專利名稱：用于傳遞一氧化氮的沸石的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，制備這些沸石的方法，將一氧化氮釋放到溶液中或者空氣中的方法，及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
一氧化氮(化學(xué)式為NO)是一種在許多生物過(guò)程中極其重要的非凡的小分子。NO是增加通過(guò)動(dòng)脈和靜脈的血流量的血管擴(kuò)張劑，還是控制/預(yù)防血小板附著和聚集以及血栓形成的一個(gè)重要因子。它還在免疫系統(tǒng)和神經(jīng)傳遞中起至關(guān)重要的作用。關(guān)于一氧化氮的作用方式已經(jīng)知道了許多，并且已經(jīng)清楚其在藥物和生物技術(shù)的體內(nèi)和體外應(yīng)用中具有巨大潛力。
一氧化氮的受控傳遞可能在預(yù)防和治療方法和應(yīng)用中很重要。例如，一氧化氮可以預(yù)防血栓形成以及堵塞動(dòng)脈血管形成術(shù)和斯滕特固定模插入后的再狹窄(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/24908)。由于一氧化氮活躍于許多生物過(guò)程中，其靶向傳遞無(wú)論如何都是所希望的。將一氧化氮傳遞到皮膚還可以對(duì)有外周循環(huán)問(wèn)題的患者有治療益處，所述外周循環(huán)問(wèn)題可能在諸如關(guān)節(jié)炎和雷諾氏綜合征的情況下出現(xiàn)。一氧化氮還表現(xiàn)出抗菌性，而且將其結(jié)合到抗菌裝置中并用于治療細(xì)菌感染是適宜的。一氧化氮還參與了傷口愈合和血管生成，并且當(dāng)愈合可能緩慢時(shí)，例如老年患者，向傷口和潰瘍處傳遞一氧化氮可能是有益的(M.Shabani等.，Enhancement of woundrepair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer Wound repairand regeneration，4，353，1996和S.Frank H.Kampfer，C.Wetzler，J.Pfeilschifer，nitric oxide drives skin repairNovel functions of an establishedmediator Kidney International，61，882，2002)。
然而，將一氧化氮以所需的最佳劑量傳遞到所需的區(qū)域通常是困難的，因?yàn)橐谎趸菤怏w。在體外，例如生物技術(shù)應(yīng)用，以及在體內(nèi)，例如醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，一氧化氮的傳遞都是困難的。
已知有多種一氧化氮傳遞方法，如(a)自發(fā)釋放NO的分子；(b)代謝產(chǎn)生NO的分子；(c)光敏化下釋放NO的分子；(d)從聚合物和聚合物涂層中釋放NO；(e)通過(guò)化學(xué)反應(yīng)生成NO。
(a)類分子包括通稱為一氧化氮親核配合物的分子(NONOates)(C.M.Maragos等，Complexes of NO with nucleophiles as agents for the controlledbiological release of nitric-oxide-vasorelaxant effects J.Med.Chem，34，3242，1991)。這些分子是自發(fā)放出一氧化氮的多種分子，并且已經(jīng)顯示出在治療應(yīng)用中使用的可能性(美國(guó)專利4954526)。但是，NONOates在治療中的應(yīng)用是受限制的，因?yàn)樗鼈兎植既?，而這可能不利于選擇性。NO釋放后的副產(chǎn)物還可能形成致癌的次級(jí)亞硝胺。其它的(a)類分子包括亞硝基硫醇類(Megson，I.L.，Greig，I.R.，Butler，A.R.，Gray，G.A.&Webb，D.J.Therapeutic potential of S-nitrosothiols as nitric oxide donor drugs Scot.Med.J.42，88，(1997))。而且，(a)類分子還可能引起危險(xiǎn)的全身血壓降低。
(b)類分子包括三硝酸甘油酯和硝普鈉(L.J.Ignarro Biosynthesis andmetabolism of endothelium-derived nitric-oxide Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.30，535，1990)。這些化合物目前廣泛用作血管擴(kuò)張劑，但是，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致有毒副產(chǎn)物，如氰化物。而且，可能會(huì)表現(xiàn)出耐藥性，因?yàn)檫@些分子需要被代謝以釋放NO。NO向特殊位點(diǎn)的瞄準(zhǔn)也可能差，從而導(dǎo)致趨向于全身性的效果。
(c)類分子需要特殊的活化，例如，具有特定波長(zhǎng)的光，這類分子可能難以啟動(dòng)(C.Works，C.J.Jocher，G.D.Bart，X.Bu，P.C.Ford，Photochemical nitric-oxide Precursors Inorg.Chem.，41，3728，2002)。
一氧化氮的(d)類釋放通過(guò)用固體物品承載釋放一氧化氮的化合物，將一氧化氮傳遞到特定靶位點(diǎn)而減少了和全身性活性有關(guān)的問(wèn)題。這樣的釋放NO的化合物可以是聚合物材料，這種聚合物材料可以涂布在可用于瞄準(zhǔn)身體的特定區(qū)域進(jìn)行治療的醫(yī)療器械上。所述聚合物可以含有例如N2O2基，該基團(tuán)在化學(xué)反應(yīng)后釋放NO(國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/24908和美國(guó)專利申請(qǐng)2002094985)。但是，在這種情況下的NO釋放可能是難以控制的，并且目前所需材料的制備可能非常昂貴，通常需要多步處理，而且由于在室溫下的不穩(wěn)定性和需要低溫儲(chǔ)存而有難以儲(chǔ)存的問(wèn)題。這樣的聚合物已經(jīng)在以下方面顯示出其可能的應(yīng)用治療心血管問(wèn)題，例如再狹窄；制造抗血栓醫(yī)藥設(shè)備；減輕皮膚供血中的異常血管收縮(雷諾氏綜合征)以及用于傷口愈合。
