專利名稱：成骨活性劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可生物再吸收的合成成骨活性劑(bone formation agent),用于治療人類或動(dòng)物骨骼的骨缺損。該活性劑用于骨缺損的 暫時(shí)充填，它在缺損中形成骨再生的導(dǎo)向體(guideway)，同時(shí)在新 骨形成的臨床合理期內(nèi)被身體再吸收。
背景技術(shù)：
除了生物源的骨置換活性劑和成骨活性劑，還有己知多年的填 充骨缺損的合成生物材料。具體而言，磷酸鈣已成為這一應(yīng)用領(lǐng)域的 一組重要材料。由于與骨無機(jī)成分的化學(xué)相似性，特別是具有顆粒狀 的或固形片段形式的燒結(jié)和非燒結(jié)形式的羥磷灰石結(jié)構(gòu)的材料具有 特殊的重要性。最重要的是在非再吸收性植入物中，所謂的"生物活 性玻璃陶瓷"在過去20年中已經(jīng)擴(kuò)展了骨置換材料的范疇。一般而言，可以說生物陶瓷和相似的材料已經(jīng)向兩個(gè)方向發(fā)展，這兩個(gè)方向在臨床相關(guān)適應(yīng)癥方面都不無道理 一是在體內(nèi)具有長期 穩(wěn)定性的材料，它的特征是對(duì)于體液的水解作用具有良好的耐受性， 二是可生物降解的材料，這種材料部分慢慢溶于體液，部分被細(xì)胞降 解而不會(huì)引發(fā)明顯的異物反應(yīng)。特別是后一組材料已成為越來越重要的基于恢復(fù)損傷發(fā)生之前骨原有的自然狀態(tài)的骨再生手段，這一恢復(fù)過程被稱為"restitutio ad integrum"。在這一過程中，新骨的形成與成骨活性劑的生物再吸收/ 生物降解同時(shí)進(jìn)行，這樣，成骨活性劑暫時(shí)填充缺損，作為骨引導(dǎo)的 (osteoconductive)導(dǎo)向體促進(jìn)缺損處骨的生長，并同時(shí)以與新骨形 成的速率最佳匹配的速率被身體再吸收，因此一方面成骨活性劑可以 充分發(fā)揮其骨引導(dǎo)性質(zhì)，另一方面也不會(huì)阻礙新骨的形成。兩個(gè)過程 匹配得越好，成骨活性劑的定量等級(jí)就必然越高。成骨活性劑的再生能力不僅由它的材料組成決定。即使完全相 同的化學(xué)組成也可能顯示出顯著不同的再生潛力，這種不同性能的原 因在于生物材料的微觀結(jié)構(gòu)。因此，現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到了互相連接的微孔率 的重要性以及生物陶瓷內(nèi)部的大孔對(duì)于該材料成功與骨整合及對(duì)它 的再吸收特征的作用。目前在這方面，現(xiàn)有技術(shù)中以其中微孔和大孔 燒結(jié)結(jié)構(gòu)使總孔隙率達(dá)到50體積％的生物陶瓷為代表。然而，大量已描述的發(fā)明已經(jīng)進(jìn)展到更高的總孔隙率。EP0267624描述了一種基于磷酸鈣的骨置換材料，其總孔隙率達(dá)75%， 具有開放孔和閉合孔，在植入物的異物反應(yīng)方面開放孔有著特別的重 要性。具體而言，根據(jù)一種觀點(diǎn)，直徑范圍為0.01-50 pm的孔隙應(yīng)該 使得身體自身的防御細(xì)胞不再將該材料識(shí)別為異物。開放孔的平均尺 寸可以在0.01-2000 /mi的廣泛范圍內(nèi)。DE 3717818保護(hù)了由多孔性磷酸鈣制備的微孔性骨修復(fù)材料。 多孔性磷酸鈣的顆粒具有大于或等于0.01 pi且小于10 /mi的開放 孔。總孔隙率可達(dá)90%。這種材料背后潛在的觀點(diǎn)也認(rèn)為當(dāng)該材料 被體液充分沖洗時(shí)附著的巨嗜細(xì)胞不會(huì)將該材料識(shí)別為異物。DE 29922585要求保護(hù)一種骨缺損暫時(shí)填充劑，其特征是具有平 均尺寸為0.5-10 jimi的、占總孔隙率20 — 50%的互相連接的微孔和平 均尺寸為50-1000 /xm的、占總孔隙率50 —80%的至少部分互相連接 的大？L互相不連接的大孔通過微孔與它們的鄰孔相連，大孔通常是 多面體形，總孔隙率〉50體積％。DE 3425182保護(hù)一種基于磷酸鈣的孔隙率為40—90%的骨置換 材料，它具有球形孔，這些大體球形的孔的尺寸為3-600 Mm，它們彼 此連接并通過直徑為l一30^m的毛細(xì)孔道與成形體表面相連。這些 孔道通過向起始混合物中加入有機(jī)纖維的方法來獲得。
DE 19581649 Tl的骨置換材料也具有球形孔，同時(shí)在刺激骨生長 的植入物表面有凹陷。該球形孔的平均尺寸是300—2000 /mi。至少 有一部分大孔是互相連接的。未描述其余的微孔。WO01/13970A1和DE 19940717A1要求保護(hù)多孔/3-TCP可再吸 收的骨置換和成骨材料的成形部件。它具有互相連接的微孔隙和確定 的經(jīng)加工引入的管狀孔形式的大孔。這些管狀孔優(yōu)選朝向與骨生成一 致的方向。US 6521246保護(hù)用于活生物體內(nèi)骨愈合的磷酸鈣無機(jī)成形體及 制備方法，它具有大體均勻的大孔、中孔和微孔，總孔隙率至少為 30%。該文中大孔是指大于或等于100pm的孔，中孔是指直徑在IO 一IOO /zm的孔，微孔是指小于10 /mi的孔。全部孔的總孔隙率可達(dá) 95%。WO 02/083194要求保護(hù)含有互相連接的粒子的骨引導(dǎo)性或骨誘 導(dǎo)性生物結(jié)構(gòu)。粒子形成至少具有一個(gè)多孔部分的基質(zhì)，這種基質(zhì)可 由至多三種結(jié)構(gòu)類型組成?；窘Y(jié)構(gòu)是孔徑呈單峰分布、平均孔徑為 10_50 Mm的微觀結(jié)構(gòu)(microstructure )。進(jìn)一步的中觀結(jié)構(gòu) (mesostructure)和宏觀結(jié)構(gòu)(macrostmcture)類型可通過3D印刷 技術(shù)加至其上。具有多重結(jié)構(gòu)類型的生物結(jié)構(gòu)的孔徑呈雙峰分布。根 據(jù)WO 02/083194，生物結(jié)構(gòu)應(yīng)被理解為具有精確定義的結(jié)構(gòu)特征、 由3D印刷技術(shù)制備的成形體。WO 00/42991保護(hù)一種制備類似成形體的方法。用該方法制備的 成形體具有大體均勻的大孔、中孔和微孔，總孔隙率至少為30%。 使用總孔隙率至少為50%的成形體進(jìn)行骨再生的方法也被要求保護(hù)。EP1197233保護(hù)另一種多孔生物陶瓷成形體，它是泡沫磷酸鈣成 形體。在陶瓷微觀結(jié)構(gòu)中制備了球形孔，因此許多實(shí)施例中采用汞孔 隙率法測量孔徑的雙峰分布。WO 98/15505要求保護(hù)制備多孔生物陶瓷制品的方法，該方法同 樣使用泡沫方法，通過單體聚合的方法穩(wěn)定所形成的陶瓷泡沫，將制 品燒制以除去有機(jī)組分并使陶瓷粒子燒結(jié)在一起。WO 92/1302要求保護(hù)一種多孔植入物，它由孔隙率不同的區(qū)帶 組成，植入物的表面具有50—500^m的微孔以促進(jìn)與骨的共同生長。從DE 3531144中已知一種用于填充骨缺損的多孔羥磷灰石材 料，以顆粒形式使用時(shí)它具有孔徑分布為IO—IOO /mi的開放性微孔， 總孔隙率為20—50%，植入物形式的孔徑分布為200—2000 /rni。當(dāng) 機(jī)械要求很高時(shí)，植入物表面可再加一層微孔材料。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，應(yīng)當(dāng)假設(shè)成骨活性劑的再生潛力在很大程度上取 決于其孔隙的具體形態(tài)學(xué)?；ハ噙B接的微孔網(wǎng)絡(luò)主要確保材料的生物 相容性，同時(shí)孔徑為100 — 500/mi的互相連接的大孔則主要促進(jìn)骨在 材料中生長。究竟該材料是合成的還是源于牛的、或是不是可生物再 吸收的成骨活性劑似乎都無關(guān)緊要。