專利名稱：新型14和15元環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型半合成的大環(huán)內(nèi)酯類，它們具有抗微生物活性，特別是抗細菌活性。更具體地說，本發(fā)明涉及4″位取代的15-元大環(huán)內(nèi)酯類、它們的制備方法、包含它們的組合物以及它們在醫(yī)學上的用途。
已知大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑可用于治療或預防細菌感染。然而，耐大環(huán)內(nèi)酯菌株的出現(xiàn)導致需要開發(fā)新的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
根據(jù)本發(fā)明，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新型4″位取代的15-元大環(huán)內(nèi)酯類，它們具有抗微生物活性。
因此，本發(fā)明提供以下通式(I)化合物及其藥物學上可接受的衍生物 其中A為選自以下的二價基-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-和-CH2-N(R7)-；R1為-NHC(O)(CH2)dXR8；R2為氫；
R3為氫、C1-4烷基、或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基；R4為羥基、任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯氧基、或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R9取代的C1-6烷氧基；R5為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為選自以下的二價基-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R10)-和-CH(SR10)-，前提條件是當A為-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-或-CH2-N(R7)-時，Y為-O-；R6為氫或氟；R7為氫或C1-6烷基；R8為以下結構的雜環(huán)基 或 R9為氫或C1-6烷基；R10為氫或任選被選自以下的基團取代的C1-4烷基任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基和任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基；
R11為氫、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R12為氫、任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、或者任選取代的苯基或芐基；R13為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基(thioalkyl)、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R14為氫；C1-6烷基，其任選被至多3個獨立選自以下的基團取代鹵素、氰基、任選被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR17R18、-NR17R18和任選被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基；-(CH2)wC3-7環(huán)烷基；-(CH2)w雜環(huán)基；-(CH2)w雜芳基；-(CH2)w芳基；C3-6烯基或C3-6炔基；R15為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙酰基或者苯甲?；籖16為氫或R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；R17和R18各自獨立為氫或任選被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者R17和R18與它們連接的氮原子一起形成還任選包含1個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基；
X為-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或選自以下的基團 和 U和B為獨立選自以下的二價基-N(R15)-、-O-、-S(O)z-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-和-N[C(O)R15]-；W為-C(R16)-或氮原子；d為0或1-5的整數(shù)；e為2-4的整數(shù)；j和z各自獨立為0-2的整數(shù)；w為0-4的整數(shù)；t為2或3；v為1-8的整數(shù)。
本發(fā)明進一步的實施方案提供以下通式(IA)化合物及其藥物學上可接受的衍生物 其中A為選自以下的二價基-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-和-CH2-N(R7)-；R1為-NHC(O)(CH2)dXR8；R2為氫；R3為氫、C1-4烷基、或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基；R4為羥基、任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯氧基、或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R9取代的C1-6烷氧基；R5為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為選自以下的二價基-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R10)-和-CH(SR10)-，前提條件是當A為-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-或-CH2-N(R7)-時，Y為-O-；R6為氫或氟；
R7為氫或C1-6烷基；R8為以下結構的雜環(huán)基 或 R9為氫或C1-6烷基；R10為氫或被選自以下的基團取代的C1-4烷基任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基和任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基；R11為氫、-C(O)OR14、-C(O)NHR14或-C(O)CH2NO2；R12為氫、任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、或者任選取代的苯基或芐基；R13為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1- 4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R14為氫或任選被至多3個獨立選自以下的基團取代的C1-6烷基鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；R15為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙?；蛘弑郊柞；?；R16為氫或R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；X為-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或選自以下的基團 和
U和B為獨立選自以下的二價基-N(R15)-、-O-、-S(O)z-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-和-N[C(O)R15]-；W為-C(R16)-或氮原子；d為0或1-5的整數(shù)；e為2-4的整數(shù)；j和z各自獨立為0-2的整數(shù)；t為2或3；v為2-8的整數(shù)。
本文使用的術語“藥物學上可接受(的)”是指適合制藥用途的化合物。適合用于醫(yī)學的本發(fā)明化合物鹽和溶劑化物為抗衡離子或締合溶劑為藥物學上可接受的鹽和溶劑化物。然而，含有非藥物學上可接受的抗衡離子或締合溶劑的鹽和溶劑化物也屬于本發(fā)明范疇，例如，在制備本發(fā)明其它化合物以及它們的藥物學上可接受的鹽和溶劑化物時用作中間體。
本文使用的術語“藥物學上可接受的衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物(例如酯)，它們在給予接受者后能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物或其活性代謝產(chǎn)物或殘基。本領域技術人員知道這樣的衍生物，無需過度實驗。盡管如此，可參見Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5thEdition，Vol 1Principles and Practice，通過引用衍生物部分的內(nèi)容將其結合到本文中。優(yōu)選的藥物學上可接受的衍生物有鹽、溶劑化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。尤其優(yōu)選的藥物學上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物和酯。最優(yōu)選的藥物學上可接受的衍生物是鹽和酯，特別是鹽。
本發(fā)明化合物可為藥物學上可接受的鹽的形式和/或作為藥物學上可接受的鹽給予。合適鹽的綜述參見Berge et al.，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，根據(jù)需要，用酸或堿可以很容易地制備藥物學上可接受的鹽。藥物學上可接受的鹽可以從溶液沉淀后過濾收集，或者可以蒸發(fā)溶劑回收。例如，可將酸水溶液(例如鹽酸)加入結構式(I)化合物的水性懸浮液，然后將所得混合物蒸發(fā)至干(冷凍干燥)，獲得固體酸加成鹽?；蛘撸梢詫⒔Y構式(I)化合物溶于合適的溶劑(例如醇，如異丙醇)，而將酸加入相同的溶劑或其它合適的溶劑。然后可以直接沉淀所得酸加成鹽，或者加入低極性溶劑(例如二異丙醚或己烷)，然后過濾分離。
無機酸或有機酸形成的合適加成鹽為無毒鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草酰乙酸鹽、三氟乙酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})和羥乙基磺酸鹽。代表性實例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽，例如二或三三氟乙酸鹽和一或二甲酸鹽。