一氧化氮的(e)類傳遞已經(jīng)被推薦通過(guò)化學(xué)反應(yīng)釋放一氧化氮而用于局部應(yīng)用。所述化學(xué)反應(yīng)包括亞硝酸鈉、抗壞血酸和馬來(lái)酸的應(yīng)用，這些化合物和水接觸時(shí)放出NO(美國(guó)專利申請(qǐng)No.6,103,275)。但是，這類反應(yīng)只在酸性條件下發(fā)生，因而可能產(chǎn)生刺激，特別是老年患者的敏感皮膚。另外，一氧化氮是以短暫爆發(fā)方式而不是可控方式釋放的。
本發(fā)明的一個(gè)目的是消除和/或減輕一氧化氮儲(chǔ)存和傳遞問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面提供一種沸石材料，其包含可釋放地吸附的一氧化氮。
沸石材料是一類硅鋁酸鹽材料，這些材料是已知的并且用于眾多應(yīng)用領(lǐng)域中，例如離子交換，氣體分離和催化(A.Dyer，An Introduction to ZeoliteMolecular Sieves，J.Wiley and Sons，1988)。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面提供一種制備包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料的方法，所述方法包括提供沸石材料并且將所述材料和一氧化氮?dú)怏w接觸的步驟。
適用于本發(fā)明的沸石既可以是天然發(fā)現(xiàn)的，也可以是合成的。沸石含有孔和通道，這些孔和通道的大小可以讓小分子或離子吸附到材料的內(nèi)表面上。沸石骨架的通式是AlySi1-yO4y-。對(duì)于沸石骨架中的每個(gè)鋁離子，引入一個(gè)負(fù)電荷，其必須和骨架外陽(yáng)離子(extra-framework cation)平衡。這些陽(yáng)離子在性質(zhì)上可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)的，并且可以使用標(biāo)準(zhǔn)的離子交換方法進(jìn)行交換(M.E.Davis，Ordered porous materials for emerging applicationsNature 417，813，2002)。
沸石可以包含過(guò)渡元素陽(yáng)離子作為額外的骨架物質(zhì)種類，例如鐵、銅、釕，這樣的沸石可以吸附一氧化氮，在沸石材料空穴內(nèi)形成配合物。這些配合物是牢固的，可以儲(chǔ)存一氧化氮直至需要時(shí)。其它元素的陽(yáng)離子，例如鈉和鉀，和一氧化氮結(jié)合較弱。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以使用標(biāo)準(zhǔn)離子交換方法將所需的金屬離子引入到沸石結(jié)構(gòu)中作為骨架外陽(yáng)離子(Plank等，美國(guó)專利No.3,140,249；Preparation，characterisation，and Performance ofFe-ZSM-5 Catalysts R.Joyner和M.Stockenhuber，J.Phys.Chem.B.，1999，103，5963-5976)。使用這樣的技術(shù)，可以將陽(yáng)離子混合物結(jié)合到沸石結(jié)構(gòu)中。
沸石可以是以脫水狀態(tài)提供的。
可以用以下方法控制沸石中可以負(fù)載的一氧化氮的量改變骨架外陽(yáng)離子的相對(duì)量，控制它們的化學(xué)性質(zhì)和/或存在的離子的總量。例如，沸石結(jié)構(gòu)中存在的骨架外陽(yáng)離子數(shù)量可能與骨架中存在的鋁量有關(guān)。鋁離子越多，需要越多的骨架外陽(yáng)離子來(lái)平衡負(fù)電荷。然后，骨架外陽(yáng)離子可以和NO分子相互作用。
還可以改變骨架外陽(yáng)離子的化學(xué)性質(zhì)(例如，可以將一價(jià)陽(yáng)離子，如Na+和Ag+，交換成二價(jià)陽(yáng)離子，如Fe2+和Cu2+，或者三價(jià)陽(yáng)離子，如Ru3+和Fe3+)。每種不同的陽(yáng)離子和NO的親合力可能不同，改變沸石骨架中存在的陽(yáng)離子可用于控制NO的釋放。如此操縱沸石組成，可以影響一氧化氮從沸石中釋放的速率。例如，負(fù)載鈉的沸石與負(fù)載鐵的沸石相比較弱地結(jié)合一氧化氮，因而更加快速地釋放一氧化氮?；旌偷拟c/鐵沸石可以以和負(fù)載鈉的沸石或負(fù)載鐵的沸石不同的速率釋放一氧化氮，并且這樣的一氧化氮釋放可以有不同的速率曲線。
還可以通過(guò)選擇沸石骨架來(lái)改變一氧化氮的載荷和釋放速率。沸石骨架可獲自具有多種不同結(jié)構(gòu)的合成材料，并且可以選擇合適的骨架以提供對(duì)于考慮中的應(yīng)用所需的性質(zhì)。例如，可以通過(guò)孔或通道開(kāi)孔的大小來(lái)限定沸石結(jié)構(gòu)中的孔和通道。LTA結(jié)構(gòu)的沸石具有由8個(gè)孔四面體單位限定的開(kāi)孔(即8個(gè)Si/Al原子和8個(gè)氧原子的環(huán))。沸石MFI具有由10個(gè)四面體單位限定的較大的環(huán)開(kāi)孔，而FAU則有12個(gè)四面體單位限定的更大的孔開(kāi)孔?？椎拇笮≡诜惺羌苤g也可不同。例如，一些沸石具有只在一個(gè)方向走向的通道(一維通道體系)，而其它具有二或三維形式的相互作用通道的體系(2-維和3-維通道體系)。沸石的大小、形狀和維數(shù)可以影響NO擴(kuò)散和吸附/解吸速率，并且在具體應(yīng)用中可以用于控制NO從沸石中釋放的速率。
因此，可以調(diào)節(jié)沸石材料的組成以控制負(fù)載在沸石結(jié)構(gòu)中的一氧化氮量和/或一氧化氮從沸石中釋放的速率。
這樣的沸石結(jié)構(gòu)可以選自但不限于，具有如下三字母骨架代碼的骨架LTA、FAU、MFI、MOR、FER、BEA、PHI和SAS(至于這些代碼如何與沸石骨架結(jié)構(gòu)相關(guān)的詳情，參見(jiàn)國(guó)際沸石協(xié)會(huì)站點(diǎn)www.iza-online.org，通過(guò)引用將這些骨架結(jié)構(gòu)結(jié)合在此)。這些三字母代碼描述了沸石的骨架構(gòu)造，即它們的結(jié)構(gòu)，但沒(méi)有描述沸石的組成，而其組成可以廣泛變化。這些三字母代碼用作沸石的命名體系。
可用于本發(fā)明的沸石可以具有如下通式(I) 其中M1和M2...Mn是以下元素的骨架外金屬陽(yáng)離子，所述的元素選自Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Ru、Rh、Co、Ni、Zn和Ag。
x可以為0至nz，y可以為0至pz，且v可以為0至qz，前提條件是x/n+y/p+...+v/q＝z。
z是沸石骨架中被鋁原子取代的硅原子的數(shù)目。
n+、p+和q+是骨架外金屬陽(yáng)離子的電荷，可以單獨(dú)地取+1、+2或+3的值。
