皮給藥或每月一次陰道內(nèi)或皮下給藥。
      根據(jù)本發(fā)明使用的雌激素抑制劑優(yōu)選為口服給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、子宮內(nèi)給藥、肺部給藥、直腸給藥或口腔給藥。在乳腺癌情況下,可有利地通過局部途徑、例如通過透皮給藥傳遞所述雌激素抑制劑。
      本發(fā)明方法可適用于治療或預(yù)防與各種雌激素敏感的腫瘤的(預(yù)防性的)治療有關(guān)的肌與骨疼痛,所述雌激素敏感的腫瘤包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、良性前列腺增生以及黑素瘤。術(shù)語“子宮癌”涵蓋子宮內(nèi)膜以及宮頸癌。本發(fā)明方法被認(rèn)為特別適用于治療或預(yù)防患有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的哺乳動(dòng)物的肌與骨疼痛。本發(fā)明方法可最有利地用于患有乳腺癌的哺乳動(dòng)物、特別是雌性哺乳動(dòng)物。
      本發(fā)明方法可適用于治療哺乳動(dòng)物如牛、寵物以及尤其是人。該方法可用于治療雌性和雄性(例如前列腺增生),但在治療雌性中獲得最佳結(jié)果。該方法可有利地應(yīng)用于絕經(jīng)期前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的雌性。最優(yōu)選地,本發(fā)明方法用于絕經(jīng)期后雌性的治療。
      在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,本發(fā)明方法用于治療雌激素受體陽性患者。術(shù)語“雌激素受體陽性患者”是指患有其生長(zhǎng)受17β-雌二醇刺激的腫瘤的患者。
      不考慮給藥方式,該雌激素成分優(yōu)選以使血清濃度達(dá)到至少1納克/升,更優(yōu)選為至少10納克/升,最優(yōu)選為至少100納克/升的有效量給藥。通常,所導(dǎo)致的雌激素成分的血清濃度不會(huì)超過100微克/升,優(yōu)選為不超過50微克/升,更優(yōu)選為不超過25微克/升。
      根據(jù)本發(fā)明方法,該雌激素成分通常以每日每千克體重不超過1mg、優(yōu)選為每日每千克體重不超過0.4mg的量給藥。為了使給藥雌激素成分起到顯著的效果,建議以每日每千克體重至少1μg的量給藥。優(yōu)選地,所給藥的量為每日每千克體重至少5μg。
      雌激素成分口服給藥的量?jī)?yōu)選為每日每千克體重不超過400μg,優(yōu)選為每日每千克體重不超過200μg。為了使給藥活性成分起到顯著的效果,建議以每日每千克體重至少2μg的量口服給藥。優(yōu)選地,所口服給藥的量為每日每千克體重至少5μg。在本發(fā)明方法中,尤其是用于人時(shí),所述雌激素成分通常以每日至少0.01mg、優(yōu)選為每日至少0.05mg、最優(yōu)選為每日至少0.1mg的平均劑量給藥。最大劑量通常低于每日40mg,優(yōu)選為低于每日20mg。
      本發(fā)明的治療方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的雌激素成分。有效所需的劑量在個(gè)體之間具有差異,并由各種因素所決定,如個(gè)體的性別、體重、給藥途徑以及所使用的特定雌激素成分的效力。
      本發(fā)明方法中,尤其是用于人時(shí),該雌激素成分通常以每日0.01到20mg、優(yōu)選為每日0.05到10mg的劑量口服給藥。類似地,非胃腸道給藥優(yōu)選的劑量為每日至少0.05mg,優(yōu)選為每日至少0.1mg。非胃腸道給藥的平均最大劑量通常需低于每日40mg,優(yōu)選為低于每日20mg。
      通常,所述雌激素抑制劑以至少為0.01mg的量給藥。優(yōu)選地,所述雌激素抑制劑是以在每公斤體重0.2到3000μg范圍內(nèi)的平均每日量給藥。優(yōu)選地,以每公斤體重0.5-2000μg的平均每日量給藥。在人類中,所述雌激素抑制劑適當(dāng)?shù)匾?.01-300mg、優(yōu)選地以0.02-200mg之間的平均每日量給藥。