藥物學上可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)，以及與有機堿的鹽，包括伯胺、仲胺和叔胺鹽，例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。
本發(fā)明化合物可既具有堿性又具有酸性中心，因此可以為兩性離子形式。
有機化學領域的技術人員應當知道，許多有機化合物可與用來反應(或用來沉淀或結晶)的溶劑形成復合物。這樣的復合物稱為“溶劑化物”。例如，與水的復合物稱為“水合物”。本發(fā)明化合物的溶劑化物屬于本發(fā)明范疇。結構式(I)化合物的鹽可形成溶劑化物(例如水合物)，本發(fā)明也包括所有這樣的溶劑化物。
本文使用的術語“前體藥物”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如在血液中水解)為具有醫(yī)療作用的活性形式的化合物。藥物學上可接受的前體藥物參見T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug deliverysolubility limitations overcome bythe use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，各自通過引用結合到本文中。
前體藥物為任何共價結合的載體，當這樣的前體藥物給予患者時，其在體內(nèi)釋放結構式(I)化合物。前體藥物通常通過修飾官能團制備，這樣的修飾可通過常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解獲得母體化合物。前體藥物包括例如羥基、胺或巰基與任何基團結合的本發(fā)明化合物當給予患者時，其中羥基、胺或巰基與結合基團裂解形成羥基、胺或巰基。因此，前體藥物的代表性實例包括(但不限于)結構式(I)化合物的醇、巰基和胺官能團的乙酸酯或鹽、甲酸酯或鹽和苯甲酸酯或鹽衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可在人體內(nèi)發(fā)揮有效作用和/或可以體內(nèi)水解。合適的藥物學上可接受的體內(nèi)可水解的酯基包括在人體內(nèi)很容易分解留下母體酸或其鹽的酯基。
本發(fā)明下文提及化合物時包括結構式(I)化合物以及它們的藥物學上可接受的衍生物。
關于立體異構體，結構式(I)化合物具有多個不對稱碳原子。在提供的通式(I)中，實心楔形鍵表示水平面上的鍵。虛線楔形鍵表示水平面下的鍵。波浪鍵(～～～)表示既可在水平面上也可在水平面下的鍵。因此本發(fā)明包括4″位碳上的兩種差向異構體。
應當知道，大環(huán)內(nèi)酯的取代基也可具有1個或多個不對稱碳原子。因此，結構式(I)化合物可以單獨的對映異構體或非對映體異構體存在。所有這樣的異構形式(包括其混合物)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當本發(fā)明化合物包含烯基時，也可存在順式(Z)和反式(E)異構現(xiàn)象。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物單獨的立體異構體和(當適當時)其單獨的互變異構形式以及它們的混合物。
可通過常規(guī)技術分離非對映異構體或順式和反式異構體，例如分級結晶法、色譜法或H.P.L.C.。根據(jù)情況，立體異構混合物也可用相應的光學純中間體制備或利用合適的手性載體拆分(例如H.P.L.C.)相應的混合物制備，或分級結晶相應混合物與合適的旋光性酸或堿反應形成的非對映異構鹽制備。
結構式(I)化合物可以為結晶形式或無定形形式。而且，結構式(I)化合物的某些結晶形式可以多晶形物形式存在，它們包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。
R6為氫或氟。然而應當知道，當A為-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-時，R6為氫。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 所述雜環(huán)于5、6、7或8位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于6位或7位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于5位或8位連接。當存在R13基團時，R13基團可于環(huán)的任何位連接。在一個實施方案中，R13于7位連接。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 其中W為-C(R16)-，其中R16為R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述雜環(huán)于(i)、(ii)或(iii)位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于(i)位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于(ii)或(iii)位連接。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 所述雜環(huán)于5、6或7位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于6位或7位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于5位連接。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 所述雜環(huán)于6、7、8或9位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于7位或8位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于6位或9位連接。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 其中W為-C(R16)-，其中R16為R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述雜環(huán)于(i)、(ii)或(iii)位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于(i)位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于(ii)或(iii)位連接。
當R8為以下結構的雜環(huán)基時 所述雜環(huán)于2、3或4位與上文定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述雜環(huán)于2位或3位連接。在再一個實施方案中，所述雜環(huán)于4位連接。
本文使用的術語“烷基”無論是作為獨立基團還是作為某基團的組成部分，其為包含特定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-10烷基是指包含至少1個、最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文使用的“烷基”的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。優(yōu)選C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本文使用的術語“C3-7環(huán)烷基”是指3-7個碳原子的非芳族單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
本文使用的術語“烷氧基”是指包含特定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指包含至少1個、最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文使用的“烷氧基”的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文使用的術語“烯基”無論是作為獨立基團還是作為某基團的組成部分，其為包括特定數(shù)目碳原子并且包含至少1個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術語“C2-6烯基”是指包含至少2個、最多6個碳原子并且包含至少1個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。相似地，術語“C3-6烯基”是指包含至少3個、最多6個碳原子并且包含至少1個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。本文使用的“烯基”的實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。應當知道，在-O-C2-6烯基形式的基團中，優(yōu)選雙鍵不與氧相鄰。
本文使用的術語“炔基”無論是作為獨立基團還是作為某基團的組成部分，其為包括特定數(shù)目碳原子并且包含至少1個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術語“C3-6炔基”是指包含至少3個、最多6個碳原子并且包含至少1個三鍵的直鏈或支鏈炔基。本文使用的“炔基”的實例包括但不限于丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和3-甲基-1-丁炔基。
本文使用的術語“芳基”是指芳族碳環(huán)部分，例如苯基、聯(lián)苯基或萘基。
除非另有說明，否則本文使用的術語“雜芳基”是指5-10元芳族雜環(huán)，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子并且包含至少1個碳原子，包括單環(huán)和雙環(huán)系。雜芳環(huán)的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶(furylpyridine)、噁唑并吡啶基和苯并噻吩基。
本文使用的術語“5或6元雜芳基”無論是作為獨立基團還是作為某基團的組成部分，其為包含至少1個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元芳族雜單環(huán)基團。實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
本文使用的術語“9-10元稠合雙環(huán)雜芳基”無論是作為獨立基團還是作為某基團的組成部分，其為下列基團喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶、噁唑并吡啶基或苯并噻吩基。