對(duì)于可再吸收的成骨活性劑，大孔所帶來的進(jìn)一步優(yōu)勢(shì)在于，由 于單位缺損體積的材料密度降低，需要再吸收的材料量就會(huì)變少，這 樣， 一方面患者的代謝負(fù)荷降低了，另一方面再吸收過程所需時(shí)間甚 至也縮短了。后續(xù)治療例如用可生物再吸收成骨活性劑填充齒槽后插 入牙齒植入物因此可能提前進(jìn)行，這對(duì)患者是完全有益的。然而，現(xiàn)有技術(shù)中提到的孔隙率的結(jié)構(gòu)特征并不足以限定可生物 再吸收的成骨活性劑。燒結(jié)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度即燒結(jié)的成骨活性劑粉末粒子 之間的燒結(jié)接觸點(diǎn)的強(qiáng)度和粒徑是決定其生物相容性的其它重要特 征。這一所謂的陶瓷粒子之間的燒結(jié)頸必須具有一定的機(jī)械穩(wěn)定性， 這樣燒結(jié)結(jié)構(gòu)在術(shù)后至少前幾個(gè)星期的傷口愈合階段內(nèi)都得以保留， 且與體液接觸時(shí)成骨活性劑的結(jié)構(gòu)才不會(huì)分解為粒子。如果發(fā)生這樣 的情況且磷酸鈣燒結(jié)的粒子的粒徑小于10/mi，那么除了傷口愈合時(shí) 伴隨的炎癥過程，其還將引發(fā)異物反應(yīng)，而這種反應(yīng)可以延遲或拖延 骨愈合過程。
擴(kuò)展開來，這也適用于非燒結(jié)的材料，只是在這種情況下粒子通過其它機(jī)制如聚合物結(jié)合(DE 19614421 Al)或被干凝膠遮蓋(如WO 01/54747 Al)而固定。由于上述原因，在這些情況下也必須避免粒子 的自發(fā)釋放，或者這種釋放必須限制在臨床可以接受的、不足以引發(fā) 急性炎癥反應(yīng)的粒子量以內(nèi)。因此，燒結(jié)成骨活性劑的另一個(gè)重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是磷酸鈣粒子之 間具有堅(jiān)固燒結(jié)頸的穩(wěn)定燒結(jié)結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)只允許伴隨再吸收過程 的粒子釋放。然而，在再吸收過程中釋放的粒子并非無需擔(dān)心。如 Klein等發(fā)現(xiàn)的那樣，低溶解度的粒子可由巨嗜細(xì)胞帶走并沉積在身 體的淋巴系統(tǒng)中(Bioniaterials, 6 (1985) 189-192)。關(guān)于淋巴結(jié)中的這 種晶體粒子的長期效應(yīng)還沒有確定的發(fā)現(xiàn)。這種情況特別地在由于制 備方法不完善造成所制備的可生物再吸收的成骨活性劑的并非純相 的形式而含有不可生物再吸收的或很難生物再吸收的相組分時(shí)發(fā)生。 ^-磷酸三鈣用于填充骨缺損時(shí)的起始期內(nèi)尤其如此。化學(xué)計(jì)量偏差或 實(shí)施過程不當(dāng)可導(dǎo)致磷酸三鈣中有相當(dāng)量的異相羥磷灰石存在。由于 燒結(jié)態(tài)的羥磷灰石溶解度低，在磷酸三鈣的再吸收過程中羥磷灰石仍 保持為粒子形式并被巨嗜細(xì)胞從缺損處帶走，然后如Klein等的研究 所表明的那樣被發(fā)現(xiàn)于淋巴結(jié)中。這意味著當(dāng)評(píng)價(jià)成骨活性劑特別是磷酸三鈣的質(zhì)量時(shí)，相純度是 另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到上述風(fēng)險(xiǎn)，盡管ASTMF 1088 — 87(1992年 重新批準(zhǔn))"用于外科植入術(shù)的/3-磷酸三鈣的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格"允許/3-磷酸 三鈣中羥磷灰石的含量小于/等于5重量％，但這個(gè)異相的含量越低， 對(duì)iS-磷酸三鈣的評(píng)價(jià)就越高。目前，用現(xiàn)代制備方法制備的/3-磷酸三鈣相對(duì)羥磷灰石的相純度 可高于99重量％，即羥磷灰石相含量顯然低于1重量％。與羥磷灰 石含量明顯可見的產(chǎn)品相比，人體植入應(yīng)用中總是優(yōu)選這種基本純相 的產(chǎn)品以排除上述危險(xiǎn)因素。
當(dāng)然，可生物再吸收的成骨活性劑的化學(xué)組成在它的再吸收速率 方面起決定性作用。在合成的可生物再吸收的成骨活性劑中，首先磷 酸三鈣特別是/3-磷酸三鈣在過去的i0至15年中已經(jīng)走在了前面。WO 91/07357除其它內(nèi)容之外特別描述了再吸收性能得以改進(jìn)的成 骨活性劑，它的目的為縮短再吸收時(shí)間，同時(shí)加快骨再生速度。要求 保護(hù)的材料由化學(xué)改性的磷酸三鈣組成，其中一些鈣離子由其它陽離 子代替以提高溶解度。成骨活性劑的化學(xué)組成不僅僅決定它的再生性能，特別是在磷酸 三鈣的情況中可以清楚地看到這一事實(shí)。取決于制備條件，經(jīng)驗(yàn)式為 Ca3(P04)2的磷酸三鈣可以制備為兩種晶型，高溫或a型和低溫或/3 型。這兩種形式在化學(xué)上根本沒有差別。但是，盡管其它特征如燒結(jié) 結(jié)構(gòu)、孔隙率、燒結(jié)粒徑和燒結(jié)頸強(qiáng)度完全相同，它們與體液接觸時(shí) 的表現(xiàn)卻完全不同。高溫型a-TCP由相對(duì)高能量的構(gòu)象組成，在室溫下處于亞穩(wěn)定狀 態(tài)，由于與能量有關(guān)的原因和晶體學(xué)的相似性，它與體液接觸時(shí)會(huì)轉(zhuǎn) 變?yōu)榱u磷灰石(Lin等，Biomaterials， 22 (2001) 2990)。因?yàn)榱u磷灰石溶 解度低，所以盡管a-TCP的溶解度高于^-TCP，這種相轉(zhuǎn)變還是顯著 地延長了 a-TCP的再吸收時(shí)間(Lin等，Biomaterials, 22 (2001)2981)。 低溫型/5-TCP就能量而言相對(duì)穩(wěn)定，沒有這種相轉(zhuǎn)變，因此在假設(shè) 燒結(jié)結(jié)構(gòu)、孔隙結(jié)構(gòu)和植入床(implant bed)活性可比的前提下/3-TCP 比a型再吸收得快。以上就改善燒結(jié)結(jié)構(gòu)和顆粒中孔隙結(jié)構(gòu)方面描述了所有已知的 用于骨缺損再生的活性劑。這里觀察到孔隙率越來越高的趨勢(shì)，顆粒 的總孔隙率由微孔和大孔成分組成。微孔是指孔徑分布< 10/mi，而 大孔則從100 /xm以上開始。微孔和大孔骨再生活性劑的現(xiàn)狀和發(fā)展 的特點(diǎn)是大孔成分越來越多，這進(jìn)一步削弱了燒結(jié)結(jié)構(gòu)的機(jī)械穩(wěn)定 性。對(duì)于這種骨再生活性劑來說，這導(dǎo)致了它們不能承受運(yùn)輸和引入