M1和M2...Mn還可以選自小的有機(jī)陽(yáng)離子，如N(R1)a(R2)b+，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，并且a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4，以使a+b＝4；當(dāng)M1和/或M2是小的有機(jī)陽(yáng)離子時(shí)，NH+4是優(yōu)選的。
可優(yōu)選在本發(fā)明中使用的沸石具有如下通式(II)[(M1n+)x/n(M2P+)y/p][AlzSi2-zO4](II)
其中M1和M2如前定義，x可以為0至nz，且y可以為0至pz，前提條件是x/n+y/p＝z。
裝載一氧化氮前，可以將用于本發(fā)明的沸石完全或部分脫水，例如，在真空下將水從沸石通道中除去。然后可以將得到的沸石暴露于將要裝載沸石的一氧化氮中。
典型地，一氧化氮的裝載是在-100℃至50℃的溫度下進(jìn)行的。
可以用純NO或用NO和載氣的混合氣進(jìn)行一氧化氮的裝載，所述載氣如惰性氣體，例如氦、氬或其它惰性氣體，包括它們的混合物。
負(fù)載典型地是在超過(guò)大氣壓的壓力下進(jìn)行的，例如從大氣壓可高到10巴壓力。
可以將負(fù)載一氧化氮的沸石密封在氣密包裝中用于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
在將負(fù)載一氧化氮的沸石暴露于濕氣后，例如暴露于諸如水或血液的水性環(huán)境中，一氧化氮從沸石內(nèi)部金屬配合物中被置換下來(lái)，導(dǎo)致一氧化氮?dú)怏w釋放到水性環(huán)境中。
當(dāng)放置在空氣中時(shí)，也可以將一氧化氮從負(fù)載一氧化氮的沸石中釋放出來(lái)。
一氧化氮的釋放可以在各種溫度下進(jìn)行，但是室溫或體溫是優(yōu)選的。
可以將負(fù)載一氧化氮的沸石制備成粉末或單塊(monolith)，用于例如局部治療應(yīng)用或體外應(yīng)用中，如向細(xì)胞培養(yǎng)物傳遞特定量的NO。例如，可以將特定量的NO裝載到沸石中，然后在已知負(fù)載NO的沸石的釋放程度或釋放曲線的情況下，可以將精確量的NO傳遞給細(xì)胞培養(yǎng)物。該原理也可應(yīng)用于其它的NO傳遞應(yīng)用，例如在治療、化妝品和/或衛(wèi)生應(yīng)用中，以便可以將特定量的NO或者NO劑量給藥。
可以通過(guò)擠壓沸石粉或者通過(guò)將沸石粉與合適的沸石催化劑制造中公知的粘合劑混合而形成單塊。
合適的粘合劑包括但不限于，陶瓷粘合劑，例如硅石或礬土，以及聚合物粘合劑，例如聚砜、聚乙烯、PET、聚苯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)和其它聚合物。
備選地，可以提供沸石作為醫(yī)療設(shè)備上的涂層，所述醫(yī)療設(shè)備如金屬或塑料醫(yī)療設(shè)備。然后可以將涂覆的設(shè)備傳遞到需要一氧化氮的部位。例如，可以使用沸石涂覆的斯滕特固定模進(jìn)行氣囊血管成形術(shù)，并且可以利用在這些條件下一氧化氮的釋放來(lái)減少再狹窄。
典型地，以如上討論的適當(dāng)形式提供沸石，然后裝載一氧化氮，準(zhǔn)備用于儲(chǔ)存和以后使用。
粉末狀的負(fù)載有一氧化氮的沸石可用于局部應(yīng)用中，如用于傷口敷料，并且可以提供在用于傷口的繃帶中，用于將一氧化氮釋放到傷口中以幫助愈合。作為單塊提供的沸石可以用于例如局部應(yīng)用，或者例如，用于治療嚴(yán)重便秘的栓劑中。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面提供一種包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料，其用于外科和/或治療。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面提供一種藥物、保健(neutraceutical)或化妝品制劑，其包含含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料以及藥物/保健/化妝品載體。
本發(fā)明還提供包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料的應(yīng)用，用于制備在疾病治療和預(yù)防中使用的藥物。
可以治療的疾病或醫(yī)學(xué)病癥包括皮膚感染，包括皮膚真菌、利什曼病、軟疣和乳頭瘤病毒，以及分支桿菌感染。更多的應(yīng)用包括在抗腫瘤活性、免疫響應(yīng)改變、雷諾病的治療、傷口愈合和皮膚色素改變中的治療應(yīng)用。再有的應(yīng)用包括治療再狹窄(restonsis)，牛皮癬和濕疹，以及皮膚癌(黑色素瘤)。其它細(xì)菌問(wèn)題的治療包括減少嚴(yán)重的腳臭和體臭問(wèn)題，以及用于治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面提供一種包含沸石材料的醫(yī)療物品。
醫(yī)療物品的沸石材料可以在其中沒(méi)有負(fù)載一氧化氮的情況下提供，以在使用之前裝載和/或儲(chǔ)存醫(yī)療設(shè)備準(zhǔn)備用于隨后使用。
備選地，醫(yī)療物品的沸石材料可以以包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料形式提供。
用于本發(fā)明的合適的醫(yī)療物品包括斯滕特固定模、導(dǎo)管、傷口敷料、繃帶、自粘膏藥和貼片。
可以將一氧化氮的有益性質(zhì)有利地用于化妝品和個(gè)人衛(wèi)生應(yīng)用中。
根據(jù)本發(fā)明的第七方面提供含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石在化妝品和/或個(gè)人衛(wèi)生應(yīng)用中的應(yīng)用。
例如，本發(fā)明的含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石可以用于化妝品制劑；除臭劑；皮膚制劑，如抗衰老皮膚制劑，以及在刮去毛發(fā)或者使用脫毛劑之前、之中或之后使用的制劑；發(fā)用制品(hair preparations)；脫毛劑等。
因此，作為第八方面，本發(fā)明還提供一種包含沸石的化妝和/或個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品，所述沸石包含可釋放地吸附的一氧化氮。
作為第九方面，本發(fā)明還提供一種釋放一氧化氮的方法，包括以下步驟(iii)提供含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料；(iv)將所述沸石材料與所述一氧化氮將要釋放進(jìn)去的介質(zhì)接觸。