除非另有說明，否則本文使用的術語“雜環(huán)基”是指單環(huán)或雙環(huán)3-至10-元飽和或非芳族不飽和烴環(huán)，其包含至少1個選自氧、氮和硫的雜原子。優(yōu)選雜環(huán)具有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)基的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫代嗎啉代基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的術語“任選取代的苯基”、“任選取代的苯基或芐基”、“任選取代的5或6元雜芳基”、“任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基”是指被1-3個選自以下的基團取代的基團鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1- 4烷基氨基、苯基以及5或6元雜芳基。
在一個實施方案中，A為-N(R7)-CH2-或-CH2-N(R7)-。A的代表性實例為-N(R7)-CH2-。
R2的代表性實例為氫。
在一個實施方案中，R3為氫或C1-4烷基。R3的代表性實例為氫。
在一個實施方案中，R4和R5都為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為二價基-O-。R4和R5的代表性實例為羥基。
或者，R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為選自-O-的二價基。
R6的代表性實例為氫。
R7的代表性實例為C1-6烷基，例如C1-4烷基，特別是甲基。
R8的代表性實例包括具有以下結構的雜環(huán)基 其中所述雜環(huán)于6位或7位與上文定義的X基團連接。特別是，所述雜環(huán)于6位連接。
在一個實施方案中，R10為氫或被選自以下的基團取代的C1-4烷基任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基和任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基。
在一個實施方案中，R11為氫、-C(O)OR14、-C(O)NHR14或-C(O)CH2NO2。在再一個實施方案中，R11為-C(O)OR14、-C(O)NHR14或-C(O)CH2NO2。在進一步的實施方案中，R11為-C(O)OR14。R11的代表性實例為-C(O)OR14，其中R14為氫。R11的進一步代表性實例為-C(O)OR14，其中R14為C1-4烷基。
R12的代表性實例為C3-7環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。
R13的代表性實例為鹵素，特別是氯。
在一個實施方案中，R14為氫或任選被至多3個獨立選自以下的基團取代的C1-6烷基鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基。R14的代表性實例包括氫和C1-4烷基，特別是氫和甲基。
在一個實施方案中，R15為氫或C1-4烷基。R15的代表性實例為氫。R15的進一步代表性實例為甲基。
R16的代表性實例為氫。
在一個實施方案中，X為-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或選自以下的基團 和 X的代表性實例為-U(CH2)vB-。
U和B的代表性實例包括二價基-N(R15)-和-O-。特別是，U為-O-且B為選自-N(R15)-和-O-的二價基?；蛘?，U和B各自獨立為二價基-N(R15)-。
Y的代表性實例為二價基-O-。
d的代表性實例為1-3，例如2。
在一個實施方案中，v為2-8的整數(shù)。v的代表性實例為2-4，例如2。
在一個實施方案中，j為0或1。j的代表性實例為1。j的進一步代表性實例為0。
應該知道的是，本發(fā)明包括上文介紹的具體優(yōu)選基團的所有組合。還應該知道的是，本發(fā)明包括這樣的結構式(I)化合物其中具體的基團或參數(shù)，例如R7、R13、R15、R17、R18和z可能存在多個。應當知道，這樣的化合物的各個基團或參數(shù)獨立選自列出的值。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素；4″-(R)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素；4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基氨基}-4″-脫氧阿奇霉素；及它們的藥物學上可接受的衍生物。
進一步特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯；4″-(3-{[2-(7-氯-1-環(huán)丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙?；被?-4″-脫氧阿奇霉素；及它們的藥物學上可接受的衍生物。
本發(fā)明化合物還對大量臨床病原微生物表現(xiàn)出廣譜抗微生物活性，特別是抗細菌活性。用標準微量肉湯培養(yǎng)基系列稀釋測試，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對拮抗大量病原微生物具有有效活性。具體地說，本發(fā)明化合物可有效抗以下菌株金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptopococcus pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、糞腸球菌(Enterococcus facealis)、肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)和嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)。本發(fā)明化合物還可以有效抗耐藥菌株，例如耐紅霉素的菌株。特別是本發(fā)明化合物可以有效抗耐紅霉素的肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌菌株。
因此，本發(fā)明化合物可用于治療人和動物中病原微生物(特別是細菌)引起的各種疾病。應當知道，所述治療包括急性治療或預防以及減輕確診的癥狀。
因此，根據(jù)本發(fā)明的再一方面，我們提供用于治療的結構式(I)化合物或其藥物學上可接受的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的進一方面，我們提供用于治療或預防人或動物受治療者的系統(tǒng)性或局部性微生物感染的結構式(I)化合物或其藥物學上可接受的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的進一方面，我們提供結構式(I)化合物或其藥物學上可接受的衍生物在制備用于治療或預防人體或動物體的系統(tǒng)性或局部性微生物感染的藥物上的用途。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，我們提供一種治療人體或非人的動物體對抗微生物感染的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給予有效量的結構式(I)化合物或其藥物學上可接受的衍生物。
當本發(fā)明化合物可以原料化學藥給予用于治療時，優(yōu)選有效成分為藥用制劑，例如藥用制劑為藥物與根據(jù)給藥途徑和標準藥物學實踐選擇的合適藥用賦形劑、稀釋劑或載體的混合物。
因此，本發(fā)明一方面提供一種藥用組合物或制劑，所述組合物或制劑包含至少一種本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的衍生物和藥物學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。所述賦形劑、稀釋劑和/或載體必須是“可接受(的)”，即與制劑的其它成分匹配并且對其接受者無毒害作用。
再一方面，本發(fā)明提供一種用于治療、特別用于治療患有通過抗微生物化合物緩解的疾病的人或動物受治療者的藥用組合物，所述組合物包含作為有效成分的至少一種本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的衍生物和藥物學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物和藥物學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體(包括它們的各種組合物)。
本發(fā)明進一步提供一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將至少一種本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的衍生物與藥物學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體混合。
本發(fā)明化合物可以配制以便以任何適宜用于人或動物醫(yī)學的方式給予，因此，本發(fā)明包括適合用于人或動物醫(yī)學的包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。這樣的組合物可以借助于一種或多種適當?shù)馁x形劑、稀釋劑和/或載體以常規(guī)方式使用。治療用的可接受的賦形劑、稀釋劑和載體是藥物學領域公知的，參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。可以根據(jù)給藥途徑和標準藥物學實踐選取藥用賦形劑、稀釋劑和/或載體。藥用組合物可以包含作為所述賦形劑、稀釋劑和/或載體的任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑，或者所述藥用組合物除了包含所述賦形劑、稀釋劑和/或載體之外還包含任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑。
藥用組合物中可以存在防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑、甚至調(diào)味劑。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對羥基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化劑和懸浮劑。
對于某些實施方案，本發(fā)明藥物還可以摻入環(huán)糊精。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包合復合物和非包合復合物。形成的藥物環(huán)糊精復合物可以改善藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物環(huán)糊精復合物一般可用于大多數(shù)劑型和給予途徑。作為與藥物直接復合的替代方式，環(huán)糊精可以用作輔助性添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。最常使用α-、β-和γ-環(huán)糊精，合適的實例參見WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