缺損過程中的機(jī)械應(yīng)力從而崩解為粒子、甚至結(jié)果可能引發(fā)異物反應(yīng) 的危險(xiǎn)更大。顆粒的粒子可以是各種幾何形狀。首先已知有球形、蛋形和多面體形。臨床實(shí)踐中使用的顆粒通常提供為50—2000/mi——個(gè)別情況 下數(shù)值更高——的粒子帶。對(duì)于具體的適應(yīng)癥，粒子帶還進(jìn)一步細(xì)分 為例如50—150 /mi、 150 — 500/xm、 500—1000 和1000—2000/mi。對(duì)強(qiáng)度設(shè)限以防止隨意增加材料孔隙率，這可限制單位缺損體積 成骨活性劑的量的進(jìn)一步降低。微孔和大孔形式的總孔隙率越高，顆 粒粒子的機(jī)械強(qiáng)度就越低。在任何情況下將顆粒引入缺損中或?qū)㈩w粒 與例如患者自身的血液或PRP(富含血小板的血漿)混合都不應(yīng)該破壞 顆粒結(jié)構(gòu)。這給成骨活性劑的總孔隙率設(shè)定了限度，因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)的 破壞會(huì)由于微細(xì)顆粒的形成而導(dǎo)致異物反應(yīng)，從而引起骨愈合問題。此外，來自于臨床實(shí)踐的信息表明了一種具有互相連接的大孔系 統(tǒng)的磷酸鈣陶瓷的迄今為止尚未引起注意的情形。根據(jù)這一觀察，在 顆粒粒子中，與表面相通的至少部分互相連接的大孔系統(tǒng)為微生物提 供了安全地帶，從而增加了缺損處成功骨再生的風(fēng)險(xiǎn)。如果微生物可 以進(jìn)入這些地方，那么抗生素全身治療就無法接近或很難接近它們 (Palm, R: Calcium phosphate ceramics as a bone substitute material — a prospective clinical trail. IMOI,已提交)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，特別是確保成骨活性劑在 具有高的總孔隙率高的同時(shí)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度并降低問題缺損中 的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明著力于解決通過一種沒有互相連接的大孔的新的孔隙和 燒結(jié)設(shè)計(jì)改善缺損處骨的再生、同時(shí)確保成骨活性劑具有足以填充骨 缺損的特定機(jī)械強(qiáng)度的問題。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的問題通過提供新的多孔磷酸鈣成骨活性劑解決，多孔磷 酸鈣具有各向同性燒結(jié)結(jié)構(gòu)，在磷酸鈣的燒結(jié)粒子之間統(tǒng)計(jì)分布著多 種孔徑范圍不連續(xù)的孔隙。成骨活性劑的孔隙的幾何形狀是不規(guī)則多面體形，它具有至少①和(n)兩種不連續(xù)的、具有明確最大值的孔徑分布。磷酸鈣燒結(jié)在一起的粒徑小于63 Mm， dsJ直為5 — 20 /mi?？?隙形成了磷酸鈣粒子間的空白空間(empty space),互相連接的孔隙 部分的孔徑限于小于10ptm。根據(jù)本發(fā)明，兩種不連續(xù)孔徑分布(I)和(II)的最大值為孔徑分 布(I)為0.5 —10/mi，孔徑分布(II)為10 — 100/mi。本發(fā)明的具體實(shí)施方案優(yōu)選具有孔徑分布(i)、 (n)和(in)的三個(gè)最 大值。在這種情況下，孔徑分布的最大孔徑對(duì)于孔徑分布(i)為0.5至10/im，對(duì)于孔徑分布(II)為10—100/xm，對(duì)于孔徑分布(III)為IOO— 5000 /xm。與現(xiàn)有技術(shù)相比，磷酸鈣粒子的選定燒結(jié)粒徑為<63 ^m， dso值 為5—20/mi，這一粒徑選定為相對(duì)較大的值，這樣50%以上的粒子 都大于可接近巨嗜細(xì)胞的尺寸(<5 /rni)。除穩(wěn)定的燒結(jié)頸所帶來的堅(jiān) 固陶瓷結(jié)合力之外，這為防止異物反應(yīng)提供了額外保障。為加速再吸收過程，現(xiàn)有技術(shù)試圖通過盡可能地制備大量孔徑為 100—2000 pm的與骨的在內(nèi)生長有關(guān)的互相連接的大孔來降低單位 缺損體積的材料量。但是，大孔數(shù)量的增加一方面對(duì)于材料的強(qiáng)度有 不利影響，另一方面也增加了與在所謂的問題缺損中成骨活性燒劑的 使用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，本發(fā)明消除了互相連接的大孔網(wǎng)絡(luò)而且 ) 寸互相連接的孔隙系統(tǒng)設(shè)定了孔徑/通道橫截面的上限為10 /mi。同 時(shí)，由于改迸了制備方法，燒結(jié)頸的強(qiáng)度也得到了改善。本發(fā)明的成骨活性劑的特征是三種孔徑分布中孔隙量的比例可
以根據(jù)需求調(diào)節(jié)使之與所需用途匹配。對(duì)于不同孔徑量比例的調(diào)節(jié)還可以防止孔徑分布(m)的統(tǒng)計(jì)孔隙水平增高至某水平之上，并防止這些孔隙發(fā)生可能出現(xiàn)的互相連接。除了孔徑分布(m)的統(tǒng)計(jì)孔隙之外或不提供孔徑分布(m)的統(tǒng)計(jì)孔隙時(shí)，還可以向具有確定幾何形狀的成形體提供管狀孔形式的確定孔隙。這些管狀孔隙經(jīng)加工引入。它們 可以朝向一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)空間方向，通常由成形體的一個(gè)表面向?qū)?面的表面伸展。朝向一個(gè)空間方向的管狀孔優(yōu)選平行排列。當(dāng)它們朝 向多個(gè)空間方向時(shí)，它們彼此形成直角而且可以相交。優(yōu)選管狀孔排 列為骨生長的方向。為達(dá)到成骨活性劑的最佳性質(zhì)，孔徑分布(I)到III)占總孔隙率的 體積是在特定的百分比之內(nèi)。對(duì)于在排除了互相連接的大孔的同時(shí)具有好的材料強(qiáng)度而言，己發(fā)現(xiàn)以下百分比具有優(yōu)勢(shì)對(duì)于孔徑分布(I)為20—40體積％，對(duì)于孔徑分布(11)為5—40體積％，對(duì)于孔徑分布 (III)為1一40體積％，總孔隙率限于85體積％以確保使用時(shí)具有足夠強(qiáng)度。根據(jù)這種方法，孔徑分布(n)和(in)的孔隙互相連接并只通過互相 連接的孔隙系統(tǒng)(i)與表面相連，這樣成骨活性劑的內(nèi)部就不可能寄居 微生物，因此后者也不可能逃過抗生素的全身治療。本發(fā)明的成骨活性劑可由任何期望的適合于骨再生的材料組成，但優(yōu)選很大部分特別是至少95%由磷酸鈣組成，磷酸鈣選自于a-磷 酸三鈣、/3-磷酸三鈣、磷酸八鈣、堿金屬改性的和/或堿土金屬改性的 磷酸三鈣、焦磷酸鈣、B型碳磷灰石和鈣缺乏型羥磷灰石或它們的混 合物。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及磷酸鈣成骨活性劑，優(yōu)選相對(duì) 于羥磷灰石異相而言相純度為99重量％或以上的0—磷酸三鈣。本發(fā)明的成骨活性劑可以以合適的顆粒形式用于骨缺損的填充。 這種顆粒的粒徑分布通常為50—10000 pm，優(yōu)選為50 — 8000 pm。 一般來講，對(duì)于特定的適應(yīng)癥所使用的粒徑范圍較窄，例如為50_150}im， 150—500(im、 500—1000 和1000—2000 pm等。本發(fā)明的成骨活性劑的顆粒根據(jù)它們的用途可具有大體非均勻 的、不規(guī)則的多面體幾何形狀，但也可以具有大體均勻的幾何形狀如 球形。顆粒形式的本發(fā)明的成骨活性劑的另一個(gè)特征是孔徑與粒徑的匹配。當(dāng)在較大尺寸范圍即在孔徑分布(m)中，或當(dāng)(m)不存在時(shí)在 孔徑分布(n)中的平均孔徑不超過相關(guān)顆粒級(jí)分平均粒徑的50%時(shí)， 可相應(yīng)地獲得優(yōu)選的顆粒機(jī)械性質(zhì)。因此，孔徑分布(n)或(ni)的孔徑最大值優(yōu)選在顆粒級(jí)分平均粒徑的10 — 50%的范圍內(nèi)。根據(jù)使用的形式是顆粒還是成形片段，對(duì)成骨活性劑的要求有所 不同。因?yàn)橥ǔ?duì)成形片段的機(jī)械要求比顆粒的高，在這種情況下根 據(jù)本發(fā)明，孔徑分布(ni)所占比例降低而孔徑分布(n)增加。在成骨活 性劑是成形片段的具體實(shí)施方案中，孔徑分布(ni)的統(tǒng)計(jì)孔隙率和/ 或管狀孔形式的確定孔隙率甚至可被完全摒棄。在期望的平均粒徑較 小的顆粒中，由于尺寸限制孔徑分布(in)的統(tǒng)計(jì)孔隙率也將被舍棄。 在這種情況下，孔徑與粒徑的匹配通過孔徑分布(n)實(shí)施。