      在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,芳香酶抑制劑是以與至少為0.05mg阿那曲唑、更優(yōu)選為至少0.1mg阿那曲唑、以及最優(yōu)選為至少0.3mg阿那曲唑口服劑量等效的量給藥。通常,芳香酶抑制劑是以不超過與30mg阿那曲唑口服劑量等效的量給藥,該量?jī)?yōu)選為不超過與20mg阿那曲唑的口服劑量、更優(yōu)選為10mg的口服劑量等效的量。
      在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中,抗雌激素是以與至少為1mg他莫昔芬、更優(yōu)選為至少4mg他莫昔芬、以及最優(yōu)選為至少6mg他莫昔芬的口服劑量等效的量給藥。通常,所述抗雌激素是以不超過與200mg他莫昔芬口服劑量等效的量給藥,該量?jī)?yōu)選為不超過與120mg他莫昔芬的口服劑量、更優(yōu)選為80mg的口服劑量等效的量。
      以下將通過實(shí)施例進(jìn)一步地說明本發(fā)明。
      實(shí)施例實(shí)施例1在7,12-二甲基-苯并蒽(DMBA)誘導(dǎo)的大鼠腫瘤模型中檢測(cè)雌四醇,以評(píng)價(jià)本發(fā)明雌激素物質(zhì)對(duì)腫瘤的功效。此模型最初由Huggins等人在1961年(Nature,19,204-207)開發(fā)并得到廣泛的應(yīng)用,且為被普遍接受的對(duì)人體內(nèi)抗腫瘤藥物具有預(yù)測(cè)價(jià)值的模型。DMBA誘導(dǎo)的腫瘤的生長(zhǎng)取決于內(nèi)源性生成的雌二醇或外源性給藥的雌激素和促乳素(Sylvester等,1982,Cancer Research,42,4943-4947)。據(jù)顯示,在DMBA模型中,卵巢切除術(shù)(Hollingsworth等,1998,Breast Cancer Research and Treatment,47,63-70)、雄性激素(Dauvois等,1989,Breast Cancer Treatment,14,299-306)、他莫西芬(Hollingsworth等,1998,Breast Cancer Research andTreatment,47,63-70)、孕激素(Kelly等,1979,Eur.J.Cancer,15,1243-1251;Russo等,1987,Lab.Invest.57,112-137)以及GnRH類似物(Hollingsworth等,1998,Breast Cancer Research and Treatment,47,63-70)都是有效的抗腫瘤治療。
      將Sprague-Dawley雌性大鼠(Harlan,荷蘭)84只群居喂養(yǎng),維持在12小時(shí)光/暗環(huán)境中,自由進(jìn)食Soya Free Diet(SDS英國(guó))以及水。每周對(duì)動(dòng)物進(jìn)行稱重。在誘導(dǎo)乳腺癌的前一周,對(duì)12只動(dòng)物(43天齡)進(jìn)行卵巢切除術(shù)以外科手術(shù)去勢(shì)。在50天齡時(shí),所有動(dòng)物給藥單一口服劑量16mg的DMBA以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。然后,將動(dòng)物分為7組(n=12),并如下給藥安慰劑或治療藥物■第一組 動(dòng)物口服安慰劑3.0ml/kg/天的載體(20%wt/vol的羥基丙基-β-環(huán)糊精水溶液)進(jìn)行治療;■第二組 以外科手術(shù)去勢(shì)的動(dòng)物接受安慰劑3.0ml/kg/天的載體進(jìn)行治療;■第三組 動(dòng)物以3mg/kg的單一每日劑量經(jīng)口接受抗雌激素他莫西芬;■第四組 動(dòng)物以0.025mg/kg的單一每日劑量經(jīng)口接受乙炔基雌二醇(EE);■第五組 動(dòng)物以0.125mg/kg的單一每日劑量經(jīng)口接受乙炔基雌二醇(EE);■第六組 動(dòng)物以0.5mg/kg的單一每日劑量經(jīng)口接受雌四醇(E4);■第七組 動(dòng)物以2.5mg/kg的單一每日劑量經(jīng)口接受雌四醇(E4)。
      EE和E4的劑量基于先前的研究,這些結(jié)果表明,0.025mg/kg/天的EE和0.5mg/kg/天的E4在抑制骨重吸收的激動(dòng)性模型中、在對(duì)熱潮紅和陰道角質(zhì)化的抑制中等效。類似地,0.125mg/kg/天的EE和2.5mg/kg/天的E4在抑制骨重吸收、熱潮紅和陰道角質(zhì)化的抑制中的體內(nèi)雌激素效力等效。