這樣的一氧化氮釋放優(yōu)選是以受控方式實(shí)現(xiàn)的，例如，通過(guò)提供合適的具有確定的受控釋放曲線的沸石材料。
一氧化氮將要釋放進(jìn)入的介質(zhì)可以簡(jiǎn)單地是圍繞負(fù)載一氧化氮的沸石的空氣，或者可以是例如水性介質(zhì)。
釋放可以在動(dòng)物體內(nèi)、局部向動(dòng)物體進(jìn)行，或者在非身體應(yīng)用中進(jìn)行，如釋放到細(xì)胞培養(yǎng)物中。
釋放可以在任何合適的溫度下進(jìn)行，但是室溫或體溫是優(yōu)選的。
釋放一氧化氮的方法可以應(yīng)用于人或動(dòng)物的治療，因此，本發(fā)明還提供一種對(duì)需要治療或預(yù)防的個(gè)體進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，作為第十方面，該方法包括提供含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，并且將所述沸石和所述個(gè)體接觸。


圖1顯示了脫水Na-沸石-A的晶體結(jié)構(gòu)；圖2顯示的是根據(jù)實(shí)施例3的NO釋放到大氣中的釋放曲線；圖3是顯示根據(jù)實(shí)施例5的在不同時(shí)間下的NO釋放到大氣中的釋放曲線的柱形圖；圖4是顯示根據(jù)實(shí)施例6的溶解的NO濃度的量的圖；
圖5顯示的是根據(jù)實(shí)施例6的NO釋放到氬氣流中的釋放曲線；圖6顯示的是根據(jù)實(shí)施例7的NO從Co-和Mn-交換的沸石-A中釋放的釋放曲線；圖7顯示的是根據(jù)實(shí)施例7的NO從Co-LTA(A)和Co-LTA(ZK-4)沸石中釋放的釋放曲線；圖8顯示的根據(jù)實(shí)施例8進(jìn)行的血小板聚集實(shí)驗(yàn)的血小板凝集計(jì)的時(shí)間響應(yīng)圖；和圖9a和9b是根據(jù)實(shí)施例9顯示含NO的沸石的抗菌作用的細(xì)菌培養(yǎng)物的照片。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的實(shí)施方案是參考如下非限制性實(shí)施例描述的，其中實(shí)施例1、1a和1b描述了離子交換沸石的制備；實(shí)施例2、2a和2b描述了負(fù)載一氧化氮的沸石的制備；實(shí)施例3描述的是一氧化氮從負(fù)載一氧化氮的沸石釋放到大氣中；實(shí)施例4描述的是一氧化氮從負(fù)載一氧化氮的沸石釋放到溶液中；實(shí)施例5描述的是一氧化氮從備選的負(fù)載一氧化氮的沸石釋放到大氣中；實(shí)施例6描述了通過(guò)直接測(cè)量對(duì)溶液中的一氧化氮進(jìn)行定量；實(shí)施例7描述的是NO從Co-和Mn-交換的沸石-A釋放到濕潤(rùn)和干燥氬氣氣氛中；實(shí)施例8描述的是負(fù)載NO的沸石/PTFE盤對(duì)血小板聚集的抑制作用；和實(shí)施例9描述了含NO的沸石的抗菌作用。
這些實(shí)施例以附圖作為參考。
實(shí)施例1離子交換沸石的制備沸石的合成是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，沸石的離子交換可以用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行(Plank等，美國(guó)專利No.3,140,249；Preparation，characterisation，andPerformance of Fe-ZSM-5 Catalysts R.Joyner和M.Stockenhuber，J.Phys.Chem.B.，1999，103，5963-5976)。然后將離子交換沸石在真空下脫水，除去其中的水。沸石的分析是通過(guò)元素分析、x射線衍射和光譜分析進(jìn)行的。
實(shí)施例1a下面描述制備脫水離子交換沸石的一個(gè)實(shí)施例。
將沸石(MFI，2g)放入0.05M的金屬離子溶液(200ml，蒸餾水)中進(jìn)行交換并且攪拌24小時(shí)。備選地，使用相同濃度，可以在無(wú)水條件下，在惰性氣氛(氬氣)中，用超聲處理，使用甲醇作為溶劑進(jìn)行交換。產(chǎn)物用過(guò)濾/離心方法回收。
可以改變金屬離子溶液的濃度和交換的時(shí)間，以改變金屬在沸石中的負(fù)載量。表1中給出了已經(jīng)被裝載到沸石中的不同金屬離子的具體實(shí)例。
表1-使用這種方法制備的離子交換沸石的元素組成。該表顯示了從鐵的非常低的交換直到銅的過(guò)交換的離子交換行為的范圍。沸石的最初組成-(NH4)Z[AlZSi2-ZO4]，其中z＝0.13333(Si/Al＝14)。
陽(yáng)離子(M) 最后的Al/M比率Fe3+17.82Ni2+8.42Co2+3.84Cu2+1.50實(shí)施例1b沸石-A(三字母骨架代碼LTA)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的材料，每年的生產(chǎn)量超過(guò)1M噸，用作洗滌劑增效助劑和水軟化劑。沸石-A的結(jié)構(gòu)(Pluth，J.J.&Smith，J.V.Accurate redetermination of crystal structure of dehydratedzeolite A.Absence of near zero coordination of sodium.Refinement of silicon，aluminium-ordered superstructure J.Am.Chem.Soc.，102，4704(1980)和Cheetham，A.K.，Eddy，M.M.，Jefferson，D.A.&Thomas，J.M.A study ofSi，Al ordering in thallium zeolite-a by powder neutron-diffraction Nature，299，24，(1982))由交替的SiO4和AlO4四面體組成，這些四面體共據(jù)各角，形成圖1所示的開(kāi)放骨架，可進(jìn)行離子交換的陽(yáng)離子駐留在該結(jié)構(gòu)的通道中。在這種情況下，顯示的可進(jìn)行離子交換的陽(yáng)離子是結(jié)合到骨架的氧原子上的并且可以容易被過(guò)渡金屬離子交換的鈉陽(yáng)離子。為了清楚起見(jiàn)，只畫(huà)出Al-O和Si-O鍵。圖1中標(biāo)記的結(jié)構(gòu)如下Si＝1，Al＝5，鈉陽(yáng)離子＝10和氧原子＝15。沸石-A以其和水的親合力著稱，在有機(jī)化學(xué)中經(jīng)常被用來(lái)干燥溶劑(名為分子篩3A，4A或5A)。