除了顆粒狀幾何形狀外，成骨活性劑也可以是具有精確幾何形狀 的成形片段的形式。具有特定幾何形狀的成形片段形式的成骨活性劑 通過在計(jì)算機(jī)控制的機(jī)器上加工制備。通過這種方法可以制備任何期 望的幾何形狀，優(yōu)選立方體、長方體、圓柱體、楔形等片段。但是未 經(jīng)處理的燒結(jié)片段也可以用來為特定患者制備個(gè)體植入物或?yàn)榫唧w 適應(yīng)癥例如環(huán)鋸術(shù)閉合、脊柱手術(shù)中椎間融合器的填充物、牙科的齒 槽擴(kuò)增等制備植入物。在這種情況下對(duì)于形狀的變化實(shí)際沒有限制。除了具有不連續(xù)孔徑分布的統(tǒng)計(jì)孔隙之外。還可能以加工的方法 向成形體中以管狀孔的形式引入確定孔隙。這些管狀孔的朝向優(yōu)選與 骨生長方向匹配，因此可以促進(jìn)骨向成形體內(nèi)生長。根據(jù)對(duì)成形體的機(jī)械需求不同，可向成形體內(nèi)引入一維、二維或三維內(nèi)腔模式(borepattem)。這一確定孔隙的孔徑優(yōu)選為0.5—2 mm。由于強(qiáng)度原因統(tǒng)計(jì) 孔隙和確定孔隙的總孔隙率不應(yīng)超過85體積％。
根據(jù)本發(fā)明，成形體橫截面的孔徑分布是常量和/或變量。為增 加成形體的機(jī)械強(qiáng)度同時(shí)提供適當(dāng)?shù)目偪紫堵?，成形體的外周區(qū)域由 緊密結(jié)構(gòu)組成而且只含有孔徑分布(I)和/或(II)的孔隙，而根據(jù)本發(fā)明 成形體的內(nèi)部卻具有所有形式的統(tǒng)計(jì)孔隙的組合。然后使這種成形體 的結(jié)構(gòu)更接近自然骨的性質(zhì)。取決于機(jī)械應(yīng)力， 一維、二維或三維形 式的確定管狀孔隙可以額外添加在這樣的成形體之上。這種情況下， 外周區(qū)域的總孔隙率不超過35體積。％，而成形體內(nèi)部的總孔隙率則 應(yīng)限制在85體積％以內(nèi)。各區(qū)帶的厚度是可變的，外周帶的厚度占 與成形片段的拉伸應(yīng)力垂直或與彎屈應(yīng)力平行的最大尺度的10 — 40%，核心帶的厚度占60 — 90%。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，也可能將成骨活性劑與各種活 性成分例如抗菌物質(zhì)、促進(jìn)傷口愈合的物質(zhì)如PRP、特別是透明質(zhì)酸 酶、促進(jìn)骨生長的活性成分和/或抗凝活性成分如肝素聯(lián)合使用。在 這種情況下很多種組合都是切實(shí)可行的?；钚猿煞挚墒┯糜诒砻?，這 種情況下它們的作用期較短，但是它們也可以完全充滿整個(gè)孔隙結(jié) 構(gòu)，這種情況下由于高的毛細(xì)管力作用，它們作用的時(shí)間較長。應(yīng)用 類型和對(duì)活性成分或活性成分組合的選擇將優(yōu)選根據(jù)具體適應(yīng)癥來 決定。
本發(fā)明還涉及制備成骨活性劑的方法，該成骨活性劑基于磷酸 鈣，具有各向同性燒結(jié)結(jié)構(gòu)，在燒結(jié)顆粒之間以多種不連續(xù)孔徑分布 方式統(tǒng)計(jì)分布著孔隙。該方法基于從本身已知的原料開始的熱誘導(dǎo)固 態(tài)反應(yīng)合成路線。制備時(shí)向劇烈勻化后的已合成的磷酸鈣與一定比例 的其未反應(yīng)原料的混合物中加入至少兩種可被燒除的致孔劑，其量和 粒子分布應(yīng)使其在每種情況下增加或產(chǎn)生兩種期望的不連續(xù)孔徑分 布之一的部分。不必進(jìn)一步將顆粒粉碎，將磷酸鈣組分和致孔劑混合均勻，然后壓實(shí)、加熱除去致孔劑，將未燒制的多孔體在反應(yīng)/燒結(jié) 溫度加熱所需時(shí)長。然后將燒制體冷卻至室溫，將所得多孔磷酸鈣依 照期望的粒徑粉碎或加工為成形體。該方法的一個(gè)具體實(shí)施方案優(yōu)選使用三個(gè)粒子級(jí)分的可燒除的 致孔劑，按相對(duì)量和粒徑分布對(duì)其進(jìn)行分級(jí)以在多孔磷酸鈣中制備三 個(gè)不連續(xù)孔徑分布的孔隙。磷酸鈣優(yōu)選為相對(duì)于羥磷灰石而言相純度大于或等于99重量％ 的/3—磷酸三鈣。在這種情況下，未反應(yīng)的原料(A)和(B)是碳酸鈣CaC03和磷酸氫鈣CaHP04,原料(C)是已合成的0—磷酸三鈣。在將 未反應(yīng)的原料(A)和(B)以摩爾比1: 2混合之前，先將已合成的/5—磷 酸三鈣粉碎為粒徑<63 nm， dso值為5—2(Vm。這樣的粒徑范圍可以 確保燒結(jié)的大多數(shù)粉末粒子都大于可被吞噬的尺寸范圍。剩余的微細(xì) 組分與所述量的未反應(yīng)原料一起使/5—磷酸三鈣的粒子能夠堅(jiān)固地?zé)?口 ^口 口 0例如，為通過從本身己知的原材料開始的熱誘導(dǎo)固態(tài)反應(yīng)合成路 線來制備具有各向同性燒結(jié)結(jié)構(gòu)和以多種不連續(xù)孔徑分布統(tǒng)計(jì)分布 的孔隙的磷酸三鈣，以已合成的原料(c)為起始點(diǎn)，加入適當(dāng)比例的其未反應(yīng)原料(A)和(B)的摩爾比為1: 2的混合物，將混合物劇烈勻 化隨后加入至少兩種(原料(D)和(E))、優(yōu)選三種(原料(D)至(F))可 以燒除的致孔劑，其量和粒子分布使其在每種情況下增加或產(chǎn)生期望 數(shù)量的不連續(xù)孔徑分布的部分。不必進(jìn)一步將顆粒粉碎，將磷酸鈣組 分和致孔劑的混合物勻化，壓實(shí)后加熱除去致孔劑，將多孔體進(jìn)行反 應(yīng)/燒制。向已合成的原料(C)中加入一定比例的未反應(yīng)原料(A)和(B)摩爾 比為1: 2的混合物的作用是一方面增加具有孔徑分布(I)的互相連接 的孔隙，另一方面還可以改善已合成的原料(C)的燒結(jié)行為，因此改 善多孔P —磷酸三鈣的機(jī)械強(qiáng)度。根據(jù)本發(fā)明，所述向混合物中加入
的比例以量計(jì)算，基于所使用的原料(C)的量的1一50重量％之間。取決于成骨活性劑的所需用途，向已合成原料(C)與未反應(yīng)原料 (A)和(B)的1: 2比例的混合物的混合物中，還可以額外加入可以燒 除的致孔劑，這些致孔劑具有確定的粒徑分布和一定的量的比例以獲得孔徑分布(i)、 (n)和(m)中的期望部分?？紤]之內(nèi)的致孔劑包括可以燒除或揮發(fā)的、可以很好地粉碎的而 且可以進(jìn)一步處理為不連續(xù)粒徑分布的任何物質(zhì)。理論上可能使用化 學(xué)上相同或不同的致孔劑來獲得這三種孔徑分布。因?yàn)槠湎惹暗慕?jīng) 歷，致孔劑的幾何形狀大體上是不均勻的可以描述為不規(guī)則或多面體 形，它們的粒徑分布在期望的孔徑范圍內(nèi)，它們燒除時(shí)留下的中空空 間與它們?cè)瓉淼男螤詈统叽绱篌w相對(duì)應(yīng)。除了未反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量的原料混合物，對(duì)于孔徑分布(I)還使用了 (15()值為0.5 — 10 )im的致孔劑， 對(duì)于孔徑分布(II)還使用了 ds。值為10-100pm的致孔劑，對(duì)于孔徑分 布(III)還使用了 4值為100-5000|im的致孔劑。磷酸鈣的合成中使用未反應(yīng)原料的化學(xué)計(jì)量混合物以增加孔徑 分布(I)，使其量的比例為1一50重量。％。在反應(yīng)/燒制期間，它被轉(zhuǎn) 化為期望的磷酸鈣而不會(huì)對(duì)它的純度產(chǎn)生不利影響。它增加在孔徑分 布(I)范圍內(nèi)的孔隙，同時(shí)增加磷酸鈣燒結(jié)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度。作為可燒除的制備本發(fā)明的成骨活性劑的致孔劑，具體而言， 已發(fā)現(xiàn)碳酸氫銨很合適。為增加孔徑分布(I)，將它以dso值為0.5 — 10 |im的粒子級(jí)分形式加至磷酸鈣組分的混合物中,其量為1一20重量 %。為制備孔徑分布(II)，加入d5o值為IO—IOO pm的碳酸氫銨，其 量為5—40重量％，為制備孔徑分布(III)則加入d5。值為100—5000 pm 的粒子級(jí)分，其量為1一40重量％。根據(jù)所使用的磷酸鈣的量計(jì)算致 孔劑的量。除了對(duì)磷酸鈣組分混合物的劇烈勻化以及不需進(jìn)一步粉碎的前 提下對(duì)它和可燒除的致孔劑的勻化之外，壓實(shí)步驟對(duì)于制備需加工的
