專利名稱：作為5－羥色胺重攝取抑制劑的苯并呋喃基－哌嗪基喹啉和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并呋喃基-哌嗪基喹啉衍生物或苯并噻吩基-哌嗪基喹啉衍生物，具體地講，涉及它們作為5-羥色胺重攝取抑制劑和作為5-HT1A受體拮抗劑的活性，并且尤其是涉及它們在治療和/或預(yù)防5-羥色胺相關(guān)疾病中的相關(guān)用途。
背景技術(shù)：
據(jù)估計，全世界有3.4億人患有重性抑郁癥。抑郁癥在精神疾病中是最頻繁診斷出的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織，它也是第四大公共衛(wèi)生問題。如果任其發(fā)展而不加以治療，抑郁癥會造成破壞性的結(jié)果，破壞人們進行日?；顒拥木騽恿?，并且有時會導(dǎo)致自殺。該病的癥狀包括悲傷感或空虛感、對幾乎所有的活動都缺乏興趣或樂趣、無價值感或不適當?shù)呢摼胃?。除了抑郁癥的個人損失之外，該病僅在美國每年因過早死亡、喪失勞動力和缺勤估計就造成超過400億美元的損失。
增強5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的藥物已成功用于預(yù)防和/或治療許多精神疾病，包括抑郁癥和焦慮癥。第一代非選擇性影響5-羥色胺的藥物通過各種生理功能起作用，使其具有一些副作用。最新開發(fā)的一類藥物是選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，已經(jīng)在預(yù)防和/或治療抑郁癥和相關(guān)疾病中取得了重大成功，自二十世紀八十年代起已成為最常用的處方藥。盡管它們與三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)相比具有有利的副作用，但是它們也有自身特有的副作用，這是因為對5-羥色胺能位點的非選擇性刺激所致。它們一般起效緩慢，經(jīng)常需要數(shù)周才能產(chǎn)生完全的治療效果。此外，通常會發(fā)現(xiàn)它們僅對不足三分之二的患者有效。
據(jù)信，SSRI是通過阻斷5-羥色胺的神經(jīng)元重攝取、增加突觸間隙的5-羥色胺濃度、因而增加突觸后5-羥色胺受體的活化而起作用。盡管一劑SSRI就能抑制神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白并因此可望增加突觸5-羥色胺，但是，通常需要長期治療才能達到臨床改善。已經(jīng)表明，SSRI類抗抑郁藥起效的延遲是5-羥色胺能細胞體附近5-羥色胺水平增加的結(jié)果。據(jù)信，這樣過量的5-羥色胺激活體樹自身受體(即5-HT1A受體)，降低細胞發(fā)放活性，反過來又降低了5-羥色胺在大前腦區(qū)(major forebrain area)的釋放。這樣的負反饋限制了可被抗抑郁藥急性誘導(dǎo)的突觸5-羥色胺的增加。隨著時間的流逝，該體樹自身受體被脫敏，允許SSRI在前腦完全起作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該時間周期對應(yīng)于抗抑郁藥活性起效的潛伏期。[Perez等，The Lancet，1997，3491594-1597]。
與SSRI類不同的是，5-HT1A激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后5-羥色胺受體，以在SSRI作用的潛伏期內(nèi)增加5-羥色胺能神經(jīng)傳遞。因此，5-HT1A部分激動劑丁螺環(huán)酮和吉哌隆[Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.，1996，32659-665，Wilcox，C.，Psychopharmacol.Bull，1996，32335-342]和5-HT1A激動劑氟辛克生[Grof，P.，International Clinical Psychopharmacology，1993，8167-172]在治療抑郁癥的臨床試驗中已顯示出功效。此外，據(jù)信所述藥物刺激體樹自身受體，因此促進其脫敏并縮短SSRI潛伏期。事實上，在起先對標準抗抑郁藥治療無反應(yīng)的患者中，丁螺環(huán)酮對標準SSRI療法的增強作用已經(jīng)顯示出明顯的臨床改善[Dimitriou，E.，J.ClinicalPsychopharmacol.，1998，18465-469]。
仍然還需要具有抗抑郁作用的雙重機制的單一藥物，即一種不僅抑制或阻斷5-羥色胺重攝取(增加突觸中5-羥色胺水平)，而且拮抗5-HT1A受體(縮短潛伏期)的藥物。本發(fā)明涉及這些以及其它重要方面。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及苯并呋喃基-哌嗪基喹啉衍生物或苯并噻吩基-哌嗪基喹啉衍生物，更具體地講，涉及它們在治療和/或預(yù)防5-羥色胺相關(guān)疾病中的使用方法，所述疾病例如抑郁癥、焦慮癥、認知缺陷，例如那些由阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它神經(jīng)變性性疾病、精神分裂癥和前列腺癌所致的疾病。優(yōu)選化合物具有結(jié)合并拮抗5-HT1A受體的能力，以及作為5-羥色胺重攝取抑制劑。
一方面，本發(fā)明提供下式I的苯并呋喃基-哌嗪子基喹啉衍生物和苯并噻吩基-哌嗪子基喹啉衍生物或其前體藥物、立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥物可接受的鹽 其中X為O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、-N(R9)(R9)、羥基、C(＝O)OR10、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、全氟代烷基、(R9)(R9)N-烷氧基、(R9)(R9)N-烷氧基芳基、S(O)q-烷基(其中q為0-2)、S(O)q-芳基(其中q為0-2)、CONR11R12、胍基、環(huán)狀胍基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烯基、-SO2NR11R12、芳氧基芳基、芳基烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳氧基雜芳基、雜芳氧基芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基、雜芳氧基烷基，或者相鄰碳原子上任何兩個所述R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7一起形成亞烷基二氧基；R8為選自以下的接頭任選被一個或兩個R13取代的環(huán)烷基、烷基和下式部分 其中Z為N或CH；t為1-3的整數(shù)；和u為0-3的整數(shù)；R9為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烯基(條件是所述烯基的雙鍵不在直接連接N的碳原子上)、炔基(條件是所述炔基的三鍵不在直接連接N的碳原子上)、全氟代烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2雜芳基、-(C＝O)雜芳基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)(C1-C6)烷基、-(C＝O)環(huán)烷基、-(C＝O)雜環(huán)、烷基-雜環(huán)、芳基烯基、-CONR11R12、-SO2NR11R12、芳基烷氧基烷基、芳基烷基烷氧基、雜芳基烷基烷氧基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳氧基芳基、芳氧基雜芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基、烷基芳氧基烷基胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基；R10為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；R11和R12獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；和每個R13都為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基雜芳基或-N(R9)(R9)。
另一方面，本發(fā)明涉及包含式I化合物和一種或多種藥物可接受的載體的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防懷疑患有5-羥色胺相關(guān)疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物的步驟。
又一方面，本發(fā)明描述了拮抗有需要的患者體內(nèi)5-HT1A受體的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物的步驟。
本發(fā)明也涉及抑制有需要的患者體內(nèi)重攝取的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備苯并呋喃基-哌嗪基喹啉衍生物和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉衍生物的方法，所述方法包括下述步驟在至少一種非質(zhì)子極性溶劑和至少一種酸結(jié)合劑存在下，使下式II化合物與下式III化合物反應(yīng)
作為5-HT1A拮抗劑，所述新型化合物可用于治療和/或預(yù)防包括焦慮癥、抑郁癥、認知缺陷在內(nèi)的幾種疾病和障礙，例如那些由阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性性疾病、精神分裂癥和前列腺癌所致的疾病。它們也可用作聯(lián)合治療藥，以促進SSRI類抗抑郁藥的起效并且減輕由煙堿戒斷綜合征(nicotine withdrawal)所致的癥狀。
發(fā)明詳述除非另有明確說明，本文所用的術(shù)語“烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指通過至少一個sp3雜化碳原子連接的取代或未取代的、優(yōu)選未取代的脂族烴鏈，優(yōu)選含有1-12個碳原子、更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈和直鏈。例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基都包括在術(shù)語“烷基”之內(nèi)?！巴榛倍x中尤其包括任選被取代的脂族烴鏈。
本文各定義中所用的碳的數(shù)目是指碳主鏈和碳支鏈，但是不包括取代基(例如烷氧基取代基等)的碳原子。
本文所用的術(shù)語“烯基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指通過sp2雜化碳原子連接的取代或未取代的、優(yōu)選未取代的脂族烴鏈，優(yōu)選選自具有2-8個碳原子并且含有至少一個雙鍵的的直鏈和支鏈。優(yōu)選烯基部分具有1個或2個雙鍵。所述烯基部分可以E或Z構(gòu)象存在，并且本發(fā)明的化合物包括這兩種構(gòu)象。“烯基”定義中尤其包括任選被取代的脂族烴鏈。連接烯基的雜原子(例如O、S或N-R1)不應(yīng)連接鍵合雙鍵的碳原子。
本文所用的術(shù)語“炔基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指通過sp雜化碳原子連接的取代或未取代的、優(yōu)選未取代的脂族烴鏈，并且包括優(yōu)選選自具有2-6個碳原子并且含有至少一個三鍵的直鏈和支鏈。更優(yōu)選炔基部分具有3-6個碳原子。在某些實施方案中，所述炔基可含有不止一個三鍵，在這種情況下，所述炔基必須含有至少4個碳原子?！叭不倍x中尤其包括任選被取代的脂族烴鏈。連接炔基的雜原子(例如O、S或N-R1)不應(yīng)連接鍵合三鍵的碳原子。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指具有3-7個碳原子的取代或未取代的、優(yōu)選未取代的脂族烴基。“環(huán)烷基”定義中尤其包括任選被取代的脂族烴鏈。
本文所用的術(shù)語“芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都定義為優(yōu)選選自以下的取代或未取代的芳族烴環(huán)狀基團苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基和苊基?！胺蓟倍x中尤其包括任選被取代的芳基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都定義為取代或未取代的芳族雜環(huán)系(單環(huán)或二環(huán))，其中所述雜芳基部分為(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和并喹啉；(2)二環(huán)芳族雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪(pyridizine)環(huán)為(a)與具有1個氮原子的6元芳族(不飽和)雜環(huán)稠合；(b)與具有2個氮原子的5元或6元芳族(不飽和)雜環(huán)稠合；(c)與具有1個氮原子以及或者1個氧原子或者一個硫原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)稠合；或(d)與具有1個選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)稠合。
“雜芳基”定義中尤其包括任選被取代的芳族雜環(huán)。任選取代的雜芳基可以被1個或2個取代基取代。
任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個或兩個取代基取代。合適的任選取代基可獨立選自硝基、氰基、-N(R11)(R12)、鹵素、羥基、羧基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、芳基烷基、烷基芳基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S(O)2-N(R11)(R12)、-C(＝O)-N(R11)(R12)、(R11)(R12)N-烷基、(R11)(R12)N-烷氧基烷基、(R11)(R12)N-烷基芳氧基烷基、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)或-S(O)s-雜芳基(其中s＝0-2)。在本發(fā)明的某些實施方案中，烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括硝基、氰基、-N(R11)(R12)、鹵素、羥基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基。在本發(fā)明的某些實施方案中，芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基包括-N(R11)(R12)、烷基、鹵素、全氟代烷基、全氟代烷氧基、芳烷基和烷芳基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-O-基團，其中Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“烯氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Re-O基團，其中Re為如上定義的烯基。
本文所用的術(shù)語“炔氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rf-O-基團，其中Rf為如上定義的炔基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-O-基團，其中Rb為如上定義的芳基。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rc-O-基團，其中Rc為如上定義的雜芳基。
本文所用的術(shù)語“烷芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指-Rb-Ra-基團，其中Rb為如上定義的芳基，其被Ra即如上所述的烷基取代。
本文所用的術(shù)語“雜芳烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指-Ra-Rc-基團，其中Ra為如上定義的烷基，其被Rc即如上所述的雜芳基取代。雜芳烷基部分包括但不限于雜芳基-(CH2)1-6(CH3)。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指-Ra-Rb基團，其中Ra為如上定義的烷基，其被Rb即如上所述的芳基取代。優(yōu)選的芳烷基部分為芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-苯基丙基。
本文所用的術(shù)語“烷基雜芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指-Rc-Ra基團，其中Rc為如上定義的雜芳基，其被Ra即如上定義的烷基取代。
本文所用的術(shù)語“芳基烯基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指含有總共8-16個碳原子的-Re-Rb基團，其中Rb為如上定義的芳基，Re為如上定義的烯基，條件是沒有雜原子例如O、S或N-R1連接鍵合雙鍵的碳原子。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指含有碳原子和1-3個選自氮、磷、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的3-8元環(huán)。本發(fā)明的雜環(huán)可以是單環(huán)系或二環(huán)系，并且可以是飽和或部分飽和的。優(yōu)選的雜環(huán)基為氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“芳基烷氧基烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-Ra-O-Ra-，其中Rb為如上定義的芳基，Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-O-Ra-基團，其中Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-O-Ra-基團，其中Rb為如上定義的芳基，Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-O-Rb-基團，其中Rb為如上定義的芳基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基雜芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-O-Rc-基團，其中Rb為如上定義的芳基，Re為如上定義的雜芳基。
本文所用的術(shù)語“烷基芳氧基芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-Rb-O-Rb-基團，其中Ra為如上定義的烷基，Rb為如上定義的芳基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-O-C(＝O)-基團，其中Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基羰基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rb-O-C(＝O)-基團，其中Rb為如上定義的芳基。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基羰基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rc-O-C(＝O)-基團，其中Re為如上定義的雜芳基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-O-Ra-O-基團，其中Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“亞烷基二氧基”定義為 其中n＝1或2并且其中所述亞烷基部分可以被定義為“烷基”的取代基取代。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rc-O-Ra-基團，其中Re為如上定義的雜芳基，Ra為如上定義的烷基。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基芳基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Rc-O-Rb-基團，Re為如上定義的雜芳基，Rb為如上定義的芳基。
本文所用的術(shù)語“全氟代烷基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指具有1-6個碳原子和2個或更多個氟原子的飽和脂族烴，并且包括但不限于直鏈或支鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
本文所用的術(shù)語“全氟代烷氧基”，無論是單用還是作為另一基團的組成部分，都是指Ra-O-基團，其中Ra為具有1-6個碳原子和2個或更多個氟原子的飽和脂族烴，并且包括但不限于直鏈或支鏈，例如-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF3和-OCH(CF3)2。
本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的術(shù)語“胍基”是指
本文所用的術(shù)語“環(huán)狀胍基”是指 其中p為1或2，q為0-2。
合適的非質(zhì)子極性溶劑包括但不限于二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮和乙醇。
合適的酸結(jié)合劑包括但不限于有機叔堿，例如三乙胺、三乙醇胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DBU和二異丙基乙胺；和堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鉀和碳酸鈉。
人們知道，式I化合物可包含不對稱碳，并且式I包括所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物，以及外消旋修飾，尤其是具有下述活性的那些化合物。可通過標準分離技術(shù)，獲得純形式的旋光異構(gòu)體。
上述R1-R7基團中優(yōu)選的基團為烷基、鹵素、烷氧基、氰基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、N(R9)(R9)和C(＝O)OR10。特別優(yōu)選甲基、異丙基、甲氧基、氯和氟。
優(yōu)選的R8基團為任選被以下基團取代的環(huán)烷基和(C1-C8)烷基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。特別優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、己基和環(huán)己基。
優(yōu)選的R9基團為氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、全氟代烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)(C1-C6)烷基、-(C＝O)環(huán)烷基、-(C＝O)雜環(huán)、-(C＝O)NR11R12和-SO2NR11R12。特別優(yōu)選烷基。
優(yōu)選的R10基團為氫和烷基。
優(yōu)選的R11和R12為氫、烷基、烷基芳基和烷基雜芳基。
優(yōu)選的R13基團為氫和烷基。