      在8周的治療期間,每周測(cè)定可觸摸得到的腫瘤的出現(xiàn)以及腫瘤的數(shù)量。第八周尸檢時(shí)進(jìn)行最后的測(cè)量。尸檢時(shí)的腫瘤數(shù)量如

      圖1所示。在卵巢切除的動(dòng)物(第二組)中無腫瘤已經(jīng)清楚地證明,DMBA誘導(dǎo)的乳腺腫瘤的發(fā)生是雌激素依賴性的。正如所預(yù)期,他莫西芬通過抑制該模型中乳腺腫瘤的發(fā)生而表現(xiàn)出抗腫瘤性質(zhì)。令人驚訝的是,與0.125mg/kg/天劑量的EE的作用相比,E4在2.5mg/kg/天的等效激動(dòng)劑量顯著地抑制乳腺腫瘤的形成。此外,該特定劑量的E4與他莫西芬甾抑制DMBA誘導(dǎo)的腫瘤的生長(zhǎng)中同樣有效。
      圖1.每一治療組中腫瘤的數(shù)目(n=12)第一組 以3.0ml/kg/天的載體進(jìn)行口服治療;第二組 手術(shù)切除卵巢的動(dòng)物,使用3.0ml/kg/天載體的安慰劑進(jìn)行治療;第三組 口服他莫西芬3mg/kg/天;第四組 口服乙炔基雌二醇(EE)0.025mg/kg/天;第五組 口服EE 0.125mg/kg/天;
      第六組 口服雌四醇(E4)0.5mg/kg/天;第七組 口服E42.5mg/kg/天。
      實(shí)施例2進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)以證明雌四醇能減少接受雌激素抑制治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者的肌與骨疼痛。
      招募20名患有I期或II期乳腺癌的絕經(jīng)后患者。這些患者經(jīng)外科手術(shù)、化療和/或放療充分治療,顯示雌激素受體陽性腫瘤史,沒有甾體治療的禁忌癥,已接受至少3個(gè)月的抗雌激素或芳香酶抑制劑治療,并且患有肌與骨疼痛癥狀(定義為骨骼疼痛,腿部、臂部以及背部的疼痛)。此外,在篩查階段排除其它的診斷結(jié)果如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或其它骨骼疾病或關(guān)節(jié)疾病。
      所述患者參與為期15周的臨床試驗(yàn),并被隨機(jī)分為以下組組1(n=10)在整個(gè)試驗(yàn)期間,患者繼續(xù)他們先前所接受的抗雌激素治療,并接受額外的4mg雌四醇或安慰劑每日口服治療6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治療,5名患者始于安慰劑治療。在為期3周、期間繼續(xù)抗雌激素治療而不再給予額外的雌四醇或安慰劑治療的洗凈期后,重新開始試驗(yàn)。隨后以4mg/天的口服雌四醇治療曾接受安慰劑的患者并用安慰劑治療曾接受雌四醇的患者6周,之后結(jié)束試驗(yàn)。
      組2在整個(gè)試驗(yàn)期間,患者繼續(xù)他們先前所接受的芳香酶抑制劑治療,并接受額外的4mg雌四醇或安慰劑每日口服治療6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治療,5名患者始于安慰劑治療。在為期3周、期間繼續(xù)芳香酶抑制劑治療而不再給予額外的雌四醇或安慰劑治療的洗凈期后,重新開始試驗(yàn)。隨后以4mg/天的口服雌四醇治療曾接受安慰劑的患者并用安慰劑治療曾接受雌四醇的患者6周,之后結(jié)束試驗(yàn)。
      患者每周到試驗(yàn)中心就診一次,期間由患者的試驗(yàn)醫(yī)師對(duì)他們進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。在所有的就診中都進(jìn)行全面的身體檢查(physicalexamination),取血液樣品,并完成具體涉及基于分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(graded scale)的肌與骨痛覺以及絕經(jīng)期癥狀的問卷。試驗(yàn)的第一終點(diǎn)為肌與骨疼痛的改善以及絕經(jīng)期癥狀的減少,而第二終點(diǎn)為臨床腫瘤發(fā)展和腫瘤標(biāo)記物的改變。
      該試驗(yàn)的結(jié)果顯示,雌四醇給藥與肌骨痛覺的嚴(yán)重程度以及絕經(jīng)期癥狀如熱潮紅的發(fā)病率之間具有有益的聯(lián)系。在伴隨接受抗雌激素治療和雌四醇的乳腺癌患者子集中,在若干周的治療期間的平均肌骨痛覺分值顯著低于伴隨接受抗雌激素治療和安慰劑治療的子集。相似地,在伴隨接受芳香酶抑制劑治療和雌四醇的乳腺癌患者的子集中,在若干周的治療期間的平均肌骨痛覺分值顯著低于伴隨接受芳香酶抑制劑治療以及安慰劑治療的子集。