尚未處理的片段最具有關(guān)鍵意義。在這種情況下，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)樣品的實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)壓力為100—250 MPa的等壓壓縮方法較為有利。磷酸鈣組分與致孔劑的混合物在壓實(shí)后經(jīng)控溫加熱處理，且在適 當(dāng)時(shí)經(jīng)多步處理，其中包括通過升華或灼燒除去致孔劑，使未反應(yīng)原 料以化學(xué)計(jì)量比例反應(yīng)以形成期望的磷酸鈣，且磷酸鈣粒子實(shí)際上 "水泥般接合在一起"(cementtogether)形成堅(jiān)固的燒結(jié)頸。同時(shí)， 期望的磷酸鈣粉末粒子的存在通過適當(dāng)?shù)姆N子形成作用和結(jié)晶作用 促進(jìn)該相自未反應(yīng)的原料中形成，從而獲得相純度高于99重量％的 磷酸鈣。壓實(shí)的混合物的熱處理在控制的加熱和冷卻程序以及在相關(guān)溫 度范圍的保溫步驟(holding step)中進(jìn)行。已發(fā)現(xiàn)加熱和冷卻速率值 在0.5—5K/min之間較為有利。燒結(jié)片段越緊實(shí)、厚重，選擇使用的 加熱和冷卻速率就越低。對(duì)于機(jī)械要求高的燒結(jié)結(jié)構(gòu)而言，合適的保 溫溫度為1373 — 1573 K，所選的燒結(jié)溫度水平取決于未反應(yīng)原料的 化學(xué)計(jì)量混合物所加入的量。隨著該混合物的量的增加，燒結(jié)溫度可 以向低值變化以在燒結(jié)體中獲得相似的機(jī)械強(qiáng)度。在制備/ 一磷酸三 鈣的具體情況中，在1123 — 1223 K進(jìn)一步引入用以確定排除了a— 磷酸三鈣的相組分的保溫步驟，有利于提高相純度。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及總孔隙率由有多個(gè)孔徑分布范 圍組成的磷酸鈣成骨活性劑，其特征是它含有幾何形狀不規(guī)則的總孔 隙率，由至少兩個(gè)，優(yōu)選三個(gè)不連續(xù)的根據(jù)尺寸統(tǒng)計(jì)分布的孔隙范圍 組成，磷酸鈣的初級(jí)粒徑小于63 iim， d5o值為5—20pm，總孔隙率 中互相連接的孔隙部分只限于孔徑小于10 pm的孔隙。成骨活性劑的特征是三個(gè)不連續(xù)孔徑分布范圍的最大值為0.5— 10 jum (1)、 10 —100拜(II)和100—5000 pm (III)。此外，成骨活性劑的特征是三個(gè)不連續(xù)孔徑分布的體積比，孔徑 分布(1)為20—40體積％，孔徑分布(II) 5—40體積％，孔徑分布(m) 為1一40體積％，特別是5—40體積％，總孔隙率不超過80特別是 85體積％。此外，成骨活性劑的特征是大體程度上特別是至少95%的程度 上磷酸鈣由a—磷酸三鈣、/3—磷酸三鈣、磷酸八鈣、堿金屬改性的 和/或堿土金屬改性的磷酸三鈣，焦磷酸鈣、B型碳磷灰石、鈣缺乏 型羥磷灰石或它們的混合物組成。此外，成骨活性劑的特征是磷酸鈣優(yōu)選由相對(duì)于羥磷灰石異相而 言相純度S9重量％的/5—磷酸三鈣組成。此外，成骨活性劑的特征是它是顆粒形式并以各種與適應(yīng)癥有 關(guān)的粒徑范圍為50—10000 pm的顆粒級(jí)分存在。此外，成骨活性劑的特征是顆粒具有大體不均勻的幾何形狀。 此外，成骨活性劑的特征是顆粒具有大體均勻的幾何形狀。 此外，成骨活性劑的特征是顆粒具有大體球形的形狀。此外，成骨活性劑的特征是孔徑分布(n)或(m)與粒徑相匹配， 平均孔徑是相關(guān)顆粒級(jí)分平均粒徑的一半以下，且優(yōu)選是平均粒徑的10 — 50% 。此外，成骨活性劑的特征是它是具有確定幾何設(shè)計(jì)的成形體形式。此外，成骨活性劑的特征是除了統(tǒng)計(jì)孔隙率之外它具有管狀孔形式的特別是(in)型的確定孔隙率。此外，成骨活性劑的特征是確定孔隙率由由通過加工引入、直徑為0.5—2mm的一維、二維或三維孔隙形成，總孔隙率由統(tǒng)計(jì)孔隙 率和管狀孔隙率組成，且不超過85體積％。此外，成骨活性劑的特征是壓實(shí)的成形體的孔徑分布從外周至 核心以尺寸和形狀分級(jí)(graduated),優(yōu)選外周區(qū)域是孔徑分布(I)和/ 或(II)，特別是總孔隙率不高于35體積％，在核心區(qū)域是孔徑分布(I) 禾口/或(II)和/或(III)特別是總孔隙率不高于85體積％，特別是外周區(qū)域
占與植入體的拉伸應(yīng)力方向垂直或與彎屈應(yīng)力平行的最大尺度的10一40%，核心區(qū)域占60 — 90%。此外，成骨活性劑的特征是它的表面上和/或內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)中具有 合適的有效濃度的抗菌物質(zhì)、促進(jìn)傷口愈合的、促進(jìn)骨生長和/或抗 凝的物質(zhì)。此外，成骨活性劑的特征是它具有為具體患者制備的個(gè)體形狀。此外，成骨活性劑的特征是它以標(biāo)準(zhǔn)化的尺寸和形狀優(yōu)選立方 體、長方體、圓柱體或楔形的形式存在。此外，成骨活性劑的特征是具有適應(yīng)癥相關(guān)的形狀，優(yōu)選是環(huán)鋸 術(shù)閉合物、齒槽擴(kuò)增物或脊柱置換中椎間融合器填充物的形式。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及經(jīng)熱誘導(dǎo)固態(tài)反應(yīng)合成路線制 備由磷酸鈣組成的成骨活性劑的方法，該方法從兩種優(yōu)選是已知的原 料(l， 2)的化學(xué)計(jì)量混合物開始，將他們混合均勻、燒結(jié)并粉碎，隨 后與可燒除或可揮發(fā)的致孔劑混合，其特征為從原料(l， 2)合成的磷 酸鈣(C)在制備和粉碎后，為制備微孔隙再向其中加入一定比例的未 反應(yīng)的原料(l， 2)的化學(xué)計(jì)量混合物，并再加入至少兩種可燒除的致孔劑以增加權(quán)利要求2的孔隙部分(i)和產(chǎn)生孔隙部分(n)，但是優(yōu)選加入三種另外的可燒除的致孔劑以增加孔隙部分(I)并產(chǎn)生權(quán)利要求2的孔隙部分(n)和m)，將混合物勻化，壓實(shí)并燒制以形成多孔燒結(jié)體。 該方法的特征是向從原料(i， 2)制備的磷酸鈣(c)中以基于磷酸鈣的量1一50重量％的量加入未反應(yīng)的原料(1， 2)的化學(xué)計(jì)量混合物，混合物的量。此外，該方法的特征是磷酸鈣(C)是磷酸三鈣，優(yōu)選相純度S9 重量％的/3—磷酸三鈣，原料(1， 2)是碳酸鈣和磷酸氫鈣。此外，該方法的特征是引入混合物中的磷酸鈣的初級(jí)粒徑小于 63 ,， (150值為5—20拜。此外，該方法的特征是加入的可燒除的或可揮發(fā)的致孔劑具有相 同或不同的化學(xué)性質(zhì)，而且加入的粒子級(jí)分的ds。值為0.5—10)im、 IO—100 |im禾卩100—5000 nm。此外，該方法的特征是使用的致孔劑是碳酸氫銨時(shí)，當(dāng)加至磷酸 鈣混合物中的有d5。值為0.5 — 10 pm的粒子級(jí)分，其量為l一20重量 %，有(15。值為10—100 pm的粒子級(jí)分，其量為5—40重量％，有 (150值為100—5000 jam的粒子級(jí)分，其量為1一40重量％，其量是基 于磷酸鈣的計(jì)算量。此外，該方法的特征是對(duì)磷酸鈣(C)與一定比例的未反應(yīng)的原料 (1， 2)的化學(xué)計(jì)量混合物和致孔劑的混合物的壓實(shí)在100 — 250 MPa 的壓力下等壓進(jìn)行。此外，該方法的特征是將磷酸鈣(C)與一定比例的未反應(yīng)的原料 (1， 2)的化學(xué)計(jì)量混合物和可燒除的致孔劑的混合物加熱至1373 一1573 K，加熱速率在0.5 — 5K/min的范圍內(nèi)，在上述溫度保溫優(yōu)選 24—72小時(shí)，然后以0.5 — 5 K/min的冷卻速率冷卻至室溫。此外，該方法的特征是在控溫處理下，使用額外的溫度為1123 一1223K的保溫步驟。