下列化合物是特別優(yōu)選的化合物1)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；2)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；3)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基喹啉；4)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；5)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；6)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；7)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；8)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；9)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；10)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；11)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；12)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；13)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；14)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；15)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；16)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；17)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；18)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；19)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；20)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；21)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；22)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；
23)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；24)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-異丙基-喹啉；25)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；26)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；27)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉；28)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；29)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；30)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；31)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉；32)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；33)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；34)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；35)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；36)6-甲氧基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；37)6-甲基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；38)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；39)6-氯-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；40)6-甲基-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；41)8-{4-[4-順-(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；42)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；43)8-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；44)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；45)8-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；46)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；47)6-氟-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；48)6-氟-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；49)6-甲氧基-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；50)6-甲氧基-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；51)5-氯-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；52)5-氯-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；53)8-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉；54)8-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉；55)8-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；56)8-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；57)5-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；58)5-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；59)6-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；60)6-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；61)8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；
62)8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；63)5-氯-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；64)5-氯-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；65)5-氯-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；66)5-氯-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；67)6-氟-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；68)6-氟-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；69)8-[4-(4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己基)哌嗪-1-基]-6-氟-喹啉；70)順-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；71)反-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；72)8-[4-(4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-氟-喹啉；73)順-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；或74)反-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉。
本發(fā)明提供制備通式I化合物的方法。這些化合物可以如下制備按照以下流程1所示，于100-150℃，在溶劑例如DMF、THF或DMSO、丙酮或乙醇中，在酸結(jié)合劑例如有機叔堿例如三乙胺、三乙醇胺、DBU或二異丙基乙胺、堿金屬的碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，通過將適當取代的8-哌嗪子基喹啉衍生物.13與適當取代的雜環(huán).14進行縮合反應(yīng)。另見J.March，Advanced Organic Chemistry，Mechanisms and Structure，John Wiley和Sons，第4版，1992.
流程1 Y＝鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基a＝DMSO/二異丙基乙胺/120℃或者，當連接8-哌嗪子基喹啉和苯并[1]呋喃或苯并[1]噻吩的接頭是下式部分時 其中Z為N或CH；t為1-3的整數(shù)；u為1-3的整數(shù)；則所得化合物可以按照以下流程2、3或4所示進行制備。
流程2 a.Ph3P＝CR13COOEt/甲苯/回流；b.Pt/H2；c.LiAlH4/THF；d.Ph3P/I2/咪唑e.Ph3P/堿；f 35/回流；g.HCl流程3 a.Ph3P＝CHCOOEt/甲苯/回流；b.Pt/H2；c.LiAlH4/THT；d.Ph3P/CBr4；e.13/二異丙基乙胺/DMSO/120℃
流程4 a.DMSO/二異丙基乙胺；b.HCl/二噁烷；c.DMSO/二異丙基乙胺；d.Ph3P/CBr4；e.13/二異丙基乙胺/DMSO/120℃或者，當連接哌嗪基喹啉和苯并[1]噻吩的接頭為 其中Z＝N或CH，t＝1-3，u＝0，則所得化合物可以按照以下流程5所示進行制備。
流程5 a.DMSO/二異丙基乙胺；b.HCl/二噁烷可以按照流程6所示，從市售的取代水楊酸衍生物30制備苯并[1]呋喃和苯并[1]噻吩14。通常，適當取代的水楊酸衍生物或硫代水楊酸衍生物用含醇鹽酸進行酯化?；衔?1與溴乙酸乙酯在回流的丙酮/K2CO3中進行反應(yīng)。所得二酯32水解成二酸33。所得二酸用無水CH3COONa/(CH3CO)2O環(huán)化成化合物34。其用1N HCl進行水解，得到化合物35。該化合物在煮沸的有機溶劑例如甲苯或二甲苯中，與(三苯基亞膦基)乙酸乙酯或適當取代的(三苯基亞膦基)乙酸乙酯衍生物進行反應(yīng)，得到化合物36。其可以通過用LAH進行還原并用I2/咪唑轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯或碘化物，從而轉(zhuǎn)化成14。
流程6 Y＝I或甲苯磺酰氧基x＝O或S(a)MeOH.HC1/回流；(b)BrCH2COOEt/K2CO3/丙酮/回流；(c)NaOH/EtOH/THF/回流；(d)(CH3CO)2O/CH3COONa/CH3COOH/回流；(e)1N HC1/MeOH/回流；(f)Ph3P＝CHR1COOEt/甲苯/回流；(g)LAH/THF/0℃；(h)對甲苯磺酰氯/吡啶或PPh3/I2/咪唑/THF或者，可以按照流程7所示，將化合物35與1-三苯基亞膦基-2-丙酮反應(yīng)，得到38，其可與8-哌嗪子基喹啉衍生物13反應(yīng)，并使用三乙酰氧基硼氫化鈉，得到39。但是，當所述接頭為(R8)環(huán)烷基時，這類化合物則可通過流程8和流程9所示的方法來制備。
流程7 a)Ph3P＝CHCOCH3/甲苯/回流；b)還原性胺化流程8 b.(CF3SO2)2O/LDA；c.硼酸頻哪醇酯/Et3N/PdCl2，dpp二茂鐵(Suzuki偶聯(lián))1，2-二甲氧基乙烷/LiC1/(Ph3)4Pd(O)
流程9 a.Ph3P＝CR13COOEt/甲苯/回流；b.Pt/H2；c.LiAlH4/THF；d.Ph3P/CBr4e.DMSO/二異丙基乙胺，120℃本文所用的術(shù)語“有效量”、“治療有效量”和“有效劑量”是指式I化合物的用量，當給予患者時，足以至少部分改善患者所懷疑患有的病癥。所述病癥包括5-羥色胺相關(guān)疾病，包括但不限于焦慮癥、抑郁癥、認知缺陷，例如那些由阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性性疾病、精神分裂癥、前列腺癌和煙堿戒斷綜合征所致的疾病。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指衍生自以下有機酸和無機酸的鹽例如乳酸、檸檬酸、醋酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和類似的已知可接受的酸。當R1-R9和R11含有羧基時，可以與堿形成本發(fā)明化合物的鹽，所述堿例如堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)或堿土金屬(例如鈣或鎂)。
本文所用的術(shù)語“患者”是指哺乳動物，優(yōu)選人。
本文所用的術(shù)語“給予”、“給藥”是指或者直接將化合物或組合物給予患者，或者將所述化合物的前體藥物衍生物或類似物給予患者，后者將在患者體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對5-HT重攝取轉(zhuǎn)運蛋白具有親和性。因此，它們可用于治療和/或預(yù)防5-羥色胺相關(guān)疾病。因此本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含式I化合物；并且任選一種或多種藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文所用的術(shù)語“載體”應(yīng)包括媒介物、賦形劑和稀釋劑。
所述載體的實例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的，并且可以按照可接受的制藥方法來制備，所述方法例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R. Gennaro編著，MackPublishing Company，Easton，Pa(1985)中介紹的方法，所述文獻通過引用全部結(jié)合到本文中。藥物可接受的載體是與配方中其它組分相容的載體，并且是生物學(xué)上可接受的。
式I化合物可經(jīng)口服或胃腸外給予，單獨或與常規(guī)藥用載體聯(lián)合使用。代表性的固體載體包括一種或多種可作為以下物質(zhì)使用的物質(zhì)矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓片助劑、粘合劑、片劑崩解劑或包膠囊材料?？砂凑绽珙愃朴谝阎垢哐獕核?、利尿藥和β-阻滯劑所用的常規(guī)方法來配制它們。含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包含任何常規(guī)用于口服的劑型，包括片劑、膠囊劑、口腔含化劑、含片劑、錠劑和口服液體制劑、混懸劑或溶液劑。在粉劑中，載體是與微細活性成分混合在一起的微細固體。在片劑中，活性成分與具有必要壓縮特性的載體以合適比例混合并壓制成所需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有至多99％的活性成分。
膠囊劑可含有活性化合物與以下惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物例如藥物可接受的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素例如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。
有用的片劑制劑可以通過常規(guī)壓片、濕法造?；蚋煞ㄔ炝７椒ú⑹褂靡韵滤幬锟山邮艿南♂寗?、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑來制備包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、絡(luò)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、淀粉、糖、低熔點蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、山梨聚糖酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服制劑可使用標準延遲或限時釋放制劑，以改變活性化合物的吸收。口服制劑也可由溶于水或果汁的活性成分組成，并視需要含有合適的增溶劑或乳化劑。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?；钚猿煞挚梢匀苡诨驊腋∮谒幬锟山邮艿挠突蛑?。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲壓調(diào)節(jié)劑。供口服和胃腸外給藥用液體載體的合適實例包括水(特別是含有以上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體也可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用于供胃腸外給藥用的無菌液體形式的組合物。供加壓組合物用的液體載體可以是鹵代烴或其它藥物可接受的拋射劑。
呈無菌溶液劑或混懸劑形式的液體藥物組合物可以經(jīng)以下途徑給藥例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。無菌溶液劑也可以經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。供口服給藥的組合物可以呈液體或固體形式。
為了達到給藥的穩(wěn)定性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物呈單位劑量形式。合適的單位劑型包括片劑、膠囊劑和小袋或小管裝粉劑。所述單位劑型可含有0.1-100mg本發(fā)明化合物，優(yōu)選2-50mg。更優(yōu)選的單位劑型含有5-25mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口服給藥，其劑量范圍為約0.01-100mg/kg，或優(yōu)選0.1-10mg/kg。所述組合物可每天給予1-6次，更常見的是每天1-4次。
當用于治療和/或預(yù)防特定疾病狀態(tài)或障礙的給藥時，人們知道，有效量可不同，這取決于所用的具體化合物、給藥方式、所治療的病癥及其嚴重程度、以及受治療個體相關(guān)的不同物理因素。在治療性應(yīng)用中，將式I化合物給予已經(jīng)患病的患者，其用量足以治愈或至少部分改善所患疾病及其并發(fā)癥的癥狀。足以達到此目的的用量定義為“治療有效量”。在治療和/或預(yù)防具體病例中所用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變量包括具體病癥和患者的體重、年齡和反應(yīng)模式。可以有效給予本發(fā)明化合物，其口服劑量為約0.1mg/天至約1,000mg/天。優(yōu)選給藥可以是約10mg/天至約600mg/天，更優(yōu)選約50mg/天至約600mg/天，以一次單劑量或者兩次或更多次分次劑量。計劃日劑量預(yù)計將隨給藥途徑而變化。
可以以任何將本發(fā)明活性化合物給予患者血流的方式，給予所述劑量，所述方式包括口服、通過植入物、胃腸外(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和皮下注射)、直腸、鼻內(nèi)、局部、眼部(通過滴眼劑)、陰道和經(jīng)皮給藥。
在某些情況下，希望將所述化合物以氣溶膠的形式直接給予呼吸道。為了經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入給藥，式I化合物可以配制成水溶液劑或部分含水溶液劑。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。這些呈游離堿或藥理學(xué)可接受的鹽形式的活性化合物的溶液劑或混懸劑可以用水來配制，水中混合了表面活性劑例如羥基-丙基纖維素。分散劑也可以用溶于油的甘油、液體聚乙二醇及其混合物來配制。在常規(guī)貯藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以抑制微生物生長。
適合于注射用的藥物形式包括無菌含水溶液劑或分散劑和用無菌注射液或分散體在臨用時配制的無菌粉針劑。在所有情況下，所述形式都必須是無菌的并且必須在一定程度上是便于注射的液體。它必須在生產(chǎn)和貯藏條件下保持穩(wěn)定，并且必須防止微生物例如細菌和真菌污染。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。
式I化合物也可以通過使用經(jīng)皮貼劑而經(jīng)皮給藥。為了此目的，可以理解，經(jīng)皮給藥包括所用通過體表和體內(nèi)通道內(nèi)襯(包括上皮組織和粘膜組織)而給藥。可以用本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽，以洗劑、乳膏劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道)形式進行給藥。
可通過使用含有活性化合物和載體的經(jīng)皮貼劑來完成經(jīng)皮給藥，所述載體對活性化合物是惰性的、對皮膚是無毒的并且允許所給予的全身吸收的藥物通過皮膚進入血流中。所述載體可以呈各種形式，例如乳膏劑和軟膏劑、糊劑、凝膠劑和包合裝置。乳膏劑和軟膏劑可以是粘稠液體或半固體乳劑，其或者是水包油形式或者是油包水形式。糊劑包括分散在石油中的可吸收粉末，或者含有活性成分的親水性石油也是合適的?？梢允褂酶鞣N包合裝置，以將活性成分釋放到血流中，例如覆蓋在含有活性成分以及含有或不含載體的貯庫、或者含有活性成分的基質(zhì)上的半透膜。其它包合裝置可在文獻中找到。
