專利名稱：降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為降低血清膽固醇或者對動脈粥樣硬化的預防或治療有用的藥劑組合物，更詳細地說，涉及由分子內具有C-糖苷的β-內酰胺膽固醇吸收抑制劑以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成的藥劑組合物。
背景技術：
一直以來，膽固醇生合成抑制劑、貝特類降膽固醇藥被廣泛應用于降低血清膽固醇和動脈粥樣硬化的預防或治療中，另外也提出了聯(lián)合使用β-內酰胺膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生合成抑制劑(特表平8-505141號公報)。本申請人之前發(fā)表了分子內具有C-糖苷的β-內酰胺化合物具有優(yōu)異的降低血清膽固醇的作用，作為降血清膽固醇藥有用(國際公開第02/066464號小冊子)。
本發(fā)明的目的在于提供更加優(yōu)異的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥。
發(fā)明內容
本發(fā)明為降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其由下述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成。
[式中A1、A3和A4為氫原子、鹵素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、-COOR1、下式 (式中，R1為氫原子或C1～C5的烷基)所示基團、或者下式 [式中R2為-CH2OH基、-CH2OC(O)-R1基或-CO2-R1基。R3為-OH基或-OC(O)-R1基。R4為-(CH2)kR5(CH2)l-(k和l為0或1以上的整數、k+1為10以下的整數)、R4通過碳-碳鍵與四氫吡喃環(huán)相結合。R5表示鍵，為單鍵(-)、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)-。]所示基團，A1、A3和A4的任一個以上必須為上述(a)式所示基團。A2為C1～C5的烷基鏈、C1～C5的烷氧鏈、C1～C5的烯鏈、C1～C5的羥烷基鏈或C1～C5的羰基烷基鏈。n、p、q和r表示0、1或2的整數。]本發(fā)明為降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其由上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥配伍而成。本發(fā)明為降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其將收納上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽的容器、以及收納膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥的容器制成單一包裝、成為試劑盒的形式。另外，上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽可以與膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥同時或逐次給藥。
具體實施例方式
本發(fā)明為上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成的藥劑。具體地說，所謂的此組合而成的藥劑是指①通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽和膽固醇生合成抑制劑聯(lián)合使用的藥劑、②通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽和貝特類降膽固醇藥聯(lián)合使用的藥劑、③通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽和膽固醇生合成抑制劑及貝特類降膽固醇藥聯(lián)合使用的藥劑。此聯(lián)合使用是指聯(lián)合使用后給藥的意思，此時可以同時給藥、也可以逐次給藥。
本發(fā)明所使用的上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽具有降低血清膽固醇的作用。此化合物發(fā)表在國際公開第02/066464號小冊子中。此發(fā)揮降低血清膽固醇作用、分子內具有C-糖苷的β-內酰胺化合物，通過與膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合使用，對于血清膽固醇的降低效果或者動脈粥樣硬化的預防或治療效果發(fā)揮協(xié)同作用。
本發(fā)明所使用的上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽，例如為表1～表12所示的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12 另外，本發(fā)明所使用的膽固醇生合成抑制劑為選自HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑中的至少一種。HMG CoA還原酶抑制劑例如是普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、伊伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、卡伐他汀(TF802)等。角鯊烯合成抑制劑例如是角鯊抑素1等。角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑例如是NB-598[(E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚炔-4-炔基)-3-[3，3’-二硫代苯-5-基甲氧基]苯甲胺鹽酸鹽]等。本發(fā)明中使用選自這些的1種或2種以上。
另外，本發(fā)明中所用的貝特類降膽固醇藥為選自氯貝特、苯扎貝特、雙貝特、非諾貝特、吉非貝齊、AHL-157中的至少一種。
本發(fā)明的藥劑，通過口服或非口服的方式給藥。并且以聯(lián)合使用通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥的各種形式進行。例如，可按規(guī)定的配比配伍通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥，制成進一步按照需要、配伍有適宜添加劑、賦形劑的配伍劑(例如，散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、混懸劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑等)的形式。這里，作為添加劑、賦形劑，可以舉出潤滑劑、結合劑、崩解劑、填充劑、緩沖劑、乳化劑、保存劑、抗氧化劑、著色劑、包衣劑、懸浮劑等)。
另外，也可將收納上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽的容器、以及收納膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥的容器制成單一包裝、成為試劑盒的形式。另外，上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽可以與膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥同時或逐次給藥。