本發(fā)明化合物可以用已知的碾磨方法例如濕磨法碾磨獲得適于片劑和其它制劑類型的粒度。本發(fā)明化合物的細小顆粒制品(納米顆粒)可以通過本領域已知方法制備，例如參見國際專利申請?zhí)朩O02/00196(SmithKline Beecham)。
給藥(輸送)的途徑包括但不限于下列一種或多種途徑口服(例如片劑、膠囊劑或可攝入溶液劑)、局部、粘膜(例如吸入用鼻噴霧劑或氣霧劑)、鼻、腸胃外(例如通過注射形式)、胃腸、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、子宮內(nèi)、眼內(nèi)、真皮內(nèi)、顱內(nèi)、氣管內(nèi)、陰道內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、皮下、眼(包括玻璃體腔內(nèi)或前房內(nèi))、透皮、直腸、口腔、硬膜外和舌下。
根據(jù)不同的輸送系統(tǒng)需要不同的組合物/制劑。例如，本發(fā)明藥用組合物可以配制為用微型泵或通過粘膜途徑輸送的制劑，例如，吸入或可攝入溶液的鼻噴霧劑或氣霧劑，或可以配制為腸胃外給藥制劑，其中組合物配制為通過例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑輸送的注射形式?；蛘?，制劑可以設計為適合兩種途徑輸送的形式。
當藥物通過胃腸粘膜的粘膜輸送時，其在經(jīng)過胃腸道時應當能夠保持穩(wěn)定；例如，藥物應當耐蛋白分解的降解作用、在酸性pH中保持穩(wěn)定并且耐膽汁的洗滌作用。
當合適時，藥用組合物可以下列形式給予吸入；栓劑或陰道栓劑形式；局部應用的洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑或撒布粉形式；皮膚貼劑；包含賦形劑(例如淀粉或乳糖)的片劑；或者單獨的藥物或者藥物與賦形劑的混合物的膠囊或小體(ovule)形式；或者包含調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑形式；或者它們可以腸胃外注射給予，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。腸胃外給予時，組合物最好以無菌水溶液形式使用，其可包含其它物質(zhì)，例如足夠鹽或單糖以使溶液與血液等滲。當口腔或舌下給藥時，組合物可以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式給予。
應當知道，并非所有化合物必須通過同一途徑給予。同樣，如果組合物包含多種有效成分，那么這些成分可以通過不同的途徑給予。
本發(fā)明組合物包括特別配制用于下列給藥途徑的形式腸胃外、口服、口腔、直腸、局部、植入、眼、鼻或生殖泌尿道。針對某些用法，可系統(tǒng)給予(例如口服、口腔、舌下)本發(fā)明藥物，更優(yōu)選口服。因此，優(yōu)選藥物為適于口服給予的形式。
如果腸胃外給予本發(fā)明化合物，那么這樣給予的實例包括一種或多種以下形式靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥；和/或通過輸注方法給予。
腸胃外給予時，化合物最好以無菌水溶液形式使用，其可包含其它物質(zhì)，例如，足夠鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。如果需要，水溶液劑應當適當緩沖(優(yōu)選pH值3-9)。本領域技術人員通過公知的標準制藥技術很容易在無菌條件下制備合適的腸胃外制劑。
本發(fā)明化合物可以配制為注射(例如，靜脈內(nèi)推注或輸注或者經(jīng)肌內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)途徑)使用的人藥或獸藥，并且可以為安瓿或其它單位劑量容器或者多劑量容器的單位劑量形式(如果需要，添加防腐劑)。注射用組合物可為油性或水性溶媒的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，并且可以包含配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和/或分散劑?；蛘哂行С煞挚梢詿o菌粉劑形式，使用前再將其用適當?shù)娜苊?例如，不含熱原的無菌水)重新配制。
本發(fā)明化合物可以為立即釋放、延遲釋放、改進釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控釋的以下劑型(例如，口服或局部給予)片劑、膠囊劑、小體、酏劑、溶液劑或混懸劑，它們可以包含調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明化合物還可以為適于口服或口腔給予的人用或獸用形式，例如溶液劑、凝膠劑、糖漿劑、漱口劑或混懸劑、或者干粉劑，其中干粉劑使用前用水或其它合適的媒介物重新配制，所述制劑任選含調(diào)味劑和著色劑。還可以使用固體組合物，例如片劑、膠囊劑、錠劑、軟錠劑、丸劑、大丸劑、散劑、糊劑、顆粒劑、彈丸劑(bullet)或者預混制劑?？诜腆w和液體組合物可以根據(jù)本領域公知的方法制備。這類組合物還可以包含一種或多種藥物學上可接受的載體和賦形劑，所述載體和賦形劑可以為固體或液體形式。
片劑可以包含賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸；分解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些絡合硅酸鹽；以及制粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。
此外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石粉。
相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料。優(yōu)選賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。水性混懸劑和/或酏劑可以是所述藥物與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑、乳化和/或懸浮劑、稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇和丙三醇)以及它們的組合物的混合物。
本發(fā)明化合物還可以獸用液體頓服劑(例如有效成分和藥物學上可接受的載體或賦形劑的溶液、懸浮液或分散體)形式口服給予。
本發(fā)明化合物還可配制為例如人用或獸用栓劑(例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì))或陰道栓劑(例如包含常規(guī)陰道栓劑基質(zhì))。
本發(fā)明化合物可以配制為以下列形式局部給予的人藥和獸藥軟膏劑、霜劑、凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、洗發(fā)劑、散劑(包括噴霧或撒布粉)、陰道栓劑、衛(wèi)生栓劑、噴霧劑、蘸浸劑、氣霧劑、滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)或潑澆劑(pouron)。
局部應用于皮膚的本發(fā)明化合物可以配制為包含活性化合物的合適軟膏劑，所述活性化合物懸浮于或溶解于例如一種或多種下列物質(zhì)的混合物礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。
或者，本發(fā)明化合物可以配制為懸浮于或溶解于例如一種或多種下列物質(zhì)的混合物的合適洗劑或霜劑礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚乙二醇、液狀石蠟、聚山梨酯60、十六醇酯蠟、棕櫚醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮或透皮給予，例如，透皮貼。
用于眼部給藥的本發(fā)明化合物可配制為微?；{(diào)節(jié)pH后的無菌等滲鹽水的混懸劑，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH后的無菌等滲鹽水溶液劑，任選含有防腐劑例如苯扎氯胺?；蛘?，它們可配制為軟膏例如凡士林軟膏。
如上所述，本發(fā)明化合物可鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，通常以干粉吸入劑或利用壓力型容器、泵、噴霧器或噴灑器使用合適推進劑形成的氣霧噴霧劑形式輸送，所述推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其它合適氣體。使用加壓氣霧劑時，可通過閥輸送計量氣霧劑來決定劑量單位。壓力型容器、泵、噴霧器或噴灑器可以裝有活性化合物的溶液或懸浮液，例如用乙醇和推進劑的混合物作溶劑，另外可以包含潤滑劑，例如山梨糖醇酐三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如用明膠制備)可配制為包含本發(fā)明化合物與合適散劑基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)混合的散劑。
通過吸入局部給予時，本發(fā)明化合物可通過噴灑器用于人或動物。
本發(fā)明化合物還可與其它治療藥物聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明進一步提供包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的衍生物以及其它治療藥物的聯(lián)合藥物。
當本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的衍生物與有效抗同一疾病的第二種治療藥物聯(lián)合使用時，每種化合物的劑量可與該化合物單獨使用時的劑量不同。本領域技術人員很容易確定合適的劑量。應當知道，治療所需的本發(fā)明化合物的劑量應當根據(jù)所治療病癥的性質(zhì)以及患者的年齡和病情而變化，最后由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。舉例來說，本發(fā)明化合物可與其它有效成分(例如根據(jù)情況，可以是皮質(zhì)類固醇或抗真菌劑)一起局部使用。
上述聯(lián)合藥物可以藥用制劑形式常規(guī)使用，因此，本發(fā)明進一方面包括含上述聯(lián)合藥物以及藥物學上可接受的載體或賦形劑的藥用制劑。這種聯(lián)合藥物的各個成分可通過任何常規(guī)途徑以獨立或聯(lián)合的藥用制劑形式序貫或同時給藥。
當序貫給藥時，首先給予本發(fā)明化合物或者首先給予第二種治療藥物均可。當同時給藥時，可以以同一藥用組合物或不同藥用組合物方式給予聯(lián)合藥物。
當同一制劑給予聯(lián)合藥物時，應當知道兩種化合物必須是穩(wěn)定的，并且彼此與制劑的其它成分匹配。當單獨配制時，可以本領域已知的這類化合物的常規(guī)方法配制它們的任何常規(guī)制劑。
組合物可以包含0.01-99％活性物質(zhì)。例如，局部應用的組合物通常包含0.01-10％活性物質(zhì)，更優(yōu)選包含0.01-1％活性物質(zhì)。