式I化合物可經(jīng)直腸或陰道給藥，其呈常規(guī)栓劑形式?？梢杂脗鹘y(tǒng)材料制備栓劑制劑，所述材料包括可可脂，添加或不添加改變栓劑熔點的蠟，以及甘油。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如各種分子量的聚乙二醇。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物的前體藥物。本文所用的術(shù)語“前體藥物”是指在體內(nèi)可通過代謝方式(例如水解)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。前體藥物的各種形式是本領(lǐng)域已知的，例如那些在以下文獻中所介紹的Bundgaard(編著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，等(編著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(編著)，″Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；Bundgaard，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285 etseq.(1988)；Higuchi和Stella(編著)，Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)，這些文獻的每篇都通過引用全部結(jié)合到本文中。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用作活性治療性物質(zhì)。式I化合物尤其可用于治療和/或預(yù)防與5-羥色胺相關(guān)疾病有關(guān)的疾病。
本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)的5-羥色胺相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括抑郁癥、焦慮癥、認知缺陷、精神分裂癥、前列腺癌或煙堿戒斷綜合征，所述方法包括給予受累哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
實施例中間體的制備方法實施例1中間體1--8-哌嗪子基喹啉通常可按照WO 00/40554中介紹的方法，制備該中間體，所述專利文獻通過引用結(jié)合到本文中。
實施例2中間體2--6-氟-8-溴-喹啉 向7.0g 2-溴-4-氟-苯胺、7.0g甘油和13.0g間硝基苯磺酸鈉鹽的混合物中，滴加20ml 70％硫酸。反應(yīng)溫度升至150℃達4小時。冷卻所得混合物，倒入水中，用NaOH中和，過濾所形成的沉淀，得到34.7g 6-氟-8-溴-喹啉。MS(ES)m/z(相對強度)227(M++H，100)。
實施例3中間體3--6-氟-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉 向2.2g 6-氟-8-溴-喹啉的THF混合物中，加入0.045g Pd2(dba)3、1.3g NaOt-Bu、0.044g binap、0.052g四(三苯基膦)合鈀(0)和2.2g t-Boc哌嗪。將所得混合物回流3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法進行純化，得到3.0g 6-氟-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉。MS(ES)m/z(相對強度)332(M++H，100)。
實施例4中間體4--6-氟-8-哌嗪子基-喹啉 向3.0g 6-氟-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉的10ml二噁烷溶液中，加入10ml 4N HC1/二噁烷。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾所形成的沉淀，溶于水中，用CH2Cl2萃取，干燥并除去溶劑，得到1.9g 6-氟-8-哌嗪子基-喹啉。MP103℃；MS(ES)m/z(相對強度)233(M++H，100)。
實施例5中間體5--5-氟-8-哌嗪子基-喹啉向9g 8-氯-6-甲氧基-喹啉的75ml無水THF的混合物中，加入0.64g Pd2(dba)3、6.2g NaOt-Bu、0.274g 2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基-氨基)聯(lián)苯(也稱為cymap)和11.2g t-Boc哌嗪。將所得混合物回流5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物用快速色譜法進行純化，用300ml硅膠和100％CH2Cl2，然后是50％乙酸乙酯/己烷，得到16.5g 5-氟-8-哌嗪子基-喹啉。
實施例6中間體6--6-氯-8-哌嗪子基-喹啉和6-甲基-8-哌嗪子基-喹啉通?？砂凑找陨厦枋龅?-氟-8-哌嗪子基-喹啉的制備方法，使用相應(yīng)的原料代替苯胺，制備這些中間體。
實施例7中間體7--5-氯-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉 向5-氯-8-羥基-喹啉(8.95g)的100ml CH2Cl2的懸浮液中，加入20ml TEA。所得懸浮液溶解并冷卻至-15℃。在冷卻的同時，滴加21.1g三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)的50ml CH2Cl2溶液。完成加入后，將反應(yīng)物于-15℃攪拌30分鐘。反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥，除去溶劑，得到15.0g 5-氯-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉。MP80-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)312(M++H，100)。對于C10H5ClF3NO3的元素分析；計算值C38.54；H1.62；N4.4；實測值C38.3；H1.73；N4.5。
實施例8中間體8--5-氯-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉 向4.0g 5-氯-8-三氟甲基-喹啉的30ml THF的混合物中，加入5.9g碳酸銫、0.360g BINAP、0.120g乙酸鈀和2.8g t-Boc哌嗪。將所得混合物回流5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法進行純化，得到2.4g5-氯-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉。MP127℃；MS(ES)m/z(相對強度)348(M++H，100)。對于C18N22ClN3O2的元素分析；計算值C62.15；H6.37；N12.0；實測值C62.5；H6.23；N11.66。
實施例9中間體9--5-氯-8-哌嗪子基-喹啉 向2.2g 5-氯-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉的10ml二噁烷溶液中，加入5ml 4N HCl/二噁烷。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾所產(chǎn)生的沉淀，溶于水中，用CH2Cl2萃取，干燥并除去溶劑，得到1.0g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)248(M++H，100)。對于C13H14ClF3N3的元素分析；計算值C63.03；H5.7；N16.96；實測值C62.49；H5.32；N15.73。
實施例10中間體10--8-氯-6-羥基-喹啉 在裝有機械攪拌器和回流冷凝器的500ml三頸燒瓶中，依次加入2.0g硫酸亞鐵、6.4g 4-氨基，3-氯-苯酚(由9.0g相應(yīng)的市售HCl鹽產(chǎn)生)、2.9m間硝基苯和3.0g硼酸的16g甘油冷卻溶液。然后，在冷卻的同時逐滴加入9ml濃硫酸。除去冰浴，換上油浴，小心地將所得混合物加熱至120℃達2小時，然后在150℃加熱并在此溫度下持續(xù)攪拌20小時。然后，冷卻所得混合物并倒入碎冰中，所得溶液用K2CO3(飽和水溶液)中和，直到剛好為pH5。濾出產(chǎn)物，為淺棕色固體，用水和己烷洗滌，在真空干燥箱(35℃)中干燥過夜。所得產(chǎn)物通過溶于最少量THF中，將溶液倒入20倍體積的己烷中而純化，得到7g(77％)所需產(chǎn)物。
實施例11中間體11--8-氯-6-甲氧基-喹啉 向15g 8-氯-6-羥基-喹啉(50ml)的DMF溶液中，加入23gK2CO3，然后加入18g碘甲烷。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過250ml硅膠進行過濾，使用50％乙酸乙酯/己烷，得到11g所需產(chǎn)物。
實施例12中間體12--6-甲氧基-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉 向9g 8-氯-6-甲氧基-喹啉的75ml無水THF混合物中，加入0.64gPd2(dba)3、6.2g NaOt-Bu、0.274g 2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基-氨基)聯(lián)苯(也稱為cymap)和11.2g t-Boc哌嗪。將所得混合物回流5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物用快速色譜法進行純化，使用300ml硅膠和100％CH2Cl2，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到16.5g所需產(chǎn)物。
實施例13中間體13--6-甲氧基-8-哌嗪子基-喹啉 向16.0g 6-甲氧基-8-(t-Boc)-哌嗪子基-喹啉的100ml二噁烷溶液中，加入30ml 4N HCl/二噁烷。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾所產(chǎn)生的沉淀，溶于水中并用CH2Cl2萃取，干燥并除去溶劑，得到10.5g所需產(chǎn)物。
實施例14中間體14--三氟-甲磺酸5-氟-苯并[b]噻吩-3-基酯 向5-氟-二苯酮(15g)的CH2Cl2(100ml)冷卻溶液(-20℃)中，加入TEA(27g)。向所得冷卻混合物中，逐滴加入三氟甲磺酸酐(37.7g)的CH2Cl2(25ml)溶液。讓溫度升至0℃并在此溫度下保持1小時。然后將其用NaHCO3溶液猝滅，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgSO4干燥并除去溶劑，得到23.0g所需產(chǎn)物。
實施例15中間體15--7-甲氧基三氟-甲磺酸5-氟-苯并[b]噻吩-3-基酯 向7-MeO-苯并呋喃酮(3.3g)的CH2Cl2(30ml)的冷卻溶液(-20℃)中，加入TEA(8.3ml)。向所得冷卻混合物中，逐滴加入三氟甲磺酸酐(8.5g)的CH2Cl2(20ml)溶液。將溫度保持在該溫度下達1小時。然后，用NaHCO3溶液猝滅，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgSO4干燥，并除去溶劑，得到5.6g所需產(chǎn)物。
實施例16中間體16--2-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷 向3-溴苯并噻吩(10g)的二噁烷(30ml)溶液中，加入硼酸頻哪醇酯(1M，9.0g)的THF(70ml)溶液，接著加入TEA(10.7g)和PdCl2，dpp二茂鐵。反應(yīng)物在60℃加熱過夜。真空除去溶劑。加入乙醚并過濾不溶物。蒸發(fā)濾液，通過硅膠(300ml)過濾，使用5％乙酸乙酯/己烷，得到9.0g所需產(chǎn)物。
實施例17中間體17--2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷 向5-氟-3-三氟甲基-苯并噻吩(10g)的二噁烷(50ml)溶液中，加入硼酸頻哪醇酯(1M，7.2g)的THF(56ml)溶液，接著加入TEA(15ml)和PdCl2，dpp二茂鐵(.913g)。反應(yīng)物在60℃加熱過夜。真空除去溶劑。加入乙醚并過濾不溶物。蒸發(fā)濾液，通過硅膠(200ml)過濾，用5％乙酸乙酯/己烷，得到3.5g所需產(chǎn)物。MP80-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)312(M++H，100)。對于C14H16BFO2S的元素分析；計算值C60.45；H5.8；實測值C60.48；H5.68。
實施例18中間體18--2-(苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷 向3-溴-苯并呋喃(500g)的TEA(1ml)的混合物中，加入硼酸頻哪醇酯的THF(.476g/3.75ml)的THF溶液(1M)，接著加入PdCl2，dpp二茂鐵。反應(yīng)物在微波爐中于150℃加熱3分鐘。真空除去溶劑。殘余物用水溶解并用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并除去溶劑。殘余物通過50ml硅膠過濾，使用10％乙酸乙酯/己烷，得到.350g所需產(chǎn)物。
實施例19中間體19--2-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷 向7-甲氧基-3-三氟甲基磺?；?苯并呋喃(.660g)的TEA(1ml)的混合物中，加入硼酸頻哪醇酯的THF(.476g/3.75Ml)溶液(1M)，接著加入PdCl2，dpp二茂鐵。反應(yīng)物在微波爐中于150℃加熱3分鐘。真空除去溶劑。殘余物用水溶解并用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并除去溶劑。殘余物通過50ml硅膠過濾，使用10％乙酸乙酯/己烷，得到.350g所需產(chǎn)物。
實施例20中間體20--三氟-甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯-8-基酯 在-78℃冷卻下，向LDA(2.35g)的THF(20ml)的冷卻溶液中，滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(3.0g)的THF(20ml)溶液。在-78℃90分鐘后，滴加N-苯基二(三氟甲烷磺酰)亞胺(7.8g)的THF(20ml)溶液，然后讓反應(yīng)溫度升至室溫。真空除去THF，殘余物通過硅膠(500ml)過濾并使用2％乙酸乙酯/己烷，得到2.0g所需產(chǎn)物。
實施例21中間體21--8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯 向2-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.6g)和三氟-甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(2.9g)的1，2-二甲氧基乙烷(DME，10ml)混合物中，加入Na2CO3(2.8g的10ml H2O溶液)，接著加入LiCl(.421g)的水溶液和四(三苯基膦)合鈀(0)(.100g)。反應(yīng)物在70℃加熱過夜。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物用CH2Cl2萃取并用2N Na2CO3水溶液洗滌。分離有機相，經(jīng)MgSO4干燥。然后除去溶劑，殘余物通過200ml硅膠過濾，用15％乙酸乙酯/己烷，得到2.0g標題化合物。MP80-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)273(M++H，100)。對于C16H16O2S的元素分析；計算值C70.56；H5.92；實測值C68.79；H5.88。
實施例22中間體22--8-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯 向2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.6g)和三氟-甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(2.0g)的1，2-二甲氧基乙烷(DME，10ml)的混合物中，加入Na2CO3(1.2g的6ml H2O溶液)，接著加入LiCl(.530g)的水和四(三苯基膦)合鈀(0)(100g)。將反應(yīng)物于80℃加熱2小時。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物用乙醚萃取，經(jīng)硅藻土過濾。分離有機相，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，殘余物通過150ml硅膠過濾，用15％乙酸乙酯/己烷，得到2.2g標題化合物。MP80-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)291(M++H，100)。
實施例23中間體23--8-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯 向2-(苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.44g)和三氟-甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯-8-基酯(2.9g)的DME(20ml)的混合物中，加入Na2CO3(2.9g的10ml H2O溶液)，接著加入LiCl(1.26g)的水溶液和四(三苯基膦)合鈀(0)(.600g)。反應(yīng)物于80℃加熱1小時。然后冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘余物用乙醚萃取，通過硅藻土過濾。分離有機相，用Na2CO3溶液洗滌，然后用10％NH4OH溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，殘余物通過200ml硅膠過濾，使用10％乙酸乙酯/己烷，得到.800g標題化合物。MS(ES)m/z(相對強度)257(M++H，100)。
實施例24中間體24--8-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯 按照與未取代的類似物相同方法，用7-甲氧基-苯并呋喃酮，制備8-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯。MS(ES)m/z(相對強度)287(M++H，100)。
實施例25中間體25--8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷 將8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯(2.0g)和10％披鈀碳(.700g)在乙醇/THF(25ml/35ml)中的混合物氫化90分鐘。濾出催化劑，真空除去溶劑，得到1.8g所需產(chǎn)物。MP80-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)275(M++H，100)。對于C16H18O2的元素分析；計算值C70.04；H6.61；N0；實測值C69.94；H6.72；N0。
實施例26中間體26--5-氟-8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷 將8-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯(1.1g)和10％披鈀碳(.400g)在乙醇/THF(25ml/35ml)中的混合物氫化6小時。濾出催化劑，真空除去溶劑，得到1.0g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)293(M++H，100)。
實施例27中間體27--8-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷 將8-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯(.420g)和10％披鈀碳(.100g)在乙醇/THF(20ml/10ml)中的混合物氫化3小時。濾出催化劑，真空除去溶劑。產(chǎn)物通過50ml硅膠過濾，使用25％乙酸乙酯，得到.350g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)259(M++H，100)。
實施例28中間體28--7-甲氧基-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷 將8-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-7-烯和10％披鈀碳在乙醇/THF中的混合物氫化3小時。濾出催化劑，真空除去溶劑。產(chǎn)物通過50ml硅膠過濾，使用25％乙酸乙酯/己烷，得到所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)289(M++H，100)。
實施例29中間體29--4-(3H-茚-1-基)-環(huán)己酮 在室溫下，將8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(1.8g)的(50ml)1∶1的四氫呋喃-鹽酸(2N)溶液攪拌5小時。真空除去THF，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥并減壓除去溶劑，得到1.2g所需產(chǎn)物。MP97-100℃；MS(ES)m/z(相對強度)231(M++H，100)。對于C14H14OS的元素分析；計算值C73.01；H6.13；N0；實測值C73.38；H6.3；N0。
實施例30中間體30--4-(6-氟-3H-茚-1-基)-環(huán)己酮 在室溫下，將8-苯并[b]噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(1.0g)的(20ml)四氫呋喃-鹽酸(2N)溶液攪拌3小時。真空除去THF，產(chǎn)物用乙醚萃取，干燥并減壓除去溶劑，得到.650g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)237(M++H，100)。
實施例31中間體31--4-(苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮 在室溫下，將8-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(.350g)的(20ml)1∶1四氫呋喃-鹽酸(2N)溶液攪拌6小時。真空除去THF，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥并減壓除去溶劑，得到.300g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)215(M++H，100)。
實施例32中間體32--4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮 在室溫下，將7-甲氧基-苯并呋喃-3-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(3.0g)的(45ml)1∶1四氫呋喃-鹽酸(2N)溶液攪拌3小時。真空除去THF，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，干燥并減壓除去溶劑，得到1.3g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)245(M++H，100)。
實施例33中間體33--8-苯并呋喃-2-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸醇 向2.5M BuLi(2.35g)的己烷冷卻溶液中，加入60ml THF并冷卻至-78℃，接著逐滴加入苯并呋喃(5.0g)的THF(30ml)溶液。于-78℃30分鐘后，在冷卻的同時，滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(7.27g)的THF(30ml)溶液，讓反應(yīng)物溫度升至室溫。反應(yīng)混合物倒入冷卻的NH4Cl水溶液中。真空除去THF，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，得到7.0g所需產(chǎn)物。
實施例34中間體34--4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己-3-烯酮