      此外,對(duì)問卷的回答顯示接受額外的雌四醇治療的患者的絕經(jīng)期癥狀整體上減少。這些有益的變化趨向于在接受雌四醇治療以及芳香酶抑制劑治療的患者中更為顯著。
      在用雌四醇進(jìn)行治療期間,與基線值以及級(jí)別為I期和II期的乳腺癌的腫瘤復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)相比,臨床腫瘤發(fā)展和腫瘤標(biāo)記物并未顯示明顯的不利變化。由這些結(jié)果可得出結(jié)論雌激素抑制劑以及雌四醇的組合可有利地應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌患者以預(yù)防肌與骨疼痛以及絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生。
      實(shí)施例3使用如實(shí)施例4中所建立的方法,進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)以證明雌四醇能夠減輕接受雌四醇抑制劑治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者的肌與骨疼痛。
      在這些絕經(jīng)前乳腺癌患者中,通過化學(xué)、外科手術(shù)、放療手段實(shí)施卵巢摘除,或通過GnRH類似物可逆地誘導(dǎo)卵巢摘除。所得到的結(jié)果與實(shí)施例4中所報(bào)告的絕經(jīng)后乳腺癌患者的臨床結(jié)果類似。從這些結(jié)果可以得出結(jié)論雌激素抑制劑以及雌四醇的組合可有利地應(yīng)用于絕經(jīng)前乳腺癌患者以預(yù)防肌與骨疼痛的發(fā)生。
      實(shí)施例4進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)以證明以額外的雌四醇對(duì)接受雌激素抑制治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行治療可誘導(dǎo)源自通過細(xì)針穿刺吸取得到的腫瘤的基因表達(dá)譜(gene expression profile)的有益變化,并減少肌與骨疼痛。
      招募20名患有至少為臨床III期的乳腺癌的絕經(jīng)后患者。這些患者具有可觸摸的、肉眼可見的(macroscopic)腫瘤塊,顯示雌激素受體陽性腫瘤史,已接受至少三個(gè)月的抗雌激素或者芳香酶抑制劑治療,沒有甾體治療的禁忌癥,并且患有肌與骨疼痛癥狀(定義為骨骼疼痛,腿部、臂部以及背部的疼痛)。此外,在篩查階段排除其它的診斷結(jié)果如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或其它骨骼疾病或關(guān)節(jié)疾病。
      所述患者參與為期15周的臨床試驗(yàn),并被隨機(jī)分為以下組組1(n=10)在整個(gè)試驗(yàn)期間,患者繼續(xù)他們先前所接受的抗雌激素治療,并接受額外的4mg雌四醇或安慰劑每日口服治療6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治療,5名患者始于安慰劑治療。在為期3周、期間繼續(xù)抗雌激素治療而不再給予額外的雌四醇或安慰劑治療的洗凈期后,重新開始試驗(yàn)。隨后以4mg/天的口服雌四醇治療曾接受安慰劑的患者并用安慰劑治療曾接受雌四醇的患者6周,之后結(jié)束試驗(yàn)。
      組2(n=10)在整個(gè)試驗(yàn)期間,患者繼續(xù)他們先前所接受的芳香酶抑制劑治療,并接受額外的4mg雌四醇或安慰劑每日口服治療6周。5名患者始于4mg/天口服雌四醇治療,5名患者始于安慰劑治療。在為期3周、期間繼續(xù)芳香酶抑制劑治療而不再給予額外的雌四醇或安慰劑治療的洗凈期后,重新開始試驗(yàn)。隨后以4mg/天的口服雌四醇治療曾接受安慰劑的患者并用安慰劑治療曾接受雌四醇的患者6周,之后結(jié)束試驗(yàn)。