沸石-A樣品是按照以下方法合成的Verified Syntheses of ZeoliticMaterials(Robson H.&Lillerud，K.P.Verified Syntheses of Zeolitic Materials(2ndRevised Edition)International Zeolite Association，(2001)；www.iza-synthesis.org)。然后，使用如下的離子交換程序，用已知和一氧化氮強(qiáng)烈結(jié)合的各種過(guò)渡金屬陽(yáng)離子(Mn2+，Ni2+，Cu2+，Co2+)置換如此制造(as-made)形式的鈉金屬陽(yáng)離子，得到金屬離子交換的沸石。典型地，將如此合成(as-synthesised)的沸石-A(5g)放入0.05M的金屬乙酸鹽溶液(400ml，蒸餾水)中，并且攪拌24小時(shí)。過(guò)濾回收產(chǎn)物，用蒸餾水(400ml)洗滌，并且在100℃下干燥過(guò)夜。使用Agilent 7500 Series ICP-MS光譜分析儀進(jìn)行元素分析，測(cè)定沸石的化學(xué)組成。然后將過(guò)渡金屬沸石A樣品脫水。
實(shí)施例2負(fù)載NO的沸石的制備一氧化氮可以在原位制造，或者從氣瓶引入。
實(shí)施例2a下面給出制備負(fù)載NO的沸石的一個(gè)實(shí)施例。
在攪拌下用氬氣鼓泡通過(guò)溶液，將1M抗壞血酸溶液(200ml)脫氣。然后滴加已經(jīng)充氬氣30分鐘的亞硝酸鈉溶液(～5g)。用緩慢的氬氣流運(yùn)載產(chǎn)生的一氧化氮通過(guò)高表面積氫氧化鉀以除去更高的氮氧化物，然后通過(guò)硫酸鈣以干燥氣流，之后讓其流動(dòng)通過(guò)離子交換沸石(例如Fe負(fù)載的MFI沸石～0.5g)，最后通過(guò)起泡器。
然后將負(fù)載NO的沸石密封在容器內(nèi)部，在Ar/NO氣氛下儲(chǔ)存(例如在室溫下在密封的Schlenk管內(nèi)部)直至需要時(shí)。所有沸石都可以使用相同的NO裝載方法，與骨架類型和離子交換無(wú)關(guān)。
實(shí)施例2b下面給出制備負(fù)載NO的沸石的另一實(shí)施例。
將按照實(shí)施例1b制備的離子交換沸石-A(～0.3g)在真空(0.5mmHg)下300℃脫水2小時(shí)。將其冷卻到室溫并且暴露于約3atm的一氧化氮/氦氣混合氣(10％NO，90％He)10分鐘，抽空并再次暴露于3atm的一氧化氮。重復(fù)三次。
為了測(cè)量NO釋放，將氬氣流(或者是用水蒸汽飽和的，或者直接取自氣瓶，5ml min-1)吹掃已知量的負(fù)載NO的沸石。然后將該氣體鼓泡通過(guò)磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(pH 7.4，10ml)，該溶液中浸漬有預(yù)先校準(zhǔn)過(guò)的一氧化氮電極(World Precision Instruments，ISO-NO Mark II)。測(cè)量NO濃度幾個(gè)小時(shí)。所有實(shí)驗(yàn)均重復(fù)三次并得到可重復(fù)的結(jié)果。
實(shí)施例3NO從負(fù)載NO的Fe-MFI沸石釋放到大氣中使用所得到的氣體的熱重量分析外加質(zhì)譜分析，研究一氧化氮從沸石質(zhì)放出的溫度依賴性。結(jié)果用曲線形式再現(xiàn)于圖2中，該圖顯示的是重量損失曲線(線A)和NO在質(zhì)譜儀中的離子電流-溫度曲線(線B)。將負(fù)載NO的Fe-MFI沸石(0.010g)放入耦合到質(zhì)譜儀上的Netzch熱重量分析儀中。將該樣品在空氣流下以10°min-1的速度加熱到300℃48小時(shí)，使用質(zhì)譜分析放出的氣體。得到的跡線顯示NO釋放量增加直至130℃，之后開(kāi)始下降。但是在～180℃，出現(xiàn)NO生成的一個(gè)尖峰，這與沸石樣品的相變(經(jīng)差示掃描量熱法證實(shí))相符合。眾所周知，單斜向斜方的相變出現(xiàn)在沸石MFI中?？梢酝ㄟ^(guò)以下方法改變相變溫度仔細(xì)選擇開(kāi)始沸石中的硅和鋁比率，控制離子交換的陽(yáng)離子和數(shù)量，以及控制NO載量。因此，可以利用其性質(zhì)來(lái)得到調(diào)節(jié)的NO釋放，例如，將加熱墊用于傷口愈合繃帶-在低于相變溫度的溫度下，NO釋放慢，而高于相變溫度，則NO釋放大大提高。圖1顯示了在180℃下的相變，但是有文獻(xiàn)報(bào)道沸石MFI的相變溫度低到-100℃(H Morell，K Angermund，A R Lewis，DH Brouwer，C A Fyfe，H Gies Structural investigation of Silicate-I loaded with n-hexane by X-raydiffraction，Si-29 MAS NMR，and molecular modeling.Chem.Mater.14，2192，2002)。精確的相變溫度取決于沸石的組成和NO的載量。其它的沸石，如FER，也顯示出可以用這種方式改變的相變。
實(shí)施例4NO從負(fù)載NO的Fe-MFI沸石釋放到溶液中將Fe-MFI一氧化氮吸附的樣品(0.013g)放入蒸餾水中(10.452ml)，測(cè)試亞硝酸鹽(Quantofix Nitrite Sticks)，得到20mg/l NO2的陽(yáng)性結(jié)果。測(cè)試蒸餾水樣品中的亞硝酸鹽(作為參比)，結(jié)果為0mg/l NO2。亞硝酸鹽是在溶液中通過(guò)NO與水和氧的反應(yīng)而形成的，因此是測(cè)量溶液中NO的間接方法。
實(shí)施例5NO從負(fù)載NO的Fe-ZSM-5釋放到大氣中將少量負(fù)載NO的Fe-ZSM-5樣品(0.010g)放入耦合到質(zhì)譜儀上的Netzch熱重量分析儀中。將該樣品在空氣流下加熱到37℃48小時(shí)，用質(zhì)譜分析放出的氣體。得到的跡線顯示NO在這些溫度下從沸石緩慢地釋放到大氣中。圖3顯示了在循環(huán)中不同時(shí)間下從沸石釋放的NO的曲線。柱形圖顯示了從負(fù)載NO的Fe-MFI釋放的四種分子(H2O、NO、NO2和HNO2)的離子電流(獲自質(zhì)譜)-時(shí)間函數(shù)。清楚可見(jiàn)，在所有時(shí)間下NO在釋放出的氣體中都是最多的。
實(shí)施例6使用一氧化氮電極通過(guò)直接測(cè)量對(duì)溶液中的NO進(jìn)行定量。