向苯并呋喃-2-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇(2.0g)的CH2Cl2(20ml)溶液中，加入TFA(4ml)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入水，將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到1.20g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)213(M++H，100)。
實施例35中間體35--4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己酮 將4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己-3-烯酮(1.2g)和10％披鈀碳在乙醇/THF中的混合物氫化6小時。濾出催化劑，真空除去溶劑。產(chǎn)物通過50ml硅膠過濾，使用25％乙酸乙酯/己烷，得到1.1g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)215(M++H，100)。
實施例36中間體36--8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-8-醇將苯并[b]噻吩(10g，75mmol)的蒸餾干燥的THF(100ml)溶液冷卻至-78℃，然后加入n-BuLi(36ml，2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)物攪拌15分鐘后，加入1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(11.12g，71mmol)的THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘，緩慢升至室溫。反應(yīng)物用水(200ml)緩慢猝滅，萃取到EtOAc(2×200ml)中。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮成透明油狀物。產(chǎn)物從40％乙酸乙酯/己烷沉淀并用己烷洗滌，得到12.87g(66％，白色固體)標題化合物。濃縮母液并用柱色譜法進行純化(40％EtOAc/己烷)，又得到4.91g(25％，白色固體)產(chǎn)物MP＞145C。對于C16H18O3S的元素分析；計算值C，66.18；H，6.25；實測值C，66.26；H，6.22。
實施例37中間體37--4-苯并[b]噻吩-2-基-環(huán)己-3-烯酮將8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-8-醇(12g，44mmol)溶液溶于THF(150ml)中，加入1N HCl水溶液(150ml)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去THF，含水殘余物用1M NaOH水溶液(150ml)堿化，萃取到乙酸乙酯(3×150ml)中。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到9.8g(90％，淺黃色固體)標題化合物MP＞120℃。對于C14H14O2S的元素分析；計算值C，68.26；H，5.73；實測值C，67.98；H，5.7l。
實施例38中間體38--4-苯并[b]噻吩-2-基-環(huán)己酮 將4-苯并[b]噻吩-2-基-環(huán)己-3-烯酮(0.95g，4.2mmol)和0.5g 10％Pd/C在乙醇(100ml)中的混合物在40psi下氫化過夜。通過硅藻土過濾除去催化劑，然后用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(100ml)洗滌。真空濃縮濾液，殘余物用快速硅膠色譜法進行純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到0.75g黃色油狀物，讓其靜置結(jié)晶。NMR表明該產(chǎn)物是2-(4，4-二乙氧基環(huán)己基)-苯并[b]噻吩。該縮酮在25ml THF和25ml 1NHCl中的溶液在室溫下攪拌過周末。真空除去THF，含水殘余物用1MNaOH(50ml)堿化，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到0.53g(55％，淺褐色固體)標題化合物。MS(ES)m/z(相對強度)231(M++H，100)。
本發(fā)明化合物的制備方法實施例398-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉(“化合物1”)的制備方法步驟1向水楊酸甲酯(15.2g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時，冷卻至室溫。然后過濾并濃縮。油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。白色油狀物；收率22.0g(92％)；(M+H)239。
步驟2將得自步驟1的2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(11.9g，50mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(300ml)中，加入5N NaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。然后，濃縮至干并溶于水中。水層用濃HCl酸化，過濾分離的固體。產(chǎn)物用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。白色固體；收率9.0g 91％；MP125-128℃197(M+H)。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-苯甲酸化合物(9.8g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變成深紅色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心地猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。然后將紅色固體懸浮在1N HCl中，回流2小時。從反應(yīng)混合物中沉淀出深紅色固體，即苯并呋喃-3(2H)-酮。過濾，用水徹底洗滌。在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率3.5g(51％)；(M+H)135。
步驟4將苯并呋喃-3(2H)-酮(1.34g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫、然后用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率2.0g(98％)；(M+H)205。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.02g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物即2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需進一步純化。收率800mg(98％)；(M+H)163。
步驟6向2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇(815mg，5mmol)的無水吡啶(20ml)的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.14g，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持48小時并用冰冷的水猝滅。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水徹底洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。然后過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將甲苯磺酸酯(316mg.1mmol)(得自上述方法)和6-氟-8-哌嗪子基喹啉(231mg，1mmol)的混合物于120℃在DMSO中加熱24小時。然后，將反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用55％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到產(chǎn)物8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉，為黃色油狀物。收率220mg(58％)；(M+H)376。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.80(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.08～8.03(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.69～6.32(m，8H)，3.50～2.63(m，12H)。
實施例408-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉(“化合物2”)的制備方法通常按照實施例1步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(316mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率80mg(20％)；(M+H)392；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.82(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.02～8.00(dd，J1＝1.8，J2＝1.8Hz，1H)；7.78～6.86)；(m，8H)；3.51～2.58(m，12H)。
實施例418-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基喹啉(“化合物3”)的制備方法通常按照實施例1步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(316mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。棕色油狀物；收率120mg，32％；(M+H)372；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.80(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.02～8.00(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.78～6.98(m，8H)；3.50～2.56(m，12H)；2.50(s，3H)。
實施例428-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉(“化合物4”)的制備方法通常按照實施例1步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(316mg，1mmol)和6-甲氧基-8-哌嗪子基喹啉(243mg，1mmol)(213mg，1mmol)，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色液體。收率180mg(46％)；(M+H)388；1H NMR δ8.72(d，1H)，8.05(q，1H)，7.68(m，1H)，7.59-7.25(m，5H)，6.81(d，1H)，6.71(d，1H)，3.91(s，3H)，3.49(bs，4H)，3.07-2.85(m，8H)。
實施例438-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物5”)的制備方法步驟1向4-氯-2-羥基-苯甲酸甲酯(18.6g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時，冷卻至室溫。然后過濾并濃縮。油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。白色油狀物；收率27.0g(99％)；(M+H)273。
步驟2將得自步驟1的2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-氯-苯甲酸甲酯(13.6g，50mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(300ml)中，向其中加入5NNaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時，冷卻至室溫。然后，將其濃縮至干，溶于水中。水層用濃HCl酸化，過濾分離的固體。將其用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。白色固體；收率10.0g(86％)；(M+H)231。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-4-氯-苯甲酸化合物(11.5g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變成深紅色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。所得紅色固體懸浮在1N HCl中并回流2小時。從反應(yīng)混合物中沉淀出深紅色固體，即6-氯-苯并呋喃-3(2H)-酮。將其過濾，用水徹底洗滌。在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率5.8g(69％)；(M+H)169。
步驟4將6-氯-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.68g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率2.1g(87％)；(M+H)239。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.19g，50mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率900mg(91％)；(M+H)197。
步驟6向2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(980mg，5mmol)的無水吡啶(20ml)的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.14g，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持48小時并用冰冷的水猝滅。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水徹底洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將甲苯磺酸酯(350mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基-喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為黃色油狀物。收率120mg(30％)；(M+H)392；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.81(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.40～8.20(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.46～6.92(m，8H)；3.50～2.70(m，12H)。
實施例448-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉(“化合物6”)的制備方法通常按照實施例5步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(350mg，1mmol)和6-氟-8-哌嗪子基喹啉(231mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率90mg，(22％)；(M+H)410；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.81(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.05～8.03(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.64～6.43(m，7H)；3.51～2.80(m，12H)。
實施例458-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物7”)的制備方法通常按照實施例5步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(350mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率110mg，(25％)；(M+H)427；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80～8.81(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.22～8.23(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.87～6.99(m，7H)；3.50～2.58(m，12H)。
實施例468-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物8”)的制備方法通常按照實施例5步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(350mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率89mg，(21％)；(M+H)406；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74～8.72(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.13～7.94(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.40～6.71(m，7H)；3.40～2.73(m，12H)；2.42(s，3H)。
實施例478-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物9”)的制備方法步驟1向4-甲氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯(18.2g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)的攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。將其過濾并濃縮。所得油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。白色油狀物；收率24.0g(89％)；(M+H)269。
步驟2將得自步驟1的2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(13.4g，50mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(300ml)中，向其中加入5N NaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。然后，將其濃縮至干并溶于水中。水層用濃HCl酸化，然后過濾分離的固體。產(chǎn)物用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需任何純化。白色固體；收率8.5g(75％)；(M+H)227。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-4-甲氧基-苯甲酸化合物(11.3g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變?yōu)樯罴t色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心地猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。將所得紅色固體懸浮在1N HCl中并回流2小時。從反應(yīng)混合物中，沉淀出深紅色固體，即6-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮。將其過濾，用水徹底洗滌。在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率4.7g(57％)；(M+H)165。
步驟4將6-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.8g(76％)；(M+H)235。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.17g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率850mg(88％)；(M+H)193。
步驟6在室溫下，向2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(960mg，5mmol)的無水THF(50ml)的攪拌溶液中，加入三苯膦(1.572g，6mmol)、碘(1.518g，6mmol)和咪唑(408mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時并用水猝滅。然后，產(chǎn)物用氯仿萃取，用5％Na2S2O3溶液徹底洗滌，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。然后過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法進行純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得到產(chǎn)物2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘，為棕色液體。收率1.2g(80％)；(M+H)302。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為黃色油狀物。收率120mg(31％)；(M+H)388；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.81(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.05～8.02(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.44～6.35(m，8H)；3.9(s，3H)；3.60～2.70(m，12H)。
實施例488-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物10”)的制備方法通常按照實施例9步驟6中概述的方法，從2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)的步驟開始，制備8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率210mg(52％)；(M+H)402；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81～8.80(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.02～7.99(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)7.46～6.88(m，7H)；3.9(s，3H)；3.60～2.82(m，12H)；2.5(s，3H)。