通常由主治醫(yī)師確定最適合個體受治療者的實際劑量。任何特定個體的具體劑量水平和劑量頻率可以不同，它們將根據(jù)許多因素而變化，這些因素包括使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長度、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給予方式和時間、排泄率、聯(lián)合應用的藥物、具體病癥的嚴重程度以及個體經(jīng)歷的治療。
用于人口服和腸胃外給藥時，藥物的日劑量可以1次或分次給予。
系統(tǒng)給藥的成人治療日劑量為2-100mg/kg(體重)，優(yōu)選5-60mg/kg(體重)，根據(jù)給藥途徑和患者的病情，例如日劑量可以分成1-4次給藥。當組合物為劑量單位時，優(yōu)選每個單位包含200mg-1g有效成分。應當根據(jù)反應率而非任意天數(shù)來確定治療的持續(xù)時間。
通式(I)化合物及其鹽通過下文所述的通用方法可以制備，所述方法構成本發(fā)明的進一方面。除非另有說明，否則以下說明中，基團R1-R18、A、B、X、Y、U、W、d、e、j、t、v、w和z與結構式(I)化合物的定義相同。
基團XaR8a為結構式(I)定義的XR8或者可轉(zhuǎn)換為XR8的基團，類似地，BaR8a為結構式(I)定義的BR8或者可轉(zhuǎn)換為BR8的基團。進行下述反應時如果需要保護基團，通常存在將XaR8a或BaR8a轉(zhuǎn)換為XR8或BR8這樣的轉(zhuǎn)換。以下文獻綜述了可保護這類基團和分解產(chǎn)生的保護衍生物的方法，參見例如T.W.Greene和P.G.M Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis 2nded.，John Wiley & Son，Inc 1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag 1994，它們通過引用結合到本文中。合適的氨基保護基團的實例包括酰基類保護基團(例如甲?；⑷阴；鸵阴；?、芳族尿烷類保護基團(例如芐氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))、脂肪族尿烷保護基團(例如叔丁氧基羰基(Boc)、異丙氧基羰基和環(huán)己氧基羰基)和烷基類保護基團(例如芐基、三苯甲基和氯三苯甲基)。合適的氧保護基團的實例可包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氫吡喃基或叔丁基；或酯例如乙酸酯。通過例如乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯在惰性溶劑中反應可以保護羥基。惰性溶劑的實例為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等。
結構式(I)化合物(其中d為1-5的整數(shù))可如下制備使以下結構式(II)的4″胺化合物與以下結構式(III)化合物羧酸或其合適活化及保護的衍生物反應，如有必要，然后轉(zhuǎn)化XaR8a為XR8，
HOC(O)(CH2)dXaR8a(II) (III)羧基的合適活化衍生物包括相應的酰鹵、混合酐或活化酯例如硫代酸酯。反應優(yōu)選在合適的惰性溶劑例如鹵代烴(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中、任選在有機叔堿例如二甲基氨基吡啶或三乙胺或者無機堿(如氫氧化鈉)存在下于0°-120℃進行。結構式(II)和(III)化合物還可在碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下反應。
結構式(I)化合物(其中d為0且U為-C(O)N(R15)-)可如下制備使結構式(II)的4″胺與羧酸HOC(O)C(O)N(R15)(CH2)vBaR8a(IV)的合適活化衍生物反應，然后如有必要，除去羥基保護基R2并轉(zhuǎn)化BaR8a為BR8。
結構式(I)化合物(其中d為0且U為-NH-)可通過使結構式(II)的4″胺與合適的活化衍生物例如異氰酸酯OCN(CH2)vBaR8a反應制備。
結構式(I)化合物(其中d為0且U為-N(R15)-)可通過使結構式(II)的4″胺與合適活化的衍生物例如氨基甲酰氯C1C(O)N(R15)(CH2)vBaR8a反應制備。
結構式(I)化合物(其中d為0且U為-O-)可通過使結構式(II)的4″胺與合適的活化衍生物例如氯甲酸酯ClOC(O)O(CH2)vBaR15a反應制備。
在本發(fā)明進一步的實施方案中，結構式(I)化合物(其中d為1-5的整數(shù)且U選自-N(R15)-和-S-)可如下制備使以下結構式(V)化合物 (其中d為1-5的整數(shù)且L為合適的離去基團)與XaR8a(VI)(其中U選自-N(R15)-和-S-)反應。所述反應優(yōu)選在溶劑例如鹵代烴(例如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中并且在存在堿的條件下進行，然后如果需要，轉(zhuǎn)化XaR8a為XR8?？墒褂玫膲A的實例包括有機堿例如二異丙基乙胺、三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，以及無機堿例如氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀等。該反應的合適離去基團包括鹵素(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸?。
結構式(V)化合物可以通過使結構式(II)化合物與羧酸HOC(O)(CH2)dL(VII)(其中L為上文定義的合適離去基團)或其合適活化的衍生物反應制備。羧基的合適活化衍生物為上文定義的羧酸(III)的衍生物。該反應在上述結構式(II)化合物與羧酸(III)反應的相同條件下進行。
結構式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其它結構式(I)化合物。因此結構式(I)化合物(其中U或B為-S(O)z-，z為1或2)可通過氧化相應的結構式(I)化合物(其中z為0)制備，所述氧化優(yōu)選使用過酸(例如過苯甲酸)，然后用膦(例如三苯基膦)處理。反應適宜在有機溶劑(例如二氯甲烷)中進行。結構式(I)化合物(其中U或B為-N(R15)-，R15為C1-4烷基)可通過還原性烷化R15為氫的化合物制備。
結構式(II)化合物(其中A為-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5為羥基，R3為氫且R6為氫)為已知化合物，或者它們可以通過本領域已知方法的類似方法制備。例如它們可根據(jù)EP 507595和EP 503932所述的方法制備。
結構式(II)化合物(其中A為-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5為羥基，R3為C1-4烷基或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基，R6為氫)為已知化合物，或者它們可通過本領域已知方法的類似方法制備。例如它們可根據(jù)WO 9951616和WO 0063223所述的方法制備。
結構式(II)化合物，其中A為-C(O)NH-，R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 R3為C1-4烷基或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基，且R6為氫的化合物為已知化合物，或者它們可通過本領域已知方法的類似方法制備。例如它們可根據(jù)US 6262030所述的方法制備。
結構式(II)化合物，其中A為-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 且R6為氫的化合物為已知化合物，或者它們可通過本領域已知方法的類似方法制備。例如它們可根據(jù)EP 508699和J.Chem.Res.Synop(1988，152-153頁)、US 6262030所述的方法制備。
結構式(II)化合物，其中A為-C(O)NH-，R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 R6為氫且R3為C1-4烷基的化合物可以通過使以下結構式(VIII)化合物脫羧來制備，其中R19為氨基保護基團，然后如果需要，除去保護基團R19， 脫羧反應可在鋰鹽例如氯化鋰存在下進行，優(yōu)選在有機溶劑例如二甲亞砜中進行。
結構式(II)化合物，其中A為-C(O)NH-，R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 且R3為C1-4烷基的化合物可根據(jù)WO 02/50091和WO 02/50092所述的方法制備。
結構式(III)化合物，其中X為-U(CH2)v-或-U(CH2)vN(R15)-，其中U為-N(R15)-、-O-或-S-，或者X為選自以下的基團
和 該化合物可如下制備使XaR8a(VI)(其中X同上文定義)與R20OC(O)(CH2)dL(IX)(其中R20為羧基保護基團且L為合適的離去基團)反應，然后除去R20。合適的R20羧基保護基團包括叔丁基、烯丙基或芐基。
結構式(III)化合物還可以如下制備使XaR8a(VI)與丙烯腈反應，然后水解腈為酸，或者使XaR8a(VI)與丙烯酸叔丁酯反應，然后除去叔丁基。
結構式(VI)化合物，其中X為-U(CH2)vB-，其中B為-N(R15)-、-O-或-S-，或者X為選自以下的基團 或 該化合物可以如下制備使結構式R8aL(X)化合物，其中L為合適的離去基團例如氯、氟或溴，與結構式-U(CH2)vB-(X)化合物反應，其中B為-N(R15)-、-O-或-S-，或者與哌嗪或者與1H-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氫反應。
為了更充分理解本發(fā)明，給出下面的實施例，但僅用作舉例說明。
本文使用以下縮寫詞DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，DCC 二環(huán)己基碳二亞胺，DCM 二氯甲烷，DMAP 4-二甲基氨基吡啶，DMF N，N-二甲基甲酰胺，DMS 二甲硫，DMSO 二甲亞砜，EtOAc乙酸乙酯，EtOH 乙醇，KOtBu 叔丁醇鉀，MeOH 甲醇i-PrOH 異丙醇。
實施例4″-(S)和4″-(R)-氨基-9a-阿奇霉素可以通過EP 508 699所述的方法制備。4″-酮基-9a-阿奇霉素可以用Pfitzner-Moffat方法(J.Am.Chem.Soc.，87，5670-5678，1965)于室溫4小時，然后在MeOH中脫保護制備。
中間體17-氯-1-環(huán)丙基-6-(2-羥基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向乙醇胺(55.5mL)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液于95℃緩慢加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(50.0g)并劇烈攪拌。升溫至105℃，于該溫度攪拌反應混合物22小時。冷卻反應混合物至約60℃后倒入MeOH(800mL)中。冰浴攪拌該混合物，濾出沉淀物后干燥，獲得1∶1的中間體1A和中間體1B的混合物(49g)。