本發(fā)明具體涉及NO在慢性傷口上的傳遞，因?yàn)閯?dòng)物模型已經(jīng)證明NO的局部應(yīng)用能夠顯著促進(jìn)傷口閉合(Shabnai M.，Pulfer S.K.，Bulgran J.P.&Smith，D.J.Enhancement of wound repair with a topically applied nitricoxide-releasing polymer.Wound Rep.Regen.4，353，(1996))，并且有證據(jù)顯示NO可以用于治療糖尿病性潰瘍(Witte，M.B.，Kiyama，T.&Barbul，A，Nitricoxide enhances experimental wound healing in diabetes Br.J.Surg.，89，1594，(2002))。為此，一個(gè)有用的模型是NO向潮濕氣氛中的釋放，該潮濕氣氛和液相接觸(磷酸鹽緩沖的鹽水pH 7.4)。然后使用一氧化氮電極測(cè)量被溶液吸收的一氧化氮的量。
World Precision Instruments ISO-NO Mark II一氧化氮電極是根據(jù)World Precision Instruments所述的程序用滴定方法校準(zhǔn)的(ISO-NO Mark IIInstruction Manual，World Precision Instruments，2002)。將吸附有一氧化氮的金屬離子交換的沸石轉(zhuǎn)移到玻璃管中并且讓潮濕氬氣(5ml min-1)流經(jīng)其上。然后引導(dǎo)該氣流，使其鼓泡通過(guò)緩沖溶液(pH 7.4，37℃)，所述緩沖溶液浸漬有一氧化氮電極。收集一氧化氮釋放的數(shù)據(jù)，歷時(shí)幾小時(shí)。
圖4顯示了當(dāng)如上所述地將三種負(fù)載NO的沸石樣品暴露于潮濕氬氣流時(shí)產(chǎn)生的溶解的一氧化氮濃度(未對(duì)沸石質(zhì)量或離子交換程度進(jìn)行歸一化)。然后將氣流鼓泡通過(guò)緩沖溶液，并且隨時(shí)間測(cè)量一氧化氮濃度。該實(shí)驗(yàn)測(cè)量了溶液對(duì)一氧化氮的吸收，沒(méi)有考慮未溶解在液體中的一氧化氮的損失。但是，對(duì)于一氧化氮不是直接釋放到溶液中的許多推薦的應(yīng)用(例如作為傷口愈合繃帶)，該實(shí)驗(yàn)?zāi)M了比將一氧化氮直接釋放到液體中更加接近的情況。
結(jié)果說(shuō)明不同的負(fù)載一氧化氮的沸石材料以不同的方式釋放NO。具有LTA結(jié)構(gòu)的沸石相對(duì)快速地釋放NO，而基于PHI骨架的沸石在長(zhǎng)得多的時(shí)間上釋放一氧化氮。值得注意的是，銅和鐵離子交換的LTA沸石顯示出類似的釋放曲線。在所有情況下的結(jié)果的確表明，溶液中的一氧化氮濃度和在許多生物情況下發(fā)現(xiàn)的NO濃度具有類似的大小(納摩爾到微摩爾濃度)。
圖5顯示的是對(duì)于和已經(jīng)用水蒸氣飽和的氬氣流接觸的許多過(guò)渡金屬交換的沸石-A樣品，使用一氧化氮電極，如上所述地測(cè)量的NO釋放曲線。對(duì)照是未暴露于一氧化氮的Co2+-交換的沸石。電極響應(yīng)結(jié)果已經(jīng)被歸一化至溶液中的NO濃度/mg沸石材料。從不同金屬釋放的NO多少的次序和壓力擺動(dòng)吸附研究中的過(guò)渡金屬沸石的NO吸附性質(zhì)很一致(Aria，H&Machida，M.Removal of NOxthrough sorption-desorption cycles over metaloxides and zeolites Catal.Today 22，97，(1994))。Co-交換的沸石釋放的NO最多，而最初的鈉形式的沸石釋放的NO最少。值得注意的是，銅交換的沸石-A的結(jié)果似乎異常的低，但是，不愿拘于任何理論，據(jù)信這是因?yàn)榉惺贿^(guò)交換，在通道中有超過(guò)電荷平衡嚴(yán)格必需數(shù)量的銅離子。許多“額外的”銅離子可能以氫氧化物形式存在(Yahior，H.&Iwamoto M.Copperion-exchanged zeolite catalysts in deNO(x)reactions Appl.Catal.A.222，163，(2001))，從而降低了和NO配位的金屬離子的可用性。
Mn2+和Ni2+交換的沸石的交迭可以顯示金屬離子在沸石-A中三種可能的骨架外陽(yáng)離子位點(diǎn)之間的不同分布，其中一些可能比其它的更易被水取代。
還注意到，NO的釋放是在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)(在圖5中約10小時(shí))發(fā)生的，如果存在較少的水蒸氣，則釋放發(fā)生的時(shí)間更長(zhǎng)。
實(shí)施例7向‘潮濕’和‘幾乎干燥’氬氣氣氛中的Co-和Mn-交換的沸石A的NO釋放圖6顯示了Co-和Mn-交換的沸石A將NO釋放到‘濕’(水蒸氣飽和的)和‘幾乎干燥’氬氣氣氛中的釋放曲線，在后一種情況下，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始24小時(shí)后，沸石仍然放出可測(cè)量數(shù)量的一氧化氮。這顯示出水在這些沸石釋放NO機(jī)理中的重要性。
在‘濕’實(shí)驗(yàn)中，將氬氣在和沸石接觸前鼓泡通過(guò)熱(80℃)的去離子水。在干燥實(shí)驗(yàn)中，氬氣直接取自氣瓶，并且用硫酸鈣部分干燥。
沸石釋放的一氧化氮的量似乎不僅依賴于存在何種過(guò)渡金屬，而且還取決于具體金屬的存在數(shù)量。沸石-ZK4是沸石-A的變體，它們具有相同的骨架結(jié)構(gòu)，因此具有相同的骨架代碼(LTA)。但是，當(dāng)骨架中有鋁時(shí)，沸石-ZK4中的可交換陽(yáng)離子較少。這意味著通道中只有較少的金屬陽(yáng)離子位點(diǎn)來(lái)結(jié)合一氧化氮。從圖7清楚可見(jiàn)，Co-交換的沸石-A比Co-交換的沸石ZK4釋放更多的NO，這與ZK4結(jié)構(gòu)中鈷濃度減少相一致。
上述實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)于諸如促進(jìn)傷口愈合、治療糖尿病性潰瘍或預(yù)防細(xì)菌感染之類的應(yīng)用，負(fù)載NO的沸石將一氧化氮傳遞到用于上述皮膚傳遞的潮濕氣氛中的潛力。這些實(shí)驗(yàn)還說(shuō)明NO傳遞的可控性質(zhì)，其變化可以通過(guò)改變沸石結(jié)構(gòu)中存在的過(guò)渡金屬的類型和數(shù)量來(lái)實(shí)現(xiàn)。
實(shí)施例8血小板聚集的抑制作用對(duì)于例如在脈管嫁接中使用的接觸血液的固體，以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)必需的體外造管用的材料，需要改善材料的生物相容性。如果和血液接觸的材料引發(fā)血栓形成(血小板聚集并且附著)，可能出現(xiàn)威脅生命的并發(fā)癥(Keefer，L.K.Thwarting thrombus Nature Materials，2，357，(2003))。健全循環(huán)系統(tǒng)中有許多途徑抑制血栓形成，包括由血管內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生少量(約1pmol min-1mm-2)的NO。