實施例498-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物11”)的制備方法通常按照實施例9步驟6中概述的方法，從2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率140mg(33％)；(M+H)422；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.68(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.02～7.99(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.45～6.63(m，7H)；3.9(s，3H)；3.65～2.71(m，12H)。
實施例508-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物12”)的制備方法步驟1向5-氯-2-羥基-苯甲酸甲酯(18.6g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)的攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。將其過濾并濃縮。所得油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。白色油狀物；收率22.0g(80％)；(M+H)273。
步驟2將得自步驟1的2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)-5-氯-苯甲酸甲酯(13.6g，50mmol)溶于THFMeOH(1∶1)(300ml)中，加入5N NaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。然后，將其濃縮至干并溶于水中。水層用濃HCl酸化，過濾分離的固體。產(chǎn)物用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需任何純化。白色固體；收率8.0g(69％)；(M+H)231。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-5-氯-苯甲酸化合物(11.5g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變?yōu)樯罴t色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心地猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。然后，將所得紅色固體懸浮在1N HCl中并回流2小時。從反應(yīng)混合物中沉淀出深紅色固體，即5-氯-苯并呋喃-3(2H)-酮。將其過濾，用水徹底洗滌。在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率6.2g(73％)；(M+H)169。
步驟4將5-氯-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.68g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.8g(75％)；(M+H)239。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.19g，50mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率850mg(86％)；(M+H)197。
步驟6在室溫下，向2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(980mg，5mmol)的無水THF(50ml)攪拌溶液中，加入三苯膦(1.572g，6mmol)、碘(1.518g，6mmol)和咪唑(408mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時并用水猝滅。將其用氯仿萃取，用5％Na2S2O3徹底洗滌，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法進行純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得到產(chǎn)物2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘，為棕色液體；收率1.2g(80％)；(M+H)306。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(305mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為黃色油狀物。收率120mg(30％)；(M+H)392；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.85(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.03～8.01(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.57～7.10(m，8H)；3.51～2.50(m，12H)。
實施例518-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物13”)的制備方法通常按照實施例12步驟6中概述的方法，從2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(306mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率110mg(25％)；(M+H)427；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.85(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.03～8.01(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.57～7.10(m，7H)；3.51～2.50(m，12H)。
實施例528-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物14”)的制備方法通常按照實施例12步驟6中概述的方法，從2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(306mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率140mg(34％)；(M+H)406；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.80(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.03～7.80(dd，J1＝＝1.7Hz，J2＝1.7Hz1H)，7.60～6.70(m，7H)，3.48～2.81(m，12H)，2.5(s，3H)。
實施例538-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物15”)的制備方法步驟1向5-氟-2-羥基-甲基苯甲酸酯(17.0g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)的攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。將其過濾并濃縮。所得油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。白色油狀物；收率23.0g(89％)；(M+H)257。
步驟2將得自步驟1的5-氟-2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(12.8g，50mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(300ml)中，加入5N NaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。然后，將其濃縮至干并溶于水中。水層用濃HCl酸化，過濾分離的固體。將其用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。白色固體；收率8.3g(77％)；(M+H)215。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-5-氟-苯甲酸化合物(10.7g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變?yōu)樯罴t色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心地猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。將所得紅色固體懸浮在1N HCl中并回流2小時。從反應(yīng)混合物中沉淀出深紅色固體，即5-氟-苯并呋喃-3(2H)-酮。將其過濾，用水徹底洗滌。將其在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率5.8g(76％)；(M+H)153。
步驟4將5-氟-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.52g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.8g(80％)；(M+H)223。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.11g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率820mg(91％)；(M+H)181。
步驟6向2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(900mg，5mmol)的無水吡啶(20ml)的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.14g，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持48小時并用冰冷的水猝滅。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水徹底洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將甲苯磺酸酯(334mg.lmmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為黃色固體。mp 54℃；收率90mg(21％)；(M+H)412；1H NMRδ11.6(bs，1H)，9.2(bs，1H)，8.7(bs，1H)，8.0～7.2(m，9H)，4.0～3.3(m，12H)。
實施例548-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉(“化合物16”)的制備方法按照實施例15步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(334mg，1mmol)和6-甲氧基-8-哌嗪子基(pierazino)喹啉(243mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體。MP80℃(HCl鹽)；收率110mg，(25％)；(M+H)406；1H NMR δ11.3(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.7～7.11(m，5H)，3.9(s，3H)，3.77～3.25(m，12H)。
實施例558-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉(“化合物17”)的制備方法按照實施例15步驟6中概述的方法，從甲苯磺酸酯(334mg，1mmol)和6-氟-8-哌嗪子基喹啉(231mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。黃色固體；MP55℃(HCl鹽)；收率140mg，32％；394(M+H)；1H NMRδ11.5(bs，1H)，8.8(m，1H)，843(dd，1H)，8.04(s，1H)，7.7～7.23(m，6H)，4.19～3.20(m，12H)。
實施例568-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物18”)的制備方法步驟1將7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.9g(81％)；(M+H)235。
步驟2在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.17g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率800mg(83％)；(M+H)193。
步驟3在室溫下，向2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(960mg，5mmol)的無水THF(50ml)攪拌溶液中，加入三苯膦(1.572g，6mmol)、碘(1.518g，6mmol)和咪唑(408mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時并用水猝滅。然后，將混合物用氯仿萃取，用5％Na2S2O3溶液徹底洗滌，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。然后過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法進行純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得到產(chǎn)物2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘，為棕色液體。收率1.3g(86％)；(M+H)302。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色低熔點固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為深棕色低熔點固體。收率(HCl鹽)90mg(21％)；(M+H)388，1HNMRδ11.9(bs，1H)，9.2(d，1H)，9.0(bs，1H)，8.2(m，2H)，7.9(s，1H)，7.84(m，2H)，7.45(d，1H)，7.21(t，1H)，6.98(d，1H)，4.01(s，3H)，3.77(m，4H)，3.67(m，2H)，3.59(m，4H)，3.3(m，2H)。
實施例578-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉(“化合物19”)的制備方法通常按照實施例18步驟3中概述的方法，從2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-甲氧基-8-哌嗪子基喹啉(243mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。制備HCl鹽，得到綠色海綿狀固體。MP86℃；收率300mg，(66％)；(M+H)418；1H NMR δ11.8(bs，1H)，9.0(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，1H)，7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，6.9(d，1H)，4.0(s，6H)，3.8(m，6H)，3.4～3.1(m，6H)。
實施例588-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物20”)的制備方法通常按照實施例18步驟3中概述的方法，從2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。制備HCl鹽，得到綠色海綿狀固體。mp 248℃；收率320mg(69％)；(M+H)424；1H NMR δ11.8(bs，1H)，9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，8.0(s，1H)，7.8～7.0(m，5H)，6.8(d.1H)，4.2(d，2H)，3.9(s，3H)，3.7～3.2(m，10H)。
實施例598-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉(“化合物21”)的制備方法步驟1向5-甲氧基-2-羥基苯甲酸甲酯(18.2g，0.1mol)和無水碳酸鉀(50.0g，過量)的丙酮(500ml)的攪拌溶液中，加入溴乙酸乙酯(16.7g，0.1mol)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。將其過濾并濃縮。所得油狀殘余物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將其濃縮并用于下一步驟而無需進行任何純化。黃色油狀物；收率21.0g(78％)；(M+H)269。
步驟2將得自步驟1的2-(乙氧基-2-氧代乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(13.4g，50mmol)溶于THF∶MeOH(1∶1)(300ml)中，加入5NNaOH(100ml)。反應(yīng)混合物回流24小時并冷卻至室溫。然后，將其濃縮至干并溶于水中。水層用濃HCl酸化，過濾分離的固體。將其用水徹底洗滌并干燥。產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。白色固體；收率10.2g(90％)；MP150-153℃；(M+H)227。
步驟3將得自步驟2的2-(羧基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲酸化合物(11.3g，50mmol)溶于乙酸酐(100ml)中，加入無水乙酸鈉(10.0g，過量)。反應(yīng)混合物加熱至150℃達4小時。在此期間，反應(yīng)混合物變?yōu)樯罴t色。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰冷的水小心地猝滅。過濾所得紅色固體，用水徹底洗滌。將所得紅色固體懸浮在1N HCl中并回流2小時。從反應(yīng)混合物中沉淀出深紅色固體，即5-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮。將其過濾，用水徹底洗滌。在40℃干燥并用于下一步驟而無需進一步純化。收率6.2g(75％)；(M+H)165。
步驟4將5-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和(羧基亞甲基)三苯基正膦(5.22g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.6g(68％)；(M+H)235。
步驟5在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.17g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。將其經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化，得到黃色油狀物。收率900mg(93％)；(M+H)193。
步驟6在室溫下，向2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙醇(960mg，5mmol)的無水THF(50ml)的攪拌溶液中，加入三苯膦(1.572g，6mmol)、碘(1.518g，6mmol)和咪唑(408mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時并用水猝滅。然后，將其用氯仿萃取，用5％Na2S2O3徹底洗滌，有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法進行純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得到產(chǎn)物2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘，為棕色液體。收率1.1g(73％)；(M+H)302。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉，為棕色固體。mp 78℃；收率120mg(31％)；(M+H)388；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90～8.88(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.13～8.10(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.51～6.88(m，8H)；3.68(s，3H)；3.68～2.82(m，12H)。
實施例608-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物22”)的制備方法通常按照實施例21步驟6中概述的方法，從2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色固體。MP72℃；收率130mg(30％)；(M+H)422；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.84(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.05～8.02(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.60～6.88(m，7H)；3.86(s，3H)；3.69～2.57(m，12H)。
實施例618-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物23”)的制備方法通常按照實施例21步驟6中概述的方法，從2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(30lmg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率150mg(37％)；(M+H)402；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.73(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.03～802(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.00～6.88(m，7H)；3.87(s，3H)3.49～2.57(m，12H)，2.5(s，3H)。