圖i圖示具有三種孔徑分布(1)、 (n)和(III)的本發(fā)明的成骨 活性劑的實(shí)例。圖2和3表示根據(jù)實(shí)施例8制備的從外向內(nèi)密度降低或孔隙率升 高的分級(jí)的材料。圖4表示所使用的/3—磷酸三鈣相對(duì)于羥磷灰石相的相純度高于 99重量％。圖5表示通過REM體現(xiàn)的剛剛斷裂的表面上顆粒粒子的閉合孔 燒結(jié)結(jié)構(gòu)。圖6表示剛剛斷裂的顆粒粒子表面的小于10pm的互相連接的微 孔系統(tǒng)與通過這一網(wǎng)絡(luò)連接的孔徑為30—50 的個(gè)體孔隙。圖7表示通過汞孔度法測量的在< 100 pm的范圍內(nèi)具有兩個(gè)最大值的孔徑分布(I)和(II)的典型曲線。以下將通過精選的實(shí)施例描述本發(fā)明。實(shí)施例中制備多孔/3—磷酸三鈣的原料(A)至(F)提供的是原料(A):碳酸鈣，CaC03，分析純，粉末，干燥原料(B):磷酸氫鈣，CaHP04，分析純，粉末，干燥原料(C):純相/3—磷酸三鈣，Ca， Ca3 (P04) 2，粉末，干燥，小于63拜(<150二12,)原料(D):碳酸氫銨，分析純，dso值為0.5—10 jxm 原料(E):碳酸氫銨，分析純，ds。值為10 — 100pm 原料(F):碳酸氫銨，分析純，ds。值為100 — 5000 pm實(shí)施例實(shí)施例0為制備原料(C)，將原料(A)和(B)以摩爾比1: 2混合均勻。 用150MPa壓力壓實(shí)混合物，在1200。C、常壓下加熱20小時(shí)。所得 反應(yīng)產(chǎn)物/5—磷酸三鈣的相純度>99%，將其粉碎并分離出粒徑< 63 inm的部分，然后就可以作為后續(xù)步驟的原料(C) 了。實(shí)施例1將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以10重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入(150值 為8 pm的10重量^的原料(D)、 dso值為35 pm的35重量^的原 料(E)和d5o值為350 pm的5重量^的原料(F)并混勻。將混合物在150 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在120(TC和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)，然后粉碎為500—1000 )im的粒子級(jí)分。為磨圓棱角，
使顆粒在滾筒機(jī)上的PE瓶中自轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為30 rev/min，然后分為不 同的粒子級(jí)分。所得的顆粒粒子的總孔隙率為72%。用這種方法制備的顆粒粒 子的堆密度是0.9 g/cm3。未加入額外致孔劑的壓實(shí)的材料的平均堆密 度是1.2g/cn 。顆粒粒子的孔隙結(jié)構(gòu)具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的 孔徑分布。實(shí)施例2將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入(15()值 為8 pm的20重量^的原料(D)、 ds。值為35 pm的25重量^的原 料(E)和dso值為250Mni的10重量％的原料(F)并混勻。將混合物在170 MPa下壓實(shí)，在80 。C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)，然后粉碎為500—1000 pm的粒子級(jí)分。為磨圓棱角， 使顆粒在滾筒機(jī)上的PE瓶中自轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為30 rev/min，然后分為不 同的粒子級(jí)分。所得的顆粒粒子的總孔隙率為78%。用這種方法制備的顆粒粒 子的堆密度是0.8 g/cm3。未加入額外致孔劑的壓實(shí)的材料的平均堆密 度是1.2g/cm、顆粒粒子的孔隙結(jié)構(gòu)具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的 孔徑分布。實(shí)施例3將摩爾比為1: 2的原料(A)禾P (B)的混合物以30重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入(15()值 為6.5 pm的20重量^的原料(D)、 (15。值為65 nm的5重量X的原 料(E)和d5o值為650!im的20重量^的原料(F)并混勻。將混合物在170 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200°(:和常壓
下燒結(jié)20小時(shí)，然后粉碎為1000—2000 pm的粒子級(jí)分。為磨圓棱 角，使顆粒在滾筒機(jī)上的PE瓶中自轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為30 rev/min，然后分 為不同的粒子級(jí)分。所得的顆粒粒子的總孔隙率為70%。用這種方法制備的顆粒粒 子的堆密度是0.9 g/cm3。未加入額外致孔劑的壓實(shí)的材料的平均堆密 度是1.2g/cm^顆粒粒子的孔隙結(jié)構(gòu)具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的 孔徑分布。實(shí)施例4將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以40重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入dso值 為5 pm的5重量％的原料(D)、 dso值為65 pm的15重量％的原料 (E)和(15()值為650 ^11的35重量％的原料(F)并混勻。將混合物在180 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)，然后粉碎為500—1000 pm的粒子級(jí)分。為磨圓棱角， 使顆粒在滾筒機(jī)上的PE瓶中自轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為30 rev/min，然后分為不 同的粒子級(jí)分。所得的顆粒粒子的總孔隙率為81%。用這種方法制備的顆粒粒 子的堆密度是0.8 g/cm3。未加入額外致孔劑的壓實(shí)的材料的平均堆密 度是1.2g/cm、顆粒粒子的孔隙結(jié)構(gòu)具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的 孔徑分布。實(shí)施例5將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以25重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入dso值 為5 pm的15重量％的原料(D)、 dso值為85 pm的15重量％的原 料(E)和dso值為1850 pm的15重量％的原料(F)并混勻。