用于減少術(shù)后并發(fā)癥的一個(gè)潛在的重要策略是提供根據(jù)本發(fā)明的含有釋放NO的沸石的醫(yī)療設(shè)備，從而模擬內(nèi)皮細(xì)胞的作用。用以下方法制備機(jī)械穩(wěn)定擠壓圓盤形式的、以75∶25重量％和粉末狀聚四氟乙烯(PTFE)混合的如上所述制備的Co-交換的沸石-A樣品。
將沸石和PTFE以所需的比率(75％沸石∶25％PTFE)磨碎。然后在2噸壓力下施壓30秒，將混合物壓成圓盤(5mm，～20mg)。
然后以和粉末樣品相同的方式將這些圓盤脫水并裝載一氧化氮。只用暴露NO的PTEE制造的圓盤的測(cè)試顯示沒(méi)有一氧化氮的傳遞。將沸石/PTFE圓盤懸掛在位于37℃的血小板富集血漿(PRP)(制備方法如下)液面下的鋼絲支架上，PRP放置在四通道血小板凝集計(jì)的比色皿中。在短暫溫育(1分鐘)后，開(kāi)始血小板聚集，然后測(cè)量PRP的濁度(透光率)相對(duì)于血小板貧瘠血漿(PPP)空白的變化情況。在圖8中以曲線形式描述的結(jié)果表明，當(dāng)與沒(méi)有加入沸石或PTFE的PRP對(duì)照(線1)比較時(shí)，負(fù)載NO的Co-交換的沸石-A/PTFE樣品完全抑制了血小板聚集(線2)，而沒(méi)有負(fù)載NO的Co-交換的沸石/PTFE樣品沒(méi)有顯示聚集抑制作用(線3)。該實(shí)驗(yàn)很好地說(shuō)明了負(fù)載NO的沸石-A在生理溶液中抑制血栓的潛力，以及在醫(yī)療設(shè)備中使用這種沸石，例如當(dāng)和諸如PTFE的聚合物共混時(shí)，作為釋放NO組分的可能性。
血小板富集血漿的制備從健康志愿者(年齡20-40)的肘前關(guān)節(jié)窩抽取靜脈血到檸檬酸鹽處理過(guò)的管中(0.38％終濃度)。志愿者在最近10天內(nèi)沒(méi)有使用已知影響血小板聚集的藥物。通過(guò)離心(350g；20min；室溫)，從全血中獲得血小板富集血漿(PRP)。通過(guò)進(jìn)一步離心(1200g；5min；室溫)獲得血小板貧瘠血漿(PPP)。
實(shí)施例9含NO的沸石的抗菌作用將1到10mg之間的負(fù)載NO的鈷交換的沸石-A粉末放在生長(zhǎng)在瓊脂上的細(xì)菌培養(yǎng)物(P.aureginosa和E.coli)的中心。測(cè)量24小時(shí)后殺死細(xì)菌的面積。含NO的沸石-A的效力比沒(méi)有負(fù)載NO的C-沸石-A大約2到3倍。
圖9a和9b顯示了負(fù)載NO的Co-交換的沸石-A的抗菌效果，粉末克數(shù)20周圍的暗區(qū)域25。亮區(qū)域30是活著的細(xì)菌培養(yǎng)物。使用的細(xì)菌是P.aureginosa(圖9a)和E.Coli(圖9b)。
總之，本發(fā)明顯示了在生物和醫(yī)療應(yīng)用的NO儲(chǔ)存和釋放中的應(yīng)用。含有一氧化氮的沸石的制備和裝載是相對(duì)容易的，并且當(dāng)在無(wú)水條件下室溫儲(chǔ)存時(shí)，負(fù)載NO的沸石是穩(wěn)定的。NO的傳遞通過(guò)和水的簡(jiǎn)單反應(yīng)而發(fā)生，并且通過(guò)改變沸石結(jié)構(gòu)中的金屬陽(yáng)離子的類型和數(shù)目，可以調(diào)節(jié)釋放的一氧化氮的量。根據(jù)本發(fā)明的釋放NO的沸石顯示了在生理流體中對(duì)血小板聚集的抑制作用，這是在預(yù)防血栓中的一個(gè)潛在的重要應(yīng)用。上述的實(shí)施例不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅是其代表性的實(shí)施方案。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，實(shí)施本發(fā)明的其它方式是顯然的。
權(quán)利要求
1.一種沸石材料，其包含可釋放地吸附的一氧化氮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的沸石材料，其中所述沸石具有如下通式(I)[(M1n+)x/n(M2p+)y/p...(Mnq+)v/q][AlzSi2-zO4] (I)其中M1和M2...Mn是以下元素的骨架外金屬陽(yáng)離子，所述的元素選自Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Ru、Rh、Co、Ni、Zn和Ag；或者是選自小的有機(jī)陽(yáng)離子，如N(R1)a(R2)b+，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，并且a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4，以使a+b＝4；x為0至nz，y為0至pz，且v為0至qz，前提條件是x/n+y/p+...+v/q＝z；其中z是沸石骨架中被鋁原子取代的硅原子的數(shù)目；n+、p+和q+是骨架外金屬陽(yáng)離子的電荷，并且可以單獨(dú)地取+1、+2或+3的值。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的沸石材料，其中M1和/或M2是NH+4。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的沸石材料，其具有如下通式(II)[(M1n+)x/n(M2P+)y/p][AlzSi2-zO4](II)其中M1和M2是以下元素的骨架外金屬陽(yáng)離子，所述的元素選自Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Ru、Rh、Co、Ni、Zn和Ag；或者是選自小的有機(jī)陽(yáng)離子，如N(R1)a(R2)b+，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，并且a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4，以使a+b＝4；x可以為0至nz，且y可以為0至pz，前提條件是x/n+y/p＝z；其中z是沸石骨架中被鋁原子取代的硅原子的數(shù)目；n+和p+是骨架外金屬陽(yáng)離子的電荷，并且可以單獨(dú)地取+1、+2或+3的值。