中間體1AMS；m/z(ES)322.99[MH]+中間體1BMS；m/z(ES)307.02[MH]+中間體27-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將混合物中間體1A和中間體1B(14g)溶于丙烯腈(140mL)和DBU(14mL)的溶液于70℃攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于i-PrOH(50mL)。加入水(50mL)，調(diào)節(jié)pH值至4。過濾沉淀物后與甲醇研磨。過濾后，獲得5.35g純中間體2A。于4℃放置母液過夜，獲得沉淀物4.4g中間體2B。
中間體2A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.40(s，1H)，5.93(t，NH)，3.83(qy，1H)，3.72(t，2H)，3.67(t，2H)，3.46(q，2H)，2.79(t，2H)，1.30(q，2H)，1.18(q，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.52，166.09，145.72，142.72，132.17，126.37，125.38，119.15，118.99，106.14，102.76，67.93，65.05，42.40，35.77，18.01，7.32。MS；m/z(ES)376.02[MH]+中間體2B1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.76(d，1H)，7.22(d，1H)，3.74(t，2H+1H)，3.67(t，2H)，3.52(q，2H)，2.78(t，2H)，1.31(m，2H)，1.18(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.80，166.20，148.12，146.89，142.55，140.30，119.22，108.79，106.10，96.68，68.29，65.17，42.06，35.70，17.99，7.48。MS；m/z(ES)360.04[MH]+
中間體36-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體2A(4.7g)溶于60mL濃H2SO4和60mLH2O的溶液于75℃攪拌20小時。將反應混合物倒入水(150mL)中，調(diào)節(jié)pH值至2。過濾獲得的沉淀物，獲得純中間體3(3.07g)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.39(s，1H)，3.82(m，1H)，3.66(q，2H+2H)，3.42(t，2H)，2.49(t，2H)，1.30(q，2H)，1.17(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.70，174.73，168.28，147.89，144.93，134.34，128.55，127.56，121.15，118.99，108.32，104.90，69.98，68.16，44.59，37.95，36.74，9.50。MS；m/z(ES)395.05[MH]+。
中間體47-氯-1-環(huán)丙基-6-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向DMSO(5mL)和乙二醇(6ml)的混合物在10分鐘內(nèi)分次加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加熱至90℃。向混合物在20分鐘內(nèi)分次加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.0g)，升溫至105℃，攪拌混合物6小時。將水(30mL)加入反應溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH至pH＝5。冰箱放置所得溶液過夜。過濾獲得的沉淀物，經(jīng)冷水洗滌后干燥，獲得2∶1的中間體4A和中間體4B的混合物(1.0g)。
將部分粗產(chǎn)物(700mg)加熱至回流溶于EtOH(15mL)。冷卻所得溶液至30℃，首先產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀物，經(jīng)冷EtOH洗滌后減壓干燥。獲得白色固體中間體4A(204mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46。MS；m/z(ES)[MH]+中間體57-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體4A(2g)在丙烯腈(40mL)中的懸浮液加入DBU(2.3ml)。于80℃攪拌反應混合物24小時。減壓蒸發(fā)丙烯腈。將異丙醇(30mL)加入殘余物，加入2M HCl調(diào)節(jié)溶液的pH至pH＝5，其間產(chǎn)物沉淀。過濾沉淀物，經(jīng)水洗滌后干燥，獲得白色固體中間體5(1.7g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46。MS；m/z(ES)377.03[MH]+中間體66-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體5(1.10g)溶于混合物濃H2SO4(10mL)和H2O(20mL)中的溶液于75℃攪拌24小時。用40％的NaOH調(diào)節(jié)反應混合物的pH至0.2，其間產(chǎn)物沉淀。過濾沉淀物，經(jīng)水洗滌后干燥，獲得白色固體中間體6(0.8g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.0(s，1H)，11.8(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(s，1H)，4.35(m，2H)，3.91-3.82(m，3H)，3.74(dt，2H)，2.49(m，2H)，1.31(m，2H)，1.19(m，2H)。MS；m/z(ES)396.02[MH]+。
中間體74″-肟基-9a-阿奇霉素將4″-酮基-9a-阿奇霉素(5.2g，0.007mol)于室溫在MeOH(260mL)中經(jīng)羥胺鹽酸鹽(2.4g)處理3.5小時。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶于EtOAc(200mL)。然后加入水(200mL)，于pH9.8萃取。除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物(5.39g)。經(jīng)快速色譜法(DCM-MeOH-NH4OH＝90∶9∶0.5)提純后，獲得標題化合物(2.4g)；MS(ES+)m/z[MH]+＝762.33。
中間體8和94″-(S)和4″-(R)-氨基-9a-阿奇霉素將中間體7(2.0g，0.0026mol)溶于乙酸(100mL)，經(jīng)2.0g氧化鈀于室溫、1150psi氫化48小時。然后再加入0.8g氧化鈀，反應于1150psi下持續(xù)24小時。TLC顯示存在一些起始化合物，再加入0.8g氧化鈀，于相同壓力下還原持續(xù)24小時。過濾反應混合物后真空除去乙酸。將殘余物溶于100mL CHCl3和50mL水，于pH5和10萃取。于pH10蒸發(fā)萃取物，獲得混合物4″-(S)和4″-(R)胺(1.96g)。
經(jīng)柱色譜法(DCM-MeOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)提純后，分離兩種獨立的異構體中間體8，Rf＝0.67，δ4.10，dq，H-5″，4″-(S)-胺和中間體9，Rf＝0.63，δ4.57，dq，H-5″，4″-(R)-胺。
MS(ES+)m/z[MH]+＝748.36。
中間體104″-(S)-氨基-9a-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯將中間體8(0.1g，0.13mmol)溶于苯(4mL)，然后將碳酸亞乙酯(0.09g)和K2CO3(0.11g)加入反應混合物。于80℃加熱反應混合物過夜。過濾后，濾液經(jīng)H2O洗滌2次，然后蒸發(fā)，獲得0.097mg標題產(chǎn)物。MS m/z＝774.4(MH+)。
中間體114″-(R)-氨基-9a-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯用中間體9(0.080g)作為起始原料，根據(jù)中間體10所述的方法制備標題化合物。MS m/z＝774.4(MH+)。
中間體12和中間體136-[(2-氨基-乙基)氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(12)和7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(13)將7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-4-氧代-喹啉-3-羧酸(56.3g)和乙二胺(36g)于100℃溶于N，N-二甲基乙酰胺(650mL)，于115℃攪拌8.5小時。將水(700mL)加入于室溫冷卻的反應混合物。于室溫攪拌反應混合物2小時，于0-5℃冷卻，攪拌1小時。過濾獲得的沉淀物，經(jīng)冷水、冷EtOH洗滌后，于110℃減壓干燥1小時。粗產(chǎn)物經(jīng)HCl(6％水溶液)處理并在木炭存在下加熱1小時。過濾后，將溶液冷卻至35-40℃，首先產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀物，經(jīng)水洗滌后于110℃干燥1小時。獲得中間體12鹽酸鹽(6.4g)。首批沉淀后，于室溫冷卻母液，攪拌過夜。過濾沉淀物，經(jīng)水洗滌后于110℃干燥1小時，獲得包含中間體12和13的混合物(14.18g)。中間體121H-NMR(300MHz，CF3COOD)d8.94(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40(s，1H)，3.85(m，1H)，3.76(m，2H)，5.45(m，2H)，1.42(m，2H)，1.77(m，2H)。
中間體146-{2-[(2-羧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基氨基}-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯a)6-(2-氨基-乙基氨基)-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯。