將混合物在190 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)，然后粉碎為3200 — 5000 jum的粒子級(jí)分。為磨圓棱 角，使顆粒在滾筒機(jī)上的PE瓶中自轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速為30 rev/min，然后分 為不同的粒子級(jí)分。所得的顆粒粒子的總孔隙率為69%。用這種方法制備的顆粒粒 子的堆密度是0.9 g/cm3。未加入額外致孔劑的壓實(shí)的材料的平均堆密 度是1.2g/cmS。顆粒粒子的孔隙結(jié)構(gòu)具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的 孔徑分布。實(shí)施例6將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入cb值 為5 nm的20重量X的原料(D)、 dso值為65 )tim的20重量X的原 料(E)和d5o值為250 pm的10重量％的原料(F)并混勻。將混合物在200 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)。由此制備的多孔基體(basic body)經(jīng)機(jī)械加工為圓 柱體、長方體和立方體。升華除去原料(D)、 (E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是 1.6g/cm3，之后的平均密度是0.8g/cm3?？偪紫堵适?3%。成形體具 有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的孔徑分布。實(shí)施例7將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入dso值 為8 pm的25重量^的原料(D)、 dso值為35 pm的20重量^的原
料(E)和(15()值為350 um的15重量％的原料(F)并混勻。將混合物在200 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓下燒結(jié)20小時(shí)。由此制備的多孔基體經(jīng)機(jī)械加工為楔形、環(huán)鉅術(shù)閉合物和齒槽擴(kuò)增物。升華除去原料(D)、 (E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是1.6g/cm3，之后的平均密度是0.6g/cm3?？偪紫堵适?3%。成形體具有三個(gè)不連續(xù)的如圖1所示的孔徑分布。實(shí)施例8將摩爾比為1: 2的原料(A)和(B)的混合物以30重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。然后向混合物中加入d50值 為4pm的15重量％的原料(D)、 d5o值為85pm的5重量^的原料 (E)和d5o值為250iim的5重量^的原料(F)并混勻。將混合物在250 MPa下壓實(shí)，在80 °C和常壓下升華20小時(shí)除 去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多孔材料在1200。C和常壓 下燒結(jié)20小時(shí)。由此制備的多孔基體經(jīng)機(jī)械加工為圓柱體、長方體 和立方體并向其提供孔徑為1mm的三維內(nèi)腔模式。升華除去原料(D)、 (E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是 1.6g/cm3，之后的平均密度是1.4g/cm3。引入確定管狀孔隙率后，由 統(tǒng)計(jì)孔隙率和確定孔隙率組成的總孔隙率是73%。除確定管狀孔隙 率之外，成形體具有三個(gè)不連續(xù)的如圖l所示的孔徑分布。實(shí)施例9將摩爾比為1: 2的原料(A)禾B (B)的混合物以30重量％加 至原料(C)中，將全部組分充分混合。將混合物分為三個(gè)亞部分。向亞部分(1)中加入dso值為4 pm
的5重量％的原料(D)和dso值為35^im的10重量％的原料(E)， 向亞部分(2)中加入d5o值為6.5 pm的10重量％的原料(D)禾口 d50 值為65jLim的20重量X的原料(E)，向亞部分(3)中加入(15()值為 8 |im的20重量％的原料(D)和dso值為85 |im的20重量％的原料 (E)和ds。值為650 pim的20重量X的原料(F)，然后將各亞部分 分別充分混和。用于低溫等壓壓縮的柔性壓縮模具(flexible compression mould)配備有兩個(gè)彼此間具有期望間隔的管子(見圖2)， 一個(gè)管子插入另一 個(gè)管子中。將各亞部分填入所得的間隔中，使加入的原料(D)、 (E) 和(F)的量由內(nèi)向外降低。填充完畢后，小心移去管子，使各個(gè)亞 部分僅發(fā)生淺表粉末混合。將材料在柔性壓縮模具中、通過200 MPa的壓力壓實(shí)，在80。C 和常壓下升華20小時(shí)除去原料(D)、 (E)和(F)。然后將壓實(shí)的多 孔材料在1200。C和常壓下燒結(jié)20小時(shí)。由此制備的多孔基體經(jīng)機(jī)械 加工為實(shí)施例6至8的成形體。形成了分級(jí)的材料，其孔隙率由外向內(nèi)是增加的。這樣可以獲得 更高的機(jī)械負(fù)荷能力，局部再吸收速率也不同。實(shí)施例10對(duì)于實(shí)施例9中制備的圓柱形部件，在低孔隙率的外周區(qū)域于骨 生長的方向額外引入直徑為1.4mm的管狀孔。這樣就使緊密材料區(qū) 域開放以使骨更快地向內(nèi)生長同時(shí)卻不妨礙外周區(qū)域的良好機(jī)械性 質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 多孔磷酸鈣成骨活性劑，所述多孔磷酸鈣具有各向同性燒結(jié) 結(jié)構(gòu)，并且在該磷酸鈣的燒結(jié)粒子之間統(tǒng)計(jì)分布著多種孔徑范圍不連 續(xù)的孔隙，其特征是它的孔隙率由至少(I)和(II)兩種不連續(xù)的孔徑分 布組成，所述孔隙的幾何形狀是不規(guī)則形，所述磷酸鈣的燒結(jié)粒子的粒徑小于63/mi， dso值為5—20/mi，而且所述孔隙中互相連接的部 分的孔徑限于小于10/zm。
2. 權(quán)利要求1的成骨活性劑，其特征是所述兩種不連續(xù)的孔徑 分布(I)和(II)的孔徑范圍為0.5 — 10拜(I)和10 — 100拜(11)。
3. 權(quán)利要求1的成骨活性劑，其特征是其優(yōu)選具有就尺寸而言統(tǒng)計(jì)分布的三個(gè)不連續(xù)的孔徑范圍(i)至(ni),所述三個(gè)不連續(xù)的孔徑分布的最大孔徑在0.5至lO;xm(I)、 IO—100 ym (11)、以及100 — 5000 Atm (m)的范圍內(nèi)。
4. 權(quán)利要求1至3的成骨活性劑，其特征是所述三個(gè)不連續(xù)的 孔徑分布(I)至(III)所占的體積百分比范圍對(duì)于孔徑分布(I)為20—40 體積％，對(duì)于孔徑分布(II)為5—40體積％，對(duì)于孔徑分布(III)為l一 40體積％ ，總孔隙率不超過85體積％ 。
5. 權(quán)利要求1至4的成骨活性劑，其特征是其中大體程度上、 特別是至少95%的程度上所述磷酸鈣由a—磷酸三鈣、/5—磷酸三鈣、 磷酸八鈣、堿金屬改性的和/或堿土金屬改性的磷酸三鈣、焦磷酸鈣、 B型碳磷灰石、鈣缺乏型羥磷灰石或它們的混合物組成。
6. 權(quán)利要求1至5的成骨活性劑，其特征是所述磷酸鈣優(yōu)選由 相對(duì)于羥磷灰石異相而言相純度S9重量％的/5—磷酸三鈣組成。
7. 權(quán)利要求1至6的成骨活性劑，其特征是它是顆粒形式的并 以粒徑范圍為50—10000 的各種顆粒級(jí)分存在。
8. 權(quán)利要求7的成骨活性劑，其特征是所述顆粒具有大體不均 勻的幾何形狀。