5.粉末或單塊形式的根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的沸石材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的沸石，其中所述單塊是通過(guò)擠壓沸石粉或者通過(guò)將粉狀沸石與粘合劑混合而形成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的沸石材料，其中所述粘合劑選自陶瓷粘合劑、聚合物粘合劑和其它聚合物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的沸石材料，將其密封在氣密包裝的內(nèi)部。
9.一種制備含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料的方法，所述方法包括提供沸石材料并且將所述材料和一氧化氮?dú)怏w接觸的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在所述沸石材料和一氧化氮?dú)怏w接觸之前將沸石材料完全或部分脫水，以從沸石通道中除去水。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中在-100℃至50℃的溫度下將所述沸石材料和一氧化氮?dú)怏w接觸。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11任何一項(xiàng)的方法，其中所述的一氧化氮是以基本上純的一氧化氮或者一氧化氮和載氣混合物形式提供的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述載氣是選自氦、氬或其它惰性氣體的惰性氣體，包括它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13任何一項(xiàng)的方法，其中將所述的沸石在大氣壓直到10巴的壓力下和一氧化氮?dú)怏w接觸。
15.一種包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料，其用于外科和/或治療。
16.一種藥物制劑，其包含含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料以及藥物載體。
17.包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防疾病或者醫(yī)學(xué)病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的可以治療的疾病或醫(yī)學(xué)病癥包括皮膚感染，包括皮膚真菌、利什曼病、軟疣和乳頭瘤病毒，以及分支桿菌感染；抗腫瘤活性的治療應(yīng)用；免疫響應(yīng)改變；雷諾病的治療；傷口愈合；皮膚色素改變；再狹窄的治療；牛皮癬、濕疹以及皮膚癌(黑色素瘤)的治療；細(xì)菌問(wèn)題的治療，減少嚴(yán)重的腳臭或體臭，以及治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染。
19.一種包含沸石材料的醫(yī)療物品。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的醫(yī)療物品，其中所述的醫(yī)療物品的沸石材料是在其中沒(méi)有負(fù)載一氧化氮的情況下提供的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的醫(yī)療物品，其中所述的醫(yī)療物品的沸石材料是以包含可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料形式提供的。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21任何一項(xiàng)的醫(yī)療物品，其中所述的醫(yī)療物品選自斯滕特固定模、導(dǎo)管、傷口敷料、繃帶、自粘膏藥和貼片。
23.含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石在化妝品和/或個(gè)人衛(wèi)生應(yīng)用中的應(yīng)用。
24.一種包含沸石的化妝品和/或個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品，所述沸石包含可釋放地吸附的一氧化氮。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化妝品和/或個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品，其選自化妝品制劑、除臭劑、皮膚制劑、抗衰老皮膚制劑、發(fā)用制品和脫毛劑。
26.一種釋放一氧化氮的方法，包括以下步驟(i)提供含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石材料；(ii)將所述沸石材料與所述一氧化氮將要釋放進(jìn)去的介質(zhì)接觸。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述的一氧化氮將要釋放進(jìn)入的介質(zhì)是空氣或者水性介質(zhì)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的方法，其中所述的釋放是在動(dòng)物體內(nèi)、動(dòng)物體局部、或者在非身體應(yīng)用中進(jìn)行的。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的在非身體應(yīng)用中的釋放包括釋放到細(xì)胞培養(yǎng)物中。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至30任何一項(xiàng)的方法，其中所述的釋放是在室溫或體溫下進(jìn)行的。
31.一種對(duì)需要治療或預(yù)防的個(gè)體進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，包括提供含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，并且將所述沸石和所述個(gè)體接觸。
全文摘要
本發(fā)明描述了含有可釋放地吸附的一氧化氮的沸石，制備這種沸石的方法，將一氧化氮釋放到溶液中或者釋放到空氣中的方法，以及這種沸石在治療中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K8/26GK1816495SQ200480019024
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者R·E·莫里斯, P·S·惠特利, A·R·巴特勒 申請(qǐng)人:圣安德魯斯大學(xué)董事會(huì)