將中間體12(120mg)在HCl的MeOH溶液(3％，30mL)中的懸浮液于60℃經(jīng)超聲波水浴震蕩3小時，然后于室溫震蕩48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(洗脫液MeOH/DCM/NH4OH9/5/0.5)提純，獲得標題化合物(80mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d8.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.36(s，1H)，5,77(t，1H)，3,37(s，3H，O-Me)，3.64(m，1H)，3,20(q，2H)，2,85(t，2H)，1.23(m，2H)，1,08(m，2H)。
b)6-[2-(2-羧基-乙基氨基)-乙基氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯。
向丙烯酸(0.5ml，7.44mmol)的2-丙醇(120ml)溶液加入Et3N(2ml)、H2O(20ml)和中間體14a(2.5g)，于60℃加熱混合物24小時。將Et3N(3ml)加入反應混合物，于60℃加熱混合物24小時。減壓濃縮溶劑，將H2O(70ml)加入殘余物，用2M NaOH調(diào)節(jié)pH至9.5，混合物經(jīng)EtOAc萃取(2×30ml)。丟棄EtOAc，用2M HCl調(diào)節(jié)水溶液pH至3，溶液經(jīng)EtOAc萃取(2×30ml)。產(chǎn)物為水溶液。因此，減壓濃縮水溶液，將甲醇加入殘余物，攪拌混合物15分鐘，過濾后減壓濃縮濾液，獲得粗產(chǎn)物。部分粗產(chǎn)物(1.0g)經(jīng)SPE柱提純，獲得標題化合物。
c)6-{2-[(2-羧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基氨基}-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯。
向剩余的粗制中間體14b加入丙酮(60mL)、甲醛(0.60mL，36％溶液)和甲酸(0.60mL)。于55℃加熱該混合物24小時。減壓濃縮水溶液，將甲醇加入殘余物，攪拌混合物15分鐘，過濾后減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)SPE柱提純，獲得標題化合物(0.84g)。13C NMR(75MHz，DMSO)d ppm174.3，172.0，165.1，146.6，141.9，131.4，128.0，124.6，118.1，107.8，104.5，57.7，54.4，53.1，51.1，41.3，34.6，33.2，73。
實施例14″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素 向中間體3(0.106g，0.268mmol)的DMF(3mL)溶液加入DCC(0.110g，0.53mmol)、中間體8(0.100g，0.134mmol)和DMAP(10mg)，于室溫攪拌反應混合物20小時。加入水和EtOAc，分離溶液層。水層經(jīng)EtOAc萃取，合并的有機層經(jīng)K2CO3干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)EtOAc/正己烷沉淀，獲得80mg粗產(chǎn)物，其經(jīng)柱色譜法(SPE柱，梯度極性100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提純，獲得50mg產(chǎn)物，其經(jīng)EtOAc正己烷沉淀，獲得30mg純實施例1；MS；m/z(ES)1124.20[MH]+。
實施例24″-(R)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素 向中間體3(0.106g，0.268mmol)的DMF(3mL)溶液加入DCC(0.110g，0.53mmol)、中間體9(0.100g，0.134mmol)和DMAP(10mg)，于室溫攪拌反應混合物20小時。加入水和EtOAc，分離溶液層。水層經(jīng)EtOAc萃取，合并的有機層經(jīng)K2CO3干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)EtOAc/正己烷沉淀，獲得80mg粗產(chǎn)物，其經(jīng)柱色譜法(SPE柱，梯度極性100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提純，獲得純實施例2(60mg)；MS；m/z(ES)1124.30[MH]+。
實施例34″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素 向中間體8(75mg，0.01mmol)的DCM(3mL)溶液加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.082g，0.082mmol)。依次加入中間體6(64mg)、DMAP(10mg)。于室溫攪拌反應混合物24小時。將H2O(25mL)加入反應混合物。水相經(jīng)DCM洗滌(2×30mL)。減壓濃縮合并的有機層，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.5)提純，獲得白色固體實施例3(37mg)；MS；m/z(ES)1125.46[MH]+。
實施例44″-(R)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素 向中間體9(0.20g)的DCM(6mL)溶液加入中間體6(0.141g)、DMAP(0.013g)和DCC(0.111g)，于室溫攪拌反應混合物48小時。蒸發(fā)溶劑，獲得0.480g粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜法(DCM-MeOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)提純后，分離標題化合物。
實施例54″-(R)-{3-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素 將實施例4(80mg)溶于甲醇(11mL)，加入10％Pd/C(55mg)。于4×105Pa氫解4小時。過濾反應混合物后蒸發(fā)濾液，獲得0.09g標題產(chǎn)物。MS m/z＝1091.6(MH)+。
實施例64″-(R)-{3-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯 將中間體11(0.073g，0.094mmol)溶于DMS(2.6mL)。向反應溶液加入DCC(0.052g)、DMAP(0.0065g)和中間體6(0.0.065g)，于室溫攪拌反應混合物過夜。過濾后蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc，加入H2O后于pH9.3用EtOAc萃取3次。減壓蒸發(fā)合并的有機層至固體(0.099g)。經(jīng)柱色譜法(DCM-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)提純，獲得0.047g標題產(chǎn)物。(M+2H)2+m/z＝577.51。
實施例74″-(S)-{3-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯 將中間體10(0.097g，0.12mmol)溶于DMS(4mL)。向反應溶液加入DCC(0.069g)、DMAP(0.0086g)和中間體6(0.0.087g)，于室溫攪拌反應混合物過夜。過濾后蒸發(fā)溶劑，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc，加入H2O后于pH9.05用EtOAc萃取3次。減壓蒸發(fā)合并的有機層至固體(0.114g)。經(jīng)柱色譜法(DCM-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)提純，獲得0.041g標題產(chǎn)物。(M+2H)2+m/z＝577.52。
實施例84″-(3-{[2-(7-氯-1-環(huán)丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙?；被?-4″-脫氧阿奇霉素 向4″-氨基-4″-脫氧阿奇霉素(0.11mg，0.26mmol，中間體8和9的混合物)的DCM(2mL)溶液加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.108g，0.052mmol)。然后依次加入中間體14c(80mg)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)。于室溫攪拌反應混合物24小時。將H2O(25mL)加入反應混合物，水相經(jīng)DCM洗滌(2×30mL)。減壓濃縮合并的有機層，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.5)提純，獲得標題化合物(12mg)。TLC(DCM-MeOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)∶Rf＝0.616。MS m/z＝1152.2(MH)+。
生物學數(shù)據(jù)在微量滴定板中使用標準肉湯培養(yǎng)基稀釋法，測試化合物的抗細菌活性。測得上述實施例化合物對肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌的紅霉素敏感和耐紅霉素菌株的最小抑制濃度(MIC)小于1微克/毫升。
另外，測定了受試化合物抗各種微生物的MIC(μg/ml)，包括S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565、E.faecalis ATCC 29212、H.influenzae ATCC 49247、M.catarrhalisATCC 23246。
實施例1-3的化合物對S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565和E.faecalis ATCC 29212的MIC≤1μg/mL。
實施例1-3的化合物對H.influenzae ATCC 49247、M.catarrhalisATCC 23246的MIC≤2μg/mL。
本申請的本說明書和權利要求書可以作為任何隨后申請的優(yōu)先權基礎。這樣的隨后申請可以針對本文所述的任何特征或特征組合。它們可以為產(chǎn)品、組合物、方法或應用權利要求形式，并且可以包括但不限于下面的權利要求。
權利要求