實施例628-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-異丙基-喹啉(“化合物24”)的制備方法通常按照實施例21步驟6中概述的方法，從2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-異丙基-8-哌嗪子基喹啉(255mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-異丙基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率90mg(20％)；(M+H)430；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83～8.12(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.08～804(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.75～6.70(m，7H)，3.84(s，3H)，3.50～2.86(m，12H)，2.90～3.01(m，1H)，1.34～1.33(d，7Hz，6H)。
實施例638-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉(“化合物25”)的制備方法通常按照實施例21步驟6中概述的方法，從2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-甲氧基1-8-哌嗪子基喹啉(243mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率90mg，(21％)；(M+H)418；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73～8.71(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)8.03～8.00(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.50～6.71(m，7H)；3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.55～2.82(12H)。
實施例648-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉(“化合物26”)的制備方法按照實施例21步驟6中概述的方法，從2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基碘(301mg，1mmol)和6-氟-8-哌嗪子基喹啉(231mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色低熔點固體。收率130mg(32％)；(M+H)406；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.83～8.82(dd，J1＝1.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)；8.06～8.05(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.60～6.88(m，7H)；3.86(s，3H)；3.66～3.56(寬s，4H)；2.93～2.82(m，8H)。
實施例658-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物27”)的制備方法步驟1將苯并呋喃-3(2H)-酮(1.34g，10mmol)和2-(三苯基亞膦基)丙酸乙酯(5.436g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(-1-苯并呋喃-3-基)丙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.6g(67％)；(M+H)219。
步驟2在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(-1-苯并呋喃-3-基)丙酸乙酯(1.09g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。將其經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-丙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率700mg(79％)；(M+H)177。
步驟3向2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-丙醇(880mg，5mmol)的無水吡啶(20ml)的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.14g，6.0mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃保持48小時并用冰冷的水猝滅。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水徹底洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將甲苯磺酸酯(331mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫。分離得到8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉，為黃色油狀物。收率50mg(13％)；(M+H)372；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88～8.87(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.11～8.09(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.65～6.92(m，9H)；3.54～2.58(m，11H)；1.45～1.43(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例668-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物28”)的制備方法通常按照實施例27步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例27，步驟3)(331mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率40mg(10％)；(M+H)406；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85～8.83(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.01～7.99(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.73～6.83(m，8H)；3.50～2.56(m，11H)；1.44～1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例678-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉(“化合物29”)的制備方法通常按照實施例27步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例27，步驟3)(331mg，lmmol)和6-氟-8-哌嗪子基喹啉(231mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率45mg(11％)；(M+H)390；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81～8.80(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz 1H)；8.12～8.01(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.65～6.88(m，8H)；3.50～2.61(m，11H)；1.44～1.43(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例688-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物30”)的制備方法通常按照實施例27步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例27，步驟3)(331mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率60mg(15％)；(M+H)386；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81～880(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.01～8.00(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)；7.66～6.93(m，8H)；3.50～2.47(m，11H)；2.48(s，3H)；1.43～1.40(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例698-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物31”)的制備方法步驟1將7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和2-(三苯基亞膦基)丙酸乙酯(5.436g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酸乙酯，為白色油狀物。收率1.9g(76％)；(M+H)249。
步驟2在0℃，向LiAlH4(200mg，過量)的THF攪拌懸浮液中，緩慢加入(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酸乙酯(1.24g，5mmol)的THF(20ml)溶液。加入完成后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用氯仿萃取，用水徹底洗滌。將其經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-丙醇，為白色油狀物，其純度足以用于下一步驟而無需純化。收率900mg(87％)；(M+H)207。
步驟3向2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-丙醇(1.03g，5mmol)的無水吡啶(20ml)的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.14g，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持48小時并用冰冷的水猝滅。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水徹底洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用于下一步驟而無需進行任何純化。
在N，N-二異丙基乙胺(5ml，過量)存在下，將甲苯磺酸酯(360mg.1mmol)(得自上述步驟)和8-哌嗪子基喹啉(213mg，1mmol)的混合物在DMSO中于120℃加熱24小時。然后，反應(yīng)混合物用水猝滅，用氯仿萃取。有機層用水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮至干。所得深色固體用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。分離得到8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉，為黃色固體。制備HCl鹽。mp 192℃；收率315mg(72％)；(M+H)402；10.1(bs，1H)，8.95(d，1H)，8.51(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.7～7.58(m，3H)，7.41(d，1H)，7.39(bs，1H)，7.23(t，1H)，6.97(d，1H)，3.9(s，3H)，3.7～3.25(m，11H)，1.46(d，3H)。
實施例708-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物32”)的制備方法通常按照實施例31步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例31，步驟3)(360mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物；收率45mg(10％)；(M+H)416；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81～8.79(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.01～7.99(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.32～6.80(m，7H)；3.9(s，3H)；3.65～2.80(m，11H)；2.39(s，3H)；1.44～1.42(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例718-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉(“化合物33”)的制備方法通常按照實施例31步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例31，步驟3)(360mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫。制備HCl鹽，得到黃綠色固體。MP55-58℃；收率270mg(57％)；(M+H)438。
實施例728-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉(“化合物34”)的制備方法通常按照實施例31步驟3中概述的方法，從甲苯磺酸酯(實施例31，步驟3)(360mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227mg，1mmol)開始，制備8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色油狀物。收率120mg(28％)；(M+H)416；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.01(d，1H)，7.56(s，1H)，7.33(m，1H)，7.26～6.74(m，6H)，3.56～2.78(m，11H)；2.39(s，3H)；1.44～1.42(d，J＝7.0Hz，3H)。通過制備型HPLC純化，使用手性柱，分離得到外消旋混合物。
實施例738-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物35”)的制備方法步驟1將7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和1-三苯基亞膦基-2-丙酮(4.77g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮，為紅色油狀物。收率1.4g(68％)；(M+H)205。
步驟2在室溫下，向1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和8-哌嗪子基喹啉(213.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)的攪拌混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。然后，反應(yīng)混合物用10％NaHCO3中和并用氯仿萃取。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀物。收率60mg(14％)；(M+H)402；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90～8.14(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.13～7.56(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.46～6.80(m，8H)；4.01(s，3H)；3.51～1.60(m，11H)；1.14(d，J＝6.0Hz，3H)。
實施例746-甲氧基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物36”)的制備方法通常按照實施例35步驟2中概述的方法，從1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和6-甲氧基-8-哌嗪子基喹啉(243.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)、三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)開始，制備6-甲氧基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色半固體。收率75mg(17％)；(M+H)432。
實施例756-甲基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物37”)的制備方法通常按照實施例35步驟2中概述的方法，從1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)、三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)開始，制備6-甲基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀物。收率40mg(9％)；(M+H)416；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86～8.79(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.02～7.56(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.56～6.80(m，7H)，3.89(s，3H)，3.50～2.60(m，11H)；2.50(s，3H)1.12～114(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例768-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物38”)的制備方法步驟1將5-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.64g，10mmol)和1-三苯基亞膦基-2-丙酮(4.77g，15mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流48小時。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加到硅膠柱上。柱子用己烷(500ml)洗脫，然后再用25％乙酸乙酯洗脫。得到產(chǎn)物1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮，為紅色油狀物。收率1.1g(53％)；(M+H)205。
步驟2在室溫下，向1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和8-哌嗪子基喹啉(213.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)攪拌混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。然后，反應(yīng)混合物用10％NaHCO3中和并用氯仿萃取。有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到棕色半固體。收率60mg(14％)；(M+H)402；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90～8.88(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.13～8.10(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.60～6.70(m，8H)；3.87(s，3H)；3.50～2.50(m，11H)；1.15～1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。
實施例776-氯-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物39”)的制備方法通常按照實施例38步驟2中概述的方法，從1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和6-氯-8-哌嗪子基喹啉(247.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)、三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)開始，制備6-氯-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基)喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀物。收率54mg(12％)；(M+H)436；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.81(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；8.02～8.00(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.99～6.58(m，7H)；3.87(s，3H)；3.46～2.62(m，11H)；1.15～1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。
實施例786-甲基-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物40”)的制備方法通常按照實施例38步驟2中概述的方法，從1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙酮(204mg，1mmol)和6-甲基-8-哌嗪子基喹啉(227.0mg，1mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)和乙酸(1ml)、三乙酰氧基硼氫化鈉(422mg，2mmol)開始，制備6-甲基-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉。產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進行純化，開始先用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后再用5％甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀物。收率62mg(14％)；(M+H)416；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82～8.81(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)8.02～8.00(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)；7.99～6.58(m，7H)；3.87(s，3H)；3.46～2.62(m，11H)；2.5(s.3H)；115～1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。