9. 權(quán)利要求7的成骨活性劑，其特征是所述顆粒具有大體均勻 的幾何形狀。
10. 權(quán)利要求9的成骨活性劑，其特征是所述顆粒具有大體球形 的形狀。
11. 權(quán)利要求7至10的成骨活性劑，其特征是所述不連續(xù)的孔徑分布(n)或(m)與所述粒徑范圍相匹配。
12. 權(quán)利要求11的成骨活性劑，其特征是所述不連續(xù)的孔徑分布(n)或(m)的最大值小于顆粒級(jí)分平均粒徑的一半以下，并且優(yōu)選是顆粒級(jí)分平均粒徑的10—50%。
13. 權(quán)利要求l的成骨活性劑，其特征是它是具有確定幾何設(shè)計(jì)的成形體形式。
14. 權(quán)利要求13的成骨活性劑，其特征是除了統(tǒng)計(jì)孔隙率之外 它具有管狀孔形式的確定孔隙率。
15.權(quán)利要求13和14的成骨活性劑，其特征是所述確定的管狀孔隙率由通過加工引入的直徑為0.5—2 mm的一維、二維或三維內(nèi)腔 形成，且由統(tǒng)計(jì)孔隙率和管狀孔隙率組成的總孔隙率不超過85體積
16. 權(quán)利要求13至15的成骨活性劑，其特征是壓實(shí)的成形體的 孔徑分布從外周至核心以尺寸和所占體積分級(jí)，優(yōu)選外周區(qū)域是孔徑 分布(I)和/或(H)，特別是總孔隙率不高于35體積％，在核心區(qū)域是孔 徑分布(I)和/或(II)和/或(in)，特別是總孔隙率不高于85體積％，外周 區(qū)域占植入體的與拉伸應(yīng)力方向垂直或與彎屈應(yīng)力平行的最大尺度 的10—40%，而核心區(qū)域占60 — 90%。
17. 權(quán)利要求1一16的成骨活性劑，其特征是它的表面上和/或 內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)中具有合適的有效濃度的抗菌物質(zhì)、促進(jìn)傷口愈合的、促 進(jìn)骨生長和/或抗凝的物質(zhì)。
18. 權(quán)利要求13 — 17的成骨活性劑，其特征是它具有為具體患 者制備的個(gè)體形狀。
19，權(quán)利要求13 — 18的成骨活性劑，其特征是它以標(biāo)準(zhǔn)化的尺 寸和形狀存在，優(yōu)選為立方體、長方體、圓柱體或楔形的形式。
20.權(quán)利要求13至18的成骨活性劑，其特征是具有與適應(yīng)癥相 關(guān)的形狀，優(yōu)選是環(huán)鋸術(shù)閉合物、齒槽擴(kuò)增物或脊柱置換中椎間融合 器填充物的形式。
21. —種經(jīng)熱誘導(dǎo)固態(tài)反應(yīng)合成路線制備由具有各向同性燒結(jié)結(jié) 構(gòu)和以多種不連續(xù)孔徑分布統(tǒng)計(jì)分布的孔隙的磷酸鈣組成的成骨活 性劑的方法，該方法從本身已知的原料和致孔劑、其均勻混合及燒結(jié) 開始，其特征是磷酸鈣由起始原料合成，然后將該磷酸鈣粉碎，加入 一定比例的化學(xué)計(jì)量比的未反應(yīng)原料，將混合物劇烈勻化后加入至少 兩種可燒除的致孔劑，它們的量和粒子分布應(yīng)使它們?cè)诿糠N情況下能 夠增加或產(chǎn)生兩種期望的不連續(xù)孔徑分布之一的部分，將磷酸鈣組分 和可燒除的致孔劑混合均勻，然后壓實(shí)、加熱除去致孔劑，將未燒制 的多孔磷酸鈣體在反應(yīng)/燒結(jié)溫度加熱所需時(shí)長，然后將多孔燒結(jié)體 冷卻至室溫并制備為期望的顆?；虺尚尾考问健?br> 22. 權(quán)利要求21的方法，其特征是向已合成的磷酸鈣與所述比例的化學(xué)計(jì)量比例的未反應(yīng)原料的混合物中優(yōu)選加入三種致孔劑，加 入的方式應(yīng)使它們?cè)诿糠N情況下能夠增加或產(chǎn)生三種期望的不連續(xù) 孔徑分布之一的部分。
23. 權(quán)利要求21和22的方法，其特征是向已合成原料(C)中加 入一定比例的未反應(yīng)原料(A)和(B)摩爾比為1: 2的混合物以及另外 至少兩種可燒除的致孔劑，其量和粒子分布應(yīng)使其在每種情況下增加 或產(chǎn)生兩種期望的不連續(xù)孔徑分布之一的部分，不必進(jìn)一步粉碎，將 混合物勻化，壓實(shí)后加熱除去致孔劑，將材料燒結(jié)以形成多孔體。
24. 權(quán)利要求21至23的方法，其特征是向已合成的原料(C)中 加入一定比例的未反應(yīng)原料(A)和(B)摩爾比為1: 2的混合物以及優(yōu) 選的另外三種可燒除的致孔劑，其量和粒子分布應(yīng)使其在每種情況下 增加或產(chǎn)生三種期望的不連續(xù)孔徑分布之一的部分，不必進(jìn)一步粉 碎，將混合物勻化，壓實(shí)后加熱除去致孔劑，將材料燒結(jié)以形成多孔 體。
25. 權(quán)利要求23和24的方法，其特征是向已合成的原料(C) 中加入未反應(yīng)的原料(A)和(B)的摩爾比為1: 2的未反應(yīng)混合物， 所加入的混合物的量基于原料(C)的量是1一50重量％。
26. 權(quán)利要求23至25的方法，其特征是原料(C)是磷酸三鈣， 優(yōu)選相純度S9重量％的/3—磷酸三鈣，而未反應(yīng)的原料(A)和(B) 是碳酸鈣和磷酸氫鈣。
27. 權(quán)利要求23至26的方法，其特征是引入混合物中的原料(C) 的粒徑小于63 |_im， ds。值為5—20 jim。
28. 權(quán)利要求21至27的方法，其特征是加入的可燒除的或可揮 發(fā)的致孔劑具有相同或不同的化學(xué)性質(zhì)，而且加入的粒子級(jí)分的d50 值為0.5 — 10 )am、 10 — 100拜1和100—5000 jim。
29. 權(quán)利要求23至28的方法，其特征是當(dāng)使用的致孔劑是碳酸 氫銨時(shí)，加至原料(A)、 (B)禾Q (C)的混合物中的有dso值為0.5 一10iim的粒子級(jí)分，其量為1_20重量％; dso值為10 —100pm的 粒子級(jí)分，其量為5—40重量％; dso值為100 — 5000 pim的粒子級(jí)分， 其量為1—40重量％，各種情況下都是基于磷酸鈣的計(jì)算量。
30. 權(quán)利要求23至29的方法，其特征是對(duì)已合成的原料(C) 與所述比例的未反應(yīng)的原料(A)和(B)的摩爾比為1: 2的混合物 和致孔劑的混合物的壓實(shí)在100—250MPa的壓力下等壓地進(jìn)行。
31. 權(quán)利要求23至30的方法，其特征是將己合成的原料(C)與 未反應(yīng)的原料(A)和(B)的摩爾比為1: 2的混合物和可燒除的致 孔劑的壓實(shí)混合物以0.5 — 5 K/min的加熱速率加熱至1373 — 1573 K， 在上述溫度保溫優(yōu)選24 — 72小時(shí)，然后以0.5 — 5 KAnin的冷卻速率 冷卻至室溫。
32. 權(quán)利要求29的方法，其特征是在控溫處理下，使用額外的 溫度為1123 — 1223 K的保溫步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及多孔磷酸鈣成骨活性劑，所述多孔磷酸鈣具有各向同性燒結(jié)結(jié)構(gòu)，在磷酸鈣粒子之間統(tǒng)計(jì)分布著多種不連續(xù)孔徑范圍的孔隙。該成骨活性劑具有至少兩種、優(yōu)選三種不連續(xù)的孔徑分布。它的孔隙的幾何形狀是不規(guī)則形。磷酸鈣的燒結(jié)粒子的粒徑小于63μm，d₅₀值為5-20μm?？偪紫堵手谢ハ噙B接的孔隙部分的孔徑限于小于10μm。該成骨活性劑可以以顆粒或成形體的形式用于骨再生。對(duì)于顆粒形式，最大孔徑與粒徑相匹配。本發(fā)明還涉及制備該成骨活性劑的方法。
文檔編號(hào)A61L27/12GK101146557SQ200480017926
公開日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者弗蘭克·帕爾姆, 法比安·彼得斯, 約阿希姆·維特納, 迪特爾·賴夫 申請(qǐng)人:庫拉森股份公司