本發(fā)明藥劑的1日給藥量決定于被給予的化合物的效力，患者的體重、年齡、癥狀等。即可通過口服又可通過非口服的形式，一般分為每日1次～5次進行給藥。通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽分成0.1～100mg/kg(哺乳動物體重)/日的量進行給藥。膽固醇生合成抑制劑分成1mg～3g/kg(哺乳動物體重)/日的量進行給藥，其中的HMG CoA分成5～100mg/kg(哺乳動物體重)/日的量進行給藥。貝特類降膽固醇藥分成1～1000mg/kg(哺乳動物體重)/日的量進行給藥。
實施例在此實施例的藥理實驗中，通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽使用的是上述表中化合物編號56的化合物(以下，稱為化合物56)以及化合物編號37的化合物(以下，稱為化合物37)。
藥理實驗1通過組合化合物56和阿托伐他汀或非諾貝特，在高膽固醇飼料大鼠中進行降血中膽固醇作用的藥理實驗。
在實驗開始之前，對體重300～500g的雄Sprague Dawley大鼠(日本SLC株式會社產)一直給予MF-2飼料(日本Crea公司制)。實驗開始后飼料變?yōu)樵贛F-2飼料中添加了1％膽固醇和0.5％膽酸的飼料、同時口服給藥溶解在聚乙二醇400中的化合物560.3mg/kg、阿托伐他汀1mg/kg或非諾貝特10mg/kg，每天1次、給藥7天。在最后給藥的20個小時后，在乙醚系麻醉下從腹部大動脈采血、分離血清，之后用膽固醇E Test Wako(和光純藥)測定膽固醇值。進一步對聯(lián)合使用0.3mg/kg化合物56和1mg/kg阿托伐他汀或10mg/kg非諾貝特的效果進行同樣評價。結果示于表13。實驗編號1～3為單獨化合物56的情況、實驗編號4為單獨阿托伐他汀的情況、實驗編號5為單獨非諾貝特的情況、實驗編號5和實驗編號6為本發(fā)明的聯(lián)合使用例。血清膽固醇值的各下降率是相對于對照組進行表示的值。
表13
由表13可知，當聯(lián)合給藥0.3mg/kg/日化合物56和1mg/kg/日阿托伐他汀時(實驗編號6)、以及聯(lián)合給藥0.3mg/kg/日化合物56和10mg/kg/非諾貝特時(實驗編號7)的血清膽固醇值的各下降率，在分別單獨給藥時(實驗編號2、4、5)的各血清膽固醇值下降率之和以上，發(fā)揮了協(xié)同作用。
藥理實驗2除了用化合物37代替化合物56進行使用外，與藥理實驗1同樣進行實驗。結果示于表14。血清膽固醇值的各下降率是相對于對照組進行表示的值。
表14
由表14可知，當聯(lián)合給藥0.3mg/kg/日化合物37和1mg/kg/日阿托伐他汀時(實驗編號16)、以及聯(lián)合給藥0.3mg/kg/日化合物37和10mg/kg/日非諾貝特時(實驗編號17)的血清膽固醇值的各下降率，在分別單獨給藥時(實驗編號12、14、15)的各血清膽固醇值下降率之和以上，發(fā)揮了協(xié)同作用。
產業(yè)實用性本發(fā)明的由上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成的藥劑，發(fā)揮了各藥劑的協(xié)同作用效果，顯示了優(yōu)異的降血清膽固醇效果或者動脈粥樣硬化的預防或治療效果。因此，對降低血清膽固醇或者動脈粥樣硬化的預防或治療有用。
權利要求
1.一種降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其由下述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成。 [式中A1、A3和A4為氫原子、鹵素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、-COOR1，下式 (式中，R1為氫原子或C1～C5的烷基)所示基團、或者下式 [式中，R2為-CH2OH基、-CH2OC(O)-R1基或-CO2-R1基。R3為-OH基或-OC(O)-R1基。R4為-(CH2)kR5(CH2)l-(k和l為0或1以上的整數、k+1為10以下的整數)、R4基通過碳-碳鍵與四氫吡喃環(huán)相結合。R5表示鍵，為單鍵(-)、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)-。]所示基團。A1、A3和A4的任一個以上必須為上述(a)式所示基團，A2為C1～C5的烷基鏈、C1～C5的烷氧鏈、C1～C5的烯鏈、C1～C5的羥烷基鏈或C1～C5的羰基烷基鏈。n、p、q和r表示0、1或2的整數。]
2.如權利要求1所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其是將上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥配伍而形成的。
3.如權利要求1所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其將收納上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽的容器、以及收納膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥的容器制成單一包裝，成為試劑盒的形式。
4.如權利要求1～3中任一項所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，上述通式(I)所示化合物為下式化合物。
5.如權利要求1～3中任一項所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，上述通式(I)所示化合物為下式化合物。
6.如權利要求1～5中任一項所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其特征在于，膽固醇生合成抑制劑是選自HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、及角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑中的至少一種。
7.如權利要求1～6中任一項所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其特征在于，貝特類降膽固醇藥為選自氯貝特、苯扎貝特、雙貝特、非諾貝特、吉非貝齊、AHL-157中的至少一種。
8.如權利要求1～3中任一項所述的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥，其特征在于，上述式(I)所示化合物或其可藥用的鹽、以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥可同時或逐次給藥。
全文摘要
由下述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽以及膽固醇生合成抑制劑和/或貝特類降膽固醇藥組合而成的降血清膽固醇藥或者動脈粥樣硬化的預防或治療藥。[式中，A
文檔編號A61P9/10GK1812812SQ20048001795
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月15日 優(yōu)先權日2003年6月27日
發(fā)明者富山泰, 橫田昌幸, 小坂井一宏 申請人:壽制藥株式會社