1.一種以下結構式(I)化合物或其藥物學上可接受的衍生物 其中A為選自以下的二價基-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-和-CH2-N(R7)-；R1為-NHC(O)(CH2)dXR8；R2為氫；R3為氫、C1-4烷基或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基；R4為羥基、任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯氧基、或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R9取代的C1-6烷氧基；R5為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為選自以下的二價基-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R10)-和-CH(SR10)-，前提條件是當A為-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-或-CH2-N(R7)-時，Y為-O-；R6為氫或氟；R7為氫或C1-6烷基；R8為以下結構的雜環(huán)基 或 R9為氫或C1-6烷基；R10為氫或任選被選自以下的基團取代的C1-4烷基任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基和任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基；R11為氫、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R12為氫、任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、或者任選取代的苯基或芐基；R13為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R14為氫；C1-6烷基，其任選被至多3個獨立選自以下的基團取代鹵素、氰基、任選被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR17R18、-NR17R18和任選被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基；-(CH2)wC3-7環(huán)烷基；-(CH2)w雜環(huán)基；-(CH2)w雜芳基；-(CH2)w芳基；C3-6烯基或C3-6炔基；R15為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙?；蛘弑郊柞；籖16為氫或R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；R17和R18各自獨立為氫或任選被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者R17和R18與它們連接的氮原子一起形成還任選包含1個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基；X為-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或選自以下的基團 和 U和B為獨立選自以下的二價基-N(R15)-、-O-、-S(O)z-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-和-N[C(O)R15]-；W為-C(R16)-或氮原子；d為0或1-5的整數(shù)；e為2-4的整數(shù)；j和z各自獨立為0-2的整數(shù)；w為0-4的整數(shù)；t為2或3；v為1-8的整數(shù)。
2.權利要求1的化合物，其中A為-N(R7)-CH2-。
3.權利要求1或2的化合物，其中X為-O(CH2)2NH-或-O(CH2)2O-。
4.任一前述權利要求的化合物，其中d為2。
5.任一前述權利要求的化合物，其中R8為以下結構式的雜環(huán)基 其中所述雜環(huán)于6位或7位連接，j、R11、R12和R13同權利要求1的定義。
6.權利要求1的化合物，所述化合物為實施例1-8任一實施例定義的化合物或其藥物學上可接受的衍生物。
7.一種化合物，其選自以下化合物或其藥物學上可接受的衍生物1) 4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素；2) 4″-(R)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素；3) 4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素；4) 4″-(S)-{3-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-4″-脫氧阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯；和5) 4″-(3-{[2-(7-氯-1-環(huán)丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙?；被?-4″-脫氧阿奇霉素。
8.一種制備權利要求1要求保護的化合物的方法，該方法包括a)使以下結構式(II)化合物 HOC(O)(CH2)dXaR8a(II)(III)與酸(III)的合適活化衍生物反應，其中Xa和R8a為權利要求1定義的X和R8或者可轉(zhuǎn)換為X和R8的基團，獲得結構式(I)化合物，其中d為1-5的整數(shù)；b)使結構式(II)化合物與羧酸HOC(O)N(R15)(CH2)vBaR8a(IV)的合適活化衍生物反應，獲得結構式(I)化合物，其中d為0且U為-C(O)N(R15)-；c)使結構式(II)化合物與異氰酸酯OCN(CH2)vBaR8a反應，獲得結構式(I)化合物，其中d為0且U為-NH-；d)使結構式(II)化合物與氨基甲酰氯ClC(O)N(R15)(CH2)vBaR8a反應，獲得結構式(I)化合物，其中d為0且U為-N(R15)-；e)使結構式(II)化合物與氯甲酸酯ClOC(O)O(CH2)vBaR8a反應，獲得結構式(I)化合物，其中d為0且U為-O-；f)使以下結構式(V)化合物 與結構式XaR8a(VI)化合物反應，其中R8a為權利要求1定義的R8或可轉(zhuǎn)化為R8的基團，Xa為-U(CH2)v-或-U(CH2)vB-或者可轉(zhuǎn)化為-U(CH2)v-或-U(CH2)vB-的基團，其中U選自-N(R15)-和-S-，L為合適的離去基團，獲得結構式(I)化合物，其中U選自-N(R15)-和-S-；或g)將一種結構式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種結構式(I)化合物，然后如果需要，使所得化合物進行一種或多種以下操作i)除去保護基R2，ii)轉(zhuǎn)化XaR8a為XR8，iii)轉(zhuǎn)化BaR8a為BR8，iv)轉(zhuǎn)化所得結構式(I)化合物為其藥物學上可接受的衍生物。
9.權利要求1-7任一項要求保護的化合物，所述化合物用于治療。
10.權利要求1-7任一項要求保護的化合物在制備用于治療或預防人體或動物體的系統(tǒng)或局部微生物感染的藥物上的用途。
11.權利要求1-7任一項要求保護的化合物的用途，所述化合物用于治療或預防人體或動物體的系統(tǒng)性或局部性微生物感染。
12.一種治療人體或非人動物體的抗微生物感染的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給予有效量的權利要求1-7任一項要求保護的化合物。
13.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權利要求1-7任一項要求保護的化合物和藥物學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
14.一種以下結構式(LA)化合物或其藥物學上可接受的衍生物 其中A為選自以下的二價基-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-和-CH2-N(R7)-；R1為-NHC(O)(CH2)dXR8；R2為氫；R3為氫、C1-4烷基、或任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯基；R4為羥基、任選被9-10元稠合雙環(huán)雜芳基取代的C3-6烯氧基、或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R9取代的C1-6烷氧基；R5為羥基，或者R4和R5與中間原子一起形成以下結構的環(huán)狀基團 其中Y為選自以下的二價基-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R10)-和-CH(SR10)-，前提條件是當A為-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-或-CH2-N(R7)-時，Y為-O-；R6為氫或氟；R7為氫或C1-6烷基；R8為以下結構的雜環(huán)基 或 R9為氫或C1-6烷基；R10為氫或被選自以下的基團取代的C1-4烷基任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基和任選取代的9-10元稠合雙環(huán)雜芳基；R11為氫、-C(O)OR14、-C(O)NHR14或-C(O)CH2NO2；R12為氫、任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、或者任選取代的苯基或芐基；R13為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R14為氫或任選被至多3個獨立選自以下的基團取代的C1-6烷基鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；R15為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙?；蛘弑郊柞；籖16為氫或R13，或者R16和R12連接形成二價基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；X為-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或選自以下的基團 和 U和B為獨立選自以下的二價基-N(R15)-、-O-、-S(O)z-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-和-N[C(O)R15]-；W為-C(R16)-或氮原子；d為0或1-5的整數(shù)；e為2-4的整數(shù)；j和z各自獨立為0-2的整數(shù)；t為2或3；v為2-8的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及結構式(I) 4″位取代的15－元大環(huán)內(nèi)酯類及其藥物學上可接受的衍生物、它們的制備方法以及它們在治療或預防人體或動物體的系統(tǒng)性或局部性微生物感染上的用途。
文檔編號A61K31/7042GK1820016SQ200480019644
公開日2006年8月16日 申請日期2004年5月11日 優(yōu)先權日2003年5月13日
發(fā)明者S·阿利霍茲克, A·伯迪克, R·L·亞維斯特, G·拉扎雷夫斯基 申請人:葛蘭素集團有限公司, 普里瓦研究所有限公司