實施例798-{4-[4-順-(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉(“化合物41”)的制備方法 向6-氯-8-哌嗪子基-喹啉(0.280g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(3H-茚-1-基)-環(huán)己酮(0.300g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.333g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，然后用75％乙酸乙酯/己烷，得到0.180g順式產(chǎn)物。MP164-165℃；MS(ES)m/z(相對強度)463(M++H，100)。對于C27H28ClN3S的元素分析；計算值C70.19；H6.11；N9.09；實測值C69.87；H6.17；N8.4。
實施例808-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉(“化合物42”)的制備方法 在分離以上實施例42的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體?；野咨腆w，0.100g；MP143-144℃；MS(ES)m/z(相對強度)463(M++H，100)。對于C27H28ClN3S的元素分析；計算值C70.19；H6.11；N9.09；實測值C69.52；H6.31；N8.39。
實施例818-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉(“化合物43”)的制備方法 向0.200g 6-氟-8-哌嗪子基-喹啉的DCE(10ml)溶液中，加入0.200g 4-(3H-茚-1-基)-環(huán)己酮，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.230g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用25％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.130g順式產(chǎn)物MP147-151℃；MS(ES)m/z(相對強度)446(M++H，100)。對于C27H28FN3S的元素分析；計算值C72.78；H6.33；N9.43；實測值C71.69；H6.71；N6.63。
實施例828-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉(“化合物44”)的制備方法 在分離得到以上實施例44的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.030g。MP195℃；MS(ES)m/z(相對強度)446(M++H，100)。對于C27H28FN3S的元素分析；計算值C72.78；H6.33；N9.43；實測值C71.96；H6.49；N9。
實施例838-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉(“化合物45”)的制備方法
向6-甲氧基-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(3H-茚-1-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.230g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用25％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.130g順式產(chǎn)物。MP148-150℃；MS(ES)m/z(相對強度)458(M++H，100)。對于C28H31N30S的元素分析；計算值C73.49；H6.83；N9.18；實測值C73.15；H6.9；N8.61。
實施例848-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉(“化合物46”)的制備方法 在分離得到以上實施例46的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.030g。MP166-168℃；MS(ES)m/z(相對強度)458(M++H，100)。對于C28H31N3OS的元素分析；計算值C73.49；H6.83；N9.18；實測值C71.14；H7.36；N8.52。
實施例856-氟-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物47”)的制備方法 向6-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(6-氟-3H-茚-1-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.232g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用30％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.068g順式產(chǎn)物MS(ES)m/z(相對強度)464(M++H，100)。
實施例866-氟-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物48”)的制備方法 在分離得到以上實施例48的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.040g。MP143-144℃；MS(ES)m/z(相對強度)464(M++H，100)。
實施例876-甲氧基-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物49”)的制備方法 向6-甲氧基-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(6-氟-3H-茚-1-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.225g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷，然后用100％乙酸乙酯，得到0.020g順式產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)476(M++H，100)。對于C28H30FN3OS的元素分析；計算值C70.71；H6.36；N8.83；實測值C69.13；H6.31；N8.2。
實施例886-甲氧基-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物50”)的制備方法 在分離得到以上實施例50的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.016g。MS(ES)m/z(相對強度)476(M++H，100)。
實施例895-氯-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物51”)的制備方法 向5-氯-8-哌嗪子基-喹啉(0.254g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(6-氟-3H-茚-1-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.274g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用3∶1∶1的乙酸乙酯/己烷/CH2Cl2，得到0.050g順式產(chǎn)物。MP192-197℃；MS(ES)m/z(相對強度)481(M++H，100)。對于C27H27C1FN3S的元素分析；計算值C67.56；H5.67；N8.75；實測值C66.29；H5.36；N7.97。
實施例905-氯-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物52”)的制備方法
在分離得到以上實施例52的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.020g。MP195-197℃；MS(ES)m/z(相對強度)481(M++H，100)。對于C27H27ClFN3S的元素分析；計算值C67.56；H5.67；N8.75；實測值C66.77；H5.6；N8.49。
實施例918-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉(“化合物53”)的制備方法 向5-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.238g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-苯并呋喃-3-基-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.256g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過75ml硅膠過濾，使用20％乙酸乙酯/己烷，然后用50％，得到0.110g順式產(chǎn)物。MP142-144℃；MS(ES)m/z(相對強度)430(M++H，100)。對于C27H28FN3O的元素分析；計算值C75.5；H6.57；N9.78；實測值C75.23；H6.69；N9.55。
實施例928-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉(“化合物54”)的制備方法 在分離得到以上實施例54的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.025g。MP162-164℃；MS(ES)m/z(相對強度)430(M++H，100)。對于C27H28FN3O的元素分析；計算值C75.5；H6.57；N9.78；實測值C75.06；H7.1；N9.47。
實施例938-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉(“化合物55”)的制備方法 向6-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.130g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-苯并呋喃-3-基-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.166g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用20％乙酸乙酯/己烷，然后用50％，得到0.050g順式產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)430(M++H，100)。對于C27H28FN3O的元素分析；計算值C75.5；H6.57；N9.78；實測值C73.83；H7.29；N9.35。
實施例948-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉(“化合物56”)的制備方法 在分離得到以上實施例56的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.020g。MP195-197℃；MS(ES)m/z(相對強度)430(M++H，100)。對于C27H28FN3O的元素分析；計算值C75.5；H6.57；N9.78；實測值C74.75；H6.87；N9.62。
實施例955-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物57”)的制備方法 向5-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.184g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.230g)和乙酸(0.1ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1NNaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用25％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.025g順式產(chǎn)物。MP143-146℃；MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。對于C28H30FN3O2的元素分析；計算值C73.18；H6.58；N9.14；實測值C71.95；H6.49；N8.81。
實施例965-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物58”)的制備方法 在分離得到以上實施例58的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.010g。MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。
實施例976-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物59”)的制備方法
向6-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.230g)和乙酸(0.1ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用30％乙酸乙酯/己烷，然后用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.065g順式產(chǎn)物。MP75-83℃；MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。對于C28H30FN3O2的元素分析；計算值C73.18；H6.58；N9.14；實測值C72.26；H6.61；N8.67。
實施例986-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物60”)的制備方法 在分離得到以上實施例60的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.029g。MP195-197℃；MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。對于C28H30FN3O2的元素分析；計算值C73.18；H6.58；N9.14；實測值C72.47；H6.4；N8.84。
實施例998-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物61”)的制備方法 向8-哌嗪子基-喹啉(0.350g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.300g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.105g順式產(chǎn)物。MP66-67℃；MS(ES)m/z(相對強度)442(M++H，100)。對于C28H31N3O2的元素分析；計算值C76.16；H7.08；N9.52；實測值C74.8；H7.14；N8.88。
實施例1008-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉(“化合物62”)的制備方法 在分離得到以上實施例62的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.015g。MP195-197℃；MS(ES)m/z(相對強度)442(M++H，100)。對于C28H31N3O2的元素分析；計算值C76.16；H7.08；N9.52；實測值C74.9；H7.02；N8.98。
實施例1015-氯-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物63”)的制備方法 向5-氯-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.224g)和乙酸(0.1ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，然后用70％乙酸乙酯/己烷，得到0.035g順式產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)477(M++H，100)。
實施例1025-氯-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物64”)的制備方法 在分離得到以上實施例64的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.010g。MS(ES)m/z(相對強度)477(M++H，100)。
實施例1035-氯-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物65”)的制備方法 向5-氯-8-哌嗪子基-喹啉(0.200g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.200g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.224g)和乙酸(0.1ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷，最后用100％乙酸乙酯，得到0.015g產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對強度)477(M++H，100)。
實施例1045-氯-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物66”)的制備方法
在分離得到以上實施例66的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體，0.012g。MS(ES)m/z(相對強度)477(M++H，100)。
實施例1056-氟-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物67”)的制備方法 向6-氟-8-哌嗪子基-喹啉(0.300g)的DCE(10ml)溶液中，加入4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-環(huán)己酮(0.300g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.345g)和乙酸(0.2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.050g順式產(chǎn)物。MP153-160℃；MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。對于C28H30FN3O2的元素分析；計算值C73.18；H6.58；N9.14；實測值C71.86；H6.86；N8.73。
實施例1066-氟-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉(“化合物68”)的制備方法 在分離得到以上實施例68的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體(0.030g)。MP；152-155℃。MS(ES)m/z(相對強度)460(M++H，100)。對于C28H30ClN3O2的元素分析；計算值C73.18；H6.58；N9.14；實測值C71.96；H6.64；N8.46。
實施例1078-[4-(4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-氟-喹啉(“化合物69”)的制備方法 向6-氟-8-哌嗪子基-喹啉(1.4g)的DCE(50ml)溶液中，加入4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己酮(0.960g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g)和乙酸(2ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌6小時。將其用1N NaOH猝滅，所得產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物通過100ml硅膠過濾，用50％乙酸乙酯/己烷，得到0.050g順式產(chǎn)物。MP91-93℃；MS(ES)m/z(相對強度)430(M++H，100)。
實施例108順-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉(“化合物70”)的制備方法 在室溫下，將4-苯并[b]噻吩-2-基-環(huán)己酮(237mg，1mmol)、6-甲氧基-8-哌嗪-(250mg，1mmol)、Na(OAc)3BH(327mg，1.55mmol)和HOAc(0.12ml，2mmol)在ClCH2CH2Cl(40ml)中的溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N NaOH水溶液(50ml)猝滅，然后倒入H2O(50ml)中，用CH2Cl2(1×100ml)和EtOAc(2×100ml)萃取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。用硅膠快速色譜法進行純化(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到黃色固體，該固體經(jīng)TLC為一個色斑。經(jīng)分析型HPLC表明為順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的80∶20混合物。用制備型HPLC進行純化(Primesphere硅膠柱，50×250mm，50/50己烷/甲基·叔丁醚)，得到130mg(28％)順式異構(gòu)體(第一洗脫)化合物，為淺黃色結(jié)晶固體。MP184-186℃。MS(ES)m/z(相對強度)458(M++H，100)。對于C28H31N3OS的元素分析；計算值C，73.49；H，6.83；N，9.18；實測值C，73.19；H，6.93；N，9.03。
實施例109反-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉(“化合物71”)的制備方法 在分離得到以上實施例71的順式異構(gòu)體的同時，分離得到反式異構(gòu)體，為灰白色固體。MP193-194℃；MS(ES)m/z(相對強度)458(M++H，100)。對于C28H31N3OS·0.5H2O的元素分析；計算值C，72.07；H，6.91；N，9.00；實測值C，72.23；H，6.88；N，8.96。
實施例110化合物對5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的親和性試驗按照標準藥學(xué)可接受的試驗方法，用以下代表性的化合物，建立本發(fā)明化合物對5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的親和性。
大鼠腦3H-帕羅西汀結(jié)合測定(RB 5HT轉(zhuǎn)運蛋白)該測定用于確定化合物對5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的親和性。
采用類似于Cheetham等(Neuropharmacol.，1993，32737)所用的方法。簡而言之，用雄性S.D.大鼠制備的前皮層膜與3H-帕羅西汀(0.1nM)在25℃孵育60分鐘。所有試管中還裝有或者溶媒、試驗化合物(1-8個濃度)、或者飽和濃度的氟西汀(10μM)，以確定特異性結(jié)合。通過加入冰冷的Tris緩沖液終止所有反應(yīng)，接著用Tom Tech過濾裝置進行快速過濾，以便使結(jié)合的3H-帕羅西汀與游離的3H-帕羅西汀分離。用Wallac 1205β平板計數(shù)器定量測定結(jié)合放射性。運用非線性回歸分析求出IC50值，然后再使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.，1973，223099)的方法，將其換算成Ki值。