      患者每周到試驗(yàn)中心就診一次,期間由患者的試驗(yàn)醫(yī)師對(duì)他們進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。在所有的就診中都進(jìn)行全面的身體檢查(physicalexamination),取血液樣品,并完成具體涉及基于分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(graded scale)的肌與骨痛覺以及絕經(jīng)期癥狀的問卷。此外,分別在基線、洗凈期期間、以及在試驗(yàn)第15周后最后一次就診時(shí)從肉眼可見的腫瘤獲得三次細(xì)針穿刺吸取(FNA)。并且,在相同的時(shí)間點(diǎn)以及所有具有肉眼可見的腫瘤活動(dòng)(activity)的部位對(duì)腫瘤尺寸打分。使用如Sotiriou等(Breast CancerResearch 2002,4R3)所述的FNA-cDNA微陣列測(cè)定腫瘤基因表達(dá)譜。試驗(yàn)的第一終點(diǎn)為基因表達(dá)譜的變化、肌與骨疼痛的改善、以及絕經(jīng)期癥狀的減少,而第二終點(diǎn)為臨床腫瘤發(fā)展以及腫瘤標(biāo)記物的變化。
      該試驗(yàn)的結(jié)果顯示,雌四醇給藥與參與調(diào)節(jié)及去調(diào)節(jié)(deregulation)乳房組織增殖的基因表達(dá)譜之間具有有益的聯(lián)系。出人意料地,雌四醇和抗雌激素或芳香酶抑制劑相伴給藥協(xié)同地產(chǎn)生更為有益的分子譜(molecular profile),即變化比基于各成分單獨(dú)的作用所預(yù)期的更為顯著。
      此外,該試驗(yàn)的結(jié)果顯示,雌四醇給藥與肌骨痛覺的嚴(yán)重程度之間具有有益的聯(lián)系。伴隨接受抗雌激素治療和雌四醇的乳腺癌患者子集中,在若干周的治療期間的平均肌骨痛覺分值顯著低于伴隨接受抗雌激素治療和安慰劑治療的子集。相似地,在伴隨接受芳香酶抑制劑治療和雌四醇的乳腺癌患者的子集中,在若干周的治療期間的平均肌骨痛覺分值顯著低于伴隨接受芳香酶抑制劑治療以及安慰劑治療的子集。
      對(duì)問卷的回答顯示接受額外的雌四醇治療的患者的絕經(jīng)期癥狀整體上減少。并且,這些有益的變化趨向于在接受額外的雌四醇治療以及芳香酶抑制劑治療的患者組中更為顯著。
      與基線值以及級(jí)別為III期或更高級(jí)別的乳腺癌的腫瘤發(fā)展數(shù)據(jù)相比,接受額外的雌四醇治療的患者的腫瘤發(fā)展更為緩慢,或腫瘤的尺寸肉眼可見地(macroscopically)降低。由這些結(jié)果可得出結(jié)論雌激素抑制劑以及雌四醇可有利地應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌患者以減緩腫瘤反展以及治療肌與骨疼痛。
      實(shí)施例5使用實(shí)施例6中建立的方法,進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)以證明對(duì)接受雌激素抑制劑治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者進(jìn)行額外的雌四醇治療可誘導(dǎo)源自通過細(xì)針穿刺吸取得到的腫瘤的基因表達(dá)譜的有益變化,并減少肌與骨疼痛。
      在這些絕經(jīng)前乳腺癌患者中,通過化學(xué)、外科手術(shù)、放療手段實(shí)施卵巢摘除,或通過GnRH類似物可逆地誘導(dǎo)卵巢摘除。所得到的結(jié)果與實(shí)施例6中所報(bào)告的絕經(jīng)后乳腺癌患者的臨床結(jié)果類似。從這些結(jié)果可以得出結(jié)論雌激素抑制劑以及雌四醇的組合可有利地應(yīng)用于絕經(jīng)前乳腺癌患者以治療肌與骨疼痛的發(fā)生。
      權(quán)利要求
      1.選自以下組中的雌激素成分在制備用于治療或預(yù)防接受雌激素抑制劑給藥的哺乳動(dòng)物的肌與骨疼痛的方法的藥物組合物中的應(yīng)用下式代表的物質(zhì) 其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地為氫原子、羥基或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基,在用于所述方法時(shí)能夠釋放出如前式所示的物質(zhì)的前體,一種或多種前述物質(zhì)和/或前體的混合物;所述雌激素抑制劑選自芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、抗雌激素以及其組合;所述方法包括以預(yù)防所述肌與骨疼痛有效的量給藥所述雌激素成分。