Ki＝IC50/放射性配體濃度/(1+KD)具有人5-HT轉(zhuǎn)運蛋白(HC 5HT轉(zhuǎn)運蛋白)的細胞對3H-5-HT攝取的抑制在測定前，將具有低水平的內(nèi)源5-HT-轉(zhuǎn)運蛋白的人癌細胞系(Jar細胞)接種在96孔板中并用星孢素處理至少18小時。[星孢素能大大增強5-HT-轉(zhuǎn)運蛋白的表達]。在測定當天，將溶媒、過量氟西汀或試驗化合物加入到所述板的各孔中。然后，在所有孔中加入3H-5-HT，在37℃孵育5分鐘。再用冰冷的50mM Tris HCl(pH7.4)緩沖液洗滌各孔并吸出以除去游離3H-5-HT。然后每孔加入25μl 0.25M NaOH以裂解細胞，加入75μl閃爍混合液(MicroscintTM20)，再在PackardTopCount儀器上進行定量測定。裝有溶媒的試管代表可能的總攝取，裝有氟西汀的試管中的放射性計數(shù)代表非特異性結(jié)合/攝取，將其從可能的總攝取中減去，則得到可能的特異性總攝取。然后從裝有不同試驗化合物(或不同濃度的試驗藥物)的各孔中得到的計數(shù)中，減去該非特異性結(jié)合(通常是低數(shù)值)，得到藥物存在下的特異性攝取。特異性攝取表示為％的對照值，然后運用非線性回歸分析(Prizm)進行分析，求出IC50值。如果所述化合物在抑制5-HT攝取上具有活性，則其計數(shù)接近于用氟西汀所獲得的值。
按照Hall等(J.Neurochem.，1985，441685)方法的改進方法，通過測定要求保護的化合物對于從5-HT1A5-羥色胺受體上置換[3H]8-OH-DPAT(二丙氨基-1，2，3，4-四氫化萘)的能力，確定對5-羥色胺5-HT1A受體的高親和性，該方法利用了用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細胞。5-HT1A對本發(fā)明化合物的親和性在下文表示為Ki值。
通過采用類似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.，1993，1091120)所用的方法，使用35S-GTPγS結(jié)合測定，確定拮抗劑對5-HT1A受體的活性，其中測定了試驗化合物對35S-GTPγS與含有克隆人5-HT1A受體的膜結(jié)合的影響能力。激動劑對結(jié)合產(chǎn)生增強作用，而拮抗劑沒有增強作用，反而逆轉(zhuǎn)了標準激動劑8-OH-DPAT的作用。試驗化合物的最大抑制效應(yīng)表示為Imax，而其效力定義為IC50。
從這兩個測定得到的結(jié)果見下表1。
表1
*％抑制@1μM濃度。
因此，本發(fā)明的化合物不僅抑制或阻斷5-羥色胺重攝取(因此增加突觸中5-羥色胺水平)，而且拮抗5-HT1A受體(因此縮短潛伏期)。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療由受5-羥色胺影響的神經(jīng)系統(tǒng)障礙所引起的疾病，包括抑郁癥、焦慮癥、認知缺陷，例如由阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性性疾病、精神分裂癥、前列腺癌和煙堿戒斷綜合征所致的疾病，所述方法包括通過口服、胃腸外給藥方式或者通過吸入給藥方式給予有需要的患者。
當范圍在本文中用于物理性能(例如分子量)或者化學(xué)特性(例如化學(xué)式)時，計劃包括本文具體實施方案范圍的所有組合和亞組合。
本申請文件中所引用或描述的每件專利、專利申請和出版物記載的內(nèi)容都通過引用全部結(jié)合到本文中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下，可以對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行各種變化和修改。因此，所附權(quán)利要求書涵蓋所有這樣的等同實施方案，只要這些等同實施方案落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)即可。
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物或其前體藥物、立體異構(gòu)體、N-氧化物或藥物可接受的鹽， 其中X為O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、-N(R9)(R9)、羥基、C(＝O)OR10、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、全氟代烷基、(R9)(R9)N-烷氧基、(R9)(R9)N-烷氧基芳基、q為0-2的S(O)q-烷基、q為0-2的S(O)q-芳基、CONR11R12、胍基、環(huán)狀胍基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烯基、-SO2NR11R12、芳氧基芳基、芳基烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳氧基雜芳基、雜芳氧基芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基、雜芳氧基烷基，或者相鄰碳原子上任何兩個所述R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7一起形成亞烷基二氧基；R8為選自以下的接頭任選被一個或兩個R13取代的環(huán)烷基、烷基和下式部分 其中Z為N或CH；t為1-3的整數(shù)；和u為0-3的整數(shù)；R9為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、其雙鍵不在直接連接N的碳原子上的烯基、其三鍵不在直接連接N的碳原子上的炔基、全氟代烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2雜芳基、-(C＝O)雜芳基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)(C1-C6)烷基、-(C＝O)環(huán)烷基、-(C＝O)雜環(huán)、烷基-雜環(huán)、芳基烯基、-CONR11R12、-SO2NR11R12、芳基烷氧基烷基、芳基烷基烷氧基、雜芳基烷基烷氧基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳氧基芳基、芳氧基雜芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基、烷基芳氧基烷基胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基；R10為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；R11和R12獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；和每個R13都為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基雜芳基或-N(R9)(R9)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地為甲基、異丙基、甲氧基、氯或氟。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述R8為乙基、丙基、異丙基、丁基、己基或環(huán)己基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中所述R9為烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中所述R10為氫或烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中所述R11和R12獨立地為氫、烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中所述R13為氫或烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；2)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；3)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基喹啉；4)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-表)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；5)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；6)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；7)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；8)8-{4-[2-(6-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；9)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；10)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；11)8-{4-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；12)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；13)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；14)8-{4-[2-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；15)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；16)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；17)8-{4-[2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；18)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；19)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；20)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；21)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-喹啉；22)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；23)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；24)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-異丙基-喹啉；25)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基-喹啉；26)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；27)8-{4-[2-{1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉；28)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；29)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氟-喹啉；30)8-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；31)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉；32)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；33)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-氯-喹啉；34)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-6-甲基-喹啉；35)8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；36)6-甲氧基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；37)6-甲基-8-{4-[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；38)8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；39)6-氯-8-{4-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；40)6-甲基-8-{4-[2-{5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}喹啉；41)8-{4-[4-順-(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；42)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氯喹啉；43)8-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；44)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；45)8-{4-[4-順(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；46)8-{4-[4-反(1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉；47)6-氟-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；48)6-氟-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；49)6-甲氧基-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；50)6-甲氧基-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；51)5-氯-8-{4-[4-順(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；52)5-氯-8-{4-[4-反(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；53)8-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉；54)8-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-5-氟喹啉；55)8-{4-[4-順(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；56)8-{4-[4-反(1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}-6-氟喹啉；57)5-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；58)5-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；59)6-氟-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；60)6-氟-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；61)8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；62)8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]-1-哌嗪基}喹啉；63)5-氯-8-{4-[4-順(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；64)5-氯-8-{4-[4-反(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；65)5-氯-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；66)5-氯-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；67)6-氟-8-{4-[4-順(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；68)6-氟-8-{4-[4-反(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)環(huán)己基]哌嗪-1-基}喹啉；69)8-[4-(4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-氟-喹啉；70)順-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；71)反-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；72)8-[4-(4-苯并呋喃-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-氟-喹啉；73)順-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉；或74)反-8-[4-(4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-哌嗪-1-基]-6-甲氧基-喹啉。
9.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物；和一種或多種藥物可接受的載體。
10.一種治療懷疑患有5-羥色胺疾病的患者的方法，所述方法包括下述步驟給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述5-羥色胺相關(guān)疾病是抑郁癥、焦慮癥、認知缺陷、精神分裂癥、前列腺癌或煙堿戒斷綜合征。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述5-羥色胺相關(guān)疾病是抑郁癥。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述5-羥色胺相關(guān)疾病是焦慮癥。
14.一種拮抗有需要的患者體內(nèi)5-HT1A受體的方法，所述方法包括下述步驟給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種抑制有需要的患者體內(nèi)5-羥色胺重攝取的方法，所述方法包括下述步驟給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種在有需要的患者體內(nèi)拮抗5-HT1A受體和抑制5-羥色胺重攝取的方法，所述方法包括下述步驟給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種促進選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)起效的方法，所述方法包括下述步驟給予SSRI，和給予權(quán)利要求1的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述SSRI與所述化合物共同給予。
19.一種制備苯并呋喃基-哌嗪基喹啉衍生物和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉衍生物的方法，所述方法包括下述步驟在至少一種非質(zhì)子極性溶劑和至少一種酸結(jié)合劑存在下，使下式II化合物與下式III化合物反應(yīng) 其中Y為鹵素、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；X為O或S；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、-N(R9)(R9)、羥基、C(＝O)OR10、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、全氟代烷基、亞烷基二氧基、(R9)(R9)N-烷氧基、(R9)(R9)N-烷氧基芳基、q為0-2的S(O)q-烷基、q為0-2的S(O)q-芳基、CONR11R12、胍基、環(huán)狀胍基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烯基、-SO2NR11R12、芳氧基芳基、芳基烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳氧基雜芳基、雜芳氧基芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基或雜芳氧基烷基；R8為選自以下的接頭任選被一個或兩個R13取代的環(huán)烷基、烷基和下式部分 其中Z為N或CH；t為1-3的整數(shù)；和u為0-3的整數(shù)；R9為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、其雙鍵不在直接連接N的碳原子上的烯基、其三鍵不在直接連接N的碳原子上的炔基、全氟代烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2雜芳基、-(C＝O)雜芳基、-(C＝O)芳基、-(C＝O)(C1-C6)烷基、-(C＝O)環(huán)烷基、-(C＝O)雜環(huán)、烷基-雜環(huán)、芳基烯基、-CONR11R12、-SO2NR11R12、芳基烷氧基烷基、芳基烷基烷氧基、雜芳基烷基烷氧基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳氧基芳基、芳氧基雜芳基、烷基芳氧基芳基、烷基芳氧基雜芳基、烷基芳氧基烷基胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基；R10為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；R11和R12獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基；和每個R13都為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基雜芳基或-N(R9)(R9)。
全文摘要
公開了苯并呋喃基－哌嗪基喹啉衍生物和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉衍生物以及包含所述化合物的組合物。也公開了將苯并呋喃基－哌嗪基喹啉衍生物和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉衍生物以及包含所述化合物的組合物用于治療和/或預(yù)防5－羥色胺相關(guān)疾病例如抑郁癥和焦慮癥的方法。另外，還公開了制備苯并呋喃基－哌嗪基喹啉衍生物和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉衍生物的方法。
文檔編號A61K31/495GK1812984SQ200480018295
公開日2006年8月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者A·M·文卡特桑, O·多斯桑托斯, M·阿塞林, G·T·格羅蘇, D·A·埃拉德, R·E·梅肖, K·米格赫 申請人:惠氏公司