      2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其中R3代表羥基或烷氧基。
      3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用,其中基團(tuán)R1、R2、R3以及R4中的至少三個(gè)代表氫原子。
      4.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述前體是所述雌激素物質(zhì)的其中至少一個(gè)羥基的氫原子被1-25個(gè)碳原子的烴基羧酸、磺酸、或氨基磺酸的?;?;四氫呋喃基;四氫吡喃基;或每個(gè)殘基含有1-20糖苷單元的直鏈或支鏈糖苷殘基所取代的衍生物。
      5.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述方法包括在為期至少5天、優(yōu)選為至少30天的時(shí)期內(nèi)不間斷地給藥所述雌激素成分。
      6.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述雌激素成分口服給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、子宮內(nèi)給藥、肺部給藥、直腸給藥、或口腔給藥。
      7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用,其中所述雌激素成分口服給藥、陰道內(nèi)給藥、子宮內(nèi)給藥、或透皮給藥。
      8.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述雌激素成分以每日每公斤體重至少1μg、優(yōu)選為每日每公斤體重至少5μg的量給藥。
      9.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述雌激素抑制劑口服給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、子宮內(nèi)給藥、肺部給藥、直腸給藥、或口腔給藥。
      10.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述雌激素抑制劑選自以下組中芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、以及其組合。
      11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,其中所述選自以下組中的雌激素抑制劑以將17β-雌二醇的血清濃度降低到低于10pg/ml有效的量給藥芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、以及其組合。
      12.如前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用,其中所述哺乳動(dòng)物患有乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤(平滑肌瘤)、良性前列腺增生以及黑素瘤。
      13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用,其中所述哺乳動(dòng)物患有乳腺癌。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及治療或預(yù)防接受雌激素抑制劑給藥的哺乳動(dòng)物的肌與骨疼痛的方法,所述雌激素抑制劑選自芳香酶抑制劑、GnRH類似物、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑、I型17β-羥甾脫氫酶抑制劑、孕激素、抗雌激素以及其組合;所述方法包括給藥有效量的雌激素成分,其中所述雌激素成分選自以下組中如式(I)所示的物質(zhì),其中R
      文檔編號(hào)A61P19/02GK1816340SQ200480017769
      公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月22日
      發(fā)明者赫爾曼·揚(yáng)·蒂杰曼·科爾林格本寧克, 埃弗特·約翰內(nèi)斯·本舍滕 申請(qǐng)人:潘塔希生物科學(xué)股份有限公司
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